CN101735099B - 一种s-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法 - Google Patents

Abstract

一种S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法，是以甘氨酸乙酯盐酸盐为主要起始原料，依次经过重氮化、环丙烷化、水解、酰化、拆分、氨解反应制成。用本发明的合成方法，反应时间短，反应条件温和，工艺简单，总收率＞17％，ee＞98％。

Description

一种S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法

技术领域

本发明涉及一种S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法。

背景技术

S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺，CAS号为[75885-58-4]，分子式如下所示。

S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺是合成西司他丁(一种肾脱氢二肽酶抑制剂)的关键中间体，西司他丁与亚胺培南的复方制剂泰能特别适用于多种菌联合感染以及需氧菌和厌氧菌的混合感染。S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法一般分为以下几类。

1、微生物酶法

用微生物酶的方法合成S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的文献较多，如US 5427934，EP0524604，EP 502525等，都是利用一种特定的酶起到催化作用来制备目标产物。如US 5427934报道的方法是利用一种可以产生具有立体专一性的水解酶的微生物，将R，S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺中的R-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺转化成R-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸，因此可以将S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺分离出来。由于这些微生物酶都是由特定方法制得，难以获得。

2、化学法

S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺根据报道其化学合成主要是通过S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸，再经过酰氯化和胺化两步反应制备而得。反应式如下。

而S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸的合成方法根据文献调研，主要有两种：一是不对称合成法，二是化学拆分法。

2.1不对称合成

1998年，Qinwei Wang等(Tetrahedorn：Asymmetry，1998，9：3971-3977)用异丁烯为原料，与手性金属卡宾不对称合成S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸。合成路线中用手性双金属复合物生成手性卡宾，与异丁烯进行不对称环丙烷化反应，再氧化得到产物，收率为72％，光学纯度92％ee。该路线反应条件较为苛刻，反应时间较长，这些缺陷限制了工业化。

1998年，Atsunori Mori等(Tetrahedron，1998，42(23)：6447-6458)报道的路线用异丁烯醛为原料，与手性二醇形成缩醛，再与二碘甲烷进行不对称环丙烷化反应，产物氧化制备目标产物，工艺较为复杂，该路线使用的有机锌试剂也是价格较高。

1998年，Tamotsu Fujisawa等人(Tetrahedorn Letters，1998，39：9735-973)提出的路线是用乙烯酮为原料，在手性聚合奎尼丁的催化下与三氯乙醛进行环合加成，然后再经过五步反应得到目标产物。这条路线步骤多，总收率较低，没有太大的工业化价值。

2.2化学拆分

首先合成出R，S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸，再通过拆分得到S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸。

2.2.1R，S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸合成方法

A2，2-二甲基丙二醇为起始原料：徐晓莉等人(中国医药工业杂志，1994，25(3)：51-54)用2，2-二甲基丙二醇为起始原料，与对甲苯磺酰氯酯化后与氰化钾反应，进而水解得到2，2-二甲基环丙烷甲酸。合成路线如下。

该路线用剧毒的氰化钾作为氰基化试剂，环境友好性差。

B以2，2-二甲基环氧乙烷为原料：Meul等(EP0491330，1992)报道以2，2-二甲基环氧乙烷为原料与三乙基膦酰基乙酸酯为原料，经过Witting反应成环生成2，2-二甲基环丙烷甲酸乙酯，水解后得到2，2-二甲基环丙烷甲酸。路线如下所示。

此路线的缺陷是两个反应原料在原料难以获得，难于形成工业化生产。

C4-氯-4-甲基戊酸乙酯为原料：Bayer等人(Synthesis Communieations，1982，November：955-956)报道了以4-氯-4-甲基戊酸乙酯为原料，经过-步反应得到2，2-二甲基环丙烷甲酸，总收率48％。

但缺点是该原料没有工业来源，且总收率不高。

D异戊烯酸为原料：石晓华等人(高校化学工程学报，2005，19(3)：384-387)报道了以异戊烯酸为原料，经酸的酯化，烯键的环丙烷化，酯的水解制备得到2，2-二甲基环丙烷甲酸。该反应以异戊烯酸计收率为44.1％，反应条件比较温和，工艺简单，但是每一步操作都很繁琐，且收率一般。

2.2.2拆分

JP60056942(1953年)用1-甲基麻黄碱作为拆分试剂，外消旋的2，2-二甲基环丙烷甲酸酰化制成酰氯与成1-甲基麻黄碱反应，所得的酯通入氯化氢气体成盐后部分结晶，得到的手性盐碱性水解，酸化后萃取得到S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸，拆分收率为22.5％，光学纯度99％.ee。

1985年，专利EP0093511用d-a-苯基-β苯乙基胺作为拆分试剂，与外消旋的二甲基环丙烷甲酸在异丙醇-水溶液中成盐，手性盐重结晶后用10％盐酸溶液分解，萃取得到S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸，收率34.3％。

Donaard等人(J Med Chem.，1987，30：1074-1089)提出用(-)-奎宁作为拆分试剂，与外消旋的2，2-二甲基环丙烷甲酸成盐，经7次重结晶后得到手性盐，手性盐用浓碱分解，水层酸化后萃取得到S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸，收率9.6％。

专利EP0474200用R-(+)-1-(3-甲氧基苯基)-乙胺作为拆分试剂，与外消旋的2，2-二甲基环丙烷甲酸在10％甲醇-水溶液中成盐，手性盐重结晶后用盐酸溶液分解，萃取得到S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸，收率20.9％。

专利CH 682485(1993年)用L-肉碱盐酸盐作为拆分试剂，外消旋的2，2-二甲基环丙烷甲酸酰化制成酰氯与L-肉碱盐酸盐反应，产物经离子交换除去氯离子，再与草酸在室温下形成草酸盐，草酸盐在乙睛中部分结晶，得到手性盐，手性盐碱性水解，酸化后萃取得到S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸，拆分收率为28.3％。CN 1562962进一步直接应用L-肉碱草酸盐用做拆分试剂，简化了操作步骤，ee值＞95.6％。

专利EP0461541(1993年)用S-(+)-扁桃酸甲酯作为拆分试剂，外消旋的2，2-二甲基环丙烷甲酸酰化制成酰氯，精馏后与S-(+)-扁桃酸甲酯成酯，所得粗品用正己烷重结晶3次后在氢氧化钾水溶液中水解，酸化后萃取得到S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸，拆分收率最高为23.6％。

专利US4487956(1984年)、JP60025956(1985年)等文献用L-(-)-薄荷醇作为拆分试剂，外消旋的2，2-二甲基环丙烷甲酸酰化制成酰氯，精馏后与L-(-)-薄荷醇成酯，减压蒸出的酯经两次重结晶，在氢氧化钠溶液中水解，酸化后萃取得到S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸，拆分收率最高为26.8％。

上述几种化学拆分方法，收率大多在20-30％之间。其中一些手性拆分试剂比较难以得到，如d-a-苯基-β苯乙基胺、R-(+)-1-(3-甲氧基苯基)-乙胺、1-甲基麻黄碱等，一些价格昂贵，如(-)-奎宁等，还有一些步骤繁琐，如S-(+)-扁桃酸甲酯和L-肉碱盐酸盐等。

综上，生物酶法不易工业化；不对称合成中由于手性催化剂昂贵限制了工业化的前景；现有的各种2，2-二甲基环丙烷甲酸的合成方法都存在各种各样的缺陷(或者环境性不友好，或者原料难以获得，或者收率不令人满意等)；合成2，2-二甲基环丙烷甲酸外消旋体后进行手性拆分，但大多存在拆分试剂制备困难或价格昂贵，操作繁琐，单次拆分收率低，成本高等缺陷。现有的技术路线在环境友好性和成本方面都需要改进。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种环境友好、工艺简单、成本低的S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法。

本发明提供S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法，以甘氨酸乙酯盐酸盐为主要起始原料，依次经过重氮化、环丙烷化、水解、酰化、拆分、氨解反应制成目标产物，其合成路线如下：

本发明提供的S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法，反应步骤如下：

(1)重氮化：甘氨酸乙酯盐酸盐与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，反应温度为-10～20℃，反应时间3～8h。冷却后得到重氮盐溶液。

(2)环丙烷化：将异丁烯充入步骤(1)中所得的产物重氮盐溶液中，在三氟乙酸铜催化剂作用下，在溶剂中进行环丙烷化反应，反应温度为0～25℃，反应时间为6h～12h。再将反应所得有机溶液依次进行洗涤、蒸馏，得到二甲基环丙甲酸乙酯。

(3)水解：将步骤(2)所得的产物二甲基环丙甲酸乙酯，在质量浓度5～15％的氢氧化钠水溶液中于70℃～100℃的温度下水解1h～4h，再依次进行酸化、萃取、洗涤、干燥、浓缩、精馏，得到2，2-二甲基环丙烷甲酸。

(4)酰化：2，2-二甲基环丙烷甲酸与氯化亚砜在N，N-二甲基甲酰胺的催化下于溶剂中反应2h～5h，反应温度为回流温度，得到酰化产物2，2-二甲基环丙烷甲酰氯。

(5)拆分：将步骤(4)所得的产物，与手性拆分试剂在溶剂中于0～40℃下反应2h～16h，水洗、干燥然后脱除溶剂。加入有机拆分溶剂进行部分结晶，得到光学活性的拆分反应产物。

(6)氨解：将步骤(5)所得的产物与氨水在溶剂中于20℃～50℃的温度下反应10h～15h，再依次进行浓缩、萃取、脱除溶剂，得到目标产物S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺。

本发明的合成方法中，步骤(1)重氮化步骤中的原料甘氨酸乙酯盐酸盐、硫酸、亚硝酸钠、水的重量比为1∶0.028～0.10∶0.52～0.59∶1.8～3.6。所述硫酸的质量浓度为5-10％。

本发明的步骤(2)环丙烷化反应中起始原料甘氨酸乙酯盐酸盐、异丁烯、三氟乙酸铜、反应溶剂的重量比为1∶1.2～2.0∶0.01～0.04∶1.07～1.78。所述反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。

本发明的步骤(3)水解反应中起始原料甘氨酸乙酯盐酸盐、氢氧化钠的重量比为1∶0.29～0.34。

本发明的步骤(4)酰化步骤中水解产物2，2-二甲基环丙烷甲酸与N，N-二甲基甲酰胺与氯化亚砜和反应溶剂的重量比为1∶0.003～0.013∶1.05～1.15∶3.7～7.4。所述反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷。

本发明的步骤(5)拆分反应中起始原料2，2-二甲基环丙烷甲酸、无水吡啶、手性拆分试剂L-(-)-薄荷醇、反应溶剂、有机拆分溶剂正己烷的重量比为1∶0.76～0.90∶1.23～1.37∶3.7～7.4∶3.77～7.55。所述反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷。

本发明的步骤(6)氨解反应中起始原料2，2-二甲基环丙烷甲酸∶氨∶氨解反应溶剂的重量比为1∶2.24～3.73∶3.7～7.4。所述氨解反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，氨解反应中氨水质量浓度为15-30％。

本发明的合成方法，是以甘氨酸乙酯盐酸盐为主要起始原料，首先经过重氮化、环丙烷化、水解反应得到2，2-二甲基环丙烷甲酸，反应时间短，反应条件温和。然后将2，2-二甲基环丙烷甲酸用L-(-)-薄荷醇作为拆分试剂进行手性拆分，所形成的非对映体产物经过氨解反应制成S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺。

用本发明的合成方法与现有技术相比其优点是：试剂制备易，价格较低，操作简单，反应时间短，反应条件温和，工艺简单。总收率以甘氨酸乙酯盐酸盐计大于17％，ee大于98％。

具体实施方式

本发明下面结合实施例作进一步的详细说明，但本发明的范围并不局限于实施例。

实施例1

(1)重氮化：140g甘氨酸乙酯盐酸盐溶于250g水中，加入80g的5％硫酸。将73g的亚硝酸钠溶于250ml水中，于20℃滴加亚硝酸钠溶液，2.5h内滴完，滴完后继续保温0.5h。

(2)环丙烷化：将步骤(1)中得到的反应液冷却到0℃，充入168g异丁烯。将1.45g三氟乙酸铜溶于150g的二氯甲烷中，然后于0℃滴加上述反应液，10h滴加完毕。保温搅拌2h至无尾气放出。然后依次经过盐水洗，干燥，减压蒸馏后得到产物二甲基环丙甲酸乙酯。

(3)水解：将步骤(2)中得到的粗品二甲基环丙甲酸乙酯加入5％的氢氧化钠水溶液800g，在70℃反应4h。反应液用浓盐酸酸化至pH＝1，乙醚萃取，分出有机层，饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，减压精馏，收集81.5～82.5℃/5mmHg的馏分，得到无色液体，即2，2-二甲基环丙烷甲酸52.5g。

(4)酰化：即2，2-二甲基环丙烷甲酰氯的制备。将2，2-二甲基环丙烷甲酸114g溶于425g二氯甲烷中，滴入0.37g的N，N-二甲基甲酰胺，加热到40℃回流，缓慢滴加氯化亚砜120g，滴加完毕，继续回流，反应5h。反应液直接用于下一步合成。

(5)拆分：将L-(-)-薄荷醇141g溶于425g无水二氯甲烷，加入无水吡啶87g，用冰水冷却到0℃，滴加步骤(4)中由2，2-二甲基环丙烷甲酰氯和无水二氯甲烷组成的混合液，加完后，保持0℃，反应16h。反应液用10％的盐酸洗呈中性，分出有机层，依次用水、碱水、水洗后用无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。加入430g正己烷重结晶，干燥后得到拆分产物75.7g。

(6)氨解：将步骤(5)中所得拆分产物与1700g氨水(浓度为15％)在425g二氯甲烷中反应15h，反应温度20℃。反应液分出有机层后，水层减压浓缩，二氯甲烷萃取。合并有机相，脱除溶剂，得到30.6g白色片状晶体的S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺。测定熔点135～137℃。

实施例2

(1)重氮化：140g甘氨酸乙酯盐酸盐溶于150g水中，加入147g的10％硫酸。将83g的亚硝酸钠溶于100ml水中，于-10℃滴加亚硝酸钠溶液，6h内滴完，滴完后继续保温2h。

(2)环丙烷化：将步骤(1)中得到的反应液冷却到0℃，充入280g异丁烯。将5.8g三氟乙酸铜溶于250g的三氯甲烷中，然后于25℃滴加上述反应液，5h滴加完毕。保温搅拌1h至无尾气放出。然后依次经过盐水洗，干燥，减压蒸馏后得到产物二甲基环丙甲酸乙酯。

(3)水解：将步骤(2)中得到的粗品二甲基环丙甲酸乙酯加入15％的氢氧化钠水溶液320g，在100℃反应1h。反应液用浓盐酸酸化至pH＝1，乙醚萃取，分出有机层，饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，减压精馏，收集81.5～82.5℃/5mmHg的馏分，得到无色液体，即2，2-二甲基环丙烷甲酸55.5g。

(4)酰化：即2，2-二甲基环丙烷甲酰氯的制备。将2，2-二甲基环丙烷甲酸114g溶于850g三氯甲烷中，滴入1.46g的N，N-二甲基甲酰胺，加热到62℃回流，缓慢滴加氯化亚砜131g，滴加完毕，继续回流，反应2h。反应液直接用于下一步合成。

(5)拆分：将L-(-)-薄荷醇156g溶于850g无水三氯甲烷，加入无水吡啶103g，滴加步骤(4)中2，2-二甲基环丙烷甲酰氯的混合液，反应温度40℃，反应2h。反应液用10％的盐酸洗呈中性，分出有机层，依次用水、碱水、水洗后用无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。加入860g正己烷重结晶，干燥后得到拆分产物90g。

(6)氨解：将步骤(5)中所得拆分产物与1400g氨水(浓度为30％)在850g三氯甲烷中反应10h，反应温度50℃。反应液分出有机层后，水层减压浓缩，萃取。合并有机相，脱除溶剂，得到36g白色片状晶体的S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺。测定熔点135～137℃。

实施例3

(1)重氮化：140g甘氨酸乙酯盐酸盐溶于200g水中，加入160g的5％硫酸。将76g的亚硝酸钠溶于150ml水中，于0℃滴加亚硝酸钠溶液，4h内滴完，滴完后继续保温2h。

(2)环丙烷化：将步骤(1)中得到的反应液冷却到0℃，充入224g异丁烯。将3.5g三氟乙酸铜溶于200g的二氯乙烷中，然后于8℃滴加上述反应液，8h滴加完毕。保温搅拌2h至无尾气放出。然后依次经过盐水洗，干燥，减压蒸馏后得到产物二甲基环丙甲酸乙酯。

(3)水解：将步骤(2)中得到的粗品二甲基环丙甲酸乙酯加入10％的氢氧化钠水溶液400g，在80℃反应3h。反应液用浓盐酸酸化至pH＝1，乙醚萃取，分出有机层，饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，减压精馏，收集81.5～82.5℃/5mmHg的馏分，得到无色液体，即2，2-二甲基环丙烷甲酸58.2g。

(4)酰化：即2，2-二甲基环丙烷甲酰氯的制备。将2，2-二甲基环丙烷甲酸114g溶于500g二氯甲烷中，滴入1.0g的N，N-二甲基甲酰胺，加热到40℃回流，缓慢滴加氯化亚砜125g，滴加完毕，继续回流，反应5h。反应液直接用于下一步合成。

(5)拆分：将L-(-)-薄荷醇150g溶于500g无水二氯甲烷，加入无水吡啶100g，用冰水冷却到10℃，滴加步骤(4)中由2，2-二甲基环丙烷甲酰氯和无水二氯甲烷组成的混合液，加完后，保持10℃，反应12h。反应液用10％的盐酸洗呈中性，分出有机层，依次用水、碱水、水洗后用无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。加入600g正己烷重结晶，干燥后得到拆分产物96g。

(6)氨解：将步骤(5)中所得拆分产物与1400g氨水(浓度为25％)在600g二氯甲烷中反应12h，反应温度25℃。反应液分出有机层后，水层减压浓缩，萃取。合并有机相，脱除溶剂，得到38.5g白色片状晶体的S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺。测定熔点135～137℃。

实施例4

(1)重氮化：140g甘氨酸乙酯盐酸盐溶于150g水中，加入100g的10％硫酸。将80g的亚硝酸钠溶于100ml水中，于10℃滴加亚硝酸钠溶液，3h内滴完，滴完后继续保温1h。

(2)环丙烷化：将步骤(1)中得到的反应液冷却到0℃，充入240g异丁烯。将4.5g三氟乙酸铜溶于200g的二氯甲烷中，然后于15℃滴加上述反应液，7h滴加完毕。保温搅拌2h至无尾气放出。然后依次经过盐水洗，干燥，减压蒸馏后得到产物二甲基环丙甲酸乙酯。

(3)水解：将步骤(2)中得到的粗品二甲基环丙甲酸乙酯加入10％的氢氧化钠水溶液450g，在80℃反应2h。反应液用浓盐酸酸化至pH＝1，乙醚萃取，分出有机层，饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，减压精馏，收集81.5～82.5℃/5mmHg的馏分，得到无色液体，即2，2-二甲基环丙烷甲酸58.0g。

(4)酰化：即2，2-二甲基环丙烷甲酰氯的制备。将2，2-二甲基环丙烷甲酸30g溶于150g二氯甲烷中，滴入0.3g的N，N-二甲基甲酰胺，加热到40℃回流，缓慢滴加氯化亚砜33g，滴加完毕，继续回流，反应3h。反应液直接用于下一步合成。

(5)拆分：将L-(-)-薄荷醇39g溶于无水二氯甲烷150g，加入无水吡啶27g，用冰水冷却到5℃，滴加由2，2-二甲基环丙烷甲酰氯和无水二氯甲烷组成的混合液，加完后，保持5℃，反应12h。反应液用10％的盐酸洗呈中性，分出有机层，依次用水、碱水、水洗后用无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。加入160g正己烷重结晶，干燥后得到拆分产物25g。

(6)氨解：将上述拆分产物与340g氨水(浓度为25％)在200g二氯甲烷中反应15h，反应温度40℃。反应液分出有机层后，水层减压浓缩，萃取。合并有机相，脱除溶剂，得到9.9g白色片状晶体的S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺。测定熔点135～137℃。

Claims (7)

1.一种S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法，其特征在于，以甘氨酸乙酯盐酸盐为主要起始原料，依次经过环丙烷化、水解、酰化、拆分、氨解反应制成目标产物，其合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述合成方法的制备步骤如下：

(1)环丙烷化：首先将甘氨酸乙酯盐酸盐与亚硝酸钠在加入质量浓度为5～10％硫酸的条件下进行重氮化反应，反应温度为-10～20℃，反应时间3h～8h，结束后得到重氮盐溶液；然后将异丁烯充入上述重氮盐溶液中，在三氟乙酸铜催化剂作用下，在二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷反应溶剂中进行环丙烷化反应，反应温度为0～25℃，反应时间为6h～12h，再将反应所得有机溶液依次进行洗涤、蒸馏，得到二甲基环丙甲酸乙酯；

(2)水解：将步骤(1)所得的产物二甲基环丙甲酸乙酯，在质量浓度5～15％的氢氧化钠水溶液中，于70℃～100℃的温度下水解1h～4h，再依次进行酸化、萃取、洗涤、干燥、浓缩、精馏，得到2，2-二甲基环丙烷甲酸；

(3)酰化：将步骤(2)所得的2，2-二甲基环丙烷甲酸与氯化亚砜在N，N-二甲基甲酰胺的催化下于二氯甲烷或三氯甲烷反应溶剂中反应2h～5h，反应温度为回流温度，得到酰化产物2，2-二甲基环丙烷甲酰氯；

(4)拆分：将手性拆分试剂L-(-)-薄荷醇溶于二氯甲烷或三氯甲烷反应溶剂中，加入无水吡啶，滴加由步骤(3)所得的产物2，2-二甲基环丙烷甲酰氯，于0～40℃下反应2h～16h，水洗、干燥然后脱除溶剂，加入有机拆分溶剂正己烷进行重结晶，得到光学活性的拆分反应产物；

(5)氨解：将步骤(4)所得的产物与质量浓度为15～30％的氨水在二氯甲烷或三氯甲烷反应溶剂中于20℃～50℃的温度下反应10h～15h，再依次进行浓缩、萃取、脱除溶剂，得到目标产物S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)环丙烷化反应中甘氨酸乙酯盐酸盐∶硫酸∶亚硝酸钠∶异丁烯∶三氟乙酸铜∶反应溶剂的重量比为1∶0.028～0.10∶0.52～0.59∶1.2～2.0∶0.01～0.04∶1.07～1.78。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)水解反应中氢氧化钠与步骤(1)环丙烷化反应中原料甘氨酸乙酯盐酸盐的重量比为0.29～0.34∶1。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)酰化步骤中水解产物2，2-二甲基环丙烷甲酸∶N，N-二甲基甲酰胺∶氯化亚砜∶反应溶剂的重量比为1∶0.003～0.013∶1.05～1.15∶3.7～7.4。

6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)拆分反应中无水吡啶∶L-(-)-薄荷醇∶反应溶剂∶正己烷与步骤(3)中2，2-二甲基环丙烷甲酸的重量比为0.76～0.90∶1.23～1.37∶3.7～7.4∶3.77～7.55∶1。

7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(5)氨解反应中氨∶氨解反应溶剂与步骤(3)中2，2-二甲基环丙烷甲酸的重量比为2.24～3.73∶3.7～7.4∶1。