CN104341377B - 从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法。该方法包括：1）将洛伐他汀结晶母液与碱性水溶液混合，以进行洗涤，分离得到有机相；2）将步骤1）得到的有机相与酸性水溶液混合，以进行洗涤，分离得到有机相；3）将步骤2）得到的有机相进行环化反应；以及4）将步骤3）得到的环化后的有机相浓缩、结晶，从而得到洛伐他汀。本发明的方法操作步骤简单，提高了母液产品回收率，降低回收过程中的溶媒消耗，更安全环保，且回收生产条件对设备的要求不高，适于工业化连续生产，并能够加快生产中的回收进程。
Description
技术领域
本发明涉及洛伐他汀生产工艺领域，具体而言，涉及一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法。
背景技术
洛伐他汀（Lovastatin）是微生物来源的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类降胆固醇药物，因其作用机理明确，临床疗效显著，是目前临床上重要的防治心脑血管疾病（如动脉粥样硬化和冠心病）药物。洛伐他汀是真菌的次生代谢产物，工业上主要的产生菌有土曲霉（Aspergillus terreus）、桔青霉（Penicillium citrinum）和红曲霉（Monascus ruber）。
洛伐他汀的化学名称为：(S)-2-甲基丁酸-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-6H-3,7-二甲基-8-(2-((2R,4R)-4-羟基-6氧代-2H-四氢吡喃基)-乙基)-1-萘酯。洛伐他汀的分子式为C24H36O5，分子量为404.55，结构式为：
洛伐他汀为白色或类白色结晶性粉末，无臭、无味，略有引湿性，易溶于氯仿，在乙醇、乙酸乙酯、乙腈中略溶，在水中不溶，熔点为174.5℃。
目前从洛伐他汀发酵液中提取洛伐他汀主要有两种提取工艺路线：
1.通过对洛伐他汀发酵液进行酸化、絮凝等预处理，使洛伐他汀保留在菌丝体内，通过过滤获得含洛伐他汀的菌渣；利用有机溶媒对菌渣进行萃取，获得萃取液，对萃取液进行浓缩、结晶、分离得洛伐他汀粗品和结晶母液；对粗品进行重结晶得洛伐他汀成品。
2.通过对洛伐他汀发酵液进行碱性水解处理，使菌丝壁破坏，洛伐他汀水解为开环的洛伐酸结构，转变为水溶性，进入水相；通过过滤，收集滤液，对滤液进行酸化沉淀处理，过滤收集沉淀物；利用有机溶媒对沉淀进行萃取，获得萃取液，对萃取液进行浓缩、结晶、分离得洛伐他汀粗品和结晶母液；对粗品进行重结晶得洛伐他汀成品。
以上两种洛伐他汀的提取工艺对萃取液均未进行有效的纯化处理，而大量的脂溶性杂质又进入了有机结晶母液中。每生产一吨洛伐他汀成品会产生4.5-5.5m3的结晶母液，同时结晶母液中含有大量的洛伐他汀，洛伐他汀单位在30000U/ml以上。而通过对结晶母液进行简单的二次浓缩结晶，只能回收极少部分洛伐他汀。因此目前的提取工艺将结晶母液作为生产废弃物处理掉，达不到有效回收的目的，提取收率低下。如果能够对洛伐他汀结晶母液中的洛伐他汀进行有效回收，就能显著提高提取效率，大大降低洛伐他汀的生产成本。
在目前关于洛伐他汀生产工艺的专利文献中，仅中国专利CN103012344A中描述了洛伐他汀母液中洛伐他汀的回收，技术要点是碱性条件下开环后加入两种沉淀剂得沉淀进行萃取、浓缩和结晶达到回收目的。具体描述的是母液在回收有机溶剂后，碱性条件下开环加入两种沉淀剂得沉淀进行萃取、浓缩和结晶达到回收目的。
其他科技文献中，仅两篇对洛伐他汀母液回收工艺的探讨：（1）华北制药集团王健等人在2008年中国药学会学术年会上发表的学术论文：洛伐他汀母液回收工艺研究；其中描述的是结晶母液开环处理后将其转化为溶于水的有机盐，然后采用采用大孔树脂吸附的方法除去大部分杂质，再进行溶媒结晶。（2）杨俊法等人在2011年发表的学术论文：洛伐他汀母液回收利用工艺改进研究。其中描述的是开环处理后将其转化为溶于水的有机盐，然后采用静置分层的方法除去大部分脂溶性杂质，经酸化后提取套用结晶。
以上方法均涉及了对结晶母液的开环处理后再进行环化的工艺，操作过程冗长复杂，涉及设备的操作步骤均较多，且科技文献洛伐他汀母液回收工艺的方法中使用了大量的大孔树脂、大量的乙酸乙酯等有机溶剂，回收过程溶媒消耗高，安全环保压力大。
因此，目前亟需一种工艺相对简单且安全环保的从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法。
具体而言，本发明提供：
（1）一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其包括：
1）将洛伐他汀结晶母液与碱性水溶液混合，以进行洗涤，分离得到有机相；
2）将步骤1）得到的有机相与酸性水溶液混合，以进行洗涤，分离得到有机相；
3）将步骤2）得到的有机相进行环化反应；以及
4）将步骤3）得到的环化后的有机相浓缩、结晶，从而得到洛伐他汀。
（2）根据（1）所述的方法，其中，在步骤1）中，所述的碱性水溶液中所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或几种。
（3）根据（1）所述的方法，其中，在步骤1）中，所述的碱性水溶液与所述的洛伐他汀结晶母液的体积比为(0.3-0.5):1，优选为0.4:1。
（4）根据（1）所述的方法，其中，在步骤1）中，进行所述的洗涤的次数为1-4次；优选为2次。
（5）根据（1）所述的方法，其中，在步骤2）中，所述的酸性水溶液中所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸和草酸中的一种或多种。
（6）根据（1）所述的方法，其中，在步骤2）中，所述的酸性水溶液与步骤1）得到的有机相的体积比为(0.5-2.5):1，优选为1:1。
（7）根据（1）所述的方法，其中，在步骤3）中，将步骤2）得到的有机相进行酸化，然后在温度为70-90℃的条件下回流1.5-4.5小时；优选为80℃的条件下回流2小时。
（8）根据（7）所述的方法，其中，在步骤3）中，所述的酸化用的酸为磷酸、醋酸和草酸中的一种或多种。
（9）根据（8）所述的方法，其中，所述的酸是溶解在醇溶剂中的，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、丁醇中的一种，优选为乙醇；以及所述的酸在所述的醇溶剂中的浓度为1%-5%（w/v）。
（10）根据（1）所述的方法，其中，在步骤4）中，在温度为70-90℃的条件下进行真空浓缩。
（11）根据（1）所述的方法，其中，在步骤4）中，结晶分离温度为小于20℃。
（12）根据（1）所述的方法，其中，所述的方法还包括：
5）将步骤4）所得到的洛伐他汀结晶粗品进行重结晶，干燥得洛伐他汀成品。
（13）根据（12）所述的方法，其中，在步骤5）中，所述的重结晶可为多次重结晶；优选的是，第一次重结晶的溶剂为醋酸丁酯或乙酸乙酯；结晶分离温度为小于20℃；第二次重结晶及以后的重结晶的溶剂为95%以上的乙醇；结晶分离温度为小于20℃。
（14）根据（1）所述的方法，其中，所述洛伐他汀结晶母液为将洛伐他汀发酵液经一次结晶处理后得到的结晶母液。
本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
本发明的方法操作步骤简单，提高了母液产品回收率，降低回收过程中的溶媒消耗，更安全环保，降低了对操作人员的健康风险，且回收生产条件对设备的要求不高，适于工业化连续生产，并能够加快生产中的回收进程。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明所述的“洛伐他汀结晶母液”是将洛伐他汀发酵液经一次结晶处理后得到的结晶母液。这种结晶处理可以是本领域通常采用的方法。
例如，可以将洛伐他汀的发酵液酸化，过滤得到含洛伐他汀的菌渣；利用有机溶媒对菌渣进行萃取，获得萃取液，对萃取液进行浓缩、结晶，得到洛伐他汀粗品，分离洛伐他汀粗品后的液体为结晶母液，即洛伐他汀结晶母液。优选地，将洛伐他汀的发酵液用盐酸调pH值至2.5-3.5，过滤收集菌渣；将菌渣用醋酸丁酯萃取，分离收集有机相，将有机相进行浓缩，降温结晶，离心分离得到洛伐他汀粗品，以及洛伐他汀结晶母液。
还例如，可以对洛伐他汀发酵液进行碱性水解处理，使菌丝壁破坏，并使洛伐他汀水解开环；过滤收集滤液，对滤液进行酸化沉淀处理，过滤收集沉淀物；利用有机溶媒对沉淀进行萃取，获得萃取液，对萃取液进行浓缩、结晶，得到洛伐他汀粗品，分离洛伐他汀粗品后的液体为洛伐他汀结晶母液。
在洛伐他汀结晶母液中含有大量的杂质，同时含有大量的洛伐他汀和有机溶媒（如醋酸丁酯）。由于存在回收困难的缺点，因此在生产中作为废弃物处理掉。
本文所述的“洛伐他汀发酵液”是指通过将任何一种能主要产生洛伐他汀的土曲霉（例如，在中国典型培养物保藏中心保藏的土曲霉CCTCC AF93208）、桔青霉和红曲霉等菌株或其变种进行发酵生产而得到的发酵液。
本文所述的“环化反应”是指使开环的洛伐他汀在酸性条件下使其闭环的反应。其中开环的洛伐他汀不易结晶形成晶体，而闭环的洛伐他汀易于结晶形成晶体。
本发明的目的是提供一种较为简易的且安全环保的从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法。本发明人通过大量的实验，出人意料的发现，将洛伐他汀的结晶母液选择性地依次通过碱性水溶液、酸性水溶液进行洗涤，可以除去物料中的大量色素、碱性杂质以及酸性杂质，而洗涤后得到的有机相进行环化反应后，能够容易地通过结晶分离出来。本发明人在此基础上，进一步得到了本发明的技术方案。例如，本发明的目的可以通过以下步骤来实现：
（1）通过碱性水溶液对洛伐他汀结晶母液进行洗涤，以除去部分色素和碱性杂质，在该步骤中，一小部分洛伐他汀会因发生开环反应乳化而进入乳化层；
（2）通过酸性水溶液对（1）得到的有机相母液（优选包含所述的乳化层）进行洗涤，以除去部分色素和酸性杂质，在该步骤中，（1）中乳化的洛伐他汀会发生闭环反应而破乳化；
（3）将（2）得到的有机相进行环化反应，例如，加入固体弱酸的醇溶液或液体弱酸，使（1）中发生了开环反应的洛伐他汀重新闭环；
（4）将（3）得到的有机相浓缩、结晶，从而得到洛伐他汀。
具体而言，本发明提供了一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其包括：
1）将洛伐他汀结晶母液与碱性水溶液混合，以进行洗涤，分离得到有机相；
2）将步骤1）得到的有机相与酸性水溶液混合，以进行洗涤，分离得到有机相；
3）将步骤2）得到的有机相进行环化反应；以及
4）将步骤3）得到的环化后的有机相浓缩、结晶，从而得到洛伐他汀。
优选的是，在步骤1）中，所述的碱性水溶液中所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或几种。
优选的是，在步骤1）中，所述的碱性水溶液与所述的洛伐他汀结晶母液的体积比为(0.3-0.5):1，优选为0.4:1；在洗涤的过程中，优选控制所得的混合液的pH值为6.5-8.0，优选为7.0。
优选的是，在步骤1）中，进行所述的洗涤的次数为1-4次；优选为2次。
优选的是，在步骤2）中，所述的酸性水溶液中所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸和草酸中的一种或多种。
优选的是，在步骤2）中，所述的酸性水溶液与步骤1）得到的有机相的体积比为(0.5-2.5):1，优选为1:1。
优选的是，在步骤3）中，将步骤2）得到的有机相进行酸化，然后在温度为70-90℃的条件下回流1.5-4.5小时；优选为80℃的条件下回流2小时。
更优选的是，在步骤3）中，所述的酸化用的酸为固体弱酸的醇溶液或液体弱酸。
更优选的是，在步骤3）中，所述的酸化用的酸为磷酸、醋酸和草酸中的一种或多种。
更优选的是，所述的酸为固体弱酸的醇溶液；所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、丁醇中的一种，优选为乙醇。更优选的是，所述的固体弱酸在所述的醇溶剂中的浓度为1%-5%（w/v）。
更优选的是，所述的固体弱酸的醇溶液与步骤2）得到的有机相的体积比为(6-12):100，优选为10:100；所述的液体弱酸与步骤2）得到的有机相的体积比为(1-5):100，优选为3:100。
优选的是，在步骤4）中，在温度为70-90℃的条件下进行真空浓缩。
优选的是，在步骤4）中，结晶分离温度为小于20℃。
优选的是，所述的方法还包括：5）将步骤4）所得到的洛伐他汀结晶粗品进行重结晶，干燥得洛伐他汀成品。
优选的是，在步骤5）中所述的重结晶可为多次重结晶。更优选的是，第一次重结晶的溶剂为醋酸丁酯或乙酸乙酯；结晶分离温度为小于20℃；第二次重结晶及以后的重结晶的溶剂为95%以上的乙醇；结晶分离温度为小于20℃。
本发明的一种优选的实施方案可以是：
一种从洛伐他汀母液中回收洛伐他汀的方法，该方法包括：
1）一种从洛伐他汀母液中回收洛伐他汀的方法，取洛伐他汀粗结晶母液加入母液体积0.3-0.5倍体积的0.4mol/L的碳酸氢钠溶液搅拌洗涤30分钟，静置分层，分离得有机相母液，洗涤两次；
2）上述1）洗涤后有机相母液中加入等体积的弱酸溶液进行搅拌洗涤1h，静置分层；
3）上述2）洗涤后有机相母液中加入固体弱酸的乙醇溶液或液体弱酸进行80℃回流2小时；以及
4）回流完成后于真空条件下进行适当浓缩，降温结晶，分离回收得到粗品。
优选的是，在步骤2）中，对1）洗涤后的溶液选用一种弱酸进行二次洗涤，洗涤所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸和草酸中的一种或多种。
优选的是，在步骤3）中，所用的固体弱酸选自：磷酸、醋酸和草酸中的一种或它们的混合物，固体弱酸的乙醇溶液中酸浓度介于1%至5%之间；液体弱酸选自乙酸。
优选的是，在步骤4）中，所述浓缩在温度70-80℃条件进行真空浓缩。
优选的是，所述的洛伐他汀结晶母液为将洛伐他汀发酵液经一次结晶处理后得到的结晶母液。
以下通过例子的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些例子不应被理解为对本发明保护范围的限制。
在以下例子中，如无特殊说明，各试剂均市售可得，例如，可得自天津市庆胜化工贸易有限公司。
以下例子中所用的液相色谱仪可购自日本岛津制作所，型号为LC-2010AHT；旋转蒸发器可购自上海亚荣生化仪器厂，型号为RE5220；JJ-1电动搅拌器可购自江苏金坛荣化仪器制造公司。
以下实施例中所用的洛伐他汀结晶母液可通过试验例1的方法制备得到，但是本发明不限于此。
试验例1
洛伐他汀结晶母液可通过以下方法制备得到的：
1.洛伐他汀的发酵过程
将土曲霉种子液3-5L接入一级种子罐，其中载有无菌一级种子培养液1000L，包含蛋白胨、大豆粉、麦芽糖、葡萄糖、棉籽饼粉，pH值6.6-7.0；在25-28℃下培养80-150小时，移入二级种子罐中培养。
二级种子罐中载有无菌二级种子培养液4000-5000L，包含蛋白胨、大豆粉、麦芽糖、葡萄糖、棉籽饼粉，pH值6.6-7.0；在25-28℃下培养40-120小时，移入发酵罐中培养。
发酵罐中载有无菌发酵培养液38000-42000L，包含蛋白胨、大豆粉、麦芽糖、葡萄糖、棉籽饼粉，pH值6.6-7.0；在25-28℃下发酵培养160-180小时，菌丝处于代谢末期时放罐。
2.洛伐他汀的提取过程
压滤：
接发酵液后，启动酸化桶搅拌，用5-6mol×L-1的HCl调pH至2.5-3.5，通入空气搅拌0.5小时以上，压滤后，滤饼进行萃取。
萃取：
将菌渣投入萃取桶，按5-15L/Kg的醋酸丁酯加量将醋酸丁酯放入萃取桶内，在45-50℃下保温搅拌2-6小时。然后泵入自动下部卸料分离机进行固液分离，萃取液进行浓缩。
浓缩：
在真空度≤-0.07Mpa下边进料边浓缩，浓缩加热蒸汽压力≤0.2Mpa，温度≤70℃。物料在浓缩罐中浓缩至结晶刚析出，立即放入结晶罐中结晶。
结晶分离：
浓缩后的物料进入结晶罐，用低温水降温至30℃以下，搅拌结晶，时间8-24小时。将物料放入三足式离心机分离，分别得到洛伐他汀粗品和洛伐他汀结晶母液。
3.洛伐他汀的单位和含量测定方法：
工作对照品溶液的配制
取洛伐他汀工作对照品10mg于25ml容量瓶中，精密称定，用适量甲醇溶解后，并定容至刻度，摇匀即得。
供试品溶液的配制
取均匀的洛伐他汀供试液或成品（种子液、发酵液、压滤废液、结晶母液）10ml或称取适量成品用适量的甲醇溶解，混匀，过滤即得。
测定
开启液相色谱仪，以40%的甲醇水溶液为流动相，流速1ml/min，待系统稳定后，准确吸取对照品溶液10μl注入色谱仪中，记录色谱图。平行进样三次，取三次峰面积的平均值作为对照品溶液的峰面积。另取供试品溶液注入色谱仪中，记录色谱图，按下式计算各供试液中洛伐他汀有效成分的含量。
计算
洛伐他汀有效成分含量（μg/ml）=（A1+A2）/A×C×样品稀释倍数
式中：A1——供试品溶液中洛伐他汀酸的峰面积；
A2——供试品溶液中洛伐他汀的峰面积；
A——工作对照品溶液的峰面积。
C——工作对照品溶液浓度（μg/ml）
实施例1
取洛伐他汀结晶母液1000ml，其中的洛伐他汀单位为54666U/ml，加入400ml0.4mol/L的碳酸氢钠溶液搅拌洗涤30分钟，搅拌洗涤完成后，静置，分离水相，得到有机相975ml；有机相中再次加入0.4mol/L的碳酸氢钠溶液400ml搅拌洗涤30分钟，静置，分离水相，得到有机相965ml；加入965ml1%（w/v，即1g草酸溶于100ml水中配置为1%的草酸水溶液，下同）的草酸水溶液进行搅拌洗涤1小时，静置，分离水相，得到有机相963ml。向洗涤后的有机相中加入2%的草酸乙醇溶液100ml（2g草酸定容于100ml无水乙醇中）于80℃条件下环化处理2小时，于73℃、真空度≤-0.09Mpa适当浓缩，静置结晶8小时后，抽滤得到洛伐他汀粗品41.5g，含量为76.9%，收率为75.91%。
实施例2
取洛伐他汀结晶母液2000ml，其中的洛伐他汀单位为54696U/ml，加入750ml0.4mol/L的碳酸氢钠溶液搅拌洗涤30分钟，搅拌洗涤完成后，静置，分离水相，得到有机相1980ml；加入1980ml1%的草酸水溶液进行搅拌洗涤1小时，静置，分离水相，得到有机相1960ml。向洗涤后的有机相中加入58.8ml冰醋酸于80℃条件下环化处理2小时，于75℃、真空度≤-0.09Mpa下适当浓缩，静置结晶8小时后，抽滤得到洛伐他汀粗品87.8g，含量为73.2%，收率为80.26%。
实施例3
取洛伐他汀结晶母液1000ml，其中的洛伐他汀单位为50696U/ml，加入300ml0.4mol/L的碳酸氢钠溶液搅拌洗涤30分钟，搅拌洗涤完成后，静置，分离水相，得到有机相980ml；加入980ml1%的草酸水溶液进行搅拌洗涤1小时，静置，分离水相，得到有机相965ml。向洗涤后的有机相中加入9.7ml醋酸，于80℃条件下环化处理2小时，与75℃真空度≤-0.09Mpa条件下下适当浓缩，静置结晶8小时后，抽滤得到洛伐他汀粗品39.62g，含量为73.8%，收率为78.15%。
实施例4
取洛伐他汀结晶母液1000ml，其中的洛伐他汀单位为50696U/ml，加入300ml0.4mol/L的碳酸氢钠溶液搅拌洗涤30分钟，搅拌洗涤完成后，静置，分离水相，得到有机相980ml；加入980ml1%的草酸水溶液进行搅拌洗涤1小时，静置，分离水相，得到有机相965ml。向洗涤后的有机相中加入1%的草酸乙醇溶液（1g草酸定容于100ml无水乙醇中）57.9ml于80℃条件下环化处理2小时，于73℃、真空度≤-0.09Mpa条件下适当浓缩，静置结晶8小时后，抽滤得到洛伐他汀粗品37.82g，含量为75.6%，收率为74.6%。
实施例5
取洛伐他汀结晶母液1000ml，其中的洛伐他汀单位为49896U/ml，加入500ml0.4mol/L的碳酸氢钠溶液搅拌洗涤30分钟，搅拌洗涤完成后，静置，分离水相，得到有机相970ml；加入970ml1%的草酸水溶液进行搅拌洗涤1小时，静置，分离水相，得到有机相950ml。向洗涤后的有机相中加入47.5ml醋酸于80℃条件下环化处理2小时，于75℃、真空度≤-0.09Mpa条件下适当浓缩，静置结晶8小时后，抽滤得到洛伐他汀粗品39.87g，含量为75.87%，收率为79.9%。
实施例6
取洛伐他汀结晶母液1000ml，其中的洛伐他汀单位为49896U/ml，加入500ml0.4mol/L的碳酸氢钠溶液搅拌洗涤30分钟，搅拌洗涤完成后，静置，分离水相，得到有机相970ml；加入970ml1%的草酸水溶液进行搅拌洗涤1小时，静置，分离水相，得到有机相950ml。向洗涤后的有机相中加入5%的草酸乙醇溶液（5g草酸定容于100ml无水乙醇中）114ml于80℃条件下环化处理2小时，于73℃、真空度≤-0.09Mpa条件下适当浓缩，静置结晶8小时后，抽滤得到洛伐他汀粗品39.2g，含量为78.86%，收率为78.56%。
Claims (16)
1.一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其包括：
1)将洛伐他汀结晶母液与碳酸氢钠水溶液混合，以进行洗涤，分离得到有机相；
2)将步骤1)得到的有机相与酸性水溶液混合，以进行洗涤，分离得到有机相，其中所述的酸性水溶液中所用的酸为草酸；
3)将步骤2)得到的有机相进行环化反应，
其中，在步骤3)中，将步骤2)得到的有机相进行酸化，然后在温度为70-90℃的条件下回流1.5-4.5小时，其中所述的酸化用的酸为磷酸、醋酸和草酸中的一种或多种；以及
4)将步骤3)得到的环化后的有机相浓缩、结晶，从而得到洛伐他汀。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤3)中，在温度为80℃的条件下回流2小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，所述的碳酸氢钠水溶液与所述的洛伐他汀结晶母液的体积比为(0.3-0.5):1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，所述的碳酸氢钠水溶液与所述的洛伐他汀结晶母液的体积比为0.4:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，进行所述的洗涤的次数为1-4次。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，进行所述的洗涤的次数为2次。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，所述的酸性水溶液与步骤1)得到的有机相的体积比为(0.5-2.5):1。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，所述的酸性水溶液与步骤1)得到的有机相的体积比为1:1。
9.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤3)中，所述的酸是溶解在醇溶剂中的，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、丁醇中的一种；以及所述的酸在所述的醇溶剂中的浓度为1％-5％(w/v)。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述的醇溶剂为乙醇。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤4)中，在温度为70-90℃的条件下进行真空浓缩。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤4)中，结晶分离温度为小于20℃。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的方法还包括：
5)将步骤4)所得到的洛伐他汀结晶粗品进行重结晶，干燥得洛伐他汀成品。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，在步骤5)中，所述的重结晶可为多次重结晶。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，在步骤5)中，第一次重结晶的溶剂为醋酸丁酯或乙酸乙酯；结晶分离温度为小于20℃；第二次重结晶及以后的重结晶的溶剂为95％以上的乙醇；结晶分离温度为小于20℃。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述洛伐他汀结晶母液为将洛伐他汀发酵液经一次结晶处理后得到的结晶母液。
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Address after: 100871, Beijing, Haidian District Cheng Fu Road 298, founder building, 9 floor Patentee after: PEKING UNIVERSITY FOUNDER GROUP Co.,Ltd. Patentee after: CHONGQING DAXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: PKU HEALTHCARE INDUSTRY Group Address before: 100871, Beijing, Haidian District, Cheng Fu Road, No. 298, Zhongguancun Fangzheng building, 5 floor Patentee before: PEKING UNIVERSITY FOUNDER GROUP Co.,Ltd. Patentee before: Peking University International Hospital Group Chongqing Daxin Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee before: Pku Healthcare Industry Group Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
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