CN108976190B - 一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法。所述回收方法步骤包括：1)向洛伐他汀结晶母液中加入无机碱溶液，形成洛伐他汀盐溶液；2)向步骤1)得到的盐溶液加入水，静置分层后，取下层溶液进行两次萃取，包括：向所述下层溶液加入无机酸的有机盐，以有机溶剂萃取，分离得有机溶剂层，向所述有机溶剂层加入中和用酸、洗涤，分离得上层溶液；3)向步骤2)所得上层溶液加入草酸，进行环化反应，洗涤，取有机溶液层；4)将步骤3)得到的有机溶液层减压浓缩，降温结晶，即得。本发明所述的回收方法条件控制简单，方便易操作，所用试剂易得无毒，成本低廉，收率高，可达74％以上，所得产品纯度可达99.3％，含量超过99.0％，适宜工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学药物领域，具体涉及一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法。
背景技术
洛伐他汀(LOVASTATIN)，化学名称为：(S)一2一甲基丁酸一(15,35,75,85,saR)一1,2,3,7,S,sa一六氢一3,7一二甲基一8一{2一〔(ZR,4R)一4-轻基一6氧代一2一四氢毗喃基」一乙基}一1一蔡醋；分子式为C24H36O5，分子量404.55。
1987年，默克公司的降血脂药物洛伐他订(lovastatin,Mevacor)获FDA批准上市后，立即引起了医学界的关注，该药的成功开创了降血脂药物的崭新阶段。该药通过抑制该酶的活性，以减少肝胆固醇的合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体产生，并加强血浆中低密度脂蛋白的清除，极低密度脂蛋白水平也降低，是全球第一个批准上市的HMG一CoA还原酶抑制剂。
洛伐他汀是真菌的次生代谢产物，工业上主要的产生菌有土曲霉(Aspergillusterreus)、桔青霉(Penicillium citrinum)和红曲霉(Monascusruber)。从洛伐他汀发酵液中提取洛伐他汀主要有两种提取工艺路线：一种是通过对洛伐他汀发酵液进行酸化、絮凝等预处理，使洛伐他汀保留在菌丝内，过滤，含洛伐他汀的菌渣用有机溶媒进行萃取，萃取液浓缩、结晶、分离得洛伐他汀粗品，粗品进行重结晶得洛伐他汀成品。另一种是洛伐他汀发酵液进行碱性水解处理，使菌丝壁破坏，洛伐他汀水解为开环的洛伐他汀盐，进入水相，过滤，收集滤液，加酸沉淀，过滤收集沉淀物，用有机溶媒萃取沉淀物，萃取液进行浓缩、结晶、分离得洛伐他汀粗品，粗品重结晶得洛伐他汀成品。
以上两种洛伐他汀的提取工艺对萃取液均未进行有效的纯化处理，少量的脂溶性杂质进入到粗品中，对粗品质量、收率产生很大影响，而大量的脂溶性杂质在结晶工序中留于母液中，每生产1吨洛伐他汀成品会产生4.5-5.5m3的母液，结晶母液中含有大量的洛伐他汀，单位在30000U/ml以上。而通过对结晶母液进行简单的二次浓缩结晶，只能回收极少部分洛伐他汀。因此目前的提取工艺将结晶母液作为生产废弃物处理掉，达不到有效回收的目的，致使提取收率低下。
为了提高洛伐他汀提取收率，降低生产成本，中国专利CN103012344A描述了在洛伐他汀母液中回收洛伐他汀，其技术要点是在碱性条件下，洛伐他汀开环后加入两种沉淀剂得沉淀，过滤得滤渣，有机溶液萃取后，酸洗，在草酸溶液中内脂化，水洗，浓缩，结晶，粗品用乙醇结晶，回收收率53.6％，含量达到99.2％，过程较为复杂，收率也较低。
因此，目前亟需一种工艺相对简单、兼顾质量和收率的回收方法。
发明内容
本发明提供一种从结晶母液中回收洛伐他汀的方法，该方法收率高，操作简单，成本低廉，实用性强。
所述回收方法，步骤包括：
1)向洛伐他汀结晶母液中加入无机碱溶液，形成洛伐他汀盐溶液；
2)向步骤1)得到的盐溶液加入水，静置分层后，取下层溶液进行两次萃取(向所述下层溶液加入无机酸的有机盐，以有机溶剂萃取，分离得有机溶剂层，向所述有机溶剂层加入中和用酸、洗涤，分离得上层溶液)；
3)向步骤2)所得上层溶液加入草酸，进行环化反应，洗涤，取有机溶液层；
4)将步骤3)得到的有机溶液层减压浓缩，降温结晶，即得。
通过上述方法可回收到洛伐他汀粗品，已经达到从母液中回收洛伐他汀的收率在90％。本领域技术人员可根据常规操作进行进一步的提纯操作。本发明一并提供一种较为优选的后续提纯操作，步骤如下(编号连续)：
5)将步骤4)得到的洛伐他汀粗品用乙醇热溶解，加入活性炭脱色，热过滤，静置、降温结晶，分离，真空干燥，得次成品；
6)将步骤5)得到的次成品用乙醇热溶解，静置、降温结晶，分离，真空干燥，得洛伐他汀产品。
经后续提纯操作后，达到从母液中回收洛伐他汀的收率在74％，产品HPLC纯度99.3％，含量99.0％以上。
本发明所述的回收方法，步骤1)中所述洛伐他汀母液优选为将洛伐他汀发酵液经一次结晶处理后得到的母液，以及二次、三次结晶后的母液或其混合液。这种结晶处理可以是本领域通常采用的方法。
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氟酸钾、氟酸钠中的一种或多种。选用上述无机碱的作用在于使洛伐他汀开环成洛伐他汀盐。
优选地，所述无机碱与结晶母液中的洛伐他汀的摩尔比为(1.0-1.6)：1。
本发明所述回收方法，优选地，步骤1)中还包括加入低级醇或酮作为反应时的溶剂，所述低级醇或酮选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种；选用上述醇或酮的优点在于可以与水和有机溶剂均有良好混溶性，且价格低，在产品中残留少。优选乙醇。
更优选所述低级醇或酮的用量与结晶母液的体积比为(0.1-0.7)：1，优选(0.15-0.5)：1。
优选地，步骤1)条件控制在30-48℃；优选为35-43℃。在此温度范围下，反应温和、产生的杂质少。
本发明所述回收方法，优选地，步骤2)中，所述无机酸的有机盐选自硫酸甲胺、硫酸乙胺、盐酸甲胺、盐酸乙胺、硝酸甲胺、硝酸乙胺、磷酸甲胺、磷酸乙胺中的一种或多种。选用上述有机盐的优势在于强酸、中强酸的低级弱碱盐能与洛伐他汀羧酸钠、钾盐反应生成洛伐他汀羧酸低级氨盐，在碱性条件下可以被不溶于水有机溶剂萃取，而其他杂质及其盐留在水相中。
更优选所述无机酸的有机盐的加入的质量与步骤2)所得的下层溶液的质量体积比为1：(40-200)，优选1：(50-130)。
步骤2)中，优选地，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、甲苯、苯中的一种或多种；优选乙酸丁酯。选用上述有机溶剂可以使萃取效果更好，还具有沸点适中，使用时挥发少，成品中残留少的优点。
步骤2)中，优选地，所述中和用酸选自硫酸、亚硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、草酸。优选盐酸。所述中和用酸的摩尔浓度为1-2mol/L。采用上述中和用酸，不仅能够起到中和的目的，还具有使洛伐他汀开环酸部分脱水内脂化的优点。
本发明所述的回收方法中，步骤3)中草酸与结晶母液的质量体积(g/ml)比为1：(450-1800)，优选1：(500-1300)。
优选地，所述步骤3)中所述环化反应为在70-90℃(更优选80℃)温度下回流环化1.5-2.5小时。本发明所述的“环化反应”是指使开环的洛伐他汀在酸性条件下使其闭环的反应。采用草酸和上述温度的控制，闭环速度较快，产生杂质较少，且草酸易于除去，有利于得到纯度更高的洛伐他汀产物。
本发明所述的回收方法，所述步骤4)为逐步降温结晶，按照2.3℃/h的速度降温至3-13℃。
上述方法步骤5)中，对洛伐他汀粗品结晶，乙醇加量为每克洛伐他汀粗品2.4-8.5毫升；优选2.6-4.5毫升。
上述方法步骤6)中，次成品结晶所用乙醇加量为每克洛伐他汀次成品2.3-5毫升；优选2.5-4毫升。
洛伐他汀发酵液通过过滤、萃取、结晶纯化生产洛伐他汀的过程得到的结晶母液，其中含有大量的脂溶性杂质，本发明所述的回收方法，通过在温和的碱性条件下，反应使洛伐他汀及其二聚体成为洛伐他汀盐；在碱性环境中经过两次萃取，除去绝大部分杂质，酸性条件下回流内脂化，减压浓缩，降温结晶，分离，干燥得洛伐他汀粗品；粗品用乙醇重结晶两次从而得洛伐他汀产品。母液中洛伐他汀达到收率74％、产品HPLC纯度99.3％、含量99.0％以上，符合中国药典2010版。
本发明所述的回收方法条件控制简单，方便易操作，所用试剂易得无毒，成本低廉。且收率高，可达74％以上，所得产品纯度可达99.3％，含量超过99.0％，适宜工业生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
在以下各实施例中，如无特殊说明，各试剂均市售可得，例如，可得自天津市庆胜化工贸易有限公司。
以下各实施例中所用的液相色谱仪可购自日本岛津制作所，型号为LC-2010AHT；旋转蒸发器可购自上海亚荣生化仪器厂，型号为RE5220；JJ-1电动搅拌器可购自江苏金坛荣化仪器制造公司。
以下实施例中所用的洛伐他汀结晶母液可通过试验例1的方法制备得到，但是本发明不限于此。
本发明所述的“洛伐他汀结晶母液”可以是将洛伐他汀发酵液经一次结晶处理后得到的母液，以及二次、三次结晶后的母液或其混合液。这种结晶处理可以是本领域通常采用的方法。
例如，可以将洛伐他汀的发酵液酸化，过滤得到含洛伐他汀的菌渣；用有机溶媒对菌渣进行萃取，获得萃取液，萃取液进行内酯化、浓缩、结晶，得到洛伐他汀粗品，分离洛伐他汀粗品后的液体为结晶母液，即洛伐他汀结晶母液。
还例如，可以对洛伐他汀发酵液进行碱性水解处理，使菌丝壁破坏，并使洛伐他汀水解开环成盐；过滤、收集滤液，对滤液进行酸化沉淀处理，过滤收集沉淀物，用有机溶媒对沉淀进行萃取，获得萃取液，萃取液进行内酯化、浓缩、结晶，得到洛伐他汀粗品，分离洛伐他汀粗品后的液体为洛伐他汀结晶母液。
还例如，洛伐他汀粗品用乙醇热溶解，加入活性炭脱色，热过滤，降温结晶，分离，得到洛伐他汀结晶母液。试验例1提供一种洛伐他汀母液的获取方式。
以下各实施例中所采用的洛伐他汀的单位和含量的测定方法如下所述：
洛伐他汀的单位和含量测定方法：
1.工作对照品溶液的配制
取洛伐他汀工作对照品10mg于25ml容量瓶中，精密称定，用适量甲醇溶解后，并定容至刻度，摇匀即得。
2.供试品溶液的配制
取均匀的洛伐他汀供试液或成品(种子液、发酵液、压滤废液、结晶母液)10ml或称取适量成品用适量的甲醇溶解，混匀，过滤即得。
3.测定
开启液相色谱仪，以40％的甲醇水溶液为流动相，流速1ml/min，待系统稳定后，准确吸取对照品溶液10μl注入色谱仪中，记录色谱图。平行进样三次，取三次峰面积的平均值作为对照品溶液的峰面积。另取供试品溶液注入色谱仪中，记录色谱图，按下式计算各供试液中洛伐他汀有效成分的含量。
4.计算
洛伐他汀有效成分含量(μg/ml)＝(A1+A2)/A×C×样品稀释倍数
式中：A1——供试品溶液中洛伐他汀酸的峰面积；
A2——供试品溶液中洛伐他汀的峰面积；
A——工作对照品溶液的峰面积。
C——工作对照品溶液浓度(μg/ml)
试验例1
1.洛伐他汀的发酵过程
将土曲霉种子液3-5L接入一级种子罐，其中载有无菌一级种子培养液1000L，包含蛋白胨、大豆粉、麦芽糖、葡萄糖、棉籽饼粉，pH值6.6-7.0；在25-28℃下培养80-150小时，移入二级种子罐中培养。
二级种子罐中载有无菌二级种子培养液4000-5000L，包含蛋白胨、大豆粉、麦芽糖、葡萄糖、棉籽饼粉，pH值6.6-7.0；在25-28℃下培养40-120小时，移入发酵罐中培养。
发酵罐中载有无菌发酵培养液38000-42000L，包含蛋白胨、大豆粉、麦芽糖、葡萄糖、棉籽饼粉，pH值6.6-7.0；在25-28℃下发酵培养160-180小时，菌丝处于代谢末期时放罐。
2.洛伐他汀的提取过程
压滤：
接发酵液后，启动酸化桶搅拌，用5-6mol×L-1的HCl调pH至2.5-3.5，通入空气搅拌0.5小时以上，压滤后，滤饼进行萃取。
萃取：
将菌渣投入萃取桶，按5-15L/Kg的醋酸丁酯加量将醋酸丁酯放入萃取桶内，在45-50℃下保温搅拌2-6小时。然后泵入自动下部卸料分离机进行固液分离，萃取液进行浓缩。
浓缩：
在真空度≤-0.07Mpa下边进料边浓缩，浓缩加热蒸汽压力≤0.2Mpa，温度≤70℃。物料在浓缩罐中浓缩至结晶刚析出，立即放入结晶罐中结晶。
结晶分离：
浓缩后的物料进入结晶罐，用低温水降温至30℃以下，搅拌结晶，时间8-24小时。将物料放入三足式离心机分离，分别得到洛伐他汀粗品和洛伐他汀结晶母液。
实施例1
本实施例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
1000ml洛伐他汀结晶母液，单位42617U/ml，加入200ml95％的乙醇，加入1mol/l的碳酸钠溶液120ml，搅拌，升温到38℃，保持50min，加水280ml，静置分层，下层加入800ml乙酸丁酯，加入50ml含0.12mol的盐酸甲胺溶液，静置分层，上层加入1mol/l盐酸溶液150ml，静置，分层；上层加入1.6g草酸，在搅拌下于80℃的水浴中回流环化2小时，冷却到30℃，加300ml去离子水搅拌洗涤，静置，分层；上层减压浓缩至体积200ml，逐步降温结晶，温度13℃时，分离，干燥得洛伐他汀粗品38.06g；120ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容130ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得次成品35.03g。
100ml乙醇热溶解，定容110ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得32.61g，收率75.85％，中国药典2010版检查，HPLC含量99.51％，洛伐他汀含量99.15％。
实施例2
本实施例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
1000ml洛伐他汀结晶母液，单位42617U/ml，加入300ml95％的乙醇，加入1mol/l的碳酸钠溶液120ml，搅拌，升温到38℃，保持50min，加水480ml，静置分层，下层加入800ml乙酸丁酯，加入50ml含0.12mol的盐酸甲胺溶液，静置分层，上层加入1mol/l盐酸溶液150ml，静置，分层；上层加入1.6g草酸，在搅拌下于80℃的水浴中回流环化2小时，冷却到30℃，加300ml去离子水搅拌洗涤，静置，分层；上层减压浓缩至体积200ml，降温结晶，温度13℃时，分离，干燥得洛伐他汀粗品37.50g；120ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容130ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得次成品33.78g。
100ml乙醇热溶解，定容110ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得31.4g，收率73.08％，中国药典2010版检查，HPLC含量99.44％，洛伐他汀含量99.19％。
实施例3
本实施例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
1000ml洛伐他汀结晶母液，单位42617U/ml，加入200ml95％的乙醇，加入1mol/l的碳酸钠溶液110ml，搅拌，升温到43℃，保持50min，加水290ml，静置分层，下层加入700ml乙酸丁酯，加入50ml含0.11mol的盐酸甲胺溶液，静置分层，上层加入1mol/l盐酸溶液150ml，静置，分层；上层加入1.6g草酸，在搅拌下于80℃的水浴中回流环化2小时，冷却到30℃，加300ml去离子水搅拌洗涤，静置，分层；上层减压浓缩至体积200ml，降温结晶，温度13℃时，分离，干燥得洛伐他汀粗品38.18g；120ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容130ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得次成品34.14g。
100ml乙醇热溶解，定容110ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得32.05g，收率74.61％，中国药典2010版检查，HPLC含量99.57％，洛伐他汀含量99.21％。
实施例4
本实施例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
1000ml洛伐他汀结晶母液，单位42617U/ml，加入200ml丙酮，加入1mol/l的碳酸钠溶液120ml，搅拌，升温到35℃，保持50min，加水280ml，静置分层，下层加入800ml乙酸丁酯，加入50ml含0.12mol的盐酸甲胺溶液，静置分层，上层加入1mol/l盐酸溶液150ml，静置，分层；上层加入1.6g草酸，在搅拌下于80℃的水浴中回流环化2小时，冷却到30℃，加300ml去离子水搅拌洗涤，静置，分层；上层减压浓缩至体积200ml，降温结晶，温度13℃时，分离，干燥得洛伐他汀粗品36.53g；120ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容130ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得次成品31.61g。
100ml乙醇热溶解，定容110ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得29.50g，收率68.53％，中国药典2010版检查，HPLC含量98.86％，洛伐他汀含量99.01％。
实施例5
本实施例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
1000ml洛伐他汀结晶母液，单位42617U/ml，加入300ml95％的乙醇，加入1mol/l的碳酸钠溶液105ml，搅拌，升温到38℃，保持50min，加水495ml，静置分层，下层加入800ml乙酸丁酯，加入50ml含0.13mol的盐酸甲胺溶液，静置分层，上层加入1mol/l盐酸溶液150ml，静置，分层；上层加入0.75g草酸，在搅拌下于80℃的水浴中回流环化2.5小时，冷却到30℃，加300ml去离子水搅拌洗涤，静置，分层；上层减压浓缩至体积200ml，降温结晶，温度13℃时，分离，干燥得洛伐他汀粗品36.92g；120ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容130ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得次成品33.88g。
100ml乙醇热溶解，定容110ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得31.47g，收率72.99％，中国药典2010版检查，HPLC含量98.45％，洛伐他汀含量98.85％。
实施例6
本实施例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
1000ml洛伐他汀结晶母液，单位42617U/ml，加入200ml95％的乙醇，加入1mol/l的碳酸钠溶液110ml，搅拌，升温到38℃，保持50min，加水280ml，静置分层，下层加入800ml乙酸丁酯，加入50ml含0.12mol的盐酸乙胺溶液，静置分层，上层加入1mol/l盐酸溶液130ml，静置，分层；上层加入2.0g草酸，在搅拌下于80℃的水浴中回流环化1.5小时，冷却到30℃，加400ml去离子水搅拌洗涤，静置，分层；上层减压浓缩至体积200ml，降温结晶，温度13℃时，分离，干燥得洛伐他汀粗品34.05g；120ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容130ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得次成品30.47g。
100ml乙醇热溶解，定容110ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得28.02g，收率64.18％，中国药典2010版检查，HPLC含量96.64％，洛伐他汀含量97.61％。
实施例7
本实施例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
1000ml洛伐他汀结晶母液，单位42617U/ml，加入500ml甲醇，加入1mol/l的氢氧化钠溶液115ml，搅拌，升温到38℃，保持50min，加水585ml，静置分层，下层加入800ml乙酸丁酯，加入50ml含0.12mol的盐酸甲胺溶液，静置分层，上层加入1mol/l盐酸溶液180ml，静置，分层；上层加入1.6g草酸，在搅拌下于80℃的水浴中回流环化2小时，冷却到30℃，加300ml去离子水搅拌洗涤，静置，分层；上层减压浓缩至体积200ml，降温结晶，温度13℃时，分离，干燥得洛伐他汀粗品36.21g；120ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容130ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得次成品33.42g。
100ml乙醇热溶解，定容110ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得30.12g，收率69.34％，中国药典2010版检查，HPLC含量97.93％，洛伐他汀含量98.11％。
实施例8
本实施例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
1000ml洛伐他汀结晶母液，单位42617U/ml，加入150ml异丙醇，加入1mol/l的碳酸钠溶液130ml，搅拌，升温到38℃，保持50min，加水270ml，静置分层，下层加入800ml乙酸丁酯，加入50ml含0.14mol的盐酸甲胺溶液，静置分层，上层加入1mol/l盐酸溶液150ml，静置，分层；上层加入1.6g草酸，在搅拌下于80℃的水浴中回流环化2小时，冷却到30℃，加300ml去离子水搅拌洗涤，静置，分层；上层减压浓缩至体积200ml，降温结晶，温度13℃时，分离，干燥得洛伐他汀粗品35.46g；120ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容130ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得次成品31.68g。
100ml乙醇热溶解，定容110ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得29.41g，收率67.99％，中国药典2010版检查，HPLC含量98.26％，洛伐他汀含量98.52％。
实施例9
本实施例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
1000ml洛伐他汀结晶母液，单位42617U/ml，加入200ml95％的乙醇，加入1mol/l的碳酸钠溶液120ml，搅拌，升温到38℃，保持50min，加水280ml，静置分层，下层加入900ml乙酸乙酯，加入50ml含0.12mol的硫酸甲胺溶液，静置分层，上层加入1mol/l盐酸溶液150ml，静置，分层；上层加入1.6g草酸，在搅拌下于80℃的水浴中回流环化2小时，冷却到30℃，加300ml去离子水搅拌洗涤，静置，分层；上层减压浓缩至体积200ml，降温结晶，温度13℃时，分离，干燥得洛伐他汀粗品38.02g；120ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容130ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得次成品34.77g。
100ml乙醇热溶解，定容110ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得32.43g，收率75.28％，中国药典2010版检查，HPLC含量99.48％，洛伐他汀含量98.92％。
实施例10
本实施例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
1000ml洛伐他汀结晶母液，单位42617U/ml，加入200ml95％的乙醇，加入0.5mol/l的氢氧化钠溶液60ml，反应20min，再加入60ml0.5mol/l的碳酸钠溶液60ml，搅拌，升温到38℃，保持50min，加水280ml，静置分层，下层加入800ml乙酸丁酯，加入50ml含0.12mol的盐酸甲胺溶液，静置分层，上层加入1mol/l盐酸溶液150ml，静置，分层；上层加入1.6g草酸，在搅拌下于80℃的水浴中回流环化2小时，冷却到30℃，加300ml去离子水搅拌洗涤，静置，分层；上层减压浓缩至体积200ml，降温结晶，温度13℃时，分离，干燥得洛伐他汀粗品37.94g；120ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容130ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得次成品34.69g。
100ml乙醇热溶解，定容110ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得32.34g，收率75.30％中国药典2010版检查，HPLC含量99.45％，洛伐他汀含量99.23％。
实施例11
本实施例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
1000ml洛伐他汀结晶母液，单位42617U/ml，加入200ml乙醇结晶的洛伐他汀母液，单位9873U/ml，加入1mol/l的碳酸钠溶液125ml，搅拌，升温到38℃，保持50min，加水280ml，静置分层，下层加入800ml乙酸丁酯，加入50ml含0.125mol的盐酸甲胺溶液，静置分层，上层加入1mol/l盐酸溶液150ml，静置，分层；上层加入1.6g草酸，在搅拌下于80℃的水浴中回流环化2小时，冷却到30℃，加300ml去离子水搅拌洗涤，静置，分层；上层减压浓缩至体积210ml，降温结晶，温度13℃时，分离，干燥得洛伐他汀粗品39.17g；120ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容130ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得次成品35.62g。
100ml乙醇热溶解，定容110ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得33.49g，收率74.55％，中国药典2010版检查，HPLC含量99.53％，洛伐他汀含量99.24％。
实施例12
本实施例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
1000ml洛伐他汀结晶母液，单位42617U/ml，加入300ml乙醇结晶的洛伐他汀母液，单位9873U/ml，加入1mol/l的碳酸钠溶液130ml，搅拌，升温到38℃，保持50min，加水470ml，静置分层，下层加入500ml乙酸丁酯和500ml甲苯，加入50ml含0.13mol的盐酸甲胺溶液，静置分层，上层加入1mol/l盐酸溶液160ml，静置，分层；上层加入1.6g草酸，在搅拌下于80℃的水浴中回流环化2小时，冷却到30℃，加300ml去离子水搅拌洗涤，静置，分层；上层减压浓缩至体积215ml，降温结晶，温度13℃时，分离，干燥得洛伐他汀粗品40.10g；100ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容110ml，静置结晶，逐步降温至20℃、分离，真空干燥。得次成品36.53g。
120ml乙醇热溶解，定容150ml，静置结晶，逐步降温至5℃、分离，真空干燥。得33.56g，收率72.86％，中国药典2010版检查，HPLC含量99.24％，洛伐他汀含量98.95％。
实施例13
本实施例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
1000ml洛伐他汀结晶母液，单位42617U/ml，加入400ml乙醇结晶的洛伐他汀母液，单位9873U/ml，加入1mol/l的碳酸钠溶液130ml，搅拌，升温到38℃，保持50min，加水670ml，静置分层，下层加入850ml乙酸丁酯，加入50ml含0.13mol的盐酸甲胺溶液，静置分层，上层加入1mol/l盐酸溶液160ml，静置，分层；上层加入1.7g草酸，在搅拌下于80℃的水浴中回流环化2小时，冷却到30℃，加340ml去离子水搅拌洗涤，静置，分层；上层减压浓缩至体积220ml，降温结晶，温度13℃时，分离，干燥得洛伐他汀粗品40.82g；160ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容190ml，静置结晶，逐步降温至5℃、分离，真空干燥。得次成品36.32g。
90ml乙醇热溶解，静置结晶，逐步降温至20℃、分离，真空干燥。得34.47g，收率73.18％，中国药典2010版检查，HPLC含量99.17％，洛伐他汀含量98.87％。
对比例1
本对比例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
取洛伐他汀结晶母液1000ml，其中的洛伐他汀单位为42617U/ml，加入430ml0.4mol/L的碳酸氢钠溶液搅拌洗涤30分钟，搅拌洗涤完成后，静置，分离水相，得到有机相975ml；加入965ml1％的草酸水溶液进行搅拌洗涤1小时，静置，分离水相，得到有机相958ml。向洗涤后的有机相中加入41ml醋酸于80℃条件下环化处理2小时，于75℃、真空度≤-0.09Mpa条件下适当浓缩，静置结晶8小时后，抽滤得到洛伐他汀粗品34.09g，用120ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容130ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得次成品29.51g。
100ml乙醇热溶解，定容110ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得27.04g，收率63.45％，中国药典2010版检查，HPLC含量89.84％，洛伐他汀含量91.63％。
对比例2
本对比例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
取洛伐他汀结晶母液1000ml，其中的洛伐他汀单位为42617U/ml，加入430ml0.4mol/L的碳酸氢钠溶液搅拌洗涤30分钟，搅拌洗涤完成后，静置，分离水相，得到有机相975ml；加入965ml1％的草酸水溶液进行搅拌洗涤1小时，静置，分离水相，得到有机相956ml。向洗涤后的有机相中加入5％的草酸乙醇溶液(5g草酸定容于100ml无水乙醇中)100ml于80℃条件下环化处理2小时，于73℃、真空度≤-0.09Mpa条件下适当浓缩，静置结晶8小时后，抽滤得到洛伐他汀粗品33.61g，用120ml乙醇热溶解，加入0.8g活性炭，热过滤，定容130ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得次成品29.22g。
100ml乙醇热溶解，定容110ml，静置结晶，逐步降温至10℃、分离，真空干燥。得26.86g，收率63.03％，中国药典2010版检查，HPLC含量91.02％，洛伐他汀含量92.95％。
对比例3
本对比例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
取洛伐他汀结晶母液1000ml，其中的洛伐他汀单位为49896U/ml，加入500ml0.4mol/L的碳酸氢钠溶液搅拌洗涤30分钟，搅拌洗涤完成后，静置，分离水相，得到有机相970ml；加入970ml1％的草酸水溶液进行搅拌洗涤1小时，静置，分离水相，得到有机相950ml。向洗涤后的有机相中加入5％的草酸乙醇溶液(5g草酸定容于100ml无水乙醇中)114ml于80℃条件下环化处理2小时，于73℃、真空度≤-0.09Mpa条件下适当浓缩，静置结晶8小时后，抽滤得到洛伐他汀粗品39.2g，含量为78.86％，收率为78.56％。
对比例4
本对比例提供一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其步骤如下：
取洛伐他汀结晶母液1000ml，其中的洛伐他汀单位为49896U/ml，加入500ml0.4mol/L的碳酸氢钠溶液搅拌洗涤30分钟，搅拌洗涤完成后，静置，分离水相，得到有机相970ml；加入970ml1％的草酸水溶液进行搅拌洗涤1小时，静置，分离水相，得到有机相950ml。向洗涤后的有机相中加入47.5ml醋酸于80℃条件下环化处理2小时，于75℃、真空度≤-0.09Mpa条件下适当浓缩，静置结晶8小时后，抽滤得到洛伐他汀粗品39.87g，含量为75.87％，收率为79.9％。
本发明所提供的回收方法得到的洛伐他汀产品可达收率74％以上，HPLC纯度99.3％、含量99.0％以上，符合中国药典2010版；对比例所提供的回收方法得到的洛伐他汀产品收率63.45％，产品HPLC纯度91.02％、含量92.95％，均不符合中国药典2010版。由此可见本发明比现有技术在收率、质量上均有很大区别。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (17)
1.一种从洛伐他汀结晶母液中回收洛伐他汀的方法，其特征在于，步骤包括：
1）向洛伐他汀结晶母液中加入无机碱溶液，形成洛伐他汀盐溶液；
2）向步骤1）得到的盐溶液加入水，静置分层后，取下层溶液进行两次萃取，包括：
向所述下层溶液加入无机酸的有机盐，以有机溶剂萃取，分离得有机溶剂层，向所述有机溶剂层加入中和用酸、洗涤，分离得上层溶液；
3）向步骤2）所得上层溶液加入草酸，进行环化反应，洗涤，取有机溶液层；
4）将步骤3）得到的有机溶液层减压浓缩，降温结晶；
5）将步骤4）得到的洛伐他汀粗品用乙醇热溶解，加入活性炭脱色，热过滤，静置、降温结晶，分离，真空干燥，得次成品；
6）将步骤5）得到的次成品用乙醇热溶解，静置、降温结晶，分离，真空干燥，得洛伐他汀产品；
步骤1）中还包括加入低级醇或酮以作为反应溶剂，所述低级醇或酮选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种；步骤1）在30-48℃条件下进行；所述中和用酸选自盐酸或草酸；所述中和用酸的摩尔浓度为1-2mol/L；所述无机酸的有机盐选自硫酸甲胺、盐酸甲胺、盐酸乙胺中的一种或多种；步骤1）中所述无机碱选自氢氧化钠或碳酸钠；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，步骤1）中所述无机碱为碳酸钠。
3.根据权利要求2所述的回收方法，其特征在于，所述无机碱与洛伐他汀结晶母液中的洛伐他汀的摩尔比为（1.0-1.6）：1。
4.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述低级醇或酮为乙醇。
5.根据权利要求4所述的回收方法，其特征在于，所述低级醇或酮与洛伐他汀结晶母液的体积比为（0.1-0.7）：1。
6.根据权利要求5所述的回收方法，其特征在于，所述低级醇或酮与洛伐他汀结晶母液的体积比为（0.15-0.5）：1。
7.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，步骤1）在35-43℃条件下进行。
8.根据权利要求1-7任一项所述的回收方法，其特征在于，所述无机酸的有机盐为盐酸乙胺。
9.根据权利要求8所述的回收方法，其特征在于，所述无机酸的有机盐与步骤2）所得的下层溶液的质量体积比为1：（40-200）。
10.根据权利要求9所述的回收方法，其特征在于，所述无机酸的有机盐与步骤2）所得的下层溶液的质量体积比为1：（50-130）。
11.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸丁酯。
12.根据权利要求1-7任一项所述的回收方法，其特征在于，步骤3）中草酸相对于结晶母液的质量体积用量比为1：（450-1800）。
13.根据权利要求12所述的回收方法，其特征在于，步骤3）中草酸相对于结晶母液的质量体积用量比为1：（500-1300）。
14.根据权利要求1-7任一项所述的回收方法，其特征在于，所述步骤3）中所述环化反应为在70-90℃温度下回流环化1.5-2.5小时。
15.根据权利要求1-7任一项所述的回收方法，其特征在于，所述步骤6）中的所述降温结晶为逐步降温结晶，按照2.3℃/h的速度降温至3-13℃。
16.根据权利要求1-7任一项所述的回收方法，其特征在于，所述步骤5）中，对洛伐他汀粗品结晶，乙醇加量为每克洛伐他汀粗品2.4-8.5毫升；
和/或，
所述步骤6）中，所述次成品所用乙醇加量为每克洛伐他汀次成品2.3-5毫升。
17.根据权利要求1-7任一项所述的回收方法，其特征在于，所述步骤5）中，对洛伐他汀粗品结晶，乙醇加量为每克洛伐他汀粗品2.6-4.5毫升；
和/或，
所述步骤6）中，所述次成品所用乙醇加量为每克洛伐他汀次成品2.5-4毫升。
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| CN108976190A (zh) | 2018-12-11 |
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