CN109180436A - 一种间苯三酚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工技术领域，具体公开一种间苯三酚的合成方法。所述合成方法，将1,3,5‑三甲氧基苯与浓硫酸进行混料处理，升温至60‑65℃，保温反应1‑2小时，降温至10℃以下，搅拌下缓慢加入碳酸氢钠或碳酸钠，调节pH至2～3，过滤，得滤液；滤液用乙酸丁酯萃取3次，合并萃取液，浓缩至原体积的15％‑20％，得浓缩液，降温至10℃以下，析晶，过滤，得到间苯三酚粗品；将所述间苯三酚粗品加入纯化水和醇类溶剂的混合液中加热溶解，保温并加入活性炭吸附杂质，过滤，滤液降温至10℃以下，析晶，过滤，洗涤，真空干燥。本发明提供的明合成方法，原料易得、反应条件温和、反应时间短，收率高，产品纯度高，且工艺简单、操作方便、污染少，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种间苯三酚的合成方法。
背景技术
间苯三酚(Phloroglucinol)，为1，3，5-三羟基苯二水合物，临床用于平滑肌解痉药。对消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛；急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛；妇科痉挛性疼痛具有缓解作用；另外还可用于怀孕期间子宫收缩的辅助治疗。间苯三酚作为药物时可以制成注射用无菌粉末和口崩片，并且，避免与吗啡及其衍生物类药通用，因为这类药有致痉作用。
现有技术已经公开了间苯三酚的多种合成方法，以三硝基甲苯(TNT)为原料，将其氧化后脱羰基，再经还原和水解制得间苯三酚，收率为50％，该法优点为原料便宜，生产工艺成熟，缺点是污染严重，不利于环保，且原料为炸药，不安全等方面的问题；以苯胺为原料，经2，4，6-三溴苯胺，1，3，5-三甲氧基苯后制得间苯三酚。该路线缺点为反应步骤长，优点是原料易得，污染少，收率55％左右；采取三甲氧基苯为起始原料，加入混酸、酸和络合剂或酸和催化剂水解，得到间苯三酚，反应操作复杂，反应时间长，且易产生副产物。因此，研发一种反应时间短、操作方便且收率高的间苯三酚合成方法具有重要的意义。
发明内容
针对现有合成间苯三酚的技术操作复杂，反应时间长，易产生副产物且产率较低等问题，本发明提供一种间苯三酚的合成方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种间苯三酚的合成方法，具体工艺路线如下：
包括如下步骤：
(1)将1,3,5-三甲氧基苯与浓硫酸进行混料处理，升温至60～65℃，保温反应1-2小时，降温至10℃以下，加入碳酸氢钠或碳酸钠，调节pH至2～3，过滤，得滤液；
(2)滤液用乙酸丁酯萃取3次，合并萃取液，浓缩至原体积的15％-20％，得浓缩液，降温至10℃以下，析晶，过滤，得到间苯三酚粗品；
(3)将所述间苯三酚粗品加入纯化水和醇类溶剂的混合液中加热溶解，保温并加入活性炭吸附杂质，过滤，滤液降温至10℃以下，析晶，过滤，洗涤，真空干燥。
其中，间苯三酚粗品用适量纯化水洗涤，离心干燥，取样，按照间苯三酚粗品质量标准和检验操作规程检测进行熔点(熔点＞200℃)和薄层鉴别，若48小时内不进入精制工序，则需要在45±5℃，-0.05～-0.08Mpa条件下，减压干燥4～5h，得白色至淡黄色结晶或粉末的间苯三酚粗品，装入专用包装中，备用。
进一步地，所述1,3,5-三甲氧基苯与浓硫酸中H2SO4的摩尔比为1：5-7，保证三甲氧基苯能够充分水解，得到目标产物。
进一步地，所述浓硫酸的质量分数为70％-85％，提高水解效率。
进一步地，萃取过程中，每次乙酸丁酯的体积与1,3,5-三甲氧基苯的质量比为2.5-4：1，将目标产物间苯三酚从水相中充分萃取到有机相，提高收率。
进一步地，所述浓缩温度为40-45℃。
进一步地，所述加热溶解过程中纯化水用量为间苯三酚粗品重量的6-8倍，醇类溶剂的体积为间苯三酚粗品重量的1-2倍，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，加热温度为64-82℃，便于去除杂质，提高纯度。
进一步地，所述活性炭用量为间苯三酚粗品重量的2％-8％，充分吸附杂质。
进一步地，步骤(2)中，所述析晶时间为18-24h，和/或步骤(3)中，所述析晶时间为18-24h，保证析晶充分。
进一步地，所述萃取液用无水硫酸钠干燥。
进一步地，步骤(3)中，所述真空干燥温度为45-55℃，相对真空度为-0.086～-0.096MPa，时间为10-12h。
相对于现有技术，本发明提供的间苯三酚的合成方法，以1,3,5-三甲氧基苯与浓硫酸为主要原料，原料易得、反应条件温和、反应时间短，无副产物，产率可达75％以上，经过有机溶剂低温结晶、活性炭脱色及纯化水和醇类溶剂混合液低温结晶，使得到的间苯三酚纯度极高，杂质极少，产品纯度达99.8％以上，符合制药领域的要求，且工艺简单、操作方便、污染少，有利于工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的间苯三酚的液相谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明实施例提供的，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
间苯三酚的合成，包括如下步骤：
(1)将15kg的1,3,5-三甲氧基苯与65kg的80％浓硫酸投入反应釜中，升温至65℃，保温反应2小时，降温至10℃以下，搅拌下缓慢加入90kg碳酸氢钠，调节pH＝2.5，过滤，得滤液；
(2)所述滤液用3×60L的乙酸丁酯萃取3次，合并萃取液，用10kg的无水硫酸钠干燥24小时后，于45℃减压蒸馏除去150L的乙酸丁酯，得浓缩液，降温至5℃以下，缓慢搅拌24h析晶，过滤，抽干，得到间苯三酚粗品10.2kg，纯度为95.5％，收率为90.7％；
(3)将所述间苯三酚粗品加入61.2kg的纯化水和10L的乙醇的混合液中加热至78℃溶解，保温并加入205g的767型针剂用活性炭，保温60min，吸附杂质，过滤，滤液降温至10℃以下，缓慢搅拌24h析晶，离心，用10℃以下的20L纯化水洗涤1次，甩干，于45℃，-0.095MPa条件下真空干燥10h，过32目筛，冷却至室温后，得到间苯三酚(含两个结晶水)12.6kg，纯度99.8％(HPLC法)，收率为87％。
实施例2
间苯三酚的合成，包括如下步骤：
(1)将15kg的1,3,5-三甲氧基苯与58.3kg的75％浓硫酸投入反应釜中，升温至60℃，保温反应1.2小时，降温至10℃以下，搅拌下缓慢加入45.4kg碳酸钠，调节pH＝2.6，过滤，得滤液；
(2)所述滤液用3×37.5L的乙酸丁酯萃取3次，合并萃取液，用10kg的无水硫酸钠干燥后，于40℃减压蒸馏除去96L的乙酸丁酯，得浓缩液，降温至10℃以下，缓慢搅拌18h析晶，过滤，得到间苯三酚粗品9.1kg，纯度为97.6％，收率为81.3％；
(3)将所述间苯三酚粗品加入73kg的纯化水和18.2L甲醇的混合液中加热至65℃溶解，保温并加入728g的767型针剂用活性炭，保温50min，吸附杂质，过滤，滤液降温至10℃以下，缓慢搅拌24h析晶，过滤，用10℃以下的20L纯化水洗涤1次，于55℃，-0.086MPa条件下真空干燥12h，冷却至室温后，得到间苯三酚(含结晶水)10.9kg，纯度100％(HPLC法，如图1所示)，收率75.6％。
实施例3
间苯三酚的合成，包括如下步骤：
(1)将15kg的1,3,5-三甲氧基苯与78kg的78％浓硫酸投入反应釜中，升温至62℃，保温反应1小时，降温至10℃以下，搅拌下缓慢加入64.3kg碳酸钠，调节pH＝2.8，过滤，得滤液；
(2)所述滤液用3×52L的乙酸丁酯萃取3次，合并萃取液，用10kg的无水硫酸钠干燥后，于43℃减压蒸馏除去126L的乙酸丁酯，得浓缩液，降温至10℃以下，缓慢搅拌20h析晶，过滤，得到间苯三酚粗品9.5kg，纯度为96.5％，收率为84.3％；
(3)将所述间苯三酚粗品加入66.5kg的纯化水和10L异丙醇混合液中加热至80℃溶解，保温并加入475g的767型针剂用活性炭，保温60min，吸附杂质，过滤，滤液降温至10℃以下，缓慢搅拌20h析晶，过滤，用10℃以下的20L纯化水洗涤1次，于50℃，-0.092MPa条件下真空干燥12h，冷却至室温后，得到间苯三酚(含结晶水)11.1kg，纯度99.9％(HPLC法)，收率76.5％。
水解工序中通过调控反应的温度与反应时间，pH值，萃取剂用量与萃取次数，提高收率；精制工序中调控纯化水的用量与溶解温度，活性炭的用量与脱色温度及时间，析晶时间，提高纯度和收率。
为了更好的说明本发明的技术方案，下面还通过对比例和本发明的实施例做进一步的对比。
对比例1
将实施例1步骤(1)中反应温度改为室温，反应时间改为8小时，步骤(2)中乙酸丁酯直接减压蒸馏除去。
(1)将15kg的1,3,5-三甲氧基苯与65kg的80％浓硫酸投入反应釜中，室温反应8小时，降温至10℃以下，搅拌下缓慢加入90kg碳酸氢钠，调节pH＝2.5，过滤，得滤液；
(2)所述滤液用3×60L的乙酸丁酯萃取3次，合并萃取液，用10kg的无水硫酸钠干燥后，于45℃减压蒸馏除去乙酸丁酯，得到间苯三酚粗品7.9kg，纯度为95.4％，收率为70.1％；
(3)将所述间苯三酚粗品加入61.2kg的纯化水和10L乙醇的混合液中加热至73℃溶解，保温并加入205g的767型针剂用活性炭，保温60min，吸附杂质，过滤，滤液降温至10℃以下，缓慢搅拌24h析晶，离心，用10℃以下的20L纯化水洗涤1次，甩干，于45℃，-0.095MPa条件下真空干燥10h，过32目筛，冷却至室温后，得到间苯三酚(含结晶水)9.3kg，纯度99.8％(HPLC法)，收率为64％。
通过与对比例1的比较，可得本发明实施例提供的间苯三酚的合成方法，在60～65℃反应条件下，反应时间较短，收率较高，且经过乙酸丁酯低温结晶、活性炭脱色及纯化水和醇类溶剂混合液低温结晶共同作用，使得到的间苯三酚纯度极高，杂质极少，产品纯度达99.8％以上。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种间苯三酚的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将1,3,5-三甲氧基苯与浓硫酸进行混料处理，升温至60～65℃，保温反应1-2小时，降温至10℃以下，加入碳酸氢钠或碳酸钠，调节pH至2～3，过滤，得滤液；
(2)滤液用乙酸丁酯萃取3次，合并萃取液，浓缩至原体积的15％-20％，得浓缩液，降温至10℃以下，析晶，过滤，得到间苯三酚粗品；
(3)将所述间苯三酚粗品加入纯化水和醇类溶剂的混合液中加热溶解，保温并加入活性炭吸附杂质，过滤，滤液降温至10℃以下，析晶，过滤，洗涤，真空干燥。
2.如权利要求1所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于：所述1,3,5-三甲氧基苯与浓硫酸中H2SO4的摩尔比为1：5-7。
3.如权利要求2所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于：所述浓硫酸的质量分数为70％-85％。
4.如权利要求1所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于：萃取过程中，每次乙酸丁酯的体积与1,3,5-三甲氧基苯的质量比为2.5-4：1。
5.如权利要求1所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于：所述浓缩温度为40-45℃。
6.如权利要求1所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于：所述加热溶解过程中纯化水用量为间苯三酚粗品重量的6-8倍，醇类溶剂的体积为间苯三酚粗品重量的1-2倍，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，加热温度为64-82℃。
7.如权利要求1所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于：所述活性炭用量为间苯三酚粗品重量的2％-8％。
8.如权利要求1所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述析晶时间为18-24h，和/或步骤(3)中，所述析晶时间为18-24h。
9.如权利要求1所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于：所述萃取液用无水硫酸钠干燥。
10.如权利要求1-9任一项所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述真空干燥温度为45-55℃，相对真空度为-0.086～-0.096MPa，时间为10-12h。
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