CN100579978C - 化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新近鉴定的用于抑制hYAK3蛋白质的化合物以及治疗与hYAK3蛋白质失调或不适当的活性相关的疾病的方法。
Description
技术领域
本发明涉及新近鉴定的用于抑制hYAK3蛋白质的化合物以及治疗与hYAK3蛋白质失调或不适当的活性相关的疾病的方法。
背景技术
大量多肽生长因子和荷尔蒙通过信号转导途径介导它们的细胞作用。信号从这些配体的细胞表面受体转导至细胞内效应物(effector)常包括通过调节蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)和磷酸酯酶对具体蛋白质底物的磷酸化或脱磷酸化作用。丝氨酸/苏氨酸磷酸化是多细胞有机体中信号转导的主要介导方式。受体结合的、膜结合的和细胞内PSTK在许多细胞类型中调节细胞增殖、细胞分化和信号转导过程。
异常的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性已见于或被怀疑存在于大量病理学疾病如类风湿性关节炎、牛皮癣、感染性休克、骨质丢失、许多癌症和其它的增生性疾病中。因此，丝氨酸/苏氨酸激酶和部分信号转导途径是药物设计的部分潜在目标。
PSTK亚型与细胞周期的调节有关。它们是细胞周期蛋白(cyclin)-依赖性激酶或CDK(Peter and Herskowitz，Cell 1994：79，181-184)。CDK是通过结合到称作细胞周期蛋白的调节蛋白质上来活化的，并通过具体的细胞周期关卡控制细胞的传代(passage)。例如，与细胞周期蛋白E复合的CDK2使得细胞经历G1至S阶段转变(phase transition)。CDK和细胞周期蛋白的复合物受到低分子量蛋白质如p16的抑制(Serrano等人，Nature 1993：366，704)，p16连接于并抑制CDK4。p16的缺失或突变与多种肿瘤相关(Kamb等人，Science 1994：264，436-440)。因此，细胞的增殖阶段和与此阶段相关的疾病取决于CDK的活性和它们相关的(associated)调节分子。在疾病如癌症中需要抑制增生，抑制CDK的化合物可用作治疗药物。相反地，当需要促进增殖时，如在免疫缺陷的治疗中，CDK活化剂可能是有用的。
YAK1(具有与CDK具有序列同源性的PSTK)最初是在酵母中被鉴定的，其被鉴定为由于cAMP-依赖性蛋白质激酶PKA的失活所引起的细胞周期停滞的介导物(Garrett等人，Mol Cell Biol.1991：11-6045-4052)。YAK1激酶活性在处于细胞周期循环中的酵母中是低的，但当细胞在S-G2转变前被抑制时显著地增加。YAK1的表达增加引起缺乏PKA的酵母细胞中的生长抑制。因此，YAK1可充当酵母中的细胞周期抑制剂。
我们的US专利6,323,318描述了两种新的称作hYAK3-2的酵母YAK1的人同源物，一种蛋白质比另一种蛋白质长20个氨基酸。hYAK3-2蛋白质(另外报导为在血液中的REDK-L和REDK-S，1May 2000，Vol 95，No.9，pp2838)主要定位于细胞核中。hYAK-2蛋白质(下文简称为hYAK3或hYAK3蛋白质)存在于造血组织如骨髓和胎儿的肝脏中，但是RNA仅在红细胞系统或促红细胞生成素(EPO)-反应性细胞中以显著的浓度表达。REDK cDNA的两种形式显示出是可选拼接产物。反义的REDK寡核苷酸促进人骨髓细胞的红细胞系统集落形成，而不影响集落生成单位(CFU)-GM、CFU-G或CFU-GEMM数目。CFU-E和爆式集落形成单位(burst-forming unit)-红细胞(erythroid)的最大数量增加，并且CFU-E对亚最适的EPO浓度显示出增加的敏感性。该数据表明REDK可阻止红细胞生成。因此，期望hYAK3蛋白质的抑制剂能刺激表达hYAK3蛋白质的细胞的增殖。更具体地，hYAK3蛋白质抑制剂可用于治疗或预防由hYAK3蛋白质的失调或不适当的活性所介导的红细胞系统和造血系统的疾病，该疾病包括但不限于由肾机能不全或由于慢性病如自身免疫(autoimmunity)、HIV或癌症引起的贫血症和药物造成的贫血症，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血及骨髓抑制，以及血细胞减少症。由于肾机能不全或由于慢性病如自身免疫、HIV或癌症引起的贫血症和药物造成的贫血症，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血和骨髓抑制和血球减少的方法
发明概述
在第一方面，本发明涉及一种抑制哺乳动物中hYAK3的方法；所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式I化合物、或其盐、溶剂合物、或有生理功能的衍生物，
其中
R为C3-6环烷基或萘基(naphtyl)；或
R为
其中R1为氢、卤素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-OCF3或-CO2C1-6烷基；
并且R2和R3独立地为氢、卤素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CONH2、-NH2、-OCH2(C＝O)OH、-OCH2CH2OCH3、-SO2NH2、-CH2SO2CH3、-NH(C＝NH)CH3；或R2和R3可独立地为下式的基团：
R为
其中q为1或2；R4为氢、卤素或-SO2NH2；或
R为-(CH2)n-NRkRl，其中n为2或3，并且Rk和Rl独立地为-C1-6烷基；或-NRkR1一起形成
R为
；和
Q为
其中R5为氢、任选被多达三个C1-6烷基或卤素取代的苯基，或C1-6烷基；或
Q为
其中Y为CH；并且A和B一起为下列部分
条件是Y的邻位为N或O；或
Q为
其中Y为N或CH；J为氢、NH2、OH或-OC1-6烷基；并且L为氢、NH2、卤素、-NO2或-OC1-6烷基。
在本发明的第二方面，提供了式II化合物、或其盐、溶剂合物、或有生理功能的衍生物，
其中
R为C3-6环烷基或萘基；或
R为
其中R1为氢、卤素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-OCF3或-CO2C1-6烷基；
并且R2和R3独立地为氢、卤素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CONH2、-NH2、-OCH2(C＝O)OH、-OCH2CH2OCH3、-SO2NH2、-CH2SO2CH3、-NH(C＝NH)CH3；或R2和R3可独立地为下式的基团：
R为
其中q为1或2；R4为氢、卤素或-SO2NH2；或
R为-(CH2)n-NRkRl，其中n为2或3，并且Rk和Rl独立地为-C1-6烷基；或-NRkRl一起形成
R为
Q为
其中R5为氢、任选被多达三个C1-6烷基或卤素取代的苯基，或C1-6烷基；或
Q为
其中Y为CH；并且A和B一起为下列部分
条件是Y的邻位为N或O。
在一个实施方案中，在式I或II化合物中
R为C3-6环烷基或萘基；或
R为
其中R1为氢、卤素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-OCF3或-CO2C1-6烷基；
并且R2和R3独立地为氢、卤素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CONH2、-NH2、-OCH2(C＝O)OH、-OCH2CH2OCH3、-SO2NH2、-CH2SO2CH3、-NH(C＝NH)CH3；或R2和R3可独立地为下式的基团：
R为
其中q为1或2；R4为氢、卤素或-SO2NH2；或
R为-(CH2)n-NRkRl，其中n为2或3，并且Rk和Rl独立地为-C1-6烷基；或-NRkRl一起形成
；或
R为
Q为
其中R5为氢、任选被多达三个C1-6烷基或卤素取代的苯基或C1-6烷基；或
Q为
其中Y为CH；并且A和B一起为下列部分
或
条件是Y的邻位为N或O。
在另一实施方案中，式I和II化合物的R基团为：
其中R1为卤素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H或-CO2C1-6烷基；
并且R2和R3独立地为氢、卤素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NH2或-NH(C＝NH)CH3；和
Q为
Q为
其中Y为CH；并且A和B一起为下列部分
条件是Y的邻位为N或O。
然而在另一实施方案中，在式I或II中，R为
其中R1为卤素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H或-CO2C1-6烷基；
并且R2和R3独立地为氢、卤素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NH2或-NH(C＝NH)CH3；和
Q为
Q为
其中Y为CH；并且A和B一起为下列部分
或
条件是Y的邻位为N或O。
然而在另一实施方案中，在式I或II化合物中，
R为
其中R1为卤素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H或-CO2C1-6烷基；
并且R2和R3独立地为氢、卤素、-C1-6烷基、-SC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NO2、-S(＝O)-C1-6烷基、-OH、-CF3、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NH2或-NH(C＝NH)CH3；和
Q为
Q为
其中Y为CH；并且A和B一起为下列部分
条件是Y的邻位是N。
在本发明的第三方面中，提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的式I或II化合物、或其盐、溶剂合物、或有生理功能的衍生物以及一种或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂。
在本发明的第四方面中，提供了式I或II化合物、或其盐、溶剂合物、或有生理功能的衍生物在制备用于治疗或预防由hYAK3蛋白质的失调或不适当的活性所引起的红细胞系统和造血系统的疾病的药物中的用途，该疾病包括但不限于由肾机能不全或由于慢性病如自身免疫、HIV或癌症引起的贫血症和药物造成的贫血症，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血和骨髓抑制和血细胞减少症。
在第五方面，本发明涉及一种治疗或预防由hYAK3蛋白质的失调或不适当的活性所引起的红细胞系统和造血系统的疾病的方法，该疾病包括但不限于由于肾机能不全或由于慢性病如自身免疫、HIV或癌症引起的贫血症和药物造成的贫血症，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血和骨髓抑制和血细胞减少症；所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式I或II化合物、或其盐、溶剂合物、或有生理功能的衍生物以及一种或多种的可药用载体、稀释剂和赋形剂。
在第六方面，本发明涉及一种治疗或预防由于肾机能不全或由于慢性病如自身免疫、HIV或癌症引起的贫血症和药物造成的贫血症，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血和骨髓抑制和血细胞减少症的方法；所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式I或II化合物、或其盐、溶剂合物、或有生理功能的衍生物以及一种或多种的可药用载体、稀释剂和赋形剂。
发明详述
如文中所用的术语″有效量″指的是可引出被例如研究者或临床医生所寻找的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药物制剂的量。而且，术语“治疗有效量”指的是与没有接受该量的患者相比较，可导致对疾病、病症或副作用的改进治疗、治愈、预防或改善，或者使疾病或病症的发展率降低的任何量。有效地增强正常的生理学功能的量也包括在该术语的范围内。
如文中所用的术语“烷基”指的是直链或支链烃。而且，如文中所用的术语“C1-6烷基”指的是如上所定义的含至少1个并最多6个碳原子的烷基基团。用于本发明的支链或直链的“C1-6烷基”基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
如文中所用的术语“卤素”指的是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如文中所用的术语“C3-6环烷基”指的是具有3-6个碳原子的非芳香的环烃环。“C3-6环烷基”基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如文中所用的术语“任选地”指的是随后描述的情况可能发生或可能不发生，并且包括该情况发生和该情况不发生的两种情况。
如文中所用的由符号所代表的十字双键表示在双键周围的Z和/或E立体化学。换言之，式I或II化合物可为在此双键周围的Z或E立体化学，或式I或II化合物也可为在双键周围的Z和E立体化学的混合物。然而，在式I和II中，优选的化合物在双键周围具有Z立体化学，其与基团Q相连。
式I和II化合物通常可以一种互变异构形式或互变异构形式的混合物存在。例如，出于简单的目的，式I和II化合物以一种互变异构形式，通常以外向式(exo form)的形式表示，即
外向式
然而，本领域一般技术人员可以很容易地理解，式I和II化合物也可以内向式(endo forms)的形式存在。
内向式
本发明包括所有可能的互变异构形式。
如文中所用的术语“有生理功能的衍生物”指的是本发明化合物的任何可药用衍生物，例如酯或酰胺，通过将其给药于哺乳动物能(直接或间接地)提供本发明化合物或其活性的代谢产物。这些衍生物是本领域一般技术人员所清楚的，而不需要过度的试验，并参考Burger’s Medicinal Chemistry AndDrug Discovery，5th Edition，Vol 1：Principles and Practice的教导，将其引入本文作为参考，其内容教导了有生理功能的衍生物。
如文中所用的术语“溶剂合物”指的是通过溶质(在此发明中，式I或II化合物或其盐或有生理功能的衍生物)和溶剂的可变的化学计量形成的复合物。为了本发明目的的这种溶剂不会干扰溶质的生物学活性。合适溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选地，所用的溶剂为可药用溶剂。合适的可药用溶剂的实例包括但不限于水、乙醇和乙酸。最优选地，所用的溶剂为水。
如文中所用的术语“取代的”指的是被一个或多个称作取代基的所取代，除非另外指出，多重取代是允许的。
文中所描述的某些化合物可含有一个或多个手性原子，或另外可以存在两种对映异构体，或两种或多种非对映异构体。因此，本发明的化合物包括对映异构体/非对映异构体的混合物以及纯化的对映异构体/非对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。上述式I或II所代表的化合物的个别异构体及其任何整个或部分的平衡混合物(equilibrated mixtures)也包括在本发明范围内。本发明还包括上述式所代表的化合物的个别异构体与其中一个或多个手性中心被转化(inverted)的其异构体的混合物。而且，如上所述，应当理解所有的互变异构体和互变异构体的混合物也包括在式I或II化合物的范围内。
典型地，本发明的盐是可药用盐。包括在术语″可药用盐″中的盐指的是本发明化合物的无毒盐。本发明化合物的盐可包括由式I或II化合物的取代基上的氮衍生的酸加成盐。代表性的盐包括下列盐：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸钾、柠檬酸盐、二盐酸化物(dihydrochloride)、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、glycollylarsanilate、己基间苯二酚(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴化物、氢氯化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、硝酸甲酯、甲基硫酸盐、马来酸单钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、巴莫酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐(potassium)、水杨酸盐、钠盐(sodium)、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱、甲苯磺酸盐、三乙基碘、三甲基铵和戊酸盐。其它的不能药用的盐可用于制备本发明化合物，并且这些构成了本发明的另一方面。
对于在医疗中使用，虽然将治疗有效量的式I或II化合物以及其盐、溶剂合物和有生理功能的衍生物作为未加工的化学药物给药是可能的，但该活性成分作为药物组合物存在也是可能的。因此，本发明进一步提供了药物组合物(另外可称作药物制剂)，其包括治疗有效量的式I或II化合物和其盐、溶剂合物和有生理功能的衍生物，以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。式I或II的化合物和其盐、溶剂合物和有生理功能的衍生物如上所述。该载体、稀释剂或赋形剂必须在与制剂的其它成分在某种程度上可配伍的方面是可接受的，并且对其受体无毒。根据本发明的另一方面，还提供了一种制备药物制剂的方法，所述方法包括将式I或II化合物或其盐、溶剂合物和有生理功能的衍生物与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合。
药物制剂可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式存在。这种单位可含有例如0.5mg-1g，优选1mg-700mg，更优选5mg-100mg的式I或II化合物，其取决于所要治疗的病况、给药途径以及患者的年龄、体重和状态，或药物制剂可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式存在。优选的单位剂量制剂为那些含有如上所述的日剂量或亚剂量、或其合适部分的活性成分的制剂。而且，这种药物制剂可通过药学领域已知的任何方法制备得到。
药物制剂可适于通过任何合适的途径例如经口(包括经口腔或经舌下)、经直肠、经鼻、局部(包括经口腔、经舌下或经皮)、经阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)给药。这种制剂可通过药学领域已知的任何方法制备得到，例如通过使活性成分与载体或赋形剂相结合。
适于经口给药的药物制剂可以分离的单元存在，如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；含水或非水液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或whips；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
例如，对于以片剂或胶囊形式经口给药，可将该活性药物成份与口服的无毒可药用惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。粉末可通过将该化合物研细成合适的细微尺寸，并与类似粉碎的药用载体如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合制备得到。还可存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊是通过按照如上制备粉末混合物，并填充到成形的明胶鞘中制备得到的。在进行填充操作前，可将助流剂和润滑剂如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到该粉末混合物中。当摄食胶囊时，也可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠来改善药物的利用率。
此外，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂混合到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜料、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄单胞菌胶等。片剂是例如通过制备粉末混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂并压成片剂制备得到的。粉末混合物是通过将该化合物与上述稀释剂或基质以及任选的与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、延缓剂溶液如石蜡油、再吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，合适地粉碎制备得到的。可通过将该粉末混合物与粘合剂如糖浆、淀粉浆料、acadia胶浆剂或纤维质或聚合物质的溶液润湿，并强制通过滤网来制粒。另外一种制粒方法，可将粉末混合物通过压片机，并将生成物不完全地形成预压片(slugs)，并破碎形成颗粒剂。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑该颗粒剂以防止粘附到片剂上形成模(dies)。然后将润滑的混合物压成片剂。也可将本发明化合物与游离的流动性惰性载体混合，并直接压成片剂而不通过制粒或预压片的步骤。可提供包括紫胶的隔离层、糖或聚合物质的涂层以及蜡的抛光涂层的透明或不透明保护涂层。可将染料加入到这些涂层中以区别不同的单位剂量。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以单元剂量的形式制备，以使得给定量中含有预定量的化合物。糖浆可通过将化合物溶解在合适的香料水溶液中制备得到，而酏剂是通过使用无毒的含醇载体制备得到的。混悬液可通过在无毒载体中分散该化合物配制得到。也可加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚(polyoxy ethylene sorbitol ethers)、防腐剂、香料添加剂如薄荷油或天然增甜剂或糖精或其它人造增甜剂等。
若合适，可将用于经口给药的单元剂量制剂微胶囊化。也可配制该制剂以长效或延迟释放例如通过在聚合物、蜡等中涂覆或包埋颗粒物质。
也可将式I或II化合物和其盐、溶剂合物和有生理功能的衍生物以脂质体递药系统如单层小脂泡、大单层脂囊和多层脂囊的形式给药。脂质体可由大量磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯形成。
也可通过使用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为单独的载体来提供式I或II化合物、和其盐、溶剂合物和有生理功能的衍生物。该化合物也可与作为目标药物载体的可溶聚合物相偶联。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯酮、吡喃复聚物、聚羟基丙基异丁烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺(aspartamide)苯酚或取代有棕榈酰残基的聚氧化乙烯多聚赖氨酸。而且，该化合物可偶联至一类用于实现药物的控制释放的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、polepsilon己内酯、聚羟基丁酸、多正酯类、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可以分离的贴剂(patches)形式存在，该贴剂是用来保持与受体的表皮直接接触一段延长的时间。例如，按照PharmaceuticalResearch，3(6)，318(1986)中通常所描述的，该活性成分可通过离子电渗疗法由贴剂中释放出来。
适于局部给药的药物制剂可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油脂。
对于眼部或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，该制剂优选以局部软膏剂或乳剂施用。当配制为软膏剂时，该活性成分可与石蜡油或与水混溶的软膏剂基质一起使用。或者，可将该活性成分配制在含有水包油型乳剂基质或油包水型基质的乳剂中。
适于经眼部局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中将该活性成分溶解于或悬浮于合适的载体，特别是含水溶剂中。
适于在口中局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和口腔洗剂。
适于经直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂形式存在。
其中载体为固体的适于经鼻给药的药物制剂包括具有例如20-500微米粒度的粗粉末，将其以吸入鼻吸药的方式，即通过使粉剂保持接近鼻子由容器穿过鼻道的快速吸入法给药。用于以鼻腔喷雾或滴鼻剂给药的其中载体为液体的合适的制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。
适于经吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉剂或雾剂，其可通过各种类型的计量的、剂量加压的气雾剂、喷雾器或吸入器产生。
适于经阴道给药的药物制剂可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂存在。
适于肠胃外给药的药物制剂包括含水和无水的无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与指定的受体的血液等渗的溶质；以及含水和无水的无菌混悬液，其可包括悬浮剂和增稠剂。该制剂可存在于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和药水瓶中，并可将其贮存于冷冻干燥的(低压冻干的)状态中，在使用前，只需要立即添加无菌液体载体例如用于注射的水。可由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备即时用的注射溶液和混悬液。
应当理解，考虑到正在讨论的制剂的类型，除了上文特别提及的成分外，该制剂可包括本领域常规的其它试剂，例如那些适于经口给药的制剂可包括调味剂。
本发明化合物的治疗有效量可由大量因素来决定，包括例如动物的年龄和体重、所需治疗的精确条件和它的严重性、制剂的性能、和给药途径，并且其将最终由主治医师或兽医慎重决定。然而，用于治疗或预防由hYAK3蛋白质的失调或不适当的活性所引起的红细胞系统和造血系统的疾病的式I或II化合物的有效量通常为每天0.1-100mg/kg受体(哺乳动物)的体重，并且更通常为每天1-10mg/kg体重，所述疾病包括但不限于嗜中性白血球减少症；血细胞减少症；贫血症，包括由肾机能不全或由于慢性病如自身免疫或癌症引起的贫血症；以及药物造成的贫血症；红细胞增多症；和骨髓抑制。因此，对于70kg的成体哺乳动物，每天的实际量通常为70-700mg，并且该量可以每天单一剂量或更通常以每天许多(例如两个、三个、四个、五个或六个)的亚剂量给药，以使得总的日剂量相同。可确定有效量的其盐或溶剂合物或有生理功能的衍生物作为有效量的式I或II化合物本身的比例。可以推想用于治疗其它如上所述的病症的相似的剂量将是合适的。
制备方法
通式I化合物可通过有机合成领域已知的方法出发，部分通过下面的合成图解制备得到。在下述所有的图解中，应当理解当必需时，根据化学一般原理对敏感或反应性基团使用保护基团。根据标准的有机合成方法处理保护基团(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)Protecting groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons)。这些基团可在化合物合成的适宜阶段，使用本领域一般技术人员显而易见的方法除去。该方法以及反应条件的选择和它们的进行顺序将与式I化合物的制备相一致。本领域一般技术人员应当理解是否立体中心存在于式I化合物中。因此，本发明包括两种可能的立体异构体，并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括个别的对映异构体。当所需的化合物为单一对映异构体时，它可通过立体有择合成或通过将最终产物或任何合适的中间体进行拆分而获得。最终产物、中间体或起始物的拆分可通过本领域已知的合适方法来实现。参见例如，Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel，S.H.Wilen，and L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)。
更特别地，式I化合物可通过图解A或B或其变形的方法制备得到。本领域一般技术人员可以很容易地采用A或B的方法，反应物的化学计量、温度、溶剂等以最优化所需产物的产量。
图解A
简述图解A，将式II的苯胺衍生物(1当量)和NH4SCN(约1.3当量)的酸(通常为4N-HCl)混合物于约110℃下加热回流6小时。冷却后，将混合物用H2O处理，该方法通常形成固体，随后通过真空干燥，制备得到式III化合物。
将式III化合物、ClCH2CO2H(1当量)和AcONa(1当量)的AcOH混合物于约110℃加热回流约4小时。将混合物倒入到水中，从而典型地形成固体，将其通过过滤分离。将该固体用溶剂如MeOH洗，制备得到式IV化合物。
将式IV化合物、式V的醛(1当量)、AcONa(3当量)的AcOH混合物在约110℃下加热回流约10-48小时。冷却后，加入小部分的水直至形成固体。过滤该固体，并用溶剂如MeOH洗，随后通过真空干燥，制备得到式I的目标产物。
图解B
简述图解B，将式V的醛(1当量)、绕丹宁(1当量)、乙酸钠(约3当量)和乙酸的混合物于约110℃加热约48小时。将反应混合物冷却至室温，制备得到式VII的产物。
然后，向室温的VII(1当量)的合适溶剂如乙醇的悬浮液中加入Hunig′s碱(约2当量)，随后加入碘甲烷(约5当量)。于室温下搅拌该生成的悬浮液3.5小时，生成VIII化合物。
向VIII(1当量)和MS4A粉末的混合物中加入式IX的胺(1～2当量)和乙醇(脱水的)。通过微波(Smith Synthesizer-Personal Chemistry)将混合物于约110℃加热约1200秒。通常，在纯化后获得约20～90％产率的所需的式I产物。
在图解A和B中，R和Q的含义如式I所定义。
所有的起始材料都是已知的、市售的、或可通过常规方法很容易地制备得到的。例如其中基团Q为下式的式V的醛，
可通过下列的标准的反应步骤很容易的制备得到。
参见Eur.J.Org.Chem.，1999，2609～2621。
参见J.Med.Chem.，2000，43，3878～3894。
参见J.Am.Chem.Soc.，1999，121-6722～4723。
在另外的实施方案中，本发明另外的化合物也可通过下面方法制备得到：根据图解A或B(或其变形)的方法，首先制备得到式I化合物，并通过常规的有机反应技术将式I化合物中的Q和R基团进一步转化为不同的Q和R基团。对于这种变换，参见图解C、D和E。
具体的实施方案-实施例
如文中所用的符号以及这些方法、图解和实施例中所用的常规都是与同期的科学文献例如the Journal ofthe American Chemical Sociery或the Journalof Biological Chemistry中所用的相一致。标准的单字母或三字母缩写通常用于命名氨基酸残基，除非另外指出，假定其为L-构型。除非另外指出，所有的起始物可由商业的供应厂商获得并不需进一步纯化即可使用。特别地，下面的缩写可用于实施例和说明书全文中：
g(克)； mg(毫克)；
L(升)； mL(毫升)；
μL(微升)； psi(磅/平方英寸)；
M((体积)摩尔的)； mM((体积)毫摩尔的)；
i.v.(静脉内)； Hz(赫兹)；
MHz(兆赫兹)； mol(摩尔)；
mmol(毫摩尔)； rt(室温)；
min(分钟)； h(小时)；
mp(熔点)； TLC(薄层色谱法)；
Tr(保留时间)； RP(反相)；
MeOH(甲醇)； i-PrOH(异丙醇)；
TEA(三乙胺)； TFA(三氟乙酸)；
TFAA(三氟醋酐)； THF(四氢呋喃)；
DMSO(二甲基亚砜)； AcOEt(乙酸乙酯)；
DME(1，2-二甲氧基乙烷)； DCM(二氯甲烷)；
DCE(二氯乙烷)； DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；
DMPU(N，N′-二甲基亚丙基脲)； CDI(1，1-羰基二咪唑)；
IBCF(异丁基氯甲酸酯)； HOAc(乙酸)；
HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)； HOBT(1-羟基苯并三唑)；
mCPBA(间-氯过苯甲酸)； EDC(乙基碳化二亚胺盐酸盐)；
BOC(叔丁氧基羰基)； FMOC(9-芴基甲氧基羰基)；
DCC(二环己基碳化二亚胺)； CBZ(苯甲氧基羰基)；
Ac(乙酰基)； atm(大气压)；
TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)；TMS(三甲基甲硅烷基)；
TIPS(三异丙基甲硅烷基)； TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；
DMAP(4-二甲基氨基吡啶)； BSA(牛血清白蛋白)
ATP(三磷腺苷)； HRP(辣根过氧化物酶)；
DMEM(Dulbecco改性的Eagle介质)；
HPLC(高压液相色谱法)；
BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)；
TBAF(四-正丁基氟化铵)；
HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐).
HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)；
DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)；
fHNO3(发烟HNO3)；和
EDTA(乙二胺四乙酸)。
所有文献中的醚指的是乙醚；盐水指的是饱和的NaCl水溶液。除非另外指出，所有的温度以℃(摄氏度数)表示。除非另外指出，所有的反应都是在惰性大气下于室温条件下进行的。
在Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400仪器、BruckerAVANCE-400或General Electric QE-300上记录1H NMR谱。化学位移以百万分之一(ppm，δ单位)表示。偶合常数是以赫兹(Hz)为单位。分裂模式描述了表观的多重性，并以如下表示：
s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
在JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102或SCIEX-APIiii光谱仪上记录低分辨率质谱(MS)；在micromass 2MD and Waters 2690上记录LC-MS；使用JOEL SX-102A光谱仪获得高分辨率MS。所有的质谱是在电喷射离子化(ESI)、化学电离(CI)、电子冲击(EI)条件下或通过快原子轰击(FAB)方法获得。该红外(IR)光谱是在Nicolet 510FT-IR光谱仪上使用1-mm NaCl单元获得的。大多数反应是通过0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)的薄层色谱法监测，用UV光、5％乙醇化磷钼酸或对茴香醛溶液显影。在硅胶(230-400筛孔，Merck)上进行快速柱色谱法。
为了便于说明，将实施例中化学式的双键附近的位向化学(regiochemistry)以易于表示的固定形式画出；然而，本领域一般技术人员应当理解若化合物以外向式存在时，则通常假定它是在C＝N(亚胺)双键周围热力学更稳定的结构。另外，化合物还可以内向式存在。如前所述，本发明包括内向式和外向式以及外向式亚胺键周围的两种区域异构体。另外，其含义是指C＝C双键周围包含E和Z两种异构体。
实施例1
2-(2-氯-5-氟-苯基亚胺基)-5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
将2-氯-5-氟苯胺IIa(2.0g，13.7mmol)和1.7g NH4SCN的4N-HCl(20mL)的混合物于110℃加热回流6小时。冷却后，将其用H2O处理形成固体，随后通过真空干燥，得到硫脲IIIa(870mg，4.3mmol)。将IIIa(870mg，4.3mmol)、ClCH2CO2H(400mg)和AcONa(350mg)的AcOH(5mL)混合物于110℃加热回流4小时。将混合物倒入到水中，并过滤分离形成的固体。将其用MeOH洗，得到亚氨基噻唑烷酮IVa(456mg，1.9mmol)。将IVa(98mg，0.4mmol)、醛Va(60mg，0.4mmol)、AcONa(100mg)的AcOH(2mL)混合物于120度加热回流48小时。冷却后，加入小部分的水直到形成固体。将其过滤并用MeOH洗，随后真空干燥，制备得到目标产物Ia(61mg，0.16mmol)。
1HNMR：(DMSO-d6)δ3.21(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，7.06(sbr，2H)，7.30(d，1H)，7.39(s，1H)，7.58(sbr，2H)，12.60(sbr，1H)：LC/MS：m/z 375(M+1)，377(M+3)
类似于实施例1所描述的方法，通过图解A中所述的过程制备得到实施例2-61、73-94和96的化合物。
实施例2
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ6.52(d，1H)，7.15(d，1H)，7.21(t，1H)，7.38(t，1H)，7.49(d，1H)，7.54(d，1H)，7.72(s，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.85(s，1H)，8.13(d，1H)，12.73(s br，1H)：LC/MS：m/z 383(M+1)，385(M+3)
实施例3
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.19(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，71-6(d，1H)，7.20(t，1H)，7.28(d，1H)，7.37(m，2H)，7.54(d，1H)，7.61(s，1H)，12.54(brs，1H)：LC/MS：m/z 357(M+1)，359(M+3)
实施例4
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.06(s，6H)，2.25(s，3H)，4.24(dd，4H)，6.94(m，4H)，6.96(s，1H)，7.52(s，1H)，12.5(brs，1H)：LC/MS：m/z 381(M+1)
实施例5
5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-2-(2，4，6-三甲基-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，6H)，2.24(s，3H)，3.19(t，2H)，4.56(t，2H)，6.84(d，1H)，6.91(m，2H)，7.22(d，1H)，7.31(s，1H)，7.51(s，1H)，12.5(brs，1H)：LC/MS：m/z 365(M+1)
实施例6
2-环己基亚胺基-5-(2，3-二氢-苯并[1-6]二氧杂环己烯(dioxin)-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(sbr，1H)，1.31(mbr，2H)，1.59(dbr，1H)，1.72(sbr，2H)，1.93(sbr，2H)，3.89(brs，1H)，6.99(d，1H)，7.05(m，2H)，7.48(s，1H)，9.50(dbr，1H)：LC/MS：m/z 345(M+1)
实施例7
2-环己基亚胺基-5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(mbr，1H)，1.29(mbr，2H)，1.57(dbr，1H)，1.72(sbr，2H)，1.91(mbr，2H)，3.24(t，2H)，3.89(sbr，1H)，4.60(t，2H)，6.91(d，1H)，7.33(d，1H)，7.43(s，1H)，7.53(s，1H)，9.45(d.1H)：LC/MS：m/z 329(M+1)
实施例8
5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基亚甲基-2-(2-氯-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ6.08(d，2H)，7.03(m，2H)，7.07(s，1H)，7.13(d，1H)，7.19(t，1H)，7.36(t，1H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，12.54(sbr，1H)：LC/MS：m/z 359(M+1)，361(M+3)
实施例9
5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-2-邻甲苯基亚胺基-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，3.19(t，2H)，4.57(t，2H)，6.86(d，1H)，6.93(d，1H)，7.10(t，1H)，7.22(t，1H)，7.27(m，2H)，7.35(s，1H)，7.57(s，1H)，12.24(sbr，1H)：LC/MS：m/z 337(M+1)
实施例10
5-(2，3-二氢-苯并[1-6]二氧杂环己烯-6-基亚甲基)-2-邻甲苯基亚胺基-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，4.23(d，2H)，4.26(d，2H)，6.96(m，2H)，7.00(s，1H)，7.11(t，1H)，7.22(t，1H)，7.29(d，1H)，7.53(s，1H)，12.29(sb r，1H)：LC/MS：m/z 353(M+1)
实施例11
5-[2-(2-氯-苯基亚胺基)-4-氧代-噻唑烷-5-亚基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.14(d，1H)，7.18(s，1H)，7.20(t，1H)，7.28(d，1H)，7.38(m，2H)，7.54(d，1H)，7.69(s，1H)，12.10(sbr，1H)：LC/MS：m/z 372(M+1)，374(M+3)
实施例12
2-(2-溴-苯基亚胺基)-5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.19(t，2H)，4.57(t，2H)，6.87(d，1H)，7.11(m，2H)，7.28(d，1H)，7.36(s，1H)，7.40(t，1H)，7.60(s.1H)，7.69(d，1H)，12.51(sbr，1H)：LC/MS：m/z 401(M)，403(M+2)
实施例13
2-(2-三氟甲基-苯基亚胺基)-5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.19(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，7.22(d，1H)，7.29(d，1H)，7.36(m，2H)，7.62(s，1H)，7.69(t，1H)，7.75(d，1H)，12.58(sbr，1H)：LC/MS：m/z 391(M+1)
实施例14
2-(2，6-二氯-苯基亚胺基)-5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，7.20(t，1H)，7.28(d，1H)，7.36(s，1H)，7.55(d，1H)，7.64(s，1H)，12.77(sbr，1H)：LC/MS：m/z 391(M+1)，393(M+3)
实施例15
5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-2-(2-甲硫基-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，3H)，3.19(t，2H)，4.57(t，2H)，6.85(d，1H)，6.93(d，1H)，7.17(m，2H)，7.25(m，2H)，7.35(s，1H)，7.52(s，1H)，12.32(sbr，1H)：LC/MS：m/z 369(M+1)
实施例16
5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-2-(2-氟-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.58(t，2H)，6.88(d，1H)，7.15(m，1H)，7.21(m，2H)，7.29(m，2H)，7.38(s，1H)，7.61(s，1H)：LC/MS：m/z 341(M+1)
实施例17
2-(2-甲硫基-苯基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，6.99(d，1H)，7.17-7.30(m，3H)，7.56(dd，1H)，7.83(m，2H)，8.08(d，1H)，8.13(s，1H)，8.46(d，1H)，8.92(m，1H)，12.65(sbr，1H)：LC/MS：m/z 378(M+1)
实施例18
2-(2-溴-苯基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.15(t，2H)，7.43(t，1H)，7.56(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.83(s，1H)，7.86(s，1H)，8.08(d，1H)，81-6(s，1H)，8.44(d，1H)，8.93(m，1H)，12.77(brs，1H)：LC/MS：m/z 410(M)，412(M+2)
实施例19
2-(2，3-二甲基-苯基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，2.27(s，3H)，6.81(d，1H)，7.03(d，1H)，7.12(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.83(dd，1H)，8.06(d，1H)，8.11(s，1H)，8.42(d，1H)，8.92(m，1H)：LC/MS：m/z 360(M+1)
实施例20
2-(萘-1-基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.17(d，1H)，7.54(m，4H)，7.80(m，2H)，7.82(s，1H)，7.97(t，2H)，8.03(d，1H)，8.09(s，1H)，8.38(d，1H)，8.90(m，1H)：LC/MS：m/z 382(M+1)
实施例21
5-(喹啉-6-基亚甲基)-2-(2-三氟甲基-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.23(d，1H)，7.36(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.69(t，1H)，7.75(d，1H)，7.81(s，1H)，7.85(d，1H)，8.06(d，1H)，8.12(s，1H)，8.44(d，1H)，8.92(d，1H)，12.80(sbr，1H)：LC/MS：m/z 400(M+1)
实施例22
2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基亚胺基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.50-7.60(mbr，2H)，7.56(dd，1H)，7.70-7.95(mbr，3H)，8.07(d，1H)，81-6(s，1H)，8.44(d，1H)，8.92(m，1H)，12.89(sbr，1H)：LC/MS：m/z 434(M+1)，436(M+3)
实施例23
2-(2，6-二氯-苯基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.23(t，1H)，7.55(m，3H)，7.84(d，1H)，7.87(s，1H)，8.08(d，1H)，81-6(s，1H)，8.46(d，1H)，8.93(m，1H)，13.01(sbr，1H)：LC/MS：m/z 400(M+1)，402(M+3)
实施例24
2-(2-溴-苯基亚胺基)-5-(2，3-二氢-苯并[1-6]二氧杂环己烯-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ4.25(m，4H)，6.97(m，3H)，7.13(t，2H)，7.42(t，1H)，7.57(s，1H)，7.70(d，1H)，12.60(sbr，1H)：LC/MS：m/z 417(M)，419(M+2)
实施例25
5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-2-(2-溴-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ6.09(s，2H)，7.03(m，3H)，7.13(m，2H)，7.41(t，1H)，7.60(s，1H)，7.69(d，1H)，12.60(sbr，1H)
403
实施例26
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(喹喔啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.19(d，1H)，7.23(t，1H)，7.39(t，1H)，7.56(d，1H)，7.92(s，1H)，7.98(dd，1H)，8.17(m，2H)，8.97(s，2H)，12.84(sbr，1H)：LC/MS：m/z 367(M+1)，369(M+3)
实施例27
2-(2，6-二氯-苯基亚胺基)-5-(2，3-二氢-苯并[1-6]二氧杂环己烯-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ4.25(m，4H)，6.97(s，2H)，7.02(s，1H)，7.22(t，1H)，7.55(d，2H)，7.60(s，1H)，12.84(sbr，1H)：LC/MS：m/z 407(M+1)，409(M+3)
实施例28
5-(2，3-二氢-苯并[1-6]二氧杂环己烯-6-基亚甲基)-2-(2-硝基-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ4.26(m，4H)，6.96(d，1H)，7.03(m，2H)，7.31(d，1H)，7.38(t，1H)，7.58(s，1H)，7.728t，1H)，8.01(d，1H)，12.66(sbr，1H)：LC/MS：m/z 384(M+1)
实施例29
5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-2-(2-硝基-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.58(t，2H)，6.88(d，1H)，7.30(d，2H)，7.39(m，2H)，7.64(s，1H)，7.73(t，1H)，8.03(d，1H)，12.63(sbr，1H)：LC/MS：m/z 368(M+1)
实施例30
2-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基亚胺基)-5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，3.20(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，7.05(d，1H)，7.28(d，1H)，7.38(s，1H)，7.44(d，1H)，7.58(s，1H)，12.43(sbr，1H)：LC/MS：m/z 389(M+1)，391(M+3)
实施例31
3-氯-4-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基氨基]-苯甲酸甲酯
1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，3.87(s，3H)，4.57(t，2H)，6.85(d，1H)，7.29(d，1H)，7.38(mbr，2H)，7.52(s，1H)，7.88(d，1H)，7.99(s，1H)，12.4(sbr，1H)：LC/MS：m/z 415(M+1)，417(M+3)
实施例32
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(2，3-二氢-苯并[1-6]二氧杂环己烯-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ4.25(dd，4H)，6.94-7.01(m，3H)，71-6(d，1H)，7.20(t，1H)，7.37(t，1H)，7.54(d，1H)，7.57(s，1H)，12.6(s br，1H)：LC/MS：m/z 373(M+1)，375(M+3)
实施例33
2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基亚胺基)-5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，7.30(d，1H)，7.37(m，br)，7.40(s，1H)，7.62(s，1H)，7.73(d，1H)，7.95(s，1H)，12.68(sbr，1H)：LC/MS：m/z 425(M+1)，427(M+3)
实施例34
2-(4-溴-2-氯-苯基亚胺基)-5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.57(t，2H)，6.85(d，1H)，7.07(sbr，1H)，7.28(d，1H)，7.37(s，1H)，7.51(mbr，2H)，7.76(mbr，1H)，12.07(sbr，1H)：LC/MS：m/z 436(M+1)
实施例35
5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-2-(2-甲基亚磺酰基-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.68(s，3H)，3.20(t，2H)，4.58(t，2H)，6.87(d，1H)，7.18(d，1H)，7.31(d，1H)，7.39(s，1H)，7.46(t，1H)，7.57(t，1H)，7.63(s，1H)，7.80(d，1H)：LC/MS：m/z 385(M+1)
实施例36
3-氯-4-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基氨基]-苯甲酸
1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.55(t，2H)，6.82(d，1H)，7.25(d，1H)，7.28(mbr，2H)，7.36(s，1H)，7.73(d，1H)，7.86(s，1H)：LC/MS：m/z 401(M+1)，403(M+3)
实施例37
5-[2-(2-氯-苯基亚胺基)-4-氧代-噻唑烷-5-亚基甲基]-1H-吡啶-2-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ6.40(m，1H)，7.07(d，1H)，7.13(t，1H)，7.32(t，1H)，7.38(s，1H)，7.50(t，2H)，7.77(s，1H)，12.07(sbr，1H)：LC/MS：m/z 332(M+1)，334(M+3)
实施例38
2-(2-甲硫基-苯基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，7.17-7.28(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.84(d，1H)，8.07(d，1H)，8.12(s，1H)，8.42(d，1H)，8.92(m，1H)，12.56(sbr，1H)：LC/MS：m/z 378(M+1)
实施例39
2-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，7.10(d，1H)，7.48(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.83(s，1H)，7.86(dd，1H)，8.08(d，1H)，81-6(s，1H)，8.46(d，1H)，8.93(m，1H)，12.69(sbr，1H)：LC/MS：m/z 398(M+1)，400(M+3)
实施例40
2-(2-氯-5-氟-苯基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.10(sbr，2H)，7.56(dd，1H)，7.58(mbr，1H)，7.82(s，1H)，7.88(m，1H)，8.07(d，1H)，81-6(s，1H)，8.46(d，1H)，8.93(d，1H)，12.81(sbr，1H)：LC/MS：m/z 384(M+1)，386(M+3)
实施例41
2-(2-氯-5-氟-苯基亚胺基)-5-(2，3-二氢-苯并[1-6]二氧杂环己烯-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ4.26(m，4H)，6.95(d，1H)，7.02(d，1H)，7.05(mbr，3H)，7.55(mbr，2H)，12.65(sbr，1H)：LC/MS：m/z 391(M+1)，393(M+3)
实施例42
2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基亚胺基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.87(m，2H)，7.99(s，1H)，8.08(d，1H)，8.17(s，1H)，8.47(d，1H)，8.94(dd，1H)，12.90(sbr，1H)：LC/MS：m/z 435(M+1)，437(M+3)
实施例43
5-(苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(2-氯-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.14(d，1H)，7.20(t，1H)，7.37(t，1H)，7.53(d，1H)，7.65(d，1H)，7.77(s，1H)，81-6(d，1H)，8.36(s，1H)，9.47(s，1H)，12.61(sb r，1H)：LC/MS：m/z 372(M+1)，374(M+3)
实施例44
5-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亚甲基)-2-(2-溴-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.15(m，2H)，7.43(t，1H)，7.71(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.89(s，1H)，8.16(d，1H)，8.22(s，1H)，12.83(sbr，1H)：LC/MS：m/z 417(M)，419(M+2)
实施例45
5-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亚甲基)-2-(2-氯-5-氟-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.11(m，2H)，7.60(t，1H)，7.85(d，1H)，7.89(s，1H)，8.16(d，1H)，8.25(s，1H)，12.89(sbr，1H)：LC/MS：m/z 391(M+1)，393(M+3)
实施例46
5-(苯并噻唑-6-基亚甲基)-2-(2，6-二氯-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.23(t，1H)，7.57(d，2H)，7.66(d，1H)，7.86(s，1H)，8.15(d，1H)，8.39(s，1H)，9.49(s，1H)，12.98(sbr，1H)：LC/MS：m/z 406(M+1)，408(M+3)
实施例47
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(4-羟基-3-硝基-苯亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.14(d，1H)，7.22(m，2H)，7.38(t，1H)，7.54(d，1H)，7.62(d，1H)，7.67(s，1H)，8.08(s，1H)，11.75(sbr，1H)，12.69(sbr，1H)：LC/MS：m/z 376(M+1)，378(M+3)
实施例48
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，6.88(m，2H)，7.15(t，1H)，7.19(t，1H)，7.36(t，1H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，9.80(sbr，1H)，12.30(sbr，1H)：LC/MS：m/z 361(M+1)，363(M+3)
实施例49
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(4-羟基-2-甲氧基-苯亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，6.47(m，2H)，7.10(m，2H)，7.19(t，1H)，7.35(t，1H)，7.53(d，1H)，7.83(s，1H)，10.30(sbr，1H)，12.21(sbr，1H)
360
实施例50
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(4-羟基-苯亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ6.86(d，2H)，7.13(d，1H)，7.20(t，1H)，7.34(d，2H)，7.36(m，1H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，10.20(sbr，1H)，12.48(sbr，1H)：LC/MS：m/z 331(M+1)，333(M+3)
实施例51
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(4-甲氧基-苯亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.78(s，3H)，7.05(d，2H)，71-6(m，1H)，7.21(t，1H)，7.37(t，1H)，7.46(d，2H)，7.54(d，1H)，7.63(s，1H)，12.54(sbr，1H)：LC/MS：m/z 345(M+1)，347(M+3)
实施例52
5-(3-氯-4-羟基-苯亚甲基)-2-(2-氯-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06(d，1H)，71-6(d，1H)，7.21(t，1H)，7.28(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55(m，3H)，11.02(sbr，1H)，12.0(sbr，1H)：LC/MS：m/z 365(M+1)，367(M+3)
实施例53
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.13(d，1H)，7.19(t，1H)，7.28(m，2H)，7.36(t，1H)，7.40(d，1H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，12.59(sbr，1H)
362
实施例54
2-(2，6-二氯-苯基亚胺基)-5-(3-氟-4-羟基-苯亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.03(t，1H)，7.12(mbr，2H)，7.30(d，1H)，7.50(mbr，3H)，12.08(sbr，1H)：LC/MS：m/z 383(M+1)，385(M+3)
实施例55
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(3-氟-4-羟基-苯亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(t，1H)，71-6(d，1H)，7.21(t，1H)，7.37(m，2H)，7.54(d，1H)，7.58(s，1H)，10.67(sbr，1H)，12.11(sbr，1H)：LC/MS：m/z 349(M+1)，351(M+3)
实施例56
2-(2-氯-5-氟-苯基亚胺基)-5-(3-氟-4-羟基-苯亚甲基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.04-7.13(m，3H)，7.17(d，1H)，7.39(d，1H)，7.60(m，.2H)，10.69(sbr，1H)，12.00(sbr，1H)：LC/MS：m/z 367(M+1)，369(M+3)
实施例57
5-(3-氟-4-羟基-苯亚甲基)-2-邻甲苯基亚胺基-噻唑烷-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ21-6(s，3H)，6.94(d，1H)，7.04(t，1H)，7.12(m，2H)，7.23(t，1H)，7.28(d，1H)，7.33(d，1H)，7.54(s，1H)，10.66(sbr，1H)，12.12(sbr，1H)：LC/MS：m/z 329(M+1)
实施例58
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.17-7.25(m，2H)，7.39(m，1H)，7.57(m，2H)，7.84(m，1H)，7.86(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8.8Hz)，81-6(s，1H)，8.45(d，1H，J＝7.8Hz)，8.93(m，1H)。LC/MS：m/z 366(M+1)+，364(M-1)-。
实施例59
5-喹啉-6-基亚甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基亚胺基)-噻唑烷-4-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.15(s，6H)，2.27(s，3H)，6.95(s，2H)，7.56(m，1H)，7.81(m，2H)，8.07(d，1H，J＝8.8Hz)，8.11(s，1H)，8.42(d，1H，J＝8.4Hz)，8.92(m，1H)。LC/MS：m/z 374(M+1)+，372(M-1)-。
实施例60
5-喹啉-6-基亚甲基-2-邻甲苯基亚胺基-噻唑烷-4-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.17(s，3H)，6.98(m，1H)，71-6(m，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.56(m，1H)，7.81(s，1H)，7.83(m，1H)，8.07(d，1H，J＝8.8Hz)，8.12(s，1H)，8.42(d，1H，J＝7.6Hz)，8.92(m，1H)，12.47(m，1H).LC/MS：m/z 346(M+1)+，344(M-1)-。
实施例61
2-(2-甲氧基-苯基亚胺基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮
E，Z-异构体的混合物(比例＝3.0/1.0)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 3.78(s，2.25H)，3.90(s，0.75H)，6.97-7.28(m，3H)，7.56(m，0.75H)，7.62(m，0.25H)，7.81-7.86(m，2H)，7.94-8.24(m，3H)，8.42-8.51(m，1H)，8.92(m，0.75H)，8.96(m，0.25H)，12.44(m，1H)。LC/MS：m/z 362(M+1)+，360(M-1)-。
实施例62
5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-噻唑-4-酮
将式Va(10mmol)醛、绕丹宁VIa(10mmol)、乙酸钠(30mmol)和10mL乙酸的混合物于110℃加热48小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤收集形成的沉淀。将沉淀物用乙酸(1mL)、甲醇(1mL)洗，并真空干燥，制备得到3.9g(14.81mmol)的化合物VIIa。
向室温下的VIIa(14.81mmol)的100mL乙醇的悬浮液中加入Hunig′s碱(5.2mL，29.85mmol)，随后加入碘甲烷(4.6mL，73.9mmol)。在室温下将生成的悬浮液搅拌3.5小时后，过滤沉淀物，并用水洗，制备得到3.12g(11.25mmol)的第一批的化合物VIIIa。蒸发滤液后，向残余物中加入甲醇(10mL)和水(10mL)，并将生成的混合物进行声裂法(sonication)处理1分钟。过滤该方法生成的第二批化合物，0.8g(2.89mmol)。
向VIIIa(0.3mmol)和MS4A(分子筛4埃的粉末)(250mg)的混合物中加入二甲基氨基乙胺(0.45mmol)和乙醇(1mL，脱水的)。将混合物通过微波(SmithSynthesizer-Personal Chemistry)于110℃加热1200秒。在SCX柱上纯化后，制备得到65％产率的相应的产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.18(s，6H)，2.44(t，2H，J＝6.6Hz)，3.24(t，2H，J＝8.6Hz)，3.58(t，2H，J＝6.6Hz)，4.60(t，2H，J＝8.6Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，7.30-7.48(m，3H)。LC/MS：m/z 318(M+1)+，316(M-1)-。
类似于实施例62所描述的方法，根据过程B制备得到实施例63-72化合物。
实施例63
苯甲酸N′-(4-氧代-5-喹啉-6-基亚甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-酰肼
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.49-7.63(m，4H)，7.84(s，1H)，7.91-7.97(m，3H)，8.12(d，1H，J＝8.8Hz)，8.23(d，1H，J＝2.0Hz)，8.48(d，1H，J＝7.8Hz)，8.95(m，1H)，11.17(s，1H)，12.63(br，1H)。LC/MS：m/z 375(M+1)+，373(M-1)-。
实施例64
2-(2-二甲基氨基-乙基亚胺基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮
1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm 2.80(s，6H)，3.24(t，2H，J＝6.0Hz)，3.94(t，2H，J＝6.0Hz)，7.57(m，1H)，7.88-7.91(m，2H)，8.04-8.08(m，2H)，8.37-8.45(m，2H)，8.86(dd，1H，J＝1.8，4.6Hz).LC/MS：m/z 327(M+1)+，325(M-1)-。
实施例65
5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-2-(哌啶-1-基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1-60(br，2H)，1.63(m，4H)，2.27(m，4H)，3.26(t，2H，J＝8.6Hz)，4.61(t，2H，J＝8.6Hz)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.8，8.4Hz)，7.47(s，1H)，7.51(s，1H)，11.68(br，1H)。LC/MS：m/z 330(M+1)+，328(M-1)-。
实施例66
2-苄基氨基-5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 3.25(t，2H，J＝8.6Hz)，4.60(t，2H，J＝8.6Hz)，4.73(s，2H)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.29-7.57(m，8H)，9.97(br，1H).LC/MS：m/z 337(M+1)+，335(M-1)-。
实施例67
2-(4-叔丁基-噻唑-2-基氨基)-5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.35(s，9H)，3.24(t，2H，J＝8.6Hz)，4.64(t，2H，J＝8.6Hz)，6.93(d，1H，J＝8.3Hz)，7.02(s，1H)，7.46(dd，1H，J＝1.8，8.3Hz)，7.57(br，1H)，7.65(s，1H)，12.53(s，1H).LC/MS：m/z 386(M+1)+，384(M-1)-。
实施例68
4-{[5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺
实施例69
5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.74(m，2H)，2.13(s，6H)，2.25(t，2H，J＝6.8Hz)，3.24(t，2H，J＝8.6Hz)，3.51(t，2H，J＝6.8Hz)，4.61(t，2H，J＝8.6Hz)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，7.57-7.52(m，3H)。LC/MS：m/z 332(M+1)+，330(M-1)-。
实施例70
5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.04(m，2H)，3.25(t，2H，J＝8.8Hz)，3.45(t，2H，J＝7.0Hz)，4.04(t，2H，J＝7.0Hz)，4.61(t，2H，J＝8.8Hz)，6.91(s，1H)，6.92(d，1H，J＝8.6Hz)，7.22(t，1H，J＝1.3Hz)，7.34(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz)，7.43(s，1H)，7.55(s，1H)，7.66(m，1H)，9.57(br，1H)。LC/MS：m/z 355(M+1)+，353(M-1)-。
实施例71
苯基-氨基甲酸N′-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基]-酰肼
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 3.26(t，2H，J＝8.8Hz)，4.62(t，2H，J＝8.8Hz)，6.93-7.01(m，2H)，7.24-7.62(m，6H)，9.17(s，1H)。LC/MS：m/z 381(M+1)+，379(M-1)-。
实施例72
苯甲酸N′-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基]-酰肼
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 3.23(t，2H，J＝8.6Hz)，4.60(t，2H，J＝8.6Hz)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz)，7.47-7.61(m，5H)，7.90(d，2H，J＝7.3Hz)，11.08(s，1H)，12.49(br，1H).LC/MS：m/z 355(M+1)+，353(M-1)-。
实施例73
5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亚甲基-2-(2，3，4-三氟-苯基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.07(m，1H)，7.37(q，1H)，7.86(dd，1H)，7.90(s，1H)，8.17(d，1H)，8.25(d，1H)，12.84(s，2H)：LC/MS：m/z 393(M+1)。
实施例74
5-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基亚甲基-2-(2-硝基-苯基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(d，1H)，7.40(t，1H)，7.73(m，2H)，7.81(s，1H)，8.04(d，1H)，8.12(d，1H)，8.18(s，1H)，12.97(sbr，1H)：LC/MS：m/z 368(M+1)。
实施例75
2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯亚甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.23(t，1H)，7.57(d，1H)，7.69(d，1H)，7.78(s，1H)，7.97(d，1H)，8.27(s，1H)，9.34(s，1H)，12.99(sbr，1H)：LC/MS：m/z 416(M+1)。
实施例76
2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.20-7.24(m，2H)，7.56(d，2H)，7.68(s，1H)，7.97(s，1H)，8.34(m，2H)，12.53(s，1H)，12.65(sbr，1H)：LC/MS：m/z 389(M+1)，391(M+3)
实施例77
5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亚甲基-2-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.24(t，1H)，7.57(d，2H)，7.81(d，1H)，7.95(s，1H)，8.16(d，1H)，8.25(s，1H)，13.10(sbr，1H)：LC/MS：m/z 407(M+1)，409(M+3)。
实施例78
5-[2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基]-1H-吡啶-2-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.09(s，1H)，3.72(s，3H)，6.40(d，1H)，6.86(d，1H)，6.92(d，1H)，7.08(t，1H)，7.42(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.78(s，1H)，12.04(sbr，1H)：LC/MS：m/z 342(M+1)
实施例79
5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基亚甲基-2-(2-硝基-苯基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(d，1H)，7.40(mbr，1H)，7.73(t，1H)，7.86(d，1H)，7.90(sbr，1H)，8.03(d，1H)，8.16(d，1H)，8.24(d，1H)，11.98(sbr，1H)：LC/MS：m/z 384(M+1)。
实施例80
2-(2-溴-6-氟-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.18(q，1H)，7.39(t，1H)，7.55(t，1H)，7.58(s，1H)，7.85(d，1H)，7.86(s，1H)，8.07(d，1H)，81-6(s，1H)，8.46(d，1H)，8.93(d，1H)，12.98(sbr，1H)：LC/MS：m/z 428(M)，430(M+2)。
实施例81
2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，3.72(s，3H)，6.87(d，1H)，6.92(d，1H)，7.07(t，1H)，7.54(dd，1H)，7.69(s，1H)，7.81(d，1H)，8.04(d，1H)，8.06(s，1H)，8.40(d，1H)，8.90(d，1H)，12.02(sbr，1H)：LC/MS：m/z 376(M+1)。
实施例82
5-喹啉-6-基亚甲基-2-(2，3，4-三氟-苯基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06(m，1H)，7.37(q，1H)，7.58(q，1H)，7.84(s，1H)，7.88(d，1H)，8.08(d，1H)，8.15(s，1H)，8.46(d，1H)，8.93(m，1H)，11.99(sbr，1H)：LC/MS：m/z 386(M+1)。
实施例83
2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基亚甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ6.52(d，1H)，7.23(t，1H)，7.49(d，1H)，7.56(d，2H)，7.73(d，1H)，7.77(s，1H)，7.85(s，1H)，8.15(d，1H)，12.99(sbr，1H)：LC/MS：m/z 417(M+1)，419(M+3)。
实施例84
2-(2-溴-苯基氨基)-5-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基亚甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.17(t，2H)，7.32(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.63(d，1H)，7.72(d，1H)，7.86(t，1H)，7.91(m，2H)，7.99(d，1H)，8.54(d，1H)，12.65(sbr，1H)：LC/MS：m/z 442(M)，444(M+2)。
实施例85
2-(2-溴-苯基氨基)-5-(1-氧代-吡啶-4-基亚甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.14(t，2H)，7.42(t，1H)，7.49(d，2H)，7.63(s，1H)，7.70(d，1H)，8.22(d，2H)，12.82(sbr，1H)：LC/MS：m/z 376(M)，378(M+2)。
实施例86
2-(2-溴-苯基氨基)-5-(3-对甲苯基-苯并[c]异噁唑-5-基亚甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.44(t，3H)，7.15(m，2H)，7.42(m，3H)，7.51(d，1H)，7.72(t，2H)，7.81(s，1H)，8.02(d，2H)，8.45(s，1H)，12.73(sbr，1H)：LC/MS：m/z 490(M)，492(M+2)。
实施例87
2-(2-溴-苯基氨基)-5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1-6]二氧杂环庚烯(dioxepin)-7-基亚甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ2.10(m，2H)，4.16(quint，4H)，7.03(m，1H)，7.08-7.15(m，4H)，7.42(t，1H)，7.57(s，1H)，7.70(d，1H)，12.59(sbr，1H)：LC/MS：m/z 431(M)，433(M+2)。
实施例88
5-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基亚甲基-2-(2-溴-苯基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.13(m，2H)，7.41(t，1H)，7.71(t，2H)，7.76(s，1H)，8.11(d，1H)，8.13(s，1H)，12.92(sbr，1H)：LC/MS：m/z 401(M)，403(M+2)。
实施例89
2-(2，6-二氯-苯基氨基)-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基亚甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，6.91(d，1H)，7.20(t，1H)，7.54(d，2H)，7.66(s，1H)，7.73(d，1H)，8.42(s，1H)，12.89(sbr，1H)：LC/MS：m/z 380(M+1)，382(M+3)。
实施例90
2-(2-氯-苯基氨基)-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基亚甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，6.92(d，1H)，71-6(d，1H)，7.21(t，1H)，7.37(t，1H)，7.54(d，1H)，7.67(s，1H)，7.75(dd，1H)，8.43(dd，1H)，12.66(sbr，1H)：LC/MS：m/z 346(M+1)，348(M+3)。
实施例91
2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.56(m，3H)，7.87(mbr，3H)，8.06(d，1H)，81-6(s，1H)，8.44(d，1H)，8.92(m，1H)，12.89(sbr，1H)：LC/MS m/z 434(M+1)，436(M+3)。
实施例92
2-(2-溴-苯基氨基)-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯亚甲基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，6.87(m，2H)，7.10(m，2H)，7.13(s，1H)，7.38(m，1H)，7.53(s，1H)，7.67(d，1H)，9.77(sbr，1H)：LC/MS m/z 405(M)，407(M+2)。
实施例93
5-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基亚甲基)-2-(2-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ3.19(t，2H)，3.76(s，3H)，4.57(t，2H)，6.87(t，1H)，6.98(mbr，2H)，7.09(d，1H)，7.19(m，1H)，7.26(d，1H)，7.35(s，1H)，7.56(s，1H)，11.0(sbr，1H)LC/MS m/z 353(M+1)。
实施例94
2-(2-硝基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮
1H NMR(DMSO-d6)δ7.24(sbr，1H)，7.40(sbr，1H)，7.55(dd，1H)，7.63(mbr，2H)，7.89(m，2H)，8.06(d，1H)，8.11(d，1H)，8.43(d，1H)，8.91(dd，1H)：LC/MS m/z 377(M+1)。
实施例95
2-(2-溴-苯基氨基)-5-(3，4-二氨基-苯亚甲基)-噻唑-4-酮
图解C
将实施例44化合物的产物(380mg)和Na2S-9H2O(600mg)的乙醇混合物通过微波反应器于120℃照射5小时。将混合物倒入到NH4Cl水溶液中，并过滤生成的橙色沉淀。用H2O洗，并随后干燥，制备得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.68(sbr，2H)，5.30(s，2H)，6.44-6.55(m，3H)，7.04(m，2H)，7.29(s，1H)，7.33(t，1H)，7.61(d，1H)：LC/MS：m/z 389(M)，391(M+2)。
实施例96
5-[2-(2-氯-苯基亚胺基)-4-氧代-噻唑烷-5-亚基甲基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 3.45(s，3H)，6.48(d，1H，J＝9.6Hz)，7.13(d，1H，J＝7.8Hz)，7.19(m，1H)，7.36(m，1H)，7.43(s，1H)，7.47(dd，1H，J＝2.6，9.6Hz)，7.53(d，1H，J＝8.1Hz)，8.23(d，1H，J＝2.8Hz)，12.15(br，1H)。LC/MS：m/z 346(M+1)+，344(M-1)-。
实施例97-99化合物的合成
图解D
实施例97
2-(2-氯-5-硝基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮
将2-氯-5-硝基苯胺1(5.2g，30mmol)和异硫氰酸苯甲酰酯(benzoylisothiacyanate)2(5.4g，33mmol)的40ml丙酮混合物回流6小时，并然后冷却，并使其于室温下静置。过滤收集分离的结晶固体，并用丙酮洗，并真空干燥，制备得到苯甲酰基硫脲3(9.4g，28mmol)。将9.0g(26.8mmol)的苯甲酰基硫脲3用600ml的0.1M甲醇钠溶液处理。将生成的橙黄色溶液于室温下静置过夜，然后用氯化氢甲醇溶液中和至pH为7。将生成的溶液用100ml水处理，并将混合物通过真空蒸馏浓缩至200ml。过滤收集分离的黄色结晶固体。由水-丙酮(2∶1)重结晶后，制备得到2.77g(11.9mmol)的硫脲4。将4(2.3g，10mmol)和ClCH2CO2H(1.1g)的AcOH(20mL)混合物于100℃加热过夜。将混合物倒入到水中，并过滤分离形成的固体。将其用水洗，制备得到噻唑烷酮5(1.65g，6.1mmol)。将5(272mg，1.0mmol)、醛6(157mg，1.0mmol)和AcONa(246mg，3.0mmol)的AcOH(10mL)混合物于130℃加热回流10天。过滤收集生成的固体，并用AcOH和水洗，随后真空干燥，制备得到标题产物(328mg，0.80mmol)。1H NMR(DMSO-d6)12.95(s，1H)，8.94(m，1H)，8.45(d，1H)，8.16(s，1H)，8.09-8.04(m，3H)，7.90(s，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.57(dd，1H)：LC/MS：m/z 411(M+1)
实施例98
2-(5-氨基-2-氯-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮
将2-(2-氯-5-硝基-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮(100mg，0.42mmol)和硫化钠九水合物(350mg，1-66mmol)的4ml EtOH混合物通过微波(Smith Synthesizer-Personal Chemistry)于130℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并真空蒸馏浓缩，然后加入水，并用氯化铵水溶液中和。过滤收集生成的固体，并用水洗，随后真空干燥，制备得到标题产物(33mg，0.086mmol)。1H NMR(DMSO-d6)12.63(s，1H)8.94(m，1H)8.47(d，1H)4.16(s，1H)8.10(d，1H)7.87(dd，1H)7.84(s，1H)7.56(dd，1H)7.12(d，1H)6.40(d，1H)6.38(s，1H)5.37(s，2H)。LC/MS：m/z 381(M+1)
实施例99
N-[4-氯-3-(4-氧代-5-喹啉-6-基亚甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙脒盐酸盐
向搅拌的、冷却(0度)的2-(5-氨基-2-氯-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮(39.7mg，0.1mmol)的DMF(1ml)溶液中加入thioacetimidate盐酸盐9(28mg，0.11mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。通过吹氮气除去DMF，并用甲醇溶解生成的油状物。过滤收集不溶固体，并用甲醇洗，随后真空干燥，制备得到标题化合物(14mg，0.031mmol)。
1H NMR(DMSO-d6)12.87(s，1H)11.29(s，1H)9.55(s，1H)8.95(m，1H)8.67(s，1H)8.44(d，1H)8.18(s，1H)8.09(s，1H)7.89(s，1H)7.87(dd，1H)7.74(d，1H)7.60(dd，1H)7.22-7.15(m，2H)2.31(s，3H)。LC/MS：m/z 422(M+1)
注解：Thioacetimidate盐酸盐9是根据Tetrahedron Letters，Vol.38，No2，pp.179-182，1997中的步骤制备得到的。
实施例100-109的化合物是根据类似于图解B和实施例62中所述的步骤制备得到的。
实施例100
4-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亚甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.11(d，1H)，7.48(d，1H)，7.55(m，1H)，7.82-8.04(m，4H)，8.10(d，1H)，8.15(s，1H)，8.45(d，1H)，8.83(d，1H)，11.86(s，1H)。LC/MS：m/z 375(M+1)+。
实施例101
3-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亚甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.40-8.70(m，5H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)，8.07(d，1H)，8.17(s，1H)，8.45(d，1H)，8.95(d，1H)。LC/MS：m/z 411(M+1)+。
实施例102
4-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亚甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基]氨基}-N-2-吡啶基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 5.95(s，1H)，6.54(d，2H)，6.89(m，1H)，7.05(d，1H)，7.20(m，1H)，7.50(d，2H)，7.63(m，1H)，7.7-8.2(m，4H)，8.45(m，1H)m，8.95(m，1H)。LC/MS：m/z 488(M+1)+。
实施例103
2-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}氨基)-5-(6-喹啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.38(s，3H)，2.65(m，4H)，2.86(m，4H)，3.68(s，2H)，7.06(d，1H)，7.38(d，2H)，7.60(m，1H)，7.76(d，1H)，7.80(s，1H)，7.91(s，1H)，8.00(d，2H)8.25(m，1H)，8.45(m，1H)，8.95(m，1H)。LC/MS：m/z 444(M+1)+。
实施例104
2-({4-[(甲磺酰基)甲基]苯基}氨基)-5-(6-喹啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.92(s，3H)，4.52(s，2H)，6.53(d，1H)，7.01(d，1H)，7.10(m，1H)，7.48(d，2H)，7.62(m，1H)，7.83(d，2H)，7.95(s，1H)，8.47(d，1H)，8.95(m，1H)，11.80(s，1H)。LC/MS：m/z 424(M+1)+。
实施例105
2-({3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}氨基)-5-(6-喹啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.96(s，3H)，4.58(s，2H)，6.53(d，1H)，7.12(m，1H)，7.35(d，1H)，7.50(m，1H)，7.61(m，1H)，7.85(s，1H)，7.95(d，1H)，8.05(s，1H)，8.11(s，1H)，8.47(d，1H)，8.95(m，1H)，11.80(s，1H)。LC/MS：m/z424(M+1)+。
实施例106
2-{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-5-(6-喹啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.25(d，4H)，3.28(d，4H)，3.35(s，3H)，6.98(d，2H)，7.00(d，1H)，7.53(m，1H)，7.62(d，2H)，7.85(s，1H)，7.95(d，1H)，8.21(s，1H)，8.47(d，1H)，8.95(m，1H)，11.80(s，1H)。LC/MS：m/z 430(M+1)+。
下列实施例中的HPLC保留时间是通过下列方法获得的：Agilent EclipseODS 4.6×250mm，1.5mL/min，5-95％水/CAN，10分钟。
实施例107
2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}-5-(6-喹啉基亚甲基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮
HPLC Rt＝4.74分钟。LC/MS：m/z 394(M-1)+，396(M+1)+。
实施例108
4-(2-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亚甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基]氨基}乙基)苯磺酰胺
HPLC Rt＝3.49分钟。LC/MS：m/z 439(M+1)+。
实施例109
3-{[4-氧代-5-(6-喹啉基亚甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰胺
HPLC Rt＝3.57分钟。LC/MS：m/z 375(M+1)+。
实施例110-115化合物是根据图解A，用根据Walczynski K.等人IlFarmaco 55(2000)569-574(图解E)或通过Rasmussen，F.J.等人Synthesis 1988，456-459中所述的方法制备得到的式III硫脲的变体(modification)制备得到。
图解E
实施例110
2-[(2，6-二氟-苯基)-亚胺基]-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮
将苯甲酰氯(5.44g，38mmol)滴加至硫代氰酸铵(2.55g，42.6mmol)的丙酮溶液中。将该溶液回流10分钟，此时滴加2，6-二氟-苯胺(5.0g，38.8mmol)的丙酮溶液，并将该溶液回流约5分钟。然后将该溶液倒入到500mL的水中，并将生成的固体沉淀出来。过滤收集分离的结晶固体，并然后在NaOH溶液(3g的50mL H2O溶液)中加热。将该溶液用浓HCl酸化。然后将其用浓NH4OH轻微碱化。见到有结晶固体，并收集，制备得到(2，6-二氟-苯基)-硫脲。将该硫脲(5.7g，30.3mmol)、AcONa(2.43g)和ClCH2CO2H(2.86g)的AcOH(20mL)混合物于130℃加热回流4小时。将混合物倒入到水中，并过滤分离出形成的固体。将其用水洗，制备得到所需的噻唑烷酮(其中R为2，6-二氟苯基的式IV化合物)(6.75g，29.6mmol)。将噻唑烷酮(200mg，0.8mmol)、6-甲酰基喹啉(137mg，0.8mmol)和AcONa(211mg，2.4mmol)的AcOH(10mL)混合物于130℃加热回流2天。将水加入到溶液中，并过滤收集生成的固体，并将其用水洗，随后真空干燥，制备得到黄色固体的标题化合物。ES(+/-)MSm/e＝368.0(M+H).HPLC(rt)-4.53m
实施例111
2-[(4-氯-2-甲基-苯基)-亚胺基]-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮
根据上述实施例110的步骤，除了使用4-氯-2-甲基-苯基)-硫脲(2.00g，9.98mmol；可市售获得)作为合适的硫脲，制备得到黄色固体的标题化合物。ES(+/-)MS m/e＝379.8(M+H).HPLC(rt)-5.19m
实施例112
[2，4-二氯-5-(4-氧代-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-2-亚基氨基)-苯氧基]-乙酸
根据实施例110，除了使用市售的苯甲酰基异硫氰酸酯代替在原处生成制备得到。收集形成的固体沉淀物，制备得到褐黄色固体的标题化合物。ES(+/-)MS m/e＝416.0(M+H).HPLC(rt)-5.24m.
实施例113
2-[2，4-二氯-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基亚胺基]-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮
根据如上实施例110，除了使用市售的苯甲酰基异硫氰酸酯代替在原处生成制备得到。收集形成的固体沉淀物，制备得到黄色固体的标题化合物。ES(+/-)MS m/e＝474.2(M+H).HPLC(rt)-5.54m
实施例114
4-氯-3-(4-氧代-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-2-亚基氨基)-苯甲酸
根据实施例110，除了使用市售的苯甲酰基异硫氰酸酯代替在原处生成制备得到。该硫脲没有结晶，所以将该溶液真空除去，并在噻唑烷酮步骤中使用。在此步骤中过滤除去该钠盐，同时使HOAc溶液还为热的。在最后的步骤中生成固体沉淀，将其过滤生成白色固体的标题化合物。ES(+/-)MS m/e＝410.2(M+H).HPLC(rt)-4.12m
实施例115
[2，4-二氯-5-(4-氧代-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-2-亚基氨基)-苯氧基]-乙酸
根据实施例110，除了使用市售的苯甲酰基异硫氰酸酯代替在原处生成制备得到。将最初的苯胺、(5-氨基-2，4-二氯-苯氧基)-乙酸乙酯通过用NaOH在搅拌下水解。该硫脲没有结晶，所以将该溶液真空除去，并用于噻唑烷酮步骤中。在此步骤中过滤除去钠盐，同时使HOAc溶液还为热的。收集最后步骤中生成的固体沉淀物，制备得到白色固体的标题化合物。ES(+/-)MS m/e＝474.0(M+H).HPLC(rt)-4.73m
生物学方法和数据
正如表1中有代表性的本发明化合物所证明的，由于本发明化合物能有效地抑制hYAK3激酶，因而它们具有有价值的药理学性质。
如下进行底物的磷酸化试验：
使用髓磷脂碱性蛋白的Ser164作为磷酸受体(phosphoacceptor)的YAK3闪烁亲近测定法(Scintillation Proximity Assay)。
Ser164底物肽的来源
生物素化Ser164，S164A肽(生物素基-LGGRDSRAGS*PMARR-OH)，购自California Peptide Research Inc.(Napa，CA)，该序列源自其中的Ser162被取代为Ala162的牛髓磷脂碱性蛋白(MBP)C-端。并且它的纯度通过HPLC确定。在164位(如上标记为S*)发生磷酸化。该肽的计算分子量为2166道尔顿。将该固体试样以10mM溶于DMSO中，进行等分，并于-20℃贮存直至使用。
酶的来源：
hYAK3：含有人YAK3的氨基酸残基124-526(US专利6,323,318中SEQID NO 2的aa 124-526)的谷胱苷肽-S-转移酶(GST)-hYak3-His6，使用谷胱苷肽琼脂糖凝胶4B柱色谱法、随后通过Ni-NTA-琼脂糖柱色谱法自Sf9细胞中的杆状病毒表达系统进行纯化。通常获得的纯度大于65％。将在50mMTris、150mM NaCl、10％甘油、0.1％Triton、250mM咪唑、10mM β-疏基乙醇、pH 8.0中的试样于-80℃下贮存直至使用。
纯化的hYAK3的激酶试验：
该试验是在96孔(Costar，Catalog No.3789)或384孔板(Costar，CatalogNo.3705)中进行的。反应(体积20、25或40μl)混合物包含在最终浓度为25mM Hepes缓冲液，pH 7.4；10mM MgCl2；10mM β-疏基乙醇；0.0025％Tween-20；0.001mM ATP，0.1μCi的[γ-33P]ATP；纯化的hYAK3(7-14ng/试验；最终为4nM)；和4μM Ser164肽。在50μM至0.5nM的浓度范围内进行评价逐步滴加至DMSO中的化合物。DMSO的最终试验浓度不超过5％，使得相对于没有DMSO的对照而言YAK3活性损失少于15％。将反应物于室温保温2小时，将75μl的0.19μg链霉抗生物素蛋白闪烁亲近珠(Scintillation Proximity beads)(Amersham Pharmacia Biotech，产品号RPNQ0007)加入PBS，pH 7.4，10mM EDTA，0.1％Triton X-100，1mM ATP溶液来停止该反应。在如上定义的试验条件下，ATP的Km(表观)为7.2+/-2.4μM。
表1
| 化合物的实施例号 | pIC<sub>50</sub>值 |
| 18 | ++++ |
| 98 | ++++ |
| 58 | +++ |
| 13 | ++ |
| 64 | + |
符号表
| pIC<sub>50</sub>值 | 符号 |
| 10-9 | ++++ |
| 8.99-8 | +++ |
| 7.99-7 | ++ |
| 6.99-6 | + |
pIC50＝-log10(IC50)
本发明的用途
上文的生物学数据清楚地显示式I或II化合物可用于治疗或预防其中涉及了hYAK3蛋白质的疾病，特别是红细胞系统和造血系统的疾病，其包括但不限于由肾机能不全或由于慢性病如自身免疫、HIV或癌症引起的贫血症，药物造成的贫血症，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血、骨髓抑制和血细胞减少症。
式I或II化合物在治疗造血系统疾病，特别是贫血症中特别有用。所述贫血症包括选自下列的贫血症：再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征。所述贫血症还包括作为选自下组疾病的原发病的后果的贫血症：癌症、白血病和淋巴瘤。所述贫血症还包括作为选自下组疾病的原发病的后果的贫血症：肾脏病、肾衰竭或肾损伤。这种贫血症包括那些作为化学治疗或放射治疗后果的贫血症，特别地其中的化学治疗是用于癌症的化学治疗或用于HIV感染的AZT治疗。这种贫血症包括那些作为骨髓移植或干细胞移植的后果的贫血症。所述贫血症还包括新生儿贫血症。所述贫血症还包括那些为病毒感染、真菌感染、微生物感染或寄生虫感染的后果的贫血症。
式I或II化合物也可用于提高正常的红细胞数。这种提高可用于多种目的，特别是医疗目的如对患者的输液准备以及对患者的手术准备。
Claims (6)
1.治疗有效量的式I化合物或其盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂在制备用于治疗或预防由hYAK3失调或不适当的活性所引起的红细胞系统和造血系统的疾病的药物中的用途，
其中
R为
其中R1、R2和R3独立地选自氢和卤素；
Q为
其中Y为CH；并且A和B一起为下列部分
条件是Y的邻位为N。
2.权利要求1的用途，其中红细胞系统和造血系统的疾病为贫血症。
3.权利要求1或2的用途，其中式I化合物选自：
2-(2-溴-苯基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮；
2-(2，6-二氯-苯基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮；
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(喹喔啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮；
2-(2-氯-5-氟-苯基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮；
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮；
2-(2-溴-6-氟-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮；
5-喹啉-6-基亚甲基-2-(2，3，4-三氟-苯基氨基)-噻唑-4-酮；和
2-[(2，6-二氟-苯基)-亚胺基]-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮。
4.式II化合物、或其盐，
其中
R为
其中R1、R2和R3独立地选自氢和卤素；
Q为
其中Y为CH；并且A和B一起为下列部分
条件是Y的邻位为N。
5.根据权利要求4的化合物，其中式II化合物选自：
2-(2-溴-苯基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮；
2-(2，6-二氯-苯基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮；
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-(喹喔啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮；
2-(2-氯-5-氟-苯基亚胺基)-5-(喹啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮；
2-(2-氯-苯基亚胺基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮；
2-(2-溴-6-氟-苯基氨基)-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑-4-酮；
5-喹啉-6-基亚甲基-2-(2，3，4-三氟-苯基氨基)-噻唑-4-酮；和
2-[(2，6-二氟-苯基)-亚胺基]-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮。
6.药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求4或5的化合物或其盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂。
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