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CN102066378B - 作为MET激酶抑制剂的3-(3-嘧啶-2-基苄基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物 - Google Patents

作为MET激酶抑制剂的3-(3-嘧啶-2-基苄基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物 Download PDF

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CN102066378B CN200980122766.4A CN200980122766A CN102066378B CN 102066378 B CN102066378 B CN 102066378B CN 200980122766 A CN200980122766 A CN 200980122766A CN 102066378 B CN102066378 B CN 102066378B
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R3’、R4具有权利要求1中所示的含义，所述式(I)化合物为酪氨酸激酶抑制剂，特别是Met激酶抑制剂，并且特别是可以用于治疗肿瘤。

Description

作为MET激酶抑制剂的3-(3-嘧啶-2-基苄基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪衍生物
发明背景
本发明的目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是那些能够用于制备药物的化合物。
本发明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物在治疗激酶诱导的疾病中的用途。
特别的是，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用。
实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导再进一步调控细胞内的生化路径。蛋白质磷酸化代表一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。这些信号转导级联受到高度调节并且经常重叠，这一点可以由存在多种蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内普遍存在的过程并且细胞表型主要受这些通路的活性影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联分子组分的异常活化或功能突变。因此，已经有大量的关注致力于表征这些蛋白质和能够调控其活性的化合物(就综述而言，参见：Weinstein-Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。
S.Berthou等人在Oncogene，第23卷，第31期，第5387-5393页(2004)中描述了受体酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF(肝细胞生长因子)依赖性Met活化的可能性。其中描述的抑制剂SU11274(一种吡咯-二氢吲哚化合物)可能适用于对抗癌症。
J.G.Christensen等人在Cancer Res.2003，63(21)，7345-55中描述了另一种用于癌症治疗的Met激酶抑制剂。
H.Hov等人在Clinical Cancer Research，第10卷，6686-6694(2004)中报道了另一种用于对抗癌症的酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752(一种吲哚衍生物)针对HGF受体c-Met起作用。此外，其中还报道了HGF和Met对多种形式的癌症、例如多发性骨髓瘤的恶化过程有很大作用。
因此，需要合成特异性地抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶、特别是Met激酶的信号转导的小化合物，这是本发明的目标。
已经发现本发明化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时耐受性良好。
本发明特别涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导的式I化合物、包含这些化合物的组合物以及其在哺乳动物中用于治疗Met激酶-诱导的疾病和不适(complaint)的应用方法，所述的疾病和不适例如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼部疾病例如年龄诱导的黄斑变性、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植物排斥、代谢疾病和免疫系统的疾病，还有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管的疾病，还有不稳定性(instability)和渗透性(permeability)等。
可以用Met激酶抑制剂治疗实体瘤、特别是快速生长的肿瘤。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺症，包括肺腺癌和小细胞肺癌。
本发明涉及用于预防和/或治疗与Met激酶活性失调或紊乱有关的疾病的调节、调控或抑制Met激酶的方法。特别的是，式I化合物还能够用于治疗某些形式的癌症。式I化合物还可以在某些现有癌症化疗中用于提供相加或协同作用，和/或能用于恢复某些现有癌症化疗和放疗的功效。
式I化合物还能够用于分离和研究Met激酶的活性或表达。此外，它们特别适合用在与Met激酶活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法中。
已经表明本发明化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。本发明化合物被施用于具有过度增殖性疾病的患者，从而例如抑制肿瘤生长、降低与淋巴组织增殖性疾病有关的炎症、抑制移植物排斥或由于组织修复造成的神经损伤等。本发明化合物适合用于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”是指疾病的预防和对已经存在的病症的治疗。在发展为明显疾病之前，通过施用本发明化合物来实现对增殖的预防，例如防止肿瘤的生长、防止转移生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。可选择的是，通过稳定或改善患者的临床症状将化合物用于治疗进行中的疾病。
宿主或患者可以包括任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治疗提供了模型。
能够通过体外试验测定特定细胞对应用本发明化合物进行的处理的敏感性。典型的是，将细胞培养物与多种浓度的本发明化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性剂能够诱导细胞死亡或抑制迁移，通常为约1小时至1周。体外测试可以用来自活检样品的培养细胞进行。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。
剂量取决于所用的特别化合物、特别疾病、患者状态等而不同。治疗剂量典型地足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续至出现明显的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50％，并且可以持续至机体内基本上不再检测到不希望的细胞。
为了鉴定信号转导通路和检测多种信号转导通路之间的相互作用，多位科学家已经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaia等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者在本申请提及的临床疾病中，本发明化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导通路的试剂。
激酶活性的测定是本领域技术人员公知的技术。在文献(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535页)中描述了应用底物、例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，第333-338页)或碱性髓鞘蛋白测定激酶活性的通用试验系统。
为了鉴定激酶抑制剂，有多种测定系统可用。在亲近闪烁测定法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，应用γATP测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可检测到降低的放射性信号或根本检测不到放射性信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术也适合用作测定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定法应用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-AB仅结合磷酸化底物。可以应用过氧化物酶轭合的抗-绵羊第二抗体通过化学发光检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
存在许多与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)失调相关的疾病。所关注的病症包括但不限于以下那些。本发明化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层从而导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合假体周围再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
现有技术
WO 2007/064797、WO 2007/075567、WO 2007/138472、WO2008/008539、WO 2008/051805中描述了作为Met激酶抑制剂的其它三唑并哒嗪衍生物。
发明概述
本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物：
Figure BPA00001277800000041
其中
R1表示Ar、Het或A，
R2表示H、A、Hal、OR5、N(R5)2、N＝CR5N(R5)2、SR5、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、S(O)mA、Het、-[C(R5)2]nN(R5)2、-[C(R5)2]nHet、O[C(R5)2]nN(R5)2、O[C(R5)2]nHet、S[C(R5)2]nN(R5)2、S[C(R5)2]nHet、-NR5[C(R5)2]nN(R5)2、-NR5[C(R5)2]nHet、NHCON(R5)2、NHCONH[C(R5)2]nN(R5)2、NHCONH[C(R5)2]nHet、NHCO[C(R5)2]nN(R5)2、NHCO[C(R5)2]nHet、CON(R5)2、CONR5[C(R5)2]nN(R5)2、CONR5[C(R5)2]nHet、COHet或COA，
R3、R3’各自独立地表示H、F或A，
一起还表示具有2-5个C原子的亚烷基，
R4表示H、A或Hal，
R5表示H或A，
A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，
其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl和/或Br代替，
和/或其中一个或两个CH2基团可以被O、NH、S、SO、SO2和/或CH＝CH基团代替，
或者
具有3-7个C原子的环状烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯，它们每个是未取代的或者被以下基团单、二或三取代：Hal、A、OR5、N(R5)2、SR5、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2和/或S(O)mA，
Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单、二或三环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被以下基团单、二或三取代：Hal、A、OR5、N(R5)2、SR5、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nHet1、O[C(R5)2]nN(R5)2、O[C(R5)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R5)2、NHCOO[C(R5)2]nN(R5)2、NHCOO[C(R5)2]nHet1、NHCONH[C(R5)2]nN(R5)2、NHCONH[C(R5)2]nHet1、OCONH[C(R5)2]nN(R5)2、OCONH[C(R5)2]nHet1、CO-Het1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，
Het1表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和的杂环，其可以被以下基团单或二取代：A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示1、2、3或4。
式I化合物也是指这些化合物的水合物和溶剂化物，另外其还指可药用衍生物。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。化合物的溶剂化物意指惰性溶剂分子加合到化合物上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂化物是例如一-或二-水合物或醇化物。
可药用衍生物意指例如本发明化合物的盐，还有所谓的前药化合物。
前药衍生物意指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽进行了修饰的并且能够在生物体内快速裂解形成本发明的有效化合物的式I化合物。
这些还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述的。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中产生例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药学活性成分的量。
此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比产生如下效果的量：
疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展减少。
术语“治疗有效量”还包括就增强正常生理功能而言有效的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物的用途，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物。
特别优选立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐，涉及制备权利要求1-12的式I化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
a)将式II化合物
Figure BPA00001277800000071
其中R1、R3、R3’和R4具有权利要求1中所示的含义，并且L表示硼酸或硼酸酯基团，
与式III化合物反应
其中R2具有权利要求1中所示的含义，
或者
b)通过用氨基、烷氧基或芳基代替卤素原子而将基团R2用另一个基团R2代替，
将式I的碱或酸转化为其盐的一种。
除非另有明确说明，否则在上下文中的基团R1、R2、R3、R3’和R4具有式I中所示的含义。
A代表烷基，它是非支链(直链)的或支链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还优选例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
R1特别优选表示噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure BPA00001277800000081
唑基、异
Figure BPA00001277800000082
唑基、
Figure BPA00001277800000083
二唑基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，
其中基团还可以被以下基团单、二或三取代：Hal、[C(R5)2]nOR5和/或A，
或者
苯基，其被以下基团单、二或三取代：Hal和/或CN
或者
A。
R2优选表示H、OH、OA、O[C(R5)2]nOR5、Hal、Het、-[C(R5)2]nHet或O[C(R5)2]nHet。
R4优选表示H。
Ar表示例如苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基，邻-、间-或对-甲基硫烷基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基，邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar特别优选表示苯基，其是未取代的或者被以下基团单、二或三取代：Hal和/或CN。
无论另外的取代如何，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-
Figure BPA00001277800000091
唑基，3-、4-或5-异
Figure BPA00001277800000092
唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-
Figure BPA00001277800000093
二唑-4-或-5-基，1，2，4-
Figure BPA00001277800000094
二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BPA00001277800000095
唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异
Figure BPA00001277800000096
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-
Figure BPA00001277800000097
二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-嗪基，进一步优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二
Figure BPA00001277800000099
烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，2，1，3-苯并
Figure BPA000012778000000910
二唑-5-基或二苯并呋喃基。
杂环基也可以是部分或完全氢化的。
因此，无论另外的取代如何，Het还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二
Figure BPA00001277800000101
烷基，1，3-二
Figure BPA00001277800000102
烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-
Figure BPA00001277800000103
嗪基，进一步优选2，3-亚甲基二氧基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2，3-亚乙基二氧基苯基，3，4-亚乙基二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基，或者还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯(benzodioxepin)-6-或-7-基，此外还优选2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢-2-氧代呋喃基，3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基，2，3-二氢苯并
Figure BPA00001277800000104
唑基，2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BPA00001277800000105
唑基，2-3-二氢苯并咪唑基，1，3-二氢吲哚，2-氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
Het特别优选表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被以下基团单、二或三取代：A、[C(R5)2]nOR5和/或[C(R5)2]nHet1。
Het非常特别优选表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BPA00001277800000106
唑烷基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、
Figure BPA00001277800000107
唑基、
Figure BPA00001277800000108
二唑基、咪唑基、吡咯基、异
Figure BPA00001277800000109
唑基或咪唑烷基，其中该基团还可以被以下基团单或二取代：A、[C(R5)2]nOR5和/或[C(R5)2]nHet1。
Het1优选表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BPA000012778000001010
唑烷基或咪唑烷基，其中该基团还可以被以下基团单或二取代：＝O和/或A。
Hal优选表示F、Cl或Br，也可以为I，特别优选F或Cl。
在本发明中，所有出现一次以上的基团可以是相同的或不同的，即是彼此独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此能以多种立体异构体形式出现。式I包含所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中所述基团中至少一个具有上述优选含义之一的式I化合物。化合物的某些优选的集合可以由以下的亚式Ia至Ij表示，它们符合式I并且其中未更详细指定的基团具有式I所给出的含义，但其中：
在Ia中，R2表示H、OH、OA、O[C(R5)2]nOR5、Hal、Het、-[C(R5)2]nHet或O[C(R5)2]nHet；
在Ib中，Ar表示苯基，其被以下基团单、二或三取代：Hal和/或CN；
在Ic中，A表示具有1-6个C原子的非支链或支链烷基；
在Id中，R4表示H；
在Ie中，R1表示噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure BPA00001277800000111
唑基、异
Figure BPA00001277800000112
唑基、
Figure BPA00001277800000113
二唑基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，
其中该基团还可以被以下基团单、二或三取代：Hal、[C(R5)2]nOR5和/或A，
或者
苯基，其被以下基团单、二或三取代：Hal和/或CN
或者
A；
在If中，Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被以下基团单、二或三取代：A、[C(R5)2]nOR5和/或[C(R5)2]nHet1；
在Ig中，Het表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BPA00001277800000114
唑烷基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、唑基、
Figure BPA00001277800000116
二唑基、咪唑基、吡咯基、异唑基或咪唑烷基，其中该基团还可以被以下基团单或二取代：A、[C(R5)2]nOR5和/或[C(R5)2]nHet1；
在Ih中，Het1表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BPA00001277800000118
唑烷基或咪唑烷基，其中该基团还可以被以下基团单或二取代：＝O和/或A；
在Ii中，R1表示Ar、Het或A，
R2表示H、OH、OA、O[C(R5)2]nOR5、Hal、Het、[C(R5)2]nHet或O[C(R5)2]nHet，
R3、R3’各自独立地表示H、F或A，
一起还表示具有2-5个C原子的亚烷基，
R4表示H，
R5表示H或A，
A表示具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，
Ar表示苯基，其被以下基团单、二或三取代：Hal和/或CN，
Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和的、不饱和的或芳族杂环，其可以是未取代的或者被以下基团单、二或三取代：A、[C(R5)2]nOR5和/或[C(R3)2]nHet1，
Het1表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BPA00001277800000121
唑烷基或咪唑烷基，其中该基团还可以被以下基团单或二取代：＝O和/或A，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1、2、3或4；
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
此外，式I化合物以及用于制备它们的原料通过众所周知的方法制备，例如文献(例如标准教科书如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，准确地说在已知的且适合于所述反应的反应条件下制备。也可以应用本文中未更详细提及的众所周知的变通方法。
式I化合物可以优选通过将式II化合物与式III化合物反应而制备。
该反应在本领域技术人员已知的Suzuki反应的条件下进行。
式(II)和(III)的起始化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，则可以通过众所周知的方法制备它们。
在式II化合物中，L优选表示
该反应在Suzuki偶联的标准条件下进行。
取决于所应用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30℃至140℃，通常为0℃至100℃，特别是约60℃至约90℃。
适合的惰性溶剂是例如烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BPA00001277800000132
烷；乙二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
特别优选乙醇、甲苯、二甲氧基乙烷。
另外，式I化合物可以优选通过用另一个基团R2代替基团R2而获得。优选的是，将卤素原子用氨基、烷氧基或芳基代替。该反应优选在Suzuki偶联的条件下进行。
另外，可能将式I化合物转化为另一个式I化合物，其通过将基团R2转化为另一个基团R2，例如通过将硝基还原为氨基(例如通过在Raney镍或Pd/碳上，在惰性溶剂、例如甲醇或乙醇中进行氢化)而进行。
另外，游离氨基可以以常规方式应用酰氯或酸酐进行酰化或者应用未取代的或取代的烷基卤化物进行烷基化，其有利地在惰性溶剂、例如二氯甲烷或THF中，和/或在碱、例如三乙胺或吡啶的存在下，在温度为-60至+30℃之间进行。
式I化合物也可以通过溶剂解(特别是水解)或通过氢解将其从其官能团衍生物中释放出来而获得。
用于溶剂解或氢解的优选原料是那些含有相应的保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离氨基和/或羟基的原料，优选那些带有氨基-保护基而非与N原子结合的H原子的原料，例如那些与式I相符但是含有NHR’基团(其中R’为氨基-保护基，例如BOC或CBZ)而非NH2基团的原料。
还优选带有羟基-保护基而非羟基的H原子的原料，例如那些与式I相符但是含有R”O-苯基(其中R”为羟基-保护基)而非羟基苯基的原料。
在原料分子中，也可能存在多个(相同或不同的)保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基彼此不同，则它们在多种情况下可以选择性裂解除去。
术语“氨基-保护基”已知为通用术语，并且是指适用于保护(阻断)氨基免于化学反应的基团，但是在分子中其它位置的期望的化学反应进行后易于除去。典型的此类基团特别为未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基-保护基在期望的反应(或反应顺序)后除去，所以它们的类型和大小不是特别重要；然而，优选那些具有1-20个、特别是1-8个碳原子的保护基。在本方法中，术语“酰基”应当理解为具有最广泛的意义。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，特别是烷氧基羰基、芳基氧基羰基，并且特别是芳烷氧基羰基。此类酰基的实例为烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯酰基(tolyl)；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(“苄氧羰基(carbobenzoxy)”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；和芳基磺酰基，例如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基-保护基为BOC和Mtr，还包括CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基-保护基”同样为已知的通用术语，并且指适用于保护羟基免于化学反应的基团，但是该基团在分子中其它位置的期望的化学反应进行后易于除去。典型的此类基团为上述未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，还包括烷基。羟基-保护基的特性和大小不是特别重要，因为它们在期望的化学反应或反应顺序进行后会被除去；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的基团。另外，羟基-保护基的实例为叔丁氧基羰基、苄基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁基酯的形式保护(例如Asp(OBut))。
式I化合物可以从其官能团衍生物(取决于应用的保护基)释放，例如应用强酸，有利的是应用TFA或高氯酸，但也可以应用其它强无机酸，例如盐酸或硫酸，强有机羧酸，例如三氯乙酸或磺酸，例如苯磺酸或对甲苯磺酸。可能存在其它惰性溶剂，但并非总是必须存在的。适合的惰性溶剂优选有机溶剂，例如羧酸类，例如乙酸；醚类，例如四氢呋喃或二
Figure BPA00001277800000151
烷；酰胺类，例如DMF；卤代烃类，例如二氯甲烷；还有醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。上述溶剂的混合物也是适合的。优选TFA过量应用而无需加入其它溶剂，高氯酸优选以乙酸和70％高氯酸的比例为9∶1的混合物的形式应用。用于裂解的反应温度有利的在约0至约50℃之间，优选在15至30℃之间(室温)。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以例如优选应用TFA在二氯甲烷中或者应用约3至5N HCl在二烷中于15-30℃裂解除去，并且FMOC基团可以应用约5至50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液于15-30℃裂解除去。
三苯甲基用于保护氨基酸组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。取决于需要的终产物，它们应用TFA/10％苯硫酚裂解除去，三苯甲基从所有上述氨基酸裂解除去；当应用TFA/茴香醚或TFA/茴香硫醚时，只有His、Asn和Gln的三苯甲基被裂解除去，而它仍然保留在Cys侧链上。
Pbf(五甲基苯并呋喃基)用于保护Arg。它应用例如在二氯甲烷中的TFA裂解除去。
氢解可除去的保护基(例如CBZ或苄基)可以例如通过用氢在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，有利地在载体上，例如在碳上)的存在下处理而裂解除去。本文中适合的溶剂为以上所示的那些，例如醇类，例如甲醇或乙醇，或者酰胺类，例如DMF。氢解通常于温度约0至100℃之间并且压力在约1至200bar之间进行，优选于20-30℃和1-10bar进行。CBZ基团的氢解例如在5至10％Pd/C上，在甲醇中，或者应用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上，在甲醇/DMF中，于20-30℃进行成功率高。
可药用盐和其它形式
所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式应用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的用途，所述的可药用盐可以通过本领域已知的方法由多种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适合的盐之一可以通过将该化合物与适合的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱为例如：碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇化物，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱类，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况中，可以通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如氢卤化物，例如盐酸、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；以及烷基-和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其它有机酸及其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表仅限于此。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表仅限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺，还包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(苄星霉素(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表仅限于此。
可以应用例如以下物质将含有碱性含氮基团的本发明化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。应用该类盐可以制备水溶性和油溶性的本发明化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表仅限于此。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性式I化合物的酸加成盐通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需的酸接触从而形成盐来制备。可以通过以常规方式将盐形式与碱接触并且分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)形成的。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐通过以常规方式将游离酸形式与足够量的所需的碱进行接触从而形成盐来制备。可以通过以常规方式将盐形式与酸接触并且分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表仅限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”意指包括其盐形式之一的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期应用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也可以首次为该活性成分提供之前其不具有的所需的药动学性质，甚至可以在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选包含赋形剂和/或佐剂。
药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式施用。该类单位可以包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些制剂。此外，这类药物制剂可以应用药学领域广泛已知的方法来制备。
药物制剂可以适用于经由任何所需的适合的方法施用，例如通过口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以应用药学领域中已知的所有方法、例如通过将活性成分与赋形剂或佐剂混合来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式施用，所述的独立单位例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂的形式口服施用的情况中，可以将活性成分组分与口服无毒的可药用的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。散剂通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物、例如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊剂可以通过如上所述制备粉末混合物并且填充至成型的明胶胶囊壳中来制备。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊剂被摄入后药物的利用度。
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中加入适合的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物，将该混合物制粒或干压，加入润滑剂和崩解剂并且将全部混合物压制成片剂来制备。粉末混合物通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并且任选地与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶出阻滞剂例如石蜡、吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。可以通过应用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液)润湿并且将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后将被润滑的混合物压制成片剂。也可以将本发明化合物与自由流动的惰性赋形剂混合，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压制成片剂。可以存在包含虫胶隔离层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣材料中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以被制备为剂量单位形式从而使得指定量包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶于具有适合矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂可以应用无毒的醇性介质制备。混悬剂可以通过将化合物分散于无毒载体中来配制。也可以加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或延缓的形式来制备制剂，例如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者包埋来制备制剂。
式I化合物及其盐也可以以脂质体递送系统例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式施用。脂质体可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。
式I化合物及其盐也可以应用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。
适于透皮施用的药物制剂可以以与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂的形式施用。因此，例如可以通过离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语中描述的。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼或其它外部组织(例如口腔和皮肤)的治疗，制剂优选以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡或水可混溶的乳膏基质一起应用。可选择的是，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适合的载体中，特别是水性溶剂中。
适于在口腔中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质为固体的适于鼻腔施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，它通过嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以含有液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂形式施用的适合的制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可以通过多种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂可以通过阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式施用。
适于非肠道施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，它包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗的接受者的血液等张；水性和非水性的无菌混悬剂，它可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以在单剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中施用，并且以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液剂和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特别提及的组分外，制剂还可以包含本领域中就该特定类型的制剂而言可应用的其它物质；因此，例如适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病情况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，并且治疗有效量最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于治疗肿瘤生长、例如结肠癌或乳癌的有效量通常为每天0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重，并且特别典型地为每天1至10mg/kg体重。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量施用或者通常以每天多个分剂量(例如二、三、四、五或六个分剂量)施用，从而使得总日剂量相同。其盐或溶剂化物或生理学功能衍生物的有效量可以以本发明化合物本身的有效量的分数来确定。可以认为，相似的剂量适用于治疗上述其它病症。
本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种进一步的药物活性成分。
本发明还涉及包含如下独立包装的套盒(药盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物；
和
(b)有效量的进一步的药物活性成分。
该套盒包含适合的容器，例如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套盒可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自含有有效量的式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
和有效量的溶解或冻干形式的进一步的药物活性成分。
应用
本发明化合物适合作为用于哺乳动物、特别是人类的药物活性成分，以治疗酪氨酸激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺癌。进一步的组优选的癌症形式是单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳癌。
还包括本发明权利要求1的化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的药物中的用途。
此类其中涉及血管生成的疾病为眼病，例如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途也属于本发明的范围。这类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。
还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于在哺乳动物中治疗或预防酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病症的药物中的用途，其中就该方法而言，给需要该治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。治疗量根据具体疾病而不同，并且可以由本领域技术人员不经过度尝试确定。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防视网膜血管化的药物中的用途。
用于治疗或预防眼病、例如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的方法也是本发明的组成部分。治疗或预防炎性疾病、例如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应的用途以及治疗或预防源自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨病的用途也属于本发明的范围。
表述“酪氨酸激酶诱导的疾病或病症”是指取决于一种或多种酪氨酸激酶活性的病理情况。酪氨酸激酶直接或间接参与多种细胞活动、包括增殖、粘着和迁移以及分化的信号转导通路。与酪氨酸激酶活性相关的疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
式I化合物可以施用于患者以治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。
因此，本发明涉及式I化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物在制备用于治疗其中激酶信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用的疾病的药物中的用途。
本文优选的是Met激酶。
优选式I化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗权利要求1的化合物对酪氨酸激酶的抑制对其有影响的疾病。
特别优选制备用于治疗权利要求1的化合物对Met激酶的抑制对其有影响的疾病的药物的用途。
特别优选用于治疗疾病的用途，其中所述疾病为实体瘤。
实体瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。
实体瘤进一步优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳癌。
还优选用于治疗血液和免疫系统的肿瘤的用途，优选用于治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。
可以将所公开的式I化合物与其它已知的治疗剂(包括抗癌剂)组合施用。本文所用的术语“抗癌剂”是指以治疗癌症为目的被施用于癌症患者的任何物质。
本文所定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或者除本发明化合物外，还可以包括常规的手术或放疗或化疗。此类化疗可以包括如下类别的抗肿瘤剂中的一种或多种：
(i)用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉烷类如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii)细胞抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶-纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯基酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))，例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如公开在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-αvβ3功能抑制剂和血管生长抑制素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中所公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对上述靶标的那些疗法，如ISIS 2503、抗-Ras反义物；
(viii)基因治疗方法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法；GDEPT(基因导向性酶前药治疗)方法，如应用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些疗法；和增加患者对化疗或放疗耐受性的方法，如多药抗药性基因疗法；和
(ix)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，如应用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的转染；降低T-细胞无变应性的方法；应用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法；应用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和应用抗特应性抗体的方法。
优选下表1中的药物(但非排他性地)与式I化合物组合应用。
Figure BPA00001277800000261
Figure BPA00001277800000271
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Figure BPA00001277800000371
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Figure BPA00001277800000391
Figure BPA00001277800000401
Figure BPA00001277800000411
Figure BPA00001277800000421
该类组合治疗能借助于同时、连续或分别给予治疗中的各组分来实现。这种类型的组合产品应用本发明化合物。
测定方法
通过下文所述的测定法对实施例中所述的式I化合物进行了测试，并且发现它们具有激酶抑制活性。其它测定法由文献已知，并且可以容易地由本领域技术人员实施(例如参见Dhanabal等人，Cancer Res.59：189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52：413-427；Nicosia等人，In Vitro 18：538-549)。
Met激酶活性的测定
根据制造商的数据(Met，活性，Upstate，目录号14-526)，表达Met激酶，目的在于在昆虫细胞(Sf21；草地夜蛾(S.frugiperda))中产生蛋白质，随后在杆状病毒表达载体中以“N-末端6His-标记的”重组人蛋白质形式进行亲和色谱纯化。
可以应用多种可利用的测定系统测定激酶活性。在闪烁亲近测定法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)、闪板法或过滤结合试验中，应用放射性标记的ATP(32P-ATP，33P-ATP)测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物存在的情况下，能检测到减少的放射性信号或检测不到放射性信号。此外，也能用均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术作为测定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定方法应用特异性磷酸-抗体(phospho-AB)。磷酸抗体仅结合磷酸化底物。可以通过化学发光应用过氧化物酶轭合的第二抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
闪板法(Met激酶)
所用的试验板是来自Perkin Eimer的96-孔FlashplateR微量板(目录号SMP200)。将下述激酶反应的组分吸移入测定板中。将Met激酶和底物聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6∶2∶5∶1)与放射性标记的33P-ATP一起在存在和不存在实验物的情况下以100μL的总体积于室温温育3小时。应用150μL60mM EDTA溶液终止反应。于室温进一步温育30分钟后，抽滤出上清液，并且每次用200μL 0.9％NaCl溶液将各孔洗涤三次。用闪烁测定仪(Topcount NXT，Perkin-Elmer)测定结合的放射性。
所用的全值(full value)为不含抑制剂的激酶反应。这应当在约6000-9000cpm之间。所用的药理学零值是0.1mM终浓度的星孢素。应用RS1_MTS程序测定抑制值(IC50)。
每个孔中的激酶反应条件：
30μL测定缓冲液
10μL在含有10％DMSO的测定缓冲液中的待测物
10μL ATP(终浓度1μM冷的，0.35μCi的33P-ATP)
50μL在测定缓冲液中的Met激酶/底物混合物；
(10ng酶/孔，50ng pAGLT/孔)
所用的溶液：
-测定缓冲液：
50mM HEPES
3mM氯化镁
3μM正钒酸钠
3mM氯化锰(II)
1mM二硫苏糖醇(DTT)
pH＝7.5(应用氢氧化钠设定)
-终止溶液：
60mM Titriplex III(EDTA)
-33P-ATP：Perkin-Elmer；
-Met激酶：Upstate，目录号14-526，储备液1μg/10μL；比活性954U/mg；
-聚-Ala-Glu-Lys-Tyr，6∶2∶5∶1：Sigma目录号P1152
体内实验
实验方法：雌性Balb/C小鼠(饲养者：Charles River Wiga)抵达时为5周龄。将其适应实验的饲养环境7天。随后在每只小鼠的骨盆区域皮下注入400万的TPR-Met/NIH3T3细胞，该细胞在100μL PBS(不含Ca++和Mg++)中。5天后，将动物随机分为3组，每组9只小鼠的平均肿瘤体积为110μL(范围：55-165)。每天给对照组施用100μL载体(0.25％甲基纤维素/100mM乙酸盐缓冲液，pH 5.5)，并且每天给治疗组施用溶于载体(体积同样为100μL/动物)中的200mg/kg的“A56”或“A91”，均通过胃管施用。9天后，对照组的平均体积为1530μL，并且中止实验。
肿瘤体积的测定：应用游标卡尺测定长度(L)和宽度(B)，并且应用式L×B×B/2计算肿瘤体积。
饲养条件：每笼4或5只动物，应用商业小鼠食物(Sniff)喂饲。
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规处理”意指：如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH调节至2-10，这取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有机相经硫酸钠干燥并且蒸发，并且通过硅胶色谱法和/或通过结晶法纯化残余物。在硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子碰撞离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷雾离子化)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学离子化-质谱)(M+H)+。
m.p.＝熔点[℃]。
HPLC方法：
方法A：梯度：4.5分钟/流速：3mL/分钟 99∶01-0∶100
水+0.1％(体积)TFA：乙腈+0.1％(体积)TFA
0.0至0.5分钟：99∶01
0.5至3.5分钟：99∶01---＞0∶100
3.5至4.5分钟：0∶100
柱：Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
波长：220nm
方法B：梯度：4.2分钟/流速：2mL/分钟99∶01-0∶100
水+0.1％(体积)TFA：乙腈+0.1％(体积)TFA
0.0至0.2分钟：99∶01
0.2至3.8分钟：99∶01---＞0∶100
3.8至4.2分钟：0∶100
柱：Chromolith Performance RP18e；100mm长，
内径3mm
波长：220nm
保留时间Rt.，以分钟[min]计算。
实施例1
制备3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A1”)类似于以下流程图进行
1.1：将2.70kg(18.0mol)碘化钠在室温下分批加入至5.0L水和11.3L57％氢碘酸水溶液(75.2mol)的混合物中。随后将2.00kg(13.4mol)3，6-二氯哒嗪分批加入至在20℃保持的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌18小时。将10L叔丁基甲基醚和4L水加入至反应混合物中。分离有机相，用水和亚硫酸钠水溶液洗涤。将有机相蒸发，加入庚烷，将产生的固体用抽滤过滤并且用庚烷洗涤。将残留物真空干燥：3-氯-6-碘哒嗪，为无色叶状晶体；ESI 241。
1.2：将705g(3.39mol)1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯和1.44kg磷酸三钾三水合物加入至815g(3.39mol)3-氯-6-碘哒嗪的3.8L 1，2-二甲氧基乙烷溶液中。将产生的悬浮液在氮气和搅拌下加热至80℃，并且加入59.5g(85mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，并且加入9L水。将产生的沉淀用抽滤过滤，用水洗涤并且真空干燥：3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪，为棕色晶体；ESI 195。
1.3：将4.86mL(100mmol)氢氧化
Figure BPA00001277800000471
加入至11.5g(50.0mmol)3-溴苯基乙酸甲酯的35mL 1-丁醇溶液中，并且将混合物在沸腾下加热90分钟。将反应混合物冷却至室温。将产生的沉淀用抽滤过滤，用石油醚洗涤并且真空干燥：(3-溴苯基)乙酰肼，为无色细针状；ESI 229、231。
1.4：将3.89g(20.0mmol)3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪和4.58g(20.0mmol)(3-溴苯基)乙酰肼在40mL 1-丁醇中的悬浮液在130℃下加热18小时。将反应混合物冷却并且在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相经硫酸钠干燥并且蒸发。将残留物在硅胶柱上进行色谱，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚/甲醇作为洗脱剂：3-(3-溴苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，为米色晶体；ESI 369、371。
1.5：将1.57mg(16.0mmol)乙酸钾加入至2.10g(5.35mmol)3-(3-溴苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪和1.77g(6.95mmol)双(频哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)的11mL DMF溶液中，并且将混合物在氮气下加热至80℃。然后加入118mg(0.16mmol)1，1-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯化物，并且将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相经硫酸钠干燥并且蒸发。将残留物与叔丁基甲基醚加热，冷却并且用抽滤过滤并且用叔丁基甲基醚洗涤并且真空干燥：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)苄基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，为灰色晶体；ESI 417。
1.6：将581mg(5.48mmol)碳酸钠的2.7mL水溶液加入至1.14g(2.74mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪在2.7mL甲苯和5.4mL乙醇中的悬浮液中，并且将混合物在氮气下加热至80℃。然后加入780mg(2.74mmol)5-溴-2-碘嘧啶和38.4mg(0.06mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，并且将反应混合物在80℃、氮气下搅拌18小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相蒸发，并且将残留物在硅胶柱上进行色谱，用石油醚/二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂：3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A1”)，为无色晶体；ESI 447/449；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝3.93(s，3H)，4.63(s，2H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(dt，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝9.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.23(dt，J1＝7.4Hz，J2＝1.3Hz，1H)，8.32(d，J＝9.6Hz，1H)，8.48(t，J＝1.5Hz，1H)，8.51(s，1H)，9.06(s，2H)。
实施例2
制备6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}苄基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A2”)类似于以下流程图进行
Figure BPA00001277800000481
2.1：将17.5g(101mmol)N-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐和49.4g(152mmol)碳酸铯加入至10.0g(50.5mmol)吡唑-4-硼酸频哪醇酯的100mL乙腈溶液中。将产生的悬浮液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用抽滤过滤并且用乙腈洗涤。将滤液蒸发并且在乙酸乙酯和饱和的氯化钠溶液之间分配。将有机相经硫酸钠干燥并且蒸发：1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。为淡橙色油状物，将其逐渐结晶；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.25(s，12H)，1.65(m，4H)，2.44(m，4H)，2.79(t，J＝6.8Hz，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.93(s，1H)。
2.2：将112mg(0.25mmol)3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪、100mg(0.30mmol)1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和106mg(0.50mmol)磷酸三钾三水合物在2mL 1，2-二甲氧基乙烷中的悬浮液在氮气下加热至80℃。然后加入14mg(20μmol)双(三苯膦)氯化钯(II)和1滴三乙胺，并且将混合物在80℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却并且在水和二氯甲烷之间分配。将有机相经硫酸钠干燥并且蒸发。将残留物在硅胶柱上进行色谱，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}苄基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A2”)，为无色晶体；ESI 532；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.67(m，4H)，2.48(m，4H)，2.87(t，J＝6.6Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.27(t，J＝6.6Hz，2H)，4.64(s，2H)，7.48(t，J＝8Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝9.6Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.20(s，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，8.33(d，J＝9.6Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.50(bs，1H)，8.52(s，1H)，9.12(s，2H)。
实施例3
制备3-{[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟甲基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A3”)类似于以下流程图进行
3.1：将12.3mL(253mmol)氢氧化
Figure BPA00001277800000502
加入至15.0g(50.5mmol)(3-溴苯基)二氟乙酸乙酯(根据WO2007/014454制备)的200mL甲醇溶液中，并且将混合物在45℃下搅拌10分钟。将反应混合物蒸发。将残留物溶于二氯甲烷中并且过滤。将残留物溶于水中，过滤，用水洗涤并且真空干燥：(3-溴苯基)二氟乙酰肼，为淡黄色晶体；ESI 265/267。
3.2：将4.18g(20.0mmol)3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪和5.46g(20.0mmol)(3-溴苯基)二氟乙酰肼在87mL 1-丁醇中的悬浮液在30℃下加热18小时。将反应混合物冷却并且在室温下搅拌4天。将产生的沉淀用抽滤过滤，并且将残留物在硅胶柱上进行色谱，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂：3-[(3-溴苯基)二氟甲基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，为无色固体；ESI 405/407。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝3.95(s，3H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝9.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.09(s，1H)，8.49(d，J＝9.5Hz，1H)，8.51(s，1H)。
3.3：将2.45g(25.0mmol)乙酸钾加入至3.38g(8.33mmol)3-[(3-溴苯基)二氟甲基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪和2.65g(10.4mmol)双(频哪醇)二硼的17mL DMF溶液中，并且将混合物在氮气下加热至80℃。然后加入175mg(0.25mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，并且将混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相经硫酸钠干燥并且蒸发。将残留物与叔丁基甲基醚加热，冷却并且用抽滤过滤并且用叔丁基甲基醚洗涤并且真空干燥：3-{二氟-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，为无色晶体；ESI 453。
3.4：将1.07g(10.1mmol)碳酸钠的5mL水溶液加入至2.31g(5.06mmol)3-{二氟-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪在5mL甲苯和10mL乙醇中的悬浮液中，并且将混合物在氮气下加热至80℃。然后加入1.44g(5.06mmol)5-溴-2-碘嘧啶和71mg(0.10mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，并且将反应混合物在80℃、氮气下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，并且将混合物用抽滤过滤。将残留物溶于乙醇，搅拌几分钟并且再次用抽滤过滤。将残留物真空干燥：3-{[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟甲基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，为米色粉末；ESI483、485；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝3.92(s，3H)，7.76(t，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝9.9Hz，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(s，2H)，8.46(s，2H)，8.47(d，J＝9.8Hz，1H)，8.58(d，J＝7.5Hz，1H)，8.80(bs，1H)，9.18(s，2H)。
类似获得化合物3-(3-{[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟甲基}-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)苄腈(“A3a”)
Figure BPA00001277800000511
ESI 504/506。
实施例4
类似于制备“A1”，从1-(3-溴苯基)环戊烷甲酸甲酯开始获得化合物“A4”
Figure BPA00001277800000521
实施例5
制备3-{3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}苄腈(“A5”)类似于以下流程图进行
Figure BPA00001277800000522
5.1：将10.6g(100mmol)碳酸钠的50mL水溶液加入至7.34g(50.0mol)3-氰基苯硼酸和12.0g(50.0mmol)3-氯-6-碘哒嗪在100mL乙醇和50mL甲苯中的溶液中，并且将混合物在氮气下加热至80℃。然后加入351mg(0.50mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温，将产生的沉淀用抽滤过滤并且用水洗涤。将残留物在2-丙醇中重结晶：3-(6-氯哒嗪-3-基)苄腈，为棕色晶体；ESI 216。
5.2：将3.33g(15.0mmol)3-氯-6-(3-氰基苯基)哒嗪和3.47g(15.0mmol)(3-溴苯基)乙酰肼在30mL 1-丁醇中的悬浮液在130℃下加热18小时。将反应混合物冷却，加入乙酸乙酯和水。将产生的沉淀用抽滤过滤，用水充分洗涤并且真空干燥：3-[3-(3-溴苄基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]苄腈，为棕色晶体；ESI 390/392。
5.3：进一步如制备“A3”。
获得3-{3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}苄腈(“A5”)，ESI 468/470。
实施例6
类似于制备“A1”，从1-氯-4-甲基哒嗪(根据EP1422218制备)开始获得化合物“A6”
实施例7
以下化合物类似于制备“A2”获得
Figure BPA00001277800000532
Figure BPA00001277800000541
实施例8
制备6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[3-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)苄基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A10”)类似于以下流程图进行
Figure BPA00001277800000551
实施例8a
制备化合物3-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A11”)类似于以下流程图进行
Figure BPA00001277800000552
将546mg(1.22mmol)3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪和366mg(2.44mmol)碘化钠在6mL DMF中的悬浮液在氮气下加热至80℃。然后加入26mg(0.18mmol)反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺、18.6mg(0.100mmol)碘化铜(I)和6mL二烷，并且将产生的悬浮液在95℃的温度、氮气下搅拌18小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相经硫酸钠干燥并且蒸发。将残留物在硅胶柱上进行色谱，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂：3-[3-(5-碘嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，为棕色晶体；ESI495。
将288mg(0.582mmol)3-[3-(5-碘嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪在1.5mL甲苯中的悬浮液在氮气下加热至110℃并且冷却至室温。然后加入178mg(0.815mmol)磷酸三钾、97μL(0.874mmol)1-甲基哌嗪、19.7mg(0.047mmol)2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯和10.7mmol(0.012mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯，并且将产生的悬浮液在110℃、氮气下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并且加入乙酸乙酯。将产生的沉淀用抽滤过滤，并且将残留物在硅胶柱上进行色谱，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂：3-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，为米色晶体；ESI467；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝2.31(s，3H)，2.58(m，4H)，3.34(m，4H)，3.94(s，3H)，4.61(s，2H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.67(d，J＝9.8Hz，1H)，8.14(d，J＝7.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.32(d，J＝9.6Hz，1H)，8.39(bs，1H)，8.51(s，1H)，8.58(s，2H)。
类似获得以下化合物
Figure BPA00001277800000561
实施例9
制备3-(二氟-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A12”)和3-[二氟-(3-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A26”)类似于以下流程图进行
Figure BPA00001277800000581
将20mg(0.105mmol)碘化铜(I)和25μL(0.16mmol)反式-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺加入至在氩气下保持的700mg(1.41mmol)3-{[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟甲基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪和449mg(2.93mmol)碘化钠在3mL二
Figure BPA00001277800000582
烷中的悬浮液中，并且将混合物在110℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，并且将产生的沉淀用抽滤过滤。将残留物与乙腈搅拌，用抽滤过滤，并且将残留物真空干燥：3-{二氟-[3-(5-碘嘧啶-2-基)苯基]甲基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，为米色晶体；ESI 531。
将207μL(1.68mmol)2-吗啉代乙醇加入至在氩气下保持的593mg(1.12mmol)3-{二氟-[3-(5-碘嘧啶-2-基)苯基]甲基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪、547mg(1.68mmol)碳酸铯、21.3mg(0.11mmol)碘化铜(I)和53mg(0.22mmol)3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉在4mL甲苯中的悬浮液中，并且将混合物在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，加入水和二氯甲烷，并且将混合物通过kieselguhr用抽滤过滤。将有机相分离，用水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。将残留物在硅胶柱上进行色谱，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到两种产物：
3-(二氟-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，为无色晶体；ESI 534；1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝2.50(m，4H)，2.75(t，J＝5.6Hz，2H)，3.59(m，4H)，3.92(s，3H)，4.34(t，J＝5.6Hz，2H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝9.6Hz，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.48(s，1H)，8.48(d，J＝9.6Hz，1H)，8.50(d，J＝7.7Hz，1H)，8.71(s，2H)，8.73(bs，1H)和
3-[二氟-(3-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，为无色晶体；ESI 406；1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝3.90(s，3H)，7.52(t，J＝4.8Hz，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.7Hz，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.46(d，J＝9.7Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.59(d，J＝7.7Hz，1H)，8.85(bs，1H)，8.96(d，J＝4.7Hz，2H)。
相关文献：R.A.Altman等人，J.Org.Chem.73，第284页(2008)。
类似获得以下化合物
实施例10
类似于制备“A4”从2-(3-溴苯基)丙酸甲酯开始获得化合物3-{1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]乙基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A18”)
Figure BPA00001277800000601
ESI 462。
实施例11
类似于制备“A7”获得以下化合物
Figure BPA00001277800000602
Figure BPA00001277800000621
实施例12
制备3-{[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟甲基}-6-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A27”)类似于以下流程图进行
Figure BPA00001277800000631
1：将29.4g(300mmol)乙酸钾加入至在氮气下保持的27.9g(100mmol)(3-溴苯基)二氟乙酸乙酯(根据WO2007/014454制备)和31.7g(125mmol)双(频哪醇)二硼的200mL THF溶液中，并且将混合物加热至80℃。然后加入2.11g(3.00mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，并且将混合物在90℃下搅拌42小时。将反应混合物冷却至室温，并且加入饱和的氯化钠溶液。将有机相分离，经硫酸钠干燥并且蒸发：粗品二氟-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸乙酯(ESI 327)，为橙色-棕色油状物，将其应用于随后的反应而无需进一步纯化。
2：将21g(198mmol)碳酸钠的100mL水溶液加入至在氮气下保持的54.7g(约99mmol)二氟-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷2-基)苯基]乙酸乙酯在100mL甲苯和200mL乙醇中的溶液中，并且将混合物加热至80℃。然后加入33.8g(119mmol)5-溴-2-碘嘧啶和1.39g(1.98mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，并且将反应混合物在80℃、氮气下搅拌66小时。将反应混合物蒸发并且在THF和饱和的氯化钠溶液之间分配。将有机相蒸发，并且将残留物与2-丙醇搅拌：3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟乙酸，为米色晶体；ESI 329/331。
从[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯开始类似制备，根据J.Med.Chem.50(6)，1101-115(2007)制备，得到：
Figure BPA00001277800000641
3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]乙酸(熔点211-213℃)
3：将15.2mL原甲酸三甲酯和1.8mL浓硫酸加入至15.2g(46.2mmol)3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟乙酸的45mL甲醇悬浮液中，并且将混合物在35℃下搅拌24小时。将水加入至反应混合物中。将产生的沉淀用抽滤过滤，用水洗涤并且真空干燥：[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟乙酸甲酯，为米色晶体；ESI 343/345。
类似制备以下：
Figure BPA00001277800000642
4：将12.1g(35.2mmol)[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟乙酸甲酯的140mL甲醇悬浮液温至45℃，并且加入8.57mL(176mmol)氢氧化最初形成澄清溶液，然后再次沉淀。将反应混合物在45℃下搅拌18小时后，加入水，将沉淀用抽滤过滤，用水洗涤并且真空干燥：[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟乙酰肼，为棕色晶体；ESI 343、345；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝4.58(bs，2H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，8.52(d，J＝7.8Hz，1H)，8.58(s，1H)，9.13(s，2H)，10.4(bs，1H)。
类似制备以下(反应温度70℃)：
Figure BPA00001277800000644
[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]乙酰肼；ESI 307/309；m.p.229-231℃。
5：将900mg(7.0mmol)3-氯-6-甲基哒嗪和2.40g(7.00mmol)[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟乙酰肼的28mL 1-丁醇溶液在130℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温。将产生的沉淀用抽滤过滤，用2-丙醇洗涤并且真空干燥：3-{[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟甲基}-6-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，为灰色晶体；ESI 417/419；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝2.64(s，3H)，7.51(d，J＝9.6Hz，1H)，7.82(t，J＝7.8Hz，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，8.46(d，J＝9.3Hz，1H)，8.63(d，J＝7.9Hz，1H)，8.76(bs，1H)，9.19(s，2H)。
通过该方法类似制备以下：
3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A1”)和
3-{[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟甲基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A3”)。
实施例13
制备3-(二氟-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲基)-6-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A28”)类似于以下流程图进行
Figure BPA00001277800000651
1：将827mg(8.43mmol)乙酸钾加入至在氮气下保持的1.17g(2.81mmol)3-{[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]二氟甲基}-6-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪和892mg(3.51mmol)双(频哪醇)二硼的6mL THF溶液中，并且将混合物加热至80℃。然后加入30mg(0.056mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，并且将混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并且用少量THF冲洗。将10mL水和476mg(3.09mmol)过硼酸钠四水合物加入至滤液中，并且将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物应用1N HCl酸化，并且将THF真空除去。将产生的沉淀用抽滤过滤，用水洗涤并且真空干燥：2-{3-[二氟(6-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]苯基}嘧啶-5-醇，为棕色晶体；ESI 355。
类似制备以下：
Figure BPA00001277800000661
2-(3-{二氟-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]甲基}苯基)嘧啶-5-醇(“A29”)；无色晶体，ESI 421；
Figure BPA00001277800000662
2-{3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基]苯基}嘧啶-5-醇(“A30”)；无色晶体，ESI 385。
2：将119μL(0.60mmol)偶氮基二甲酸二异丙酯在搅拌下缓慢滴加至177mg(0.50mmol)2-{3-[二氟-(6-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]苯基}嘧啶-5-醇、80.4μL(0.65mmol)2-吗啉代乙醇和157mg(0.60mmol)三苯膦在1mL THF中的悬浮液中。将产生的溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物蒸发并且在硅胶柱上进行色谱，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂：3-(二氟-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲基)-6-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，为无色晶体；ESI 468；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝2.51(m，4H)，2.57(s，3H)，2.75(t，J＝5.4Hz，2H)，3.58(m，4H)，4.33(t，J＝5.4Hz，2H)，7.44(d，J＝9.5Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(d，J＝9.5Hz，1H)，8.51(d，J＝7.7Hz，1H)，8.63(bs，1H)，8.69(s，2H)。
类似制备以下
3-(二氟-{3-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A31”)
Figure BPA00001277800000671
ESI 479；
2-[2-(3-{二氟-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]甲基}苯基)嘧啶-5-基氧基]乙醇(“A32”)(通过2-乙酰氧基乙氧基衍生物和应用氢氧化钠/甲醇水解酯)
Figure BPA00001277800000672
ESI 465；
3-{3-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A33”)
Figure BPA00001277800000673
ESI 443；
2-(2-{3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙醇(“A34”)(通过2-乙酰氧基乙氧基衍生物和应用氢氧化钠/甲醇水解酯)
Figure BPA00001277800000674
ESI 429；
3-[3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A35”)
Figure BPA00001277800000681
ESI 399；
3-{3-[5-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A36”)
Figure BPA00001277800000682
ESI 457；
3-(3-{5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]嘧啶-2-基}苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A37”)
Figure BPA00001277800000683
ESI 511；
Figure BPA00001277800000684
Figure BPA00001277800000691
(通过3-乙酰氧基丙氧基衍生物和应用氢氧化钠/甲醇水解酯)；
Figure BPA00001277800000692
实施例14
制备3-(二氟-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲基)-6-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A41”)类似于以下流程图进行
Figure BPA00001277800000693
1：将109μL(0.55mmol)偶氮基甲酸二异丙酯在搅拌下缓慢滴加至177mg(0.50mmol)2-{3-[二氟(6-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]苯基}嘧啶-5-醇、129mg(0.60mmol)4-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和144mg(0.55mmol)三苯膦在1mL THF中的悬浮液中，并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用2-丙醇稀释并且冷却至0℃。将产生的沉淀用抽滤过滤，用2-丙醇洗涤并且真空干燥：4-(2-{3-[二氟-(6-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为米色晶体；ESI 552。
2：将20mg低聚甲醛的1mL甲酸溶液在80℃下搅拌1小时，冷却至室温，然后滴加至在80℃下保持的195mg(0.353mmol)4-(2-{3-[二氟-(6-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的1mL二
Figure BPA00001277800000701
烷悬浮液中。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，加入THF、饱和的氯化钠溶液和1.7mL 50％氢氧化钠溶液。将有机相分离，经硫酸钠干燥并且蒸发。将残留物通过制备HPLC纯化：3-(二氟-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲基)-6-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪，三氟乙酸盐，为无色晶体；ESI 466；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.53(m，2H)，2.01(m，2H)，2.07(m，1H)，2.57(s，3H)，2.78(s，3H)，2.99(m，2H)，3.49(m，2H)，4.12(d，J＝5.9Hz，2H)，7.44(d，J＝9.6Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，8.40(d，J＝9.6Hz，1H)，8.51(d，J＝7.8Hz，1H)，8.63(bs，1H)，8.69(s，2H)，9.49(bs，1H)。
类似获得(通过在硅胶上进行色谱用二氯甲烷/甲醇纯化)化合物3-(二氟-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(“A42”)
Figure BPA00001277800000702
无色晶体，ESI 532；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.32(m，2H)，1.74(m，3H)，1.85(t，J＝11Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.78(d，J＝11Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.06(d，J＝5.5Hz，2H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.83(m，2H)，8.11(s，1H)，8.47(m，3H)，8.67(s，2H)，8.73(s，1H)。
实施例15
制备2-(4-{3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}吡唑-1-基)乙醇(“A43”)和2-(4-{3-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}吡唑-1-基)乙醇(“A44”)类似于以下流程图进行
Figure BPA00001277800000711
1：将2.93g(9.09mmol)1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(通过将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃与碳酸铯在乙腈中反应而制备)和4.25g(20.0mmol)磷酸三钾三水合物加入至2.40g(10.0mmol)3-氯-6-碘哒嗪的12mL 1，2-二甲氧基乙烷溶液中。将产生的悬浮液在氮气和搅拌下加热至80℃，并且加入210mg(0.30mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温，并且加入60mL水和30mL二氯甲烷。将有机相分离，用水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发：3-氯-6-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}哒嗪，为棕色蜡状固体；ESI 309。
2：将1.02g(3.26mmol)3-氯-6-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}哒嗪、1.00g[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]乙酰肼和54mg(0.33mmol)碘化钾在18mL 1-丁醇中的悬浮液加热至回流，在此期间，形成澄清溶液。将反应混合物在回流下保持20小时，然后冷却至室温。将产生的沉淀用抽滤过滤，用丙酮洗涤并且真空干燥：2-(4-{3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}吡唑-1-基)乙醇，为棕色晶体；ESI 477/479；m.p.237-239℃。
3：将630μL(1.26mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液和50mg(0.04mmol)四(三苯膦)钯加入至300mg(0.63mmol)2-(4-{3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}吡唑-1-基)乙醇的6mL THF溶液中，并且将混合物在沸腾下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，加入甲醇，并且将混合物蒸发。将残留物在硅胶柱上进行色谱，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂：2-(4-{3-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}吡唑-1-基)乙醇，为无色晶体；ESI 413；m.p.204-206℃；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝2.31(s，3H)，3.78(m，2H)，4.22(t，J＝5.5Hz，2H)，4.63(s，2H)，4.95(bs，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝9.8Hz，1H)，8.23(m，2H)，8.31(d，J＝9.8Hz，1H)，8.51(bs，1H)，8.52(s，1H)，8.74(s，2H)。
药理学数据
Met激酶抑制
表1
Figure BPA00001277800000721
Figure BPA00001277800000731
IC50：1nM-0.1μM＝A
0.1μM-10μM＝B
＞10μM＝C
下列实施例涉及药物：
实施例A：注射小瓶
应用2N盐酸将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠在3L重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干，并且在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中并且使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
制备1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL重蒸馏水中的溶液。将pH调节至6.8，并且将溶液补足至1L，并且通过照射灭菌。该溶液剂可以以滴眼剂的形式应用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。
实施例F：糖锭剂(dragee)
按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣材料包衣。
实施例G：胶囊剂
按照常规方式将2kg式I活性成分装入硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I活性成分在60L重蒸馏水中的溶液过滤除菌，转入安瓿中，在无菌条件下冻干，并且在无菌条件下密封。每支安瓿剂含有10mg活性成分。

Claims (12)

1.化合物，其选自
Figure FSB0000120576880000011
Figure FSB0000120576880000031
Figure FSB0000120576880000041
Figure FSB0000120576880000061
及其可药用盐。
2.药物，该药物包含至少一种权利要求1的化合物和/或其可药用盐，以及任选赋形剂和/或佐剂。
3.权利要求1的化合物及其可药用盐在制备用于治疗其中抑制、调节和/或调控激酶信号转导发挥作用的疾病的药物中的用途。
4.权利要求3的用途，其用于制备用于治疗权利要求1的化合物对Met激酶的抑制对其有影响的疾病的药物。
5.权利要求3或4的用途，其中待治疗的疾病是实体瘤。
6.权利要求5的用途，其中实体瘤来源于鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、甲状腺、肠、肝、脑、生殖泌尿道、淋巴系统、喉和/或肺的肿瘤。
7.权利要求5的用途，其中实体瘤来源于宫颈和前列腺的肿瘤。
8.权利要求5的用途，其中实体瘤来源于肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳癌。
9.权利要求3或4的用途，其中待治疗的疾病是血和免疫系统的肿瘤。
10.权利要求9的用途，其中肿瘤来源于单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
11.药物，该药物包含至少一种权利要求1的化合物和/或其可药用盐，以及至少一种另外的药物活性成分。
12.套盒，其包含如下独立包装
(a)有效量的权利要求1的化合物和/或其可药用盐；
和
(b)有效量的另外的药物活性成分。
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