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CN102123710B - 用于治疗肿瘤的二环三唑衍生物 - Google Patents

用于治疗肿瘤的二环三唑衍生物 Download PDF

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CN102123710B
CN102123710B CN2009801314380A CN200980131438A CN102123710B CN 102123710 B CN102123710 B CN 102123710B CN 2009801314380 A CN2009801314380 A CN 2009801314380A CN 200980131438 A CN200980131438 A CN 200980131438A CN 102123710 B CN102123710 B CN 102123710B
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R3′、R4、R6和R7具有权利要求1中所示的含义，其为酪氨酸激酶、特别是Met激酶的抑制剂，且可尤其用于治疗肿瘤。

Description

用于治疗肿瘤的二环三唑衍生物
发明背景
本发明的目的在于发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药物的那些。
本发明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。
具体而言，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用。
实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导转而调控细胞内的生化通路。蛋白质磷酸化代表了一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。这些信号转导级联受到高度调节并且经常重叠，这一点可由存在许多蛋白激酶以及磷酸酶而看出。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的这类遍在过程并且由于细胞表型主要受这些通路活性的影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联分子成分的异常活化或功能突变。因此，已经有大量的关注投入到表征这些蛋白质和能调控其活性的化合物(就综述而言，参见：Weinstein-Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。
S.Berthou等人在Oncogene，第23卷，第31期，第5387-5393页(2004)中描述了受体酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF(肝细胞生长因子)依赖性Met活化的可能性。其中所述的抑制剂SU11274(一种吡咯-二氢吲哚化合物)可能适合于对抗癌症。J.G.Christensen等人在CancerRes.2003，63(21)，7345-55中描述了另一种用于癌症治疗的Met-激酶抑制剂。H.Hov等人在Clinical Cancer Research第10卷，6686-6694(2004)中报导了用于对抗癌症的另一种酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752(一种吲哚衍生物)对抗HGF受体c-Met。其中还报导了HGF和Met对各种形式的癌症如多发性骨髓瘤的恶变过程有很大贡献。
因此，需要合成特异性地抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶、特别是Met激酶的信号转导的小化合物，这是本发明的目的。
已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时具有良好的耐受性。
本发明特别涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导的式I化合物、包含这些化合物的组合物和其用于在哺乳动物中治疗Met激酶-诱导的疾病和不适(complaint)的使用方法，如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼病如年龄诱发的黄斑变性、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植物排斥、代谢疾病和免疫系统疾病，还有自身免疫性疾病、硬化、糖尿病和血管疾病，还有不稳定性(instability)和渗透性(permeability)等。
可用Met激酶抑制剂治疗实体瘤，特别是快速生长的肿瘤。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。
本发明涉及用于预防和/或治疗与失调的或紊乱的Met激酶活性相关的疾病的调节、调控或抑制Met激酶的方法。特别地，式I化合物还可用于治疗某些形式的癌症。式I化合物还可用于在某些现有的癌症化疗中提供相加或协同作用，和/或可用于恢复某些现有癌症化疗和放疗的功效。
式I化合物还可用于分离和研究Met激酶的活性或表达。此外，它们特别适合用在与失调的或紊乱的Met激酶活性相关的疾病的诊断方法中。
可以证实本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。对具有过度增殖性疾病的患者施用本发明的化合物，例如以便抑制肿瘤生长、减轻与淋巴组织增殖性疾病相关的炎症、抑制因组织修复导致的移植物排斥或神经损害等。本发明的化合物适合于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”用于指预防疾病和治疗先前存在的病症。通过在发生明显疾病前施用本发明的化合物来预防增殖，例如预防肿瘤生长、预防转移性生长、减少与心血管手术相关的再狭窄等。或者，所述化合物用于通过稳定或改善患者的临床症状来治疗正在进行中的疾病。
宿主或患者可属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。动物模型是实验研究所关注的，为人类疾病的治疗提供了模型。
可以通过体外试验测定特定细胞对用本发明的化合物进行处理的敏感性。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明的化合物合并足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制迁移的一段时间，通常为约1小时至1周。可以使用来自活检样品的培养细胞进行体外测试。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等的不同而改变。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗一般持续至出现明显的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50％，并且可以持续至在体内基本上不再检测到不希望的细胞。
为了鉴定信号转导通路和检测不同信号转导通路之间的相互作用，不同的科学家已经开发了适宜的模型或模型系统，例如细胞培养物模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以使用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养物模型中或在本申请所述的临床疾病中，本发明的化合物还可用作测试激酶依赖性信号转导通路的试剂。
测定激酶活性是本领域技术人员众所周知的技术。在文献(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535页)中描述了使用底物如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，第333-338页)或碱性髓鞘蛋白测定激酶活性的通用试验系统。
为了鉴定激酶抑制剂，可利用各种测定系统。在亲近闪烁分析法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中，测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化，其中使用γATP。在抑制性化合物存在下，可检测到减少的放射性信号或根本检测不到放射性信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术也适合用作测定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定法使用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸-AB仅结合磷酸化底物。可以根据化学发光使用过氧化物酶轭合的抗绵羊第二抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
存在许多与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)失调相关的疾病。所关注的病症包括但不限于以下所述。本发明的化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层、导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合人造物周围再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
现有技术
WO 2005/004607、WO 2007/132308和US 2007/0265272中描述了作为Met激酶抑制剂的其它三唑并吡嗪类化合物。
WO 2007/064797、WO 2007/075567、WO 2007/138472、WO2008/008539、WO 2008/051805中描述了作为Met激酶抑制剂的三唑并哒嗪衍生物。
发明概述
本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
其中：
X1、X2、X3、X4、X5各自彼此独立地表示CH或N，
R1、R2、R7各自彼此独立地表示H、Hal、A、[C(R5)2]nOR5、N＝CR5N(R5)2、SR5、NO2、CN、[C(R5)2]nCOOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、S(O)mA、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nHet、O[C(R5)2]pOR5、O[C(R5)2]pN(R5)2、O[C(R5)2]pN+O-(R5)2、O[C(R5)2]nHet、S[C(R5)2]pN(R5)2、S[C(R5)2]pHet、NR5[C(R5)2]nN(R5)2、NR5[C(R5)2]nHet、NHCON(R5)2、NHCONH[C(R5)2]pN(R5)2、NHCONH[C(R5)2]nHet、NHCO[C(R5)2]nN(R5)2、NHCO[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nCON(R5)2、CONR5[C(R5)2]nN(R5)2、CONR5[C(R5)2]nNR5COOA、[C(R5)2]nNR5COOA、CONR5[C(R5)2]nOR5、CONR5[C(R5)2]nHet、COHet、COA、CH＝CH-COOR5、CH＝CH-N(R5)2、CH＝CH-CON(R5)2、O-[C(R5)2]n-亚环烷基-[C(R5)2]n-Het、O-[C(R5)2]n-亚环烷基-[C(R5)2]n-N(R5)2、O-[C(R5)2]n-亚环烷基-[C(R5)2]n-OR5、[C(R5)2]nAr、O[C(R5)2]nAr、S[C(R5)2]nAr、NR5[C(R5)2]nAr、NHCONH[C(R5)2]nAr、NHCO[C(R5)2]nAr或CONR5[C(R5)2]nAr或COAr，
R3、R3′各自彼此独立地表示H、F或R8，
R3和R3′一起还指具有2-5个C原子的亚烷基链，其中1或2个不相邻CH2基团可被O、NH和/或NR5替代，
R4、R6各自彼此独立地表示H、A或Hal，
R5表示H或R8，
R8表示直链或支链的具有1-6个C原子的烷基，
A表示直链或支链的具有1-10个C原子的烷基，
其中1-7个H原子可被OH、F、Cl和/或Br替代，
和/或其中一或两个CH2基团可被O、NR8、NH、S、SO、SO2和/或CH＝CH基团替代，
或者
具有3-7个C原子的环状烷基，其可被OH单取代，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被Hal、A、OR5、N(R5)2、SR5、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2和/或S(O)mA单、二或三取代，
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的一、二或三环的饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可以是未被取代的或被Hal、A、OR5、N(R5)2、SR5、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、S(O)mA、CO-Het1、Het1、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nOR5、[C(R5)2]nHet1、O[C(R5)2]pN(R5)2、O[C(R5)2]pOR5、O[C(R5)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R5)2、NHCOO[C(R5)2]pN(R5)2、NHCOO[C(R5)2]nHet1、NHCONH[C(R5)2]nN(R5)2、NHCONH[C(R5)2]nHet1、OCONH[C(R5)2]nN(R5)2、OCONH[C(R5)2]nHet1、CO-Het1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环的饱和的杂环，其可被A、COOA、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4，
p表示1、2、3或4。
式I化合物还表示这些化合物的水合物和溶剂合物以及可药用衍生物。
本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。化合物的溶剂合物用于指惰性溶剂分子在化合物上的加合物，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一-或二-水合物或醇合物。
可药用的衍生物用于指例如本发明化合物的盐，还指所谓的前体药物化合物。
前体药物衍生物用于指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式I化合物。它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药学活性成分的量。此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展的减少。术语“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映异构体的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物的用途。
这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐，和用于制备权利要求1-14的式I化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
a)将式II化合物
Figure BDA0000046669040000071
其中X1、X2、X3、X4、R1、R3、R3′、R4和R7具有权利要求1中所示的含义，且L表示硼酸(boronic acid)或硼酸酯基团，
与式III化合物反应
Figure BDA0000046669040000081
其中X5、R2和R6具有权利要求1中所示的含义，
或者
b)通过用具有权利要求1中所示的含义的Het和/或Ar替代卤原子将R1、R2和/或R7基团用另外的R1、R2和/或R7基团替代，
或者
c)将式IV化合物
Figure BDA0000046669040000082
其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R3′、R4、R6和R7具有权利要求1中所示的含义，
与NaNO2反应，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐之一。
除非另有明确说明，否则上下文中的基团X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R3′、R4、R6和R7具有针对式I所给出的含义。
对于所有出现超过一次的基团，例如R5，其含义是彼此独立的。
A表示烷基，其是非支链(直链)或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选地表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还优选例如，三氟甲基。
A特别优选地表示具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被OH、F、Cl和/或Br替代，
或者
具有3-7个C原子的环状烷基，其可被OH单取代。
A非常特别优选地表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环状烷基(环烷基)优选地表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
亚环烷基优选地表示亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基。
X1、X4优选地表示CH或N。
X2、X3优选地表示CH。
X5优选地表示N，还有CH。
R1优选地表示H、Hal、A、S(O)mA、Ar、Het、O[C(R5)2]nAr、O[C(R5)2]nHet或OR5。
R1特别优选地表示H、Hal、A、OR5、S(O)mA或噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure BDA0000046669040000091
唑基、异
Figure BDA0000046669040000092
唑基、
Figure BDA0000046669040000093
二唑基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基氧基，
其中杂环还可被Hal、A和/或O[C(R5)2]pOR5单-、二-或三取代，
或者
苯基或苯氧基，其各自被Hal和/或CN单-、二-或三取代。
R2优选地表示A、Hal、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nHet、O[C(R5)2]pN(R5)2、O[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nOR5、O[C(R5)2]pOR5、O-[C(R5)2]n-亚环烷基-[C(R5)2]n-N(R5)2、[C(R5)2]nNR5COOA或CH＝CH-COOR5。
R3、R3′优选地在各种情况彼此独立地表示H或R8、特别优选H、甲基、乙基或丙基、非常特别优选H或甲基。
R4、R6优选地表示H。
R7优选地表示H或Hal。
R5优选地表示H、甲基、乙基或丙基、非常特别优选H或甲基。
R8优选地表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
Ar例如表示苯基，o-、m-或p-甲苯基，o-、m-或p-乙基苯基，o-、m-或p-丙基苯基，o-、m-或p-异丙基苯基，o-、m-或p-叔丁基苯基，o-、m-或p-羟基苯基，o-、m-或p-硝基苯基，o-、m-或p-氨基苯基，o-、m-或p-(N-甲基氨基)-苯基，o-、m-或p-(N-甲基氨基羰基)-苯基，o-、m-或p-乙酰氨基苯基，o-、m-或p-甲氧基苯基，o-、m-或p-乙氧基苯基，o-、m-或p-乙氧基羰基-苯基，o-、m-或p-(N，N-二甲基氨基)-苯基，o-、m-或p-(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基，o-、m-或p-(N-乙基氨基)-苯基，o-、m-或p-(N，N-二乙基氨基)-苯基，o-、m-或p-氟苯基，o-、m-或p-溴苯基，o-、m-或p-氯苯基，o-、m-或p-(甲基磺酰氨基)-苯基，o-、m-或p-(甲磺酰基)-苯基，o-、m-或p-甲基硫基苯基，o-、m-或p-氰基苯基，o-、m-或p-羧基苯基，o-、m-或p-甲氧基羰基苯基，o-、m-或p-氨基磺酰基苯基，还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，p-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar特别优选表示未被取代或被Hal、A和/或CN单、二或三取代的苯基。
不考虑进一步的取代如何，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-
Figure BDA0000046669040000111
唑基，3-、4-或5-异
Figure BDA0000046669040000112
唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还更优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-
Figure BDA0000046669040000113
二唑-4-或-5-基，1，2，4-
Figure BDA0000046669040000114
二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0000046669040000115
唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异
Figure BDA0000046669040000116
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-
Figure BDA0000046669040000117
二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-
Figure BDA0000046669040000118
嗪基，还优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二
Figure BDA0000046669040000119
烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1，3-苯并
Figure BDA00000466690400001110
二唑-5-基或者二苯并呋喃基。
杂环基还可以是部分或完全氢化的。
因此，不考虑进一步的取代如何，Het还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二
Figure BDA0000046669040000121
烷基，1，3-二
Figure BDA0000046669040000122
烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-
Figure BDA0000046669040000123
嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，2，3-亚乙二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基，2，3-二氢-苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲二氧基)-苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-6-或-7-基，还优选2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢-2-氧代呋喃基，3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基，2，3-二氢苯并
Figure BDA0000046669040000125
唑基，2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure BDA0000046669040000126
唑基，2，3-二氢苯并咪唑基，1，3-二氢吲哚，2-氧代-1，3-二氢吲哚，或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
Het特别优选表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，其可以是未被取代的或被Hal、A、COOR5、O[C(R5)2]pOR5、[C(R5)2]nHet1、O[C(R5)2]nHet1和/或＝O单、二或三取代。
Het非常特别优选地表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BDA0000046669040000127
唑烷基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、
Figure BDA0000046669040000128
唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、异
Figure BDA00000466690400001210
唑基或咪唑烷基，其中所述基团还可被Hal、A、COOR5、O[C(R5)2]pOR5、[C(R5)2]nHet1、O[C(R5)2]nHet1和/或＝O单或二取代。
Het1优选表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BDA00000466690400001211
唑烷基或咪唑烷基，其中所述基团还可以被COOA、＝O和/或A单或二取代。
Hal优选表示F、Cl或Br，但也可以是I，特别优选是F或Cl。
在本发明通篇中，所有出现超过一次的基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以多种立体异构体形式出现。式I包括所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中所述基团中至少一个具有上述优选含义之一的式I化合物。化合物的一些优选的集合可以由以下的亚式Ia至Il表示，它们符合式I并且其中未更详细指定的基团具有针对式I所示的含义，但其中：
在Ia中，R1表示H、Hal、A、S(O)mA、Ar、Het、O[C(R5)2]nAr、O[C(R5)2]nHet或OR5；
在Ib中，R7表示H或Hal；
在Ic中，R2表示A、Hal、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nHet、O[C(R5)2]pN(R5)2、O[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nOR5、O[C(R5)2]pOR5、O-[C(R5)2]n-亚环烷基-[C(R5)2]n-N(R5)2、[C(R5)2]nNR5COOA或CH＝CH-COOR5；
在Id中，R3、R3′各自彼此独立地表示H或R8；
在Ie中，R4、R6表示H；
在If中，R1表示H、Hal、A、S(O)mA或噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure BDA0000046669040000131
唑基、异
Figure BDA0000046669040000132
唑基、
Figure BDA0000046669040000133
二唑基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基氧基，其中杂环还可被Hal、A和/或O[C(R5)2]pOR5单-、二-或三取代，
或者
苯基或苯氧基，其各自被Hal和/或CN单-、二-或三取代；在Ig中，Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环的饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可以是未被取代的或被Hal、A、COOR5、O[C(R5)2]pOR5、[C(R5)2]nHet1、O[C(R5)2]nHet1和/或＝O单、二或三取代；
在Ih中，Het表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、唑烷基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、唑基、
Figure BDA0000046669040000136
二唑基、咪唑基、吡咯基、异唑基或咪唑烷基，其中所述基团还可被Hal、A、COOR5、O[C(R5)2]pOR5、[C(R5)2]nHet1、O[C(R5)2]nHet1和/或＝O单或二取代；
在Ii中，Het1表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BDA0000046669040000138
唑烷基或咪唑烷基，其中所述基团还可被COOA、＝O和/或A单或二取代；
在Ij中，Ar表示未被取代的或被Hal、A和/或CN单-、二-或三取代的苯基；
在Ik中，A  表示具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被OH、F、Cl和/或Br替代，或者
具有3-7个C原子的环状烷基，其可被OH单取代；
在Il中，X1、X2、X3、X4、X5各自彼此独立地表示CH或N，
R1表示H、Hal、A、S(O)mA、Ar、Het、O[C(R5)2]nAr、O[C(R5)2]nHet或OR5，
R7表示H或Hal，
R2表示A、Hal、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nHet、O[C(R5)2]pN(R5)2、O[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nOR5、O[C(R5)2]pOR5、O-[C(R5)2]n-亚环烷基-[C(R5)2]n-N(R5)2、[C(R5)2]nNR5COOA或CH＝CH-COOR5，
R3、R3′各自彼此独立地表示H或R8，
R4、R6表示H，
R5表示H或R8，
R8表示具有1-6个C原子的直链或支链的烷基，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，
其中1-7个H原子可被OH、F、Cl和/或Br替代，
或者
具有3-7个C原子的环状烷基，其可被OH单取代，
Ar表示未被取代的或被Hal、A和/或CN单-、二-或三取代的苯基，
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环的饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可以是未被取代的或被Hal、A、COOR5、O[C(R5)2]pOR5、[C(R5)2]nHet1、O[C(R5)2]nHet1和/或＝O单、二或三取代，
Het1表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BDA0000046669040000151
唑烷基或咪唑烷基，其中所述基团还可被COOA、＝O和/或A单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4，
p表示1、2、3或4；
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
此外，还通过本身已知的方法如文献(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的那些、准确而言在已知的且适合于所述反应的反应条件下制备式I化合物以及用于制备它们的原料。在此也可以使用在此未更详细提及的本身已知的变通方式。
优选式I化合物可以通过使式II化合物与式III化合物反应而获得。该反应在如对于铃木(Suzuki)反应而言本领域技术人员已知的条件下进行。
式II和III的起始化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，那么可以通过本身已知的方法制备它们。在式II化合物中，L优选表示
该反应在铃木(Suzuki)偶联的标准条件下进行。根据所用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-30°至140°、通常为0°至100°、特别是约60°至约90°。
适宜的惰性溶剂例如有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二烷；二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选乙醇、甲苯、二甲氧基乙烷。
此外，式I化合物能优选地通过用其它的R1和/或R7基团替换R1和/或R7基团而获得。优选地，卤素原子被具有权利要求1中所示的含义的Het和/或Ar所替代。该反应优选地在铃木(Suzuki)偶联反应条件下进行。
此外，式I化合物能优选地通过式IV化合物优选地与NaNO2反应而获得。该反应在标准条件下进行。
根据所用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-30°至140°、通常为0°至100°、特别是约60°至约90°。
适合的惰性溶剂为上文所提及的那些。
而且，可以按照常规方式，使用酰氯或酸酐使游离氨基酰化或者使用未被取代或被取代的烷基卤使其烷基化，上述反应有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下、在-60°至+30°的温度下进行。
而且，可以按照常规方式使用酰氯或酸酐使游离氨基酰化，或者使用未被取代或被取代的烷基卤使其烷基化，上述反应有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下、在-60°至+30°的温度下进行。
式I化合物还可以通过经溶剂解、特别是水解或经氢解从其官能衍生物中释放出而获得。
优选的用于溶剂解或氢解的原料是含有相应的被保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离氨基和/或羟基的那些，优选是携带氨基保护基而非H原子与N原子键合的那些，例如符合式I、但是含有NHR’基团(其中R’为氨基保护基例如BOC或CBZ)而非NH2基团的那些。
还优选携带羟基保护基而非羟基的H原子的那些，例如符合式I、但含有R”O-苯基(其中R”为羟基保护基)而非羟基苯基的那些。
在原料分子中还有可能存在多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果所存在的保护基彼此不同，那么它们在许多情况中可以被选择性地裂解出。
术语“氨基保护基”在通用术语中是已知的，其涉及适于保护(阻断)氨基避免发生化学反应、但是在预期化学反应在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团特别是未被取代或被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在预期反应(或反应序列)后被除去，所以其类型和大小并不是关键的；然而，优选具有1-20个、特别是1-8个碳原子的那些。应当在本发明的方法的最广泛意义上理解术语“酰基”。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族和杂环羧酸或磺酸的酰基以及特别是烷氧羰基、芳氧羰基且尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例有：烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；芳基磺酰基，如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基保护基为BOC和Mtr，还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”同样在通用术语中是已知的，其涉及适于保护羟基避免发生化学反应、但是在预期化学反应在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团有上文述及的未被取代或被取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。由于羟基保护基在预期反应或反应序列后再被除去，所以其性质和大小并不是关键的；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的那些。羟基保护基的实例尤其有叔丁氧羰基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁酯的形式被保护(例如Asp(OBut))。
例如采用强酸、有利地采用TFA或高氯酸，但是还可以采用其它无机强酸如盐酸或硫酸、强的有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸，使式I化合物从其官能衍生物中释放出(取决于所用的保护基)。存在另外的惰性溶剂是可能的，但并非始终是必需的。适宜的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如：羧酸，如乙酸；醚类，如四氢呋喃或二烷；酰胺类，如DMF；卤代烃类，如二氯甲烷；还有醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。上述溶剂的混合物也是适宜的。优选使用过量的TFA并且不添加另外的溶剂，高氯酸优选以乙酸与70％高氯酸的比例为9∶1的混合物形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0°至约50°、优选15°至30°(室温)。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以例如优选使用TFA在二氯甲烷中或使用约3-5N HCl在二烷中的溶液在15-30°裂解出，FMOC基团可以在15-30°使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5-50％溶液裂解出。
例如，可通过氢解除去的保护基(如CBZ或苄基)可以例如通过用氢在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，其有利地在载体如碳上)存在下处理来裂解出。此处适宜的溶剂为上述的那些，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇；或酰胺类，如DMF。氢解通常在约0-100°的温度和约1-200巴的压力下、优选20-30°和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解非常成功，例如在5-10％Pd/C上在甲醇中或者采用甲酸铵(而非氢)在Pd/C上在甲醇/DMF中于20-30°下非常成功。
药用盐和其它形式
本发明所述的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的使用，所述可药用盐可以通过本领域已知的操作步骤由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可通过使该化合物与适宜的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，可以通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表限于此。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。
可以用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表限于此。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量的所需碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”指包括其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也可以首次为该活性成分提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂的药物。
药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域广泛已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如经口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂合并来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如有胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，就以片剂或胶囊剂形式口服施用而言，可以将活性成分组分与无毒的可药用口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。粉剂可以通过将化合物粉碎至适当细的尺寸并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊剂是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后的药物的利用度。
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚(acadia)胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替换选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式以便给定量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬液可以通过将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或延迟的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
式I化合物及其盐也可以以脂质体递送系统如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
式I化合物以及其盐可以用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于透皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选地以局部用软膏剂或霜剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成霜剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于经鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以液体作为载体物质、用于以鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗接受者的血液等张；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液剂和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特定提及的组份外，制剂还可以包含本领域中所述特定类型制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于治疗肿瘤生长例如结肠或乳腺癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。可以以本发明化合物本身的有效量分数来确定其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用于治疗上述其它病症。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种其它药物活性成分的药物。
本发明还涉及由如下的单独药包组成的套盒(药盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和
(b)有效量的其它药物活性成分。
该套盒包含适宜的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套盒可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自包含有效量式I化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或冷冻干燥形式的其它药物活性成分。
应用
本发明的化合物适合于作为哺乳动物、尤其是人用药物活性成分，以治疗酪氨酸激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一组癌症的优选形式为单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
还包括本发明的权利要求1的化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的药物中的应用。
这类其中涉及血管生成的疾病为眼病，如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的应用也属于本发明的范围。这类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。
还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于在哺乳动物中治疗或预防酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病症的药物中的应用，其中就该方法而言，对需要这类治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。治疗量根据具体疾病而改变，可以由本领域技术人员不经过度尝试确定。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防视网膜血管化的药物中的应用。
用于治疗或预防眼病如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的方法同样为本发明的一部分。治疗或预防炎性疾病如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应的应用以及治疗或预防来自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨病的应用同样属于本发明的范围。
表述“酪氨酸激酶诱导的疾病或病症”指依赖于一种或多种酪氨酸激酶的活性的病理情况。酪氨酸激酶直接或间接参与各种细胞活动、包括增殖、粘着和迁移以及分化的信号转导通路。与酪氨酸激酶活性相关的疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成、眼新生血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
式I化合物可以施用于患者以便治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。
本发明由此涉及式I化合物及其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中发挥作用的疾病的药物中的应用。
本文优选涉及Met激酶。
优选式I化合物及其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由于权利要求1的化合物抑制酪氨酸激酶而受到影响的疾病。
特别优选制备用于治疗由于权利要求1的化合物抑制Met激酶而受到影响的疾病的药物中的应用。尤其优选治疗疾病的应用，其中所述疾病为实体瘤。
实体瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。
实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
还优选治疗血液和免疫系统肿瘤的用途，优选治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴白血病和/或慢性淋巴白血病的肿瘤。
可以将所公开的式I化合物与其它已知治疗剂、包括抗癌药联用。本文所用的术语“抗癌药”涉及施用于癌症患者、旨在治疗癌症的任意物质。
本文定义的抗癌疗法可以作为单一疗法施用，或除本发明的化合物外，还可以包括常规的手术或放疗或化疗。这类化疗可以包括如下类别抗肿瘤药中的一种或多种：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受体减量调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶-纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))；例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、如披露在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-αvβ3功能抑制剂和血管抑素(angiostatin))；
(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4和披露在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物；
(vii)反义疗法，例如涉及上述靶标的那些，如lSlS 2503、抗-Ras反义物；
(viii)基因治疗手段，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的手段；GDEPT(基因导向性酶前药疗法)手段，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些；和增加患者对化疗或放疗耐受性的手段，如多药抗药性基因疗法；和
(ix)免疫治疗手段，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内手段，如使用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染；减少T-细胞无反应性的手段；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的手段；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的手段；和使用抗独特型抗体的手段。
来自下表1的药物优选但非排他性地与式I化合物联用。
Figure BDA0000046669040000301
Figure BDA0000046669040000311
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该类联合治疗可以借助于同时、连续或单独分配治疗中的各组分来实现。这种类型的组合产品使用了本发明的化合物。
测定法
通过下文所述的测定法测试实施例中所述的式I化合物，发现它们具有激酶抑制活性。其它测定法由文献已知，且可容易地由本领域技术人员进行(例如参见Dhanabal等人，Cancer Res.59：189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer lnst.52：413-427；Nicosia等人，ln Vitro 18：538-549)。
Met激酶活性的测定
根据制造商的数据(Met，活性，Upstate，目录号14-526)表达Met激酶，目的在于在昆虫细胞(Sf21；草地夜蛾(S.frugiperda))中生成蛋白质，随后以杆状病毒表达载体中的“N-末端6His-标记的”重组人蛋白质形式进行亲和色谱纯化。
可以使用各种可利用的测定系统测定激酶活性。在亲近闪烁分析法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)、闪板法或过滤结合试验中，使用放射性标记的ATP(32P-ATP，33P-ATP)测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情况下，可以检测到减少的放射性信号或完全没有信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术可以用作测定方法(Sills等人，J.ofBiomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定方法使用特异性磷酸-抗体(Phospho-AB)。该磷酸-抗体仅结合磷酸化底物。可以根据化学发光、使用过氧化物酶缀合的二级抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
闪板法(Met激酶)
所用的测试平板为来自珀金埃尔默公司(Perkin Eimer)的96-孔FlashplateR微量培养板(目录号SMP200)。将下述激酶反应组分吸移入测定平板。将Met激酶和底物聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6∶2∶5∶1)与放射性标记的33P-ATP一起在有和无测试物质存在下、在100μl总体积中于室温孵育3小时。使用150μl 60mM EDTA溶液终止反应。在室温进一步孵育30分钟后，抽滤上清液，每次用200μl 0.9％NaCl溶液将各孔洗涤三次。用闪烁测定仪(Topcount NXT，珀金埃尔默公司(Perkin Eimer))测定所结合的放射性。
所用的全值(full value)为不含抑制剂的激酶反应。它应大约在6000-9000cpm范围。所用的药理学零值为0.1mM终浓度的星形孢菌素。使用RS1_MTS程序测定抑制值(IC50)。
每个孔中的激酶反应条件：
30μl测定缓冲液
10μl含有10％DMSO的待测底物在测定缓冲液中的溶液
10μl ATP(终浓度1μM无放射性，0.35μCi33P-ATP)
50μl Met激酶/底物混合物在测定缓冲液中的溶液；
(10ng酶/孔，50ng pAGLT/孔)
所用的溶液：
-测定缓冲液：
50mM HEPES
3mM氯化镁
3μM正钒酸钠
3mM氯化锰(II)
1mM二硫苏糖醇(DTT)
pH＝7.5(使用氢氧化钠设定)
-终止溶液：
60mM Titriplex III(EDTA)
-33P-ATP：珀金埃尔默公司(Perkin Eimer)；
-Met激酶：Upstate，目录号14-526，储备液1μg/10μl；比活性954U/mg；
-聚-Ala-Glu-Lys-Tyr，6∶2∶5∶1：西格玛(Sigma)公司目录号P1152
体内测试
实验操作：雌性Balb/C小鼠(饲养者：Charles River Wiga)在到达时5周龄。使它们适应我们的饲养环境达7天。随后给每只小鼠在肾区域皮下注射在100μl PBS中的4百万TPR-Met/NIH3T3细胞(不含Ca++和Mg++)。5天后，将动物随机分为3组，每组9只小鼠，从而使得每组的平均肿瘤体积为110μl(范围为55-165)。给对照组每天施用100μl溶媒(0.25％甲基纤维素/100mM醋酸盐缓冲液(pH5.5))，给治疗组每天施用200mg/kg溶于溶媒中的“A56”或“A91”(体积同样为100μl/只动物)，每种情况均通过胃管进行。9天后，对照组具有1530μl的平均体积，终止实验。
肿瘤体积的测定：采用游标卡尺测定长度(L)和宽度(B)，由公式L×B×B/2计算肿瘤体积。
饲养条件：每只笼子4或5只动物，用市售小鼠粮(Sniff)喂养。
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”指：如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH调整至2-10，这取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，残余物通过硅胶色谱法和/或通过结晶纯化。硅胶上的Rf；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：El(电子碰撞离子化)M+
          FAB(快速原子轰击)(M+H)+
          ESI(电喷射离子化)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)+。
HPLC方法：
方法A：
流速：2ml/min
99∶01-0∶100水+0.1％(体积)TFA∶乙腈+0.1％(体积)TFA
0.0至0.2分钟：99∶01
0.2至3.8分钟：99∶01---＞0∶100
3.8至4.2分钟：0∶100
柱：Chromolith Performance RP18e；100mm长，内径3mm，
波长：220nm
保留时间Rt以分钟[min]表示。
方法B：
梯度：4.2分钟/流速：2ml/min
99％(A)∶1％(B)-0∶100
水+0.01％(体积)AS(A)∶乙腈+0.01％(体积)AS(B)
0.0至0.2分钟：99∶01
0.2至3.8分钟：99∶01-0∶100
3.8至4.2分钟：0∶100
方法C：
梯度：4.2分钟/流速：2ml/min
99％(A)：1％(B)-0∶100
水+0.05％(体积)AS(A)∶乙腈+0.04％(体积)AS(B)
0.0至0.2分钟：99∶01
0.2至3.8分钟：99∶01-0∶100
3.8至4.2分钟：0∶100
实施例
苄醇类的制备
{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇的制备
Figure BDA0000046669040000491
步骤1：
将1382g(10.0mol)碳酸钾在搅拌下分批加入维持在30℃的500g(3.40mol)3-氰基-苯甲酸在8升甲醇中的混悬液中。随后分小批在40-45℃的内温下加入695g(10.0mol)羟基氯化铵。然后将该反应混合液在沸腾下加热15小时。将该反应混合液真空蒸发，将残余物溶于水中，用37％盐酸水溶液酸化。抽滤出所得沉淀，用水洗涤，真空干燥：3-(N-羟基脒基)苯甲酸，无色结晶；LCMS 181。
步骤2：
将614g(3.41mol)3-(N-羟基脒基)苯甲酸、756ml(8.0mol)乙酸酐和2升乙酸的混合物在118℃的温度下加热14小时。将该反应混合液冷却至6℃，抽滤。将残余物加入2升水中，抽滤，用水充分洗涤。将残余物从乙醇/水中重结晶：3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯甲酸，无色结晶；m.p.225℃；LCMS 205。
步骤3：
将7.83ml(147mmol)浓硫酸加入30.0g(147mmol)3-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000046669040000502
二唑-3-基)苯甲酸在150ml甲醇中的混悬液中，将该混合物在沸腾下加热18小时。将该反应混合液在冰浴中冷却，加入水，抽滤出产物，用水充分洗涤：3-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000046669040000503
二唑-3-基)苯甲酸甲酯，无色结晶；LCMS 219。
步骤4：
将150ml乙酸、150ml水和50g水-润湿的阮内镍加入327g(1.47mol)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯甲酸甲酯在3升甲醇中的溶液中，将该混合物于室温和大气压下氢化18小时。滤除催化剂，蒸发滤液。将残余物加入叔丁基甲基醚中，加热至沸，抽滤。将残余物真空干燥：3-甲氧基羰基苄脒
Figure BDA0000046669040000505
乙酸盐(3-methoxycarbonylbenzamidinium acetate)，为无色结晶；LCMS 179。
步骤5：
将2.2升新鲜制备的1.5M甲醇钠溶液在搅拌下滴加至259g(1.09mol)3-甲氧基羰基苄脒乙酸盐和528g(1.08mol)({2-二甲基氨基-1-[二甲基亚铵基甲基]乙烯基氨基}亚甲基)二甲基-铵六氟磷酸盐(通过C.B.Dousson等人，Synthesis 2005，1817的方法制备)在1升甲醇中的混悬液中。然后将该反应混合液历经40分钟温热至60℃，在此温度下维持30分钟。然后将该反应混合液冷却至室温，用10升二氯甲烷稀释，用水洗涤三次、每次5升。有机相经硫酸钠干燥，蒸发。残余物从乙酸乙酯中重结晶：3-[5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，为浅褐色结晶；m.p.140℃，LCMS 285。
步骤6：
将160ml(2.88mol)浓硫酸加入103.5g(364mmol)3-[5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯在1.3升水中的混悬液中，将该混合物在沸腾下加热4小时。将该反应混合液冷却至室温，用水稀释，抽滤。将残余物用水洗涤，真空干燥：3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸，为褐色结晶；LCMS217。
步骤7：
将32.7ml(445mmol)亚硫酰氯加入88.0g(366mmol)3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸在1.4升甲醇中的混悬液中，将该混合物于80℃加热2小时。然后加入20ml(276mmol)亚硫酰氯，2小时后再加入10ml(138mmol)亚硫酰氯。每次添加后，将该反应混合液于80℃搅拌2小时。将该反应混合液真空下蒸发至约300ml的体积。滤出所得沉淀，真空干燥：3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯，为褐色结晶；LCMS 231。
步骤8：
将在氮气下保持的6.1g(26.5mmol)3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯、10.5g(39.8mmol)三苯膦和4.76ml(39.8mmol)3-(二甲基氨基)-1-丙醇在200ml THF中的溶液在冰浴下冷却，在搅拌下缓慢滴加8.21ml(39.8mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。在室温搅拌2小时后，将该反应混合液在真空下蒸发。将残余物在二氯甲烷和饱和硫酸氢钾水溶液之间分配。分离出水相，采用饱和氢氧化钠水溶液调节pH为12，用二氯甲烷萃取两次。有机相经硫酸钠干燥，蒸发。将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱纯化：3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，无色结晶；LCMS 316。
步骤9：
将200ml 1M二异丁基氢化铝在THF中的溶液在搅拌下滴加至在氮气下保持的12.6g(40.0mmol)3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯在200ml THF中的溶液。在室温搅拌1小时后，滴加10ml饱和硫酸钠水溶液。抽滤出所得沉淀，用二氯甲烷洗涤。将滤液经硫酸钠干燥，蒸发。将残余物溶于乙醚和石油醚的混合物中。抽滤出所得沉淀，用石油醚洗涤，真空干燥：{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇，白色结晶；m.p.103-104℃；LCMS 288；Rt.＝1.76分钟(方法A)。
类似地制备如下化合物：
Figure BDA0000046669040000521
制备3-(5-羟基-嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的供选合成路径
步骤1：
将10.6g(100mmol)碳酸钠在50ml水中的溶液加入14.5g(50.5mmol)5-溴-2-碘嘧啶在50ml甲苯中的溶液中，并在氮气下将该混合液温至80℃。然后加入351mg(0.50mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)和9.18g(50.0mmol)(3-甲氧基羰基苯基)硼酸在75ml乙醇中的溶液，并将得到的混悬液在80℃搅拌24小时。将该反应混合液在真空下蒸发，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。经硫酸钠干燥有机相，并蒸发。将残余物溶于100ml甲醇中，并加入5.30g(50mmol)碳酸钠。将得到的混悬液在回流下加热32小时。冷却至室温后，抽滤出残余物。用甲醇和水洗涤残余物，并在真空下干燥：3-(5-溴嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯，为沙土色结晶；LCMS 293/295；1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝3.91(s，3H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，8.14(dt，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.61(dt，J＝7.9Hz，J＝1.4Hz，1H)，8.96(t，J＝1.7Hz，1H)，9.13(s，2H)。
步骤2：
将7.47g(76.2mmol)醋酸钾加入7.44g(25.4mmol)3-(5-溴嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯和7.26g(27.9mmol)双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)在50ml DMF中的溶液中，并将该混合液在氮气下加热至80℃。然后加入535mg(0.76mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，并将该混合液在80℃搅拌18小时。将该反应混合液在水和二氯甲烷之间分配。经硫酸钠干燥有机相，并蒸发。将残余物与叔丁基甲醚加热，使其冷却，抽滤，并用叔丁基甲醚洗涤，并在真空下干燥：3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，为浅褐色结晶；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝1.35(s，12H)，3.92(s，3H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，8.15(dt，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.69(dt，J＝7.9Hz，1.4Hz，1H)，9.04(t，J＝1.7Hz，1H)，9.07(s，2H)。
步骤3：
将1.24g(8.09mmol)四水合高硼酸钠在13ml水中的混悬液加入1.93g(5.39mmol)3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯在13ml THF中的溶液中，并将得到的两相混合液在室温搅拌18小时。过滤该反应混合液，并将滤液在真空下蒸发至约原体积的一半。再过滤该混合液，并使用10ml1N盐酸酸化滤液。抽滤出得到的沉淀物，用水洗涤，并在真空下干燥：3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯，为浅黄色结晶；LCMS 231；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]＝3.91(s，3H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，8.02(dt，J＝7.5Hz，1.5Hz，1H)，8.49(s，2H)8.52(dt，J＝7.9Hz，1.4Hz，1H)，8.89(t，J＝1.7Hz，1H)，10.7(bs，1H)。
[3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]甲醇的制备
将92mg(0.08mmol)四(三苯基膦)钯加入保持在氮气下的849mg(4.0mmol)磷酸三钾、344mg(2.0mmol)2-溴-5-甲基吡啶和304mg(2.0mmol)3-羟基甲基苯基硼酸在12ml二烷和1ml水中的混悬液中，并将该混合液搅拌着在沸腾下加热18小时。将该反应混合液冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。经硫酸钠干燥有机相，蒸发，并将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱纯化：[3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]甲醇，为淡黄色油状物；LCMS 200。
[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基]甲醇的制备
步骤1：
将1.31ml(11.0mmol)3-乙氧基异丁烯醛和2.04ml(11.0mmol)30％的乙醇钠在甲醇中的溶液加入2.41g(10.0mmol)3-脒基苯甲酸甲酯乙酸盐在40ml甲醇中的混悬液中，并将得到的溶液在50℃搅拌18小时。将该反应混合液在真空下蒸发，并加入水。抽滤出得到的沉淀物，用水洗涤，并在真空下干燥：3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯，为无色结晶；LCMS229。
步骤2：
将600mg(5.41mmol)粉末状氯化钙加入400mg(10.6mmol)硼氢化钠在20ml THF中的混悬液中，并将该混合液在室温搅拌1.5小时。在搅拌下将751mg(3.29mmol)3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯在10ml THF中的溶液滴加至该混悬液中，将该混合液在室温搅拌18小时。将10ml 1NNaOH、水和二氯甲烷加入该反应混合液中，然后将其过滤。分离滤液的有机相，经硫酸钠干燥，并蒸发。将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行色谱纯化：[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基]甲醇，为无色固体；LCMS201。
[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇的制备
Figure BDA0000046669040000561
将70.0g(660mmol)碳酸钠在325ml水中的溶液加入保持在氮气下的95.0g(332mmol)5-溴-2-碘嘧啶在325ml甲苯中的溶液中，并将该混合液加热至80℃。加入2.3g(3.3mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，接着滴加50.0g(329mmol)3-(羟基甲基)苯基硼酸在650ml乙醇中的溶液。将该反应混合液在80℃搅拌18小时。将该反应混合液冷却至室温，并过滤。将1l乙酸乙酯和1l水加入滤液中。分离有机相，将其经硫酸钠干燥，并蒸发。将残余物由2-丙醇中重结晶：[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇，为浅黄色结晶；m.p.115-116℃；LCMS 265，267。
(E)-3-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]丙烯酸甲酯的制备
Figure BDA0000046669040000562
将100mg(0.38mmol)[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇和51μl(0.56mmol)丙烯酸甲酯混悬于2ml DMF中，并加入20mg(0.075mmol)三苯基膦、222mg(2.26mmol)醋酸钾和157mg(0.57mmol)四正丁基氯化铵。将该反应混合液脱气，通入氩气，在氩气氛围下加入17mg(0.075mmol)乙酸钯(II)。将混合物于80℃加热2小时。冷却后，加入水，在此期间形成淡-灰色沉淀。将其抽滤出，用水洗涤，真空干燥。产物未经进一步纯化进行反应；产量：111mg；HPLC：Rt.＝2.42分钟(方法A)；LC-MS：271(M+H)。
{(E)-3-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]烯丙基}氨基甲酸叔丁基的制备
Figure BDA0000046669040000571
将812mg(3.06mmol)[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇和722mg(4.59mmol)N-烯丙基氨甲酸叔丁基酯混悬于16ml DMF中，加入160mg(0.61mmol)三苯膦、1.8g(4.6mmol)乙酸钾和1.28g(4.59mmol)四正丁基氯化铵。将反应混合物脱气，充入氩气，在氩气氛围下加入137mg(0.0.61mmol)乙酸钯(II)。将该混合液在80℃加热2小时。冷却后，将混合物经硅藻土抽滤，将滤液加入水中，用2×100ml乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，蒸发。产物未经进一步纯化进行反应。
产量：380mg；HPLC：Rt＝2.66分钟(方法C)；LC-MS：342(M+H)。
{3-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯的制备
将280mg(0.82mmol){(E)-3-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]烯丙基}氨甲酸叔丁基酯溶于10ml THF中，与300mg铂/活性炭(5％，含有56％水)一起在氢气氛围下于室温振摇17小时。抽滤出催化剂，将滤液蒸发至干。
产量：289mg；HPLC：Rt.＝2.60分钟(方法A)，LC-MS：344(M+H)。
{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇的制备
Figure BDA0000046669040000581
步骤1：
将10.2g(35.9mmol)3-[5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯混悬于1升甲醇中。在轻微冷却下(约5-10℃)滴加5.3ml(107.3mmol)发烟硫酸(注意，强烈放热反应)。当完全加入后，将该混合液首先在室温搅拌30分钟，随后在88℃的油浴中搅拌。通过HPLC监测反应。20小时后，将澄清的暗黄色溶液蒸发至干。将残余物溶于600ml乙酸乙酯中，用2×150ml 1N NaOH和2×1N HCl洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。
产量：3g；HPLC：Rt.＝2.17分钟(方法A)；LC-MS：300(M+H)。
步骤2：
将2.5g(10.9mmol)3-(5-氨基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯溶于10ml NMP中，加入2.59g(18.5mmol)碳酸钾和3.6g(18.5mmol)双(2-氯乙基)乙基胺盐酸盐。将混悬液在氩气氛围中于120℃搅拌15小时。随后将混合物于140℃再搅拌12小时。冷却至室温后，将该反应混合液搅拌入150ml水中。经硅藻土(kieselguhr)抽滤出所得沉淀，弃去。用32％NaOH调节滤液至pH＝14。将微浑浊的溶液用2×200ml乙酸乙酯萃取。将所合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干，真空干燥。产物未经进一步纯化进行进一步反应。
产量：860mg；HPLC：Rt.＝2.11分钟(方法A)；LC-MS：313(M+H)。
步骤3：
将860mg(2.75mmol)3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯溶于16ml THF中，于室温滴加13.8ml(13.8mmol)1M二异丁基氢化铝在THF中的溶液，将该反应混合液于室温搅拌1小时。滴加另外13.8ml(13.8mmol)1M二异丁基氢化铝在THF中的溶液，将该反应混合液于室温搅拌1小时。在冰冷却下将3ml饱和硫酸钠溶液加入反应混合物中。将二氯甲烷加入凝胶状的混合物中，然后将其搅拌30分钟，过滤。滤液经硫酸钠干燥，蒸发。
产量：300mg，黄色固体。产物未经进一步纯化进行进一步反应；HPLC：1.68分钟(方法A)；LC-MS：285(M+H)。
4-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0000046669040000591
步骤1：
将3.2g(13.95mmol)3-(5-氨基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯溶于80ml NMP中，加入4.73g(25.96mmol)双(2-氯乙基)氯化铵和3.13g(23.73mmol)碳酸钾。将混悬液在氩气氛围下于130℃搅拌7天。将该反应混合液过滤，将滤液搅拌入1升乙醚中。在此过程中沉积出油状残余物。分离出有机相并弃去。向残余物中加入500ml乙酸乙酯和200ml饱和碳酸氢钠溶液，分离出有机相，将水相再次用500ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。残余物未经进一步后处理进行反应。
产量：2.4g；HPLC：Rt.＝2.07分钟(方法A)；LC-MS：299(M+H)。
步骤2：
将2.4g(5.4mmol)3-(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯溶于15mlDMF中，加入2.98g(21.6mmol)碳酸钾和1.5ml(7.0mmol)二碳酸二叔丁酯，将混合物于室温搅拌30分钟。将该反应混合液过滤，蒸发滤液。将残余物溶于200ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液中，分离出有机相，用50ml 1N HCl洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。产物未经进一步纯化进行进一步反应。
产量：1.1g；HPLC：3.18分钟(方法A)；LC-MS：399(M+H)。
步骤3：
将862mg(2.16mmol)4-[2-(3-甲氧基羰基苯基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于15ml THF中，于室温加入10.8ml(10.8mmol)1M二异丁基氢化铝在THF中的溶液。将该反应混合液于室温搅拌1小时。将3ml饱和硫酸钠溶液在冰冷却下加入反应混合物中。将30ml二氯甲烷和5ml甲醇加入凝胶状混合物中，然后将其搅拌10分钟，经硅藻土(kieselguhr)抽滤。将滤液经硫酸钠干燥，蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中，过滤，蒸发滤液。产物未经进一步纯化进行进一步反应；产量：677mg；HPLC：2.66分钟(方法A)；LC-MS：371(M+H)。
(3-{5-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}苯基)甲醇的制备
Figure BDA0000046669040000601
在氩气气氛下，将2.82g(10mmol)[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇溶于100ml乙二醇二甲醚中，加入3.38g(10mmol)4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]乙基}吗啉和4.25g(20mmol)磷酸三钾三水合物。将该反应混合液抽真空两次，并通入氩气。加入840mg(1.2mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，将该混合液再次抽真空，并通入氩气。将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液用二氯甲烷和水稀释，并经由硅藻土过滤。分离有机相，再次用水洗涤，经硫酸钠干燥有机相和蒸发至干燥。将残余物由异丙醇中重结晶；产量：2.74g，LCMS：366(M+H)。
类似地制备如下化合物。在一些情况中，经硅胶柱色谱纯化粗制产物。
Figure BDA0000046669040000611
由苄醇类制备苄胺类
Figure BDA0000046669040000612
步骤1：
将16.5ml(227mmol)亚硫酰氯加入3.66g(11.6mmol){3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇中，并将该混合液在室温搅拌30分钟。将乙醚加入该反应混合液中，形成沉淀物。倾出上清液，将残余物与50ml乙腈搅拌，并抽滤出形成的结晶，用乙腈和乙醚洗涤，并干燥。
产量：4.0g；淡-浅褐色结晶；Rt.2.24分钟(方法A)；LCMS：334(M+H)。
步骤2：
将587mg(2.70mmol)亚氨基二甲酸二-叔丁基酯溶于10ml乙基甲基酮中，加入2.64g(8.10mmol)碳酸铯，并将该混合液搅拌90分钟。接着加入1.0g(2.70mmol)4-{2-[2-(3-氯甲基苯基)嘧啶-5-基氧基]乙基}吗啉和29mg(0.22mmol)碘化锂。将该反应混合液在室温搅拌16小时，并在70℃搅拌6小时。过滤该反应混合液，并用乙酸乙酯洗涤残余物，蒸发滤液，并溶于乙酸乙酯中。用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并蒸发。将5ml二
Figure BDA0000046669040000621
烷和5ml在二
Figure BDA0000046669040000622
烷中的4N HCl加入粗制产物中，并将该混合液在室温搅拌。形成沉淀物，倾出有机相，并将残余物溶于水中。用乙酸乙酯洗涤水相，使用32％氢氧化钠溶液调节至pH 12，并用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥合并的有机相，并蒸发。
产量：510mg；Rt.＝1.52分钟；LCMS 315(M+H)。
备选合成途径
将5.20g(14.0mmol)4-{2-[2-(3-氯甲基苯基)嘧啶-5-基氧基]乙基}吗啉溶于36ml 25％氨溶液和36ml正丁醇中。将该反应混合液在微波下在120℃辐照20分钟。分离有机相，并用丁醇再次萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机相，并减压蒸馏掉丁醇，接着在高真空下干燥产物。产物未经进一步纯化地反应；产量：2.26g。
由苄醇类制备苄胺类的备选合成
Figure BDA0000046669040000631
步骤1：
将5.0g(18.9mmol)[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇和3.05g(20.7mmol)苯邻二甲酰亚胺溶于150ml THF中，加入6.9g(20.7mmol)连接聚合物的三苯膦(3mol/g)，并将该混合液在室温振摇15分钟。接着加入4.78g(20.7mmol)偶氮二甲酸二叔丁基酯，并在氮气气氛下在室温振摇18小时。过滤该反应混合液，用DMF和DMF/甲醇彻底洗涤残余物，并蒸发滤液。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤，干燥，并蒸发。经硅胶柱色谱纯化残余物；HPLC：Rt.＝3.41分钟(方法A)，LCMS：394/396(M+H)。
步骤2：
将60ml乙醇加入步骤1的产物中，并加入5当量的水合肼。将该反应混合液在70℃搅拌18小时，蒸发，并将其溶于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液中。分离有机相，干燥，并经硅胶柱色谱纯化；HPLC：Rt.＝2.11分钟(方法A)，LCMS：264/266(M+H)。
与上述方法类似地制备以下苄胺类：
Figure BDA0000046669040000632
Figure BDA0000046669040000641
Figure BDA0000046669040000651
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄 基}-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪(″A2″)的制备
Figure BDA0000046669040000652
步骤1：
将800μl二异丙基乙胺加入400mg(1.27mmol)3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄胺中。将319mg(1.26mmol)2-氨基-3，5-二溴吡嗪加入该混悬液中，并将该反应混合液在130℃搅拌5小时。将二氯甲烷和水加入该褐色反应溶液中，经硫酸钠干燥有机相，并蒸发。将粗制产物经硅胶柱色谱纯化。
产量：396mg褐色油状物；Rt.＝2.20分钟(方法A)，LC-MS：487(M+H)。
步骤2：
将396mg(0.81mmol)5-溴-N＊3＊-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}吡嗪-2，3-二胺溶于7ml水/乙酸(1∶1)中。将562mg(8.14mmol)亚硝酸钠在3.5ml水中的溶液缓慢滴加至该橙色溶液中。添加期间，温度由22℃升至26℃。将该混合液在室温搅拌1小时。接着将该混合液在65℃的内部温度搅拌4小时。
蒸发该反应混合液，将残余物溶于水中，并使用固体碳酸氢钠中和。沉淀出褐色油状物。用乙酸乙酯和少量甲醇的混合液萃取后者。将有机相干燥，并蒸发。
将一些粗制产物经制备型HPLC纯化，其余的未经进一步纯化地进行进一步反应，得到6-溴-1-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪(″A1″)；产物为TFA盐；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.05(b，1H)，9.00(s，1H)，8.70(s，2H)，8.38(s，1H)，8.28(m，1H)，7.48-7.54(m，2H)，6.08(s，2H)，4.58(b，2H)，3.98(b，2H)，3.1-3.8(b，8H)。
步骤3：
在氩气气氛下，将225mg(0.24mmol)6-溴-1-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪溶于5ml乙二醇二甲醚中，并加入102mg(0.48mmol)磷酸三钾三水合物和55mg(0.26mmol)1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。将该反应混合液抽真空并通入氩气，进行两次。加入14mg(0.02mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，将该混合液再次抽真空，并充入氩气。将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将10ml水加入该反应混合液中在此过程中沉积出油状残余物。将其用二氯甲烷和包含约10％MeOH的二氯甲烷萃取，使用32％NaOH将水相调节至pH 14，并用二氯甲烷再次萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，并经制备型HPLC纯化，得到42mg 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪(″A2″)；产物为TFA盐形式；Rt.＝2.26(方法A)，LCMS：499(M+H)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.01(b，1H)，9.20(s，1H)，8.69(s，2H)，8.64(s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.27(d，1H)，7.59(d，1H)，7.52(t，1H)，6.04(s，2H)，4.57(b，2H)，3.98(b，2H)，3.95(s，3H)，3.1-3.8(b，8H)。
6-溴-1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪(″B1″)的 制备
Figure BDA0000046669040000671
步骤1：
将50ml(294mmol)N-乙基-N，N-二异丙基胺加入17.2g(55.3mmol)3-(5-溴嘧啶-2-基)苄胺和14.3g(55.3mmol)2-氨基-3，5-二溴吡嗪中。将该反应混合液在130℃搅拌4小时。过滤该溶液，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤两次。经硫酸钠干燥有机相，并蒸发。
产量：24.85g，HPLC：Rt＝3.14分钟(方法B)，LC-MS：[M+H]+＝437。
步骤2：
将23.9g(43.7mmol)5-溴-N’3’-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]吡嗪-2，3-二胺溶于240ml水和240ml乙酸(96％)中，并加入溶于240ml水中的30.1g(437mmol)亚硝酸钠。将该混合液在室温搅拌1小时，并在65℃搅拌4小时。冷却该反应混合液，并抽滤出残余物。将残余物与醚搅拌，并进一步不经纯化地反应。
产量：15.5g，HPLC：Rt＝3.28分钟(方法C)，LC-MS：[M+H]+＝448。
1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑并 [4，5-b]吡嗪(″B2″)的制备
Figure BDA0000046669040000681
将2.00g(3.67mmol)6-溴-1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪、840mg(4.04mmol)1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和778mg(7.34mmol)碳酸钠混悬于3.7ml(204mmol)水和15ml N，N-二甲基甲酰胺中，脱气，抽真空，并充入氮气(数次)。加入257mg(0.367mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，并将该混合液再次抽真空，并充入氮气。将该反应混合液在80℃搅拌24小时。过滤该反应混合液，并用乙酸乙酯洗涤，并蒸发。将残余物与异丙醇搅拌，并不经再次纯化地进行进一步反应。
HPLC：Rt＝2.96分钟(方法A)，LC-MS：[M+H]+＝448/450，Rt＝2.36分钟(方法C)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.19(s，1H)，9.07(s，2H)，8.62(s，1H)，8.52(s，1H)，8.33(s，1H)，8.32(d，J＝5.9，1H)，7.64(d，J＝7.7，1H)，7.55(t，J＝7.7，1H)，6.06(s，2H)，3.95(s，3H)。
类似地制备如下化合物
3-{3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基}苄腈 (″B3″)
Figure BDA0000046669040000691
HPLC：Rt＝3.34分钟(方法A)，LC-MS：[M+H]+＝469/471；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.07(s，2H)，8.73(s，1H)，8.37(s，1H)，8.33(m，1H)，7.89(s，1H)，7.76(m，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.51(m，1H)，7.47(m，1H)，2.54(s，2H)。
1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡 嗪(″B4″)
Figure BDA0000046669040000692
HPLC：Rt＝3.56分钟(方法A)，LC-MS：[M+H]+＝480/482。
1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-1H-1，2，3-三唑 并[4，5-b]吡嗪(″B5″)的制备
Figure BDA0000046669040000693
将500mg(0.932mmol)6-溴-1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪、213mg(1.03mmol)1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和396mg(1.86mmol)磷酸三钾三水合物混悬于20ml乙二醇二甲醚中，脱气，抽真空，并充入氮气(数次)。加入65.4mg(0.093mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)(15.2％的Pd)，并将该混合液再次抽真空，并充入氮气。将该反应混合液在80℃搅拌24小时。过滤该反应混合液，将水加入滤液中，并用乙酸乙酯萃取该混合液。经硫酸钠干燥有机相，使用旋转蒸发器减压蒸发，并经硅胶柱色谱纯化。
产量：38mg，HPLC：Rt＝2.96分钟(方法C)，LC-MS：[M+H]+＝464/466；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.06(s，2H)，8.65(s，1H)，8.43(s，1H)，8.32(d，J＝7.4，1H)，8.11(s，1H)，7.67(s，1H)，7.58(d，J＝7.6，1H)，7.54(t，J＝7.6，1H)，6.01(s，2H)，3.85(s，3H)。
类似地制备如下化合物：
3-{3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基氧基}苄 腈(″B6″)
Figure BDA0000046669040000701
将粗制产物经制备型HPLC纯化。
HPLC：Rt＝3.25分钟(方法A)，LC-MS：[M+H]+＝485/487；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.06(s，2H)，8.73(s，1H)，8.33(s，1H)，8.29(d，J＝7.8，1H)，7.89(s，1H)，7.75(dd，J＝1.5，7.2，1H)，7.68(m，1H)，7.51-7.41(m，3H)，5.82(s，2H)。
1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(3，5-二氟苯氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b] 吡嗪(″B7″)
Figure BDA0000046669040000702
HPLC：Rt＝3.52分钟(方法A)，LC-MS：[M+H]+＝495/497；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]9.06(s，2H)，8.72(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32-8.28(m，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.20(m，2H)，7.18(m，1H)，5.87(s，2H)。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基}苄基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪盐酸盐(″A24″)的制备
Figure BDA0000046669040000711
将50mg(0.104mmol)1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪、51.5mg 1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和44.0mg(0.207mmol)磷酸三钾三水合物混悬于2ml乙二醇二甲醚中，脱气，抽真空，并充入氮气(数次)。加入7.3mg(0.010mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)(15.2％的Pd)和1.5μl三乙胺，并将该混合液再次抽真空，并充入氮气。将该反应混合液在80℃搅拌24小时。冷却该反应混合液，并加入乙酸乙酯和水。分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相。接着经硫酸钠干燥合并的有机相，并减压蒸馏掉溶剂。用二氯甲烷再次萃取水相，经硫酸钠干燥和减压蒸发。经制备型HPLC一起纯化两份残余物。将残余物溶于甲醇中，加入甲醇HCl，并在Genevac中蒸发该混合液。产物为盐酸盐形式。
HPLC：Rt＝2.36分钟(方法A)，LC-MS：[M+H]+＝533；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.13(s，1H)，9.20(s，1H)，9.16(s，2H)，8.64(s，1H)，8.52(s，1H)，8.50(s，1H)，8.35(d，J＝7.8，1H)，8.31(s，1H)，8.23(s，1H)，7.61(d，J＝7.8，1H)，7.55(t，J＝7.7，1H)，6.06(s，2H)，4.60(t，J＝6.2，2H)，3.95(s，3H)，3.69(t，J＝6.1，2H)，3.52-1.19(m，8H)。
2-{3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]苯基} 嘧啶-5-醇(″B8″)的制备
Figure BDA0000046669040000721
将800mg(1.66mmol)1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪混悬于10ml THF和1ml DMF中，并加入515mg(1.99mmol)双戊酰二硼和488mg(4.97mmol)醋酸钾。将该反应混合液抽真空，并通入氩气(数次)。加入16.3mg(0.023mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，并将该混合液再次抽真空，并通入氩气。将该反应混合液在80℃搅拌24小时。当原料反应完成，将255mg(1.656mmol)三水合高硼酸钠和2ml水加入该反应混合液中，然后将其在室温搅拌24小时。抽滤该反应混合液，并用乙酸乙酯洗涤。接着使用NaOH溶液将滤液调节至pH 12，并用乙酸乙酯萃取。使用盐酸中和水相，并用乙酸乙酯萃取两次。然后经硫酸钠干燥合并的有机相，并减压蒸发。
产量：320mg，HPLC：Rt＝2.42分钟，LC-MS：[M+H]+＝385。
类似地制备如下化合物：
2-{3-[3-(3-羟基嘧啶-2-基)苄基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基}苄腈 (″B9″)
HPLC：Rt＝2.81分钟(方法A)，LC-MS：[M+H]+＝407；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.95s，1H)，9.59(s，1H)，8.81(s，1H)，8.68(d，J＝8.1，1H)，8.54(s，1H)，8.44(s，2H)，8.24(d，J＝7.8，1H)，8.09(d，J＝7.7，1H)，7.84(t，J＝7.9，1H)，7.58(d，J＝7.7，1H)，7.49(t，J＝7.7，1H)，6.17(s，2H)。
2-{3-[6-(3，5-二氟苯基)-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5- 醇(″B10″)
Figure BDA0000046669040000732
HPLC：Rt＝2.97分钟(方法A)，LC-MS：[M+H]+＝418；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.59(s，1H)，9.55(s，1H)，8.60(s，1H)，8.43(s，2H)，8.23(d，J＝7.8，1H)，8.11(d，J＝6.7，2H)，7.58(d，J＝7.7，1H)，7.53(d，J＝9.1，1H)，7.49(m，1H)，6.16(s，2H)。
2-{3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基] 苯基}嘧啶-5-醇(″B11″)
Figure BDA0000046669040000733
LC-MS：[M+H]+＝402。
3-{3-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基氧基} 苄腈(″B12″)
Figure BDA0000046669040000741
LC-MS：[M+H]+＝423。
2-{3-[6-(3，5-二氟苯氧基)-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶 -5-醇(″B13″)
Figure BDA0000046669040000742
LC-MS：[M+H]+＝434。
二甲基-[2-(2-{3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪-1- 基甲基]苯基}嘧啶-5-基氧基)乙基]胺盐酸盐(″B14″)的制备
Figure BDA0000046669040000743
将77.9mg(.0.234mmol)连接聚合物的三苯基膦加入在5ml四氢呋喃和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的60.00mg(0.156mmol)2-{3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]苯基}嘧啶-5-醇和15.6μl(0.156mmol)2-(二甲基氨基)乙醇中。接着将该反应混合液抽真空，充入氮气，并振摇5分钟。将53.8mg(0.234mmol)偶氮二甲酸二叔丁基酯加入该反应混合液中，然后将其再次抽真空，并充入氮气。将该混合液在室温振摇4小时。接着再加入15.6μl(0.156mmol)2-(二甲基氨基)乙醇、77.9mg(0.234mmol)连接聚合物的三苯膦和53.8mg(0.234mmol)偶氮二甲酸二叔丁基酯，并将该混合液振摇24小时。经由硅藻土抽滤该反应混合液，并用DMF洗涤。接着减压蒸发滤液，并经制备型HPLC纯化。将残余物溶于甲醇中，加入甲醇HCl，并将该混合液在Genevac中蒸发。产物为盐酸盐形式。
产量：20mg，HPLC：Rt＝2.20分钟(方法A)，LC-MS：[M+H]+＝457；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]10.31(s，1H)，9.19(s，1H)，8.69(s，2H)，8.64(s，1H)，8.45(s，1H)，8.31(s，1H)，8.27(d，J＝7.8，1H)，7.57(d，J＝7.7，1H)，7.52(t，J＝7.7，1H)，6.04(s，2H)，4.60-4.56(m，2H)，3.95(s，3H)，3.56(t，J＝4.7，2H)，2.86(d，J＝4.8，6H)。
类似地制备如下化合物：
Figure BDA0000046669040000751
Figure BDA0000046669040000761
Figure BDA0000046669040000781
Figure BDA0000046669040000801
Figure BDA0000046669040000811
Figure BDA0000046669040000821
Figure BDA0000046669040000831
Figure BDA0000046669040000851
1-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1H-苯并三唑(″A3″)的制 备：
将49mg(0.41mmol)1H-苯并三唑、150mg(0.41mmol)4-{2-[2-(3-氯甲基苯基)嘧啶-5-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐和136mg(1.62mmol)碳酸氢钠混悬于4ml乙腈中，并在90℃搅拌18小时。将水加入该反应混合液中，然后将其用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机相，蒸发，并经硅胶柱色谱纯化。
产量：14mg；Rt.＝2.27分钟；LCMS：417(M+H)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.63(s，2H)，8.27(b，1H)，8.23(td，1H)，8.06(d，1H)，7.86(d，1H)，7.38-7.56(m，4H)，6.09(s，2H)，4.29(2，1H)，3.57(t，4H)，2.72(t，2H)，2.45-2.49(b，4H)。
类似地获得5-氯-1-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1H-苯并三唑(″B35″)
HPLC：Rt＝2.23分钟(方法B)，LC-MS：[M+H]+＝451；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.63(s，2H)，8.29-8.21(m，3H)，7.94(d，J＝8.8，1H)，7.59(dd，J＝8.8，1.8，1H)，7.53-7.37(m，2H)，6.09(d，J＝12.7，2H)，4.30(t，J＝5.6，2H)，3.61-3.55(m，4H)，2.72(t，J＝5.6，2H)，2.49-2.41(m，4H)。
5-氯-3-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-3H-1，2，3-三唑并 [4，5-b]吡啶(″A48″)的制备
Figure BDA0000046669040000862
步骤1：
将87.8mg(0.442mmol)2，6-二氯-3-硝基吡啶溶于3ml乙腈中，并加入144mg(0.442mmol)碳酸钾。接着将该混合液冷却至0℃，并滴加200mg(0.442mmol)3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄胺在3ml乙腈中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌3.5小时。接着将水和乙酸乙酯加入该反应混合液中。经硫酸钠干燥有机相，减压蒸发，并经硅胶柱色谱纯化。
产量：115mg，HPLC：Rt＝2.50分钟(方法B)，LC-MS：[M+H]+＝471。
步骤2：
将115mg(0.244mmol)(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}胺溶于7ml乙酸乙酯和3ml乙醇中。加入275mg(1.22mmol)氯化锡(II)二水合物，并将该反应混合液在55℃搅拌24小时。使用32％NaOH将该反应混合液调节至pH 7。经由硅藻土抽滤出得到的沉淀物，并用EA洗涤。萃取滤液。接着用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。
产量：95.5mg，HPLC：Rt＝2.22分钟(方法C)，LC-MS：[M+H]+＝441。
步骤3：
将95.5mg(0.217mmol)6-氯-N’2’-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}吡啶-2，3-二胺溶于2.4ml水和2.4ml乙酸中。加入149.4mg(2.166mmol)亚硝酸钠在2.4ml水中的溶液，并在室温搅拌1小时。将该溶液在65℃接着搅拌4小时。使用NaOH中和该反应混合液，并加入乙酸乙酯和水。分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相，并经硫酸钠干燥合并的有机相。减压蒸发溶剂，并经硅胶柱色谱纯化。
产量：45mg，HPLC：Rt＝2.18分钟(方法C)，LC-MS：[M+H]+＝452；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.67(d，J＝8.6，1H)，8.64(s，2H)，8.31(s，1H)，8.26(d，1H)，7.61(d，J＝8.6，1H)，7.50(t，J＝7.6，1H)，7.45(d，J＝7.7，1H)，6.02(s，2H)，4.30(t，J＝5.6，2H)，3.59-3.54(m，4H)，2.73(t，J＝5.6，2H)，2.49(ddd，J＝3.1，6.2，12.6，4H)。
(5-溴-2-硝基苯基)-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}胺(″B36″)的制备
Figure BDA0000046669040000881
步骤1：
将496mg(0.208mmol)4-溴-2-氟-1-硝基苯溶于10ml乙腈中，并加入0.305g(0.208mmol)碳酸钾。接着将该混合液冷却至0℃，并滴加1.00g(0.208mmol)3-[5-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄胺在10ml乙腈中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌3.5小时。
接着将水和乙酸乙酯加入该反应混合液中。经硫酸钠干燥有机相，减压蒸发，并经硅胶柱色谱纯化；产量：1.29g，HPLC：Rt＝2.61分钟(方法B)，LC-MS：[M+H]+＝514/516。
步骤2：
将763mg(1.35mmol)(5-溴-2-硝基苯基)-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}胺溶于14ml乙酸乙酯和6ml乙醇中。加入1.53g(6.75mmol)氯化锡(II)二水合物，并将该反应混合液在55℃搅拌24小时。使用32％NaOH将该反应混合液调节至pH 7。经由硅藻土抽滤出得到的沉淀物，并用EA洗涤。萃取滤液。接着用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并减压蒸发；
产量：617mg，HPLC：Rt＝2.28分钟(方法C)，LC-MS：[M+H]+＝484/486。
步骤3：
将617mg(1.11mmol)4-溴-N’-2’-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}苯-1，2-二胺溶于7.2ml水和7.2ml乙酸中。加入776mg(11.1mmol)亚硝酸钠在7.2ml水中的溶液，并在室温搅拌1小时。接着将该溶液在65℃搅拌4小时。使用NaOH中和该反应混合液，并加入乙酸乙酯和水。分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相，并经硫酸钠干燥合并的有机相。减压蒸发溶剂，并经硅胶柱色谱纯化；产量：484mg，HPLC：Rt＝2.27分钟(方法C)，LC-MS：[M+H]+＝495/497。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄 基}-1H-苯并三唑(″A50″)的制备
Figure BDA0000046669040000891
将200mg(0.352mmol)6-溴-1-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-1H-苯并三唑、80.6mg(0.387mmol)1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和150mg(0.704mmol)磷酸三钾三水合物混悬于6ml乙二醇二甲醚中，脱气，抽真空，并充入氮气(数次)。加入24.7mg(0.035mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)，并将该混合液再次抽真空，并充入氮气。将该反应混合液在80℃搅拌24小时。将水加入该反应混合液中，然后使用32％NaOH使其呈碱性，并用DCM萃取。经硫酸钠干燥有机相，使用旋转蒸发器减压蒸发，并经硅胶柱色谱纯化；产量：41mg，HPLC：Rt＝2.08分钟(方法C)，LC-MS：[M+H]+＝497；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.63(s，2H)，8.29(s，1H)，8.26-8.20(m，2H)，8.10(s，1H)，8.02(d，J＝8.7，1H)，7.96(s，1H)，7.63(dd，J＝1.4，8.7，1H)，7.49(dd，J＝1.7，4.9，2H)，6.05(s，2H)，4.29(t，J＝5.6，2H)，3.88(s，3H)，3.61-3.51(m，4H)，2.72(t，J＝5.6，2H)，2.53-2.44(m，4H)。
3-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡 啶(″A44″)的制备：
Figure BDA0000046669040000901
类似地制备如下化合物
Figure BDA0000046669040000902
Figure BDA0000046669040000911
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄 基}-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶(″A51″)的制备：
Figure BDA0000046669040000921
类似地获得如下化合物：
Figure BDA0000046669040000922
1-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(丙-1-磺酰基)-1H-苯并 三唑(″A55″)的制备：
Figure BDA0000046669040000931
药理学数据
表1：Met激酶抑制
Figure BDA0000046669040000941
IC50：1nM-0.1μM＝A
0.1μM-10μM＝B
＞10μM＝C
下列实施例涉及药物：
实施例A：注射小瓶剂
使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶剂含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模具中，使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液剂。将pH调节至6.8，将该溶液补足至1升，通过辐照灭菌。该溶液剂可以以滴眼液形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。
实施例F：糖锭剂
按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣料包衣。
实施例G：胶囊剂
按照常规方式将2kg式I的活性成分导入硬明胶胶囊，使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60升双蒸水中的溶液过滤灭菌，转入安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿剂含有10mg活性成分。

Claims (10)

1.式I化合物及其可药用盐：
Figure FDA00001815962500011
X1、X4表示CH或N，
X2、X3表示CH，
X5表示N或CH，
R1表示H、Hal、A、S(O)mA、Ar、Het、O[C(R5)2]nAr、O[C(R5)2]nHet或OR5，
R7表示H或Hal，
R2表示A、Hal、[C(R5)2]nN(R5)2、[C(R5)2]nHet、O[C(R5)2]pN(R5)2、O[C(R5)2]nHet、[C(R5)2]nOR5、O[C(R5)2]pOR5、O-[C(R5)2]n-亚环烷基-[C(R5)2]n-N(R5)2、[C(R5)2]nNR5COOA或CH＝CH-COOR5，
R3、R3′各自彼此独立地表示H或R8，
R4、R6表示H，
R5表示H或R8，
R8表示具有1-6个C原子的直链或支链的烷基，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，
其中1-7个H原子可被OH、F、Cl和/或Br替代，
或者
具有3-7个C原子的环状烷基，其可被OH单取代，
Ar表示未被取代的或被Hal、A和/或CN单-、二-或三取代的苯基，
Het表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、
Figure FDA00001815962500012
唑烷基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、
Figure FDA00001815962500021
唑基、
Figure FDA00001815962500022
二唑基、咪唑基、吡咯基、异
Figure FDA00001815962500023
唑基或咪唑烷基，其中所述基团还可被Hal、A、COOR5、O[C(R5)2]pOR5、[C(R5)2]nHet1、O[C(R5)2]nHet1和/或＝O单或二取代，
Het1表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、
Figure FDA00001815962500024
唑烷基或咪唑烷基，其中所述基团还可被COOA、＝O和/或A单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4，
p表示1、2、3或4。
2.依据权利要求1的化合物及其可药用盐，其中的化合物选自：
Figure FDA00001815962500025
Figure FDA00001815962500031
Figure FDA00001815962500041
Figure FDA00001815962500061
Figure FDA00001815962500071
Figure FDA00001815962500081
Figure FDA00001815962500091
Figure FDA00001815962500101
Figure FDA00001815962500121
3.用于制备权利要求1-2所述的式I化合物及其可药用的盐的方法，其特征在于：
a)将式II化合物
Figure FDA00001815962500122
其中X1、X2、X3、X4、R1、R3、R3′、R4和R7具有权利要求1中所示的含义，且L表示硼酸或硼酸酯基团，
与式III化合物反应
Figure FDA00001815962500123
其中X5、R2和R6具有权利要求1中所示的含义，
或者
b)通过用具有权利要求1中所示的含义的Het和/或Ar替代卤原子将R1、R2和/或R7基团用另外的R1、R2和/或R7基团替代，
或者
c)将式IV化合物
其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R3′、R4、R6和R7具有权利要求1中所示的含义，
与NaNO2反应，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐之一。
4.药物，其包含至少一种权利要求1-2所述的式I化合物和/或其可药用盐以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂。
5.依据权利要求1-2的化合物及其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗疾病，其中所治疗的疾病为实体瘤或者血液和免疫系统肿瘤。
6.依据权利要求5的应用，其中所述实体瘤来源于鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
7.依据权利要求5的应用，其中所述实体瘤来源于肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
8.依据权利要求5的应用，其中所述实体瘤来源于肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
9.依据权利要求5的应用，其中所述肿瘤来源于急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴白血病和/或慢性淋巴白血病。
10.依据权利要求5的应用，其中所述肿瘤是单核细胞白血病。
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