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CN108570053A - 五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用 - Google Patents

五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用 Download PDF

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CN108570053A
CN108570053A CN201710158943.0A CN201710158943A CN108570053A CN 108570053 A CN108570053 A CN 108570053A CN 201710158943 A CN201710158943 A CN 201710158943A CN 108570053 A CN108570053 A CN 108570053A
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CN
China
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substituted
unsubstituted
alkyl
yuan
heteroatomic
Prior art date
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Pending
Application number
CN201710158943.0A
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沈竞康
丁健
耿美玉
熊兵
艾菁
马宇驰
戴阳
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Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用。本发明中的五元并六元杂环化合物具有优异的FGFR和/或RET抑制活性。

Description

五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用
技术领域
本发明涉及一种五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor receptors，FGFRs)是受体型的蛋白酪氨酸激酶超家族中重要的一员。目前已发现4种FGFR亚型，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，他们多为单链的糖蛋白分子，分子质量为110～150ku，均由细胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜区和细胞内酪氨酸激酶受体结构域组成。在肝素硫酸蛋白多糖(HSPG)的存在下，成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor，FGF)和FGFRs结合后受体二聚化，胞内段的酪氨酸激酶被激活，从而启动信号级联反应，参与生理活动的调节，如促进血管生成、创伤愈合和组织损伤修复等。研究表明，FGFRs的基因变化以及表达量的变化与肿瘤细胞的发生和发展密切相关。有文献报道，在非小细胞肺癌和乳腺癌中可以检测到20％和10％的FGFR1的基因扩增、在胃癌细胞中有10％的FGFR2基因扩增，非侵润性膀胱癌中有50％-60％的FGFR3的定点突变等。因此，FGFR为抗肿瘤药物研制中一类重要的靶标，目前特异性的小分子FGFR抑制剂尚处于临床研究阶段，如LY-2874455、BGJ-398、AZD-4547处于临床Ⅱ期，JNJ-42756493在临床Ⅰ期，故探索发现结构新颖的FGFR抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了探寻结构新颖的激酶抑制剂，而提供了一种五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用。本发明中的五元并六元杂环化合物具有优异的FGFR和/或RET抑制活性。
本发明提供了一种如通式Ⅰ所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，
其中，Z为C或N；W为C、N、O或S；Y为C、N、O或S；
L为-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)-、-CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-S(O)2CH2-、-S(O)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2S(O)2-、或-CH2S(O)-；
R1为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、-ORb1、-SRb2、-NRb3Rb4、-C(O)Rb5、-S(O)2Rb6、-S(O)Rb7、-C(O)ORb8、-C(O)SRb9、-C(O)(NRb10Rb11)、-S(O)2NRb12Rb13、-S(O)NRb14Rb15、-NRb16C(O)Rb17、-NRb18S(O)2Rb19、-NRb20S(O)Rb21、-NRb22C(O)NRb23Rb24、-NRb25S(O)NRb25Rb27、取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”、或、取代或未取代的3～6元环烷基；所述取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”和所述取代的3～6元环烷基中的取代各自独立地被一个或多个(例如2、3或4个)R4取代，当有多个R4时，取代基相同或者不同；
Rb1～Rb27各自独立地为氢、未被取代或被1～3个卤素取代的C1-C4烷基、或3～6元环烷基；R4为卤素或C1-C4烷基；
R2为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”、取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”、取代或未取代的3～6元环烷基、或取代或未取代的3～6元环烯基；其中，所述取代的C1-C6烷基中的取代基选自下述基团中的一个或多个：-ORa1、-SRa2或-NRa3Ra4，当有多个取代基时，取代基相同或者不同；Ra1、Ra2、Ra3和Ra4各自独立地为氢或C1-C4烷基；所述取代的苯基、所述取代的萘基、所述取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”、所述取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”、所述取代的3～6元环烷基和所述取代的3～6元环烯基中的取代各自独立地为被1-3个(例如2个)Rm所取代，当有多个Rm取代时，取代基相同或者不同；
Rm为卤素、硝基、氰基、-ORc1、-SRc2、-NRc3Rc4、-C(O)Rc5、-S(O)2Rc6、-S(O)Rc7、-C(O)ORc8、-C(O)SRc9、-C(O)NRc10Rc1、-S(O)2NRc12Rc13、-S(O)NRc14Rc15、-NRc16C(O)Rc17、-NRc18S(O)2Rc19、-NRc20S(O)Rc21、-NRc22C(O)NRc23Rc24、-NRc25S(O)NRc26Rc27、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”、取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”、或取代或未取代的3～6元环烷基；其中，所述取代的C1-C6烷基中的取代为被1-3个(例如2个)R3所取代，当有多个R3取代时，取代基相同或者不同；所述取代的苯基、所述取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”、所述取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”和所述取代的3～6元环烷基中的取代各自独立地为被1-3个(例如2个)Rn所取代，当有多个Rn取代时，取代基相同或者不同；
Rc1～Rc27各自独立地为氢、C2-C6烯基、未取代的或被1～3个(例如2个)卤素取代C1～C4烷基、或3～6元环烷基；
R3为卤素、-ORd1、-SRd2、-NRd3Rd4、-C(O)(NRd5Rd6)、-C(O)Rd7、-C(O)ORd8、-S(O)2Rd9、-S(O)Rd10、-N(Rd11)C(O)Rd12、取代或未取代的“含有1～3个选自N、O和S中的杂原子的3～6元杂环基”、或取代或未取代的3～6元环烷基；所述取代的“含有1～3个选自N、O和S中的杂原子的3～6元杂环基”和所述取代的3～6元环烷基中的取代各自独立地为被1～3(例如2)个R5取代，当有多个取代基时，取代基相同或者不同；
Rd1～Rd12各自独立地为氢或C1-C4烷基；R5卤素或C1-C4烷基；
Rn为卤素、硝基、氰基、未被取代或被1～3个卤素取代的C1-C6烷基、-ORf1、-SRf2、-NRf3Rf4、-C(O)Rf5、-S(O)2Rf6、-S(O)Rf7、-C(O)ORf8、-C(O)SRf9、-C(O)(NRf10Rf11)、-S(O)2NRf12Rf13、-S(O)NRf14Rf15、-NRf16C(O)Rf17、-NRf18S(O)2Rf19、-NRf20S(O)Rf21、-NRf22C(O)NRf23Rf24、或-NRf25S(O)NRf25Rf27；Rf1～Rf27各自独立地为氢或C1-C4烷基。
所述的L优选-S(O)2-、-C(O)-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2C(O)-，更优选-S(O)2-。
所述通式I中，可理解为在不违背有机领域基本原则的基础上，Z、W、Y以及与它们相连的碳原子一起形成五元芳香环，Z优选N；W优选为C或N；Y优选C或N；优选为
所述R1或R2中，所述取代或未取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
所述R1或R2中，所述取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”中的“含有1-5个(例如1、2或3个)选自N、O和S中的杂原子的3～10元(例如5或6元)杂环基”优选
所述R1或R2中，所述“取代或未取代的3～6元环烷基”中的3～6元环烷基优选环己基或环戊基。
所述R2中，所述取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”中的“含有1-5个(例如1、2、3或4个)选自N、O和S中的杂原子的5～10元(例如5、6、7、8、9、10元)杂芳基”优选为下列任一基团：
所述R2中，所述取代或未取代的3～6元环烯基中的3～6元环烯基例如环己烯基或环戊烯基。
所述R2中，所述取代或未取代的苯基中，取代的苯基中的取代基可位于L的邻位、间位和对位中的一处或几处。
所述Rb1～Rb27中，所述“未被取代或被1～3个卤素取代的C1-C4烷基”中的C1～C4烷基各自独立地优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述1～3个卤素取代的C1-C4烷基各自独立地优选三氟甲基。所述3～6元环烷基各自独立地优选环丙基、环戊基或环己基。所述Rb1更优选为氢。所述Rb5更优选为所述未被取代C1-C4烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)。所述Rb6更优选为所述未被取代C1-C4烷基(例如甲基)或所述3～6元环烷基(例如环丙基)。所述Rb8更优选为所述未被取代C1-C4烷基(例如甲基或乙基)。所述Rb10更优选为氢或所述未被取代C1-C4烷基(例如甲基)；所述Rb11更优选为所述未被取代C1-C4烷基(例如甲基)。
所述R4中，所述卤素优选氟、氯、溴或碘；所述C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
所述Ra1、Ra2、Ra3或Ra4中，所述C1-C4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
所述Rm中，所述卤素优选氟、氯、溴或碘。
所述Rm中，所述取代或未取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
所述Rm中，所述取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”中的“含有1-5个(例如1、2、或3个)选自N、O和S中的杂原子的5～10元(例如5、6、7、8、9、10元)杂芳基”优选吡唑基(例如)、吡啶基(例如)或嘧啶基(例如)。
所述Rm中，所述取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”中的“含有1-5个(例如1、2或3个)选自N、O和S中的杂原子的3～10元(例如5或6元)杂环基”优选
所述Rm中，所述“取代或未取代的3～6元环烷基”中的3～6元环烷基优选环己基或环戊基。
所述Rc1～Rc27中，所述未取代的或被1～3个卤素取代C1～C4烷基中的C1～C4烷基各自独立地优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述被1～3个卤素取代C1～C4烷基各自独立地优选三氟甲基；所述3～6元环烷基各自独立地优选环丙基、环戊基或环己基；所述C2-C6烯基各自独立地优选乙烯基。
所述Rc1更优选氢或所述未取代的C1～C4烷基(例如甲基)。所述Rc3和Rc4更优选氢。Rc6更优选为所述未取代的C1～C4烷基(例如甲基)。所述Rc16更优选氢。所述Rc17更优选为所述未取代的C1～C4烷基(例如甲基或乙基)。
所述R3中，所述卤素优选氟、氯、溴或碘。当R3为卤素，Rm为取代或未取代的C1-C6烷基时，所述的取代或未取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基更优选乙基；所述取代的C1-C6烷基更优选地为-CH2CH2F。
所述R3中，所述取代或未取代的“含有1～3个选自N、O和S中的杂原子的3～6元杂环基”中的“含有1～3个(例如2个)选自N、O和S中的杂原子的3～6元(例如5元或6元)杂环基”优选为为
所述R3中，取代或未取代的3～6元环烷基中的3～6元环烷基优选环戊基或环己基。
所述R5中，所述卤素优选为氟、氯、溴或碘。
所述R5中，所述C1-C4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
所述Rd1～Rd12中，所述C1～C4烷基各自独立地优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
所述Rn中，所述卤素优选氟、氯、溴或碘。所述“未被取代或被1～3个卤素取代的C1-C6烷基”中的C1-C6烷基优选甲基或乙基；所述被1～3个卤素取代的C1-C6烷基优选三氟甲基。
所述Rf1～Rf27中，所述C1-C4烷基各自独立地优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
优选地，所述通式I所示的五元并六元杂环化合物为如下通式Ⅱ、通式Ⅲ、或通式Ⅳ所示的五元杂环并六元杂环化合物，
其中，R1和R2的定义同上所述。
优选地，所述通式I所示的五元并六元杂环化合物为如下通式V所示的五元杂环并六元杂环化合物，
其中，R2的定义同上所述。
更优选地，所述的通式V所示的五元杂环并六元杂环化合物为通式VI所示的五元杂环并六元杂环化合物，
其中，Rm的定义同上所述。
所述通式VI所示的五元杂环并六元杂环化合物中，所述Rm更优选为所述取代或未取代的C1-C6烷基。
最优选地，所述通式I所示的五元并六元杂环化合物为如下任一化合物：
本发明中所述通式I所示的五元并六元杂环化合物的药学上可接受的盐可通过通式I化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸等，所述有机酸包括抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等。
优选地，所述通式I所示的五元并六元杂环化合物的药学上可接受的盐可以通过将通式I化合物溶于用相应的酸饱和的醇溶液中进行反应而制备，例如：将通式I化合物所示的五元并六元杂环化合物溶于HCl饱和的二氧六环溶液，室温搅拌30分钟，过滤，即制得相应的盐酸盐。
本发明中所述通式I所示的五元并六元杂环化合物的药学上可接受的溶剂合物是指通过溶剂化作用形成的本发明通式I化合物与溶剂分子的组合。例如，当溶剂分子为水分子时，溶剂合物指水合物。
本领域技术人员根据本申请具体实施例公开的内容结合本领域常规的合成方法制备得到所述的通式I所示的五元并六元杂环化合物。
本发明还提供了一种如所述的通式I所示的五元并六元杂环化合物的制备方法，其可由方法A或方法B进行制备；
方法A，包括以下步骤：碱存在下，将式II化合物与R2-L-LG进行如下所示的亲核取代反应，得到所示式I化合物；
其中，R1、R2、Y和W的定义同上所述，LG为离去基团；
方法B，包括以下步骤：将式III-1化合物与式II-2化合物进行如下所示偶联反应，得到所示式I化合物；
其中，R1、R2、Z、Y和W的定义同上所述，Ra和Rb各自独立地为C1-C4烷基；或Ra、Rb和与其相连的氧原子一起形成取代或未取代的5-6元环，取代的5-6元环上的取代基为C1-C4烷基。
所述方法A中，所述亲核取代反应的条件可以参照本领域该类反应的常规进行选择。所述LG可为本领域该类亲核取代反应中常规使用的离去基团，优选卤素(例如氯、溴或碘)。所述的碱为本领域技术该类反应中常规使用的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、钠氢等。所述的亲核取代反应优选在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂优选为本领域该类反应常规使用的溶剂，例如四氢呋喃或DMF等。
所述的方法B中，所述偶联反应的条件可以参照本领域该类反应的常规进行选择。所述Ra或Rb中，C1-C4烷基例如甲基或乙基。5-6元环上的取代基中，C1-C4烷基例如甲基或乙基。当Ra、Rb和与其相连的氧原子一起形成取代或未取代的5-6元环时，所述的式III-1例如
本发明还提供了一种如下式II-1和II-2所示的化合物,
其中，Z、W、Y、L、R1和R2的定义同前所述。
所述的式II-1化合物优选如下任一结构：
其中，R1的定义同前所述(R1优选氢)。
所述的式II-2化合物优选如下任一结构：
其中，R2的定义同前所述(R2优选Rm的定义同前所述)。
本发明提供了一种如通式I所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在用于制备FGFR抑制剂和/或RET抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种如通式I所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备治疗和/或预防“与酪氨酸激酶FGFR和/或RET的表达或活性相关的疾病”的药物中的应用。
本发明中，所述“与酪氨酸激酶FGFR的表达或活性相关的疾病“可为本领域中常规的由酪氨酸激酶FGFR的变化所引起的疾病，例如由酪氨酸激酶FGFR的变化引起的肿瘤或癌症。所述的癌症例如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、肾癌或甲状腺癌等；所述的肿瘤例如神经胶质瘤或黑色素瘤。
本发明中，所述“与酪氨酸激酶RET的表达或活性相关的疾病“可为本领域中常规的由酪氨酸激酶RET的变化所引起的疾病，例如由酪氨酸激酶RET的变化引起的肿瘤或癌症。所述的癌症例如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、肾癌或甲状腺癌等；所述的肿瘤例如神经胶质瘤或黑色素瘤。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的如通式Ⅰ所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，以及一种或多种药用辅料。
所述的药物组合物可以通过本领域常规的方法进行制备。所述的药用辅料为本领域中的常规药用辅料，其选择因施用途径和作用特点而异，优选包括填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂。所述的药物组合物可以口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用。
本发明中，如无特殊说明，卤素一般指氟、氯、溴或碘。
术语“杂环基”表示包含指定杂原子的单环或多环基团(包含螺环，桥环和稠环)，其中每个环可以含有一个或多个双键，但至少有一个环不具有完全共轭的π电子体系；N原子可以季铵化。杂环基通过“不具有完全共轭的π电子体系”的环与其他基团进行连接；杂环基可以经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接。“杂环基”上的一个或多个氢原子(可为碳原子或氮原子上的氢)独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示包含指定杂原子的单环或多环芳香体系(例如，杂芳环并芳环、双环杂芳环)，杂芳基可以经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接。“杂芳基”上的一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。一些实施例中，含氮的杂环中的N原子被氧化，形成氮氧化物。
术语“环烷基”表示包含指定数目的成环碳原子的饱和全碳单环或多环基团，环上一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烯基”指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烯基。例如“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基或2-甲基丁烯基。烯基通过烯键碳原子与其他基团进行连接。
术语“环烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键环状非芳香烃基，环上一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。环烯基可通过烯键碳原子或非烯键碳原子与其他基团进行连接(例如)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本申请提供了一种结构全新的五元并六元杂环化合物。本发明中的五元并六元杂环化合物具有优异的FGFR和/或RET抑制活性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
核磁共振氢谱用BrukerAMX-300或400型。所有反应溶剂均按照常规方法进行纯化。柱层析用硅胶(200-300目或300-400目)为青岛海洋化工分厂生产。快速制备色谱用Parallel Frac FR-260型，为日本YAMAZEN公司生产。所用薄层层析板和制备板为HSGF-254型，为烟台江友硅胶开发有限公司生产。所有溶剂均为分析纯溶剂，所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。采用碘、紫外荧光等方法显色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
实施例1：(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物1)的制备
步骤1：化合物Ia的制备
将化合物a(1.5g，1.0eq)、b(1.15g，1.2eq)、碳酸钾(3.15g，3.0eq)、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(Ⅱ)(310mg，0.05eq)置于反应瓶中，加入15mL二氧六环，5ml水(二氧六环：水＝3:1)，用氮气置换空气3次，90℃反应6h，反应完毕后，加水200mL，二氯甲烷萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，用快速制备色谱分离得目标化合物Ia(1.05g，产率：69％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.30(s,1H),8.71(s,1H),8.09(s,1H),7.97(s,1H),7.54(dd,J＝3.67,2.67Hz,1H),6.73(dd,J＝3.68,1.92Hz,1H),4.02(s,3H).
ESI(m/z):200.1[M+H]+
步骤2：化合物1的制备
将氢钠(24mg，1.5eq)溶于5mL无水四氢呋喃中，搅拌下将化合物Ⅰa(80mg，1.0eq)分批加入，常温搅拌30min后，将苯磺酰氯(56.2μL，1.1eq)滴加入反应液中，室温搅拌5h，待反应完全后，浓缩出去四氢呋喃，加入20mL水，调PH近7，乙酸乙酯萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，用快速制备色谱分离得目标化合物1(42mg，产率：52％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.71(s,1H),8.28–8.19(m,2H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.94(d,J＝4.1Hz,1H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,2H),6.80(d,J＝4.1Hz,1H),4.04(s,3H).
ESI(m/z):340.0[M+H]+
以下化合物的制备路线同实施例1，只需相应地将反应底物进行替换，化合物相应的表征数据如下：
实施例2：3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)磺酰基)苯胺(化合物9)的制备
将化合物17(60mg，1eq)溶于10mL乙醇中，50℃依次加入铁粉(31mg，5eq)和氯化铵(30mg，5eq)的水(2mL)溶液，加热反应2h，反应完全后，减压蒸馏出去乙醇，用饱和碳酸氢钠水溶液调PH为7～8，乙酸乙酯萃取三次，用快速制备色谱分离得目标化合物9(40mg，产率：67％)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.05(d,J＝1.9Hz,1H),8.67(s,1H),8.17–8.14(m,2H),8.06(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),8.04(d,J＝0.8Hz,1H),7.98(d,J＝4.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝4.1Hz,1H),4.05(s,3H).
ESI(m/z):355.4[M+H]+
以下化合物的制备路线同实施例2，只需相应地将反应底物进行替换，化合物相应的表征数据如下：
实施例3：N-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)磺酰基)苯基)乙酰胺(化合物14)的制备
将化合物9(50mg，1eq)，乙酰氯(18mg，2eq)溶于无水二氯甲烷中，加入催化量的4-二甲氨基吡啶，室温搅拌3h，反应完全后，用快速制备色谱分离得目标化合物5(28mg，产率：50％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),8.61(s,1H),8.30(s,1H),8.07(s,1H),7.71(t,J＝6.2,6.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(m,1H),6.81(d,J＝4.1Hz,1H),3.95(s,3H),2.04(s,3H).
ESI(m/z):397.4[M+H]+
以下化合物的制备路线同实施例3，只需相应地将反应底物进行替换，化合物相应的表征数据如下：
实施例4：5-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物26)的制备
步骤1：化合物Ib的制备
将氢钠(100mg，1.5eq)溶于5mL无水四氢呋喃中，搅拌下将化合物a(328mg，1.2eq)分批加入，常温搅拌30min后，将甲基咪唑磺酰氯(360mg，1.2eq)缓慢加入反应液中，室温搅拌5h，待反应完全后，浓缩出去四氢呋喃，加入20mL水，调PH近7，乙酸乙酯萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，用快速制备色谱分离得目标化合物Ⅰb。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.07(d,J＝4.1Hz,1H),7.99(d,J＝1.4Hz,1H),7.43(d,J＝1.1Hz,1H),6.82(d,J＝4.1Hz,1H),3.79(s,3H).
步骤2：化合物26的制备
将化合物Ⅰb(50mg，1.0eq)、1-THP-4-吡唑硼酸频哪醇酯(49m g，1.2eq)、碳酸钾(60m g，3.0eq)、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(Ⅱ)(6mg，0.05eq)置于反应瓶中，加入1.5mL二氧六环，0.5ml水(二氧六环：水＝3:1)，用氮气置换空气3次，80℃反应5h，反应完毕后，加水5mL，二氯甲烷萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，用快速制备色谱分离得目标化合物26。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.21(s,1H),8.10(s,1H),8.02(d,J＝4.1Hz,1H),7.90(d,J＝1.3Hz,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),6.80(d,J＝4.1Hz,1H),5.47–5.43(m,1H),4.15–4.10(m,1H),3.80–3.76(m,1H),3.73(s,3H),2.19–2.15(m,2H),2.12–2.06(m,1H),1.78–1.68(m,3H).
ESI(m/z):414.1[M+H]+
以下化合物的制备路线同实施例4，只需相应地将反应底物进行替换，化合物相应的表征数据如下：
实施例5：5-((1-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪化合物(52)的制备
步骤1：化合物Ic的制备
将氢钠(60mg，1.1eq)溶于5mL无水四氢呋喃中，搅拌下将化合物a(450mg，1.0eq)分批加入，常温搅拌30min后，将咪唑磺酰氯(380mg，1.1eq)缓慢加入反应液中，室温搅拌3h，待反应完全后，浓缩出去四氢呋喃，加入5mL水，调PH近7，乙酸乙酯萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，用快速制备色谱分离得目标化合物Ⅰc。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.12(d,J＝4.1Hz,1H),7.85(d,J＝1.3Hz,1H),7.41(d,J＝1.4Hz,1H),6.45(d,J＝4.1Hz,1H).
步骤2：化合物Id的制备
将化合物Ic(160mg，1.0eq)溶于DMF中，再加入1-氟-2-碘乙烷(102mg，1.2eq)，碳酸铯(635mg，4eq)，升温至60℃搅拌4h，带反应完全后，加入水5ml，乙酸乙酯萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，用快速制备色谱分离得目标化合物Ⅰd。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J＝4.1Hz,1H),7.54(s,1H),6.83(d,J＝4.1Hz,1H),4.80–4.76(m,1H),4.69–4.64(m,1H),4.39–4.35(m,1H),4.32–4.29(m,1H).
步骤3：化合物52的制备
将化合物Ⅰd(300mg，1.0eq)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(284m g，1.2eq)、碳酸钾(333m g，3.0eq)、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(Ⅱ)(32mg，0.05eq)置于反应瓶中，加入3mL二氧六环，1ml水(二氧六环：水＝3:1)，用氮气置换空气3次，80℃反应5h，反应完毕后，加水5mL，二氯甲烷萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，用快速制备色谱分离得目标化合物52。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.23(s,1H),8.97(s,1H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝4.1Hz,1H),7.86(s,1H),6.93(d,J＝4.1Hz,1H),4.75(t,J＝4.7Hz,1H),4.64(t,J＝4.6Hz,1H),4.43(t,J＝4.6Hz,1H),4.36(t,J＝4.7Hz,1H).
以下化合物的制备路线同实施例5，只需相应地将反应底物进行替换，化合物相应的表征数据如下：
实施例6：乙基2-(4-(5–((2-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1-基)乙酸乙酯(化合物33)的制备
步骤1：化合物33的制备
将52(30mg，1.0eq)溶于DMF中，再加入溴乙酸乙酯(15mg，1.2eq)，碳酸钾(34mg，3eq)，升温至60℃搅拌5h，带反应完全后，加入水5ml，乙酸乙酯萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，用快速制备色谱分离得目标化合物33。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),8.64(d,J＝1.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.21(s,1H),8.13(d,J＝4.1Hz,1H),7.86(s,1H),6.95(d,J＝4.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.75(t,J＝4.2Hz,1H),4.64(t,J＝4.2Hz 1H),4.43(t,J＝4.2Hz 1H),4.36(t,J＝4.7Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
ESI(m/z):448.2[M+H]+
以下化合物的制备路线同实施例6，只需相应地将反应底物进行替换，化合物相应的表征数据如下：
效果实施例1：化合物在分子水平对不同种类的酪氨酸酶活性影响
1、实验方法(酶联免疫吸附测定，ELISA)
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl,pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.2mMNa3VO4,1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，每孔中加入1μL待测试化合物，再加入50μL用反应缓冲液稀释的不同激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99 100μL/孔(抗体用含BSA 5mg/mL的T-PBS 1:500稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μL/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS 1:2000稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。
(6)加入2M H2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)样品的抑制率通过下列公式求得：
2、实验结果
分子水平的酶活性测试表明，本发明的化合物能够明显抑制FGFR酪氨酸激酶活性。
本发明实施例化合物对酪氨酸激酶酶的生物活性抑制
(2)注：(1)+表示化合物在1μM对FGFR1或FGFR2酶或RET酶活性抑制率大于50％。
(3)++表示化合物在0.1μM对FGFR1或FGFR2酶或RET酶活性抑制率大于50％。
(4)+++表示化合物在0.01μM对FGFR1或FGFR2酶或RET酶活性抑制率大于50％。
(4)a表示化合物对FGFR1酶活性抑制率。
(5)b表示化合物对FGFR2酶活性抑制率。
(6)c表示化合物对RET酶活性抑制率。
效果实施例2化合物对FGFR相关的细胞水平生物活性
1、化合物配制
化合物12000g离心5min，加入DMSO配制成10-2M储液,震荡均匀后超声10min待用，-40℃保存(有特殊储存要求的化合物按照具体情况修改)。测试时将化合物用生理盐水从储液稀释到所测试浓度的10倍(体系中生理盐水浓度不超过10％)。
2、试验方法
化合物对SNU16细胞的增殖抑制作用以四氮唑盐(microculture tetrozolium,MTT)染色法检测。具体步骤如下：处于对数生长期的SNU16细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物(DMSO浓度低于0.5％)作用72hr，每个浓度设三复孔，并设定溶剂对照组(阴性对照)。药物处理结束后加入20μL MTT(5mg/mL)，37℃培养4hr后加入100μL三联液(10％SDS－5％异丁醇－0.01M HCl)，37℃过夜后用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数，570nm波长下测定OD值。
采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
3、实验结果
(1)该批次化合物对SNU16细胞增殖抑制率如下表所示；
(2)阳性化合物活性与文献报导相近。
本发明实施例化合物对SNU16细胞增殖抑制
化合物编号 生物活性 化合物编号 生物活性
1 ++ 17 ++
24 ++ 44 ++
45 +++ 50 ++
52 +++ 54 ++
注：(1)+表示化合物在10μM对SUN16细胞增殖活性抑制率大于50％。
(2)++表示化合物在1μM对SUN16细胞增殖活性抑制率大于50％。
(3)+++表示化合物在0.2μM对SUN16细胞增殖活性抑制率大于50％。
效果实施例3化合物52对不同酪氨酸激酶的选择性
1、实验方法(酶联免疫吸附测定，ELISA)
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl,pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μL/孔的T－PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.2mMNa3VO4,1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，每孔中加入1μL待测试化合物，再加入50μL用反应缓冲液稀释的不同蛋白激酶的激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99 100μL/孔(抗体用含BSA 5mg/mL的T-PBS 1:500稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μL/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS 1:2000稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。
(6)加入2M H2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)样品的抑制率通过下列公式求得：
2、实验结果
由分子水平的酶活性测试表明，本发明的化合物52能够明显抑制FGFR和RET酪氨酸激酶活性，但对c-Met激酶几乎没有抑制活性。经申请人分析发现，在本申请通式I化合物中的吡嗪环上1处标注的N原子是FGFR和/或RET激酶活性的必须部位，当将此处的氮原子去掉后会影响FGFR和/或RET激酶抑制活性。

Claims (11)

1.一种如通式Ⅰ所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，
其中，Z为C或N；W为C、N、O或S；Y为C、N、O或S；
L为-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)-、-CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-S(O)2CH2-、-S(O)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2S(O)2-、或-CH2S(O)-；
R1为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、-ORb1、-SRb2、-NRb3Rb4、-C(O)Rb5、-S(O)2Rb6、-S(O)Rb7、-C(O)ORb8、-C(O)SRb9、-C(O)(NRb10Rb11)、-S(O)2NRb12Rb13、-S(O)NRb14Rb15、-NRb16C(O)Rb17、-NRb18S(O)2Rb19、-NRb20S(O)Rb21、-NRb22C(O)NRb23Rb24、-NRb25S(O)NRb25Rb27、取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”、或、取代或未取代的3～6元环烷基；所述取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”和所述取代的3～6元环烷基中的取代各自独立地被一个或多个(例如2、3或4个)R4取代，当有多个R4时，取代基相同或者不同；
Rb1～Rb27各自独立地为氢、未被取代或被1～3个卤素取代的C1-C4烷基、或3～6元环烷基；R4为卤素或C1-C4烷基；
R2为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”、取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”、取代或未取代的3～6元环烷基、或取代或未取代的3～6元环烯基；其中，所述取代的C1-C6烷基中的取代基选自下述基团中的一个或多个：-ORa1、-SRa2或-NRa3Ra4，当有多个取代基时，取代基相同或者不同；Ra1、Ra2、Ra3和Ra4各自独立地为氢或C1-C4烷基；所述取代的苯基、所述取代的萘基、所述取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”、所述取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”、所述取代的3～6元环烷基和所述取代的3～6元环烯基中的取代各自独立地为被1-3个Rm所取代，当有多个Rm取代时，取代基相同或者不同；
Rm为卤素、硝基、氰基、-ORc1、-SRc2、-NRc3Rc4、-C(O)Rc5、-S(O)2Rc6、-S(O)Rc7、-C(O)ORc8、-C(O)SRc9、-C(O)NRc10Rc1、-S(O)2NRc12Rc13、-S(O)NRc14Rc15、-NRc16C(O)Rc17、-NRc18S(O)2Rc19、-NRc20S(O)Rc21、-NRc22C(O)NRc23Rc24、-NRc25S(O)NRc26Rc27、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”、取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”、或取代或未取代的3～6元环烷基；其中，所述取代的C1-C6烷基中的取代为被1-3个R3所取代，当有多个R3取代时，取代基相同或者不同；所述取代的苯基、所述取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”和所述取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”中的取代各自独立地为被1-3个Rn所取代，当有多个Rn取代时，取代基相同或者不同；
Rc1～Rc27各自独立地为氢、C2-C6烯基、未取代的或被1～3个卤素取代C1～C4烷基、或3～6元环烷基；
R3为卤素、-ORd1、-SRd2、-NRd3Rd4、-C(O)(NRd5Rd6)、-C(O)Rd7、-C(O)ORd8、-S(O)2Rd9、-S(O)Rd10、-N(Rd11)C(O)Rd12、取代或未取代的“含有1～3个选自N、O和S中的杂原子的3～6元杂环基”、或取代或未取代的3～6元环烷基；所述取代的“含有1～3个选自N、O和S中的杂原子的3～6元杂环基”和所述取代的3～6元环烷基中的取代各自独立地为被1～3(例如2)个R5取代，当有多个取代基时，取代基相同或者不同；
Rd1～Rd12各自独立地为氢或C1-C4烷基；R5为卤素或C1-C4烷基；
Rn为卤素、硝基、氰基、未被取代或被1～3个卤素取代的C1-C6烷基、-ORf1、-SRf2、-NRf3Rf4、-C(O)Rf5、-S(O)2Rf6、-S(O)Rf7、-C(O)ORf8、-C(O)SRf9、-C(O)(NRf10Rf11)、-S(O)2NRf12Rf13、-S(O)NRf14Rf15、-NRf16C(O)Rf17、-NRf18S(O)2Rf19、-NRf20S(O)Rf21、-NRf22C(O)NRf23Rf24、或-NRf25S(O)NRf25Rf27；Rf1～Rf27各自独立地为氢或C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的如通式Ⅰ所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，
所述的L为-S(O)2-、-C(O)-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2C(O)-；
和/或，Z为N；
和/或，W为C或N；
和/或，Y为C或N；
和/或，所述R1或R2中，所述取代或未取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述R1或R2中，所述取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”中的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5～6元杂环基；
和/或，所述R1或R2中，所述“取代或未取代的3～6元环烷基”中的3～6元环烷基为环己基或环戊基；
和/或，所述R2中，所述取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”中的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5、6、7、8、9或10元杂芳基；
和/或，所述R2中，所述取代或未取代的3～6元环烯基中的3～6元环烯基为环己烯基或环戊烯基；
和/或，所述R2中，所述取代或未取代的苯基中，取代的苯基中的取代基位于L的邻位、间位和对位中的一处或几处；
和/或，所述Rb1～Rb27中，所述“未被取代或被1～3个卤素取代的C1-C4烷基”中的C1～C4烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述Rb1～Rb27中，所述3～6元环烷基各自独立地为环丙基、环戊基或环己基；
和/或，所述R4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述R4中，所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述Ra1、Ra2、Ra3或Ra4中，所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述Rm中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述Rm中，所述取代或未取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述Rm中，所述取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”中的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5、6、7、8、9或10元杂芳基；
和/或，所述Rm中，所述取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”中的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5～6元杂环基；
和/或，所述Rm中，所述“取代或未取代的3～6元环烷基”中的3～6元环烷基为环己基或环戊基；
和/或，所述Rc1～Rc27中，所述未取代的或被1～3个卤素取代C1～C4烷基中的C1～C4烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述Rc1～Rc27中，所述3～6元环烷基各自独立地为环丙基、环戊基或环己基；
和/或，所述Rc1～Rc27中，所述C2-C6烯基各自独立地为乙烯基；
和/或，所述R3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述R3中，所述取代或未取代的“含有1～3个选自N、O和S中的杂原子的3～6元杂环基”中的“含有1～2个选自N、O和S中的杂原子的5元或6元杂环基”；
和/或，所述R3中，所述取代或未取代的3～6元环烷基中的为3～6元环烷基环丙基、环戊基或环己基；
和/或，所述Rd1～Rd12中，所述C1～C4烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述R5中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述R5中，所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述Rn中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述Rn中，所述“未被取代或被1～3个卤素取代的C1-C6烷基”中的C1-C6烷基为甲基或乙基；
和/或，所述Rf1～Rf27中，所述C1-C4烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
3.如权利要求2所述的如通式Ⅰ所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，
所述的L为-S(O)2-；
和/或，所述通式I中，为
和/或，所述R1或R2中，所述取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”中的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”为
和/或，所述R2中，所述取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”中的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”为下列任一基团：
和/或，所述Rb1～Rb27中，所述1～3个卤素取代的C1-C4烷基各自独立地为三氟甲基；
和/或，所述Rm中，所述取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基”中的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的5～10元杂芳基为吡唑基、吡啶基或嘧啶基；所述吡唑基优选所述吡啶基优选所述嘧啶基优选
和/或，所述Rm中，所述取代或未取代的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”中的“含有1-5个选自N、O和S中的杂原子的3～10元杂环基”为
和/或，所述Rc1～Rc27中，所述被1～3个卤素取代C1～C4烷基各自独立地为三氟甲基；
和/或，当R3为卤素，Rm为取代或未取代的C1-C6烷基时，所述的取代或未取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基为乙基；所述取代的C1-C6烷基优选地为-CH2CH2F；
和/或，所述R3中，所述取代或未取代的“含有1～3个选自N、O和S中的杂原子的3～6元杂环基”中的“含有1～3个选自N、O和S中的杂原子的3～6元杂环基”为
和/或，所述Rn中，所述被1～3个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基。
4.如权利要求1-3任一项所述的如通式Ⅰ所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，所述通式I所示的五元并六元杂环化合物为如下通式Ⅱ、通式Ⅲ、或通式Ⅳ所示的五元杂环并六元杂环化合物，
其中，R1和R2的定义如权利要求1-3任一项所述。
5.如权利要求1-3任一项所述的如通式Ⅰ所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，所述通式I所示的五元并六元杂环化合物为如下通式V所示的五元杂环并六元杂环化合物，
其中，R2的定义如权利要求1-3任一项所述；
所述的通式V所示的五元杂环并六元杂环化合物优选为通式VI所示的五元杂环并六元杂环化合物，
其中，Rm的定义如权利要求1-3任一项所述。
6.如权利要求1所述的如通式Ⅰ所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，所述通式I所示的五元并六元杂环化合物为如下任一化合物：
7.一种如权利要求1-6任一项所述的如通式Ⅰ所示的五元并六元杂环化合物的制备方法，其由方法A或方法B进行制备；
方法A，包括以下步骤：碱存在下，将式II化合物与R2-L-LG进行如下所示的亲核取代反应，得到所示式I化合物；
其中，R1、R2、Y和W的定义如权利要求1-6任一项所述，LG为离去基团；
方法B，包括以下步骤：将式III-1化合物与式II-2化合物进行如下所示偶联反应，得到所示式I化合物；
其中，R1、R2、Z、Y和W的定义如权利要求1-6任一项所述，Ra和Rb各自独立地为C1-C4烷基；或Ra、Rb和与其相连的氧原子一起形成取代或未取代的5-6元环，取代的5-6元环上的取代基为C1-C4烷基。
8.一种如下式II-1和II-2所示的化合物,
其中，Z、W、Y、L、R1和R2如权利要求1-6任一项所述；
所述的式II-1化合物优选如下任一结构：
其中，R1的定义如权利要求1-6任一项所述；
所述的式II-2化合物优选如下任一结构：
其中，R2的定义如权利要求1-6任一项所述。
9.如权利要求1～6任一项所述的如通式Ⅰ所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在用于制备FGFR抑制剂和/或RET抑制剂中的应用。
10.如权利要求1～6任一项所述的如通式Ⅰ所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备治疗和/或预防与酪氨酸激酶FGFR和/或RET的表达或活性相关的疾病的药物中的应用；
所述的“与酪氨酸激酶FGFR的表达或活性相关的疾病”优选为由酪氨酸激酶FGFR的变化引起的肿瘤或癌症；所述的癌症优选肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、肾癌或甲状腺癌；所述的肿瘤优选神经胶质瘤或黑色素瘤；
所述的“与酪氨酸激酶RET的表达或活性相关的疾病”优选为由酪氨酸激酶RET的变化引起的肿瘤或癌症；所述的癌症优选肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、肾癌或甲状腺癌；所述的肿瘤优选神经胶质瘤或黑色素瘤。
11.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1～6任一项所述的如通式Ⅰ所示的五元并六元杂环化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，以及一种或多种药用辅料。
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