JP2019519534A - 五員複素環［３，４−ｄ］ピリダジノン系化合物、その製造方法、医薬組成物及び応用 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤としての五員複素環ピリダジノン系化合物及びその製造及び用途を提供し、具体的に、本発明は、式Ｉに示されるような化合物を提供し、ここで、各基の定義は、明細書に描写される通りである。本発明の化合物は、優れたＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有し、ＦＧＦＲキナーゼ活性に関連する疾患を治療するための一連の薬物の製造に使用されることができる。

Description

本発明は、五員複素環[３,４−ｄ]ピリダジノン系化合物、その製造方法、薬物組成及び応用を提供し、この化合物は、ＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有し、ＦＧＦＲ酵素活性、ＦＧＦＲリガンド異常発現または活性に関連する各種の疾患、例えば、癌、腫瘍等などの疾患を治療するため薬物における用途を有する。

世界保健機関（ＷＨＯ）によると、世界中で毎年約８２０万人が癌で死亡し、全人口死亡数の１３％を占める。このデータは増え続け、ＷＨＯは、今後２０年間で癌による全世界の死亡者数が７０％増加すると予測した（ＷＨＯ、ｆａｃｔ ｓｈｅｅｔ ｂｙ Ｃａｎｃｅｒ,Ｇｌｏｂｏｃａｎ ２０１２）。

腫瘍の発生、進展、拡大及び腫瘍血管の発生は、各種のシグナル伝達経路に依存する。標的治療は、これらのシグナル経路を妨害して癌細胞の増殖を防ぐ薬物療法であり、伝統的な化学療法に比べて、標的治療はより特異的に発癌部位に作用し、腫瘍細胞の増殖を犠牲して、正常組織に対する損傷を減少させる。これまで、ＦＤＡは２６個の小分子標的薬物、例えば、ＡＢＬチロシンキナーゼに基づいて開発した抗がん剤であるイマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２/４チロシンキナーゼに基づいて開発したアファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、ＭＥＫチロシンキナーゼに基づいて開発したトラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）等の販売を承認し、標的治療は、癌治療に対して間違いなく大きな影響を及ぼした（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１５） ｄｏｉ：１０.１０３８/ｎｒｃｌｉｎｏｎｃ.２０１５.２１３）。

線維芽細胞成長因子受容体（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ,ＦＧＦＲ）ファミリーは、受容体型チロシンプロテインキナーゼ（ＲＴＫｓ）であり、４つの受容体サブタイプ（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４）を含む。ＦＧＦシグナル伝達経路において、線維芽細胞成長因子はＦＧＦＲ受容体に結合してから、ＦＧＦＲの二量体化及びＦＧＦＲ細胞質内の構造端のチロシンのリン酸化を誘導して、下流のＦＲＳ２−Ｒａｓ−ＭＡＰＫ、ＰＬＣγ及びＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ/ＰＫＢシグナル経路を活性化する。生理学的条件下で、ＦＧＦＲシグナル経路は、胚発生、細胞増殖及び移動、血管新生の調節等多くの過程に関与する（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６（２００５） ２３３-２４７）。研究によると、ＦＧＦＲ突然変異の活性化または高発現がヒト腫瘍の発生及び発展と密接に関連することを見出した。細胞中のＦＧＦＲ活性化突然変異または過剰発現は、ＦＧＦＲシグナル経路の持続性及び過剰活性化をもたらすことにより、細胞が過剰増殖、アポトーシス等発がん性の機能を獲得するようにする。同時に、研究によると、ヒトの各種の癌細胞で乳癌、肺がん、卵巣がん、胃がん、子宮がん、悪性神経膠腫、膀胱癌、肝がん、固形腫瘍等ＦＧＦＲ異常発現を出現することを見出した（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ. ２０１３; ３（３）：２６４−２７９；Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ. ２０１４; ２５：５５２−５６３）。従って、ＦＧＦＲは抗腫瘍薬物の開発のための重要な標的として認められ、現在で薬物開発において最も人気な標的の１つである。

研究によると、ＦＧＦ/ＦＧＦＲに関与する癌の種類には、癌腫（例えば、膀胱癌、乳癌、子宮頸がん、大腸がん、子宮内膜がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん）、造血器悪性疾患（例えば、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髓性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髓増殖性新生物及びワルデンストロームのマクログロブリン血症）、及び他の新生物（例えば、神経膠芽腫、黒色腫及び横紋筋肉腫）を含む（しかし、これに限定されない）ことを明らかにした。発がん性新生物における作用に加えて、ＦＧＦＲ活性化は、軟骨形成不全及び頭蓋骨癒合症症候群を含む（しかし、これに限定されない）骨格及び軟骨細胞障害にも関与される。
癌及び他の疾患を治療するための新規の薬物を開発することが持続的に必要であり、本発明に記載のＦＧＦＲ阻害剤はこの必要を解決することに役立つ。

本発明は、構造が新しくて、有効な五員複素環[３,４−ｄ]ピリダジノン系ＦＧＦＲ小分子阻害剤を提供する。

本発明の第１の態様において、式Ｉに示されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘ１は、ＣＨ、Ｃ、Ｎから選択され、好ましくは、ＣＨまたはＣであり、
Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立的に、ＣＨ、Ｃ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、好ましくは、ＮＨ、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、
Ｘ４及びＸ５は、Ｃであり、
そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は共に芳香族五員環を形成し、
Ｑは、置換または未置換のナフチル（ｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の８−１０員二環式ヘテロアリール基（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）から選択され、
または、Ｑは−Ｌ−Ａから選択され、ここで、Ｌは、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基（ａｌｋｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ２−Ｃ４のアルケニレン基（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２−Ｃ４のアルキニレン基（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４のアルキレンオキシ基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ａは、置換または未置換のＣ６−Ｃ１２アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の５−８員単環式ヘテロアリール基（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の８−１０員二環式ヘテロアリール基ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
Ｇは、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、−Ｌ３−置換または未置換のＣ６−Ｃ１２アリール基、−Ｌ３−置換または未置換の５−１２員ヘテロアリール基、−Ｌ３−置換または未置換の３−１２員複素環基、−Ｌ３−置換または未置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ１−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）から選択されるそれぞれ独立的にＸ２及び/またはＸ３に位置する１−２つの置換基であり、
ここで、前記グループＧには、さらに任意にそれぞれ独立的な１−３つの−Ｌｘ１−Ｌｘ２−Ｌｘ３−Ｌｘ４−Ｌｘ５−Ｍ置換基を有することができ、ここで、Ｌｘ１、Ｌｘ２、Ｌｘ３、Ｌｘ４及びＬｘ５は、それぞれ独立的に、無し、カルボニル基（Ｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）（Ｃ＝Ｏ）、オキシル基（ｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）（−Ｏ−）、−Ｃ＝Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニレン基（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−から選択され、Ｍは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、３−１２員複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、５−１２員ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
前記−Ｌｘ１−Ｌｘ２−Ｌｘ３−Ｌｘ４−Ｌｘ５−Ｍ置換基は、さらに１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、＝Ｏ、＝ＣＨ２（即ち、メチレン基が二重結合を介して基上の２つの水素原子を置換する）、エテニル基（ｅｔｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）（−ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−ＯＲ２、３−１２員複素環基またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基所置換によって置換されることができ、
ｋは、０、１、２または３から選択され、
ｍは、０、１、２、３または４から選択され、
Ｌ１は、無し、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、
Ｌ３は、無し、または置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立的に、水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ）、ハロゲン、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換または未置換の３−１２員複素環基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、または置換または未置換のフェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
Ｒ２は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
または、Ｒ２及びＲ３、Ｒ２及びＲ４は、結合された窒素原子（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ａｔｏｍ）と共に置換または未置換の４−７員複素環を形成し、前記複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、そして少なくとも１つのヘテロ原子は、Ｎであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ホルミル基（ｆｏｒｍｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基から選択され、
前記置換は、基上の１つまたは複数の水素原子が、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルアミン基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基（ａｌｋａｎｏｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニル基（ａｌｋａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニルアミノ基、オキシ基（ｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）（＝Ｏ）、：ＣＨ２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、４−７員複素環基、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、ピロリドン基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、フェニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の５−１０員ヘテロアリール基からなる組から選択される１つまたは複数（好ましくは、１−５つ）の基によって置換されることを意味し、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルキルアミン基の置換基は、独立的にオキシ基、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基、アミノ基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）から選択される１−３つの基であり、前記５−１０員ヘテロアリール基上置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）から選択される１−３つの基であり、
前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルキルアミン基は、直鎖または分岐鎖を含み、
また、前記化合物は、
のいずれの構造でもない。

別の好ましい一例において、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、選択的に、シアノ基、ヒドロキシル基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、カルボニル基（＝Ｏ）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、アミノ基、−ＣＯＮＨ２−、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、ピロリドン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、または、１−３つのハロゲンによって置換される。

別の好ましい一例において、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、選択的に、それぞれ独立的にＣ１−Ｃ４アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン、またはアミノ基から選択される１−２つで置換される。
別の好ましい一例において、前記４−７員複素環基は、選択的に、それぞれ独立的にＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、オキシ基、−ＣＯＮＨ２から選択される１−２つの基によって置換され、前記フェニル基は、選択的に、それぞれ独立的にフッ素（ｆｌｕｏｒｉｎｅ）、塩素（ｃｈｌｏｒｉｎｅ）、臭素（ｂｒｏｍｉｎｅ）、シアノ基、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、トリフルオロメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される１−２つで置換される。

別の好ましい一例において、前記置換は、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミン基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ４スルホニル基（ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４スルホンアミド基（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、置換または未置換の５−１０員ヘテロアリール基から選択されることを指し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基置換基は、独立的にオキシ基、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、アミノ基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）から選択される１−３つであり、前記５−１０員ヘテロアリール基上の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（ Ｃ１−Ｃ６アルキル基）から選択され、

別の好ましい一例において、前記Ｇは、未置換のフェニル基ではない。
別の好ましい一例において、Ｘ２がＮであるとき、前記Ｇは、未置換のフェニル基ではない。
別の好ましい一例において、ＧがＸ２に位置し、かつＱが
であるとき、前記Ｇが未置換のフェニル基ではない。

別の好ましい一例において、Ｌｘ１、Ｌｘ２、Ｌｘ３、Ｌｘ４及びＬｘ５中の少なくとも一つが−ＮＨ−である。
別の好ましい一例において、Ｌｘ１、Ｌｘ２、Ｌｘ３、Ｌｘ４及びＬｘ５中の少なくとも一つが−ＣＨ＝ＣＨ−である。
別の好ましい一例において、Ｌｘ１、Ｌｘ２、Ｌｘ３、Ｌｘ４及びＬｘ５中の少なくとも一つが−Ｃ≡Ｃ−である。
別の好ましい一例において、Ｑは、ナフチル、ベンゾ５−６員単環式ヘテロアリール基、５−６員単環式ヘテロアリール基５−６員単環式ヘテロアリール基から選択される置換または未置換の基であり、

または、Ｑは、−Ｌ−Ａから選択され、ここで、Ｌは、未置換またはハロゲンによって置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基、未置換またはハロゲンによって置換されたＣ２−Ｃ４のアルケニレン基、Ｃ２−Ｃ４のアルキニレン基、Ｃ１−Ｃ４のアルキレンオキシ基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ａは、置換または未置換のＣ６−Ｃ１２アリール基、置換または未置換の５−６員単環式ヘテロアリール基から選択される。

別の好ましい一例において、前記Ｑは、ナフタレン（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）、インドール（ｉｎｄｏｌｅ）、インダゾール（ｉｎｄａｚｏｌｅ）、イソインドール（ｉｓｏｉｎｄｏｌｅ）、ベンゾイミダゾール（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ベンゾフラン（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）、ベンゾチオフェン（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）、ベンゾチアゾール（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、キノリン（ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、イソキノリン（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、ベンゾピリミジン（ｂｅｎｚｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）または、ベンゾピラン（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ）から選択される置換または未置換の基であり、
別の好ましい一例において、前記Ｌは、未置換またはハロゲンによって置換されたＣ１−Ｃ３直鎖または分岐鎖のアルキレン基、未置換またはハロゲンによって置換されたＣ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖のアルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、未置換またはハロゲンによって置換されたＣ２−Ｃ４直鎖または分岐鎖のアルキニル基、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−から選択される。

別の好ましい一例において、前記Ａは、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フラニル基（ｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソオキサゾリル基（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾール基（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｇｒｏｕｐ）、フェニル基、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジン基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピリダジニル基（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択される置換または未置換の基であり、
別の好ましい一例において、前記Ｇは、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、−Ｌ３−置換または未置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、−Ｌ３−置換または未置換の５−１０員ヘテロアリール基、−Ｌ３−置換または未置換の４−７員複素環基、−Ｌ３−置換または未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ１−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）から選択される１−２つの置換基であり、
ここで、Ｌ３は、無し、置換または未置換のメチレン基、置換または未置換のエチデン；
前記グループＧ上には、さらに任意にそれぞれ独立的な１−３つの−Ｌｘ１−Ｌｘ２−Ｌｘ３−Ｌｘ４−Ｌｘ５−Ｍ置換基を有することができ、ここで、Ｌｘ１、Ｌｘ２、Ｌｘ３、Ｌｘ４及びＬｘ５は、それぞれ独立的に、無し、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、オキシル基（−Ｏ−）、−Ｃ＝Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニレン基、エチニレン基（−Ｃ≡Ｃ−）、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−から選択され、
Ｍは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、４−７員複素環基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル基から選択され、
前記−Ｌｘ１−Ｌｘ２−Ｌｘ３−Ｌｘ４−Ｌｘ５−Ｍ置換基は、さらに１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、酸素原子（＝Ｏ）、＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−ＯＲ２、３−１２員複素環基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基によって置換され、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換または未置換の４−７員複素環基、置換または未置換のフェニル基から選択され、
または、Ｒ２及びＲ３、Ｒ２及びＲ４は、結合された窒素原子と共に置換または未置換の４−７員飽和複素環、前記複素環含有Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、そして少なくとも１つのヘテロ原子は、Ｎであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基から選択される。

別の好ましい一例において、Ｘ１は、Ｃであるが、Ｘ２及びＸ３ともＮであり、またはＸ１は、Ｃであり、Ｘ２はＣＨであるが、Ｘ３がＮであり、またはＸ１は、Ｃであり、Ｘ２はＣであるが、Ｘ３がＮである。
別の好ましい一例において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｑ、Ｇ、−Ｌｘ１−Ｌｘ２−Ｌｘ３−Ｌｘ４−Ｌｘ５−Ｍ、Ａ、ｍ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立的に実施例において各化合物に対応される基である。
別の好ましい一例において、前記化合物は表中の化合物Ａ１−Ａ９２から選択される。

本発明の第２の態様において、
のステップを含む本発明の第１の態様に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｑ及びＧの定義は、上記した部分に対応される記述と同一であり、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択され、
式（Ｉ）−１の化合物が、ヒドラジン水和物と環化反応を介して式（Ｉ）の化合物を得る。
別の好ましい一例において、Ｒｘは、メチル基またはエチル基である。

本発明の第３の態様において、
（ａ）ＦＧＦＲキナーゼ活性または発現量に関連する疾患を治療するための薬物を製造し、
（ｂ）ＦＧＦＲキナーゼ標的阻害剤を製造し、
（ｃ）インビトロで非治療的にＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害し、
（ｄ）インビトロで非治療的に腫瘍細胞の増殖を阻害し、及び/または
（ｅ）ＦＧＦＲキナーゼ活性または発現量に関連する疾患を治療することに使用される本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の用途を提供する。

別の好ましい一例において、前記ＦＧＦＲ活性または発現量に関連する疾患は、癌腫、造血器悪性疾患、他の新生物、骨格及び軟骨細胞障害、低リン血症、線維性疾患、乾癬、スポット腫瘍、水疱性皮膚疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、膜性増殖性糸球体腎炎、糸球体病変、糖尿病性腎症、腎症及び前立腺肥大症、眼疾患、及び頭蓋骨癒合症症候群から選択され、好ましくは、膀胱癌、乳癌、子宮頸がん、大腸がん、子宮内膜がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胆嚢がん、膵がん、甲状腺がん、皮膚がん、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストロームのマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、ボジットリンパ腫、膠芽腫、黒色腫及び横紋筋肉腫から選択される癌腫である。

別の好ましい一例において、前記ＦＧＦＲキナーゼは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、またはその組合せから選択され、及び/または
別の好ましい一例において、前記腫瘍細胞は、胃がん細胞株、肺がん細胞株、白血病細胞株、膀胱癌細胞株、肝がん細胞株である。
別の好ましい一例において、前記ＦＧＦＲキナーゼ活性または発現量に関連する疾患は、膀胱癌、乳癌、子宮頸がん、大腸がん、子宮内膜がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髓性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髓増殖性新生物及びワルデンストロームのマクログロブリン血症から選択される。

別の好ましい一例において、前記特許化合物は、一般的な腫瘍の転移を予防または阻害するために使用することができる。
本発明の第４の態様において、（ｉ）有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の好ましい一例において、前記有效量とは、治療有效量または阻害有效量を意味し、好ましくは、０.０１〜９９.９％である。

別の好ましい一例において、前記医薬組成物は、ＦＧＦＲキナーゼ活性を阻害するために使用される。
別の好ましい一例において、前記薬物組成物は、ＦＧＦＲキナーゼ活性または発現量に関連する疾患を治療するために使用される。
本発明の第５の態様において、阻害有効量の本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、または阻害有効量の本発明の第４の態様に記載の医薬組成物を阻害対象に投与するステップを含むことを特徴とするＦＧＦＲキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。

別の好ましい一例において、前記阻害は、インビボ阻害またはインビトロ阻害である。
本発明の範囲内で、本発明の前記各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に記述される各技術的特徴との間をお互いに組み合わせて、新しいまたは好ましい技術方案を形成することができることを理解すべきである。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。

ヒト肺がんＮＣＩ−Ｈ１５８１ヌードマウス移植腫瘍に対するＡ２６の増殖阻害作用である。 ヒト肺がんＮＣＩ−Ｈ担癌マウスの体重に対するＡ２６の影響である。 ヒト肺がんＮＣＩ−Ｈ１５８１ヌードマウス移植腫瘍に対するＳｏｍｃｌ−１５−２９０の増殖図である。

本発明者らは、長期かつ徹底的な研究を経て、式Ｉに示されるような構造の化合物を製造し、それがＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有することを見出した。そして、前記化合物が、極めて低い濃度で（１００ｎｍｏｌ/Ｌまで低くすることができる）、一連のＦＧＦＲキナーゼに対して阻害作用を発生し、阻害活性は極めて優れるため、ＦＧＦＲキナーゼ活性または発現量に関連する疾患、例えば、腫瘍を治療することに使用することができる。本発明者らは、前記知見に基づいて本発明を完成した。

用語
本明細書で使用されるように、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチ基、ｎ−ヘキシル基及びイソヘキシル基、または類似基等の１−６つの炭素原子（ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）の直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」の定義中には、「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」を含む。

用語「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」は、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−和−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または類似基等のＣ１−Ｃ６アルキル基が１つの水素原子を失った後に形成される基を指す。前記「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」の定義には「Ｃ１−Ｃ４アルキレン基」を含む。用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」は、例えば、エテニル基、プロピレン基、イソプロピレン基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、１−ブテニル基（ｂｕｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２−ブテニル基、２−メチル−１−プロピレン基、１,３−ブタジエニル基（ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）及び１,３,５−ヘキサトリエン基（ｈｅｘａｔｒｉｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、または類似基等の１−３つの二重結合及び２−６つの炭素原子の直鎖または分岐鎖基を指す。前記「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」定義には「Ｃ２−Ｃ４アルケニル基」を含む。

用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニレン基」は、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、または類似基等のＣ２−Ｃ６アルケニル基が１つの水素原子を失った後に形成される基を指す。前記「Ｃ２−Ｃ６アルケニレン基」の定義には「Ｃ２−Ｃ４アルケニレン基」を含む。
用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」は、例えば、エチニル、プロピニル基（ｐｒｏｐｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１−ブチニル基（ｂｕｔｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２−ブチニル基、１−ペンチニル基（ｐｅｎｔｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２−ペンチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１−ヘキシン基（ｈｅｘｙｎｅ ｇｒｏｕｐ）、１,３−ヘキサジニル基及び３−ヘキシン基、または類似基等の１−３つの三重結合及び２−６つの炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖基を指す。前記「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基”定義には「Ｃ２−Ｃ４アルキニル基」を含む。

用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニレン基」は、例えば、−Ｃ≡Ｃ−及び−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、または類似基等のＣ２〜Ｃ６アルキニル基が１つの水素原子を失った後に形成される基を指す。前記「Ｃ２−Ｃ６アルキニレン基」の定義には「Ｃ２−Ｃ４アルキニレン基」を含む。
用語「Ｃ６−Ｃ１２アリール基」は、例えば、フェニル基及びナフチル基、または類似基等の６−１２つの炭素原子を有する単環式または縮合二環式で、共役π電子系を有する置換基を指す。前記「Ｃ６−Ｃ１２アリール基」の定義には「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」を含む。

用語「Ｃ６−Ｃ１２アリーレン基（Ａｒｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）」は、例えば、フェニレン基（ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ナフチレン基（Ｎａｐｈｔｈｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、または類似基等のＣ６−Ｃ１２アリール基が１つの水素原子を失った後に形成される基であり、単環式または二環式アリーレン基を含む。前記「Ｃ６−Ｃ１２アリーレン基」の定義には「Ｃ６−Ｃ１０アリーレン基」を含む。

用語「５−１２員ヘテロアリール基」は、５−１２員の単環式または縮合多環を有しかつ環系にＯ、Ｓ、ＮまたはＰから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を有する非飽和環系置換基を指し、好ましくは、５−１０員の単環式または縮合二環式から選択されかつ環系にＯ、Ｓ、ＮまたはＰから選択された１−５つのヘテロ原子を有し、より好ましくは、５−８員単環式ヘテロアリール基または８−１０員二環式ヘテロアリール基から選択され、最も好ましくは、５−６員単環式ヘテロアリール基、ベンゾ５−６員単環式ヘテロアリール基、５−６員単環式ヘテロアリール基５−６員単環式ヘテロアリール基から選択され、例えば、ピリジル基、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フラニル基、ピロリル基、チアゾール基、イミダゾール基、ベンゾフラニル基、インドール基、インダゾール基、イソインドール基、ベンゾイミダゾール基、ベンゾチオフェン基、ベンゾチアゾール基、キノリン基、イソキノリン基、ベンゾピリミジン基和ベンゾピラン基、または類似基等である。

用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）及びシクロヘキシル、または類似基等の３−８つの炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。前記「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」の定義には「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」を含む。

用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）」は、例えば、シクロプロピリデン基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチリデン基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｉｄｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチリデン基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌｉｄｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）及びシクロヘキシリデン基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、または類似基等のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基が１つの水素原子を失った後に形成される基を指す。前記「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン基」の定義には「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン基」を含む。

用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基」は、例えば、シクロプロペニル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブテニル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキサジエニル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｄｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）及びシクロヘプタトリエニル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｔｒｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、または類似基等の３−８つの炭素原子を有し、１−３つの二重結合を含むが、完全共役なπ電子系を備えない炭素環基を指す。前記「Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基」の定義には「Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル基」を含む。
用語「３−１２員複素環基」は、３−１２員の単環式または縮合二環式を有し、かつ環系にＯ、Ｓ、ＮまたはＰから選択された１つまたは複数の（好ましくは、１−５つ）ヘテロ原子の飽和環系置換基を指し、例えば、ピペリジニル基、ピロールアルキル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリン基、または類似基。前記「３−１２員複素環基」の定義には「４−７員複素環基」を含む。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、例えば、メトキシ、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基、または類似基等の１−６つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す。前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」の定義には「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」を含む。
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ基」は、例えば、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、和−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または類似基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基が１つの水素原子を失った後に形成される基を指す。前記「Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ基」の定義には「Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ基」を含む。

本発明において、用語「含有」、「含む」または「含む」は、各種の成分が一緒に本発明の混合物または組合せ物に応用されることができることを示す。従って、用語「主に、…からなる」及び「…からなる」は、用語「含有」に含まれる。
本発明において、用語「薬学的に許容される」成分は、過度の不良な副反応（毒性、刺激及びアレルギーなど）無しに人及び/または動物に適用し、即ち、合理的な利益/リスク比を有する物質を有する。

本発明において、用語「有效量」は、治療剤が標的疾患または状態を治療、緩和または予防する量、または検出可能な治療または予防の効果を示す量を意味する。ある対象に対する正確な有效量は、この対象の体型及び健康状態、病症の性質及び程度、並びに投与のために選択された治療剤及び/または治療剤の組合せに依存する。従って、正確な有效量を事前に指定しても意味がない。しかし、所与の状態に対して、従来の実験を使用することができ、これに対して臨床医が判断することができる。

本明細書において、特に明記しない限り、用語「置換」は、基上の１つまたは複数の水素原子がハロゲン、未置換またはハロゲン化されたＣ１−Ｃ６アルキル基、未置換またはハロゲン化されたＣ２−Ｃ６アシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、未置換またはハロゲン化されたＣ１−Ｃ６アルキル基−ヒドロキシから選択される置換基によって置換されることを指す。

特に明記しない限り、本発明に現れるすべての化合物は、例えば、単一のキラル化合物、または各種の異なるキラル化合物の混合物（即ち、ラセミ体）等のすべての可能な光学異性体を含むことを意図する。本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子は、任意にＲ配置またはＳ配置、またはＲ配置及びＳ配置の混合物であることができる。
本明細書で使用されるように、用語「本発明の化合物」は、式Ｉに示される化合物を指す。この用語は、式Ｉの化合物の各種の結晶形、またはその薬学的に許容される塩、水合物または溶媒和物をさらに含む。

本明細書で使用されるように、用語「またはその薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物が酸または塩基と形成された、薬物に用いられる塩を指す。その薬学的に許容される塩は、無機塩及び有機塩を含む。好ましい塩は、本発明の化合物が酸と形成された塩である。塩を形成するのに適した酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｔａｎｎｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、ピクリン酸（ｐｉｃｒｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ベンジルスルホン酸（ｂｅｎｚｙｌ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等の有機酸、及びアスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）等の酸性アミノ基酸を含むが、これに限定されない。

式Ｉの化合物
本発明は、以下の式Ｉに示される化合物を提供し、
そして一般式（Ｉ）の化合物中のキラル炭素原子の配置は、Ｒ型またはＳ型である。
好ましくは、本発明に記載の一般式（Ｉ）系化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及びその混合物またはその薬学的に許容される塩は具体的に以下の化合物から選択される１つである。

本発明は、さらに一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、本発明において使用される原料及び試薬は、特に明記しない限り、市販のものを使用する。

本発明の第２の態様において、一般式（Ｉ）に示される五員複素環[３,４−ｄ]ピリダジノン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、その混合物、そのその薬学的に許容される塩、結晶水または溶媒和物の製造方法を提供し、その反応経路は、
であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｑ及びＧの定義は、前記と同一であり、
Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択され、好ましくは、メチル基またはエチル基から選択され、
式（Ｉ）−１の化合物が、ヒドラジン水和物と環化反応を介して式（Ｉ）の化合物を獲得し、好ましくは、式（Ｉ）−１の化合物がヒドラジン水和物と適当な溶媒で行うことができ、前記適当な溶媒は、極性溶媒から選択され、好ましくは、メタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（Ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）及びジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）から選択された一種または複数種であり、前記反応の温度は、室温〜１００℃の間で選択し、反応時間は、１０分間〜２４時間の間で選択し、
必要に応じて、製造された式（Ｉ）の化合物は、置換反応、還元反応、縮合反応等によってさらに転化を発生することができる。

例えば、Ｇが、−Ｌ３−ハロゲンによって置換されたＣ６−Ｃ１２アリール基であるとき、アミン、アルコールまたは窒素原子を含む３−１２員複素環基等化合物が置換反応によって新しい式（Ｉ）の化合物が生成し、Ｇは、−Ｌ３−ニトロ置換のＣ６−Ｃ１２アリール基であるとき、還元反応によってアミノ基物を獲得し、必要に応じて、さらにカルボン酸と縮合反応をすることによって新しい式（Ｉ）の化合物を生成することができ、または、アミノ基物がハロゲン化アシルと置換反応することによって、新しい式（Ｉ）の化合物が生成することができ、Ｇが、−Ｌ３−置換または未置換の窒素原子を含む３−１２員複素環基または−Ｌ３−アミノ基置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であるとき、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化物と置換反応をすることによって新しい式（Ｉ）の化合物が生成することができ、
式（Ｉ）−１の化合物は、以下の反応経路によって製造されることができ、
（１）Ｘ１、Ｘ４及びＸ５がすべてＣであり、Ｘ２及びＸ３は、すべてＮであるとき、
化合物Ｉｂを溶媒に溶解し、塩基を加え、５〜１０ｍｉｎ攪拌した後化合物Ｉｈを入れて、アルゴンガスで保護後、室温で攪拌しながら反応して、化合物（Ｉ）−１を獲得し、前記溶媒は、無水エタノールまたはジクロロメタンであり、前記塩基は、ナトリウムエトキシド（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｏｘｉｄｅ）またはトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）であり、
化合物Ｉｂは、以下の方法で製造されることができ、
化合物Iａを乾燥したテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）に溶解し、室温で水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎ）及びアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）を加え、５０℃で攪拌しながら反応して化合物Iｂを獲得し、
化合物Ｉｈは、以下の方法で製造することができ、
ステップｈ：化合物Ｇ−Ｃｌをジクロロメタンに加えて、室温でヒドラジン水和物溶液を加え、攪拌しながら反応して化合物Iｆを獲得し、
ステップｉ：Iｆを溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）を加え、５ｍｉｎ攪拌してからグリオキシレート（Ｇｌｙｏｘｙｌａｔｅ）のトルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）溶液を加えて、５０℃で攪拌しながら反応し、化合物Iｇを獲得し、前記溶媒は、１,４−ジオキサンと水であり、
ステップｊ：化合物Iｇを酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）に溶解して、Ｎ−クロロスクシンイミド（ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）を加えて、室温で攪拌しながら反応して、生成物Iｈを獲得し、
化合物Ｉｈも以下の方法で製造されることができ、
化合物Ｇ−ＮＨ２を溶媒に懸濁し、アイスバスの下で亜硝酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｉｔｅ）の水溶液を加え、アイスバス反応を３０分行ってから、続いて酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）と２−クロロアセチルフタレート（２−ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）のエタノール溶液を加えて、攪拌しながら反応して、化合物Iｈを獲得し、前記溶媒は水と濃塩酸であり、
（２）Ｘ１、Ｘ４及びＸ５がすべてＣであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮであるとき、
ステップｐ：化合物Iｍとイソシアヌレート（ｉｓｏｃｙａｎｕｒａｔｅ）を１,４−ジオキサンに溶解し、アルゴンガス保護下で触媒量の１，３-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１,３−ｂｉｓ(ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ)ｐｒｏｐａｎｅ）を加えて、１１０℃で攪拌しながら反応して、化合物Iｎを獲得し、
ステップｑ：化合物IｎとＧ−ＯＨをテトラヒドロフランに溶解し、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）を加え、窒素保護下でアゾジカルボン酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）のトルエン溶液を滴下し、室温で攪拌しながら反応して、化合物（I）−１を獲得し、
化合物Iｍは、以下の方法で製造されることができ、
ステップｍ：Ｑ−ＣＯＯＨを乾燥したジクロロメタンに溶解し、室温で塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）と触媒量のＤＭＦを加え、室温で攪拌しながら反応して、化合物Iｋを獲得し、
ステップｎ：シアノメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（ｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）とトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）をジクロロメタンに入れ、室温で化合物Ｉｋのジクロロメタン溶液を加え、攪拌しながら反応して、化合物Iｌを獲得し、
ステップｏ：化合物Iｌをマイクロ波管に入れ、１１０℃で攪拌しながら反応して、化合物Iｍを獲得する。

ＲＦＧＦＲ活性阻害剤及び応用
本発明の化合物は、一種または複数種のＦＧＦＲ酵素活性を阻害することができる。一例として、本発明の化合物は、阻害量の本発明の化合物をこの細胞、個体または患者に投与することにより阻害する必要のあるＦＧＦＲ酵素の細胞における個体または患者におけるこの酵素の活性を阻害するために、使用することができる。

ある実施例の形態において、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４中の１つまたは複数の阻害剤であり、例えば、前記酵素活性のすべてに対して阻害されるか、または、一種または複数種のＦＧＦＲ酵素に対して選択的に阻害される。上記した選択性は、阻害ＩＣ５０値が２倍、３倍、５倍、１０倍、５０倍または１００倍及び以上であることができる。

ＦＧＦＲ阻害剤として、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ酵素活性、ＦＧＦＲリガンド異常発現または活性に関連する各種の疾患を治療することに適用される。前記ＦＧＦＲ活性または発現量に関連する増殖異常疾患は、哺乳類がんまたは腫瘍（管や小葉腫瘍など）,腫脹性呼吸器腫瘍（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、小細胞/非小細胞がん、気管支がん、気管支腺腫、胸膜肺芽腫）、脳腫瘍（脳幹および視床下部性腫瘍、星状細胞腫、悪性神経膠腫、髄芽腫、上衣腫、色素性神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍）、消化器腫瘍（食道がん、胃がん、胆嚢がん、小腸がん、大腸がん、直腸がん、肛門がん）、肝腫瘍（特に肝細胞癌、胆管癌、混合肝癌）、頭頸部がん（喉頭がん、のどがん、上咽頭がん、中咽頭がん、眼がん、口腔がん）、皮膚がん（扁平上皮がん、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞がん、非黒色腫皮膚がん）、軟部組織腫瘍（特に軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫）、眼の腫瘍（特に眼内黒色腫、ブドウ膜黒色腫、網膜芽細胞腫）、内分泌および外分泌腺腫瘍（甲状腺および副甲状腺腫瘍、膵臓および唾液腺腫瘍など）、尿路腫瘍（膀胱がん、陰茎腫瘍、腎臓がん、腎盂、尿管腫瘍）、生殖器腫瘍（女性子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、前立腺がんおよび精巣がん）及びこれらの腫瘍転移腫瘍を含むが、これらの癌症または腫瘍疾患に限定されない。

他の例示的な癌には、固形形態において、リンパ腫と白血病のような血液細胞の増殖性血液疾患と、急性骨髄性白血病、急性リンパ細胞白血病、慢性骨髄細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病及びＡＩＤＳ関連のリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及び中枢神経系リンパ腫などの骨髄増殖性疾患がさらに含まれる。
本発明の化合物で治療することができる他の癌には、眼球腫瘍、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ腫及び骨肉腫が含まれる。

発がん性新生物に加えて、本発明の化合物は、軟骨形成不全、低軟骨形成症、小人症、タナトフォリズム異形成（ＴＤ）、ビルスティーブンソン皮膚サイクロトロン症候群、ファイファー症候群及び頭蓋骨癒合症症候群などの骨格及び軟骨細胞障害を含む（これに限定されない）。
本発明の化合物は、例えば、Ｘ−連鎖低リン酸血症性くる病、常染色体劣性低リン酸血症性くる病、常染色体優性低リン酸血症性くる病及び腫瘍性骨軟化症等を含む低リン血症を治療することにも使用することができる。

本発明の化合物は、疾患の症状または病症の線維化を特徴とする疾患等の線維性疾患の治療にさらに用いられる。線維性疾患の例として、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、慢性関節リウマチおよび創傷治癒が含まれる。
本発明の化合物は、乾癬、スポット腫瘍、水疱性皮膚疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、膜性増殖性糸球体腎炎、糸球体病変、糖尿病性腎症、腎症及び良性の前立腺肥大症を治療することにもさらに使用することができる。

本発明の化合物は、例えば、加齢黄斑変性症、乾性黄斑変性症、虚血性網膜静脈閉塞症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症を含む各種の眼疾患の治療にも使用することができる。
本発明の化合物は、一般的な腫瘍の転移を予防または阻害することにも使用することができる。

本発明の化合物は、さらに組合せ療法、即ち、例えば抗ウイルス剤、化学治療剤またはその他抗癌剤、免疫増強剤、免疫阻害剤、放射性、抗腫瘍剤及び抗ウイルスワクチン、インターロイキン療法及び/またはチロシンキナーゼ阻害剤組合せ等の一種または複数種のほかの薬剤または治療方法は、ＦＧＦＲ関連の疾患、病症または病状の治療のために使用することができる。前記薬剤は、単一剤型で本発明の化合物と組合せることができ、または前記薬剤がヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤及び他の抗ウイルス薬物として作用することができる。

先行技術と比べて、本発明の主な利点は、下記の内容を含む。
１.本発明者らは、五員複素環[３,４−ｄ]ピリダジノン系化合物がＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有することを見出した。本発明で報告された五員複素環[３,４−ｄ]ピリダジノン系化合物は、ＦＧＦＲ酵素活性、ＦＧＦＲリガンド異常発現または活性に関連する各種の疾患、特に癌及びその他の増殖異常の疾患の治療のために、より多くの選択肢を提供する。

２.本発明の化合物は、動物実験において、既存のＦＧＦＲ阻害剤と同等またはそれ以上の治療効果を示す。
以下には、具体的な実施例に合わせて、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明を説明するためであることを理解すべきである。具体的な条件を特定しない実験方法は、通常は慣用の条件、または製造業者によって推奨される条件に従って行われる。実施例において、化学実験の収率の百分率は、モル比によって計算され、薬理学的実験の試薬溶液の百分率は、体積によって計算される。
特に明記しない限り、本発明で使用される初期原料は、市販のものを使用する。
反応式及び実施例において用いられるいくつかの略語は、以下のように定義される。

実施例１：化合物４−アミノ−３−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−２−フェニル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ１）の製造
反応式１.１
ステップ１：エチル３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（Ａ１ａ）の製造
２−ブロモアセトフェノン（２−ｂｒｏｍｏａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ）（２ｇ,１０.０５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（２.０８ｇ,１５.０７ｍｍｏｌ）を加えてから、室温でメルカプト酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｍｅｒｃａｐｔｏａｃｅｔａｔｅ）（１.２ｍＬ,１１.０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、１００℃で一晩攪拌する。ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、反応液を室温に冷却し、水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝１５/１,ｖ/ｖ）によって分離精製することによって、生成物１.２ｇを取得し、収率は５４.５０％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ２：３−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３−カルボニルプロピオニトリル（３−(３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ)−３−ｃａｒｂｏｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）（Ａ１ｂ）の製造
Ａ１ａ（１ｇ,４.５４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥したテトラヒドロフランに溶解し、水素ナトリウム（２３６ｍｇ,５.９ｍｍｏｌ）を加えてから、アセトニトリル（４７２μｌ,９.０８ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で、６０℃で一晩攪拌する。反応液は、減圧下で溶媒を直接に蒸留して除去し、１５ｍＬ氷水を入れた後、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨを４−５に酸性化し、淡黄色の固体が沈殿され、吸引ろ過して、８００ｍｇの固体を取得し、そして減圧下で乾燥し、精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。

反応式１.２
ステップ３：エチル（２Ｚ）−クロロ（２−フェニルフルオレニレン）アセテート（ｅｔｈｙｌ(２Ｚ)−ｃｈｌｏｒｏ(２−ｐｈｅｎｙｌｆｌｕｏｒｅｎｙｌｅｎｅ)ａｃｅｔａｔｅ）（Ａ１ｃ）の製造
アニリン（ａｎｉｌｉｎｅ）（８ｇ,８３.３３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの水/ＨＣｌ＝５/１の混合溶媒に加え、アイスバスの条件下で亜硝酸ナトリウム（６.３２ｇ,９１.６６ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下し、３０分間攪拌した後、再びに酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）（７.５２ｇ,９１.６６ｍｍｏｌ）及び２５ｍＬの２−クロロアセトアセテート（２−ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｏａｃｅｔａｔｅ）（１５.１ｇ,９１.６６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を加える。ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、水４０ｍＬを入れて、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝２０/１,ｖ/ｖ）で分離精製して、生成物１２.５ｇを取得し、収率は６６.２％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。

反応式１.３
ステップ４：エチル４−シアノ−５−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ４−ｃｙａｎｏ−５−(３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ)−１−ｐｈｅｎｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（Ａ１ｄ）の製造
Ａ１ｂ（７００ｍｇ,３.２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥したＤＣＭに加え、ＴＥＡ（１.３２ｇ,１３.０１ｍｍｏｌ）を入れて、１０ｍｉｎ攪拌した後、再びＡ１ｃ（８８４ｍｇ,３.９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で反応させる。ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝４/１,ｖ/ｖ）によって分離精製して互変異性体の混合生成物６８０ｍｇを取得し、収率は５１.９％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.８４−７.７８（ｍ,１Ｈ）,７.７６−７.７３（ｍ,１Ｈ）,７.４８−７.４３（ｍ,２Ｈ）,７.４０−７.３４（ｍ,５Ｈ）,４.５４（ｑ,Ｊ＝７.１ Ｈｚ,２Ｈ,ｍａｊｏｒ）,４.１２（ｑ,Ｊ＝７.１ Ｈｚ,２Ｈ,ｍｉｎｏｒ）,２.２６（ｓ,３Ｈ,ｍａｊｏｒ）,２.０５（ｓ,２Ｈ,ｍｉｎｏｒ）,１.４８（ｔ,Ｊ＝７.１ Ｈｚ,３Ｈ,ｍａｊｏｒ）,１.２６（ｔ,Ｊ＝７.１ Ｈｚ,３Ｈ,ｍｉｎｏｒ）。

ステップ５：Ａ１の製造
前記Ａ１ｄ（６００ｍｇ,１.５５ｍｍｏｌ）混合物を５ｍＬの無水エタノールに溶解させ、その後ヒドラジン水和物（５４３μｌ,１０.８４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩還流させた。ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール＝１５/１,ｖ/ｖ）によって分離精製して、生成物４００ｍｇを取得し、収率は６９.２％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.４４（ｓ,１Ｈ）,８.００（ｍ,１Ｈ）,７.８５−７.７９（ｍ,１Ｈ）,７.４４−７.３５（ｍ,７Ｈ）,５.００（ｓ,２Ｈ）,２.１２（ｓ,３Ｈ）。

実施例２：化合物４−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）−２−フェニル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ２）の製造
エチル３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートを２−エチルナフトエート（２−ｅｔｈｙｌ ｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）に替えたこと以外は、実施例１と同様にして化合物Ａ２を製造し、最後のステップの反応の収率は４９.５％である。
ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３：化合物４−アミノ−３−（１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ３）の製造

反応式３.１
ステップ１：エチル３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ３−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
２−ブロモアセトフェノン（３ｇ,１５.０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８７ｍｇ,１.５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（Ｃａｅｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（９.８２ｇ,３０.１４ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＭＳＯに加え、窒素ガスの保護下で、５０℃で緩やかにシアノ酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｃｙａｎｏａｃｅｔａｔｅ）を滴下して、完全に反応した後、水４０ｍＬを加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出、有機層を合わせて、再び順次に水（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝４/１,ｖ/ｖ）によって分離精製して、生成物１.５ｇを取得し、収率は４９％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ２：エチル１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ１,３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
前段階の生成物（１.３ｇ,６.４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥したＤＭＦに溶解し、水素ナトリウム（１８４ｍｇ,７.６８ｍｍｏｌ）を加え、２ｈ攪拌した後、ヨウ素メタン（４４８μｌ,７.６８ｍｍｏｌ）、続けて完全に反応させ、水４０ｍＬを加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝６/１,ｖ/ｖ）で分離精製して、生成物１.２５ｇを取得し、収率は８９.９％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ３：Ａ３の製造
エチル３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートをエチル１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートに替えたこと以外に、実施例１と同じ方法で化合物Ａ３を製造し、最後のステップの反応収率は３２％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例４：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−フェニル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ４）の製造
反応式４.１
ステップ１：エチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ３,５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（Ａ４ａ）の製造
２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフェノン（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ）（１０ｇ,６５.２６ｍｍｏｌ）を７０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、無水炭酸カリウム（１３.５３ｇ,９７.８８ｍｍｏｌ）を加え、再びに臭素酢酸エチル（８.７２ｍＬ,７８.３１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して一晩攪拌し、ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、水８０ｍＬを加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×８０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液８０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝１０/１,ｖ/ｖ）によって分離精製して、生成物７.５ｇを取得し、収率は５２.７％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ２：Ａ４の製造
エチル３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートをエチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ３,５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）に替えたこと以外、実施例１と同じ方法で化合物Ａ４を製造し、最後のステップの反応収率は４０％である。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.４９（ｓ,１Ｈ）,７.４９−７.４１（ｍ,７Ｈ）,７.２７−７.１５（ｍ,１Ｈ）,５.１９（ｓ,２Ｈ）,２.４０（ｓ,３Ｈ）,１.８７（ｓ,３Ｈ）。

実施例５：化合物４−アミノ−２−フェニル−３−（キノリン−３−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ５）の製造
エチル３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートを３−キノリンカルボン酸エチル（ｅｔｈｙｌ３−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）に替えたこと以外、実施例１と同じ方法で化合物Ａ５を製造し、最後のステップの反応収率は５３％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６：化合物４−アミノ−３−（６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−フェニル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ６）の製造
エチル３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートをエチル６−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ６−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）に替えたこと以外、実施例１と同じ方法で化合物Ａ６を製造し、最後のステップの反応収率は３２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.５０（ｓ,１Ｈ）,７.７８（ｄ,Ｊ＝１.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６７（ｄ,Ｊ＝８.４ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４８−７.４０（ｍ,５Ｈ）,７.３７（ｄｄ,Ｊ＝８.４,１.４ Ｈｚ,１Ｈ）,５.２５（ｓ,２Ｈ）,１.９２（ｓ,３Ｈ）。

実施例７：化合物４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−フェニル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ７）の製造
エチル３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートをエチル５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ５−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）に替えたこと以外、実施例１と同じ方法で化合物Ａ７を製造し、最後のステップの反応収率は３７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.５０（ｓ,１Ｈ）,７.７８（ｄ,Ｊ＝２.１ Ｈｚ,１Ｈ）,７.６１（ｄ,Ｊ＝８.８ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４９−７.３８（ｍ,６Ｈ）,５.２４（ｓ,２Ｈ）,１.９２（ｓ,３Ｈ）。

実施例８：化合物４−アミノ−３−（６−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−フェニル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ８）の製造
エチル３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートをエチル６−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）に替えたこと以外、実施例１と同じ方法で化合物Ａ８を製造し、最後のステップの反応収率は３９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.４９（ｓ,１Ｈ）,７.７５−７.６５（ｍ,１Ｈ）,７.５６（ｄｄ,Ｊ＝９.２,２.２ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４９−７.４１（ｍ,５Ｈ）,７.２５−７.１７（ｍ,１Ｈ）,５.２３（ｓ,２Ｈ）,１.９２（ｓ,３Ｈ）。

実施例９：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（４−{[（ジメチルアミノ）メチル］アミノ｝フェニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ９）の製造
ステップ１：４−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（４−ａｍｉｎｏ−２−(４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ)−３−(３,５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ)−２,６−ｄｉｈｙｄｒｏ−７Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ[３,４−ｄ]ｐｙｒｉｄａｚｉｎ−７−ｏｎｅ）の製造
エチル３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレートをエチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ３,５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）に替えたこと以外、実施例１と同じ方法でこの化合物を製造し、反応収率４１％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
反応式９.１

ステップ２：Ａ９の製造
前段階の生成物（２００ｍｇ,０.４４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルジアミン塩酸塩（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｄｉａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１４７ｍｇ,１.３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８１ｍｇ,０.０９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５５ｍｇ,０.０９ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｓｏｄｉｕｍ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）（１２８ｍｇ,１.３３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス保護下で、１００℃に加熱して一晩攪拌し、ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液４０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール＝１５/１,ｖ/ｖ）によって分離精製して生成物８６ｍｇを取得し、収率は４３.６％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１０：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ１０）の製造
アクリロイルクロリドを塩化プロピオニルに替えたこと以外、実施例２９と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は４２％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１１：化合物４−アミノ−２−（４−{[２−（ジメチルアミノ）エチル]（メチル）アミノ}フェニル）−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ１１）の製造
Ｎ,Ｎ−ジメチルジアミン塩酸塩をＮ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）に替えたこと以外、実施例９と同じ方法で化合物Ａ１１を製造し、最後のステップの反応収率は４２％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１２：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−[４−（モルホリン−４−イル）フェニル]−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ１２）の製造
Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンをモルホリンに替えたこと以外、実施例９と同じ方法で化合物Ａ１２を製造し、最後のステップの反応収率は３４％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１３：化合物４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ１３）の製造
アニリンをＰ−クロロアニリン（Ｐ−ｃｈｌｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）に替えたこと以外、実施例１と同じ方法で化合物Ａ１３を製造し、最後のステップの反応収率は４０％である。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.５０（ｓ,１Ｈ）,７.５９−７.４８（ｍ,３Ｈ）,７.４２（ｓ,１Ｈ）,７.３０（ｄ,Ｊ＝７.５ Ｈｚ,２Ｈ）,７.０７（ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ）,５.１６（ｓ,２Ｈ）,２.４６（ｓ,３Ｈ）,１.８９（ｓ,３Ｈ）。

実施例１４：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−{４−[２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ]フェニル}−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ１４）の製造
Ｎ,Ｎ−ジメチルジアミン塩酸塩をＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（Ｎ−(２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ)−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）に替えたこと以外、実施例９と同じ方法で化合物Ａ１４を製造し、最後のステップの反応収率は１４％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１５：化合物４−アミノ−２−{４−[２−（ジメチルアミノ）エトキシ]フェニル}−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ１５）の製造
Ｎ,Ｎ−ジメチルジアミン塩酸塩をＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）に替えたこと以外、実施例９と同じ方法で化合物Ａ１５を製造し、最後のステップの反応収率は１６％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１６：化合物４−アミノ−２−[４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル]−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ１６）の製造
Ｎ,Ｎ−ジメチルジアミン塩酸塩を１−シクロプロピルペラジンに替えたこと以外、実施例９と同じ方法で化合物Ａ１６を製造する。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１７：化合物４−アミノ−２−{４−[３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル]フェニル}−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ１７）の製造
Ｎ,Ｎ−ジメチルジアミン塩酸塩を３−（ジメチルアミノ）アゼチジン二塩酸塩に替えたこと以外、実施例９と同じ方法で化合物Ａ１６を製造し、最後のステップの反応収率は２７％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１８：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−[４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル]−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ１８）の製造
Ｎ,Ｎ−ジメチルジアミン塩酸塩をＮ−エチルペラジンに替えたこと以外、実施例９と同じ方法で化合物Ａ１８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１９：化合物４−アミノ−２−（４−{[３−（ジメチルアミノ）プロピル]（メチル）アミノ}フェニル）−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ１９）の製造
Ｎ,Ｎ−ジメチルジアミン塩酸塩をＮ,Ｎ,Ｎ’−トリメチル−１,３−プロピレンジアミンに替えたこと以外、実施例９と同じ方法で化合物Ａ１９を製造し、最後のステップの反応収率は３３％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２０：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（４−{[（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝フェニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ２０）の製造
Ｎ,Ｎ−ジメチルジアミン塩酸塩を（１−メチル−４−ピペリジン−）メチルアミンに替えたこと以外、実施例９と同じ方法で化合物Ａ２０を製造し,最後のステップの反応収率は３５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２１：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−{４−[４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル]フェニル}−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ２１）の製造
Ｎ,Ｎ−ジメチルジアミン塩酸塩を４−（メトキシメチル）ピペリジン（４− (ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ)ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）に替えたこと以外、実施例９と同じ方法で化合物Ａ２１を製造し、最後のステップの反応収率は２６％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２２：化合物４−アミノ−２−{４−[３−（ジエチルアミン）ピロリジン−１−イル]フェニル}−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ２２）の製造
Ｎ,Ｎ−ジメチルジアミン塩酸塩を３−（ジエチルアミン）ピロリジン（３−(ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ)ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）に替えたこと以外、実施例９と同じ方法で化合物Ａ２２を製造し、最後のステップの反応収率は３４％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２３：化合物４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ２３）の製造
反応式２３.１
ステップ１：１−エチルピペリジン−４−イルメタンスルホネート（１−ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（Ａ２３ａ）の製造
Ｎ−エチル−４−ヒドロキシピペリジン（Ｎ−ｅｔｈｙｌ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（３ｇ,２３.２２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥したテトラヒドロフランに溶解し、ＴＥＡを加え、アイスバス条件下で、塩化メタンスルホニル（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１.９８ｍＬ,２５.５４ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、室温で完全に反応するまで攪拌する。水４０ｍＬを加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝４/１,ｖ/ｖ）で分離精製して、生成物４.０ｇを取得し、収率は８１.２％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ２：エチル（２Ｅ）−[２−（１−エチルピペリジン−４−イル）インデニル]アセテート（ｅｔｈｙｌ(２Ｅ)−[２−(１−ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ)ｉｎｄｅｎｙｌ]ａｃｅｔａｔｅ）の製造（Ａ２３ｂ）
Ａ２３ａ（３ｇ,１４.４７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水エタノールに溶解し、ヒドラジン水和物（１.４５ｍＬ,２８.９５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して攪拌しながら反応する。完全に反応した後、溶媒を減圧で濃縮させ、精製せずに直接に次の段階の反応に用いられる。濃縮後の残渣を２０ｍＬの混合溶媒（１,４−ジオキサン/水＝５/１）に溶解し、グリオキシル酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｇｌｙｏｘｙｌａｔｅ）のトルエン溶液（８.６ｍＬ,４１.８９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４.４４ｇ,４１.８９ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で加熱して攪拌しながら反応した。水４０ｍＬを加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出、有機層を合わせて、再び順次に水（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝６/１,ｖ/ｖ）によって分離精製して、生成物３.７ｇを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ３：エチル（２Ｚ）−クロロ[２−（１−エチルピペリジン−４−イル）インデニル]アセテートの製造（Ａ２３ｃ）
Ａ２３ｂ（３ｇ,１３.２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの酢酸エチルに溶解し、ＮＣＳ（２.４７ｇ,１８.４８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で加熱して完全に反応するまで攪拌した。水４０ｍＬを加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝６/１,ｖ/ｖ）によって分離精製して、生成物２.９ｇを取得し、収率は８４.０％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ４：４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（４−Ａｍｉｎｏ−３−(５−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ)−２−(１−ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ)−２,６−ｄｉｈｙｄｒｏ−７Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ[３,４−ｄ]ｐｙｒｉｄａｚｉｎ−）の製造（Ａ２３）
エチル（２Ｚ）−クロロ（２−フェニルフルオレニレン）アセテートをエチル（２Ｚ）−クロロ[２−（１−エチルピペリジン−４−イル）インデニル]アセテートに替えたこと以外、実施例７と同じ方法で化合物Ａ２３を製造し、最後のステップの反応収率は３１％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２４：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ２４）の製造
エチル５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えたこと以外、実施例２３と同じ方法で化合物Ａ２４を製造し、最後のステップの反応収率は３７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.４９（ｓ,１Ｈ）,７.６０（ｄ,Ｊ＝１.５ Ｈｚ,１Ｈ）,７.５５（ｄ,Ｊ＝７.５ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４２−７.３５（ｍ,１Ｈ）,５.２１（ｓ,２Ｈ）,３.８７−３.７９（ｍ,１Ｈ）,３.２４（ｔ,Ｊ＝７.１ Ｈｚ,２Ｈ）,２.５６−２.５１（ｍ,４Ｈ）,１.９０（ｓ,３Ｈ）,１.８３−１.７６（ｍ,４Ｈ）,１.１８（ｑ,Ｊ＝７.１ Ｈｚ,３Ｈ）。

実施例２５：化合物N−{４−[４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]フェニル}プロプ−２−エナミド（Ａ２５）の製造
反応式２５.１
ステップ１：
アニリンをニトロベンゼンアミンに替えたこと以外、実施例７と同じ方法で化合物４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オンを製造し、反応収率は３３％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.５５（ｓ,１Ｈ）,８.３５−８.２８（ｍ,２Ｈ）,７.７６−７.６９（ｍ,２Ｈ）,７.５２−７.４４（ｍ,２Ｈ）,７.２５（ｄｄ,Ｊ＝８.５,１.３ Ｈｚ,１Ｈ）,５.２７（ｓ,２Ｈ）,１.９７（ｓ,３Ｈ）。

ステップ２：
前段階の生成物（１ｇ,２.２９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノールに溶解し、塩化アンモニウム（３６７ｍｇ,６.８７ｍｍｏｌ）及び鉄粉（３８４ｍｇ,６.８７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で加熱して完全に反応するまで攪拌した。溶媒は、減圧で直接にスピンドライさせて、淡黄色の固体を取得し、精製せずに次の段階の反応に直接に用いられる。
前記取得した生成物１ｇを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（６７９ｍｇ,４.９２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら再びアクリロイルクロリド（４０４μｌ,４.９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で完全に反応するまで攪拌した。水３０ｍＬを加え、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール＝１０/１,ｖ/ｖ）によって分離精製して、生成物２００ｍｇ（化合物Ａ２５）を取得した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−−ｄ６）δ １１.５０（ｓ,１Ｈ）,１０.４３（ｓ,１Ｈ）,７.８２−７.６９（ｍ,３Ｈ）,７.６４（ｄ,Ｊ＝８.８ Ｈｚ,１Ｈ）,７.４７−７.３５（ｍ,３Ｈ）,６.４３（ｄｄ,Ｊ＝１７.０,１０.１ Ｈｚ,１Ｈ）,６.２６（ｄ,Ｊ＝１７.０ Ｈｚ,１Ｈ）,５.７８（ｄ,Ｊ＝１０.１ Ｈｚ,１Ｈ）,５.２３（ｓ,２Ｈ）,１.９５（ｓ,３Ｈ）。

実施例２６：化合物（２Ｅ）−N−{４−[４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]フェニル}−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド（Ａ２６）の製造
アクリロイルクロリドを（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリド（(Ｅ)−４−(ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ)ｂｕｔ−２−ｅｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に替えたこと以外、実施例２５と同じ方法で化合物Ａ２６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２７：化合物（２Ｅ）−N−{４−[４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]フェニル}−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エナミド（Ａ２７）の製造
エチル５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレート(ｅｔｈｙｌ ３,５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ)に、アクリロイルクロリドを（Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリド（(Ｅ)−４−(ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ)ｂｕｔ−２−ｅｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に替えたこと以外、実施例２５と同じ方法で化合物Ａ２７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２８：化合物（２Ｅ）−N−{４−[４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]フェニル}−４−（モルホリン−４−イル）ブタ−２−エナミド（Ａ２８）の製造
（Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリドを（Ｅ）−４−（モルホリン−４−イル）ブタ−２−エノイルクロリド（(Ｅ)−４−(ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ)ｂｕｔ−２−ｅｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に替えたこと以外、実施例２７と同じ方法で化合物Ａ２８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２９：化合物２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ２９）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミン(２−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ)をアクリロイルクロリドに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物Ａ２９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３０：化合物４−アミノ−２−{１−[（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル]ピペリジン−４−イル}−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ３０）の製造
アクリロイルクロリドを（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリド（(Ｅ)−４−(ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ)ｂｕｔ−２−ｅｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に替えたこと以外、実施例２９と同じ方法で化合物Ａ３０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３１：化合物４−アミノ−２−{１−[（２Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイル]ピペリジン−４−イル}−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ３１）の製造
アクリロイルクロリドを（Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリド（(Ｅ)−４−(ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ)ｂｕｔ−２−ｅｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に替えたこと以外、実施例２９と同じ方法で化合物Ａ３１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３２：化合物N−（４−[４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]−２−{[（ジメチルアミノ）エチル]（メチル）アミノ}フェニル）プロプ−２−エナミド（Ａ３２）の製造
エチル５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ３,５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）に、ｐ−アミノニトロベンゼン（ｐ−ａｍｉｎｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）を２−（Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン）−４−アミノニトロベンゼン（２−(Ｎ,Ｎ',Ｎ'−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ)−４−ａｍｉｎｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）に替えたこと以外、実施例２５と同じ方法でＡ３２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例３３：化合物N−{４−[４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]シクロヘキシル}プロプ−２−エナミド（Ａ３３）の製造
２−（Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン）−４−アミノニトロベンゼンを４−ニトロシクロヘキシルアミン（４−Ｎｉｔｒｏｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｅ）に替えたこと以外、実施例３２と同じ方法でＡ３３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３４：化合物４−アミノ−２−（１−{（２Ｅ）−４−[シクロプロピル（メチル）アミノ]ブタ−２−エノイル}ピペリジン−４−イル）−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ３４）の製造
アクリロイルクロリドを４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピル基）アミノブタ−２−エノイルクロリド（４−(Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ)ａｍｉｎｏｂｕｔ−２−ｅｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に替えたこと以外、実施例２９と同じ方法で化合物Ａ３４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３５：化合物N−{４−[４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]シクロヘキシル}−N,N−ジメチルグリシンアミド（Ａ３５）の製造
アクリロイルクロリドをジメチルアミノアセチルクロリドに替えたこと以外、実施例３３と同じ方法で化合物Ａ３５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３６：化合物４−アミノ−２−{１−[２−（ジメチルアミノ）エチル]ピペリジン−４−イル}−３−（３,５−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７（６Ｈ）−ケトン（Ａ３６）の製造
ステップ１：３−（３,５−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−３−カルボニルプロピオニトリル（３−(３,５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ)−３−ｃａｒｂｏｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）（Ａ３６ａ）の製造
実施例Ａ４と同じ方法でＡ３６ａを製造した。
反応式３６.１

ステップ２：４−インデニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ３６ｂ）の製造
化合物１−ＢＯＣ−４−クロロピペリジン（２ｇ、９.１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭに入れて、室温下でヒドラジン水和物（０.７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）溶液を加え、ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、直接に蒸発乾燥して化合物１.８ｇを取得し、収率は９３％であり、精製せずに直接に次の段階に用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋

ステップ３：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−エトキシ−２−カルボニルエチデン）インデニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−(２−(２−ｅｔｈｏｘｙ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ)ｉｎｄｅｎｙｌ)ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（Ａ３６ｃ）の製造
Ａ３６ｂ（２ｇ、９.２９ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサンと水との１：１溶液に溶解し、炭酸ナトリウム（１ｇ、１０.２２ｍｍｏｌ）を加え、５ｍｉｎ攪拌した後、グリオキシル酸エチルのトルエン溶液（２.２１ｍＬ、１０.２２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で攪拌しながら反応し、ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、速やかにカラムを分離して化合物２ｇを取得し、収率は６５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ４：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−クロロ−２−エトキシ−２−カルボニルエチデン）インデニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（(Ｚ)−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ４− (２− (１−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｅｔｈｏｘｙ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ)ｉｎｄｅｎｙｌ)ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１ −ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（Ａ３６ｄ）の製造
化合物Ａ３６ｃ（２ｇ、６.６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、ＮＣＳ（１.７８、１３.３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌しながら反応し、ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発して溶媒を除去してから直接に生成物２ｇを取得し、収率は７６％である。
ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
反応式３６.２

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−５−（３,５−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−３−（エチルエステル<エトキシカルボニル>）−１Ｈ−ピラゾロ−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３６ｅ）の製造
アルゴンガス保護下で、Ａ３６ａ（７００ｍｇ,３.２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ無水ＥｔＯＨに加え、ＮａＯＥｔ（０.４２ｇ,６.６ｍｍｏｌ）を入れて、１０ｍｉｎ攪拌した後、再びＡ３６ｄ（１.１ｇ,３.２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応した。ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝４/１,ｖ/ｖ）によって分離精製して、互変異性体の混合生成物６８０ｍｇを取得し、収率は５０.９％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−（３,５−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ３６ｆ）の製造
前記Ａ３６ｅ（６００ｍｇ,１.５５ｍｍｏｌ）混合物を５ｍＬ無水エタノールに溶解し、その後、ヒドラジン水和物（５４３μｌ,１０.８４ｍｍｏｌ）を入れて、９０℃で一晩還流させた。ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール＝１５/１,ｖ/ｖ）によって分離精製して生成物４００ｍｇを取得し、収率は６９.２％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
反応式３６.３

ステップ７：４−アミノ−３−（３,５−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７（６Ｈ）−ケトン塩酸塩（Ａ３６ｇ）の製造
前記Ａ３６ｆ（５００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの４Ｎの塩酸１,４−ジオキサン溶液に加え、室温で３時間攪拌し、ＴＣＬ検出反応が完全に行い、直接に減圧濃縮して乾燥して生成物０.４ｇを取得し、収率は９８％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ８：４−アミノ−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）−３−（３,５−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７（６Ｈ）−ケトン（Ａ３６）の製造
前記Ａ３６ｇ（０.５ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに加え、０.３６ｍｍＬのＴＥＡを入れて、室温で１０ｍｉｎ攪拌し、反応液に２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミン（１４２ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、水２０ｍＬを加え、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル＝４/１,ｖ/ｖ）によって分離精製して、生成物３００ｍｇを取得し、収率は５２.２％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３７：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−[（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル]−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ３７）の製造
１−ＢＯＣ−４−クロロピペリジンを４−（クロロメチル）−１−エチルピペリジンに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物３７を製造し、最後のステップの反応収率は６０.７％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３８：化合物２−[（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル]−４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ３８）の製造
１−ＢＯＣ−４−クロロピペリジンを１−ＢＯＣ−４−（クロロメチル）ピペリジンに替え、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物３８を製造し、最後のステップの反応収率は４０.７％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３９：化合物２−[（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル]−４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ３９）の製造
１−ＢＯＣ−４−クロロピペリジンを１−ＢＯＣ−２−（クロロメチル）ピロリジンに替え、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物３９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例４０：化合物２−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ４０）の製造
１−ＢＯＣ−４−クロロピペリジンを１−ＢＯＣ−３−クロロピペリジンに替え、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例４１：化合物４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ４１）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンを塩化プロピオニルに替え、エチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物４１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例４２：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ４２）の製造
アニリンを４−アミノ基テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに替えたこと以外、実施例４と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例４３：化合物２−[（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル]−４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ４３）の製造
１−ＢＯＣ−４−クロロピペリジンを１−ＢＯＣ−３−（クロロメチル）ピロリジンに替え、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例４４：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−{４−[（５−カルボニルピロリジン−３−イル）アミノ]フェニル}−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ４４）の製造
アニリンを４−（（４−アミノ基フェニル）アミノ基）ピロリジン−２−ケトンに替え、３−（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３−カルボニルプロピオニトリルを３−（３,５−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−３−カルボニルプロピオニトリルに替えたこと以外、実施例１と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例４５：化合物２−[（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メチル]−４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ４５）の製造
１−ＢＯＣ−４−クロロピペリジンを１−ＢＯＣ−３−（クロロメチル）アゼチジンに替えたこと以外、実施例２９と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例４６：化合物４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−{３−[２−（ジメチルアミノ）エチル]アゼチジン−１−イル}−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ４６）の製造
エチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替え、１−ＢＯＣ−４−クロロピペリジンを１−ＢＯＣ−３−クロロアゼチジンに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例４７：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−{１−[（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル]ピロリジン−３−イル}−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ４７）の製造
０を１−ＢＯＣ−３−クロロピロリジンに替え、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンを４−メチルピペラジン−１−ホルミルクロリドに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例４８：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−{１−[（１,１−二酸化チオモルホリン−４−イル）カルボニル]ピロリジン−３−イル}−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ４８）の製造
４−メチルピペラジン−１−ホルミルクロリドを１,１−二酸化チオモルホリン−４−ホルミルクロリドに替えたこと以外、実施例４７と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は６１.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例４９：化合物４−アミノ−２−{１−[（ジメチルアミノ）アセチル]ピロリジン−３−イル}−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ４９）の製造
４−メチルピペラジン−１−ホルミルクロリドをジメチルアミノアセチルクロリドに替えたこと以外、実施例４７と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５０：化合物４−アミノ−２−{[N−シクロヘキシル−（２Ｅ）−４−メトキシブト−２−エナミド]−４−イル}−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ５０）の製造
アクリロイルクロリドを（２Ｅ）−４−メトキシブト−２−エノイルクロリドに替えたこと以外、実施例３３と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は６５.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５１：化合物２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ５１）の製造
４−メチルピペラジン−１−ホルミルクロリドをアクリロイルクロリドに替えたこと以外、実施例４７と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は４２.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５２：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−[１−（２−フルオロアクリロイル）ピロリジン−３−イル]−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ５２）の製造
４−メチルピペラジン−１−ホルミルクロリドを２−フルオロアクリロイルクロリドに替えたこと以外、実施例４７と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は４１.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５３：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−{１−[２−（ピロリジン−１−イルメチル）アクリロイル]ピロリジン−３−イル}−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ５３）の製造
４−メチルピペラジン−１−ホルミルクロリドを２−（ピロリジン−１−イルメチル）アクリロイルクロリドに替えたこと以外、実施例４７と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は３４.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５４：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−[１−（２−フルオロアクリロイル）ピペリジン−４−イル]−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ５４）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンを２−フルオプロプ−２−エノイルクロリドに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は６８.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５５：化合物２−（{４−[４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]ピペリジン−１−イル}カルボニル）プロプ−２−アセニトリル（Ａ５５）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンを２−シアノプロプ−２−エノイルクロリドに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は２３.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５６：化合物４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−{１−[（２Ｅ）−４−（シクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル]ピペリジン−４−イル}−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ５６）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンを（Ｅ）−４−（シクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリドに替え、エチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は４３.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５７：化合物４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−{１−[（２Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル]ピペリジン−４−イル}−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ５７）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンを（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリドに替え、エチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は５６.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５８：化合物N−{４−[４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]シクロヘキシル}−２-フルオプロプ−２−エナミド（Ａ５８）の製造
アクリロイルクロリドを２−フルオプロプ−２−エノイルクロリドに替え、エチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えたこと以外、実施例３３と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は３４.７％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５９：化合物N−{４−[４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]シクロヘキシル}−２−シアノプロプ−２−エナミド（Ａ５９）の製造
アクリロイルクロリドを２−シアノプロプ−２−エノイルクロリドに替えたこと以外、実施例３３と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は６１.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６０：化合物（２Ｅ）−N−{４−[４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]シクロヘキシル}−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−２−エナミド（Ａ６０）の製造
アクリロイルクロリドを（２Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリドに替えたこと以外、実施例３３と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は６１.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６１：化合物（２Ｚ）−N−{４−[４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]シクロヘキシル}−４−（ジメチルアミノ）−２-フルオブタ−２−エナミド（Ａ６１）の製造
アクリロイルクロリドを（Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）−２−フルオブタ−２−エノイルクロリドに替え、エチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えたこと以外、実施例３３と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は６７.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６２：化合物４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−[１−（プロプ−２−イニル）ピペリジン−４−イル]−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ６２）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをプロパルギルクロリドに替え、エチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は７４.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６３：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−[１−（４−ヒドロキシブタ−２−イニル）ピロリジン−３−イル]−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ６３）の製造
４−メチルピペラジン−１−ホルミルクロリドを４−ヒドロキシブタ−２−イニルクロリドに替えたこと以外、実施例４７と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は６７.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６４：化合物N−{４−[４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]シクロヘキシル}ブタ−２−イニルアミド（Ａ６４）の製造
アクリロイルクロリドをブタ−２−イニルクロリドに替え、エチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えたこと以外、実施例３３と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は６５.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６５：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（１−{（２Ｅ）−４−[（３Ｒ）−３-フルオピロリジン−１−イル]ブタ−２−エノイル}ピペリジン−４−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ６５）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンを（Ｒ,Ｅ）−４−（３−フルオピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリドに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は６１.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６６：化合物４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−{１−[（２Ｅ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル]ピペリジン−４−イル}−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ６６）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンを（２Ｅ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイルクロリドに替えたこと以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は５４.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６７：化合物１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−１,３ａ,６,７ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ６７）の製造
反応式６７.１
ステップ１
３,５−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸（６ｇ、３１.５５ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタンに溶解し、室温下で塩化オキサリル（４ｇ、３１.５５ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＦを加え、室温で攪拌しながら反応した。ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、直接にスピンドライして生成物３,５−ジメチルベンゾフラン−２−イルクロリド６.５ｇを取得し、収率は９８％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋

ステップ２
シアノメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（５.８ｇ、１９.１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.９４ｇ、３８.３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに加え、室温下で前段階の生成物（４ｇ、１９.１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、室温で攪拌しながら反応し、ＴＬＣ検出原料が完全に反応した。快速製造分離して生成物２−（３,５−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル３.５ｇを取得し、収率は５０％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋

ステップ３
前段階の生成物（２ｇ、４.４９ｍｍｏｌ）をマイクロ波管置かれて、１１０℃で攪拌しながら反応し、生成物３−（３,５−ジメチルベンゾフラン−２−イル）プロピオニトリル０.８ｇを取得し、収率は９５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋
反応式６７.２

ステップ４
前段階の生成物（２ｇ、１０.２５ｍｍｏｌ）とイソシアノ酢酸エチル（１.１６ｇ、１０.２５ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサンに溶解し、アルゴンガス保護下で、触媒量の１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０.３９ｇ、１.０２ｍｍｏｌ）を入れて１１０℃で攪拌しながら反応し、生成物を取得し、収率ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、反応液を室温に冷却し、水５０ｍＬを入れて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝１５/１,ｖ/ｖ）によって分離精製して、生成物であるエチル３−シアノ−４−（３,５−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート１.２ｇを取得し、収率は４５.５０％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋

ステップ５
前段階の生成物（２ｇ、６.４９ｍｍｏｌ）と１−（４−ヒドロキシピペリジン）プロプ−２−エン−１−ケトン（１.０１ｇ、６.４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、トリフェニルホスフィン（０.１７ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下でアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（２.１ｍＬ,６.４９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で攪拌しながら反応し、収率ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、再び順次に水（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸留して除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝１５/１,ｖ/ｖ）によって分離精製して、生成物であるエチル１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−シアノ−４−（３,５−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート１.２ｇを取得し、収率は６５.５０％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
反応式６７.３

ステップ６
前段階の生成物（１ｇ、２.２４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、ヒドラジン水和物溶液（０.４７ｍＬ、８.９８ｍｍｏｌ）を加え、６０度のオイルバスで加熱した。収率ＴＬＣの検出用原料が完全に反応した後、反応液を室温に冷却した。スピンドライして直接にカラムを迅速に調製して化合物Ａ６７を０.５ｇ取得し、収率は５０％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６８：化合物１−[（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル]−４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ６８）の製造
１−（４−ヒドロキシピペリジン）プロプ−２−エン−１−ケトンを１−[４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル]プロプ−２−エン−１−ケトンに替えること以外、実施例６７と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は３４.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６９：化合物１−[（３Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル]−４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ６９）の製造
１−（４−ヒドロキシピペリジン）プロプ−２−エン−１−ケトンを１−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]プロプ−２−エン−１−ケトンに替えること以外、実施例６７と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は５６.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７０：化合物（２Ｅ）−N−{４−[４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]フェニル}−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド（Ａ７０）の製造
エチル３,５−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−カルボキシレートに替え、アクリロイルクロリドを（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリドに替えること以外、実施例２５と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は５６.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７１：化合物（２Ｅ）−N−{４−[４−アミノ−３−（１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]フェニル}−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド（Ａ７１）の製造
エチル１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−カルボキシレートをエチル１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートに替えること以外、実施例７１と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は２３.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７２：化合物（２Ｅ）−N−{４−[４−アミノ−３−（１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]フェニル}−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド（Ａ７２）の製造
エチル１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−カルボキシレートをエチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−カルボキシレートに替えること以外、実施例７１と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は４２.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７３：化合物（２Ｅ）−N−{４−[４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリダジン−１−イル]シクロヘキシル}−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エナミド（Ａ７３）の製造
１−（４−ヒドロキシピペリジン）プロプ−２−エン−１−ケトンを（Ｅ）−４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ブタ−２−エナミドに替えること以外、実施例６７と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は５１.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７４：化合物２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−３−[（３,５−ジメトキシフェニル）エチニル]−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ７４）の製造
エチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３−（３,５−ジメトキシフェニル）プロプ−２−アレートに替えること以外、実施例２９と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は５７.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７５：化合物４−アミノ−２−[１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル]−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ７５）の製造
アクリロイルクロリドをシクロプロピオニルクロリドに替えること以外、実施例２９と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は５６.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７６：化合物N−{４−[４−アミノ−３−（３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]シクロヘキシル}−２−シアノアセトアミド（Ａ７６）の製造
アクリロイルクロリドをシアノアセチルクロリドに替えること以外、実施例３３と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は４５.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７７：化合物２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−３−[（３,５−ジエトキシフェニル）エチニル]−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ７７）の製造
エチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３−（３,５−ジエトキシフェニル）プロプ−２−アレートに替えること以外、実施例２９と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は８１.５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７８：化合物N−{４−[４−アミノ−３−[（３,５−ジメトキシフェニル）エチニル]−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル]フェニル}プロプ−２−エナミド（Ａ７８）の製造
エチル５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３−（３,５−ジメトキシフェニル）プロプ−２−アレートに替えること以外、実施例２５と同じ方法で化合物を製造し、最後のステップの反応収率は４５％である。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７９：化合物２−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（５−メトキシ−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ７９）の製造
１−ＢＯＣ−４−クロロピペリジンを１−ＢＯＣ−３−クロロピペリジンに替え、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替え、及びエチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３−メチル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えること以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８０：化合物２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−３−（５−フルオロ−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ８０）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替え、及びエチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３−メチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えること以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８１：２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（８１）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替え、及びエチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３−メチル−５−トリフルオロメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えること以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８２：化合物２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−３−（３,６−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ８２）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替え、エチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３−メチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えること以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８３：化合物２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−３−（６−フルオロ−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ８３）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替え、及びエチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３−メチル−６−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えること以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８４：化合物２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−３−（６−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ８４）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替え、及びエチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３−メチル−６−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えること以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８５：化合物２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−３−（３−エチル−５−メチルベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ８５）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替え、及びエチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３−エチル−５−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えること以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８６：化合物２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ８６）の製造
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替え、及びエチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３−メチル−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えること以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８７：化合物２−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ８７）の製造
１−ＢＯＣ−４−クロロピペリジンを１−ＢＯＣ−３−クロロピペリジンに替え、及び２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替え、並びにエチル３,５−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートをエチル３−メチル−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートに替えること以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８８：化合物N−（４−（４−アミノ−３−（３,５−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−７−カルボニル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−２−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド（Ａ８８）の製造
１−ＢＯＣ−４−クロロピペリジンをＮ−ＢＯＣ−４−クロロシクロヘキシルアミンに替え、及び２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンをアクリロイルクロリドに替えること以外、実施例３６と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８９：化合物（Ｅ）−２−（１−ブタ−２−エノイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（５−メチル−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ８９）の製造
アクリロイルクロリドをブタ−２−エノイルクロリドに替えること以外、実施例４０と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４４７.０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９０：（Ｅ）−２−（１−ペンタ−２−エノイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（５−メチル−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ９０）の製造
アクリロイルクロリドをペンタ−２−エノイルクロリドに替えたこと以外、実施例４０と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４６１.１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９１：４−アミノ−３−（５−メチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−{１−[（２Ｅ）−４−（N,N−ジメチル）ブタ−２−エノイル]ピペリジン−３−イル}−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ９１）の製造
アクリロイルクロリドを（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリド（(Ｅ)−４−(ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ)ｂｕｔ−２−ｅｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に替えたこと以外、実施例４０と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：４９０.０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９２：４−アミノ−３−（５−メチル−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−２−{１−[（２Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル]ピペリジン−３−イル}−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７−オン（Ａ９２）の製造
アクリロイルクロリドを（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル（(Ｅ)−４−(ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ)ｂｕｔ−２−ｅｎｏｙｌ）に替えたこと以外、実施例４０と同じ方法で化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ,ｍ/ｚ）：５１６.０（Ｍ＋Ｈ）＋。

薬理学的実験
本発明は、五員複素環[３,４−ｄ]ピリダジノン系化合物のＦＧＦＲキナーゼ、ＦＧＦＲ依存性の腫瘍細胞の増殖阻害活性、及びヌードマウス皮下移植ＦＧＦＲ依存腫瘍の増殖阻害作用に対して薬理学的実験を行った。特に明記しない限り、薬理学的実験に必要な実験材料は、すべて市販のものを使用した。

一、ＲＦＧＦＲキナーゼ阻害剤活性実験
１、試験材料
酵素反応基質ポリグルタミン酸−チロシンペプチドＰｏｌｙ（Ｇｌｕ,Ｔｙｒ）４：１（Ｓｉｇｍａ、品物番号Ｎｏ.Ｐ７２４４）、抗ホスホチロシンモノクローナル抗体ＰＹ９９（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、品物番号Ｎｏ.ＳＣ−７０２０）、キナーゼ組換えタンパク質ＦＧＦＲ１（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、品物番号Ｎｏ.１４−４８２）、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスＧｏａｔ Ａｎｔｉ−Ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ Ａｎｔｉｂｏｄｙ,Ｈ＆Ｌ Ｃｈａｉｎ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、品物番号Ｎｏ.４０１２１５）。精密電子天平（Ｓａｒｔｏｔｉｕｓ、品物番号Ｎｏ.ＢＰ２１０Ｄ）、波長可変マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ、品物番号Ｎｏ.ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ １９０）。

２、試験方法
酵素反応基質Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ,Ｔｙｒ）４：１をカリウムフリーのＰＢＳ（１０ ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ,ｐＨ７.２−７.４）を２０μｇ/Ｍｌに希釈し、１２５μＬ／ウェルパッケージは、ＥＬＩＳＡプレートによって３７°Ｃで１２−１６時間反応した。ウェル中の液体を捨ててからプレートを洗浄し、２００μＬ／ウェルのＴ−ＰＢＳ（０.１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ）でプレートをを３回洗浄し、毎回５分間である。３７°ＣオーブンでＥＬＩＳＡプレートを１−２時間乾燥する。

各ウェルに反応緩衝液（５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７.４,５０ ｍＭ ＭｇＣｌ２,０.５ ｍＭ ＭｎＣｌ２,０.２ ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４,１ ｍＭ ＤＴＴ）で希釈したＡＴＰ溶液５０μＬを加え、最終濃度は５μＭである。化合物は、ＤＭＳＯで、１μＬ／ウェルまたは対応的な濃度のＤＭＳＯ（陰性対照ウェル）を含む適当な濃度に希釈し、次いで４９μＬ反応緩衝液で希釈したＦＧＦＲキナーゼドメイン組換えタンパク質を加えて反応を開始し、毎回の実験には酵素対照ウェルを含まない２つのウェルが必要になる。３７°Ｃシェーカー（１００ｒｐｍ）に置いて１時間反応した。Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗った。１つの抗ＰＹ９９希釈液を１００μＬ／ウェルで添加し、３７°Ｃでシェーカーで０.５時間反応した。Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗った。二次抗西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスのＩｇＧ希釈液を１００μＬ／ウェルで添加し、３７°Ｃでシェーカーで０.５時間反応した。Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗った。２ｍｇ/ｍＬのＯＰＤ発色溶液１００μＬ／ウェル（０.０３％Ｈ２Ｏ２含む０.１Ｍクエン酸 −クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５.４）で希釈）、２５°Ｃで暗所で１−１０分間反応した。２ＭのＨ２ＳＯ４ ５０μＬ／ウェルを加え反応を停止させ、波長可変マイクロプレートリーダーＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡＸ１９０でデータを読み取り、波長は４９０ｎｍである。

試料の阻害率は、下記の式より求められる：
試料の阻害率（％）＝
マイクロプレートリーダーに付属のソフトウェアを使用して４パラメーター回帰によりＩＣ５０値を得た。

二、ＲＦＧＦＲ依存性腫瘍細胞の増殖阻害活性試験
１、試験材料
ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＫＧ１細胞（細胞質で発現されるＦＧＦＲ１縮合タンパク質、ＦＧＦＲ１依存性腫瘍細胞株である）（ＡＴＣＣ,品物番号Ｎｏ.ＣＣＬ−２４６）、細胞培養液ＲＰＭＩ−１６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｅｌｌｇｒｏ、品物番号Ｎｏ.１０−０４０−ＣＶＲ）、ウシ胎児血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、品物番号Ｎｏ.１００９９−１４１）を同社から購入し、ＣＣＫ−８細胞計数キット（ＤＯＪＩＮＤＯ、品物番号Ｎｏ.ＦＫ８０８）。波長可変マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ、品物番号Ｎｏ.ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ １９０）。

２、試験方法
化合物のＫＧ１に対する増殖阻害作用は、ＣＣＫ−８細胞計数キット（Ｄｏｊｉｎｄｏ）で検出し、対数増殖期の細胞を適当な密度で９６ウェル培養プレートに接種し、各ウェル９０μｌで接種し、一晩培養後、異なる濃度の化合物を加えて７２時間作用して、溶媒対照組（陰性対照）を設定した。化合物を細胞に７２時間作用した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８試薬を加えて、３７℃インキュベーターに２−４時間放置した後、全波長マイクロプレートリーダーＳｐｅｃｔｒａＭａｘ １９０でデータを読み取り、測定の波長は４５０ｎｍである。
化合物の細胞増殖に対する阻害率は、下記の式より計算する：
阻害率（％）＝（ＯＤ対照ウェル−ＯＤ投与ウェル）/ＯＤ対照ウェル×１００％
ＩＣ５０値は、マイクロプレートリーダーに付属のソフトウェアを使用して４パラメーター回帰により得た。

表１：一部の化合物のＦＧＦＲキナーゼ及びＦＧＦＲ依存性腫瘍細胞株に対する増殖阻害活性測定結果（Ａ≦１００ｎＭ;１００ｎＭ<Ｂ≦１０００ｎＭ）

以上のことから、試験化合物のＦＧＦＲキナーゼに対して優れた阻害剤活性を有し、その依存性腫瘍細胞株に対しても優れた増殖阻害活性を有することが分かる。

三、担癌マウス腫瘍増殖阻害実験
実験では五員複素環[３,４−ｄ]ピリダジノン系化合物のヒト肺がんＮＣＩ−Ｈ１５８１ヌードマウス皮下移植腫瘍に対する増殖阻害作用及び作用の強さを測定した。

１、試験材料
試験物質：実施例Ａ２６は、白色の粉末であり、−２０℃で暗所保存する。使用前に、５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水で必要な濃度（淡い黄色の懸濁液）に調製した後に使用し、週一回に調製する。
陽性対照薬物：ＡＺＤ４５４７（バッチ番号：Ｌｏｔ：Ｓ０９０２Ａ）は、白色の粉末であり、−２０℃で暗所保存する。使用前に、１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水で必要な濃度（白色の懸濁液）に調製した後に使用し、週一回に調製する。
投与量設定：Ａ２６投与量は、５０ｍｇ/ｋｇ及び１０ｍｇ/ｋｇに設定し、陽性対照薬物ＡＺＤ４５４７投与量は、１２.５ｍｇ/ｋｇに設定する。

動物：ＢＡＬＢ/ｃＡヌードマウス、雄性、３−４週齢、中国科学研究院上海薬物研究所より生産、品質合格書番号Ｎｏ.３１１６１３７０００００１２０、製造ライセンス番号：ＳＣＸＫ（上海）２０１３−００１７。上海薬物所使用ライセンス番号：ＳＹＸＫ（上海）２０１３−００４９、各組の動物数：溶媒対照組１２匹、投薬組６匹。
細胞株
ヒト肺がんＮＣＩ−Ｈ１５８１細胞株（ＡＴＣＣ,品物番号Ｎｏ.ＣＲＬ−５８７８）。この細胞株をヌードマウスの右側の右脇皮下に接種し、細胞接種量は５×１０６/匹であり、腫瘍移植後、体内で１世代継代した後に使用する。

２、試験方法
活発な成長期の腫瘍組織を１.５ｍｍ３程度に切断し、無菌条件下で、ヌードマウス右脇皮下に接種する。ヌードマウス皮下移植腫瘍は、ノギスで移植腫瘍の直径を測定し、腫瘍が平均体積が約２２０ｍｍ３になるまで増殖した後、動物をランダムに分けた。Ａ２６の５０ｍｇ/ｋｇ及び１０ｍｇ/ｋｇ組は、毎日腹腔内注射で一回投与し、１３日間連続投与し、陽性対照薬物ＡＺＤ４５４７の１２.５ｍｇ/ｋｇ組は、毎日経口投与一回し、１３日間連続投与した。溶媒対照組は、等量の生理食塩水投与した。全実験過程において、毎周２回移植腫瘍直径を測定し、同時にマウスの体重を秤量した。腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ,ＴＶ）の式は、ＴＶ＝１/２×ａ×ｂ２であり、ここで、ａ、ｂはそれぞれ長さ及び幅を表す。測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、式は、ＲＴＶ＝Ｖｔ/Ｖ０である。ここで、Ｖ０は、サブケージ投与時に（即ち、ｄ０）測定された腫瘍体積であり、Ｖｔは毎回測定する時の腫瘍体積である。抗腫瘍活性の評価指標は、相対腫瘍増殖率Ｔ/Ｃ（％）、式は、Ｔ/Ｃ（％）＝（ＴＲＴＶ/ＣＲＴＶ）×１００％であり、ＴＲＴＶ：治療組ＲＴＶ、ＣＲＴＶ：陰性対照組ＲＴＶ。

３、試験結果
実験結果は、表２、図１、２及び図３の写真に示されたようである。陽性対照薬物ＡＺＤ４５４７の１２.５ｍｇ/ｋｇ組は毎日経口投与一回して、１３日間連続投与し、ヒト肺がんＮＣＩ−Ｈ１５８１ヌードマウス皮下移植腫瘍に対する増殖は一部阻害作用があり、１３日目に得られたＴ/Ｃ百分数は、１６.３９％である。Ａ２６の５０ｍｇ/ｋｇ及び１０ｍｇ/ｋｇ組は、毎日腹腔内注射で一回投与し、１３日間連続投与し、ヒト肺がんＮＣＩ−Ｈ１５８１ヌードマウス皮下移植腫瘍に対する増殖は、有意に阻害作用があり、１３日目に得られたＴ/Ｃ百分数は、それぞれ２.２０％及び１９.８８％である。実験期間中、各組のマウスの状態は良好であり、体重もすべて増加し、マウスの死亡はない。

以上のことから、試験化合物のヒト肺がんＮＣＩ−Ｈ１５８１ヌードマウス皮下移植腫瘍に対する増殖に優れた阻害作用があり、薬力学的活性は陽性薬物より優れて、化合物が試験した投与量で良好な耐性を有することが分かる。

産業上の利用可能性
本発明の五員複素環[３,４−ｄ]ピリダジノン系化合物は、毒性が低く、溶解性能が良い。
本発明の五員複素環[３,４−ｄ]ピリダジノン系化合物及びその衍生物の製造方法は、反応条件が優しく、原料が豊富で入手が簡単で、操作及び後処理が簡単で、対応選択性が良好なこと等の利点を有する。
本発明の五員複素環[３,４−ｄ]ピリダジノン系化合物及びその衍生物は、ＦＧＦＲキナーゼ及びＦＧＦＲ依存性の腫瘍細胞株の増殖にたいして優れた阻害活性と優秀な選択性を有する。

従って、本発明の化合物はＦＧＦＲ酵素活性、ＦＧＦＲリガンド異常発現または活性に関連する癌症、腫瘍等各種の疾患を治療するための薬物における用途に用いられることができる。
本発明に言及されるすべての文献は、各文献が個別に参考として引用されるように本出願中に参照として引用される。なお、本発明の前記記述した内容を閲覧した後、当業者は、本発明に対して各種の変更や修正を行うことができ、これらの均等物の形は、同じく本出願に添付された特許請求の範囲に含まれることを理解される。

Claims (10)

1. 式Ｉに示されるような化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
   式中、
   Ｘ１は、ＣＨ、Ｃ、Ｎから選択され、好ましくは、ＣＨまたはＣであり、
   Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立的に、ＣＨ、Ｃ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、好ましくは、ＮＨ、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、
   Ｘ４及びＸ５は、Ｃであり、
   そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は共に芳香族五員環を形成し、
   Ｑは、置換または未置換のナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の８−１０員二環式ヘテロアリール基（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）から選択され、
   または、Ｑは−Ｌ−Ａから選択され、ここで、Ｌは、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基（ａｌｋｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ２−Ｃ４のアルケニレン基（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２−Ｃ４のアルキニレン基（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４のアルキレンオキシ基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ａは、置換または未置換のＣ６−Ｃ１２アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の５−８員単環式ヘテロアリール基（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の８−１０員二環式ヘテロアリール基（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
   Ｇは、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、−Ｌ３−置換または未置換のＣ６−Ｃ１２アリール基、−Ｌ３−置換または未置換の５−１２員ヘテロアリール基、−Ｌ３−置換または未置換の３−１２員複素環基、−Ｌ３−置換または未置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ１−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）から選択されるそれぞれ独立的にＸ２及び/またはＸ３に位置する１−２つの置換基であり、
   ここで、前記グループＧには、さらに任意にそれぞれ独立的な１−３つの−Ｌｘ１−Ｌｘ２−Ｌｘ３−Ｌｘ４−Ｌｘ５−Ｍ置換基を有することができ、ここで、Ｌｘ１、Ｌｘ２、Ｌｘ３、Ｌｘ４及びＬｘ５は、それぞれ独立的に、無し、カルボニル基（Ｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）（Ｃ＝Ｏ）、オキシル基（ｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）（−Ｏ−）、−Ｃ＝Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニレン基（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−から選択され、Ｍは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、３−１２員複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、５−１２員ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
   前記−Ｌｘ１−Ｌｘ２−Ｌｘ３−Ｌｘ４−Ｌｘ５−Ｍ置換基は、さらに１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、＝Ｏ、＝ＣＨ２、エテニル基（ｅｔｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）（−ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−ＯＲ２、３−１２員複素環基またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基によって置換されることができ、
   ｋは、０、１、２または３から選択され、
   ｍは、０、１、２、３または４から選択され、
   Ｌ１は、無し、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、
   Ｌ３は、無し、または置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、
   Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立的に、水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ）、ハロゲン、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換または未置換の３−１２員複素環基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）、または置換または未置換のフェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択され、
   Ｒ２は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
   または、Ｒ２及びＲ３、Ｒ２及びＲ４は、結合された窒素原子（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ａｔｏｍ）と共に置換または未置換の４−７員複素環を形成し、前記複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、そして少なくとも１つのヘテロ原子は、Ｎであり、
   Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ホルミル基（ｆｏｒｍｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基から選択され、
   前記置換は、基上の１つまたは複数の水素原子が、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルアミン基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基（ａｌｋａｎｏｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニル基（ａｌｋａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニルアミノ基（ａｌｋａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、オキシ基（ｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）（＝Ｏ）、：ＣＨ２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、４−７員複素環基、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）、ピロリドン基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニル基、フェニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の５−１０員ヘテロアリール基からなる組から選択される１つまたは複数（好ましくは、１−５つ）の基によって置換されることを意味し、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルキルアミン基の置換基は、独立的にオキシ基、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基、アミノ基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）から選択される１−３つの基であり、前記５−１０員ヘテロアリール基上置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）から選択される１−３つの基であり、
   前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルキルアミン基は、直鎖または分岐鎖を含み、
   また、前記化合物は、
   のいずれの構造でもない、前記式Ｉに示されるような化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｑは、ナフチル基、ベンゾ５−６員単環式ヘテロアリール基、５−６員単環式ヘテロアリール基５−６員単環式ヘテロアリール基からなる置換または未置換の基から選択され、
   または、Ｑは、−Ｌ−Ａから選択され、ここで、Ｌは、未置換またはハロゲンによって置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン基、未置換またはハロゲンによって置換されたＣ２−Ｃ４のアルケニレン基、Ｃ２−Ｃ４のアルキニレン基、Ｃ１−Ｃ４のアルキレンオキシ基、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ａは、置換または未置換のＣ６−Ｃ１２アリール基、置換または未置換の５−６員単環式ヘテロアリール基から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載の式Ｉの化合物。
3. Ｇは、独立的にハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、−Ｌ３−置換または未置換のＣ６−Ｃ１０アリール基、−Ｌ３−置換または未置換の５−１０員ヘテロアリール基、−Ｌ３−置換または未置換の４−７員複素環基、−Ｌ３−置換または未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ１−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ４）から選択される１−２つの置換基であり、
   ここで、Ｌ３は、無し、置換または未置換のメチレン基（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のエチデン（ｅｔｈｉｄｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）であり、
   また、前記グループＧ上には、さらに任意にそれぞれ独立的な１−３つの−Ｌｘ１−Ｌｘ２−Ｌｘ３−Ｌｘ４−Ｌｘ５−Ｍ置換基を有することができ、ここで、Ｌｘ１、Ｌｘ２、Ｌｘ３、Ｌｘ４及びＬｘ５は、それぞれ独立的に、無し、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、オキシル基（−Ｏ−）、−Ｃ＝Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニレン基、エチニレン基（ｅｔｈｙｎｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）（−Ｃ≡Ｃ−）、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−から選択され、
   Ｍは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、４−７員複素環基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル基から選択され、
   前記−Ｌｘ１−Ｌｘ２−Ｌｘ３−Ｌｘ４−Ｌｘ５−Ｍ置換基は、さらに１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、酸素原子（＝Ｏ）、＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）−ＯＲ２、３−１２員複素環基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基によって置換され、
   Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換または未置換の４−７員複素環基、置換または未置換のフェニル基から選択され、
   または、Ｒ２及びＲ３、Ｒ２及びＲ４は、結合された窒素原子と共に置換または未置換の４−７員飽和複素環を形成し、前記複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、そして少なくとも１つのヘテロ原子は、Ｎであり、
   Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載の式Ｉの化合物。
4. Ｘ１は、Ｃであるが、Ｘ２及びＸ３ともＮであり、またはＸ１は、Ｃであり、Ｘ２はＣＨであるが、Ｘ３がＮであり、またはＸ１は、Ｃであり、Ｘ２はＣであるが、Ｘ３がＮであることを特徴とする
   請求項１に記載の式Ｉの化合物。
5. 前記化合物は、
   から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載の式Ｉの化合物。
6. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
   のステップを含み、
   ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｑ及びＧの定義は、対応する請求項と同一であり、Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択され、
   式（Ｉ）−１の化合物が、ヒドラジン水和物と環化反応を介して式（Ｉ）の化合物を得る、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
7. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の用途であって、
   （ａ）ＦＧＦＲキナーゼ活性または発現量に関連する疾患を治療するための薬物を製造し、
   （ｂ）ＦＧＦＲキナーゼ標的阻害剤を製造し、
   （ｃ）インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で非治療的にＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害し、
   （ｄ）インビトロで非治療的に腫瘍細胞の増殖を阻害し、及び/または
   （ｅ）ＦＧＦＲキナーゼ活性または発現量に関連する疾患を治療することに使用される、前記請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の用途。
8. 前記ＦＧＦＲ活性または発現量に関連する疾患は、癌腫、造血器悪性疾患、他の新生物、骨格及び軟骨細胞障害、低リン血症、線維性疾患、乾癬、スポット腫瘍、水疱性皮膚疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、膜性増殖性糸球体腎炎、糸球体病変、糖尿病性腎症、腎症及び前立腺肥大症、眼疾患、及び頭蓋骨癒合症症候群から選択され、好ましくは、膀胱癌、乳癌、子宮頸がん、大腸がん、子宮内膜がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胆嚢がん、膵がん、甲状腺がん、皮膚がん、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストロームのマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、ボジットリンパ腫、膠芽腫、黒色腫及び横紋筋肉腫から選択される癌腫であることを特徴とする
   請求項７に記載の用途。
9. 医薬組成物であって、
   前記医薬組成物は、（ｉ）有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）薬学的に許容される担体を含む、前記医薬組成物。
10. ＦＧＦＲキナーゼ活性を阻害する方法であって、
    阻害有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、または阻害有効量の請求項９に記載の医薬組成物を阻害対象に投与するステップを含む、ＦＧＦＲキナーゼ活性を阻害する方法。