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CN104370852B - 一种噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用 - Google Patents

一种噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用 Download PDF

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CN104370852B CN201410698860.7A CN201410698860A CN104370852B CN 104370852 B CN104370852 B CN 104370852B CN 201410698860 A CN201410698860 A CN 201410698860A CN 104370852 B CN104370852 B CN 104370852B
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms

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Abstract

本发明公开了一种噻唑烷酮类化合物，其化学结构如通式(I)所示。本发明还公开了所述噻唑烷酮类化合物在制备治疗地中海贫血药物中的应用。实验证实，所述噻唑烷酮类化合物在10μM的浓度下能有效的刺激细胞内hepcidin的表达，在动物水平通过30mg/kg的剂量分别暴露6hr、24hr、48hr同样能有效诱导肝脏中hepcidin的表达，并同时有效的降低了血清铁的水平，由此可见该噻唑烷酮类化合物能较好的以hepcidin为靶点，降低血清中的铁水平，有望成为潜在的治疗和缓解铁紊乱相关疾病的药物，具有广泛的临床应用前景和经济开发价值。

Description

一种噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用
技术领域
本发明涉及噻唑烷酮衍生物及其应用，尤其涉及一种新型噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用；属药物化学领域。
背景技术
铁是机体必须的微量元素，其广泛的参与到机体的生理过程中，如电子传递、DNA的复制、DNA修复等。在一些疾病中，如β-地中海贫血，遗传性血色素沉着症，丙型肝炎、酒精性肝病、肾功能亢进等，都伴随着血清铁水平过高，铁调素(hepcidin)表达水平较低的症状。
β-地中海贫血是一类严重威胁人类健康的疾病，在我国尤以广东、广西、贵州、海南等省份发病率较高，在国外以东南亚、地中海周边等国家频发。β-地中海贫血是一类溶血性贫血，由于β-珠蛋白基因缺失而使得β-珠蛋白链合成不足，最终导致红细胞缺乏及贫血。
随着对地中海贫血发病机制及病理过程的深入研究，当前临床上对于β-地中海贫血的治疗主要包括：输血以增加血红蛋白；铁螯合将过量铁螯合后从尿液和粪便中排出；以及造血干细胞移植等方式。在化学药物治疗方面主要有以下2类：
(1)α肽链合成抑制剂：该类药物主要通过抑制-氨基-酮戊酸酶的合成，从而减少血红蛋白的合成，此类抑制剂药物主要有异烟肼类。
(2)γ肽链基因活化剂：该类药物通过将患者已关闭的γ肽链基因激活，让γ肽链代替β肽链，从而起到功能补偿作用。此类活化剂药物主要有5-氮杂胞苷、羟基脲、丁酸盐类。
遗传性血色病是一类由于基因突变导致器官中铁沉积的遗传性疾病，主要表现为实质细胞中铁负荷，最终导致器官功能障碍。由于不同基因的突变主要包括六种类型，其中HHⅠ(HFE)、HHⅡA(HFE2)、HHⅡB(HAMP)、HHⅢ(TFR2)、HHⅣ(FPN)等都有着相似的机制，即hepcidin的表达过低而难以调节ferreportin。当前对于遗传性血色病的治疗主要包括静脉放血及去铁螯合剂。
同样，对丙型肝炎和酒精性肝病的研究也都发现其血清中hepcidin水平较低的症状。因此，在此类疾病中都表现出了hepcidin低表达的现象，由此提示hepcidin是治疗该类疾病的潜在的靶点，能有效的提高hepcidin的表达即可缓解相应的症状。
新型治疗铁紊乱等疾病的药物在不断的出现，但都存在着相应的缺陷。对于很多重度的病人来说，目前的治疗方式伴随着很多的并发症及副作用，如疗效不稳定、长期用药导致骨髓抑制等，其结果是患者难以承受的，因此急需研发具有高疗效，高安全性的治疗上述铁紊乱相关的疾病的药物。
发明内容
针对临床需要，本发明的目的在于提供一种新型噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用，尤其是在制备治疗地中海贫血药物中的应用。
本发明的主要技术构思是：鉴于目前应用的多数治疗铁紊乱的药物都有一定的副作用。输血容易引起感染、溶血、铁负荷等；针对γ肽链和α肽链的化合物容易引起肝损伤、胃肠道反应、抑制骨髓增生等；去铁胺造成听力障碍等。
在上述的β-地中海贫血、遗传性血色病、丙型肝炎、酒精性肝病等疾病中都表现出hepcidin表达不足的现象，因此亟待开发以hepcidin为靶点的，能有效刺激hepcidin表达的药物。hepcidin是肝脏中产生的一类短肽(ChristinaH.Park.Hepcidin,aurinaryantimicrobialpeptidesythesizedintheliver.ThejournalofBio.Chem.2001276(11):7806-7810)，可特异性的与膜铁转运蛋白(ferroportin)结合并将其降解，从而调节胞内的铁水平(ElizabetaNemeth.Hepcidinregulatescellularironeffluxbybindingtoferroportinandinducingitsinternalization.Science306:2090-2093)。因此本发明以hepcidin为靶点(GardenghiS.Hepcidinasatherapeutictooltolimitironoverloadandimproveanemiainβ-thalassemicmice.JClinInvest.2010120(12):4466-4477)，通过调节肝脏中hepcidin的表达水平，间接调节血清铁的水平来缓解铁紊乱疾病中过量的铁对机体的负荷。
本发明利用组合化学、分子生物学、药物化学的方法，将hepcidin作为主要的筛选靶点，以人肝细胞系(SMMC-7721)为载体，通过体外转入含有hepcidin启动子和荧光素酶基因的质粒，利用体外高通量的筛选、细胞内源性mRNA的表达、动物暴露实验等获得了一类能够有效调节hepcidin的新型噻唑烷酮类衍生物。
本发明所述的噻唑烷酮类化合物，其化学结构如通式(I)所示：
其中：
R1，R2和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不饱和烃基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的5-7元杂芳烷基、取代或未取代的5-7元杂环基；
上述芳基或芳烷基中的芳基独立地选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基；
上述5-7元杂芳基或5-7元杂环基含有1-3个氧、硫、氮的杂原子，并任选地被苯基合并和/或一个或多个取代基所取代；其中所述取代基选自卤素、C1-C6直链或支链饱和或不饱和烃基、氰基、硝基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、羟基、羟甲基、脲基、硫脲基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-(C1-C6烷基)2氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰基氨基、N-(C1-C6烷基)脲基、N-(C1-C6烷基)硫脲基、C1-C6烷氧基羰基、N-(C1-C6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-C6烷基)2氨磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、N-(C1-C6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-C6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
进一步优选的方式是：所述通式(I)中R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不饱和烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的5-7元杂芳烷基；通式(I)中R3独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不饱和烃基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的5-7元杂芳烷基、取代或未取代的5-7元杂环基；
其中：上述芳基或芳烷基中的芳基独立地选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基；上述5-7元杂芳基含有1-3个氧、硫、氮的杂原子，并任选地被苯基合并和/或一个或多个取代基所取代；其中所述取代基选自卤素、C1-C6直链或支链饱和或不饱和烃基、氰基、硝基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、羟基、羟甲基、脲基、硫脲基、N-(C1-C6烷基)氨基、N，N-(C1-C6烷基)2氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰基氨基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
再进一步优选的方式是：所述通式(I)中R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不饱和烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的5-7元杂芳烷基；通式(I)中R3为氢。
本发明所述噻唑烷酮类化合物最优选是2，2-R1二取代苯基亚胺基-5R2取代苯基亚甲基-4-噻唑烷酮类化合物。
其中：上述噻唑烷酮类化合物最优选的具体化合物是如下结构式的化合物：
上述2，2-R1二取代苯基亚胺基-5R2取代苯基亚甲基-4-噻唑烷酮类化合物的制备方法
当R3＝H时，以如下步骤制备：
a.将胺R1-NH2(1)与硫氰酸铵NH4SCN(2)反应生成相应的N-R1取代基硫脲(3)；
b.N-R1取代基硫脲(3)与氯乙酸乙酯(4)反应生成相应的2-R1取代基亚胺基-4-噻唑烷酮(5)；
c.2-R1取代基亚胺基-4-噻唑烷酮(5)与醛R2-CHO(6)进行反应，生成相应的2-R1取代基亚胺基-5-R2取代基亚甲基-4-噻唑烷酮类化合物(7)；
上述2，2-R1二取代苯基亚胺基-5R2取代苯基亚甲基-4-噻唑烷酮类化合物制备的化学反应式如下：
本发明所述的噻唑烷酮类化合物在制备诱导肝脏中铁调素(hepcidin)表达药物中的应用。
本发明所述的噻唑烷酮类化合物在制备治疗地中海贫血药物中的应用。
其中：所述噻唑烷酮类化合物优选是2，2-R1二取代苯基亚胺基-5R2取代苯基亚甲基-4-噻唑烷酮类化合物。最优选是上述编号为76#、186#、268#、277#的化合物。
本发明提供了一种治疗铁紊乱疾病的药物制剂，其特征在于：所述制剂含有效量的2，2-R1二取代苯基亚胺基-5R2取代苯基亚甲基-4-噻唑烷酮类化合物和药学上可接受的载体。其中，所述2，2-R1二取代苯基亚胺基-5R2取代苯基亚甲基-4-噻唑烷酮类化合物优选是上述编号为76#、186#、268#、277#的化合物。
实验证实：本发明所述噻唑烷酮类化合物在10μM的浓度下能有效的调节hepcidin的表达，并同时有效的降低了血清铁的水平，且对细胞没有表现出毒性作用。通过对本发明所述噻唑烷酮类化合物的筛选，发现本发明的许多噻唑烷类化合物特别是上述编号为76#、186#、268#、277#的化合物均能诱导在小鼠肝脏中hepcidin的表达增强，以及有效的降低血清铁水平。
本发明公开了一种新型噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用，尤其是在制备治疗地中海贫血药物中的应用。经体外/体内实验分析证实，本发明提供的噻唑烷酮类化合物能较好的以hepcidin为靶点，降低血清中的铁水平，有望成为潜在的治疗和缓解铁紊乱相关疾病的药物，具有广泛的临床应用前景和经济开发价值。
附图说明
图1：编号为76#、78#、96#、128#、186#、1251#、252#、254#、268#、277#以10M的浓度暴露于SMMC-7721细胞系，均能诱导细胞内hepcidin的表达。
图2：编号为76#、186#、268#、277#以30mg/kg的浓度暴露于BALB/C小鼠后，诱导肝脏内hepcidin的表达。
图3：编号为76#、186#、268#、277#以30mg/kg的浓度暴露于BALB/C小鼠后，有效降低了血清铁水平。
具体实施方式
实施例1
2-(2-氯苯基亚胺基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-1,3-噻唑-4-酮的制备
按HCl:H2O(1:4)的比例配成盐酸溶液。称取11.4g(150mmol)硫氰酸铵溶于50mL盐酸溶液中，加入10.5mL(100mmol)3-甲苯胺,搅拌条件下加热到85℃，混合物变澄清，反应12小时候后，TLC监测反应，反应结束后，将混合物冷却到室温，有黏稠的油状液体出现，用乙酸乙酯萃取，萃取液用10％盐酸溶液，氯化钠饱和溶液，水依次洗涤，萃取液减压蒸除溶剂，得到2-甲苯硫脲。
将2-甲苯硫脲996mg(6.0mmol),无水乙酸钠2479mg(30mmol)，加入到20mL乙醇中,搅拌条件下，加入氯代乙酸乙酯1.28mL(12mmol)，然后在60℃下加热6个小时，TLC检测反应,反应结束后冷却到室温，出现沉淀。将反应液过滤,固体用乙醇洗涤，得到部分粗产物，滤液减压蒸馏，然后用乙酸乙酯和水萃取，有机相合并得到更多的粗产物。粗产物在乙酸乙酯中重结晶，得到产物2-(3-甲苯基亚胺基)-1,3-噻唑-4-酮。
称取2-(3-甲苯基亚胺基)-1,3-噻唑-4-酮103mg(0.5mmol)溶于3mL乙醇中，加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛117.6mg(0.6mmol)，哌啶100μL，在平行合成仪上，60℃恒温振荡，反应24小时。反应通过TLC监测，反应完毕后冷却到室温，在反应过程中有大量沉淀生成，经过分析表征，沉淀即为产物2-(3-甲苯基亚胺基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,3-噻唑-4-酮。过滤，用乙酸乙酯，乙醇，石油醚依次进行洗涤，若没有沉淀生成，将溶剂蒸干，按1：2配比加入乙醇(乙酸乙酯)或者石油醚，振荡，则大部分出现沉淀，过滤，滤渣用大量乙酸乙酯，乙醇，石油醚依次进行洗涤。仍旧没有沉淀产生的通过硅胶柱层析进行分离，展开液由不同比例的乙酸乙酯和石油醚组成。
产物为黄色粉末，收率33.26％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.6(s,1H),7.72(s,1H),7.06(m,6H),3.83(s,9H),2.34(s,3H).C20H20N2O4S,ESI-MS:m/z385.1(M+1)+。
实施例2
76#.2-(2-氯苯基)-5-(9H-芴基苯亚甲基)-1,3-噻唑-4-酮
制备方法类似于实施例1化合物的制备。
产物为黄色粉末，收率75.5％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.0(s,1H),7.85(m,2H),7.72(s,1H),7.45(m,9H),4.12(d,2H).C23H15ClN2OS,ESI-MS:m/z403.7(M+1)+。
实施例3
78#.2-(2-氯苯基)-5-(4-甲硫基苯亚甲基)-1,3-噻唑-4-酮
制备方法类似于实施例1化合物的制备。
产物为橙色粉末，收率92.6％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.2(s,1H),7.72(s,1H),7.49(d,1H),7.35(m,7H),2.53(s,3H).C17H13ClN2OS2,ESI-MS:m/z360.0(M+1)+。
实施例4
96#.2-(4-氯苯胺基)-5-(9H芴基苯亚甲基)-1,3-噻唑-4-酮
制备方法类似于实施例1化合物的制备。
产物为黄色粉末，收率74.1％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.0(s,1H),7.85(m,2H),7.72(s,1H),7.46(m,7H),7.02(d,2H),4.12(d,2H).C23H15ClN2OS,ESI-MS:m/z403.7(M+1)+。
实施例5
128#.2-(3-硝基苯胺基)-5-(2-氯苯亚甲基)-1,3-噻唑-4-酮
制备方法类似于实施例1化合物的制备。
产物为黄色粉末，收率72.8％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.0(t,3H),7.80(d,1H),7.71(t,1H),7.30(m,5H).C16H10ClN3O3S,ESI-MS:m/z360.0(M+1)+。
实施例6
186#.2-(4-羟基苯胺基)-5-(2-羟基苯亚甲基)-1,3-噻唑-4-酮
制备方法类似于实施例1化合物的制备。
产物为黄色粉末，收率95.7％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.5(s,2H),7.60(d,1H),7.16(m,3H),7.06(m,1H),6.96(m,1H),6.80(m,3H),5.35(s,2H).C16H12N2O3S,ESI-MS:m/z313.1(M+1)+。
实施例7
251#.2-(3-氟基苯胺基)-5-(3-甲氧基4-羟基苯亚甲基)-1,3-噻唑-4-酮
制备方法类似于实施例1化合物的制备。
产物为黄色粉末，收率92.7％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.1(s,1H),7.72(s,1H),7.15(m,7H),5.35(s,1H),3.82(s,3H).C17H13FN2O3S,ESI-MS:m/z345.1(M+1)+。
实施例8
252#.2-(3-氟基苯胺基)-5-(4-甲氧基苯亚甲基)-1,3-噻唑-4-酮
制备方法类似于实施例1化合物的制备。
产物为黄色粉末，收率44.2％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.6(s,1H),7.72(s,1H),7.03(m,8H),3.83(s,3H).C17H13FN2O2S,ESI-MS:m/z329.1(M+1)+。
实施例9
254#.2-(3-氟基苯胺基)-5-(4-N,N二甲胺基苯亚甲基)-1,3-噻唑-4-酮
制备方法类似于实施例1化合物的制备。
产物为黄色粉末，收率97.4％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.5(s,1H),7.72(s,1H),7.15(m,8H),3.06(s,6H).C18H16FN3OS,ESI-MS:m/z342.2(M+1)+。
实施例10
268#.2-(4-氟基苯胺基)-5-(4-甲硫基苯亚甲基)-1,3-噻唑-4-酮
制备方法类似于实施例1化合物的制备。
产物为黄色粉末，收率89.5％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.8(s,1H),7.82(s,1H),7.32(m,8H),2.53(s,3H).C17H13FN2OS2,ESI-MS:m/z345.1(M+1)+。
实施例1～10制备产物涉及的具体化合物的结构式总结如下：
实施例11
体外/体内实验分析
体外实验：在细胞水平上，以人肝癌细胞smmc-7721为实验细胞系，10μM的浓度暴露后，观察24hr后细胞hepcidinmRNA的表达水平来评价药物对细胞的药效。
结果见图1。编号为76#、78#、96#、128#、186#、1251#、252#、254#、268#、277#以10M的浓度暴露于SMMC-7721细胞系，均能诱导细胞内hepcidin的表达。
体内实验：以BALB/C为动物模型，通过6hr，24hr，48hr给药后来评价药物的药效。
结果见图2。编号为为76#、186#、268#、277#以30mg/kg的浓度暴露于BALB/C小鼠后，诱导肝脏内hepcidin的表达。同时，编号为76#、186#、268#、277#以30mg/kg的浓度暴露于BALB/C小鼠后，有效降低了血清铁水平；结果见图3。
通过上述实验证明：本发明所述噻唑烷酮类化合物在10μM的浓度下能有效的刺激细胞内hepcidin的表达，在动物水平通过30mg/kg的剂量分别暴露6hr、24hr、48hr同样能有效诱导肝脏中hepcidin的表达，并同时有效的降低了血清铁的水平，由此可见该噻唑烷酮类化合物能较好的以hepcidin为靶点，降低血清中的铁水平，有望成为潜在的治疗和缓解铁紊乱相关疾病的药物，具有广泛的临床应用前景和经济开发价值。

Claims (3)

1.式1或式2所述的噻唑烷酮类化合物在制备诱导肝脏中铁调素(hepcidin)表达药物中的应用，其中：式1或式2所述噻唑烷酮类化合物是如下结构式的化合物：
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述噻唑烷酮类化合物是结构式为式1的化合物。
3.一种治疗铁紊乱疾病的药物制剂，其特征在于：所述制剂含有效量的权利要求1中所述的结构式为式1或式2的噻唑烷酮类化合物和药学上可接受的载体。
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NZ539873A (en) * 2002-11-22 2008-09-26 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds, thiazolidin-4-one, thiazol-4-one

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