JP3086692B2 - 抗炎症剤としてのフエナメート１，３，４‐チアジアゾール類および１，３，４‐オキサジアゾール類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は1,3,4−チアジアゾール類および1,3,4−オキ
サジアゾール類である新規の化合物、その薬学的に許容
しうる酸付加塩または塩基性塩、医薬組成物並びにその
使用法に関する。本発明化合物は５−リポキシゲナーゼ
および（または）シクロオキシゲナーゼの阻害剤として
の活性を有し、そのために該阻害によって優勢に作用さ
れる病気例えば炎症、関節炎、疼痛、発熱等の治療を提
供するということが見出された。従って、本発明はまた
医薬組成物またはその使用法でもある。

フェナメート類は、抗炎症剤の間で知られている。種
々のチアゾール類およびオキサジアゾール類は、例えば
本出願人の同時係属中の特願平１−306789号出願に開示
されている3,5−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル群とともにフェナメートの誘導体における有用な
置換分として知られているけれども、本発明による、環
系、置換分および部分の組合せは従来知られたものの中
にはない。環系を有するその他の化合物もまた種々のチ
アゾール類およびオキサジアゾール類を含有し、該化合
物を論述している参考文献は前記特許出願中に開示され
ている。従ってそれは参考までに本明細書中に組み入れ
る。これらの開示の中には本発明で見出されている炎症
治療用の用途があるが、しかしこれらの知られた化合物
と本発明化合物との相違は容易にあきらかであり、この
ような相違がまた本明細書中に示された病気の治療に有
用であろうことを明白にする教示は全くない。

本発明は下記の式（Ｉ） 〔式中、Ａは結合、CH₂またはCH＝CHであり； Ｘは酸素または硫黄であり； Ｙは（１）Ｃ−SR₁（ここでR₁は独立して水素または
低級アルキルである）、（２） （ここでR₂は低級アルキルである）、（３） （ここでR₂は前述の定義を有する）、（４）Ｃ−NR₁R₃
（ここでR₁は独立して前述の定義を有しそしてR₃は水素
もしくは低級アルキルである）、（５）COR₁（ここでR₁
は独立して前述の定義を有する）、（６）CR₄（ここでR
₄は低級アルキル、ハロゲン、 であり、ここでのR₁、R₂およびR₃は前述の定義を有す
る）であり； R₅、R₆、R₇およびR₈は独立して水素、低級アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチ
ル、CN、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−
低級アルキル（ここでｎは０〜２の整数である）、NO₂
またはNR₉R₁₀（ここでR₉およびR₁₀は独立して水素、低
級アルキルもしくはアシルである）である〕の化合物お
よびその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明はまた治療上有効な量の式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に許容しうる酸付加塩もしくは塩基性塩を薬学
的に許容しうる担体とともに含有することからなる、５
−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたは両者
の阻害によって優勢に作用される病気を治療するための
医薬組成物に関する。該病気は関節炎、例えばリウマチ
様関節炎、骨関節炎；またはその他の炎症性の状態また
は疾患例えば炎症性結腸疾患、胃腸潰瘍；アレルギー性
疾患；喘息；疼痛；発熱；心血管疾患例えば虚血性心疾
患およびアテローム性動脈硬化症；虚血による細胞損傷
特に卒中による脳損傷；並びに乾癬を包含することを意
味するが、好ましくは炎症性疾患を意味する。

本発明はまた、単位剤形で式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容しうる酸付加塩もしくは塩基性塩を用いて哺
乳類例えばヒトの前記疾患を治療する方法に関する。本
発明はまた医薬治療剤の製造における式Ｉの任意のこの
ような化合物またはその塩の使用を提供する。

式Ｉの化合物または塩に関する医薬組成物または使用
は、前記した状態に対して予防的であると理解される処
置をも包含することを意味する。

式（Ｉ）の化合物において、「低級アルキル」は１〜
６個の炭素原子を有するアルキルであり、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル等およびそれらの異性体
を意味する。「ハロゲン」はクロロ、ブロモまたはフル
オロである。「アシル」は２〜４個の炭素原子からな
り、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリルおよびそ
れらの異性体を意味する。

本発明の式（Ｉ）の化合物は例えばＹがCSR₁、COR₁ま
たはCNR₁R₂でありそしてR₁が水素である場合には互変異
性体として存在することができる。これらの化合物は互
変異性を見分ける技術手法によって容易に決定される。
このような互変異性体は例えば下記の式Ｉ′およびII′ または （式中Ｑは、NHまたはＳでありそしてQ1はOH、NH₂また
はSHである）によって表される。

式Ｉの適当な化合物は遊離塩基形態、可能ならば塩基
性塩形態および酸付加塩形態において有用である。これ
ら３種の形態は本発明の範囲内に包含される。実際上、
塩形態での使用は塩基性形態での使用に等しい。本発明
の範囲内にある薬学的に許容しうる塩は、鉱酸例えば塩
酸および硫酸；並びに有機酸例えばエタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等から誘
導される塩であることができ、それぞれ塩酸塩、硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等を与える。また前記の薬学的に
許容しうる塩は塩基例えば適当な有機および無機の塩基
から誘導される塩であってもよい。本発明化合物との薬
学的に許容しうる塩基付加塩の例としては、無毒性であ
ってしかもこのような塩を形成させるのに十分強い有機
塩基がある。これらの有機塩基は当業者ならばその範囲
を容易に理解する一つの群を形成する。単に説明のため
に挙げれば該群に包含されるものとしてはモノ−、ジ−
およびトリアルキルアミン例えばメチルアミン、ジメチ
ルアミンおよびトリエチルアミン；モノ−、ジ−または
トリヒドロキシアルキルアミン例えばモノ−、ジ−およ
びトリエタノールアミン；アミノ酸例えばアルギニンお
よびリジン；コリン；グアニジン;N−メチルグルコスア
ミン;N−メチルグルカミン;L−グルタミン;N−メチルピ
ペラジン；モルホリン；エチレンジアミン;N−ベンジル
フェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチルアミノメ
タン）等がある（例えば“Pharmaceutical Salts,"J.Ph
arm.Sci.,66（１）:1−19（1977）参照）。無機塩基の
塩としては例えばナトリウム、カリウム、カルシウム等
の塩がある。

前記塩基性化合物の酸付加塩は、式Ｉの化合物の遊離
塩基または酸を適当な酸または塩基を含有する水溶液も
しくはアルコール水溶液またはその他の適当な溶媒中に
溶解しついでその溶液を蒸発させて塩を単離することに
より製造されるかまたは有機溶媒中において式Ｉの化合
物の遊離塩基を酸と反応させ、並びに酸性基を有する式
Ｉの化合物を塩基と反応させる（この場合には塩を直接
分離させるかまたは溶液の濃縮によって得ることができ
る）ことによって製造されるかのいずれかである。塩は
また、別の塩のアルコール水溶液に塩基を加えることに
よっても製造されうる。

本発明化合物は幾何異性体を包含することもある。す
なわち、本発明は個々の異性体およびその混合物を包含
する。個々の異性体は本技術分野で知られた方法によっ
て製造されまたは単離されうる。

リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたは両リ
ポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害剤が処方さ
れる際の診断にあたっては、勿論とりわけ、治療すべき
患者の問題になっている個々の疾患状態およびその重症
度、並びに年令、性、体重等を考慮しなければならない
が、かかりつけの内科医ならば容易に該診断を適正に下
すであろう。

医薬の使用において、治療効果を達成するのに必要と
される式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩
の量は勿論、両者とも個々の化合物、投与経路、治療を
受ける哺乳動物および関連する個々の疾患もしくは病気
によって変化する。前記のいずれかの疾患状態にかかっ
ているかまたはかかりそうになっている哺乳動物に対す
る、式Ｉの化合物または薬理学的に許容しうる塩の適量
は体重1kgあたり該化合物0.1μｇ〜500mgである。全身
投与の場合、投与量は体重1kgあたり該化合物0.5〜500m
gであることができるが、最も好ましい投与量は１日あ
たり２回または３回で投与される哺乳動物の体重1kgに
ついて0.5〜50mgである。例えば皮膚または眼に対する
局所投与の場合には、適当な投与量は1kgあたり該化合
物0.1ng〜100μｇ、代表的には約0.1μg/kgであること
ができる。

任意の経過によるが、関節炎または炎症一般の治療ま
たは予防のために経口投与する場合には、式（Ｉ）の化
合物またはその生理学的に許容しうる塩の適当な投与量
は前記で具体的に示した通りであるが、好ましくは体重
1kgあたり該化合物1mg〜10mgであり、最も好ましくは1m
g〜5mg例えば１〜2mgである。

通常の技術を有する内科医または獣医ならば、疾患の
状態の進行を予防または阻止するために処置投与される
該化合物の有効量を容易に決定し、指示するのであろ
う。そのような処置において内科医または獣医は最初は
比較的少ない投与量を用い、ついで最高の応答が得られ
るまでその投与量を増加させながら用いるであろう。

活性成分は単独で投与されることも可能であるが、式
（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容しうる酸付加
塩または塩基性塩並びにそのための薬理学的に許容しう
る担体を含有する製剤として提供する方が好ましい。こ
のような製剤も本発明のさらに別の特徴を構成する。

本発明の獣用およびヒト用の両医薬として用いる製剤
は、活性成分をそのための製薬的に許容しうる担体およ
び場合によりその他の治療成分とともに含有する。該担
体は製剤その他成分と混和性であるという意味で“許容
しうる”べきでなければならないし、しかもその受容者
に有害であってはならない。

製剤は経口用、肺用、眼科用、直腸用、非経口（例え
ば皮下、筋肉内および静脈内）用、関節内用、局所用、
鼻用または口用の投与に適した形態のものを包含する。
このような製剤は当業者に知られた長期作用持続性製剤
を包含することが理解されよう。

製剤は単位剤形で提供されるのが好都合であり、それ
は製薬技術でよく知られた方法のいずれかによって調製
されうる。全ての手法は活性成分を１種またはそれ以上
の賦形剤を構成する担体と結合させる工程からなること
ができる。一般に、製剤は活性成分を液体担体または微
粉化固形担体または両者と均一かつ密に結合させ次に必
要によりその生成物を所望の製剤に成形することによっ
て調製される。

経口用に適した本発明の製剤は、それぞれがあらかじ
め決められた量の活性成分を含有するカプセル剤、カシ
エ剤、錠剤または糖衣錠のような個別単位の形態；水性
または非水性液体中の溶液または懸濁液の形態；または
水中油型乳液もしくは油中水型乳液の形態であることが
できる。活性成分はまた大形丸剤、し剤またはペースト
の形態であってもよい。

５−リポキシゲナーゼ酵素、シクロオキシゲナーゼの
各阻害剤としてまたは関連の疾患もしくは状態の治療に
おける本発明化合物の有用性は、種々の標準的な試験法
での該化合物の有効性によって証明されうる。

以下に各手法を記載する。

ARBL/ARBC全細胞５−リポキシゲナーゼ検定およびシク
ロオキシゲナーゼ検定 材料 ラットの塩基性染色細胞である白血病細胞系統（RBL
−１）は米国型培養菌委託機関（the American Type Cu
lture Collection,Rockville,MD）から得た。

LTB₄およびPGF_２αの放射線免疫検定法（RIA）キット
はそれぞれAmersham社（Arlington Heights,IL）および
Seragen社（Boston,MA）から得た。

組織培養基は全てGIBCO（Grand Island,NY）から得
た。

方法 RBL−１は空気−５％二酸化炭素を供給したインキュ
ベーター中で37℃において、12％胎児牛血清を補充した
イーグルの最少必須培地中の懸濁培養で増殖させる。細
胞は遠心分離により収穫する。該細胞をりん酸塩で緩衝
された冷塩水pH7.4（PBS;NaCl7.1g、Na₂HPO₄1.15g、KH₂
PO₄0.2gおよびKCl0.2g/）で洗浄する。最終的には細
胞を1mlあたり２×10⁶個の細胞密度にして1.0mMカルシ
ウムを含有するPBS中に懸濁する。これらの細胞を試験
剤（DMSO中の）（１％DMSOはアラキドン酸代謝に影響し
ない）と一緒にそしてまた試験剤なしで室温において10
分間インキュベートする。カルシウムイオン透過担体A2
3187（５μＭ）を加え次いで細胞を37℃で７分間インキ
ュベートする。これらの管を氷上で10分間冷却すること
によって該反応を停止させる。細胞を遠心分離によって
分離し、上澄み液を−20゜に保存する。適量（100μ
）を前記供給会社からの放射線免疫検定キットを用い
てLTB₄およびPGF_２αについて分析する。

カラゲーナン惹起によるラットの足浮腫−２（CEF−
２）検定：プロトコル カラゲーナン溶液（１％w/v）は、カラゲーナン（Mar
ine Colloidal Div.,Springfield,NJ）100mgを滅菌塩水
（0.9％）溶液（Travenol）10ml中に溶解することによ
り調製される。該溶液は30〜45分間渦巻き運動させる。
カラゲーナン攻撃の１時間前に化合物を動物に投与す
る。足浮腫は、軽く麻酔したラット各々の右後足の足底
部分に１％カラゲーナン0.10mlを皮下注射することによ
り生起される。最初の足容積をカラゲーナン攻撃直後に
水銀肢体容積記録計（Buxco Electronics社製）を用い
て測定する。浮腫はカラゲーナン攻撃の５時間後に測定
する。５時間経過後と最初との足容積の差を△浮腫とし
て表示する。動物の各試験群に関する△浮腫を用いて、
ビヒクル対照群との比較において前記試験投与量での本
発明化合物によって得られる浮腫阻害の％を計算する。
表１のデータ（膨化が記載の数値で阻害される投与量）
は、阻害40％が得られる投与量についてのプロビット分
析によって計算される。

表１および２はLTB₄またはPGF_２α生成を50％阻害す
る供試化合物の量として計算されているIC₅₀について前
記全細胞検定より得られた生化学データを包含してい
る。

ａ 16μＭにおけるLTB₄の阻害％ ｂ 16μＭにおけるPGF_２αの阻害％ ｃ IC₅₀ ｄ 16μＭにおける40％より少ない阻害 従って、本発明はまた前記から選択される疾患状態を
治療するための医薬組成物および方法を包含し、それは
該疾患の哺乳動物例えばヒトに、対応する医薬組成物を
経口または非経口のいずれかで投与することからなる。
この組成物は適当な単位剤形で式Ｉの化合物を含有す
る。

式Ｉの化合物の外に、該医薬組成物はまたその他の活
性成分例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド系抗炎症性薬物（NSAID）、末梢性アレルギー剤例え
ばゾメピラック、ジフルニサル等を含有することもでき
る。式Ｉの化合物対第２活性成分の重量比は変えること
ができるが、各成分の有効投与量によるであろう。一般
に、それぞれの有効投与量が用いられる。すなわち、例
えば式Ｉの化合物をNSAIDと一緒にする場合、式Ｉの化
合物対NSAIDの重量比は一般的には約1000:1〜約1:100
0、好ましくは約200:1〜約1:200である。式Ｉの化合物
とその他の活性成分との組合せはまた、一般的に上記範
囲内にあるが、しかし各場合においてそれぞれの活性成
分の有効投与量が使用されるはずである。

式Ｉの化合物とその他活性成分との組合せは一般に前
記の割合にあるであろう。

NSAIDは下記の５種の群： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナミン酸誘導体； （４）ビフェニルカルボン酸誘導体および （５）オキシカム類 またはそれらの製薬的に許容しうる塩に特徴づけられ
る。

使用できる前記プロピオン酸誘導体は、イブプロフェ
ン、イブプルフェンアルミナム、インドプロフェン、ケ
トプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フ
ルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェ
ン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジ
ン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロ
フェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロ
フェン、フルプロフェンおよびブクロキン酸からなる。
また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似
したプロピオン酸誘導体も該群に包含されうるものであ
る。

すなわち、ここに定義される“プロピオン酸誘導体”
は、遊離−CH（CH₃）COOHまたは−CH₂CH₂COOH基（これ
は場合により製薬的に許容しうる塩の基例えば−CH（CH
₃）COO^-Na⁺または−CH₂CH₂COO^-Na⁺の形態であることが
できる）を有していて、しかも該基は典型的には環系好
ましくは芳香族環系に直接またはカルボニル官能基を介
して結合されたものである非麻痺性鎮痛剤／非ステロイ
ド系抗炎症性薬物である。

使用できる前記酢酸誘導体はインドメタシン（これは
より好ましいNSAIDである）、スリンダック、トルメチ
ン、ゾメピラック、ジクロフェナック、フェンクロフェ
ナック、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキ
セパック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシ
ン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、
オキシピナックおよびフェンクロジン酸からなる。また
同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似した
酢酸誘導体も該群によって包含されうる。

すなわち、ここに定義される“酢酸誘導体”は、遊離
−CH₂COOH基（これは場合により製薬的に許容しうる塩
の基例えば−CH₂COO^-Na⁺の形態であることができる）を
有していて、しかも該基は典型的には環系好ましくは芳
香族またはヘテロ芳香族環系に直接結合されたものであ
る非麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物であ
る。

使用できる前記フェナミン酸誘導体はメファナミン
酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、（ニフル
ミン酸）およびトルフェナミン酸からなる。また同様の
鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似した酢酸誘
導体も該群によって包含されうる。

すなわち、本明細書中で定義される前記の“フェナミ
ン酸誘導体”は下記の基本構造： を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができ
しかも式中遊離−COOH基は製薬的に許容しうる塩の基、
例えば−COO^-Na⁺の形態であることができる非麻痺性鎮
痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。

使用できる前記のビフェニルカルボン酸誘導体は、ジ
フルニサルおよびフルフェニサルからなる。また同様の
鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似したビフェ
ニルカルボン酸誘導体も該群によって包含される。

すなわち、ここに定義された“ビフェニルカルボン酸
誘導体”は下記の基本構造： を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができ
しかも式中遊離−COOH基は製薬的に許容しうる塩の基例
えば−COO^-Na⁺の形態であることができる非麻痺性鎮痛
剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。

本発明で使用しうるオキシカム類はピロキシカム、ス
ドキシカム、イソキシカムおよび４−ヒドロキシ−1,2
−ベンゾチアジン−1,1−ジオキシド４−（Ｎ−フェニ
ル）−カルボキサミドからなる。また同様の鎮痛および
抗炎症性質を有する構造的に類似したオキシカム類も該
群によって包含される。

すなわち、ここに定義された“オキシカム類”は下記
の一般式 （式中Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系である）
を有する非麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物
である。

また以下のNSAIDを使用することもできる：アセメタ
シン、アルミノプロフェン、アンフェナックナトリウ
ム、アミノプロフェン、アニトラザフェン、アントラフ
ェニン、アウラノフィン、ベンダザックリジネート、ベ
ンジダミン、ベプロジン、ブロペラモル、ブフェゾラッ
ク、カルプロフェン、シンメタシン、シプロクアゾン、
クリダナック、クロキシメート、ダジダミン、デボキサ
メット、デルメタシン、デトミジン、デキシンドプロフ
ェン、ジアセレイン、ジフィサラミン、ジフェンピラミ
ド、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エノリカム、
エピリゾール、エテルサレート、エトドラック、エトフ
ェナメート、ファネチゾールメシレート、フェンクロフ
ェナック、フェンクロラック、フェンドサル、フェンフ
ルミゾール、フェンチアザック、フェプラゾン、フロク
ラフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フ
ルプロクアゾン、フオピルトリン、フォスフォサル、フ
ルクロプロフェン、フロフェナック、グルカメタシン、
グアイメサル、イブプロキサム、イソフェゾラック、イ
ソニキム、イソプロフェン、イソキセパック、イソキシ
カム、レフェタミンHCl、レフルノミド、ロフェミゾー
ル、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール、ロキソ
プロフェン、リシン、クロニキシネート、メクロフェナ
メートナトリウム、メセクラゾン、ミクロプロフェン、
ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキ
シン、オキサメタシン、オキサパドール、オキサプロジ
ン、ペリンキサルシトレート、ピメプロフェン、ピメタ
シン、ピプロキセン、ピラゾラック、ピルフェニドン、
ピルプロフェン、プラノプロフェン、プログルメタシン
マレアート、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、ス
ドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タルニフル
メート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビ
ンＢ、チアプロフェン酸、チアラミドHCl、チフラミゾ
ール、チメガジン、チオキサプロフェン、トルフェナン
酸、トルパドール、トリプタミド、ウフェナメートおよ
びジドメタシン。

最後に、さらに使用されうるNSAIDとしては例えばサ
リシレート類具体的にはアスピリンおよびフェニルブタ
ゾン類並びにそれらの製薬的に許容しうる塩がある。

また、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は第２活性
成分として抗ヒスタミン剤例えばベナドリル、ドラマミ
ン、ヒスタジル、フェネルガン等を含有することができ
る。あるいはまた、それらは例えばヨーロッパ特許出願
第11,067号に開示されているようなプロスタグランジン
アンタゴニストまたは例えば米国特許第4,237,160号に
開示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを
包含することができる。また、それらはヒスチジンデカ
ルボキシラーゼ阻害剤例えば米国特許第4,325,961号に
開示されているα−フルオロメチルヒスチジンを含有し
うる。式Ｉの化合物はまたH₁またはH₂−レセプターアン
タゴニスト例えばシメチジン、ラニチジン、テルフェナ
ジン、ファモチジン、テメラスチン、アクリバスチン、
ロラチジン、セトリジン、タジフィルリン、アゼラスチ
ン、ヨーロッパ特許第81102976.8号に開示されているよ
うなアミノチアジアゾール類並びに例えば米国特許第4,
283,408号、第4,362,736号、第4,394,508号およびヨー
ロッパ特許出願第40,696号に開示されているような化合
物と合一されるのが有利であることもある。該医薬組成
物はまたK⁺/H⁺ATPアーゼ阻害剤例えば米国特許第4,255,
431号に開示されているオメプラゾール等を含有するこ
ともできる。上記の参考文献のそれぞれは参考までに本
明細書中に組み込まれる。

式Ｉの化合物およびその塩は一般的に下記手法により
製造されうる。

Ａが結合でありそしてＸがＳであってＹがCNH₂もしく
はその誘導体であるかまたはＸがＯであってＹがCSHも
しくはCOHもしくはその誘導体である式Ｉの化合物の場
合、その製造方法は下記のスキーム１によって示され
る。

工程1aにおいて、式IV（式中R₅、R₆およびR₇のうちの
一つが“B"環の２位および６位のいずれかにある以外は
R₅、R₆、R₇およびR₈は前述の定義を有する）のフェナメ
ートを、ジメチルホルムアミド１滴なしい１当量を含有
するテトラヒドロフラン、クロロホルムまたは好ましく
はメチレンクロライド中においてオキサリルクロライド
またはチオニルクロライドで処理する。

次に得られた酸クロライドをジオキサン、テトラヒド
ロフラン、メチレンクロライドまたは好ましくはピリジ
ン中においてチオセミカルバジドで処理して式III a
（式中R₅、R₆、R₇およびR₈は前記工程1aに記載の定義を
有する）のヒドラジドチオアミドを得る。

別法として、式IVの酸をN,N′−カルボニルジイミダ
ゾールで処理するとイミダゾリルが得られる。この中間
体を環流ピリジン中においてチオセミカルバジドで処理
すると式III aのヒドラジドチオアミドが得られる。

工程2aにおいて、工程1aの生成物をトルエン中還流下
でポリ燐酸または好ましくはメタンスルホン酸とともに
加熱すると式1a（式中R₅、R₆、R₇およびR₈は工程1a′に
記載の定義を有する）のアミノチアジアゾールが得られ
る。

工程1bにおいて、式IV（ここでもまたR₅、R₆およびR₇
のうち一つは“B"環の２位および６位のいずれかにあ
る）のフェナメートを最初に、ジメチルホルムアミド１
滴ないし１当量を含有するテトラヒドロフラン、クロロ
ホルムまたは好ましくはメチレンクロライド中において
オキサリルクロライドまたはチオニルクロライドで処理
する。１）から得た酸クロライドを例えばメタノール、
エタノール等のアルコールに加えて式III b（式中R₅、R
₆、R₇およびR₈は工程1bに記載の定義を有する）の対応
するエステルを得る。

別法として、該酸をアルコール好ましくはメタノール
中で硫酸の存在下に還流加熱すると該エステルが得られ
る。

フェナメート類のエステルは既知化合物である、それ
らの製造についての詳細はP.F.Jubyet al,J.Med.Chem.,
11,111（1968）に見出すことができる。

工程2bにおいて、メタノールまたはエタノール中の該
エステルを過剰のヒドラジン水和物で処理すると式II b
（式中R₅、R₆、R₇およびR₈は前述の定義を有する）のヒ
ドラジドが得られる。

別法として、式IIまたはII bのヒドラジドは酸クロラ
イドまたはイミダゾリドをTHF中においてｔ−ブチルカ
ルバゼートで処理し次に塩酸水溶液およびテトラヒドロ
フランとともに加熱することによって製造されうる。

工程3aにおいて、無水メタノールまたはエタノール中
における式II bのヒドラジドおよび二硫化炭素を０℃に
おいて塩基好ましくは水酸化カリウムで処理し次いで還
流加熱して式I b（式中R₅、R₆、R₇およびR₈は前述の定
義を有する）のオキサジアゾールチオンを得る。

工程3bにおいて、有機塩基例えばトリエチルアミン０
〜３当量を含有するテトラヒドロフラン中の式II bのヒ
ドラジドにN,N′−カルボニルジイミダゾール、ホスゲ
ンまたはホスゲン等価物を加えて式I b′（式中R₅、
R₆、R₇およびR₈は前述の定義を有する）のオキサジアゾ
ロンを得る。

工程４において、式I bのオキサジアゾールチオンを
メタノールまたはエタノール中に懸濁しついで1.0当量
の1N水酸化ナトリウム水溶液で処理して式I b″（式中R
₅、R₆、R₇およびR₈は前述の定義を有する）のオキサジ
アゾールチオンのナトリウム塩を得る。

前記スキーム１の記載における条件および該記載中の
変法は知られているかまたは当業者に知られた類似の反
応から容易に決定されうる。

Ａが結合でありそしてＸがＳであってＹがCSHもしく
はその誘導体である式Ｉの化合物の場合、その製造方法
は下記のスキーム２によって示される。

工程１において、式IVの化合物から１）で製造された
前記酸クロライドを２）でテトラヒドロフラン中の水酸
化アンモニウム水溶液混合物に加えて式III₂（式中R₅、
R₆、R₇およびR₈は前述の定義を有する）の対応するアミ
ドを得る。

別法として、式III₂のアミドはスキーム１中の式III
bの対応するメチルエステルまたはエチルエステルをア
ンモニアで処理することによって得られる。

フェナメート類のアミドは知られた化合物であり、式
III₂の適当なアミドの類似製造方法はP.F.Juby,et al,
J.Med.Chem.,11,111（1968）に見出すことができる。

工程２において、式III₂のアミドをエーテル溶媒好ま
しくはジオキサン中に溶解し、五硫化りんで処理すると
式II₂（式中R₅、R₆、R₇およびR₈は前述の定義を有す
る）のチオアミドが得られる。また式III₂のアミドを例
えばテトラヒドロフランのようなエーテル中においてラ
ウエソン試薬（Lawesson's reagent）で処理すると式II
₂のチオアミドが得られる。

工程３において、式II₂のチオアミドをメタノールま
たはエタノール中においてヒドラジンで処理すると式I
I′（式中R₅、R₆、R₇およびR₈は前述の定義を有する）
のアミドラゾンが得られる。

工程４において、アルコール例えばエタノールもしく
はメタノールまたはエーテル溶媒中の式II₂′のアミド
ラゾンを二硫化炭素で処理すると式I₂（式中R₅、R₆、R₇
およびR₈は前述の定義を有する）のチアジアゾールチオ
ンが得られる。

さらにまた、前記スキーム２の記載における条件およ
び該記載中の変法は知られているかまたは当業者に知ら
れた類似の反応から容易に決定されうる。

Ａが結合、CH₂またはHC＝CHでありそしてＸがＯであ
ってＹがCSHもくしはその誘導体である式Ｉの化合物の
場合にはスキーム2aが別法を提供する。ＡはHC＝CHであ
るが、その他は全て前記スキーム１または２に示したも
のの変法であるさらに別の手法についてはスキーム３が
下記のように製法を提供する。

ＡがCH＝CHである場合、中間体である式III₃（式中
R₅、R₆、R₇およびR₈は前述の定義を有する）の不飽和エ
ステルは式IV₄（式中R₅、R₆、R₇およびR₈は前述の定義
を有する）のアルデヒドをトルエン中において（カルベ
トキシメチレン）トリフェニルホスホランで処理するこ
とによって得られる。別法として、NaHまたは同様の塩
基を用いてウィッティヒ反応のホスホネート変法を使用
することができる。いずれの場合でも該処理／変法の条
件は知られているかまたは当業者に知られた条件に類似
している。

下記スキーム４は、式Ｉ（式中ＹはＣ−SHである）の
化合物をタイプＩ（ここでＹはＣ−SOR₂、Ｃ−SO₂R₂、
Ｃ−OR₁、CNR₁R₃またはＣ−NHCNである）の化合物に変
換する手法を示している。

スキーム４はＹの種々の標準的変換を示している。

タイプ１（ここでＹはＣ−SHである）の化合物を極性
溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまた
はジメチルホルムアミドを用いてR₂ハロゲン（ここでR₂
はＨまたはアルキルである）の存在下において塩基例え
ばKH、NaHまたはｔ−BuOKで処理するとタイプ２の化合
物が得られる。酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸（MCPB
A）中において酸化剤例えばKMnO₄、H₂O₂で処理するとタ
イプ４のスルホンが得られる。塩基の存在下または不在
下においてHZR₁（ここでＺはＯ、ＳまたはNR₃である）
で処理すると化合物５が得られる。２を１当量のMCPB
A、H₂O₂またはNaIO₄で処理すると３が得られる。

ＹがＣ−OHである化合物を塩基例えばNaH、NaOH、KO
H、KH、LiOH、ｔ−BuOKまたはトリエチルアミンの存在
下においてアルキルハライド（R₂X）で処理すると、得
られた生成物はエーテルである。

スキーム５は、ＹがＣ−NH₂であるタイプ１の化合物
をＹがＣ−OR₁、Ｃ−SR₁、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−NHSO
₂R₂、Ｃ−NHCONHR₁およびＣ−NHCSNHR₁であるタイプ１
の化合物に変換する方法を示している。

（上記式中R₁、R₂およびR₃は前述の定義を有する）。

上記スキーム５に示した各変換は標準的な合成反応で
ある。例えば１（Ｙ＝Ｃ−NH₂）をNaNO₂、Cuハロゲンお
よびＨハロゲンで処理すると（サンドマイヤー反応条
件）２（Ｙ＝Ｃ−Cl）が得られる。２をHZR₁（ＺはＯ、
ＳまたはR₃である）で処理すると３（Ｙ＝Ｃ−ZR₁）が
得られる。

当業者ならばここに記載の式（Ｉ）の化合物を製造す
るのに各手法で適当に使用されうる類似反応から、反応
工程でのいずれかの必要な工程または変形を理解するで
あろうし、また適当な反応条件における変形をも理解す
るであろう。さらに、出発物質は知られているかまたは
知られた方法で製造されうる。

前述のある状況下では中間体のＮまたはＯのいずれKA
を保護することが必要である。知られている適当な保護
基を用いて該方法を示す前記例はそれのみに限定するこ
とを意味するものではない。このような適当な酸素およ
び窒素保護基の導入および除去は有機化学の技術分野で
よく知られている（例えば“Protective Groups in Org
anic Chemistry,"J.F.W.McOmie,Advances in Organic C
hemistry、Vol.3,191−281（1963）;R.A.Borssonas,Adv
ances in Organic Chemistry,Vol.3,159−190（1963）;
J.F.W.McOmie,Chem.＆ Ind.,603（1979）,and T.W.Gree
ne,“Protective Groups in Organic Synthesis",Wiley
（NewYork）1981,Chapters2、３および７を参照）。

適当な酸素保護基の例としてはベンジル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、エトキシエチル、メトキシエトキシメ
チル等がある。本発明化合物の製造についてここに記載
した各手法の中にはＮ−Ｈ含有部分の保護が必要なもの
もある。適当な窒素保護基としてはベンジル、トリフェ
ニルメチル、トリアルキルシリル、トリクロロエチルカ
ルバメート、トリクロロエトキシカルボニル、ビニルオ
キシカルバメートアセチル等がある。

ある状況下では一方を選択的に除去し、他方をそのま
まにしておくことができるような相異なる保護基で２つ
の相違した酸素を保護することが必要である。いずれか
の一方が他の存在下で除去されうる該方法ではベンジル
基およびｔ−ブチルメチルシリル基が使用され、ベンジ
ル基は接触水添により除去されそしてｔ−ブチルジメチ
ルシリル基は例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ルオライドとの反応によって除去される。

本発明化合物の製造について本明細書中に記載した手
法において保護基の必要性は一般に有機化学分野の当業
者ならば十分に理解できるものである。従って適当な保
護基の使用は、たとえ特別に説明されていなくても本明
細書中のスキーム図で示した各手法によって必然的に包
含される。

ここに記載した各反応の生成物は例えば抽出、蒸留、
クロマトグラフィー等のような慣用手段で単離される。

以下に本発明を代表的な実施例により詳記する。該実
施例は本発明を限定するものではない。

製造 １ メチル２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル〕
アミノ〕−ベンゾエート メチレンクロライド50ml中に懸濁したメクロメン（1
0.20g、34.4mmol）およびジメチルホルムアミド（2.70m
l、34.7mmol）の０℃懸濁液に、メチレンクロライド20m
l中のオキサリルクロライド（9.50g、74.8mmol）を滴加
した。この透明な黄色溶液を０℃で90分間撹拌し、次に
これをカニューレでメタノール110mlに室温で加えた。
この白色懸濁液を室温で一夜撹拌した。白色固形物を集
めて生成物7.52gを得た。液を濃縮し、残留物を酢酸
エチルと水との間に分配した。有機層をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して追加の生成物
2.45g（全収率94％）を得た。融点130〜131℃。

元素分析値（C₁₅H₁₃Cl₂NO₂として） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 58.08 4.22 22.86 4.52 実測値： 57.72 4.13 22.99 4.38 製造 ２ ２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル〕アミ
ノ〕−安息香酸，ヒドラジド メタノール10ml中に懸濁したメチル２−〔（2,6−ジ
クロロ−３−メチルフェニル）アミノ〕ベンゾエート
（227.1mg、0.73mmol）の懸濁液にヒドラジン水和物（2
ml）を滴加した。この反応混合物を窒素雰囲気下、60℃
で数時間加熱しついでそのまま室温で一夜冷却した。得
られた透明無色の溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチルお
よびヘキサン（1:2−1:1の勾配）で溶離するクロマトグ
ラフィーにかけて白色固形物208.6mg（92％）を得た。
融点158〜160℃。

元素分析値（C₁₄H₁₃Cl₂N₃Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 54.21 4.22 22.86 13.55 実測値： 54.16 4.20 22.95 13.44 実施例 １ ５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２（3
H）−オン テトラヒドロフラン10ml中に溶解した２−〔（2,6−
ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ〕−安息香酸、
ヒドラジド（127.4mg、0.41mmol）およびトリエチルア
ミン（60.0μ、0.43mmol）の０℃溶液に1,1′−カル
ボニルジイミダゾール（95.0mg、0.57mmol）を加えた。
窒素下で５時間撹拌した後に追加のトリエチルアミン
（40.0μ）および1,1′−カルボニルジイミダゾール
（50.0mg）を加え、この反応混合物をそのまま一夜放置
して室温に加温させた。揮発物を真空中で除去し、残留
物をエーテル中に溶解した。このエーテル溶液を逐次1N
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、過しついで真
空中で濃縮した。得られた白色固形物をヘキサン：酢酸
エチル（2:1）で溶離するクロマトグラフィーにかけて
精製することにより生成物108.8mg（79％）を得た。融
点253〜254℃。

元素分析値（C₁₅H₁₁Cl₂N₃O₂として） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 53.59 3.30 21.09 12.50 実測値： 53.39 3.45 20.82 12.15 実施例 ２ ５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２（3
H）−チオン ２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミ
ノ〕−安息香酸、ヒドラジド（1.172g、3.78mmol）をメ
タノール20ml中に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。
二硫化炭素（520μ、8.82mmol）を加え、次に水酸化
カリウム（266.0mg、4.03mmol）を加えた。この溶液を
還流下で数時間加熱しついでそのまま一夜放置して室温
に冷却した。この溶液を真空中で濃縮し、残留物を水中
に溶解した。この水溶液を1N塩酸で酸性にし、得られた
固形物をエーテルおよび酢酸エチル1:1混合物中に抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、過しついで
真空中で濃縮した。残留物をヘキサン：酢酸エチル（2:
1）で溶離するクロマトグラフィーにかけて生成物864.0
mg（65％）を得た。融点257〜259℃。

元素分析値（C₁₅H₁₁Cl₂N₃OSとして） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 51.15 3.15 20.13 11.93 9.10 実測値： 50.98 3.20 20.29 11.88 9.26 実施例 ３ ５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２（3
H）−チオン，ナトリウム塩 メタノール4ml中に懸濁した５−〔２−〔（2,6−ジク
ロロ−３−メチルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,
4−オキサジアゾル−２（3H）−チオン（203.3mg、0.57
mmol）の０℃懸濁液に1N水酸化ナトリウム溶液（0.57mm
ol）570μを滴加した。得られた透明溶液を０℃で１
時間撹拌しついで真空中で濃縮した。固形物を60℃で１
時間次に室温で一夜、高真空下に乾燥してガラス状のベ
ージュ色固形物220.8mg（100％）を得た。融点は不確定
であった。

元素分析値（C₁₅H₁₀Cl₂N₃OSNa−0.5H₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 47.04 2.90 18.51 10.97 実測値： 47.05 2.77 18.87 10.90 製造 ３ ２−〔（2.6−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミ
ノ〕安息香酸,2−（アミノチオキソメチル）ヒドラジド メチレンクロライド50ml中に懸濁したメクロフェナン
酸（3.17g、10.6mmol）およびジメチルホルムアミド（8
30μ、10.6mmol）の０℃懸濁液に、メチレンクロライ
ド10ml中におけるオキサリルクロライド（2.85g、22.5m
mol）を滴加した。この透明な黄色溶液を０℃で15分間
ついで室温で30分間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮
して黄色固形物を得た。この固形物を、ピリジン20ml中
に懸濁したチオセミカルバジド（1.95g、2.1mmol）の懸
濁液に少しずつ加えた。この懸濁液を０℃で30分間次に
室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残
留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を濃縮
しついで等量ずつの酢酸エチルおよびヘキサンでスラリ
ー状にした。灰色がかった白色の固形物を過により集
めて生成物1.66g（42％）を得た。融点は不確定であっ
た。

元素分析値（C₁₅H₁₄Cl₂N₄SOとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 48.79 3.82 15.17 8.68 実測値： 48.39 3.74 15.45 8.37 実施例 ４ ５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾル−２−アミ
ン トルエン30ml中に懸濁した２−〔（2,6−ジクロロ−
３−メチルフェニル）アミノ〕−安息香酸,2−（アミノ
チオキソメチル）ヒドラジド（1.008g、2.73mmol）の懸
濁液にメタンスルホン酸（280μ、4.31mol）を滴加し
た。この混合物を窒素雰囲気下で３時間還流加熱し、一
夜放置して室温に冷却した。黄褐色固形物を去し、酢
酸エチル10ml中に懸濁した。次にこの懸濁液を10％水酸
化アンモニウム水溶液40mlとともに激しく撹拌し、各層
を分離した。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。これを過しついで真空中で濃縮して白色
固形物を得た。これを60℃で一夜真空乾燥して生成物56
0.8mg（59％）を得た。融点219〜226℃。

元素分析値（C₁₅H₁₂Cl₂N₄Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 51.29 3.44 20.19 15.95 9.13 実測値： 51.30 3.51 20.13 16.04 9.00 製造 ４ ２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミ
ノ〕−ベンズアミド メチレンクロライド100ml中に懸濁したメクロフェナ
ン酸（2.00g、6.7mmol）およびジメチルホルムアミド
（530μ、6.7mmol）の０℃懸濁液にオキサリルクロラ
イド（1.90g、14.8mmol）を滴加した。この透明な黄色
溶液を０℃で１時間撹拌し、これをテトラヒドロフラン
中に溶解した水酸化アンモニウム（29％水溶液）3.6ml
にカニューレで室温において加えた。１時間後、揮発物
を除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。
有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
ていで濃縮した。白色の固形物を酢酸エチルおよびイソ
プロパノールから再結晶して1.30g（69％）を得た。融
点185〜187℃。

元素分析値（C₁₄H₁₂Cl₂N₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 56.96 4.11 9.49 実測値： 56.89 4.04 9.50 製造 ５ ２−〔（2,6−ジクロロ−３メチルフェニル）アミノ〕
ベンゼンチオアミド ジオキサン20ml中に溶解した２−〔（2,6−ジクロロ
−３−メチルフェニル）アミノ〕−ベンズアミド（1.45
g、4.90mmol）の無色溶液に五硫化りん（1.27g、5.60mm
ol）を室温で加えた。得られた混合物を窒素下で一夜撹
拌した。白色固形物を過により除去し、テトラヒドロ
フランで洗浄した。この溶液を真空中で濃縮しついでヘ
キサン：酢酸エチル（3:1）で溶離するクロマトグラフ
ィーにかけて淡黄色固形物308.7mg（20％）を得た。融
点134〜136℃。

元素分析値（C₁₄H₁₂Cl₂N₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 54.03 3.89 22.78 9.00 10.30 実測値： 53.81 3.73 22.53 8.81 10.03 ２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミ
ノ〕−ベンゼンチオアミドの別製造 テトラヒドロフラン50ml中に溶解した２−〔（2,6−
ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ〕−ベンズアミ
ド（2.83g、9.60mmol）の無色溶液にラウエソン試薬（L
awesson's Reagent）（2.67g、6.60mmol）を室温で加え
た。得られた混合物を窒素下で３日間撹拌した。次に透
明な黄色溶液を２時間還流下で加熱した。この溶液を真
空中で濃縮しついでヘキサン：酢酸エチル（6:1〜3:1の
勾配）で溶離するクロマトグラフィーにかけて淡黄色固
形物1.71g（57％）を得た。

製造 ６ ２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミ
ノ〕−ベンゼンカルボキシミジン酸，ヒドラジド メタノール30ml中に溶解した２−〔（2,6−ジクロロ
−３−メチルフェニル）アミノ〕−ベンゼンチオアミド
（1.71g、5.48mmol）の室温溶液にヒドラジン水和物（4
30μ）を滴加した。この溶液を窒素下に室温で５時間
撹拌しついで真空中で濃縮して最初の容量の半分にし
た。この物質を酢酸エチル：ヘキサン（1:1〜3:1の勾
配）で溶離するクロマトグラフィーにかけてガラス状の
淡黄色固形物1.15g（68％）を得た。この物質は室温で
２日経過後に薄黒くなりそして軟化した。

元素分析値（C₁₄H₁₂Cl₂N₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 54.38 4.56 18.12 実測値： 54.23 4.70 18.23 実施例 ５ ５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾル−２−（3
H）−チオン メタノール5ml中に溶解した２−〔（2,6−ジクロロ−
３−メチルフェニル）アミノ〕−ベンゼンカルボキシイ
ミジン酸ヒドラジド（183.4mg、0.595mmol）の室温溶液
に二硫化炭素（100μ、1.58mmol）を滴加した。この
溶液を窒素下に室温で２時間撹拌し次に真空中で濃縮し
た。残留物を酢酸エチル：ヘキサン（1:4）で溶離する
クロマトグラフィーにかけて精製することにより黄色固
形物107.0mg（49％）を得た。融点250〜252℃（分
解）。

元素分析値（C₁₅H₁₁Cl₂N₃S₂として） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 48.92 3.01 19.25 11.41 実測値： 48.85 3.07 19.04 11.26 製造 ７ ２−〔（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ〕−
安息香酸，ヒドラジド メタノール70ml中に溶解したメチル２−〔（３−トリ
フルオロメチルフェニル）アミノ〕−ベンゾエート（1.
463g、4.95mmol）の溶液にヒドラジン水和物（14ml）を
滴加した。この反応溶液を不活性雰囲気下に60℃で２時
間加熱し、真空中で濃縮しついで酢酸エチル：ヘキサン
（1:1）で溶離するクロマトグラフィーにかけて白色固
形物763.0mg（52％）を得た。融点134〜135℃。

元素分析値（C₁₄H₁₂F₃N₃Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 理論値： 56.95 4.10 19.30 14.23 実測値： 56.93 4.21 19.17 14.18 実施例 ６ ５−〔２−〔〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２−（3
H）−チオン メタノール15ml中に溶解した２−〔（３−トリフルオ
ロメチルフェニル〕アミノ〕−安息香酸，ヒドラジド
（515.8mg、1.75mmol）および二硫化炭素（250μ、3.
96mmol）の０℃溶液に水酸化カリウム（123.0mg、1.87m
mol）を加えた。この混合物を一夜還流下で加熱した。
溶液を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解した。得ら
れた水溶液を1N塩酸で酸性にし、得られた固形物をエー
テルおよび酢酸エチルの1:1混合物中に抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過しついで真空中で濃縮した。残留物をヘキサン：酢酸
エチル（1:1）で溶離するクロマトグラフィーにかけて
白色固形物を得た。これを65℃で一夜真空乾燥して生成
物406.4mg（69％）を得た。融点211〜213℃。

元素分析値（C₁₅H₁₀F₃N₃OSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 53.40 2.99 12.46 実測値： 53.48 2.96 12.28 実施例 ７ ５−〔２−〔（2,6−ジクロロフェニル）アミノ〕フェ
ニル〕メチル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２−（3H）
−チオン メタノール30ml中に懸濁した２−〔（2,6−ジクロロ
フェニル）アミノ〕−ベンゼン酢酸，ヒドラジド（1.55
6g、5.01mmol）および二硫化炭素（700μ、11.87mmo
l）の０℃懸濁液に水酸化カリウム（363.0mg、5.50mmo
l）を加えた。この混合物を窒素雰囲気中で一夜還流加
熱した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解し
た。得られた水溶液を1N塩酸で酸性にし、得られた固形
物をエーテルおよび酢酸エチルの1:1混合物中に抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過しついで
真空中で濃縮した。残留物をヘキサン：酢酸エチル（1:
1）で溶離するクロマトグラフィーにかけて白色固形物
を得た。これを65℃で５日間真空乾燥して生成物1.22g
（65％）を得た。融点168〜170℃。

元素分析値（C₁₅H₁₁Cl₂N₃OSとして） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 51.15 3.15 20.13 11.93 9.10 実測値： 51.25 3.01 20.01 11.63 8.87 製造 ８ エチル３−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェ
ニル）アミノ〕−フェニル−２−プロペノエート トルエン3ml中に溶解したアルデヒド（180mg、0.64mm
ol）の溶液に（カルボエトキシメチレン）−トリフェニ
ルホスホラン（239mg、0.69mmol）を加えた。この溶液
を不活性雰囲気下で一夜室温において撹拌した。追加量
の（カルボエトキシメチレン）−トリフェニルホスホラ
ン（208mg）を加え、反応混合物を50℃で90分間加熱し
た。次にこの溶液を直接カラムに適用し、ヘキサンおよ
び酢酸エチル（9:1）で溶離して生成物211mg（94％）を
得た。融点86〜87℃。

元素分析値（C₁₈H₁₇Cl₂NO₂として） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 61.72 4.89 20.25 4.00 実測値： 61.62 4.91 20.42 3.85 実施例 ８ ５−〔２−〔（2,3−ジメチルフェニル）アミノ〕フェ
ニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２（3H）−オン テトラヒドロフラン20ml中に溶解した２−〔（2,3−
ジメチルフェニル）アミノ〕−安息香酸，ヒドラジド
（1.041g、4.08mml）およびトリエチルアミン（608μ
、4.36mmol）の０℃溶液に1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール（912.3mg、5.63mmol）を加えた。この反応混
合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を真空中で除去
し、残留物を1:1酢酸エチル／エーテル中に溶解した。
有機溶液を順次1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液お
よびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、過しついで真空中で濃縮した。得られた白色
固形物を、溶離剤として1:1ヘキサン／酢酸エチルを用
いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して５−
〔２−〔（2,3−ジメチルフェニル）アミノ〕フェニ
ル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２（3H）−オン968.8mg
（85％）を得た。融点239〜241℃。

元素分析値（C₁₆H₁₅N₃O₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 68.31 5.38 14.94 実測値： 68.44 5.36 15.02 実施例 ９ ５−〔２−〔（2,3−ジメチルフェニル）アミノ〕フェ
ニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２（3H）−チオン メタノール20ml中に懸濁した２−〔（2,3−ジメチル
フェニル）アミノ〕−安息香酸，ヒドラジド（1.041g、
4.08mmol）の懸濁液に二硫化炭素（572μ、9.48mmo
l）を加えた。水酸化カリウム（286.0mg、4.34mmol）を
加え、その混合物を還流下で一夜加熱した。この溶液を
真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解した。この水溶液
を1N塩酸で酸性にし、得られた固形物を酢酸エチル中に
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し
ついで真空中で濃縮した。残留物を溶離剤として2:1ヘ
キサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して５−〔２−〔（2,3−ジメチルフェ
ニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−
２（3H）−チオンの白色固形物964.0mg（80％）を得
た。融点242〜244℃（分解）。

元素分析値（C₁₆H₁₅N₃OSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 64.62 5.08 14.13 10.78 実測値： 64.94 5.16 14.22 10.48 実施例 10 ２−〔（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ〕−
安息香酸２−（アミノチオキソメチル）ヒドラジド テトラヒドロフラン70ml中に溶解したフルフェナン酸
（5.07g、18.0mmol）の室温溶液にN,N′−カルボニルジ
イミダゾール（4.56g、27.6mmol）を加えた。この透明
な黄色溶液を室温で３時間撹拌した。次にこの溶液を、
ピリジン55ml中におけるチオセミカルバジド（3.41g、3
7.5mmol）の懸濁液にカニューレで加えた。この懸濁液
を一夜還流下で加熱した。この透明な橙色溶液を真空中
で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。
有機層をさらに別の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥しついで濃縮した。得られた固形物を酢酸エチルおよ
びヘキサンの1:3混合物でスラリー状にした。灰色がか
った白色の固形物を過により集めて２−〔（３−トリ
フルオロメチルフェニル）アミノ〕−安息香酸２−（ア
ミノチオキソメチル）ヒドラジド2.80g（44％）を得
た。

５−〔２−〔（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾル−２−アミン トルエン30ml中に懸濁した２−〔（３−トリフルオロ
メチルフェニル）アミノ〕−安息香酸２−（アミノチオ
キソメチル）ヒドラジド（865.9mg、2.44mmol）の懸濁
液にメタンスルホン酸（260μ、4.01mmol）を滴加し
た。この混合物を還流下で２時間加熱した。溶媒を明る
い赤色油状物から傾瀉した。この油状物をトルエンで洗
浄し、エーテルとともに撹拌して赤色固形物を得た。こ
の固形物を去しついで酢酸エチル50ml中に懸濁した。
懸濁液を10％水酸化アンモニウム水溶液とともに激しく
撹拌しついで各層を分離した。酢酸エチル層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。これを過しついで真空
中で濃縮して淡茶色固形物を得、それをヘキサンおよび
酢酸エチル（1:1〜1:3）の勾配で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して５−〔２−〔（３−ト
リフルオロメチルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,
4−チアジアゾル−２−アミン289.5mg（35％）を得た。
融点122〜123℃。

元素分析値（C₁₅H₁₁F₃N₄Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 53.56 3.30 16.66 9.53 実測値： 53.53 3.33 16.65 9.53 実施例 11 ２−〔（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ〕−
ベンゼンチオアミド テトラヒドロフラン100ml中に溶解した２−〔（３−
トリフルオロメチルフェニル）アミノ〕−ベンズアミド
（5.22g、18.64mmol）の無色溶液にラウエソン試薬（4.
55g、11.26mmol）を室温で加えた。得られた混合物を窒
素下で１時間撹拌しついで還流下で2.5時間加熱した。
溶液を真空中で濃縮し、次に溶離剤としてのヘキサン／
酢酸エチル5:1〜3:1の勾配を使用するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して２−〔（３−トリフルオロ
メチルフェニル）アミノ〕−ベンゼンチオアミドの明る
い黄色固形物3.01g（55％）を得た。融点106〜108℃。

元素分析値（C₁₄H₁₁F₃N₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 56.74 3.74 9.46 10.82 実測値： 56.50 3.83 9.19 10.68 実施例 12 ２−〔（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ〕−
ベンゼンカルボキシミジック酸ヒドラジド メタノール100ml中に溶解した２−〔（３−トリフル
オロメチルフェニル）アミノ〕−べンゼンチオアミド
（2.88g、9.73mmol）の室温溶液にヒドラジン水和物
（1.80ml）を滴加した。この溶液を窒素下に室温で６時
間撹拌した。追加のヒドラジド水和物400μを加え、
撹拌を１時間続けた。この溶液を真空中で濃縮し、酢酸
エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製してガム状の黄褐色固形物2.28g（80％）を得た。
この物質は直ちに次の反応に使用された。

５−〔２−〔（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾル−２（3H）−チ
オン メタノール6ml中に溶解した前記で製造した２−
〔（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ〕−ベン
ゼンカルボキシミジック酸ヒドラジド（247.1mg、0.840
mmol）の溶液に二硫化炭素（160μ、2.65mmol）を滴
加した。この溶液を周囲温度で２時間撹拌し、ついで濃
縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン（1:4）で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して５−
〔２−〔（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ〕
フェニル〕−1,3,4−チアジアゾル−２（3H）−チオン
である黄色固形物160.1mg（54％）を得た。融点225〜22
7℃。

元素分析値（C₁₅H₁₀F₃N₃S₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 50.98 2.85 11.89 18.15 実測値： 50.59 2.51 11.78 17.79 実施例 13 ５−〔２〔（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２（3H）−
チオン，ナトリウム塩 メタノール12ml中に懸濁した５−〔２−〔３−トリフ
ルオロメチルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4−
オキサジアゾル−２（3H）−チオン（1.236g、3.66mmo
l）の０℃懸濁液に1N水酸化ナトリウム溶液（3.66mmo
l）3.66mlを滴加した。得られた透明溶液を０℃で90分
間撹拌しついで真空中で濃縮した。固形物を水中に溶解
し、その溶液を真空中で濃縮した。白色固形物を高真空
下に70℃で一夜乾燥して５−〔２−〔（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキ
サジアゾル−２（3H）−チオン，ナトリウム塩1.069g
（81％）を得た。融点223〜226℃。

元素分析値（C₁₅H₉F₃N₃OSNa−0.5H₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 48.91 2.74 11.41 実測値： 48.70 2.51 11.18 実施例 14 ５−〔２−〔（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２（3H）−
チオン，コリン塩 メタノール10ml中に懸濁した５−〔２−〔（３−トリ
フルオロメチルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4
−オキサジアゾル−２（3H）−チオン（968.5mg、2.87m
mol）の温懸濁液に水性炭酸水素コリン（995.2mg、2.81
mmol）の46.6％溶液を滴加した。得られた淡黄色溶液を
還流下で２時間加熱しついで室温で一夜撹拌した。反応
混合物を真空中で濃縮し、残留物をアセトンおよびｔ−
ブチルメチルエーテルから再結晶した。白色固形物を50
℃で一夜真空乾燥して５−〔２−〔（３−トリフルオロ
メチルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサ
ジアゾル−２（3H）−チオン，コリン塩1.035g（82％）
を得た。融点103〜104℃。

元素分析値（C₂₀H₂₃F₃N₄O₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 54.53 5.26 12.72 7.28 実測値： 54.58 5.24 12.75 7.08 実施例 15 ５−〔２−〔（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾル−２（3H）−チ
オン，コリン塩 メタノール20ml中に懸濁した５−〔２−〔（３−トリ
フルオロメチルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4
−チアジアゾル−２（3H）−チオン（831.0mg、2.35mmo
l）の温懸濁液に水性炭酸水素コリン（830.0mg、2.34mm
ol）の46.6％溶液を滴加した。得られた透明溶液を還流
下で90分間加熱しついで室温で一夜撹拌した。反応混合
物を真空中で濃縮し、残留物をアセトンおよびｔ−ブチ
ルメチルエーテルから再結晶した。白色固形物を50℃で
一夜ついで60℃で一夜真空乾燥して５−〔２−〔（３−
トリフルオロメチルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,
3,4−チアジアゾル−２（3H）−チオン，コリン塩773.0
mg（72％）を得た。融点140.5〜142℃。

元素分析値（C₂₀H₂₃F₃N₄OS₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 52.61 5.08 12.27 実測値： 52.39 5.07 12.27 実施例 16 ５−〔２−〔〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２−ア
ミン ジオキサン5ml中に溶解した２−〔〔３−（トリフル
オロメチル）フェニル〕アミノ〕安息香酸ヒドラジド
（532.7mg、1.81mmol）の室温溶液に、水5ml中の炭酸水
素ナトリウム（155.0mg、1.84mmol）を加えた。室温で
５分間撹拌した後に臭化シアン（192.0mg、1.81mmol）
を加え、2.5時間撹拌し続けた。黄褐色の沈澱を過に
より除去しついで50％ジオキサン水溶液10mlで洗浄し
た。真空乾燥して５−〔２−〔〔３−（トリフルオロメ
チル）フェニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサ
ジアゾル−２−アミン398.0mg（69％）を得た。融点185
〜187℃。

元素分析値（C₁₅H₁₁F₃N₄Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 56.25 3.46 17.49 実測値： 56.35 3.46 17.74 実施例 17 ５−〔２−〔〔2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル〕
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２−ア
ミン ジオキサン20ml中に溶解した２−〔（2,6−ジクロロ
−３−メチルフェニル）アミノ〕安息香酸ヒドラジド
（1.936g、6.24mmol）の室温溶液に、水15ml中の炭酸水
素ナトリウム（523.5mg、6.23mmol）を加えた。室温で
５分間撹拌した後に臭化シアン（675.0mg、6.37mmol）
を加え、３時間撹拌し続けた。黄褐色の沈澱を過によ
り集めた。この物質を酢酸エチルとともに撹拌し、過
しついで固形物を真空乾燥して５−〔２〔〔2,6−ジク
ロロ−３−メチルフェニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,
4−オキサジアゾル−２−アミン1.3698g（65％）を得
た。融点225〜257℃。

元素分析値（C₁₅H₁₂Cl₂N₄Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 53.74 3.61 21.16 16.72 実測値： 53.60 3.51 21.46 16.73 実施例 18 2,6−ジクロロ−３−メチル−Ｎ−〔２−（1,3,4−オキ
サジアゾル−２−イル）フェニル〕ベンゼンアミン エタノール6ml中に溶解した２−〔（2,6−ジクロロ−
３−メチルフェニル）アミノ〕安息香酸ヒドラジド（35
5.1mg、1.15mmol）の室温溶液にオルトギ酸トリエチル2
ml、次にｐ−トルエンスルホン酸（20mg、0.11mmol）を
加えた。室温で一夜撹拌した後に、透明な黄色溶液を真
空中で濃縮した。残留物をヘキサン：酢酸エチル（3:
1）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。ついでエタノールから再結晶して2,6−ジクロロ−
３−メチル−Ｎ−〔２−（1,3,4−オキサジアゾル−２
−イル）フェニル〕ベンゼンアミン244.1mg（67％）を
得た。融点180〜181℃。

元素分析値（C₁₅H₁₁Cl₂N₃Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 56.27 3.46 22.15 13.12 実測値： 56.47 3.51 21.88 13.08 実施例 19 2,6−ジクロロ−３−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチ
ルチオ）−1,3,4−オキサジアゾル−２イル〕フェニ
ル〕ベンゼンアミン メタノール70ml中に懸濁した５−〔２−〔（2,6−ジ
クロロ−３−メチルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,
3,4−オキサジアゾル−２（3H）−チオン（1.706g、4.8
5mmol）の室温懸濁液に1N水酸化ナトリウム5.0mlを滴加
した。透明な淡黄色溶液を室温で10分間撹拌した。ヨー
ドメタン（320.0μ、5.13mmol）を滴加し、６時間撹
拌を続けた。白色固形物を過により集めついで60℃で
一夜真空乾燥して2,6−ジクロロ−３−メチル−Ｎ−
〔２−〔５−（メチルチオ）−1,3,4−オキサジアゾル
−２−イル〕フェニル〕ベンゼンアミン1.530g（86％）
を得た。融点170〜171℃。

元素分析値（C₁₆H₁₃Cl₂N₃OSとして） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 52.47 3.58 19.36 11.47 8.75 実測値： 52.07 3.51 19.27 11.45 8.96 実施例 20 2,6−ジクロロ−３−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチ
ルスルホニル）−1,3,4−オキサジアゾル−２−イル〕
フェニル〕ベンゼンアミン メチレンクロライド30ml中に溶解した2,6−ジクロロ
−３−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチルチオ）−1,3,
4−オキサジアゾル−２−イル〕フェニル〕ベンゼンア
ミン（514.8mg、1.41mmol）の０℃溶液に炭酸水素ナト
リウム（601.0mg、7.15mmol）、次にｍ−クロロ過安息
香酸（803.0mg、3.73mmol）を加えた。反応混合物を０
℃で２時間ついで室温で一夜撹拌した。追加量のｍ−ク
ロロ過安息香酸（75.0mg）を加え、６時間撹拌し続け
た。この混合物をメチレンクロライド中に注ぎ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液次に水で洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮した。残留
物をヘキサン：酢酸エチル（3:1）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して2,6−ジクロロ−
３−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチルスルホニル）−
1,3,4−オキサジアゾル−２−イル〕フェニル〕ベンゼ
ンアミンである淡黄褐色固形物327.8mg（59％）を得
た。融点165〜169℃。

元素分析値（C₁₆H₁₃Cl₂N₃O₃Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 48.25 3.29 10.55 8.05 実測値： 48.39 3.56 10.40 8.10 実施例 21 2,6−ジクロロ−３−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチ
ルスルフィニル）−1,3,4−オキサジアゾル−２−イ
ル〕フェニル〕ベンゼンアミン メチレンクロライド10ml中に溶解した2,6−ジクロロ
−３−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチルチオ）−1,3,
4−オキサジアゾル−２−イル〕フェニル〕ベンゼンア
ミン（283.6mg、0.77mmol）の０℃溶液にｍ−クロロ過
安息香酸（132.0mg、0.61mmol）を加えた。反応混合物
を０℃で１時間撹拌した。追加量のｍ−クロロ過安息香
酸（33.0mg、0.15mmol）を加え、１時間撹拌し続けた。
この混合物をメチレンクロライド中に注ぎ、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液次に水で洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮した。残留物を
ヘキサン：酢酸エチル（1:1）で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して2,6−ジクロロ−３−
メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチルスルフィニル）−1,
3,4−オキサジアゾル−２−イル〕フェニル〕ベンゼン
アミンである白色固形物220.1mg（74％）を得た。融点1
46〜149℃。

元素分析値（C₁₆H₁₃Cl₂N₃O₂Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 50.27 3.43 18.55 10.99 8.39 実測値： 50.33 3.76 18.33 10.85 8.38 実施例 22 ５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２−イ
ル−グアニジンモノ塩酸塩 ｔ−ブチルアルコール15ml中に溶解したカリウムｔ−
ブトキシド（111.3mg、.99mmol）の溶液にグアニジン塩
酸塩（108.2mg、1.13mmol）を加えた。反応混合物を室
温で10分間撹拌し、次に2,6−ジクロロ−３−メチル−
Ｎ−〔２−〔５−メチルスルフィニル）−1,3,4−オキ
サジアゾル−２−イル〕フェニル〕ベンゼンアミン（20
1.0mg、0.526mmol）を加え、その反応混合物を還流下で
５分間加熱した。この混合物を真空中で濃縮した。残留
物にメタノール20mlを加えついで水100mlを加えた。得
られた固形物を過により集め、酢酸エチル中の10％メ
タノールに溶解した。エーテル50mlに加え、次に飽和エ
ーテル性塩酸を数滴加えた。白色固形物を集め、エーテ
ルで洗浄して５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチ
ルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジア
ゾル−２−イル−グアニジンモノ塩酸塩154.4mg（71
％）を得た。融点245〜248℃。

元素分析値（C₁₆H₁₅Cl₂N₆O−0.5H₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 44.46 3.82 19.88 実測値： 44.67 3.77 19.68 実施例 23 ５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２−イ
ル−シアナミド ２−プロパノール20ml中に懸濁した２−〔（2,6−ジ
クロロ−３−メチルフェニル）アミノ〕安息香酸ヒドラ
ジド（394.1mg、1.27mmol）の懸濁液に、トリエチルア
ミン（200μ、1.43mmol）を加え次にジフェニルシア
ノカルボニミデート（371.9mg、1.56mmol）を加えた。
1.5時間後に得られた黄色溶液を真空中で濃縮した。残
留物と酢酸エチル10ml中に溶解しついで水と、エーテル
およびヘキサンの1:1混合物との間に分配した。水性層
を1N塩酸で酸性化し、得られた白色固形物を過により
集めて５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェ
ニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−
２−イル−シアナミド99.3mg（22％）を得た。融点215
℃より高い。

元素分析値（C₁₆H₁₁Cl₂N₅Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 53.35 3.08 19.44 実測値： 53.21 2.81 19.57 実施例 24 Ｎ−〔２−〔５−（メチルチオ）−1,3,4−オキサジア
ゾル−２−イル〕フェニル〕−３−トリフルオロメチル
ベンゼンアミン メタノール40ml中に溶解した５−〔２−〔（３−トリ
フルオロメチルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4
−オキサジアゾル−２（3H）−チオン（1.130g、3.35mm
ol）の室温溶液に、1.0N水酸化ナトリウム3.4mlを滴加
した。透明な淡黄色溶液を室温で10分間撹拌した。ヨー
ドメタン（220.0μ、3.53mmol）を滴加し、４時間撹
拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢
酸エチルと水との間に分配した。有機層をさらに別の水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで真空中で濃
縮した。固形物をヘキサン：酢酸エチル（4:1）で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーにより精製してＮ−
〔２−〔５−（メチルチオ）−1,3,4−オキサジアゾル
−２−イル〕フェニル〕−３−トリフルオロメチルベン
ゼンアミンである綿毛状の淡黄色固形物1.011g（86％）
を得た。融点94〜95℃。

元素分析値（C₁₆H₁₂F₃N₃OSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 54.69 3.45 11.96 9.13 実測値： 54.88 3.47 12.07 8.94 実施例 25 Ｎ−〔２−〔５−（メチルスルホニル）−1,3,4−オキ
サジアゾル−２−イル〕フェニル〕−３−トリフルオロ
メチルベンゼンアミン メチレンクロライド60ml中に溶解したＮ−〔２−〔５
−（メチルチオ−1,3,4−オキサジアゾル−２−イル〕
フェニル〕−３−トリフルオロメチルベンゼンアミン
（1.284g、3.65mmol）の０℃溶液に炭酸水素ナトリウム
（1.668g、19.85mmol）、次にｍ−クロロ過安息香酸
（2.015g、9.37mmol）を加えた。この反応混合物を０℃
で１時間ついで室温で一夜撹拌した。追加量のｍ−クロ
ロ過安息香酸（480mg）および炭酸水素ナトリウム（332
mg）を加え、６時間撹拌し続けた。次にこの混合物をメ
チレンクロライド中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液ついで水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をヘキサン：酢酸エ
チル（3:1）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
により精製してＮ−〔２−〔５−（メチルスルホニル）
−1,3,4−オキサジアゾル−２−イル〕フェニル〕−３
−トリフルオロメチルベンゼンアミンである淡黄色固形
物555.0mg（40％）を得た。融点144〜148℃。

元素分析値（C₁₆H₁₂F₃N₃O₃Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 50.13 3.16 10.96 8.36 実測値： 50.06 3.19 10.67 8.14 実施例 26 ５−〔２−〔〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２−イ
ル−シアナミド ジメチルホルムアミド5ml中に溶解したＮ−〔２−
〔５−（メチルスルホニル）−1,3,4−オキサジアゾル
−２−イル〕フェニル〕−３−トリフルオロメチルベン
ゼンアミン（210.4mg、0.549mmol）の周囲温度溶液に水
1ml、次にシアナミド（196.0mg、4.66mmol）およびトリ
エチルアミン（100μ、0.717mmol）を加えた。この反
応混合物を80℃で一夜撹拌した。追加量のシアナミド
（96mg）を加え、６時間加熱し続けた。この混合物をエ
ーテル中に注ぎ、0.3N水酸化ナトリウム中に抽出した。
水性層を1N塩酸で酸性にし、得られた白色固形物を過
により集めついで水洗した。これをアセトニトリルから
再結晶して５−〔２−〔〔３−（トリフルオロメチル）
フェニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾ
ル−２−イル−シアナミド95.8mg（51％）を得た。融点
230℃より高い。

元素分析値（C₁₆H₁₀F₃N₅Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 理論値： 55.65 2.92 16.51 20.29 実測値： 55.57 2.60 16.86 20.25 実施例 27 ５−〔２−〔〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾル−２−イ
ル−グアニジン塩酸塩 ｔ−ブタノール5ml中にナトリウム金属（42.0mg、1.8
2mmol）を加え、反応混合物を80℃に加熱した。グアニ
ジン塩酸塩（200.2mg、2.09mmol）を加えそして濃厚な
沈澱を室温で25分間撹拌した。Ｎ−〔２−〔５−（メチ
ルスルホニル）−1,3,4−オキサジアゾル−２−イル〕
フェニル〕−３−トリフルオロメチルベンゼンアミン
（202.3mg、0.53mmol）を加え、その混合物を80℃で1.5
時間加熱し続けた。追加量のグアニジン塩酸塩（108.0m
g、1.13mmol）およびカリウムｔ−ブトキシド（112.0m
g、1.00mmol）を加え、１時間加熱し続けた。冷却後、
固形物をメタノールで洗浄し、液に水を加えた。得ら
れた白色固形物を過により集めついでエーテル中に溶
解した。そのエーテル溶液に塩酸で飽和したエーテルを
数滴加えて濃厚な白色固形物を得た。この固形物を過
により集めついでエーテルで洗浄して138.7mg（66％）
を得た。これをエタノールおよびエーテルから再結晶し
て分析試料の５−〔２−〔〔３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジ
アゾル−２−イル−グアニジン塩酸塩を得た。融点224
〜226℃。

元素分析値（C₁₆H₁₄ClF₃N₆Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 48.19 3.54 21.08 実測値： 48.00 3.36 20.81 実施例 28 2,6−ジクロロ−３−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチ
ルチオ）−1,3,4−チアジアゾル−２−イル〕フェニ
ル〕ベンゼンアミン メタノール25ml中に懸濁した２−〔（2,6−ジクロロ
−３−メチルフェニル）アミノ〕安息香酸ヒドラジド
（1.010g、3.25mmol）の０℃懸濁液に二硫化炭素（200
μ、3.32mmol）、次に水酸化カリウム（220.0mg、3.3
4mmol）を加えた。反応混合物を０℃で30分間ついで室
温で５時間撹拌した。ヨードメタン（220.0μ、3.53m
mol）を加え、一夜撹拌し続けた。この溶液を真空中で
濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥しついで真空中で濃縮した。残留物を溶離剤と
してヘキサン：酢酸エチル（2:1）を使用するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して生成物730.3mg（5
6％）を得た。

トルエン20ml中に溶解した上記固形物（680.2mg、1.7
0mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（375.0mg、1.97
mmol）の溶液を還流下に２時間加熱した。この溶液を真
空中で濃縮し、残留物をヘキサン：酢酸エチル（10:1）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。得
られた物質をヘキサンとともに撹拌し、過して2,6−
ジクロロ−３−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチルチ
オ）−1,3,4−チアジアゾル−２−イル〕フェニル〕ベ
ンゼンアミンの白色固形物387.4mg（60％）を得た。融
点162〜165℃。

元素分析値（C₁₆H₁₃Cl₂N₃S₂として） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 50.26 3.43 18.55 10.99 実測値： 50.20 3.38 18.76 10.95 実施例 29 2,6−ジクロロ−３−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチ
ルスルフィニル）−1,3,4−チアジアゾル−２−イル〕
フェニル〕ベンゼンアミン メチレンクロライド50ml中に溶解した2,6−ジクロロ
−３−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチルチオ）−1,3,
4−チアジアゾル−２−イル〕フェニル〕ベンゼンアミ
ン（1.435mg、3.75mmol）の０℃溶液にｍ−クロロ過安
息香酸（898.0mg、4.17mmol）を加えた。この反応混合
物を０℃で１時間撹拌した。この混合物をメチレンクロ
ライド中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次に水
で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しついで
真空中で濃縮した。酢酸エチルついでヘキサンで摩砕し
て淡黄色固形物1.223gを得た。液を濃縮しついでヘキ
サン：酢酸エチル（3:1）で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して追加の2,6−ジクロロ−３
−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチルスルフィニル）−
1,3,4−チアジアゾル−２−イル〕フェニル〕ベンゼン
アミン120.5mg（全収率90％）を得た。融点158〜160
℃。

元素分析値（C₁₆H₁₃Cl₂N₃OS₂として） Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 48.24 3.29 17.80 10.55 実測値： 48.16 3.24 17.43 10.30 実施例 30 ３−トリフルオロメチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチルチ
オ）−1,3,4−チアジアゾル−２−イル〕フェニル〕ベ
ンゼンアミン メタノール140ml中に溶解した２−〔（３−トリフル
オロメチルフェニル）アミン〕安息香酸ヒドラジド（6.
582g、22.31mmol）の０℃溶液に二硫化炭素（1.35ml、2
2.35mmol）、次に水酸化カリウム（1.351g、19.30mmo
l）を加えた。反応混合物を０℃で２時間ついで室温で
３時間撹拌した。ヨードメタン（1.36ml、21.80mmol）
を加え、一夜撹拌し続けた。この溶液を真空中で濃縮
し、水と、1:1ヘキサン：酢酸エチルとの間に分配し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮した。残
留物をヘキサン：酢酸エチル（2:1）で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して生成物5.89gを
得た。

トルエン85ml中に溶解した上記固形物（5.86g、15.22
mmol）の溶液をｐ−トルエンスルホン酸（3.30g、17.35
mmol）で処理し、その反応混合物を還流下で30分間加熱
した。白色固形物を過により除去し、トルエンで洗浄
した。液を真空中で濃縮し、残留物をヘキサン：酢酸
エチル（5:1）で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけた。固形物をヘキサン：酢酸エチル（3:1）と
ともに撹拌し、過により集めて３−トリフルオロメチ
ル−Ｎ−〔２−〔５−（メチルチオ）−1,3,4−チアジ
アゾル−２−イル〕フェニル〕ベンゼンアミンの淡黄色
固形物2.525g（45％）を得た。融点86〜88℃。

元素分析値（C₁₆H₁₂F₃N₃S₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 52.30 3.29 11.44 実測値： 51.90 3.28 11.26 実施例 31 ３−トリフルオロメチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチルス
ルフィニル）−1,3,4−チアジアゾル−２−イル〕フェ
ニル〕ベンゼンアミド メチレンクロライド40ml中に溶解した３−トリフルオ
ロメチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチルチオ）−1,3,4−
チアジアゾル−２−イル〕フェニル〕ベンゼンアミド
（1.012g、2.75mmol）の０℃溶液にmCBPA（654mg、3.04
mmol）を加えた。この懸濁液を０℃で１時間撹拌し、メ
チレンクロライド中に注ぎついで飽和NaHCO₃次に水で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過しつ
いで真空中で濃縮した。残留物をヘキサン：酢酸エチル
（1:1）10ml中に溶解し、ヘキサン150mlで希釈した。明
るい黄色固形物を過により集めて785mgを得た。この
物質を6:1〜1:1勾配のヘキサン：酢酸エチルで溶離する
クロマトグラフィーにかけて３−トリフルオロメチル−
Ｎ−〔２−〔５−（メチルスルフィニル）−1,3,4−チ
アジアゾル−２−イル〕フェニル〕ベンゼンアミド569m
g（54％）を得た。融点125〜126℃。

元素分析値（C₁₆H₁₂F₃OS₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 50.12 3.16 10.96 16.72 実測値： 50.20 3.38 11.13 16.80 実施例 32 ５−〔２−〔（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾル−２（3H）−オ
ン エタノール10ml中に溶解した３−トリフルオロメチル
−Ｎ−〔２−〔５−（メチルスルフィニル）−1,3,4−
チアジアゾル−２−イル〕フェニル〕ベンゼンアミド
（290.7mg、0.76mmol）の明るい黄色溶液に1N NaO 5ml
を加えた。明るい赤色溶液が生成しついで濃厚な黄褐色
沈澱を得た。この混合物を室温で一夜撹拌した。固形物
を過により集め、液を酢酸エチルで抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過しついで真空中で
濃縮した。固形物を合一し、エタノール3ml中に溶解し
た。1N HCl10mlを加え、その溶液を還流下で４時間加
熱した。室温に冷却後、淡黄色固形物を過により集め
た。液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過しついで真空中で濃縮した。固形
物を合一し、ヘキサン：酢酸エチル（3:1）で溶離する
クロマトグラフィーにかけて５−〔２−〔（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4−
チアジアゾル−２（3H）−オン103.3mg（40％）を得
た。融点157〜160℃。

元素分析値（C₁₅H₁₀F₃OSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： 53.41 2.99 12.46 9.50 実測値： 53.52 3.00 12.32 9.47 実施例 33 ５−〔２−〔〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾル−２−イル
−グアニジン塩酸塩 ｔ−ブタノール15ml中に溶解したカリウムｔ−ブトキ
シド（262mg、2.34mmol）の室温溶液にグアニジン塩酸
塩（256mg、2.68mmol）を加えた。沈澱を室温で10分間
撹拌した。３−トリフルオロメチル−Ｎ−〔２−〔５−
（メチルスルフィニル）−1,3,4−チアジアゾル−２−
イル〕フェニル〕ベンゼンアミド（431.1mg、1.13mmo
l）を加え、混合物を還流下で短時間加熱した。冷却
後、反応混合物をエーテルと水との間に分配した。エー
テル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過した。このエ
ーテル溶液に、塩酸を飽和したメタノール数滴を加えて
濃厚な白色沈澱を得た。この固形物を過により集め、
エーテルで洗浄して５−〔２−〔〔３−（トリフルオロ
メチル）フェニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チア
ジアゾル−２−イル−グアニジン塩酸塩279.3mg（60
％）を得た。融点247〜249℃。

元素分析値（C₁₆H₁₄ClF₃N₆S−0.5H₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 45.34 3.56 19.83 実測値： 44.98 3.20 19.76 実施例 34 ５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾル−２−イル
−グアニジン塩酸塩 ｔ−ブタノール20ml中に溶解したカリウムｔ−ブトキ
シド（302.7mg、2.70mmol）の室温溶液にグアニジン塩
酸塩（281.1mg、2.94mmol）を加えた。沈澱を室温で10
分間撹拌した。2,6−ジクロロ−３−メチル−Ｎ−〔２
−〔５−（メチルスルフィニル）−1,3,4−チアジアゾ
ル−２−イル〕フェニル〕ベンゼンアミド（511.6mg、
1.29mmol）を加え、混合物を還流下で短時間加熱した。
冷却後、反応混合物をエーテルと水との間に分配した。
エーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥しついで過した。このエーテル溶液に、塩酸を飽和
したメタノールを数滴を加えた。室温で２時間放置後、
濃厚な白色沈澱を過により集め、エーテルで洗浄して
５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）
アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾル−２−イル
−グアニジン塩酸塩332.6mg（60％）を得た。融点＞280
℃。

元素分析値（C₁₆H₁₅Cl₃N₆Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 44.71 3.52 19.56 実測値： 44.92 3.62 19.47

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミルトン・ルイス・ホウフル アメリカ合衆国ミシガン州（48104）ア ンアーバー．ベルモントロード 1020 (56)参考文献 特公 昭48−8131（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3294813（ＵＳ，Ａ) 米国特許3531493（ＵＳ，Ａ) Ｍｏｎａｔ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 115（1984），ｐ．565−571 Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ．Ｆ ｒ．，Ｎｏ．５（1985），ｐ．859−864 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 271/10 C07D 285/12 - 285/135 A61K 31/41 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (22)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、Ａは結合手、CH₂またはCH＝CHであり； Ｘは酸素であり； Ｙは（１）Ｃ−SR₁′（ここでR₁′は低級アルキルであ
   る）、 （２） （ここでR₂は低級アルキルである）、（３） （ここでR₂は前述の定義を有する）、（４）Ｃ−NR₁R₃
   （ここでR₁は独立して水素または低級アルキルであり、
   そしてR₃は水素または低級アルキルである）、（５）CR
   ₄（ここでR₄は低級アルキル、ハロゲン、 であり、ここでR₁、R₂およびR₃は独立して前述の定義を
   有する）であり； R₅、R₆およびR₇は独立して低級アルキル、フルオロ、ク
   ロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、CN、ヒド
   ロキシ、低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−低級アルキル
   （ここでｎは０〜２の整数である）、NO₂またはNR₃R₁₀
   （ここでR₉およびR₁₀は独立して水素、低級アルキルま
   たはアシルである）であり、そしてR₈は水素、低級アル
   キル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオ
   ロメチル、CN、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−Ｓ
   （Ｏ）ｎ−低級アルキル（ここでｎは０〜２の整数であ
   る）、NO₂またはNR₉R₁₀（ここでR₉およびR₁₀は独立して
   水素、低級アルキルまたはアシルである）である〕の化
   合物およびその薬学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】Ａが結合手である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】ＡがCH₂である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】ＡがCH＝CHである請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】ＹがCSR₁′（ここでR₁′は前述の定義を有
   する）である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 （ここでR₂は低級アルキルである）である請求項１記載
   の化合物。
7. 【請求項７】 （ここでR₂は低級アルキルである）である請求項１記載
   の化合物。
8. 【請求項８】ＹがCNR₁R₃（ここでR₁およびR₃は請求項１
   記載の定義を有する）である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】ＹがCR₄（ここでR₄は請求項１記載の定義
   を有する）である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】５−〔〔２−〔（2,6−ジクロロフェニ
    ル）アミノ〕フェニル〕メチル〕−1,3,4−オキサジア
    ゾール−２（3H）−チオン； ５−〔２−〔〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕
    アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾール−２−
    アミン； ５−〔２−〔〔2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル〕
    アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾール−２−
    アミン； 2,6−ジクロロ−３−メチル−Ｎ−〔２−（1,3,4−オキ
    サジアゾール−２−イル）フェニル〕ベンゼンアミン； 2,6−ジクロロ−３−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチ
    ルチオ）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル〕フェ
    ニル〕ベンゼンアミン； 2,6−ジクロロ−３−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチ
    ルスルホニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イ
    ル〕フェニル〕ベンゼンアミン； 2,6−ジクロロ−３−メチル−Ｎ−〔２−〔５−（メチ
    ルスルフィニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イ
    ル〕フェニル〕ベンゼンアミン； ５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）
    アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾール−２−
    イル−グアニジンモノ塩酸塩；または ５−〔２〔（2,6−ジクロロ−３−メチルフェニル）ア
    ミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾール−２−イ
    ル−シアナミド である請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｎ−〔２−〔５−（メチルチオ）−1,3,
    4−オキサジアゾール−２−イル〕フェニル〕−３−ト
    リフルオロメチルベンゼンアミン。
12. 【請求項１２】Ｎ−〔２−〔５−（メチルスルホニル）
    −1,3,4−オキサジアゾール−２−イル〕フェニル〕−
    ３−トリフルオロメチルベンゼンアミン。
13. 【請求項１３】５−〔２−〔〔３−（トリフルオロメチ
    ル）フェニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジ
    アゾール−２−イル−シアナミド。
14. 【請求項１４】炎症の治療に有効な量の請求項１記載の
    化合物および医薬担体からなる抗炎症治療剤。
15. 【請求項１５】５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メ
    チルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジ
    アゾール−２（3H）−オン。
16. 【請求項１６】５−〔２−〔（2,6−ジクロロ−３−メ
    チルフェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジ
    アゾール−２（3H）−チオン。
17. 【請求項１７】ナトリウム塩である請求項16記載の化合
    物。
18. 【請求項１８】５−〔２−〔〔（３−トリフルオロメチ
    ル）フェニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジ
    アゾール−２（3H）−チオン。
19. 【請求項１９】５−〔２−〔（2,3−ジメチルフェニ
    ル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾール−
    ２（3H）−オン。
20. 【請求項２０】５−〔２−〔（３−トリフルオロメチル
    フェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾ
    ール−２（3H）−チオン，ナトリウム塩。
21. 【請求項２１】５−〔２−〔（３−トリフルオロメチル
    フェニル）アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾ
    ール−２（3H）−チオン，コリン塩。
22. 【請求項２２】５−〔２−〔〔３−（トリフルオロメチ
    ル）フェニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジ
    アゾール−２−イル−グアニジン塩酸塩。