JPH08109176A - イソローダニンn酢酸誘導体 - Google Patents
イソローダニンn酢酸誘導体Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 新規イソローダニンN酢酸誘導体を含有する
アルドース還元酵素阻害剤を提供する。 【構成】 下記式(I) 〔式中、Rは置換されていないか少なくとも1個の
(a)ハロゲン原子、(b)トリフルオロメチル基、
(c)水酸基、(d)ニトロ基、(e)カルボキシル
基、(f)メトキシカルボニル基、(g)炭素数1から
4のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
(h)炭素数1から8のアルキル基、アルコキシ基もし
くはアルキルチオ基、(i)フェニル基、(j)フェノ
キシ基、(k)ベンジロキシ基、(l)メチレンジオキ
シ基、(m)エチレンジオキシ基、または(n)アセト
アミド基で置換されているフェニルもしくはナフチル
基、または少なくとも窒素、酸素、硫黄原子のうちいず
れか一種を一個以上含む単環状もしくは二環状複素環を
表す〕で示されるイソローダニンN酢酸誘導体またはそ
の塩。
アルドース還元酵素阻害剤を提供する。 【構成】 下記式(I) 〔式中、Rは置換されていないか少なくとも1個の
(a)ハロゲン原子、(b)トリフルオロメチル基、
(c)水酸基、(d)ニトロ基、(e)カルボキシル
基、(f)メトキシカルボニル基、(g)炭素数1から
4のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
(h)炭素数1から8のアルキル基、アルコキシ基もし
くはアルキルチオ基、(i)フェニル基、(j)フェノ
キシ基、(k)ベンジロキシ基、(l)メチレンジオキ
シ基、(m)エチレンジオキシ基、または(n)アセト
アミド基で置換されているフェニルもしくはナフチル
基、または少なくとも窒素、酸素、硫黄原子のうちいず
れか一種を一個以上含む単環状もしくは二環状複素環を
表す〕で示されるイソローダニンN酢酸誘導体またはそ
の塩。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なイソローダニン
N酢酸誘導体、その製造方法、およびイソローダニンN
酢酸誘導体を有効成分とするアルドース還元酵素阻害剤
に関する。
N酢酸誘導体、その製造方法、およびイソローダニンN
酢酸誘導体を有効成分とするアルドース還元酵素阻害剤
に関する。
【0002】
【従来の技術】従来より糖尿病治療薬としては、インシ
ュリンや血糖降下剤が広く用いられているが、糖尿病
は、単なる糖代謝異常のみならず種々の合併症を随伴す
る。糖尿病合併症の一因としてポリオール代謝経路のア
ルドース還元酵素が近年注目されている。アルドース還
元酵素はグルコース、ガラクトースなどを対応するポリ
オールであるソルビトール、ガラクチトースなどに還元
する酵素であり、これらのポリオールが水晶体、末梢神
経、腎臓等の細胞に蓄積され、合併症が起こることが知
られている。そこでアルドース還元酵素を阻害すること
により糖尿病の合併症を治療あるいは予防する試みが行
われている。例えば特開昭57−28073号、同57
−28074号、同57−28075号、同57−40
478号、同60−156378号、同61−5617
5号、同64−71873号、特開平2−124878
号、同2−28168号等のローダニンを基本骨格とし
たアルドース還元酵素阻害剤が知られている。
ュリンや血糖降下剤が広く用いられているが、糖尿病
は、単なる糖代謝異常のみならず種々の合併症を随伴す
る。糖尿病合併症の一因としてポリオール代謝経路のア
ルドース還元酵素が近年注目されている。アルドース還
元酵素はグルコース、ガラクトースなどを対応するポリ
オールであるソルビトール、ガラクチトースなどに還元
する酵素であり、これらのポリオールが水晶体、末梢神
経、腎臓等の細胞に蓄積され、合併症が起こることが知
られている。そこでアルドース還元酵素を阻害すること
により糖尿病の合併症を治療あるいは予防する試みが行
われている。例えば特開昭57−28073号、同57
−28074号、同57−28075号、同57−40
478号、同60−156378号、同61−5617
5号、同64−71873号、特開平2−124878
号、同2−28168号等のローダニンを基本骨格とし
たアルドース還元酵素阻害剤が知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、優れた
アルドース還元酵素阻害剤を提供すべく研究を重ねた結
果、新規なイソローダニンN酢酸が強力なアルドース還
元酵素阻害作用を示すことを見いだし、本発明を完成さ
せた。
アルドース還元酵素阻害剤を提供すべく研究を重ねた結
果、新規なイソローダニンN酢酸が強力なアルドース還
元酵素阻害作用を示すことを見いだし、本発明を完成さ
せた。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(I)
【化2】 式中、Rは置換されていないか少なくとも1個の(a)
ハロゲン原子、(b)トリフルオロメチル基、(c)水
酸基、(d)ニトロ基、(e)カルボキシル基、(f)
メトキシカルボニル基、(g)炭素数1から4のアルキ
ル基で置換されていてもよいアミノ基、(h)炭素数1
から8のアルキル基、アルコキシ基もしくはアルキルチ
オ基、(i)フェニル基、(j)フェノキシ基、(k)
ベンジロキシ基、(l)メチレンジオキシ基、(m)エ
チレンジオキシ基、または(n)アセトアミド基で置換
されているフェニルまたはナフチル基、または少なくと
も窒素、酸素、硫黄原子のうちいずれか一種を一個以上
含む単環状もしくは二環状複素環を表す、で示されるイ
ソローダニンN酢酸誘導体またはその塩に関する。
ハロゲン原子、(b)トリフルオロメチル基、(c)水
酸基、(d)ニトロ基、(e)カルボキシル基、(f)
メトキシカルボニル基、(g)炭素数1から4のアルキ
ル基で置換されていてもよいアミノ基、(h)炭素数1
から8のアルキル基、アルコキシ基もしくはアルキルチ
オ基、(i)フェニル基、(j)フェノキシ基、(k)
ベンジロキシ基、(l)メチレンジオキシ基、(m)エ
チレンジオキシ基、または(n)アセトアミド基で置換
されているフェニルまたはナフチル基、または少なくと
も窒素、酸素、硫黄原子のうちいずれか一種を一個以上
含む単環状もしくは二環状複素環を表す、で示されるイ
ソローダニンN酢酸誘導体またはその塩に関する。
【0005】特許請求の範囲を含む本明細書中のアルキ
ル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。Rが
表す置換されていないか少なくとも1個の(a)から
(n)の置換基で置換されているフェニル基としては、
フェニル、2−、3−または4−ブロモフェニル、2
−、3−または4−ヨードフェニル、2−、3−または
4−クロロフェニル、2、4−ジクロロフェニル、2、
4、6−トリクロロフェニル、2、3、4、5、6−ペ
ンタフルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニ
ル、2−、3−または4−ヒドロキシフェニル、2−ヒ
ドロキシ−5−クロロフェニル、2−、3−または4−
ニトロフェニル、2−、3−または4−カルボキシフェ
ニル、2−、3−、または4−メトキシカルボニルフェ
ニル、2−、3−または4−アミノフェニル、4−
(N,N−ジメチル)アミノフェニル、4−(N,N−
ジエチル)アミノフェニル、4−アセトアミドフェニ
ル、2−、3−または4−トリル、2−、3−または4
−エチルフェニル、2−、3−または4−イソプロピル
フェニル、2−、3−または4−tert−ブチルフェ
ニル、4−sec−ブチルフェニル、2−、3−、また
は4−n−ブチルフェニル、2、3、または4−ヘキシ
ルフェニル、2、4−ジメチルフェニル、2、5−ジメ
チルフェニル、2、6−ジメチルフェニル、(2−イソ
プロピル−5−メチル)フェニル、2、6−ジイソプロ
ピルフェニル、(2−tert−ブチル−4−メチル)
フェニル、2、4−ジ−tert−ブチルフェニル、
2、6−ジ−tert−ブチルフェニル、3、5−ジ−
tert−ブチルフェニル、2、4、6−トリメチルフ
ェニル、(2−tert−ブチル−4、6−ジメチル)
フェニル、2、4、6−トリ−tert−ブチルフェニ
ル、2−、3−または4−メトキシフェニル、2−、3
−または4−エトキシフェニル、2−、3−、または4
−ブトキシフェニル、2−、3−、または4−ヘキシロ
キシフェニル、2−、3−、または4−フェノキシフェ
ニル、2−、3−、または4−ベンジロキシフェニル、
3、4−ジメトキシフェニル、3、4−ジベンジロキシ
フェニル、3、4、5−トリメトキシフェニル、2−、
3−または4−メチルチオフェニル、2−、3−または
4−エチルチオフェニル、4−ビフェニル、3、4−メ
チレンジオキシフェニル、3、4−エチレンジオキシフ
ェニル等が挙げられる。
ル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。Rが
表す置換されていないか少なくとも1個の(a)から
(n)の置換基で置換されているフェニル基としては、
フェニル、2−、3−または4−ブロモフェニル、2
−、3−または4−ヨードフェニル、2−、3−または
4−クロロフェニル、2、4−ジクロロフェニル、2、
4、6−トリクロロフェニル、2、3、4、5、6−ペ
ンタフルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニ
ル、2−、3−または4−ヒドロキシフェニル、2−ヒ
ドロキシ−5−クロロフェニル、2−、3−または4−
ニトロフェニル、2−、3−または4−カルボキシフェ
ニル、2−、3−、または4−メトキシカルボニルフェ
ニル、2−、3−または4−アミノフェニル、4−
(N,N−ジメチル)アミノフェニル、4−(N,N−
ジエチル)アミノフェニル、4−アセトアミドフェニ
ル、2−、3−または4−トリル、2−、3−または4
−エチルフェニル、2−、3−または4−イソプロピル
フェニル、2−、3−または4−tert−ブチルフェ
ニル、4−sec−ブチルフェニル、2−、3−、また
は4−n−ブチルフェニル、2、3、または4−ヘキシ
ルフェニル、2、4−ジメチルフェニル、2、5−ジメ
チルフェニル、2、6−ジメチルフェニル、(2−イソ
プロピル−5−メチル)フェニル、2、6−ジイソプロ
ピルフェニル、(2−tert−ブチル−4−メチル)
フェニル、2、4−ジ−tert−ブチルフェニル、
2、6−ジ−tert−ブチルフェニル、3、5−ジ−
tert−ブチルフェニル、2、4、6−トリメチルフ
ェニル、(2−tert−ブチル−4、6−ジメチル)
フェニル、2、4、6−トリ−tert−ブチルフェニ
ル、2−、3−または4−メトキシフェニル、2−、3
−または4−エトキシフェニル、2−、3−、または4
−ブトキシフェニル、2−、3−、または4−ヘキシロ
キシフェニル、2−、3−、または4−フェノキシフェ
ニル、2−、3−、または4−ベンジロキシフェニル、
3、4−ジメトキシフェニル、3、4−ジベンジロキシ
フェニル、3、4、5−トリメトキシフェニル、2−、
3−または4−メチルチオフェニル、2−、3−または
4−エチルチオフェニル、4−ビフェニル、3、4−メ
チレンジオキシフェニル、3、4−エチレンジオキシフ
ェニル等が挙げられる。
【0006】Rが表す置換されていないか少なくとも1
個の(a)ないし(n)の置換基で置換されているナフ
チル基としては、1−ナフチル、2−ナフチル、2−メ
トキシ−1−ナフチル、4−メトキシ−1−ナフチル、
6−メトキシ−2−ナフチル等が挙げられる。
個の(a)ないし(n)の置換基で置換されているナフ
チル基としては、1−ナフチル、2−ナフチル、2−メ
トキシ−1−ナフチル、4−メトキシ−1−ナフチル、
6−メトキシ−2−ナフチル等が挙げられる。
【0007】1種の窒素、酸素、硫黄を含む複素環基と
してはキノリン、インドール、ピリジン、ピロール、フ
ラン、チオフェンが挙げられる。Rが表す好ましい複素
環基は、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子のうち
のいずれか一種を一個以上含む単環性もしくは二環性の
複素環基、より好ましくは芳香族性の複素環基であり、
それらは無置換でも前述の置換基で適当に置換されてい
てもよい。
してはキノリン、インドール、ピリジン、ピロール、フ
ラン、チオフェンが挙げられる。Rが表す好ましい複素
環基は、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子のうち
のいずれか一種を一個以上含む単環性もしくは二環性の
複素環基、より好ましくは芳香族性の複素環基であり、
それらは無置換でも前述の置換基で適当に置換されてい
てもよい。
【0008】好ましいRは、2−ナフチル、4−メトキ
シ−1−ナフチル、フェニル、4−ブロモフェニル、3
−ブロモフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−ニト
ロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニ
ル、2−カルボキシフェニル、4−カルボキシフェニ
ル、4−メトキシカルボニルフェニル、4−(N,N−
ジメチルアミノ)フェニル、4−トリル、3−トリル、
4−sec−プロピルフェニル、4−メトキシフェニ
ル、4−エトキシフェニル、4−ブトキシフェニル、4
−ヘキシロキシフェニル、4−フェノキシフェニル、4
−ベンジロキシフェニル、3、4、−ジメトキシフェニ
ル、3、4−ジベンジロキシフェニル、3、4、5−ト
リメトキシフェニル、3、4−メチレンジオキシフェニ
ル、3、4−エチレンジオキシフェニル、4−ビフェニ
ル、2−チエニル、2−フリル、2−ピロリル、3−イ
ンドリル、5−インドリル基である。
シ−1−ナフチル、フェニル、4−ブロモフェニル、3
−ブロモフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−ニト
ロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニ
ル、2−カルボキシフェニル、4−カルボキシフェニ
ル、4−メトキシカルボニルフェニル、4−(N,N−
ジメチルアミノ)フェニル、4−トリル、3−トリル、
4−sec−プロピルフェニル、4−メトキシフェニ
ル、4−エトキシフェニル、4−ブトキシフェニル、4
−ヘキシロキシフェニル、4−フェノキシフェニル、4
−ベンジロキシフェニル、3、4、−ジメトキシフェニ
ル、3、4−ジベンジロキシフェニル、3、4、5−ト
リメトキシフェニル、3、4−メチレンジオキシフェニ
ル、3、4−エチレンジオキシフェニル、4−ビフェニ
ル、2−チエニル、2−フリル、2−ピロリル、3−イ
ンドリル、5−インドリル基である。
【0009】本発明に従えば、一般式(I)で示される
イソローダニンN酢酸誘導体は、一般式(II)で示される
化合物と一般式(III) (式中、Rは前記と同じ意味を表
す)で示される化合物を反応させて得られる。一般式(I
II) で示される化合物は一般式(IV) で示される化合物
と二硫化炭素を反応させることにより得られる。
イソローダニンN酢酸誘導体は、一般式(II)で示される
化合物と一般式(III) (式中、Rは前記と同じ意味を表
す)で示される化合物を反応させて得られる。一般式(I
II) で示される化合物は一般式(IV) で示される化合物
と二硫化炭素を反応させることにより得られる。
【化3】
【0010】化合物(II)と(III)の反応は、酢酸中、
酢酸ナトリウムの存在下、室温ないし反応溶媒の還流温
度の間で行われる。一般式(III)で示される化合物は、
新規化合物であり、アルカリ水溶液中、イミノニ酢酸と
二硫化炭素とを反応させたあと、濃硫酸中で処理するこ
とにより製造できる。化合物(II) と化合物(III) との
縮合で使用される触媒としては、例えば水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、
ナトリウムエトキサイド、酢酸ナトリウム等のアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、アル
コキサイド、および有機酸塩、メチルアミン、エチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、
ニコチン、ピペリジン、ピリジン、アンモニア等のアミ
ン類および無水酢酸、無水プロピオン酸等の無水有機酸
が挙げられる。化合物(II)と化合物(III) との割合は
適宜選択できるが、一般には化合物(II)に対して化合物
(III) を0.9から1.2倍モル程度使用するのが好ま
しい。反応は、通常室温で行われ、必要ならば、加温下
で行い一般には溶媒の還流温度において有利に進行す
る。反応時間は、0.5から24時間である。
酢酸ナトリウムの存在下、室温ないし反応溶媒の還流温
度の間で行われる。一般式(III)で示される化合物は、
新規化合物であり、アルカリ水溶液中、イミノニ酢酸と
二硫化炭素とを反応させたあと、濃硫酸中で処理するこ
とにより製造できる。化合物(II) と化合物(III) との
縮合で使用される触媒としては、例えば水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、
ナトリウムエトキサイド、酢酸ナトリウム等のアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、アル
コキサイド、および有機酸塩、メチルアミン、エチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、
ニコチン、ピペリジン、ピリジン、アンモニア等のアミ
ン類および無水酢酸、無水プロピオン酸等の無水有機酸
が挙げられる。化合物(II)と化合物(III) との割合は
適宜選択できるが、一般には化合物(II)に対して化合物
(III) を0.9から1.2倍モル程度使用するのが好ま
しい。反応は、通常室温で行われ、必要ならば、加温下
で行い一般には溶媒の還流温度において有利に進行す
る。反応時間は、0.5から24時間である。
【0011】溶媒には、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、ジオキサン等のエーテル類あるいは酢酸等
が用いられる。反応生成物(I)は、通常の精製手段、
例えば再結晶法、シリカゲルなどの薄層クロマトグラフ
ィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグ
ラフィー等の手段により精製される。
ルコール類、ジオキサン等のエーテル類あるいは酢酸等
が用いられる。反応生成物(I)は、通常の精製手段、
例えば再結晶法、シリカゲルなどの薄層クロマトグラフ
ィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグ
ラフィー等の手段により精製される。
【0012】本発明の化合物(I)において、Rとイソ
ローダニン環の間には二重結合が1個存在するが、それ
に基づくいずれの立体異性体も本発明に含まれる。
ローダニン環の間には二重結合が1個存在するが、それ
に基づくいずれの立体異性体も本発明に含まれる。
【0013】一般式(I)で示される化合物は、公知の
方法例えば、中和、イオン交換樹脂法などで塩に変換さ
れる。塩にはナトリウム、カリウムのごときアルカリ金
属の塩、カルシウム、マグネシウムのごときアルカリ土
類金属の塩、アンモニウム塩、及び薬学的に許容される
(すなわち無毒性塩の)アミン類が含まれる。カルボン
酸とそのような塩を形成する適当なアミン類はよく知ら
れており、例えば理論上、アンモニアの1個またはそれ
以上の水素原子がほかの基に置き換えられて得られるア
ミンが含まれる。1個以上の水素原子が置換されている
場合には、この他の基は、同じでも異なっても良いが、
例えば炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1または2の
ヒドロキシアルキル基から選ばれる。好適な無毒性のア
ミン類としては、テトラメチルアンモニウム塩のごとき
テトラアルキルアンモニウム塩、およびメチルアミン
塩、エチルアミン塩、イソプロピルアミン塩、tert
−ブチルアミン類、シクロペンチルアミン塩、ベンジル
アミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、リジン塩、
アルギニン塩のごとき有機アミン塩が挙げられる。
方法例えば、中和、イオン交換樹脂法などで塩に変換さ
れる。塩にはナトリウム、カリウムのごときアルカリ金
属の塩、カルシウム、マグネシウムのごときアルカリ土
類金属の塩、アンモニウム塩、及び薬学的に許容される
(すなわち無毒性塩の)アミン類が含まれる。カルボン
酸とそのような塩を形成する適当なアミン類はよく知ら
れており、例えば理論上、アンモニアの1個またはそれ
以上の水素原子がほかの基に置き換えられて得られるア
ミンが含まれる。1個以上の水素原子が置換されている
場合には、この他の基は、同じでも異なっても良いが、
例えば炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1または2の
ヒドロキシアルキル基から選ばれる。好適な無毒性のア
ミン類としては、テトラメチルアンモニウム塩のごとき
テトラアルキルアンモニウム塩、およびメチルアミン
塩、エチルアミン塩、イソプロピルアミン塩、tert
−ブチルアミン類、シクロペンチルアミン塩、ベンジル
アミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、リジン塩、
アルギニン塩のごとき有機アミン塩が挙げられる。
【0014】塩は、一般式(I)で示される酸を公知の
方法、例えば適当な溶媒中で一般式(I)で示される酸
と適当な塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物あるいは
炭酸塩、水酸化アンモニウム、アンモニアまたは有機ア
ミンを理論量ずつ反応して得られる。塩は溶媒を凍結乾
燥するかあるいは、反応溶媒に充分不溶であるならば濾
過するか、あるいは溶液を一部留去した後に濾過するこ
とにより単離される。
方法、例えば適当な溶媒中で一般式(I)で示される酸
と適当な塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物あるいは
炭酸塩、水酸化アンモニウム、アンモニアまたは有機ア
ミンを理論量ずつ反応して得られる。塩は溶媒を凍結乾
燥するかあるいは、反応溶媒に充分不溶であるならば濾
過するか、あるいは溶液を一部留去した後に濾過するこ
とにより単離される。
【0015】本発明の一般式(I)で示されるイソロー
ダニン誘導体は、アルドースを対応するポリオールに還
元する酵素を阻害するのでアルドース還元酵素阻害剤と
して有用である。このことは慢性糖尿病の合併症、例え
ば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿病白内障、神経障
害、感染症等で、アルドース還元酵素が関係する合併症
として知られている神経痛のごとき神経障害、網膜症、
糖尿病性白内障、尿細管腎障害の予防や治療に有用であ
ることを意味する。
ダニン誘導体は、アルドースを対応するポリオールに還
元する酵素を阻害するのでアルドース還元酵素阻害剤と
して有用である。このことは慢性糖尿病の合併症、例え
ば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿病白内障、神経障
害、感染症等で、アルドース還元酵素が関係する合併症
として知られている神経痛のごとき神経障害、網膜症、
糖尿病性白内障、尿細管腎障害の予防や治療に有用であ
ることを意味する。
【0016】本発明に含まれる新規なイソローダニン誘
導体としては、3−カルボキシメチル−4−ベンジリデ
ン−イソローダニン、3−カルボキシメチル−4−(4
−メチルベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボ
キシメチル−4−(4−カルボキシベンジリデン)−イ
ソローダニン、3−カルボキシメチル−4−(3、4−
メチレンジオキシベンジリデン)−イソローダニン、3
−カルボキシメチル−4−(2−ナフチルメチレン)−
イソローダニン、3−カルボキシメチル−4−(4−ジ
メチルアミノベンジリデン)−イソローダニン、3−カ
ルボキシメチル−4−(2−チエニルメチレン)−イソ
ローダニン、3−カルボキシメチル−4−(4−ベンジ
ロキシベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキ
シメチル−4−(4−メトキシベンジリデン)−イソロ
ーダニン、3−カルボキシメチル−4−(2−メトキシ
ベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキシメチ
ル−4−(4−アセトアミドベンジリデン)−イソロー
ダニン、3−カルボキシメチル−4−(4−メトキシカ
ルボニルベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボ
キシメチル−4−(4−ブロモベンジリデン)−イソロ
ーダニン、3−カルボキシメチル−4−(4−イソプロ
ピルベンジリデン)−イソローダニン、
導体としては、3−カルボキシメチル−4−ベンジリデ
ン−イソローダニン、3−カルボキシメチル−4−(4
−メチルベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボ
キシメチル−4−(4−カルボキシベンジリデン)−イ
ソローダニン、3−カルボキシメチル−4−(3、4−
メチレンジオキシベンジリデン)−イソローダニン、3
−カルボキシメチル−4−(2−ナフチルメチレン)−
イソローダニン、3−カルボキシメチル−4−(4−ジ
メチルアミノベンジリデン)−イソローダニン、3−カ
ルボキシメチル−4−(2−チエニルメチレン)−イソ
ローダニン、3−カルボキシメチル−4−(4−ベンジ
ロキシベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキ
シメチル−4−(4−メトキシベンジリデン)−イソロ
ーダニン、3−カルボキシメチル−4−(2−メトキシ
ベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキシメチ
ル−4−(4−アセトアミドベンジリデン)−イソロー
ダニン、3−カルボキシメチル−4−(4−メトキシカ
ルボニルベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボ
キシメチル−4−(4−ブロモベンジリデン)−イソロ
ーダニン、3−カルボキシメチル−4−(4−イソプロ
ピルベンジリデン)−イソローダニン、
【0017】3−カルボキシメチル−4−(3−ブロモ
ベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキシメチ
ル−4−(3、4−ジメトキシベンジリデン)−イソロ
ーダニン、3−カルボキシメチル−4−(n−ブトキシ
ベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキシメチ
ル−4−(3−メチルベンジリデン)−イソローダニ
ン、3−カルボキシメチル−4−(4−ヘキシロキシベ
ンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキシメチル
−4−(フェノキシベンジリデン)−イソローダニン、
3−カルボキシメチル−4−(4−エトキシベンジリデ
ン)−イソローダニン、3−カルボキシメチル−4−
(4−メチルチオベンジリデン)−イソローダニン、3
−カルボキシメチル−4−(3、4、5−トリメトキシ
ベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキシメチ
ル−4−(4−フェニルベンジリデン)−イソローダニ
ン、3−カルボキシメチル−4−(3、4−エチレンジ
オキシベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキ
シメチル−4−(3、4−ジベンジロキシベンジリデ
ン)−イソローダニン、3−カルボキシメチル−4−
(4−メトキシ−1−ナフチルメチレン)−イソローダ
ニン、およびそれらの無毒性塩が挙げられる。
ベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキシメチ
ル−4−(3、4−ジメトキシベンジリデン)−イソロ
ーダニン、3−カルボキシメチル−4−(n−ブトキシ
ベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキシメチ
ル−4−(3−メチルベンジリデン)−イソローダニ
ン、3−カルボキシメチル−4−(4−ヘキシロキシベ
ンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキシメチル
−4−(フェノキシベンジリデン)−イソローダニン、
3−カルボキシメチル−4−(4−エトキシベンジリデ
ン)−イソローダニン、3−カルボキシメチル−4−
(4−メチルチオベンジリデン)−イソローダニン、3
−カルボキシメチル−4−(3、4、5−トリメトキシ
ベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキシメチ
ル−4−(4−フェニルベンジリデン)−イソローダニ
ン、3−カルボキシメチル−4−(3、4−エチレンジ
オキシベンジリデン)−イソローダニン、3−カルボキ
シメチル−4−(3、4−ジベンジロキシベンジリデ
ン)−イソローダニン、3−カルボキシメチル−4−
(4−メトキシ−1−ナフチルメチレン)−イソローダ
ニン、およびそれらの無毒性塩が挙げられる。
【0018】本発明の化合物の製造例を以下に示すが、
本発明はこれらの例により限定されるものではない。出発化合物イソローダニンN酢酸の合成
本発明はこれらの例により限定されるものではない。出発化合物イソローダニンN酢酸の合成
【化4】 イミノニ酢酸250gを二硫化炭素340ml、メタノー
ル3.5リットルの混合溶媒に加え、激しく撹拌しなが
ら水酸化ナトリウム(225.5g)水溶液(2.5リ
ットル)をゆっくりと滴下した。滴下終了後2.5リッ
トル以下に減圧濃縮した。残渣を75%H2 SO4 (6
リットル)中に45℃以下に保ちながら、激しく撹拌し
ながら滴下した。この反応混合物を氷(25リットル)
にあけ、30分間撹拌すると結晶が析出してくる。この
析出物を濾取し、乾燥後ヘキサン−酢酸エチルより再結
晶すると標題の化合物が120g(33%)得られた。
ル3.5リットルの混合溶媒に加え、激しく撹拌しなが
ら水酸化ナトリウム(225.5g)水溶液(2.5リ
ットル)をゆっくりと滴下した。滴下終了後2.5リッ
トル以下に減圧濃縮した。残渣を75%H2 SO4 (6
リットル)中に45℃以下に保ちながら、激しく撹拌し
ながら滴下した。この反応混合物を氷(25リットル)
にあけ、30分間撹拌すると結晶が析出してくる。この
析出物を濾取し、乾燥後ヘキサン−酢酸エチルより再結
晶すると標題の化合物が120g(33%)得られた。
【0019】本発明の目的化合物 例1 3−カルボキシメチル−4−(3、4−メチレンジオキ
シベンジリデン)−イソローダニン イソローダニンN酢酸1.91g(10mmol)、
3、4−メチレンジオキシベンズアルデヒド1.05g
(7mmol)、無水酢酸ナトリウム1.64g(20
mmol)を酢酸に加え、混合液を80℃にて20時間
撹拌した。冷却後、反応混合物を撹拌しながら水に滴下
すると結晶が析出してくる。これを濾取し乾燥すると標
題の化合物が766mg(34%)得られた。
シベンジリデン)−イソローダニン イソローダニンN酢酸1.91g(10mmol)、
3、4−メチレンジオキシベンズアルデヒド1.05g
(7mmol)、無水酢酸ナトリウム1.64g(20
mmol)を酢酸に加え、混合液を80℃にて20時間
撹拌した。冷却後、反応混合物を撹拌しながら水に滴下
すると結晶が析出してくる。これを濾取し乾燥すると標
題の化合物が766mg(34%)得られた。
【0020】例2−27 異なるアルデヒドを用い、例1と同様にして表1に掲載
の例2から27の化合物を得た。これらの化合物の物性
も合わせて表1に示す。NMRはすべてDMSO−d6
にて測定した。
の例2から27の化合物を得た。これらの化合物の物性
も合わせて表1に示す。NMRはすべてDMSO−d6
にて測定した。
【0021】
【表1】表1
【表2】
【表3】
【表4】
【0022】本発明の化合物の薬理学的記載 表2に本発明化合物のアルドース還元酵素阻害作用を示
す。実験方法 ラットの水晶体から得られたアルドース還元酵素を用い
て、J.Pharmacol.Exp.Ther.22
9:226−230(1984)の記載の方法に従って
実験を行なった。結果を以下の表2に示す。例番号はそ
れぞれ上記例1〜27の化合物に相当する。
す。実験方法 ラットの水晶体から得られたアルドース還元酵素を用い
て、J.Pharmacol.Exp.Ther.22
9:226−230(1984)の記載の方法に従って
実験を行なった。結果を以下の表2に示す。例番号はそ
れぞれ上記例1〜27の化合物に相当する。
【表5】 表2 アルドース還元酵素阻害活性(in vitro) ───────────────────────────── 例 IC50(M) ───────────────────────────── 1 9.0×10-9 2 2.8×10-7 3 2.3×10-7 4 3.2×10-7 5 2.2×10-7 6 1.5×10-7 7 3.4×10-7 8 2.4×10-7 9 2.5×10-7 10 8.0×10-8 11 5.0×10-7 12 4.6×10-7 13 2.9×10-7 14 1.7×10-7 15 3.4×10-7 16 5.6×10-7 17 3.8×10-7 18 4.6×10-7 19 4.2×10-7 20 4.3×10-7 21 1.3×10-7 22 5.1×10-7 23 7.0×10-8 ─────────────────────────────
【表6】 表2 つづき ───────────────────────────── 例 IC50(M) ───────────────────────────── 24 6.0×10-7 25 2.4×10-7 26 4.0×10-8 27 3.0×10-8 ─────────────────────────────
【0023】本発明化合物の有効性について、ストレプ
トゾトシン誘発糖尿病ラットを用いた実験例をしめす。
糖尿病の実験例としてストレプトゾトシン誘導糖尿病ラ
ットに対する治療効果を示す。
トゾトシン誘発糖尿病ラットを用いた実験例をしめす。
糖尿病の実験例としてストレプトゾトシン誘導糖尿病ラ
ットに対する治療効果を示す。
【0024】糖尿病ラットの作製 SD系雄性ラットの尾静脈に、ストレプトゾトシンを6
0mg/ml/kgとなるように生理食塩水に溶解した溶液を
1回投与し、糖尿病ラットを作製した。糖尿病の確認
は、投与2週間後に尿糖および血糖値を測定することに
より、糖尿病が発症していることを確認した。
0mg/ml/kgとなるように生理食塩水に溶解した溶液を
1回投与し、糖尿病ラットを作製した。糖尿病の確認
は、投与2週間後に尿糖および血糖値を測定することに
より、糖尿病が発症していることを確認した。
【0025】赤血球中のソルビトール含量の測定方法 糖尿病ラットより採血し、ヘパリンを加え赤血球を遠心
分離し、氷冷した生理食塩水で洗浄した後、溶血させ過
塩素酸溶液を加え、除蛋白後炭酸2カリウムで中和し、
ソルビトールデヒドロゲナーゼ(SDH)、及びニコチ
ンアデニンヌクレオチド(NAD)を加え、蛍光光度計
を用いて励起波長366nm、蛍光波長452nmで測
定した結果を表3に示す。
分離し、氷冷した生理食塩水で洗浄した後、溶血させ過
塩素酸溶液を加え、除蛋白後炭酸2カリウムで中和し、
ソルビトールデヒドロゲナーゼ(SDH)、及びニコチ
ンアデニンヌクレオチド(NAD)を加え、蛍光光度計
を用いて励起波長366nm、蛍光波長452nmで測
定した結果を表3に示す。
【0026】
【表7】 *:数値は赤血球0.5ml中のソルビトール含量を示し、正常動物の値に 近いほど、効果がある。
【0027】坐骨神経中のソルビトール含量の測定 糖尿病ラットを放血致死後、直ちに坐骨神経を摘出し氷
冷した。水分を良く取り除いた後、ガラス製ホモジナイ
ザーに入れ、冷過塩素酸を加え、ホモジナイズ後炭酸2
カリウムで中和し、遠心し、その上清についてソルビト
ールデヒドロゲナーゼ(SDH)、及びニコチンアデニ
ンヌクレオチド(NAD)を加え、蛍光光度計を用いて
励起波長366nm、蛍光波長452nmで測定した
(Malone,J.et al.,Diabetes
vol.29 861−864(1980))結果を
表4に示す。
冷した。水分を良く取り除いた後、ガラス製ホモジナイ
ザーに入れ、冷過塩素酸を加え、ホモジナイズ後炭酸2
カリウムで中和し、遠心し、その上清についてソルビト
ールデヒドロゲナーゼ(SDH)、及びニコチンアデニ
ンヌクレオチド(NAD)を加え、蛍光光度計を用いて
励起波長366nm、蛍光波長452nmで測定した
(Malone,J.et al.,Diabetes
vol.29 861−864(1980))結果を
表4に示す。
【0028】
【表8】 *:数値は坐骨神経1g当たりのソルビトール含量を示し、正常動物の値 に近いほど、効果がある。
【0029】神経伝達速度の測定 糖尿病ラットをペントバルビタールで麻酔し、腰部と膝
の裏側の坐骨神経上の2点を経皮的に挿入した針電極を
介し、電気刺激装置により刺激する。そのときの筋活動
電位をひ腹筋に挿入した双極電極より、生体電気用前置
増幅器を介し、メモリオシロスコープにて検出して、神
経伝達速度を測定した結果を表5に示す。表5から明ら
かのように、本発明化合物を投与された動物は神経伝達
速度の改善が認められた。
の裏側の坐骨神経上の2点を経皮的に挿入した針電極を
介し、電気刺激装置により刺激する。そのときの筋活動
電位をひ腹筋に挿入した双極電極より、生体電気用前置
増幅器を介し、メモリオシロスコープにて検出して、神
経伝達速度を測定した結果を表5に示す。表5から明ら
かのように、本発明化合物を投与された動物は神経伝達
速度の改善が認められた。
【0030】
【表9】 *:数値は坐骨神経に刺激を与えた時の伝達速度を表し、正常動物の伝達 速度に近いほど、効果がある。
【0031】本発明の化合物の例番号1、3、6、7、
8、14について、ラットを用い、2週間以上連続経口
投与を行ったところ、500mg/kgの量でなんら毒性的
変化は認められなかった。
8、14について、ラットを用い、2週間以上連続経口
投与を行ったところ、500mg/kgの量でなんら毒性的
変化は認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 牛島 太郎 千葉県千葉市緑区小食土町1180−69
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 式中、Rは置換されていないか少なくとも1個の(a)
ハロゲン原子、(b)トリフルオロメチル基、(c)水
酸基、(d)ニトロ基、(e)カルボキシル基、(f)
メトキシカルボニル基、(g)炭素数1から4のアルキ
ル基で置換されていてもよいアミノ基、(h)炭素数1
から8のアルキル基、アルコキシ基もしくはアルキルチ
オ基、(i)フェニル基、(j)フェノキシ基、(k)
ベンジロキシ基、(l)メチレンジオキシ基、(m)エ
チレンジオキシ基、または(n)アセトアミド基で置換
されているフェニルもしくはナフチル基、または少なく
とも窒素、酸素、硫黄原子のうちいずれか一種を一個以
上含む単環状もしくは二環状複素環を表す、で示される
イソローダニンN酢酸誘導体またはその塩。 - 【請求項2】 Rは置換されていないか少なくとも1個
の(a)ハロゲン原子、(b)トリフルオロメチル基、
(c)水酸基、(d)ニトロ基、(e)カルボキシル
基、(f)メトキシカルボニル基、(g)炭素数1から
4のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
(h)炭素数1から8のアルキル基、アルコキシ基もし
くはアルキルチオ基、(i)フェニル基、(j)フェノ
キシ基、(k)ベンジロキシ基、(l)メチレンジオキ
シ基、(m)エチレンジオキシ基、または(n)アセト
アミド基で置換されているフェニル基を表す、請求項1
に記載のイソローダニンN酢酸誘導体またはその塩。 - 【請求項3】 Rは置換されていないか少なくとも1個
の(a)ハロゲン原子、(b)トリフルオロメチル基、
(c)水酸基、(d)ニトロ基、(e)カルボキシル
基、(f)メトキシカルボニル基、(g)炭素数1から
4のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
(h)炭素数1から8のアルキル基、アルコキシ基もし
くはアルキルチオ基、(i)フェニル基、(j)フェノ
キシ基、(k)ベンジロキシ基、(l)メチレンジオキ
シ基、(m)エチレンジオキシ基、または(n)アセト
アミド基で置換されているナフチル基を表す、請求項1
に記載のイソローダニンN酢酸誘導体またはその塩。 - 【請求項4】 Rは置換されていないか少なくとも1個
の(a)ハロゲン原子、(b)トリフルオロメチル基、
(c)水酸基、(d)ニトロ基、(e)カルボキシル
基、(f)メトキシカルボニル基、(g)炭素数1から
4のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
(h)炭素数1から8のアルキル基、アルコキシ基もし
くはアルキルチオ基、(i)フェニル基、(j)フェノ
キシ基、(k)ベンジロキシ基、(l)メチレンジオキ
シ基、(m)エチレンジオキシ基、または(n)アセト
アミド基で置換されているアントリル基を表す、請求項
1に記載のイソローダニンN酢酸誘導体またはその塩。 - 【請求項5】 Rは少なくとも窒素、酸素、硫黄原子の
うちいずれか一種を一個以上含む単環状または二環状複
素環を表す、請求項1に記載のイソローダニンN酢酸誘
導体またはその塩。 - 【請求項6】 請求項1から5に示すイソローダニンN
酢酸誘導体または無毒性塩を有効成分として含有するア
ルドース還元酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24428394A JPH08109176A (ja) | 1994-10-07 | 1994-10-07 | イソローダニンn酢酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24428394A JPH08109176A (ja) | 1994-10-07 | 1994-10-07 | イソローダニンn酢酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08109176A true JPH08109176A (ja) | 1996-04-30 |
Family
ID=17116447
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP24428394A Pending JPH08109176A (ja) | 1994-10-07 | 1994-10-07 | イソローダニンn酢酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH08109176A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7674792B2 (en) | 2005-06-08 | 2010-03-09 | Glaxosmithkline Llc | 5(Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one |
US7767701B2 (en) | 2002-11-22 | 2010-08-03 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
-
1994
- 1994-10-07 JP JP24428394A patent/JPH08109176A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7767701B2 (en) | 2002-11-22 | 2010-08-03 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
US7674792B2 (en) | 2005-06-08 | 2010-03-09 | Glaxosmithkline Llc | 5(Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one |
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