CH625955A5

CH625955A5 -

Info

Publication number: CH625955A5
Application number: CH1419477A
Authority: CH
Inventors: Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1976-11-22
Filing date: 1977-11-21
Publication date: 1981-10-30
Also published as: IE45908L; DE2751587C2; CA1092469A; GB1551898A; DK499377A; AU3064777A; IL53412A0; NL189848C; ATA822177A; JPS61803B2; ZA776896B; US4111202A; FR2371224B1; SE440724B; AT359181B; DE2751587A1; MX167436B; AR217457A1; MX6436E; AU510115B2

Description

Die Erfindung betrifft eine durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen, wie Arzneimitteln, an eine flüssigkeitshaltige Umgebung, wie verschiedene Körperflüssigkeiten. Die Vorrichtung umfasst eine äussere Wand (housing) aus einer semipermeablen Membran, eine flexible Trennwand, die den von der äusseren Wand gebildeten Raum in zwei Kammern trennt, wobei ein anfangs nicht fliessfähiges osmotisch wirksames wirkstoffhaltiges Mittel eine der Kammern füllt und ein osmotisch wirksames Mittel die andere Kammer, und eine Austrittsöffnung, die sich durch die Aussenwand nach der den Wirkstoff enthaltenden Kammer erstreckt. Bei der Anwendung wird Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Aussenwand in beide Kammern eingesaugt, wodurch der Wirkstoff in eine fliessfähige Form überführt wird und die flexible Trennwand sich zu der Kammer hin verschiebt bzw. ausdehnt, in der der Wirkstoff enthalten ist und diesen Wirkstoff durch die Auslassöffnung aus dieser Kammer herausdrängt. Die Abgabegeschwindigkeit für den Wirkstoff aus der Vorrichtung ist eine Funktion der kombinierten Geschwindigkeiten des Flüssigkeitseintritts in beiden Kammern.

In der US-PS 3 760 805 ist eine durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln beschrieben, die aus einer starren Aussenwand, einer flexiblen Trennwand, die den von der Aussenwand gebildeten Raum in zwei Kammern trennt, wobei sich ein Arzneimittel in der einen Kammer und ein osmotisch wirksamer gelöster Stoff in der anderen Kammer befindet, und einer Austrittsöffnung durch die Aussenwand zu der arzneimittelhaltigen Kammer besteht. Der Teil der Aussenwand, der die den osmotisch wirksamen gelösten Stoff enthaltene Kammer umschliesst, ist semipermeabel, während der Teil, der die arzneimittelhaltige Kammer umgibt, undurchlässig ist. Wenn diese Vorrichtung in eine wasserhaltige Umgebung gebracht wird, wird Wasser durch den semipermeablen Teil der Aussenwand in die den gelösten Stoff enthaltende Kammer gezogen, was zu einer Volumenzunahme dieser Kammer und einer Dehnung der flexiblen Trennwand und Verschiebung der Trennwand in die arzneimittelhaltige Kammer führt. Dadurch wird das Arzneimittel über die Austrittsöffnung aus der Vorrichtung abgegeben.

In der US-PS 3 916 899 ist eine durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln angegeben, die aus einer starren semipermeablen Aussenwand besteht, wobei der von dieser Aussenwand gebildete Raum mit einer osmotisch wirksamen Arzneimittelzubereitung gefüllt ist. Die Aussenwand besitzt eine Austrittsöffnung mit spezieller Grösse. Wenn die Vorrichtung in eine wasserhaltige Umgebung gebracht wird, tritt Wasser durch die semipermeable Aussenwand und löst die Arzneimittelzubereitung. Das osmotische Ungleichgewicht zwischen der entstehenden Lösimg und der Flüssigkeit der Umgebung führt dazu, dass Wasser in das Innere der Vorrichtung gesaugt wird, wodurch ein Druck entsteht, der die Arzneimittellösung über die Auslassöffnung an die Umgebung abgibt.

Die Erfindung betrifft eine durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs in einer flüssigkeitshalti-gen Umgebung, umfassend eine im wesentlichen starre Aussenwand, eine bewegliche bzw. flexible Trennwand, die den von der Aussenwand gebildeten Raum in eine erste und eine zweite Kammer trennt, wobei der Teil der Aussenwand, der die erste Kammer umgibt, eine Austrittsöffnung besitzt und der Teil der Aussenwand, der die zweite Kammer umgibt bzw. bildet, semipermeabel ist, einen Wirkstoff bzw. ein wirkstoffhaltiges Mittel in der ersten Kammer und diese ausfüllend und ein osmotisch wirksames Mittel in der zweiten Kammer, das Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Aussenwand in die zweite Kammer zieht und dazu führt, dass ein Druck auf die bewegliche Trennwand ausgeübt und der Wirkstoff bzw. das wirksame Mittel aus der'ersten Kammer aufgrund des Druckes durch die Auslassöffnung an die Umgebung abgegeben wird. Diese Vorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, dass der Teil der Aussenwand, der die erste Kammer bildet, semipermeabel ist und die Wirkstoffzubereitung anfänglich in nicht fliessfähiger Form vorliegt und osmotisch wirksam ist, so dass Flüssigkeit aus der Umgebung in die erste Kammer gesaugt wird, wodurch die Wirkstoffzubereitung in eine fliessfähige Form übergeführt wird, wobei die Menge pro Zeiteinheit, mit der die Wirkstoffzubereitung abgegeben wird, eine Funktion der Flüssigkeitsmenge pro Zeiteinheit ist, welche in die erste und in die zweite Kammer gesaugt wird.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

625 955

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Vorrichtung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder das wirkstoffhaltige Mittel oder das osmotisch wirksame Mittel zu einem Körper vorbestimmter Form formt, eine Oberfläche dieses Körpers mit einem flexiblen Material zur Bildung der Trennwand überzieht, das andere Mittel zu einem Körper vorbestimmter Form formt, die Körper an der erwähnten Oberfläche (der Trennwand) zusammenfügt und die zusammengefügten Körper mit einem semipermeablen Material zur Bildung der Aussenwand überzieht und die Austrittsöffnung in der Aussenwand anbringt.

In den Zeichnungen sind verschiedene Ausführungsformen erfindungsgemässer Vorrichtungen und ihre Wirkung angegeben. Dabei zeigen:

Fig. 1A eine isometrische Ansicht einer erfindungsgemäs-sen Abgabevorrichtung zur oralen Verabreichung von Arzneimitteln;

Fig. 1B bis 1F Querschnitte durch die Vorrichtung nach Fig. 1A und zeigen die Vorrichtung in verschiedenen Zuständen während der Anwendung;

Fig. 2 einen Querschnitt durch eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemässen Vorrichtung, die für die gleiche Anwendung geeignet ist wie die Vorrichtung nach Fig. 1A;

Fig. 3 einen Querschnitt durch eine weitere Ausführungsform einer erfindungsgemässen Vorrichtung, die ebenfalls für den gleichen Zweck geeignet ist wie diejenige nach Fig. 1A;

Fig. 4 eine Seitenansicht, teilweise im Schnitt, einer Ausführungsform einer erfindungsgemässen Vorrichtung, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Vagina geeignet ist;

Fig. 5 eine Vorderansicht eines menschlichen Auges mit einer erfindungsgemässen Vorrichtung während der Anwendung im Auge;

Fig. 6 eine Kurve, die die tatsächliche und theoretische Abgabegeschwindigkeit der Vorrichtung nach Beispiel 1 angibt;

Fig. 7 eine Kurve, die die tatsächliche und theoretische Abgabegeschwindigkeit der Vorrichtungen nach Beispiel 2 angibt;

Fig. 8A und 8B Kurven, die die Wirksamkeit der Vorrichtungen nach Beispiel 3 zeigen;

Fig. 9A und 9B Kurven, die die Wirksamkeit der Vorrichtungen nach Beispiel 4 zeigen und

Fig. 10 Kurven, die die tatsächlichen und theoretischen Abgabegeschwindigkeiten der Vorrichtungen nach Beispiel 5 angeben.

In den Zeichnungen und der Beschreibung sind gleiche Teile in entsprechenden Figuren durch gleiche Nummern bezeichnet.

In den Fig. 1A bis 1F wird die Vorrichtung allgemein als 10 bezeichnet. Die Vorrichtung 10 besteht aus einer Aussenwand 11, die von einer semipermeablen Wand 12 gebildet wird, die teilweise das Äussere bzw. den Umfang einer ersten Kammer 13 und einer zweiten Kammer 14 begrenzt. Die Aussenwand 11 besitzt eine Austrittsöffnung 15, die sich von der Kammer 13 nach dem Äusseren der Vorrichtung 10 hin erstreckt. Der Rest des Umfangs der Kammern 13 und 14 wird begrenzt durch eine flexible Membran 18. Die Membran 18 trennt die Kammern und bildet eine gemeinsame Wand oder Trennwand zwischen ihnen. Die Kammer 13 ist mit einem anfangs nicht fliessfähigen arzneimittelhaltigen Mittel 16 gefüllt, das in Lösung zur Bildung eines osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber den Magen-Darm-Flüssigkeiten führt (d.h. der osmotische Druck des arzneimittelhaltigen Mittels 16 in Lösung ist grösser als der osmotische Druck der Ma-gen-Darm-Flüssigkeiten. Derartige Mittel, die einen grösseren osmotischen Druck ergeben als die umgebende Flüssigkeit werden als «osmotisch wirksam» bezeichnet). Die osmotische Wirksamkeit des arzneimittelhaltigen Mittels 16 kann von dem

Arzneimittel selbst herrühren und/oder von einer oder mehreren zugesetzten osmotisch wirksamen Verbindungen (im folgenden als «osmotische Mittel» bezeichnet). Die Kammer 14 ist mit einem oder mehreren osmotischen Mitteln 17 gefüllt. Die Membran 18 besitzt keine Durchgänge und besteht aus einem flexiblen Material, das sich von einer anfangs nicht gedehnten Stellung (Fig. 1B) über teilweise gedehnte Stellungen (Fig. IC bis IE) bis zu einer vollständig gedehnten Stellung (Fig. 1F) dehnen oder ausstrecken kann.

Die Vorrichtung 10 arbeitet auf folgende Weise: Wenn sie eingenommen worden ist, dringt Wasser aus der Magen-Darm-Flüssigkeit (Gastrointestinal-Flüssigkeit) durch die Wand 12 in die Kammern 13 und 14 und löst die löslichen Bestandteile des arzneimittelhaltigen bzw. osmotischen Mittels. Bei Lösung des arzneimittelhaltigen Mittels 16 entsteht eine fliessfähige Lösung oder Aufschlämmung. Aufgrund des osmotischen Druckgradienten zwischen der Gastrointestinal-Flüs-sigkeit und den jeweiligen Lösungen des arzneimittelhaltigen Mittels 16 und osmotischen Mittels 17 wird weiteres Wasser in jede Kammer eingesaugt. Die Geschwindigkeit, mit der Wasser in die Kammern gesaugt wird, hängt ab von der Wasserdurchlässigkeit der Wand 12 und der Grösse der erwähnten Gradienten. Das in die Kammer 14 eingesaugte Wasser erzeugt einen Druck auf die flexible Membran 18, der dazu führt, dass diese Membran sich streckt und in die Kammer 13 ausdehnt, wodurch die Lösung oder Aufschlämmung des arzneimittelhaltigen Mittels über die Austrittsöffnung 15 aus der Kammer 13 hinausgepresst wird. Die Verschiebung der Membran 18 in die Kammer 13 verringert kontinuierlich das Volumen der Kammer 13, wie aus den Fig. IC bis 1F hervorgeht. Diese kontinuierliche Volumenverringerung hält die Lösung des arzneimittelhaltigen Mittels auf der Sättigungskonzentration, wodurch wiederum der osmotische Druckgradient zwischen der Lösung und der Gastrointestinal-Flüssigkeit konstant gehalten wird. Das ist besonders wichtig in Fällen, in denen das angewandte Arzneimittel gut wasserlöslich ist. Das kontinuierliche Einsaugen von Wasser in die Kammer 13 trägt dazu bei, die Lösung oder Aufschlämmung des Arzneimittels 16 daraus zu verdrängen. Entsprechend wird das arzneimittelhaltige Mittel 16 aus der festen oder sonst nicht fliessfähigen Form, z.B. der Form eines Gels, einer Paste oder eines halbfesten Stoffes, in eine fliessfähige Lösung oder Aufschlämmung umgewandelt und aus der Kammer 13 herausgepumpt als Reaktion auf die Verschiebung der Membran 18 und den Eintritt von Wasser in die Kammer 13 durch die semipermeable Wand 12. Die vereinigten Kräfte, die durch die Verschiebung der Membran 18 und den Eintritt von Wasser in die Kammer 13 auftreten, erleichtern die Abgabe von Aufschlämmungen aus der Kammer 13, wie sie entstehen, wenn das Arzneimittel sehr wenig wasserlöslich ist.

Die Fig. 2 und 3 zeigen andere Ausführungsformen von erfindungsgemässen Vorrichtungen, die der Vorrichtung 10 der Fig. 1A bis 1F in der Struktur und Arbeitsweise ähnlich sind, mit Ausnahme der Form der Aussenwand und der Membran, die den von der Aussenwand gebildeten Raum in die Kammern für das arzneimittelhaltige Mittel und das osmotische Mittel teilt. Die Fig. 2 zeigt eine ellipsoide Vorrichtung 10, in der ein grösserer Teil des Umfangs der Kammer, die das arzneimittelhaltige Mittel enthält, von der Membran 18 gebildet wird. Die Fig. 3 stellt eine Vorrichtung 10 mit im wesentlichen parallelen Wänden dar, bei der ein noch grösserer Teil des Umfangs der Kammer 13, die das arzneimittelhaltige Mittel enthält, von der Membran 18 umschlossen ist.

Fig. 4 zeigt eine Vorrichtung 10 zur Abgabe von Wirkstoffen in die Vagina. Die Vorrichtung 10 besitzt eine längliche zylinderförmige selbsttragende Form mit einem abgerundeten Führungsende 20 und einem Endteil 21. Sie ist mit einem Faden 22 zur leichten Entfernung aus der Vagina versehen. Die

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

625 955

4

Vorrichtung 10 zur Abgabe von Wirkstoff an die Vagina ist strukturell und in ihrer Arbeitsweise ähnlich der Vorrichtungen der Fig. 1 bis 3. Die Membran 18 ist in verschiedenen Stufen der Verschiebung dargestellt (als 18a bis 18c bezeichnet) in Fig. 4.

Die Fig. 5 zeigt eine Vorrichtung 10 zur Abgabe von Wirkstoff an das Auge in ihrer Lage bei der Anwendung. Die Vorrichtung 10 ist mit Ausnahme ihrer Form und Grösse strukturell und funktionell identisch mit der Vorrichtung 10 der Fig. 1A bis 1F. Das Auge 25 umfasst ein oberes Augenlid 26 mit Augenwimpern 27, ein unteres Augenlid 28 mit Augenwimpern 29 und einen Augapfel 30, der zum grösseren Teil von der Sklera 31 und in der Mitte von der Cornea 32 bedeckt ist. Die Augenlider 26 und 28 sind überzogen von der Kon-junktiva tarsi, und die Sklera 31 ist überzogen mit der Kon-junktiva bulbi, die die freiliegende Oberfläche des Augapfels 30 bedeckt. Der Teil der Konjunktiva tarsi, der das obere Augenlid 26 bedeckt, und der darunterliegende Teil der Konjunktiva bulbi bilden einen oberen Augensack, während der Teil der Konjunktiva tarsi, der das untere Augenlid 28 überzieht, und der darunterliegende Teil der Konjunktiva bulbi den unteren Augensack (Tränensack) bilden. Vorrichtungen 10 zur Abgabe von Wirkstoff an das Auge sind so gestaltet, dass sie in den oberen oder unteren Augensack eingeführt werden können, und die Arzneimittelkammer enthält ein Arzneimittel für das Auge zur Abgabe an das Auge 25 mit geregelter kontinuierlicher Geschwindigkeit über längere Zeit.

Wie aus den Fig. 1 bis 5 hervorgeht, kann die erfindungs-gemässe Vorrichtung viele verschiedene Formen und Grössen besitzen zur Abgabe von Arzneimittel an verschiedene Körperstellen. Die Vorrichtung kann auch so geformt sein und eine solche Grösse besitzen, dass sie geeignet ist zur Abgabe von geeigneten Wirkstoffen an Flüsse, Aquarien, Felder, für chemische Reaktion und an andere flüssigkeitshaltige Umgebungen.

Bei einer Ausführungsform zur Abgabe von Arzneimitteln sollte die Wand 12 aus einem Material bestehen, das biologisch mit der Stelle des Körpers verträglich ist, an der die Vorrichtung angewandt werden soll, das für Wasser durchlässig und für das Arzneimittel und das osmotische Mittel undurchlässig ist. Das Material kann abbaubar oder nicht abbaubar sein, aber muss seine starre integrale Struktur während der Lebensdauer der Vorrichtung beibehalten. Derartige Materialien sind u.a. Celluloseacetat, Cellulose-triacetat, Agaracetat, Amylosetriacetat, /3-Glucanacetat, Cellulosediacetat, Acetal-dehyd-dimethylacetat, Cellulose-acetat-äthylcarbamat, Polyamide, Polyurethan, sulfonierte Polystyrole, Celluloseacetat-phthalat, Cellulose-acetat-methylcarbamat, Cellulose-acetat-succinat, Cellulose-acetat-dimethylaminoacetat, Cellulose-ace-tat-äthylcarbamat, Cellulose-acetat-chloracetat, Cellulose-di-palmitat, Cellulose-dioctanoat, Cellulose-dicaprylat, Cellulo-se-dipentanoat, Cellulose-acetat-valerat, Cellulose-acetat-suc-cinat, Cellulose-propionat-succinat, Methylcellulose, Cellulo-se-acetat-p-toluol-sulfonat und Cellulose-acetat-butyrat. Im allgemeinen besitzen diese Materialien eine Wasserdurchlässigkeit von IO"5 bis 10"1 cm3.mil/cm2.h.atm angegeben pro Atmosphäre hydrostatischer Druckdifferenz über die Wand 12 bei der Anwendungstemperatur. Die Wand 12 ist üblicherweise ungefähr 150 bis 450, vorzugsweise 2Ò0 bis 300 /im dick.

Die Membran 18 kann aus den gleichen Materialien bestehen wie die Wand 12 oder aus bekannten flexiblen Polymeren. Wenn die Membran 18 aus dem gleichen Material besteht wie die Wand 12, kann es flexibel gemacht werden 1. durch Einstellung der Dicke auf ungefähr 50 bis 200 ^m und 2. durch eventuelle Zugabe von 0,01 bis 40% eines geeigneten Weichmachers. In solchen Fällen kann ein Wasserdurchgang durch die Membran 18 von einer der Kammern 13 und 14 zu der anderen stattfinden, abhängig von dem speziellen arzneimittelhaltigen Mittel und osmotischen Mittel, die angewandt werden.

Die Austrittsöffnung 15 sollte die gleichen Dimensionen haben wie die Austrittsöffnungen der in der US-PS 3 916 899 5 angegebenen Vorrichtung. Verfahren zur Herstellung derartiger Ausgangsöffnungen sind in den US-PS 3 916 899 und 4 016 880 angegeben.

Wie oben angegeben, müssen Verbindungen, die als osmotische Mittel erfindungsgemäss angewandt werden können, in io Lösung einen osmotischen Druck ergeben, der wesentlich grösser ist als derjenige der flüssigen Umgebung. So muss bei Vorrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln der osmotische Druck der Lösung des osmotischen Mittels mehr als ungefähr 750 kPa betragen. Osmotische Mittel, die für derartige 15 Zwecke geeignet sind, sind u.a. Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Calciumcarbonat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, saueres Kaliumphosphat, Calciumlactat, d-Mannit, Harnstoff, Inositol, 20 Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Stärken, und Kohlenhydrate, wie Raffinose, Saccharose, Glycose, und deren Gemische.

Der Ausdruck «Wirkstoff», wie er hier gebraucht wird, umfasst irgendeine Verbindung, ein Mittel oder ein Gemisch, das aus der Vorrichtung abgegeben werden kann, um eine vorteil-25 hafte oder nützliche Wirkung zu erzielen. Wirkstoffe sind u. a. Pesticide, Herbicide, Germicide, Biocide, Algicide, Rodentici-de, Fungicide, Insekticide, Antioxidantien, Beschleuniger und Hemmstoffe für das Pflanzenwachstum, Konservierungsmittel, Antikonservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Sterilisations-30 mittel, Katalysatoren, chemische Reaktionsteilnehmer, Fermentationsmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe, Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Sexualsterili-santien, die Fruchtbarkeit hemmende Mittel, die Fruchtbarkeit steigernde Mittel, Luftreinigungsmittel, mikroorganismen-35 schwächende Mittel und andere Mittel, die für die Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll, von Vorteil sind. Der Ausdruck «Arzneimittel», wie er hier verwendet wird, umfasst beliebige physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanzen, die bei Tieren einschliesslich Menschen zu 40 einer lokalen oder systemischen Wirkung führen.

Die erfindungsgemässen Vorrichtungen können z.B. auf folgende Weise hergestellt werden: Das den Wirkstoff enthaltende Mittel 16 wird auf übliche Weise, z.B. durch Verarbei-45 ten in der Kugelmühle, Kalendern, Rühren oder Walzen und anschliessendes Pressen oder Tablettieren zu einem festen, halbfesten oder gepressten Körper vorbestimmter Form geformt. Eine semipermeable Wand wird dann durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen, um den Körper aus dem wirk-50 stoffhaltigen Mittel gebildet. Wahlweise kann die Wand gegossen oder auf andere Weise hergestellt und dann mit dem Mittel 16 gefüllt und verschlossen werden. Ein Teil dieser Wand bildet die Membran 18. Das osmotische Mittel 17 wird dann zu einem Körper vorbestimmter Form gepresst oder geformt und 55 durch Klebemittel oder andere Verfahren mit dem mit einer Wand versehenen wirkstoffhaltigen Mittel verbunden. Schliesslich wird die entstehende Anordnung durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen mit einer semipermeablen Wand 12 umgeben. Die Austrittsöffnung 15 kann dann in dem Teil 60 der Wand, der das wirkstoffhaltige Mittel umgibt, nach dem in der US-PS 3 916 899 angegebenen Verfahren gebildet werden. Natürlich kann das oben angegebene Verfahren auch durchgeführt werden, indem man zunächst einen mit einer Wand umgebenen Körper aus dem osmotischen Mittel her-65 stellt, an diesen einen Körper aus dem wirkstoffhaltigen Mittel anbringt und die entstehende Anordnung mit einer semipermeablen Wand umgibt und die Austrittsöffnung 15 bildet. Wahlweise können beide Körper von einer semipermeablen

5

625 955

Wand umgeben werden und die beiden mit Wänden umgebenen Körper dann mit einem Klebemittel verbunden werden.

Ein anderes Herstellungsverfahren besteht darin, dass man Schichten aus dem wirkstoffhaltigen Mittel, einem flexiblen Material und einem osmotischen Mittel in die Form einer Tablettierungsmaschine einbringt, die drei Schichten zu einer zusammengesetzten Tablette verpresst und diese Tablette mit einem semipermeablen Material überzieht und in diesem Überzug die Austrittsöffnung bildet.

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert. Wenn nicht anders angegeben, sind unter Prozent immer Gewichtsprozent zu verstehen.

Beispiel 1

Eine Vorrichtung zur Abgabe des antiarrhythmischen und antifibrillatorischen Arzneimittels Procainamid-hydrochlorid an den Magen-Darm-Trakt wurde folgendermassen hergestellt: 225 mg Procainamid-hydrochlorid wurden in einer handelsüblichen Manesty-Tablettierungsvorrichtung auf eine Sto-ke's-Härte von 8 kg verpresst. Anschliessend wurde die Masse in einer Standard-Wirbelvorrichtung (air suspension machine) mit einem Film überzogen, der aus einer 5 %igen Lösung von Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 32 % gebildet wurde. Die Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 155 g Cellulose-acetat in einem gemischten Lösungsmittelsystem aus 3300 ml Aceton und 330 ml Wasser. Der frisch gebildete Film besass eine Dicke von 125 /im.

Anschliessend wurden 350 mg Natriumchlorid in der Ma-nesty-Maschine auf eine Stoke's-Härte von 8 kg verpresst. Das gepresste Natriumchlorid besass eine Form, die mit der Form des verpressten Procainamid-hydrochlorids identisch war.

Dann wurde ein kleiner Tropfen flüssiges Cellulose-acetat auf die eine Oberfläche des gepressten Natriumchlorids aufgebracht und diese Oberfläche auf eine entsprechende Oberfläche des mit dem Film überzogenen Procainamid-hydrochlorids aufgebracht. Die beiden Teile wurden dann gemeinsam in der Wirbel Vorrichtung mit Cellulose-acetat nach dem oben angegebenen Verfahren bis zu einer Wanddicke von 250 ^m überzogen. Schliesslich wurde eine Austrittsöffnung mit einem Durchmesser von 250 /.im durch den Überzug, der das Procainamid-hydrochlorid überzog, mit Hilfe eines C02-Lasers gebohrt.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit für das Procainamid-hydrochlorid wurde nach bekannten Verfahren gemessen, indem die Vorrichtung in Wasser gegeben und bewegt wurde und in periodischen Zeitabständen die Konzentration des Arzneimittels in dem Wasser durch spektrophotometrische Analyse bestimmt wurde. Abgabegeschwindigkeiten wurden aus diesen Messungen berechnet. In Fig. 6 ist die Abgabegeschwindigkeit gegen die Zeit aufgetragen, wobei die tatsächliche Abgabegeschwindigkeit durch eine durchgezogene Linie und die theoretische Abgabegeschwindigkeit durch eine punktierte Linie angegeben ist.

Beispiel 2

Es wurden Vorrichtungen entsprechend Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Membran, die das Procainamid-hydrochlorid und das Natriumchlorid trennte, eine Dicke von 190 /<m besass und die Wand eine Dicke von ebenfalls 190 um. Die Freisetzungsgeschwindigkeit bei diesen Vorrichtungen wurde durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 7 angegeben, wobei wieder die tatsächliche Freisetzungsgeschwindigkeit durch eine durchgezogene Linie und die theoretische Geschwindigkeit durch eine punktierte Linie angegeben ist.

Beispiel 3

Es wurde das allgemeine Verfahren des Beispiels 1 angewandt mit den unten angegebenen Änderungen, um andere

Vorrichtungen zur oralen Verabreichung von Procainamid-hydrochlorid herzustellen. Der Procainamid-hydrochlorid-Kör-per wurde mit einem 75 um dicken Film überzogen, der gebildet worden war aus einer 5 %igen Lösung von 70% Cellulo-5 seacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3 % und 30% Poly-äthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400, gelöst in einem 80:20 Gewichtsverhältnis von Methylenchlorid:Metha-nol und dann mit einem Presskörper von Ammoniumchlorid verbunden. Die beiden Körper wurden schliesslich mit der in io Beispiel 1 angegebenen Cellulose-acetat-Lösung überzogen unter Bildung einer äusseren Wand mit einer Dicke von 90 am. Die Austrittsöffnung besass einen Durchmesser von 200 um. Die Abgabegeschwindigkeit dieser Vorrichtungen, angegeben in Werten für die Abgabegeschwindigkeit gegen die 15 Zeit, und die gesamte abgegebene Menge gegen die Zeit, sind in den Fig. 8A und 8B angegeben. Dabei bezeichnen die punktierte Linie die theoretischen Werte und die durchgezogenen Linien die tatsächlichen Werte.

20 Beispiel 4

Es wurden Vorrichtungen entsprechend Beispiel 3 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Sorbit anstelle von Ammoniumchlorid verwendet wurde. Die Abgabekinetika dieser Vorrichtungen sind in den Fig. 9A und 9B angegeben, wobei 25 wieder die punktierten Linien die theoretischen Werte und die durchgezogenen Linien die tatsächlichen Werte angeben.

Beispiel 5

Es wurden drei Reihen von Vorrichtungen entsprechend 30 dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 3 hergestellt unter Verwendung von Procainamid-hydrochlorid als Arzneimittel und Ammoniumchlorid als osmotisches Mittel. Der erste Überzug über den osmotischen Körper war 125 /im, dick und bestand aus Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 35 36,4%. Der endgültige Überzug über die Anordnung osmotisches Mittel/Arzneimittel bestand aus Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 34,5% und war 100,150 bzw. 200 ßva dick. Die Abgabegeschwindigkeit jeder Reihe wurde wie oben bestimmt und ist in Fig. 10 aufgetragen, wobei die die Kreise 40 verbindende Linie sich auf den 100 /im dicken Überzug, die die Quadrate verbindende Linie auf den 150 /im dicken Überzug und die die Dreiecke verbindende Linie sich auf den 200 /xm dicken Überzug bezieht.

45 Beispiel 6

Eine Vorrichtung zur Abgabe von Progesteron wurde folgendermassen hergestellt: 2 mg Progesteron wurden mit 10 mg Pectin und 83 mg Sorbit vermischt und das Gemisch in die Höhlung einer Manesty-D-3b-Tablettierungsvorrichtung gege-50 ben und leicht gepresst. Anschliessend wurden 60 mg Poly(äthylenoxid) in die Höhlung gegeben und erneut leicht gepresst, um es gegen das Arzneimittel zu pressen. Die 100 mg Sorbit wurden zugegeben und der Inhalt zu einer Tablette mit einem Durchmesser von 1,1 cm verpresst, bestehend aus ei-55 nem Arzneimittel, das von dem osmotischen Mittel durch eine Poly(äthylenoxid)membran getrennt war. Die Tablette wurde dann in einer Wirbelvorrichtung mit einem 270 um dicken Film aus 95 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 5 % Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 400) 60 überzogen. Der Celluloseacetat-Film wurde aus einer 5 %igen Lösung, enthaltend 70% Methylenchlorid und 30% Methanol, aufgebracht. Schliesslich wurde die überzogene Anordnung eine Stunde bei 80 °C getrocknet und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur eine Austrittsöffnung mit einem Durchmes-65 ser von 625 um durch den Cellulose-acetat-Film zu dem Arzneimittel hin gebohrt. Die Vorrichtung gab 180 ßg Progesteron/Stunde innerhalb von 10 Stunden ab mit einer Gesamtfreisetzung innerhalb dieser 10 Stunden von 85 %.

625 955

6

Beispiel 7

Eine Vorrichtung zur oralen Verabreichung von Theophyllin wurde folgendermassen hergestellt: Das arzneimittelhaltige Mittel wurde erhalten durch gründliches Vermischen von 50 mg Theophyllin mit einer Löslichkeit von ungefähr 8 mg/ml in Wasser bei 25 °C mit 405 mg Sorbit, 45 mg Pectin und 5 mg Magnesiumstearat. Das Mittel wurde in die runde Öffnung einer Manesty-D-3b-Tablettierungsvorrichtung gegeben und leicht gepresst, um es zu kompaktieren. Dann wurden 80 mg Polyäthylenoxid mit einem Molekulargewicht von 4 000 000 auf das arzneimittelhaltige Mittel in die Öffnung gegeben, über das Mittel ausgebreitet und erneut leicht gegen das überzogene Mittel gepresst. Anschliessend wurde ein osmotisches Mittel hergestellt durch Vermischen von 196 mg Mannit, 22 mg Po-lyäthylenglykol (Molekulargewicht 6000) und 2 mg Magnesiumstearat. Dieses Gemisch wurde ebenfalls auf das Polyäthylenoxid in die Öffnung gegeben und der gesamte Inhalt unter

Bildung einer Tablette mit einem Durchmesser von 1,1 cm verpresst. Die Tablette wurde dann in einer Wirbelvorrichtung mit einem Gemisch aus 95% Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 5% Polyäthylenglykol (Molekularge-5 wicht 400) in Aceton und Wasser (15 %ige Lösung) bis zu einer Schichtdicke von 150/im, um die gesamte Anordnung aus Arzneimittel und osmotischem Mittel überzogen. Die überzogene Anordnung wurde 1 Stunde in einen Ofen von 80 °C gebracht, wobei das Poly(äthylenoxid) unter Bildung einer heis-10 sen kontinuierlichen Schmelze schmolz, die an den Berührungspunkten sich fest mit dem Cellulose-acetat verband.

Dann wurde eine Austrittsöffnung mit einem Durchmesser von 875 /.im. durch die Cellulose-acetat-Wand zu dem Arzneimittel hin gebohrt. Die mittlere Freisetzungsgeschwindigkeit für das 15 Arzneimittel aus diesen Vorrichtungen wurde zu 4 mg/Stunde über 12 Stunden bestimmt. Innerhalb dieser Zeit wurden 70% des Arzneimittels abgegeben.

s

4 Blatt Zeichnungen

Claims

625 955

1. Durch Osmose betätigte Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine Flüssigkeit enthaltende Umgebung, die eine Aussenwand, eine bewegliche Trennwand, die den von der Aussenwand begrenzten Raum in eine erste und eine zweite Kammer teilt, wobei der Teil der Aussenwand, der die erste Kammer begrenzt, eine Austrittsöffnung aufweist, und der Teil der Aussenwand, der die zweite Kammer begrenzt, semipermeabel ist, eine Wirkstoffzubereitung, die in der ersten Kammer enthalten ist und diese ausfüllt, und in der zweiten Kammer eine osmotisch wirksame Zubereitung, die Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Aussenwand in die zweite Kammer saugt, wodurch ein Druck auf die bewegliche Trennwand ausgeübt wird und Wirkstoffzubereitung unter der Wirkung des Druckes durch die Auslassöffnung aus der ersten Kammer an die Umgebung abgegeben wird, aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass der Teil der Aussenwand, der die erste Kammer begrenzt, semipermeabel ist und die Wirkstoffzubereitung anfänglich in nicht fliessfähiger Form vorliegt und osmotisch wirksam ist, so dass Flüssigkeit aus der Umgebung in die erste Kammer gesaugt wird, wodurch die Wirkstoffzubereitung in eine fliessfähige Form übergeführt wird, wobei die Menge pro Zeiteinheit, mit der die Wirkstoffzubereitung abgegeben wird, eine Funktion der Flüssigkeitsmenge pro Zeiteinheit ist, welche in die erste und in die zweite Kammer gesaugt wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die gesamte Aussenwand aus Celluloseacetat oder einem Gemisch aus Celluloseacetat und Polyäthylenglykol besteht.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die bewegliche Trennwand aufgrund ihrer Flexibilität beweglich ist und sich unter dem Einfluss des Druckes ausdehnt lind in die erste Kammer verschiebt, wodurch das Volumen der ersten Kammer abnimmt.

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennwand aus Celluloseacetat oder Polyäthylenoxid besteht.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.

6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel wasserlöslich ist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel praktisch nicht wasserlöslich ist.

8. Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wirkstoffzubereitung oder die osmotisch wirksame Zubereitung zu einem Körper vorbestimmter Form formt, eine Oberfläche des Körpers mit einem flexiblen Material überzieht, um die Trennwand zu bilden, die andere Zubereitung ebenfalls zu einem Körper vorbestimmter Form formt, die beiden Körper an der Oberfläche befestigt, die aus den beiden Körpern bestehende Anordnung mit einem semipermeablen Material überzieht, um die Aussenwand zu bilden, und die Auslassöffnung anbringt.