SE440724B - Forfarande for framstellning av en osmotiskt driven avgivningsanordning - Google Patents

Description

7713119-1 ten genom det semipermeabla höljet och löser upp läkemedelskom- positionen. Den osmotiska obalansen mellan den erhållna lösningen och vätskan i den omgivande miljön påverkar vattnet så, att det suges in i höljets inre, där följaktligen erhålles ett tryck, som tvingar ut läkemedelslösningen till den omgivande miljön genom ut- loppsöppningen.

Uppfinningen avser ett förfarande för framställning av en osmotiskt driven avgivningsanordning för användning i en vätskeinnehållande miljö, kännetecknat av att antingen en komposition innehållande aktivt medel eller en os- motiskt verksam komposition formas till en kropp med förutbestämd form, att åtminstone en yta av nämnda kropp belägges med ett flexibelt material bildande en skiljevägg, att den andra av nämnda kompositioner formas till en kropp med för- utbestämd form, att dessa kroppar anslutes till nämnda yta, att de sammansatta kropparna belägges med ett semipermeabelt mate- rial för bildande av ett hölje och att en passage anordnas i höljet till kompositionen innehållande aktivt medel, eller att antingen en komposition innehållande aktivt medel eller en osmotiskt verksam komposition formas till en kropp av förutbe- stämd form, belägges med ett semipermeabelt skikt och därefter sam- manfogas med en kropp innehållande respektive osmotiskt verksam komposition eller aktivt medel, varefter de sammansatta kropparna belägges med ett semipermeabelt skikt, i vilket en passage anord- nas till kompositionen innehållande aktivt medel eller slutligen kroppar innehållande aktivt medel och osmotiskt verksam komposition belägges med ett semipermeabelt skikt och därefter sammanfogas med lim och en passage anordnas till kompositionen innehållande aktivt medel.

Ritningarna belyser flera utföringsformer framställda i enlighet med uppfinningen och avbildar schematiskt deras utformning. I rit- ningarna är: Pig. 1A en isometrisk vy av en avgivningsanordning en- ligt uppfinningen avsedd för oral administrering av läkemedel; fig. 1B-1F sektionsvyer av avgivningsanordningen i fig. 1A visande av- givningsanordningen i olika stadier av dess arbetssätt; fig. 2 en -n-.fl n- _-. 7713119-1 sektionsvy av en annan utföringsform av uppfinningen avsedd för samma användning som avgivningsanordningen i fig. 1A; fig. 3 en sektionsvy av ännu en utföringsform av uppfinningen avsedd för samma användning som avgivningsanordningen i fig. 1A; fig. 4 en sidovy i höjdled, delvis i sektion av en utföringsform av uppfin- ningen som är avsedd för läkemedelsavgivning i vagina; fig. 5 en vy framifrån av ett människoöga med en för ögat avsedd utförings- form av uppfinningen i verksamt läge i ögat; fig. 6 ett diagram som visar den verkliga och den teoretiska avgivningen per tidsen- het för avgivningsanordningen i exempel 1; fig. 7 ett diagram som visar den verkliga och den teoretiska avgivningen per tidsenhet för avgivningsanordningarna i exempel 2; fig. 8A och 8B diagram som vi- sar prestanda för avgivningsanordningarna i exempel 3; fig. 9A och 9B diagram som visar prestanda för avgivningsanordningarna i exem- pel 4 och fig. 10 ett diagram som visar den verkliga och den teore- tiska avgivningen per tidsenhet för avgivningsanordningarna enligt exempel 5.

I ritningarna och beskrivningen har samma delar i likartade figurer identifierats med samma nummer.

I fig. 1A-1F är avgivningsanordningen generellt betecknad med 10.

Avgivningsanordningen 10 består av ett hölje 11 bildat av en semi- permeabel vägg 12, som delvis definierar omkretsarna för en första kammare 13 och en andra kammare 14. Höljet 11 har en utloppsöpp- ning 15, som sträcker sig från kammaren 13 till det yttre av av- givningsanordningen 10. Återstoden av omkretsarna hos kamrarna 13 och 15 utgöres av ett böjligt membran 18. Membranet 18 skiljer kam- rarna åt och bildar en vanlig vägg eller mellanvägg mellan dem.

Kammaren 13 är fylld med en i början icke flytbar läkemedelskompo- sition 16, som i lösning uppvisar en osmotisk tryckgradient genom väggen 12 mot de gastrointestinala vätskorna (dvs det osmotiska trycket för läkemedelskomposítionen 16 i lösning är större än de gastrointestinala vätskornas osmotiska tryck.Sådana kompositioner som uppvisar större osmotiskt tryck än den omgivande vätskans sä- ges vara osmotiskt verksamma). Läkemedelskompositionens 16 osmo- tiska verkan kan tillskrivas själva läkemedlet och/eller en eller flera tillsatta osmotiskt verksamma föreningar (härefter kallade "osmomedel"). Kammaren 14 är fylld med en eller flera osmomedel 17. Membranet 18 har inga utloppsöppningar och utföres i ett böj- 7713119-1 ligt material, som kan sträckas eller töjas ut från ett ursprung- ligt icke utsträckt läge (fig. 1B) via ett delvis utsträckt läge (fig. 1C-1E) till ett fullt utsträckt läge (fig. 1F).

Avgivningsanordningen 10 arbetar på följande sätt. När den har svalts, tränger vatten 19 från den gastrointestinala vätskan genom väggen 12 in i kamrarna 13 och 14 och löser upp läkemedelskomposi- tionens 16 lösliga komponenter, respektive osmomedlet 17 däri. Vid läkemedelskompositionens 16 upplösning bildas en lösning eller upp- slamning, som kan rinna. Vidare sugs vatten in i varje kammare be- roende på de osmotiska tryckgradienterna mellan den gastrointesti- nala vätskan och respektive lösningar av läkemedelskompositionen 16 och osmomedlet 17. De hastigheter, med vilka vattnet suges in i kammaren, kommer att bero på väggens 12 genomtränglighet för vat- ten och storleken på nämnda gradienter. Det i kammaren 14 insugna vattnet utövar tryck på det böjliga membranet 18, varvid det sträc- kes och tränges ut i kammaren 13 och tvingar därvid lösningen eller uppslamningen av läkemedelskompositionen ut ur kammaren 13 genom utloppet 15. Utträngningen av membranet 18 in i kammaren 13 mins- kar kontinuerligt kammarens 13 volym, vilket visas i fig. 1C-1F.

Denna kontinuerliga förminskning av volymen håller lösningen av läkemedelskompositionen vid mättningskoncentration, vilket i sin tur håller den osmotiska tryckgradienten mellan lösningen och den gastrointestinala vätskan konstant. Detta är speciellt viktigt i fall, i vilka det aktuella läkemedlet i hög grad är lösligt i vat- ten. Den kontinuerliga insugningen av vatten in i kammaren 13 med- verkar till att driva lösningen eller uppslamningen av läkemedels- kompositionen 16 därifrån. Följaktligen övergår läkemedelskomposi- tionen 16 i kammaren 13 från en fast eller annan icke-rinnande form, exempelvis gel, pasta eller halvfast form, till en lösning eller uppslamning med förmåga att rinna och pumpas från kammaren 13 i en grad motsvarande utträngningen av membranet 18 och inströmningen av vatten in i kammaren 13 genom den semipermeabla väggen 12.Den sam- verkande kraften utövad genom utträngningen av membranet 18 och inströmningen av vatten i kammaren 13, underlättar avgivningen av uppslamningarna från kammaren 13, sådana som bildas när läkemedlet är i hög grad olösligt i vatten.

Figurerna 2 och 3 visar andra utföringsformer av uppfinningen, som liknar avgivningsanordningen 10 i fig. 1A-1F till uppbyggnad och 7713119-1 verkningssätt, utom vad beträffar formerna på höljet och membranet, som delar höljets inre i kamrarna för läkemedelskompositionen och osmomedlet. Fig. 2 visar en ellipsoidformad avgivningsanordning 10, där en större del av omkretsen hos kammaren 13 för läkemedelskom- positionen utgöres av membranet 18. Fig. 3 visar en väsentligen pa- rallellepipediskt formad avgivningsanordning 10, där en ännu större del av omkretsen hos läkemedelskompositionskammaren 13 utgöres av membranet 18.

Fig. 4 visar en avgivningsanordning 10 avsedd för placering i va- gina. Avgivningsanordningen 10 har en långsträckt, cylindrisk, självuppbärande form med en rundad införingsände 20 och en slutände 21. Den är utrustad med en tråd 22 för att lättare kunna avlägsnas ur vagina. Den vaginala avgivningsanordningen 10 liknar i uppbygg- nadssätt och verkningssätt avgivningsanordningarna i fig. 1-3. Mem- branet 18 visas i olika stadier av utträngning (betecknade 18a-18e) i fig. 4.

Fig. 5 visar en för ögat avsedd avgivningsanordning 10 i verksamt läge i ett öga 25. Den för ögat avsedda avgivningsanordningen 10 är, utom vad beträffar storlek och form, till uppbyggnad och funktion identisk med avgivningsanordningen 10 i fig. 1A-1F. ögat 25 inne- fattar ett övre ögonlock 26 med ögonfransar 27, ett undre ögonlock 28 med ögonfransar 29 och en ögonglob 30 till större delen täckt av sklera 31 och i centrum av kornea 32. Ögonlocken 26 och 28 är på insidan försedda med palpebral konjunktiva och sklera 31 är försedd med en bulbar konjunktiva, som täcker den exponerade ytan av ögongloben 30. Den del av den palpebrala konjunktivan, som på insidan kläder övre ögonlocket 26 och den underliggande delen av den bulbara konjunktiva avgränsar den övre ögonsäcken, medan den del av den palpebrala konjunktivan som på insidan kläder undre ögonblicket 28 och den underliggande delen av den bulbara konjunk- tivan avgränsar en undre ögonsäck. Den för ögat avsedda avgivnings- anordningen 10 är avsedd för placering i den övre eller nedre ögon- säcken och dess läkemedelskammare innehåller ett ögonläkemedel för avgivning till ögat 25 med en reglerad och kontinuerlig avgivning per tidsenhet under en utsträckt tidsperiod.

Som visas i fig. 1-5 kan uppfinningen anta en mångfald varianter, vad gäller storlek och form, för avgivning av läkemedel till olika 7713119-1 kroppsdelar. Anordningar framställda enligt uppfinningen kan ock- så till storlek och form utformas för avgivning av lämpligt aktivt medel till strömmar, akvarier, marker, kemiska reaktioner och and- ra vätskeinnehållande miljöer.

I läkemedelsavgivande utföringsformer framställda enligt uppfinnin- gen bör väggen 12 vara tillverkad av ett material, som är biologiskt kompatibelt med den kroppsdel i vilken avgivningsanordningen skall placeras, genomträngligt för vatten men ogenomträngligt för läkeme- delskompositionen och osmomedlet. Materialet kan vara eroderbart eller ej, men det måste behålla sin styva, i ett stycke varande struktur under avgivningsanordningens avgivande livstid. Sådana ma- terial innefattar cellulosaacetat, cellulosatriacetat, agaracetat, amylostriacetat, 6-glukanacetat, cellulosadiacetat, acetaldehyddi- metylacetat, cellulosaacetatetylkarbamat, polyamider, polyuretan, sulfonerade polystyrener, cellulosaacetatftalat, cellulosaacetat- metylkarbamat, cellulosaacetatsuccinat, cellulosaacetatdimetylami- noacetat, cellulosaacetatetylkarbamat, cellulosaacetatkloroacetat, cellulosadipalmitat, cellulosadioktanoat, cellulosadikaprylat, cellulosadipentanlat, cellulosaacetatvaleriat, cellulosaacetatsuc- cinat, cellulosapropionatsuccinat, metylcellulosa, cellulosa-p-to- luensulfonat och cellulosaacetatbutyrat. Dessa material kommer i allmänhet att ha en vattengenomtränglighet på 10-5 - 10-1 cm3 . mil/cmz . h . atm (1 mil = 0,001 inch = 0,025 mm), uttryckt per atmosfär hydrostatisk tryckdifferens genom väggen 12 vid använd- ningstemperaturen. Väggen 12 är vanligen 150 - 450 um, företrädes- vis 200 - 300 um tjock.

Membranet 18 kan bildas av samma material som väggen 12 eller av kända elastiska polymerer. När membranet 18 är tillverkat av samma material som väggen 12, kan det göras elastiskt genom (1) att hålla tjockleken vid 50-200 um och genom (2) att valfritt tillsätta ca 0,01 - 40% av ett lämpligt mjukningsmedel. I sådana fall måste det finnas passage för vatten genom membranet 18 från en av kamrarna 13, 14 till andra, beroende på den speciella läkemedelskompositio- nen och osmomedlet som användes.

Utloppet 15 bör ha samma dimensioner som utloppen hos avgivningsan- ordningarna som beskrives i US 3 916 899. Tillvägagångssättet för att bilda sådana utlopp beskrives i US 3 916 899 och US 4 016 880. 7713119-1 Som ovan angives måste föreningar som kan användas som osmomedel i uppfinningen uppvisa ett osmotiskt tryck i lösning som är betyd- ligt större än trycket hos den omgivande vätskan. Vid läkemedels- avgivande utföringsformer kommer sålunda det osmotiska trycket hos osmomedellösningen att överstiga ca 750 kPa. Osmomedel an- vändbara i sådana utföringsformer innefattar magnesiumsulfat, mag- nesiumklorid, natriumklorid, litiumklorid, kaliumsulfat,natriumkar- bonat, natriumsulfit, litiumsulfat,kaliumklorid, kalciumkarbonat, natriumsulfat, kalciumsulfat, kaliumvätefosfat, kalciumlaktat, d- mannitol, urea, inositol, magnesiumsuccinat, vinsyra,stärkelse samt kolhydrater såsom raffinos, sackaros, glukos och blandningar av dessa.

Uttrycket “aktivt medel" som här användes, innefattar varje före- ning, komposition eller blandning av ämnen, som kan avges från av- givningsanordningen för att ge ett fördelaktigt och användbart re- sultat. Aktiva medel innefattar pesticider, herbicider, germicider, biocider, algicider, rodenticider, fungicider, insekticider, anti- -oxidanter, tillväxtbefrämjande medel, tillväxthämmande medel, pre- servativ, antipreservativ, desinfektionsmedel, sterilseringsmedel, katalysatorer, kemiska reaktanter, fermentationsmedel, födoämnen, födoämnessupplement, näringsmedel, kosmetika, läkemedel, vitaminer, fertilitetshämmande medel, fertilitetsbefrämjande medel, luftre- ningsmedel, medel mot mikroorganismer, och andra medel som är väl- görande för den miljö där de användes. Uttrycket “läkemedel" som här användes, innefattar varje fysiologiskt eller farmaceutiskt aktiv substans, som ger en lokal eller systemisk effekt på djur, inklusive människor.

Avgivningsanordningarna framställes enligt uppfinningen med föl- jande teknik. Aktivmedelkompositionen 16 formas till fast, halv- fast eller pressat tillstånd genom konventionella metoder, såsom kulmalning, kalandrering, omrörning eller valsning följt av press- ning eller tablettering till en kropp av förutbestämd form. En se- mipermeabel vägg bildas sedan omkring kroppen av aktivmedelkompo- sitionen genom pressning, sprayning eller doppning. Alternativt kan väggen gjutas eller formas på annat sätt och sedan fyllas med kompositionen 16 och tillslutas. En del av denna vägg utgör mem- branet 18. Osmomedlet 17 pressas eller formas sedan till en kropp av förutbestämd form och fästes vid den av väggar omgivna aktiv- 7713119-1 medelkompositionen, med lim eller annan sammanfogningsteknik.

Slutligen omges de erhållna sammanfogade delarna med en semiper- meabel vägg 12 genom pressning, sprayning eller doppning. Utloppet kan utformas i den del av väggen, som omger aktivmedelkomposi- tionen enligt metoderna beskrivna i US 3 916 899. Naturligtvis kan ovanstående teknik genomföras genom att först utforma en av väggar omgiven osmomedelkropp, en kropp innehållande aktivmedelkompositio- nen vidfästes denna, de erhållna sammanfogade delarna omges med ett semipermeabelt material och utloppet 15 utformas. Alternativt kan båda kropparna omges med en semipermeabel vägg och de två med väg- gar försedda kropparna sammanfogas med lim.

Andra tillverkningsmetoder innefattar att tillföra skikt av aktiv- medelkomposition, flexibelt material och osmomedel till pressformen i en tablettmaskin, sammanpressa de tre skikten till en komposit- tablett, belägga komposittabletten med ett semipermeabelt material och att bilda utloppskanaler i beläggningen.

Följande exempel visar ytterligare utföringsformer i enlighet med uppfinningen och är inte avsedda att på något sätt begränsa uppfin- ningen. Där inte annat anges avses viktprocent.

Exempel 1 En avgivningsanordning för avgivning av det antiarrytmiska och anti- fibrillära läkemedlet prokainamidhydroklorid till den gastrointes- tinala kanalen tillverkades på följande sätt. 225 mg prokainamid- hydroklorid pressades till en fast massa och till en hårdhet av 8 kg enligt Stoke i en i handeln tillgänglig Manesty-tablettmaskin.

Därefter belades massan i en luftsuspensionsapparat av standardut- förande med en film bildad av en 5% lösning av cellulosaacetat, med ett acetylinnehåll på 32%. Lösningen tillreddes genom att lösa upp 155 g cellulosaacetat i ett blandat lösningsmedelssystem av 3300 ml aceton och 330 ml vatten. Den nu bildade filmen hade en tjocklek på 125 um.

Därefter pressades 350 mg natriumklorid i Manesty-maskinen till en hårdhet av 8 kg enligt Stoke. Den pressade natriumkloriden var till formen identisk med den pressade prokainamidhydrokloriden. En li- ten droppe av flytande cellulosaacetat utspreds sedan på en av den pressade natriumkloridens ytor och denna yta placerades mot mot- 7713119-1' svarande yta hos den filmbelagda prokainamidhydrokloriden. De två förenade massorna belades därefter i en luftsuspensionsapparat med cellulosaacetat med hjälp av ovan nämnda teknik tills väggen fick en tjocklek på 250 um. Slutligen borrades ett osmotiskt utlopp med en diameter på 250 um genom Beläggningen, som bekläder proka- inamidhydrokloriden, med hjälp av en C02-laser.

Avgivningen av prokainamidhydroklorid per tidsenhet mättes enligt kända förfaranden genom att placera tabletterna i vatten, under om- röring och periodiskt bestämma läkemedelskoncentrationen i vattnet genom spektrofotometrisk analys. Avgivningen per tidsenhet beräkna- des ur dessa mätningar. Fig. 6 visar avgivningen som funktion av tiden, varvid den verkliga avgivningen visas med en heldragen lin- je och den teoretiska avgivningen med en streckad linje.

Exempel 2 Avgivningsanordningar tillverkades såsom i exempel 1, med den skill- naden att membranet som skiljer prokainamidhydrokloriden och nat- riumkloriden hade en tjocklek av 190 um och att väggen hade en tjocklek på 190 um. Avgivningen per tidsenhet hos dessa avgivnings- anordningar bestämdes genom det i exempel 1 beskrivna förfarandet.

Resultaten visas i fig. 7, där verklig avgivning per tidsenhet be- tecknas med en heldragen linje och teoretisk avgivning per tidsen- het med en streckad linje.

Exempel 3 Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 användes, med de föränd- ringar som antydes nedan, för att framställa andra avgivningsan- ordningar för administrering av prokainamidhydroklorid oralt. Pro- kainamidhydrokloridkroppen belades med en 75 um tjock film bildad av en 5% lösning av 70% cellulosaacetat, som har ett acetylinnehåll på 38,3% och 30% polyetylenglykol med en molekylvikt på 400, löst i ett lösningsmedelssystem av metylenkloridmetanol i viktproportio- nerna 80:20 och fästes sedan vid en pressad kropp av ammoniumklo- rid. De två kropparna belades slutligen med cellulosaacetatlösnin- gen enligt exempel 1 för att bilda en yttervägg med tjockleken 90 um. Utloppsöppningen var 200 um i diameter. Avgivningen per tids- enhet hos dessa avgivningsanordningar uttryckt som avgivningshas- tigheten som funktion av tiden och den avgivna kumulativa mängden som funktion av tiden visas i figurerna 8A och 8B. I figurerna av- 7713119-1 ser de streckade linjerna teoretiska värden och de heldragna lin- jerna verkliga värden.

Exempel 4 Avgivningsanordningar tillverkades som i exempel 3, med den skill- naden att sorbitol användes i stället för ammoniumklorid. Dessa avgivningsanordningars avgivningskinetik visas i fíg.9A och 9B, där de streckade linjerna visar teoretiska värden och de heldragna linjerna visar verkliga värden.

Exempel 5 Tre omgångar avgivningsanordningar framställdes enligt det allmän- na förfarandet i exempel 3, varvid användes prokainamidhydroklorid som läkemedelskomposition och ammoniumklorid som osmomedel. Den ursprungliga beläggningen kring osmomedelkroppen var 125 um tjock och tillverkad av cellulosaacetat med ett acetylinnehâll på 36,4%.

Den slutliga beläggningen omkring de belagda osmomedel-1äkemedels- aggregaten, framställdes av cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 34,5% och var respektive 100, 150 och 200 um tjockt. Varje om- gångs avgivning per tidsenhet bestämdes som ovan och är inprickat i diagram i fig. 10, varvid linjen som förbinder cirklarna hänför sig till den omgång som hade 100 um tjock slutlig beläggning, lin- jen som förbinder kvadrater omgången med 150 um tjock slutlig be- läggning och linjen som förbinder trianglar omgången med 200 um tjock slutlig beläggning.

Exempel 6 En avgivningsanordning för administrering av progesteron framställ- des enligt följande. Tvâ mg progesteron blandades med 10 mg pek- tin och 83 mg sorbitol och blandningen placerades i matrisfördjup- ningen i en Manesty D-3b-tablettmaskin och pressades lätt.Därefter tillfördes 60 mg po1y(etylenoxid) i matrisfördjupningen och en lätt sammanpressning gjordes för att pressa det mot läkemedelskom- positionen. 100 mg sorbitol sattes till matrisen och innehållet i denna trycktes samman för att bilda en tablett med 1,1 cm diameter innehållande en läkemedelskomposition skild från osmomedlet av ett poly(etylenoxid)-membran. Tabletten belades sedan genom luftsus- pensionsbeläggning med en 270 um.tjock film av 95% cellulosaacetat med ett acetylinnehåll pâ 38,3%,och 5% polyetylenglykol (molekyl- 7713119-1 11 vikt 400). Cellulosaacetatfilmen belades med en 5% lösning inne- hållande 70% metylenklorid och 30% metanol. Slutligen värmdesw det belagda aggregatet under 1 timme vid 80°C och när aggregatet antagit rumstemperatur, borrades en utloppsöppning med 625 um dia- meter genom cellulosaacetatfilmen in till läkemedlet. Avgivnings- anordningen lämnade 180 um progesteron per timme, under 10 timmar, med en total avgivning under denna 10 timmars-period på 85%.

Exempel 7 En avgivningsanordning för administrering av teofyllin oralt fram- ställdes enligt följande. En läkemedelskomposition tillverkades ge- nom att noggrant blanda 50 mg teofyllin (med en löslighet på ca 8 mg/ml i vatten vid 250C) med 405 mg sorbitol, 45 mg pektin och 5 mg magnesiumstearat. Kompositionen fylldes i Manesty D-3b-tablett- maskinens runda matris och ett lätt tryck anbringades för att nâ- got sammanpressa det. Sedan sattes 80 mg poly(etylenoxid) med en molekylvikt på 4 000 000 till matrisen ovanpå läkemedelskomposito- nen, utspreds över kompositionen och ett lätt tryck anbringades den belagda kompositionen. Därefter framställdes en osmomedelskom- position genom att blanda 196 mg mannitol, 22 mg polyetylenglykol (med molekylvikten 6000) och 2 mg magnesiumstearat. Denna blandning sattes till matrisen ovanpå poly(etylenoxiden) och innehållet i matrisen pressades samman till en tablett med 1,1 cm diameter. _Tabletten belades därefter genom luftsuspensionsbeläggning, med en blandning av 95% cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 32% och 5% polyetylenglykol (molekylvikt 400) i aceton och vatten (15%-ig lösning) tills ett 150 um tjockt skikt bildats runt läke- medels-osmomedelsaggregatet. Det belagda aggregatet placerades i en ugn under 1 timme och temperaturen 8000, varvid poly(etylenoxi- den) smältes under bildning av en varm, sammanhängande smälta fast- sittande vid cellulosaacetatet i kontaktpunkterna. Sedan borrades en utloppsöppning med en diameter på 875 um genom cellulosaace- tatväggen, in till läkemedlet. Den genomsnittliga läkemedelsavgiv- ningen från dessa avgivningsanordningar bestämdes till 4 mg/timme under 12 timmar. 70% av läkemedlet avgavs under denna period.

Claims (1)

1. 7713119-1 A2 Patentkrav Förfarande för framställning av en osmotiskt driven avgivningsan- ordning för användning i en vätskeinnehållande miljö, k ä n n e- t e c k n a t av att antingen en komposition innehållande aktivt medel eller en osmo- tiskt verksam komposition formas till en kropp med förutbestämd form att åtminstone en yta av nämnda kropp belägges med ett flexibelt material bildande en skiljevägg att den andra av nämnda kompositioner formas till en kropp med förutbestämd form att dessa kroppar anslutes till nämnda yta att de sammansatta kropparna belägges med ett semipermeabelt material för bildande av ett hölje och att en passage anordnas i höljet till kompositionen innehållande aktivt medel eller att antingen en komposition innehållande aktivt medel eller en osmotiskt verksam komposition formas till en kropp av förut- bestämd form, belägges med ett semipermeabelt skikt och därefter sammanfogas med en kropp innehållande respektive osmotiskt verk: sam komposition eller aktivt medel, varefter de sammansatta kropparna belägges med ett semipermeabelt skikt i vilket en passage anordnas till kompositionen innehållande aktivt medel eller slutligen kroppar innehållande aktivt medel och osmotiskt verksam komposition belägges med ett semipermeabelt skikt och därefter sammanfogas med lim och en passaqe anordnas till kom- positionen innehållande aktivt medel.