DK153366B - Osmotisk dreven dispenser for et virksomt stof og fremgangsmaade til fremstilling af dispenseren - Google Patents

Description

DK 153366 B

Den foreliggende opfindelse angår en osmotisk dreven dispenser til at lev« re en virksom stofbestanddel til omgivelser, der indeholder væske, og af den i krav l's indledning angivne art.

Fra beskrivelsen til ansøgerens US patent nr. 3.760.805 kendes en osmotisl 5 dreven medikamentdispenser, der består af et stift hus, der ifølge en udfc relsesform indeholder to poser, hvoraf den første er af fluidumuigennemtrængeligt materiale og indeholder en gel, pasta eller væske med et medik; ment, og den anden pose er af et fluidumgennemtraengeligt materiale og indeholder en mættet opløsning af et osmotisk virkende produkt og noget 10 af det i fast form for at opretholde mætningsgraden, når yderligere væske ved osmose trænger ind i denne anden pose. I en anden udførelsesform er det stive hus dannet ved sammensætning af to poser med en flydende medi-kamentbestanddel i den ene af poserne og en mættet opløsning af et osmotisk virksomt produkt i vand i den anden pose, og en udstrømningsåbning 15 igennem huset ind i den medikament indeholdende pose. Posen med det osmotisk virksomme, opløste produkt er semipermeabel; derimod er posen med

DK 153366 B

2 medikamentet af et fluidumuigennemtrængeligt materiale. Når dispenseren er anbragt i vandige omgivelser, suges vand gennem den semipermeable del af huset ind i det rum, der indeholder det opløste produkt og forårsager, at dette rum vokser i volumen ved at strække den fleksible skil-5 levæg og forskyde den ind i det medikamentindholdende rum. En sådan forskydning tvinger medikamentbestanddelen, der kan strømme, fra dispenseren gennem udstrømningsåbningen. Denne kendte dispenser er forholdsvis kompliceret, da huset enten skal indeholde to særskilte poser af forskelligt materiale eller bestå af to poser, hvor kun den anden poses 0 ene væg skal være fluidumgennemtrængelig. Da poserne skal indeholde halvflydende henholdsvis flydende produkter, er medikamentmængden begrænset, og dispenseren er pladskrævende og uhåndterlig.

I beskrivelsen til ansøgerens US patent nr. 3.916.899 omtales en osmo-5 tisk dreven medikamentdispenser, der består af en stiv, semipermeabel væg, der omgiver et eneste rum, der er fyldt med et osmotisk virksomt stof blandet med et medikament. Der er ingen mellemliggende membran eller skillevæg. Til rummet fører en udstrømningsåbing med en specielt angiven størrelse. Når dispenseren anbringes i vandige omgivelser, træn-0 ger vand gennem den semipermeable væg og opløser medikamentsbestanddelen. Den manglende osmotiske balance mellem den resulterende opløsning og væsken i omgivelserne foranlediger, at vand suges ind i husets indre og derved skaber et tryk i dette, der tvinger medikamentopløsningen ud i omgivelserne via udstrømningsåbningen.

:5

Det er den foreliggende opfindelses formål at anvise et forbedret osmotisk system til brug for den regulerede og kontinuerlige levering af et gunstigt virkende stof over en forlænget tidsperiode, hvilket system forbedrer de systemer, der kendes fra den hidtidige teknik.

10

For at tilgodese dette formål er den indledningsvist omtalte dispenser ifølge den foreliggende opfindelse ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne. Herved får man en dispenser, hvor det osmotisk virksomme stof og medikamentet holdes adskilt, og som på kendt måde i5 drives ved osmotisk pumpevirkning ved hjælp af skillevæggen, hvilken dispenser - er let at fremstille, da den ikke kræver fremstilling af to forskel- 3

DK 153366B

ligartede poser - indeholder medikament i ikke-flydende, fast form, hvilket er rumfangsbegrænsende, og hvorved man undgår den mellem geler, pastaer, halv- 5 faste og flydende kemiske stoffer kendte kemiske nedbrydning - kan være fremstillet uden vand, hvorved man undgår et indre poserum for en opløsning, hvilket medfører at dispenseren kan indeholde mere medikament og dermed virke i længere· tid end hidtil kendt 10 - er let håndterlig og kun lidt pladskrævende, da den ikke har nogen vandfyldt pose, og alene benytter det vand der findes i det omgivende miljø.

Det er ligeledes den foreliggende opfindelses formål at anvise en fremgangsmåde til at fremstille den ovenfor beskrevne dispenser. Dette formål tilgodeses ved, at fremgangsmåden af den i krav 3's indledning angivne art ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i dette kravs kende-20 tegnende del anførte. Denne fremgangsmåde er meget enkel, da man kun skal belægge faste legemer med de anførte materialer.

På grundlag af tegningen beskrives nedenfor flere udførelsesformer for den foreliggende opfindelse, og på grundlag af grafiske kurver disses 25 ydelse. På tegningen viser fig 1 A et isometrisk billede af en dispenser ifølge den foreliggende opfindelse, beregnet til oralt indgivne medikamenter, 3ø fig 1 B - F snit gennem dispenseren ifølge fig. 1 A, der illustrerer dispenseren under forskellige driftstrin, fig. 2 et snit gennem en anden udførelsesform for den foreliggende opfindelse, beregnet til samme anvendelsesformål som dispenseren 35 vist i fig. 1 A, fig. 3 et snit af en anden udførelsesform for den foreliggende opfindelse, beregnet til samme brug som dispenseren vist i fig. 1 A, fig. 4 et delsnit gennem en udførelsesform for den foreliggende opfindelse, der er beregnet til at frigive et medikament i vagina,

DK 153366B

4 fig. 5 set forfra et menneskeligt øje med en okular udførelsesform for den foreliggende opfindelse i virksom stilling i øjet, fig. 6 en kurve, der viser den sande og den teoretiske frigørelses-5 hastighed for dispenserne ifølge eksempel 1, fig. 7 en kurve der viser den sande og den teoretiske frigørelseshastighed for dispenserne ifølge eksempel 2, fig. 8 A og 8 B kurver, der illustrerer ydelsen for dispenserne ifølge eksempel 3, fig. 9 A og 9 B kurver, der illustrerer ydelsen for dispenserne ifølge eksempel 4, og 15 fig. 10 en kurve, der viser den sande og den teoretiske frigørelsesha-stighed for dispenserne ifølge eksempel 5.

På tegningen og i den detaljerede del er ens dele i de forskellige fi-gurer identificeret ved ens henvisningstal·.

I fig. 1 A til 1 F er dispenseren som helhed angivet ved henvisningstallet 10. Dispenseren 10 består af et hus, der er udformet med en semipermeabel væg 12, der delvis afgrænser perimetren af et første rum 13 25 og et andet rum 14. Huset 11 har en udstrømningsåbning 15, der strækker sig fra rummet 13 til uden for dispenseren 10. Resten af perimetrene for rummene 13 og 15 er afgrænset ved hjælp af en fleksibel membran 18. Membranen 18 adskiller rummene og danner en fælles væg eller skillevæg imellem disse. Rummet 13 er fyldt med en fra først af ikke-flydende me-20 dikamentbestanddel 16, der i opløsning udviser en osmotisk driftgradient gennem væggen 12 over for mave- og tarmfluidaene, (d.v.s. det osmotiske tryk af medikamentbestanddelen 16 i opløsning er større end det osmotiske tryk for mave- og tarmkanalens fluida. Sådanne bestanddele, der udviser større osmotisk tryk end omgivelsernes væske siges at være "os- 35 « motisk virksomme".) Medikamentbestanddelens 16 osmotiske effektivitet kan skyldes selve medikamentet og/eller et eller flere tilsatte osmotisk virksomme stoffer. Rummet 14 er fyldt med et eller flere af disse stoffer 17. Membranen 18 har ingen åbninger og er udformet af et fleksibelt materiale, der kan strækkes eller udvides fra en fra først af ikke-udstrakt stilling (fig. IB) gennem delvis strakte j stillinger (fig. 1C til 1E) til en fuldt udstrakt stilling (fig. 1F).

DK 153366B

5

Dispenseren 10 fungerer på følgende måde. Når den først er slugt, trænger vand 19 fra mave- og tarmkanalfluidaene gennem væggen 12 i rummene 13 og 14, således at der deri opløses de opløselige komponenter af henholdsvis medikamentbestanddelen 16 og det osmatisk virksomme stof 17. Opløsningen af 5 medikamentbestanddelen 16 danner en opløsning, som kan flyde, eller en opslemning af medikamentet. Yderligere vand suges ind i hvert rum, takket være den osmotiske trykgradient mellem mave-tarmkanalfluidaene og de pågældende opløsninger af medikamentbestanddelen 16 og det osmatisk virksomme stof 17. De hastigheder, ved hvilke vand på denne måde indsuges i rummene, afhænger 10 af væggens 12 vandpermeabilitet og de nævnte gradienters størrelse. Vand indsuget i rummet 14 udøver tryk på den fleksible membran 18 og tvinger den til at blive strakt og til at forskydes ind i rummet 13, hvorved den tvinger opløsningen eller opslemningen af medikamentbestanddelen ud af rummet 13 gennem udstrømningsåbningen 15. Forskydningen af membranen 18 15 ind i rummet 13 formindsker kontinuerligt rummets 13 volumen, således som vist i fig. 1 C - 1 F. Denne kontinuerlige volumenformindskelse holder opløsningen af medikamentbestanddelen ved mætningskoncentration, hvilket igen holder den osmotiske trykgradient mellem opløsningen og ma-ve-tarmkanalens fluida konstant. Dette er særlig vigtigt i det tilfælde, 20 hvor det involverede medikament er meget opløseligt i vand. Den kontinuerte indsugning af vand ind i rummet 13 bidrager til at tvinge opløsningen eller opslemningen af medikamentbestanddelen 16 ud fra rummet. Medikamentbestanddelen 16 omdannes følgelig i rummet 13 fra et fast stof eller anden ikke-flydende form, f.eks. gel, pasta, eller halvfast, til en 25 opløsning, som kan strømme,eller en opslemning, og pumpes fra rummet 13 som reaktion på membranens 18 forskydning og indstrømningen af vand ind i rummet 13 gennem den semipermeable væg 12. Den kombinerede kraft udøvet ved forskydningen af membran 18 og indstrømningen af vand i rummet 13 letter dispenseringen af opslemninger fra rummet 13, hvilke opslemnin-30 ger dannes, når medikamentet er meget vanskeligt opløseligt i vand.

Fig. 2 og 3 viser andre udførelsesformer for den foreliggende opfindelse, hvilke udførelsesformer minder om dispenseren 10 i fig. 1 A - 1 F, hvad angår struktur og drift, med undtagelse af udformningerne af huset 35 og af membranen, der deler husets indre i medikamentbestanddel- og os-magentrum. Fig. 2 illustrerer en ellipsoideformet dispenser 10, hvori en største del af perimetren af medikamentbestanddelrummet 13 er begrænset af membranen 18. Fig. 3 viser en i det væsentlige kasseformet dispenser 10, hvor en endnu større del af medikamentbestanddelsrummets 13 perimeter begrænses af membranen 18.

6

DK 153366 B

Pig, 4 viser en vaginal dispenser beregnet til at anbringes i vagina. Dispenseren 10 har en aflang, cylindrisk, selvbærende form med en afrundet indførselsende 20 og en bageste ende 21, Den har en snor 22, således at den nemt kan udtages fra vagina. Vaginaldispenseren 10 er konstruktionsmæssigt og driftsmæssigt af samme art som dispenserne vist ^ i fig. 1-3. Membranen 18 er i fig. 4 vist i forskellige forskydningstrin (betegnet 18a - 18e).

Fig. 5 viser en okular dispenser i virksom stilling i et øje 25. Den okulare dispenser 10 er med undtagelse af dens størrelse og form, kon-struktions- og funktionsmæssigt identisk til dispenseren 10, vist i fig.

1 A - 1 F. Øjet indbefatter et øvre øjenlåg 26 med øjenvipper 27, et nedre øjenlåg 28 med øjenvipper 29, og et øjeæble 30, der for største delen er dækket af senehinden 31 og ved midterområdet af hornhinden 32. Øjenlågene 26 og 28 er dækket af øjets bindehinde og Øjets senehinde 31 er dæk-^ ket med en bindehinde, der dækker den frie overflade af øjeæblet 30.

Den del af øjets bindehinde, som dækker det øvre øje 26, og dets nedenunder liggende del af øjeæblets bindehinde, afgrænser en øvre blindsæk, medens den del af øjets bindehinde, som daskker det nedre øjenlåg 28, og den nedenunder liggende del af øjeæblets bindehinde afgrænser en nedre blind-sæk. Okulardispenseren 10 er beregnet til at anbringes i den øvre eller den nedre blindsæk, og medikamentrummet indeholder et øjemedikament for frigørelse i. øjet 25 ved en reguleret og kontinuert hastighed i løbet af en lang tidsperiode.

^ Som illustreret i fig. 1-5, kan den foreliggende opfindelse antage mange forskellige former og størrelser til at levere et medikament til forskellige steder på legemet. Opfindelsen kan også få en sådan størrelsesform og være tilpasset til at levere hensigtsmæssige virksomme stoffer til strømme, akvarier, marker, kemiske reaktioner og andre væskeindehol-^ dende brugsomgivelser.

Ved de medikamenttildelende udførelsesformer for den foreliggende opfindelse bør væggen 10 fremstilles af et materiale, der biologisk er foreneligt med det sted på legemet, hvor dispenseren skal anbringes, være permeabel 35 over for vand og impermeabel over for medikamentbestanddelen og osmagenten. Materialet kan være unedbrydeligt eller nedbrydeligt, men skal bevare sin stive sammenhængende struktur under dispenserens udleveringslevetid. Sådanne materialer indbefatter cellulose, acetat, cellulosetri=

DK 153366B

7 acetat, agaracetat, amylosetriacetat, betaglucanacetat, cellulosediace- tat, acetaldehyddimethylacetat, celluloseacetatethylcarbaraat, polyamider, polyurethan, sulfonerede polystyrener, celluloseacetatphtalat, cellulose35 acetatmethylcarbamat, celluloseacetatsuccinat, celluloseacetatdimethyl= aminoacetat, celluloseacetatethylcarbamat, celluloseacetatchloracetat, ^ cellulosedipalmitat, cellulosediactanoat, cellulosedicaprylat, cellulose35 dipentanlat, celluloseacetatvalerat, celluloseacetatsuccinat, cellulose35 propionatsuccinat, methylcellulose, celluloseacetat p-toluensulfonat, og celluloseacetatbutyrat. Almindeligvis har disse materialer en permeabili- -5 -1 2 tet over for vand 10 til 10 cc mil/cm hr atm udtrykt pr. atmosfære 10 ved hydrostatisk trykforskel på tværs af væggen 12 ved brugstemperaturen. Væggen 12 vil normalt være ca. 150 til 450 mikron tyk, fortrinsvis 200 til 300 mikron tyk.

Membranen 18 kan udformes af det samme materiale som væggen 12 eller ud 15 fra fleksible polymere. Når membranen 18 er fremstillet af det samme materiale som væggen 12 kan den gøres fleksibel ved (1) at regulere dens tykkelse til ca. 50 til 200 mikron, og (2) ved valgfrit at tilsætte fra 0,01% til 40% af et hensigtsmæssigt blødgøringsmiddel. I disse tilfælde kan der være vandpassage gennem membranen 18 fra et af rummene 13, 14 til 20 det andet, afhængig af den i det givne tilfælde benyttede medikamentbe-standdel og osmagenten.

Udstrømningsåbningen 15 bør have de samme dimensioner som udstrømningsåbningerne for dispenserne, der fremgår af beskrivelsen til USA patent 25 3.916.899. Fremgangsmåde til at danne sådanne udstrømningsåbninger er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.916.899 og i USA patentskrift nr.

4.016.880.

Som angivet ovenfor skal sammensætninger, der kan benyttes som osmatisk 30 virksomme stoffer i den foreliggende opfindelse udvise et osmotisk tryk i opløsning, der på signifikant måde er større end trykket for den omgivende væske, i de udførelsesformer, hvor der udleveres medikament, vil det osmotiske tryk af opløsningen af det osmatisk virksomme stof således være over ca. 750 kPa. De osmatisk virksomme stoffer, der kan benyttes i så-55 danne udførelsesformer, indbefatter magniumsulfat, magniumchlorid, natri-umchlorid, lithiumchlorid, kaliumsulfat, natriumcarbonat, natriumsulfit, lithiumsulfat, kaliumchlorid, calciumcarbonat, natriumsulfat, surt ka-liumphosphat, calciumlactat, d-mannitol, urinstof, inositol, magnium-;succinat, vinsyre, stivelser og kulhydrater, såsom raffinose, succrose, j glycose og blandinger af disse.

i 8

DK 153366 B

Betegnelsen "virksomt stof" som benyttet her indbefatter enhver forbindelse, sammensætning af materiale eller blandinger af disse, der kan udleveres fra dispenseren for at frembringe et gavnligt og nyttigt resultat. Virksomme stoffer indbefatter pesticider, herbicider, germicider, 5 biocider, algicider, rodenticider, fungicider, insecticider, antioxide-rende midler, plantevækstfremskyndere, plantevæksthæmmende midler, konserveringsmidler, antikonserveringsmidler, desinficerende midler, steriliserende midler, katalysatorer, kemiske reaktanter, gæringsstoffer, sødemidler, ernæringstilskudsstoffer, næringsmidler, kosmetika, medikamen-10 ter, vitaminer, kønsdriftstimulerende midler, frugtbarhedshæmmende midler, frugtbarhedfremskyndende midler, luftrensestoffer, midler der svækker mikroorganismer, og andre stoffer eller midler, der gavner de omgivelser, hvori den benyttes. Termen "medikament" som brugt her indbefatter ethvert fysiologisk eller farmakologisk aktivt stof, der frembringer 15 en lokal eller en systemisk virkning hos dyr, indbefattende mennesker.

Dispenserne ifølge den foreliggende opfindelse kan frembringes ved hjælp af den følgende teknik. Den virksomme stofbestanddel 16 formes til en fast, halvfast eller sammenpresset tilstand ved hjælp af kendte frem-20 gangsmåder såsom ved hjælp af kuglemølle, kalendrering, omrøring eller en rullemølle, efterfulgt af presning og tabletering til et legeme med en forud valgt form. En semipermeabel væg formes så om det virksomme stofbestanddels legeme ved formning, sprøjtning eller dypning. Alternativt kan væggen støbes eller på anden måde formes og derpå fyldes med 25 bestanddelen 16 og lukkes. En del af denne væg udgør membranen 18. Det osmatisk virksomme stof 17 presses eller formes derpå til et legeme med forud valgt form og fastgøres ved hjælp af bindemidler eller andre forbindende fremgangsmåder til den virksomme bestanddel, der er omgivet af vægge. Den deraf resulterende enhed omgives så slutteligt ved formning, 30 sprøjtning eller dypning med den semipermeable væg 12. Udstrømningsåbningen 15 kan udformes i den del af væggen, der ligger omkring den virksomme stofbestanddel ved hjælp af den fremgangsmåde, der fremgår af beskrivelsen til USA patent nr. 3.916.899. Selvfølgelig kan den ovenfor anførte teknik udføres ved først at forme et osmagent legeme, der er omsluttet af væg 35 på alle sider, og fastgøre et legeme med en virksom stofbestanddel til dette legeme og omgive den resulterende enhed med semipermeabelt materiale, og derpå forme udstrømningsåbningen 15. Alternativt kan dette legeme være omgivet ved hjælp af den semipermeable væg og de to legemer, der hvert er omgivet af en væg, samles ved hjælp af et adhæsiv.

9

DK 153366 B

En anden produktionsmåde indbefatter ifyldning af lag af den virksomme stofbestanddel, fleksibelt materiale og det osmatisk virksoitme stof i en tableterings-maskines form, og komprimerer de tre lag til en sammensat tablet og belægge den sammensatte tablet med et semipermeabelt materiale og forme udstrøm-5 ningsåbningen i belægningen.

De følgende eksempler illustrerer yderligere udførelsesformer for den foreliggende opfindelse. Medmindre andet er anført, er de anførte procenter vægtprocenter.

10

Eksempel 1

En dispenser til udlevering af den antiarrytmiske og antifibrillatoriske 15 medicin procainamidhydrochlorid til mave-tarmkanalen blev fremstillet som følger: 225 mg af procainamidhydrochlorid blev presset til en fast masse i den i handelen til rådighed værende Manesty tableteringsmaskine til en Stoke's hårdhed på 8 kg. Derefter blev massen i en standard luftsuspensionsmaskine belagt med en hinde, dannet ud fra en 5% opløsning 20 af celluloseacetat med et acetylindhold på 32%. Opløsningen blev fremstillet ved at opløse 155 g celluloseacetat i et blandet opløsningssystem på 3300 ml acetone og 330 ml vand. Denne nydannede hinde havde en tykkelse på 125 mikron.

25 Derefter blev 350 mg natriumchlorid presset i Manestymaskinen til en

Stoke's hårdhed på 8 kg. Den pressede natriumchlorid havde en form, identisk til formen af den pressede procainaminhydrochlorid. Derpå blev en lille dråbe flydende celluloseacetat spredt ud på en overflade af den sammenpressede natriumchlorid, og denne overflade blev anbragt imod 30 en tilsvarende overflade af det hindebelagte procainamidhydrochlorid.

De to forenede masser blev så belagt i luftsuspensionsmaskinen med celluloseacetat ved den ovenfor angivne fremgangsmåde til en vægtykkelse på 250 mikron. Endelig blev der boret en osmotisk udstrømningsåbning 35 med en diameter på 250 mikron gennem den belægning, der vendte mod pro cainamidhydrochlorid under brug af en CC^ laser. Procainamidhydrochlo-ridets frigørelseshastighed blev målt i overensstemmelse med kendte fremgangsmåder ved at anbringe dem i vand under omrøring og periodisk bestemme koncentrationen af medikamentet i vandet ved spektrofotometrisk $0 analyse. Frigørelseshastigheden blev beregnet ud fra disse målinger.

10

DK 153366 B

Fig. 6 viser frigørelseshastigheden i forhold til tiden, idet den sande frigørelseshastighed er vist med fuldstreg, og den teoretiske frigørel— seshastighed ved en punkteret streg.

Eksempel 2 5 ----------

Der blev fremstillet dispensere som forklaret i eksempel 1 med undtagelse af, at membranen der adskiller procainaminhydrochlorid og natriumchlorid= en, har en tykkelse på på 190 mikron, og væggen havde en tykkelse på 10 190 mikron. Frigørelseshastigheden for disse dispensere blev målt ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Resultatet er vist i fig. 7 med den sande frigørelseshastighed angivet ved en fuldstreg, og den teoretiske frigørelseshastighed angivet ved en punktstreg.

15 Eksempel 3

Der fulgtes stort set den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 med de nedenfor angivne ændringer, for at lave dispensere til oral ind-20 givning af procainamidhydrochlorid. Procainamidhydrochloridlegemet blev belagt med en 75 mikron tyk hinde, dannet ud fra en 5% opløsning af 70% celluloseacetat med et acetylindhold på 38,3%, og 30% polyethylenglycol med en molekulærvægt på 400, opløst i en 80:20 pr. vægt methylenchlorid methanol opløsningssystem, og derpå bundet til et presset legeme af am-25 moniumchlorid. De to legemer blev slutteligt belagt med celluloseacetat-opløsningen fra eksempel 1 til dannelse af en ydre væg med en tykkelse på 90 mikron. Udstrømningsåbningen havde en diameter på 200 mikron. Frigørelseshastigheden for disse dispensere, udtrykt ved frigørelseshastigheden i forhold til tiden, og den kumulative mængde frigjort i forhold 30 til tiden, ses i fig. 8 A og 8 B. I figurerne repræsenterer de punkterede linier de teoretiske værdier, og fuldlinierne de reelt målte værdier.

Eksempel 4 35

Der blev fremstillet dispensere som i eksempel 3 med den undtagelse, at man benyttede sorbitol i stedet for ammoniumchlorid. Frigørelseskinetikken for disse dispensere er vist i fig. 9 A og 9 B, idet punktstregerne viser de teoretiske værdier, og fuldstregerne viser de reelt målte værdier.

11

DK 153366B

Eksempel 5

Der blev fremstillet tre sæt dispensere i det væsentlige efter den frem-5 gangsmåde, der er beskrevet i eksempel 3 under brug af procainamidhydro= chlorid som medikamentbestanddelen og ammoniumchlorid som det osmatisk virkscmte stof. Den oprindelige belægning om legemet af det osmatisk virksorrrre stof var 125 mikron tyk og blev fremstillet af celluloseacetat, ned et indhold på 36,4% acetyl. Den endeliae belægning cm den belagte aktivt stof-medikamentenhed blev fremstillet ud fra 10 celluloseacetat, med et indhold på 34,5% acetyl og var henholdsvis 100, 150 og 200 mikron tyk. Frigørelseshastigheden for hvert sæt blev bestemt som ovenfor og er afmærket i fig, 10, hvor den linie, der forbinder cirklerne, angiver sættet med deres endelige belægningstykkelse på 100 mikron, den linie, der forbinder kvadraterne, det sæt der havde 15 endelig belægning på 150 mikron, og den linie, der forbinder trekanterne, det sæt hvis endelige belægning var på 100 mikron.

Eksempel 6 1 2 3 4 5 6 2

En dispenser for at tildele progesteron blev fremstillet som følger. To 3 mg progesteron blandes med 10 mg pektin og 83 mg sorbitol, og blandingen 4 blev anbragt i formningshulrummet af en Manesty D-3b tabletteringsmaskine 5 og let presset. Derefter blev der tilført 60 mg af poly(ethylenoxid) til 6 formhulrummet, og man påførte et let tryk for at trykke dette imod medikamentbestanddelen. 100 mg sorbitol blev tilsat til formen, og formens indhold blev sammentrykket til at danne en tablet med en diameter på 1,1 cm og indbefattende en medikamentbestanddel, adskilt fra osmagenten ved en poly(ethyloxid)membran. Tabletten blev derefter belagt ved et 2Q luftsuspensionsbelægningsorgan med en 270 mikron tyk hinde af 95% celluloseacetat med et acetylindhold på 38,3% og 5% polyethylglycol (MW 400). Celluloseacetathinden blev belagt ud fra en 5% opløsning indbefattende 70% methylenchlorid, 30% methanol. Endelig blev den belagte enhed 1 time opvarmet ved 80°C, og efter køling til rumtemperatur blev der boret en udstrømningsåbning med en diameter på 625 mikron gennem celluloseacetathinden og ind i medikamentet. Dispenseren frigør 180 mcg progesteron pr. time i 10 timer med en total frigørelse på 85% i løbet af denne 10 timers periode.

12 DK 153366 B

Eksempel 7

En dispenser til oralt at indgive theophyllin blev fremstillet som følger.

5 En medikamentbestanddel blev fremstillet ved grundigt at blande 50 mg theophyllin med en opløselighed på ca. 8 mg/ml i vand ved 25°C med 405 mg sorbitol, 45 mg pektin og 5 mg magniumstearat. Bestanddelene blev fyldt i en rund form af en Manesty D-3b tabletteringsmaskine, og der blev påført et let tryk for at sammentrykke den let. Derpå blev 80 mg poly= 10 (ethylenoxid) med en molekylvægt på 4.000.000 tilsat formen, og på medi- kamentbestanddelen og spredt hen over bestanddelen, og der blev påført et let tryk mod den belagte bestanddel. Derefter blev en bestanddel af det osmotisk virksomme stof tilberedt ved at blande 196 mg mannitol, 22 mg polvethylen-glyool (molekylvægt 6000), og 2 mg magniums tearat. Denne blanding blev tilsat 15 til formen oven på poly(ethylenoxid), og formens indhold blev sammentrykket til dannelse af en tablet med en diameter på 1,1 cm. Tabletten blev derpå belagt i et luftsuspensionsbelægningsorgan med en blanding af 95% celluloseacetat med et acetylindhold på 32% og 5% polyethylenglycol (molekylvægt 400) i acetone og vand (15% opløsning), indtil et lag med en tyk-2o kelse på 150 mikron var dannet om enheden bestående af medikament og osmagent. Den belagte enhed blev anbragt i en ovn i 1 time ved 80°C for derved at smelte - poly(ethylenoxid) til dannelse af en varm, kontinuerlig smelte, der hæftede til celluloseacetatet ved deres berøringspunkter. Derefter blev der boret en udstrømningsåbning med en diameter på 875 mi-25 kron gennem celluloseacetatvæggen ind til medikamentet. Den gennemsnitlige medikamentfrigørelseshastighed for disse dispensere blev bestemt til 4 mg/h i løbet af 12 h. 70% af medikamentet blev frigjort i løbet af denne periode.

30 Sammenfattende kan det siges, at den foreliggende opfindelse angår en osmotisk dreven dispenser til at frigøre virksomt stof, såsom medikamenter, til væskefyldte omgivelser, såsom forskellige legemsområder. Dispenseren indbefatter et hus, fremstillet af et semipermeabelt materiale, en fleksibel skillevæg, der deler husets indre i to rum, ®n fra først af ikke-35 flydende, osmotisk virkende, virksom stofbestanddel, der fylder det ene af rummene, en osmotisk virksom bestanddel, der fylder det andet rum, og en udstrømningsåbning, der forløber gennem huset til det rum, der indeholder det virksomme stof. Ved drift opsuges væske fra omgivelserne gennem huset ind i begge rummene, hvorved den virksomme stofbestanddel omdannes 40 til en form, der kan strømme, og foranlediger, at denne fleksible skille-

Claims (3)

1. Osmotisk dreven dispenser (10) til at levere en virksom stofbestand-*0 del til omgivelser, der indeholder væske, og omfattende et i det væsentlige stift hus (12), en forskydelig skillevæg (18), der deler huset i et første rum (13) og et andet rum (14), hvor den del af huset, der omgiver det første rum (13), har en udstrømningsåbning (15), og den del af huset, som omgiver det andet rum (14) er semipermeabelt, og hvor et 3-3 middel (16), der indeholder den virksomme stofbestanddel, udfylder det første rum (13), og der i det andet rum findes en osmotisk virksom bestanddel (17), hvorved væske (19) fra omgivelserne gennem husets ydervæg (12) indføres ind i det andet rum (14) således, at der frembringes et tryk på den forskydelige skillevæg (18) og det den virksomme stofbestand-20 del indeholdende middel (16) på grund af trykket afgives fra det første rum (13) gennem udstrømningsåbningen (15) og til omgivelserne, kendetegnet ved, at den del (12) af huset, der afgrænser det første rum (13) også er semipermeabel , og at den virksomme stofbestanddel fra først af foreligger i den ikke-flydende form og er osmotisk virksom. 25

2. Dispenser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at skillevæggen er fremstillet af celluloseacetat eller poly(ethylenoxid).

3. Fremgangsmåde til fremstilling af en osmotisk dreven dispenser til 20 anvendelse i et væske indeholdende miljø og ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man enten - former en sammensætning, der indeholder en virksom stofbestanddel eller en osmotisk virksom bestanddel til et fast legeme med en forudbe- 35 stemt form - overtrækker mindst én overflade af dette legeme med et fleksibelt materiale til dannelse af en skillevæg, DK 153366 B - ligeledes former den anden af bestanddelene til et fast legeme med en forud bestemt form, - forbinder de to legemer med hinanden ved hjælp af skillevæggen, 5 - overtrækker den af de to legemer bestående del med et semipermeabelt materiale til dannelse af et hus, og - former en udstrømningsåbning i huset ind til den sammensætning, der 10 indeholder den virksomme stofbestanddel, eller at man - enten former en sammensætning indeholdende den virksomme stofbestanddel 15 eller en osmotisk virksom sammensætning til et legeme med en given form, belægger dette med et semipermeabelt fleksibelt lag, derefter sammenføjer dette med et legeme indeholdende henholdsvis den osmotisk virksomme sammensætning eller den virksomme stofbestanddel, og derefter belægger de sammensatte kroppe med et semipermeabelt lag, hvori der for-20 mes en udstrømningsåbning til den sammensætning, der indeholder det ak tive middel, - eller slutteligt belægger legemer, der indeholder den virksomme stofbe-bestanddel og osmotisk virksomme sammensætning, med et semipermeabelt, 25 fleksibelt lag og derefter sammenføjer disse med lim, og former en ud strømningsåbning til den sammensætning/ der indeholder aktivt middel. 1 35