[go: up one dir, main page]

UA77667C2 - Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition and use thereof - Google Patents

Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition and use thereof Download PDF

Info

Publication number
UA77667C2
UA77667C2 UA2003098170A UA2003098170A UA77667C2 UA 77667 C2 UA77667 C2 UA 77667C2 UA 2003098170 A UA2003098170 A UA 2003098170A UA 2003098170 A UA2003098170 A UA 2003098170A UA 77667 C2 UA77667 C2 UA 77667C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
formula
group
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UA2003098170A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA77667C2 publication Critical patent/UA77667C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук, корисних при інгібуванні металопротеїназ і, зокрема, фармацевтичних 2 композицій, що їх містять, а також їх застосування.
Сполуки цього винаходу є інгібіторами одного чи більше металопротеїназних ферментів. Металопротеїнази є надродиною протеїназ (ферментів), число яких в останні роки різко зросло. На основі структурних та функціональних досліджень ці ферменти розподілені на родини та підродини, (|Як описано М.М. Ноорег (1994)
ЕЕЕЗ І ецегз 354:1-6). Приклади металопротеїназ включають матричні металопротеїнази (ММР), як-то колагенази 70 (ММРІ, ММР8, ММР 13), желатинази (ММР2, ММРУ), стромелізини (ММРЗ, ММР10, ММР11), матрилізин (ММР 7), металоеластаза (ММР12), енамелізин (ММР19), МТ-ММР (ММР14, ММР15, ММРІ16, ММР17); репролізин або адамалізин або МОС родина, яка включає секретази та шедази, як-то перетворюючі ТМЕ ферменти (АБАМ 10 та
ТАСЕ); астацинова родина, що включає ферменти, як-то перетворююча проколаген протеїназа (РСР); та інші металопротеїнази, як-то агреканаза, родина перетворюючих ендотелій ферментів та родина перетворюючих 72 ангіотензин ферментів.
Металопротеїнази, можна вважати важливими при гіперволемії фізіологічних хворобливих процесів, до яких залучено корекцію тканини, як-то розвиток ембріону, утворення кісток та корекцію матки при менструації. Це базується на здатності металопротеїназ розщеплювати багато матричних субстратів, як-то колаген, протеоглікан та фібронектин. Металопротеїнази, можна також вважати важливими при перетворенні або секреції важливих клітинних посередників, як-то фактор некрозу пухлин (ТМЕ); та посттрансляційне протеолізне перетворення, або втрата біологічно важливих мембранних білків, як-то рецептор СО23 з низькою спорідненістю до ЗЕ |для повнішого огляду див. М. М. Ноорег еї а)., (1997) Віоспет 9. 321:265-279).
Металопротеїнази пов'язані з багатьма хворобами або станами. Інгібування активності одної чи більше металопротеїназ може бути дуже корисним при цих хворобах або станах, наприклад: різних запальних та с 22 апергічних хворобах, як-то, запалення суглобів (особливо ревматоїдний артрит, остеоартрит та подагра), о запалення шлунково-кишкового тракту (особливо запальна хвороба кишечнику, виразковий коліт та гастрит), запалення шкіри (особливо псоріаз, екзема, дерматит); при метастазах або інвазії пухлин; при хворобі, пов'язаній з нерегульованою деградацією екстрацелюлярної матриці, як-то остеоартрит; при резорбтивній хворобі кісток (як-то остеопороз та хвороба Педжета); при хворобах, пов'язаних з порушеним ангіогенезом; пов'язана з в діабетом посилена корекція колагену, хвороба зубів (як-то гінгівіт), покриття виразками роговиці, покриття Ге) виразками шкіри, постоперативні стани (як-то анастамоз товстої кишки) та загоєння поранень шкіри; демієлінізуючі хвороби центральної та периферійної нервових систем (як-то розсіяний склероз); хвороба ее,
Альцгеймера; корекція екстрацелюлярної матриці, яку спостерігають при серцево-судинних хворобах, як-то ї- рестеноз та атеросклероз; астма, риніт; та хронічні обструктивні хвороби легенів (СОР). 3о ММРІ12 відома також як еластаза або металоеластаза макрофагів, була спочатку клонована у мишах за в допомогою |Зпаріго ейї.аіІ. 1992, 9. Віої. Спет. 267: 4664| та людей за допомоги тієї ж групи у 1995. ММР-12 преференційно експресується в активованих макрофагах, і було виявлено, що вона секретується з альвеолярних макрофагів курців |Зпаріго сеї. а. 1993, 9. Віої. Спет., 268:23824) а також у пінних клітинах в «ТК атеросклеротичних ураженнях |Маїзитоїйо еї. аі!., 1998, Ат У Раїйої 153: 109). Мишача модель СОРО базується на 50 контрольному зараженні мишей сигаретним димом протягом 6 місяців, двома сигаретами 6 діб на тиждень Дикі З с миші формують емфізему легенів після цієї обробки. Коли уражених ММР12 мишей тестували у цій моделі, вони
І» не формували значної емфіземи, чітко вказуючи, що ММР-12 є ключовим ферментом у патогенезі СОРО. Роль
ММР, як-то ММР12 у СОРО (емфізема та бронхіт) (обговорено Апдеггоп та Зпіпадаула, 1999, Ситепі Оріпіоп іп
Апіі-іпйаттайгу апа Іттипотоаціайгу Іпмезіїдайопа! Огидве 1(1): 29-38). Зараз виявлено, що паління збільшує інфільтрацію макрофагів та похідну від макрофагів експресію ММР-12 у бляшках Кангаварі сонної і артерії людини (МаїейсКу 5, Різпреїп МС еї. а!., Сігсшайоп 102:(18), 36-39 Зи,Хррі. 5. Осі 31, 200011. -І ММРІ3, або колагеназа 3, була спочатку клонована з похідної з пухлин молочної залози бібліотеки кДНК |У.
М. Р. РЕгеї)е еї. а. (1994) 9. Віої. Спет. 269(24): 16766-16773)|. ПЛР-РНК-аналіз РНК з великого числа тканин б показав, що експресія ММР1З була обмежена карциномами молочної залози, оскільки вона не була виявлена у
Ге»! 20 фіброаденомах молочної залози, нормальних або спочиваючих грудних залозах, плаценті, печінці, яєчнику, матці, простаті або заушній залозі або у лініях клітин раку молочної залози (Т47-0, МСЕ-7 та 7К75-1). На додаток до тм цього спостереження ММРІ13 було виявлено у трансформованих епідермальних кератиноцитах (|М. допапззоп еї. аІ.,, (1997) Клітин ОСгомій Оїйег. 8(2):243-2501|. сквамозно-клітинній карциномі (М. допапезоп еї аї., (1997)
Ат. 9. Раїйої. 151(2):499-5081| та епідермальних пухлинах |К. Аїігоїа еї. аїЇ.,, (1997) 9. Іпмеві. ЮОептайо). 29 109(2):225-2311. Ці результати підтверджують, що ММР13 секретується у трансформованих епітеліальних клітинах
ГФ) та може бути включеною у деградацію екстрацелюлярної матриці та клітино-матричну взаємодію, пов'язану з метастазом, як зокрема, спостерігали при ураженнях раком молочної залози та при злоякісному рості епітелію о при карциногенезі шкіри.
Нещодавно опубліковані дані свідчать, що ММР 13 грає роль в обороті інших сполучних тканин. Наприклад, 60 сумісна з ММР113-субстратною специфічністю та перевагою стосовно розкладання колагену типу І! Р. с. Міїснеї! ем аї., (1996) у. Сп. Іпмеві 97(3):761-7655 М. Кпацрег еї. аїЇ,, (1996) Тне Віоспетіса! дошгпаї! 271:1544-15501). ММР13, як припущено, грає роль під час первинного утворення кісток та корекції скелета |М. еапіе-Васкаапі еї а, (1997) ар. Іпмеві 76(5):717-728: М. опапззоп еї. а), (1997) Оем. бБуп. 208(31:387-397|, при деструктивних хворобах суглобів, як-то ревматоїдний та остео-артрит (Ю. МУетіске еї. аї., бо (1996) у). ЕПеитаїйоі. 23:590-595; Р. С. Міспеї еї. аї/., (1996) 7. Сіїп. Іпмеві 97(3М.761-768: 0. Ппду еє..
аІ.,, (1997) Агіпйіз КПпецт 40(8):1391-13991); та при асептичному ослабленні заміни стегна |З. Ітаї еї. аї., (1998) 9). Вопе Суглоб Биго. Вг, 80(4):701-710)1. ММРІ1З також залучено у хронічний пародонтоз дорослих, оскільки вона локалізована в епітелії хронічно запаленої слизової тканини ясен людини ЇМ. У. ОїЩНо еї. аї., (1998) Ат. у. Раїйо! 152(6): 1489-14991)| та при корекції колагенної матриці при хронічних пораненнях (М.
МУааїато еї. а)!., (1997) У. Іпмеві Оегтпаїйої. 109(1):96-1011.
ММРАО (Желатиназа В; 92кДа Колагеназа типу ІМ; 92кДа Желатиназа) є секретованим білком, який спочатку очищали, потім клонували та секвенсували, у 1989 |5.М. УМійеї!т сеї. аїЇ. (1989) 9. Віої! Спет. 264(29): 172138-17221; опублікована помилка у -). Віої Спет. (1990) 265(36):22570). Нещодавній огляд ММРО пропонує 7/0 чудове джерело детальної інформації та посилань на цю протеазу: Т.Н. Ми 85 2. УУего (1998) (п: Майкіх
МегїаїІоргоїеіпазез. 1998. Едйей ру М/.С. Рагке 5 К.Р. Меспат. ррі 15 -148. Асадетіс Ргезв. ІБЗВМ 0-12-545090-7).
Наступні відомості взяті з цього огляду Т.Н. Ми 5 27. ММегь (1998).
Експресія ММРО звичайно обмежена кількома типами клітин, включаючи трофобласти, остеокласти, нейтрофіли та макрофаги. Однак, її експресію можна індукувати у тих же самих клітинах та у інших типах клітин 7/5 Кількома посередниками, включаючи обробку клітин факторами росту або цитокінами. Вони є посередниками, часто залученими у початкову запальну реакцію. Як інші секретовані ММР, ММРАО вивільняється як неактивний профермент, який далі розщеплюється з утворенням активного ферменту. Потрібні для цієї активації протеази іп мімо невідомі. Баланс активної ММРО відносно неактивного ферменту далі регулюється іп мімо взаємодією з
ТІМР-1 (Інгібітор тканинної металопротеїнази-1), природно існуючим білком. ТІМР-1 приєднується до С-термінального регіону ММРУ, призводячи до інгібування каталітичного домену ММРО. Баланс індукованої експресії пРоОмММРОЗ, розщеплення про- в активну ММРО та наявність ТІМР-1 комбінують для визначення кількості каталітично активної ММРО, яка є присутньою на локальній ділянці. Протеолітично активна ММРО атакує субстрати, що включають желатин, еластин, та природні колагени типу ІМ та типу М; вона не має активності проти природного колагену типу І, протеогліканів або ламінінів. сч
З'являється багато даних стосовно ролі ММРО у різних фізіологічних та патологічних процесах. Фізіологічні ролі включають інвазію ембріональних трофобластів через епітелій матки на ранніх етапах ембріональної о); імплантації; деяку роль у рості та розвитку кісток; та міграцію запальних клітин з судинної системи у тканини.
Вивільнення ММР-9, виміряне з використанням ферментного імунодослідження, було значно підвищеним у тканинних рідинах та в АМ-надосадкової рідиниах від нелікованих астматиків порівняно з астматиками з інших М зо популяцій (Ат. У). Кезр. Клітин 45 Моль. Віоі!., (Мом 1997) 17 (5):583-591)|. Також, збільшену експресію ММРО виявлено у деяких інших патологічних станах, що свідчить про залучення ММРО у хворобливі процеси, як-то ісе)
СОРО, артрит, метастаз пухлин, хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, та руйнування тромбоцитів при Ге атеросклерозі, призводячи до гострих коронарних станів, як-то інфаркт міокарду.
ММР-8 (колагеназа-2, нейтрофільна колагеназа) є ферментом з розміром 5ЗкДа родини матричних ї- металопротеїназ, що преференційно експресується у нейтрофілах. Останні дослідження свідчать, що ММР-8 ї- експресується також в інших клітинах, як-то остеоартриті хондроцити. |ЗПІором еї аї, (1997) Агігйів Кпеит, 40:2065). Вироблена нейтрофілами ММР може викликати корекцію тканини, а тому блокування ММР-8 повинно мати позитивний вплив при фіброзних хворобах, наприклад, легенів, та при дегратативних хворобах типу емфіземи легенів. ММР-8 була також виявлена як зверхрегульована при остеоартриті, свідчачи тим самим, що « блокування ММР-8 може також бути корисним при цій хворобі. шо с ММР-3 (стромеліназа-ї1) є ферментом з розміром 5ЗкДа родини матричних металопротеїназ. Активність
ММР-3 продемонстрована у фібробластах, виділених із запалених ясен |ОіЇНо М. у. еї. аї., (1981) 9. Регйодпіа! )» Кез., 16:417-424), та рівні ферменту скорельовані з суворістю хвороби ясен |Омегаї! С. М. еї. аї., (1987) 9.
Регйодпіє! Кев., 22:81-88). ММР-З3 продукуються також у базальних кератиноцитах при багатьох хронічних виразках (Заагіаіїйо-Кеге 0. К. ей. аї., (1994) 9. Сп. Іпмеві, 94:79-88Ї). ММР-З тКМА та білок виявлені у -І базальних кератиноцитах, межуючих, але на відстані від краю поранення, в якому можливо представляє ділянки проліферуючого епідермісу. ММР-З3З може тим самим заважати загоєнню епідермісу. Кілька дослідників
Ш- продемонстрували стійке підвищення ММР-3 у синовіальних рідинах від пацієнтів з ревматоїдним та
Ге» остеоартритом порівняно з контролем (МУаїаКоміїв |. А. еї. аї., (1992) Агігйів КНеийт., 35:35-42;. 2агагшШап
М. еї. аї., (1993) 9. Кпеита!йо!., 20:693-697|. Ці дослідження дають основу для думки, що інгібітор ММР-З3
Ме. лікуватиме хвороби, при яких залучено руйнування екстрацелюлярної матриці, що призводить до обумовленого "М інфільтрацією лімфоцитів запалення або втрати необхідної для функції органу структурної цілісності.
Відомо ряд інгібіторів металопротеїнази |див., наприклад, огляд інгібіторів ММР Вескек К.Р. та М/пічакег
М., 1998, Ехр. Оріп. Тпег. Раїепів, 8131:25 9-282)|. Відмінні класи сполук можуть мати відмінні ступені дв потужності та селективності інгібування різних металопротеїназ.
ЇМУпічакег М. еї. аїЇ., 1999, СНетіса! Кеміемуез 99(9):2735-2776| розглядають багато відомих сполук іФ, інгібіторів ММР. Вони констатують, що ефекивний інгібітор ММР потребує зв'язувальної цинк групи або 780 ка (функціональної групи, здатної хелатувати активну ділянку з іоном цинку (І), щонайменше одної функціональної групи, яка забезпечує водневий зв'язок з основою ферменту, та одного чи більше бічних бо ланцюгів, які забезпечують ефективну ван-дер-ваальсівську взаємодію з ділянками ферменту. Зв'язувальні цинк групи у відомих інгібіторах ММР включають карбоксильні групи, гідроксамові групи, сульфгідрильні групи або меркаптогрупи, тощо. Наприклад, УУпіцакег М. еї. аіІ., обговорюють такі інгібітори ММР: б5 о і «ЛО т 7МНМе
Й нн 5 А оз о
АК
70 Вищенаведена сполука створена для клінічної розробки. Вона має меркаптоацильну зв'язувальну цинк групу, триметилгідантоїнілетильну групу в положенні Р1 та лейциніл-трет-бутилгліциніловий скелет.
І
5 н «А ' о тут "
Вищенаведена сполука має меркаптоацильну зв'язувальну цинк групу та імідну групу в положенні Р1.
І по "ж 7 в) о му с в - іо)
Вищенаведена сполука була розроблена для лікування артриту. Вона має непептидну сукциніл-гідроксаматну зв'язувальну цинк групу та триметилгідантоїнілетильну групу в положенні Р1.
І - зо пк но. 7 М (Се) 7 о Се о АЖ мо
Я т м.
Вищенаведена сполука є фталімідним похідним, що інгібує колагенази. Вона має непептидну сукциніл-гідроксаматну зв'язувальну цинк групу та циклічну імідну групу в положенні Р1. МУпічаКег М. еї. аї., також обговорюють інші інгібітори ММР, що мають циклічну імідну групу в положенні Р1 та різні зв'язувальні « цинк групи (сукцинілгідроксаматну, карбоксильну, тіолову, групу на основі фосфору). З с п 1» І (г) ко нм" вн 5 М
КУ С
-І оту Мо - - о б Вищенаведені сполуки виявлені як гарні інгібітори ММРУЗ та ММРО Ізаявки РСТ УУО9858925, МУО9858915). Вони мають піримідин-2,3,4-трионову зв'язувальну цинк групу. (о) 20 Наступні сполуки невідомі як інгібітори ММР: -ч (ога-Татауо, М еї. аї!., 1968, Ап. Оціт 64С6: 591-606) описують синтез наступних сполук як потенційного протиракового засобу: ой о мч в о «е-ї-ян
М о Н.В
Ав: й о ея
Ф) не о ї й арки зві
Н ще в- зо о: ноу Ов 60 Ме
Патенти Чехії МоМо 151744 (19731119) та 152617 (1974022)| описують синтез та антиконвульсивну активність наступних сполук: б5 но в "о , й а к-4-МО2, 4-ОМе, 2-МО2, (Патент США Мо3529019 (19700915))| описує наступні сполуки як інтермедіати:
Ц н вт йо ЖД не Не я о
Мн,
Е
ІЗаявка РСТ УУО 00/09103) описує сполуки, корисні для лікування порушень зору, включаючи наступні (сполуки 81 і 83, Таблиця А, стр.47): в ОД ОА
Ми розкрили новий клас сполук, що є інгібіторами металопротеїназ та представляють особливий інтерес стосовно інгібування ММР, як-то ММР-12. Сполуки є інгібіторами метал опротеїнази, що мають зв'язувальну метал групу, якої нема у відомих інгібіторах метал опротеїнази. Зокрема, ми відкрили сполуки, що є потужними інгібіторами ММРІ12 та мають потрібні профілі активності. Сполуки цього винаходу мають корисну потужність, селективність та/або фармакокінетичні властивості.
Сполука інгібіторів металопротеїназ мають зв'язувальну метал групу та одну чи більше функціональних груп сч або бічних ланцюгів, характерних тим, що зв'язувальна метал група має формулу (К) ге,
Ай
Х ; у «со т Ге) Ге) де Х вибрано з групи: МК, О, 5;
У1 та У2 незалежно вибрані з групи: 0, 5; -
КІ вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл; -
Будь-які вищенаведені алкілтрупи можуть бути лінійними чи розгалуженими; будь-яка вищенаведена алкілгрупа представляє переважно (С1-7)алкіл, а найпереважніше (С1-б)алкіл.
Сполука інгібітору металопротеїнази є сполукою, що інгібує активність ферменту металопротеїнази « (наприклад, ММР). Як необмежувальний приклад, сполука інгібітору може виявляти величини ІКБО іп мімо в межах 0.1-10000 наномоль, переважно 0.1-1000 наномоль. - с Зв'язувальна метал група є функціональною групою, здатною приєднувати іон металу на активній ділянці ферменту. Наприклад, зв'язувальна метал група буде зв'язувальною цинк групою в інгібіторах ММР, хелатуючи )» активну ділянку з іоном цинку(ІІ). Зв'язувальна метал група формули (Кк) базується на п'яти--ленній кільцевій структурі та є переважно гідантоїновою групою, найпереважніше 5-заміщеним 1-Н,3-Н-імідазолідин-2,4-діоном.
Згідно з першим аспектом винаходу запропоновано сполуки формули І -І -і ва !
І іа сн ми в) й ХХ - (ЧІ й яв-л с-г І х, де о Х вибрано з групи: МК, О, 5; іме) У1 та У2 незалежно вибрані з групи: 0, 5; 7 вибрано з групи: О, 5; 60 А вибрано з групи: безпосередній зв'язок, (С1-6)алкіл, (С1-6)галогеналкіл, або (С1-6б)гетероалкіл, що містить гетерогрупу, вибрану з групи: М, ОО, 5, 5О, 502, або містить дві гетерогрупи, вибрані з групи: М, О, 5, 50, 5052, та розділені щонайменше двома атомами карбону;
КІ вибрано з групи: Н, (С1-3)алкіл, галогеналкіл;
К2 та КЗ незалежно вибрані з групи: Н, галоген (переважно Р), алкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, 65 гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкіларил, алкіл-гетероарил, гетероалкіл-арил, гетероалкіл-гетероарил, арил-алкіл, арил-гетероалкіл, гетероарил-алкіл, гетероарил-гетероалкіл, арил-арил, арил-гетероарил,
гетероарил-арил, гетероарил-гетероарил, циклоалкіл-алкіл, гетероциклоалкіл-алкіл, алкіл-циклоалкіл, алкіл-гетероциклоалкіл;
КА вибрано з групи: Н, галоген, (переважно РЕ), (С1-3)алкіл або галогеналкіл;
Кожний з радикалів К2 та КЗ може бути, як варіант, незалежно заміщеним однією або більше (краще однією) групами, вибраними з групи: алкіл, гетероалкіл, арил, гетероарил, галоген, галогеналкіл, гідроксил, алкоксил, галогеналкоксил, тіол, алкілтіол, арилтіол, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, арилсульфон, аміносульфон,
М-алкіламіносульфон, М,М-діалкіламіносульфон, ариламіносульфон, аміногрупа, М-алкіламіногрупа,
М,М-діалкіламіногрупа, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, ціаногрупа, сульфонаміногрупа, /о алкілсульфонаміногрупа, арилсульфонаміногрупа, амідиногрупа, М-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа,
М-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, 2-нітро-етен-1,1-діамін, карбоксил, алкіл-карбоксил, нітрогрупа, карбамат;
Як варіант, К2 та КЗ можуть бути об'єднані для утворення кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або К2 та К4 можуть бути об'єднані для утворення кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або КЗ та К4 можуть бути об'єднані для утворення кільця, що містить до 7 кільцевих атомів;
К5 представляє моноциклічну, дициклічну або трициклічну групу, що містить одну, дві або три кільцеві структури, кожна з них має до 7 кільцевих атомів, що незалежно вибрані з групи: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, алкіл, алюкоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, /М,М-діалкіламіногрупа, алкілсульфонаміногрупа, алкілкарбоксіаміногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, тіол, алкілтіол, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіносульфоніл, карбоксилат, алкілкарбоксилат, амінокарбоксил, М-алкіламіно-карбоксил, М,М-діалкіламіно-карбоксил, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи більше групами, вибраними з групи: галоген, гідроксил, алкоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, /М,М-діалкіламіногрупа, сч дв М-алкілсульфонаміногрупа, М-алкілкарбоксіаміногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, тіол, алкілтіол, алкілсульфоніл,
М-алкіламіносульфоніл, карбоксилат, алкілкарбоксил, амінокарбоксил, М-алкіламінокарбоксил, о);
М,М-діалкіламінокарбоксил, карбамат; коли К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, кожна кільцева структура об'єднана з наступною кільцевою структурою безпосереднім зв'язком, -О-, (С1-6б)алкілом, (С1-б)галогеналкілом, (С1-6б)гетероалкілом, М «С1-6)алкенілом, (С1-6)алкінілом, сульфоном, СО, 5, або її конденсовано з наступною кільцевою структурою;
Будь-яка гетероалкілгрупа, визначена вище, є заміщеним гетероатомом алкілом, що містить одну чи більше ікс, гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, О, 5, 50, 502, (а гетерогрупою є гетероатом або група атомів); Ге
Будь-який гетероциклоалкіл або гетероарил, визначений вище, містить одну чи більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, О, 5, 50, 502; в.
Будь-який алкіл, алкеніл або алкініл, визначені вище, можуть бути лінійними чи розгалуженими; якщо не ї- встановлено інше, будь-яка вищенаведена алкілгтрупа представляє переважно (С1-7)алкіл, а найпереважніше (С1-б)алкіл;
За умови, що коли Х представляє МКІ1, К1 представляє Н, 1 представляє О, У2 представляє О, 7 представляє 0, К2 « представляє метил, КЗ представляє Н, КА представляє Н, А є безпосереднім зв'язком, тоді К5 не представляє шв с р-хлор-феніл, о-метоксифеніл, р-метоксифеніл, З,4-дихлорфеніл, о-нітрофеніл, р-нітрофеніл, 2-метокси-4-амінофеніл, 2-метокси-5-флуорфеніл або р-бензилоксифеніл; )» коли Х представляє МКІ1, К1 представляє Н, 1 представляє О, У2 представляє О, 7 представляє 0, К2 представляє феніл, КЗ представляє Н, К4 представляє Н, А є безпосереднім зв'язком, тоді КО не представляє р-хлор-феніл. -І Переважними сполуками формули | є ті, де використано будь-що з одного чи більше з наступного:
Х представляє МАК1; - Щонайменше один з У1 та У2 представляє 0; зокрема, обидва У1 та 2 представляють 0;
Ге» К1 представляє Н, (С1-3)алкіл, (С1-3)галогеналкіл; зокрема, К1 представляє Н;
К2 представляє НН, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арилоксіалкіл, аміноалкіл, циклоалкіл-алкіл,
Ме, алкіл-циклоалкіл, арилалкіл, алкіларил, алкіл-гетероарил, гетерсалкіл, гетероциклоалкіл-алкіл, "М алкіл-гетероциклоалкіл, гетероарил-алкіл, гетероалкіл-арил, зокрема, К2 представляє алкіл,
КЗ та/або КА представляє Н;
КЗ та/або КА представляє метил;
К5 містить один, два або три, як варіант, заміщені, арильні або гетероарильні 5 або б-членні кільця;
К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, що містить дві або три, як варіант, заміщені кільцеві
Ф; структури. ка Зокрема, особливими сполуками формули І! є ті, де К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, що містить дві або три, як варіант, заміщені кільцеві структури. во Іншими кращими сполуками винаходу є сполуки формули ІІ: вз о ЇЇ 2 М
М ї 65 й ! | НА де кожний з 1, та (32 є моноциклічною кільцевою структурою, кожна з яких містить до 7 кільцевих атомів, незалежно вибраних з групи: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, галогеналкоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, алкоксил, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, алкілкарбамат, алкіламід, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи більше групами, що вибрані з групи: галоген, / гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, /М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкоксил, галогеналкоксил, арилоксил, гетероарилоксил, карбамат; 7 представляє О або 5;
В вибрано з групи: безпосередній зв'язок, О, (С1-6)алкіл, (С1-б)гетероалкіл;
К2 вибрано з групи: НН, (С1-б)алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, аміноалкіл, 75 (М-алкіламіно)алкіл, (М, М-діалкіламіно)алкіл, амідсоалкіл, тіосалкіл, або К2 представляє групу формули ПІ
ПІ бе). ш
С та О незалежно вибрані з групи: безпосередній зв'язок, Н, (С1-Св)алкіл, (С1-Сб)галогеналкіл, або (С1-Сб)гетероалкіл, що містить один або два гетеро атоми, вибрані з групи: М, О або 5 так, що, коли два гетероатоми присутні, вони розділені щонайменше двома атомами карбону; сч
ОЗ є моноциклічною кільцевою структурою, що містить до 7 кільцевих атомів, яку незалежно вибрано з групи: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, що, як варіант, заміщено одним чи двома замісниками, о незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, алкоксил, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, або алкіл заміщений одною чи більше групами, що вибрані з групи: галоген, гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, р зо Чіаногрупа, нітрогрупа, алкоксил, галогеналкоксил;
Як варіант, К2 заміщено замісником, вибраним з групи: галоген, галогеналкіл, гідроксил, алкоксил, ісе) галогеналкоксил, аміногрупа, аміноалкіл, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, (М-алкіламіно)алкіл, «я (М,М-діалкіламіно)алкіл, алкілсульфон, аміносульфон, М-алкіламіносульфон, /- М,М-діалкіламіносульфон, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, ціаногрупа, сульфонаміногрупа, алкіл-сульфонаміногрупа, - з5 амідиногрупа, М-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа, М-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, р. 2-нітрогуанідиногрупа, алкоксикарбоніл, карбоксил, алкілкарбоксил, карбамат;
КЗ та К4 незалежно вибрані з групи: Н або (С1-3)алкіл;
Як варіант, К2 та КЗ можуть бути об'єднані для утворення кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або К2 та К4 можуть бути об'єднані для утворення кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або КЗ та К4 можуть бути « об'єднані для утворення кільця, що містить до 7 кільцевих атомі; ш с Будь-яка гетероалкілгрупа, визначена вище, є заміщеним гетероатомом алкілом, що містить одну чи більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, О, 5, 50, 502, (а гетерогрупою є гетероатом або група атомів); )» Будь-який гетероциклоалкіл або гетероарил, визначений вище, містить одну чи М. більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, 0, 5, 50, 502;
Будь-який алкіл, алкеніл або алкініл, визначені вище, можуть бути лінійними чи розгалуженими; якщо не -І встановлено інше, будь-яка вищенаведена алкілгтрупа представляє переважно (С1-7)алкіл, а найпереважніше (С1-б)алкіл; 7 Переважними сполуками формули І! є ті, де використано будь-що з одного чи більше з наступного:
Ге») В є безпосереднім зв'язком або представляє 0;
К2 вибрано з групи: Н, (С1-б)алкіл, арил-«(С1-б)алкіл або гетероарил-(С1-б)алкіл, як варіант, заміщений б замісником, вибраним з групи: галоген, галогеналкіл, гідроксил, алкоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, "І амінсалкіл, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, (М-алкіламіно)алкіл, (М,М-діалкіламіно)алкіл, алкілсульфон, аміносульфон, М-алкіламіно-сульфон, М,М-діалкіламіно-сульфон, амідогрупа, М-алкіламідогрупа,
М,М-діалкіламідогрупа, ціаногрупа, сульфонаміногрупа, алкіл-сульфонаміногрупа, амідиногрупа,
М-аміносульфон-амідиногрупа, карбоксил, алкілкарбоксил, алкоксикарбоніл, карбамат;
Кожний з КЗ та К4 представляє Н; о Кожний з 01 та 02 є, як варіант, заміщеною моноциклічною групою, кільцева структура кожної з яких містить ко до 6 кільцевих атомів, незалежно вибраних з групи: арил або гетероарил, зокрема, С1 заміщено замісником, вибраним з групи: галоген, сгідроксил, галогеналкоксил, аміногрупа, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, бо М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, алкіл, галогеналкіл, алкоксил, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи більше групами, що вибрано з групи: галоген, гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, алкоксил, галогеналкоксил, ціаногрупа, карбамат.
Наприклад, особливими сполуками винаходу є сполуки формули ІІ, де В є безпосереднім зв'язком або представляє О; і 7 представляє О або 5; а К2 вибрано з групи: Н, (С1-6б)алкіл, арил-(С1-б)алкіл. або 65 гетероарил-(С1-6б)алкіл, як варіант, заміщений замісником, вибраним з групи: галоген, галогеналкіл, гідроксил, алкоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, аміноалкіл, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, і кожний з КЗ та
КА представляє Н; а кожний з С1 та 02 є моноциклічною групою, кільцева структура кожної з яких містить до 6 кільцевих атомів, незалежно вибраних з групи: арил або гетероарил, зокрема, 01 заміщено замісником, вибраним з групи: галоген, гідроксил, галогеналкоксил, амідогрупа, аміногрупа, М-алкіламіногрупа,
М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, алкіл, галогеналкіл, алкоксил, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи більше групами, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, алкоксил, галогеналкоксил, ціаногрупа, карбамат.
Придатні значення для К2 включають наступні: по- ХА и; -2 70 нн ра рев тон че лтнито. рови рела
І вах м ах ревно М ж! м
Заини 75 С Со ту» воль
ГА ї
М ма титр
М ше Мая Е дю (З м тниуу, о
Гу вода о ї- рошо) г щ онов а с й шов) " щі шУ те ото, щі то то (се) . по е со
Придатні значення для К5 включають наступні: м
Ж х - що Я хни Як зв «ко ї- я дон - )» прю ен з о-900о -і м
Ф 0-н- ву й, ее о ВЕ СРО, ОРаО, СНУ, ОМ; СКЗСНе, ОМ. МОСМе "М Слід відмітити, що певні замісники та ряд замісників у сполуках формули І вибирають так, щоб попередити стерично небажані комбінації.
Кожна сполук-приклад представляє особливий та незалежний аспект винаходу. 59 Коли у сполуках формули | наявні оптично активні центри, ми розкриваємо всі індивідуальні оптично активні
ГФ) форми та їх комбінації як певні індивідуальні втілення винаходу, а також їх відповідні рацемати. Рацемати можна розділити на індивідуальні оптично активні форми з використанням відомих способів (сї. Адмапсейд Огдапіс о Спетівігу: Зга Едййоп: ашйог 9) Магсй, р.104-107), включаючи, наприклад, утворення діастереомерних похідних, що мають звичайні оптично активні допоміжники, а потім їх розділення та розщеплення. 60 Слід відмітити, що сполуки згідно з винаходом можуть містити один чи більше асиметрично заміщених атомів карбону. Наявність одного чи більше цих асиметричних центрів (хіральних центрів) у сполуці формули | може давати стереоізомери, та у кожному випадку, як виявляється, поширюватися на всі такі стереоіїзомери, включаючи енантіомери та діастереомери, та суміші, включаючи їх рацемічні суміші.
Коли у сполуках формули | наявні таутомери, ми розкриваємо всі індивідуальні таутомерні форми та їх бо комбінації як певні індивідуальні втілення винаходу.
Як визначено вище, сполуки винаходу є інгібіторами металопротеїнази, зокрема, вони є інгібіторами ММР 12.
Кожне з вищенаведених визначень для сполук формули І представляє незалежне та особливе втілення винаходу.
Деякі сполуки винаходу мають особливе використання як інгібітори ММР13 та/або ММРО та/або ММР8 та/або ММРЗ.
Сполуки даного винаходу виявляють сприятливий профіль селективності. Не вдаючись до теоретичних міркувань, сполуки винаходу, можна вважати такими, що виявляють селективне інгібування для будь-якого з вищенаведених визначень стосовно будь-якої інгібіторної активності відносно ТАСЕ, як необмежувальний приклад, вони можуть виявляти 100-1000-кратно більшу селективність по відношенню до інгібіторної активності 70 відносно ТАСЕ.
Сполуки даного винаходу можуть бути забезпечені як фармацевтично прийнятні солі. Вони включають кислотно-адитивні солі, як-то гідрохлорид, гідробромід, цитрат та мале та, та солі, утворені з фосфатною та сульфатною кислотами. Згідно з наступним аспектом, придатними солями є солі основ, як-то сіль лужного металу, наприклад, натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, кальцію або магнію, або сіль органичного /5 аміну, наприклад, триетиламіну.
Вони також можуть бути забезпечені як здатні до гідролізу іп мімо естери. Ними є фармацевтично прийнятні естери, що гідролізуються у тілі людини, утворюючи вихідну сполуку. Такі естери можна ідентефікувати уведенням, наприклад внутрішньовенно тестованій тварині, досліджуваної сполуки, а далі дослідженням рідин з організму тест-тварини. Придатні здатні до гідролізу іп мімо естери для карбоксилу включають метоксиметил та для гідроксилу включають форміл та ацетил, зокрема ацетил.
Для застосування сполуки інгібітору металопротеїнази винаходу (сполуки формули | або ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру для терапевтичного лікування (включаючи профілактичне лікування) ссавців, включаючи . людину, її звичайно формують згідно зі стандартною фармацевтичною практикою як фармацевтичну композицію. с
Тому, згідно з наступним аспектом запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку винаходу (сполука формули І або формули ІІ) або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу іп мімо естер о); та фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтичні композиції винаходу можна уводити стандартним чином при хворобі або стані, що треба лікувати, наприклад пероральним, локальним, парентеральним, букальним, назальним, вагінальним або м, зо ректальним уведенням або інгаляцією. Для цього, сполуки винаходу можна формувати відомими у рівні техніки засобами, наприклад, у таблетки, капсули, водні або масляні розчини, суспензії, емульсії, креми, мазі, гелі, со назальні спреї, супозиторії, високодисперсні порошки або аерозолі для інгаляції, а для парентерального Ге застосування (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове або вливанням) стерильні водні або масляні розчини або суспензії або стерильні емульсії. ї-
На додаток до сполук даного винаходу фармацевтична композиція цього винаходу може також містити, або МУ бути уведеною разом (одночасно або послідовно) з одним чи більше потрібними фармакологічними засобами при лікуванні одної чи більше хвороб або станів, згаданих вище.
Фармацевтичні композиції цього винаходу звичайно вживатимуться людиною так, щоб, наприклад, отримати добову дозу 0.5-75мг/кг від маси тіла (та переважно 0.5-ЗОмг/кг від маси тіла). Цю добову дозу можна давати « поділеними дозами, якщо необхідно, точна кількість отриманої сполуки та шлях уведення залежить від маси, віку шв с та статі пацієнта, якого лікують, та від певної хвороби або стану згідно з відомими у рівні техніки принципами.
Звичайно одиничні дозовані форми містять приблизно 1мг-500мг сполуки цього винаходу. )» Тому, згідно з наступним аспектом, запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу іп мімо естер для застосування у способі терапевтичного лікування людини або тварин, або для застосування як терапевтичного засобу. Ми розкриваємо її застосування при лікуванні хвороби або -І стану, . опосередкованих одним чи більше металопротеіїназних ферментів. Зокрема, ми розкриваємо застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР12 та/або ММР13 та/або ММРО та/(або ММР8 і та/або ММРЗ; зокрема, застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР12 або ММРО; а
Ге»! найкраще, застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР 12.
Згідно з наступним аспектом нами запропоновано спосіб лікування опосередкованих металопротеїназою б хвороби або стану, який полягає в уведенні теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки "І формули І або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру. Ми також описуємо застосування сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо попереднику у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих
ОДНИМ чи більше металопротеїназних ферментів.
Наприклад, запропоновано спосіб лікування опосередкованих металопротеїназою хвороби або стану, який
Ф, полягає в уведенні теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули І (або її ко фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру). Ми також описуємо застосування сполуки формули І! (або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо попереднику) у бо виробництві медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи більше металопротеїназних ферментів.
Опосередковані металопротеїназою хвороби або стани включають астму, риніт, хронічні обструктивні хвороби легенів (СОРО)), артрит (як-то ревматоїдний артрит та остеоартрит), атеросклероз та рестеноз, рак, інвазію та метастаз, хвороби, при яких залучено деструкцію тканин, послаблення заміни суглобу стегна, хворобу зубів, 65 фіброзну хворобу, інфаркт та хворобу серця, фіброз печінки та нирок, ендометріоз, хвороби, пов'язані з ослабленням екстрацелюлярної матриці, серцеву нестачу, аневрізми аорти, хвороби центральної нервової системи (СМ5), як-то хвороба Альцгеймера та розсіяний склероз (М5), гематологічні розлади.
Отримання сполук винаходу
Згідно з наступним аспектом винахід стосується способу отримання сполуки формули | або ІІ, або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру, як описано нижче. (а) Сполуки формули І, в якій кожний з У1 та 2 представляє О, 7 представляє О, а Х та К5 є такими, як описано для формули І, можна отримати реакцією сполуки формули МІ, в якій К є віддеплювалювальною групою (наприклад, естер хлориду або сульфоналу), а К5 як описано для формули І, . о ла 70 ЗЕ вія хо
М МІ зі сполукою формули МІЇ, в якій С є сульфгідрильною групою (ЗН) або гідроксильною групою, а Х таким, як 75 описано для формули І. Реакцію переважно проводять у присутності основи, як-то діетилізопропіламін або карбонат цезію, та у присутності придатного розчиннику, наприклад, ДМФ.
Альтернативно, сполуки можна отримати таким же чином, тобто, реакцією сполук формули МІ та МІІ, алекК у сполуці МІ є сульфгідрильною групою (5Н) або гідроксигрупою, а С у формулі МІІЇ є відщеплюваною групою. (Б) Сполуки формули І, в якій 1 та 2, кожний, представляють 0, Х представляє МК1 (К1-Н), 7 представляє 5 або О, а к2, КЗ, К4, К5 є такими, як описано для формули І, можна отримати реакцією сполуки формули МІЇ, в якій К2, КЗ, К4, 5 та А є такими, як описано для формули |, не ре УП
А-х с 5 о (о)
М з солями амонію та ціаніду у протонних розчинниках, переважно у присутності надлишку карбонату амонію та -
Цціаніду калію в етанолі у герметичній посудині при 40-802С протягом 4-24 годин. Ге
Кетони формули МІ звичайно отримують обробкою спиртів або тіолів формули ІХ, в якій К5 і А є такими, як описано для формули І, галогенкетонами формули Х, в якій К2 є таким, як описано для формули І, і надлишком ее, основи. ча бух на ї- 2н о
ІХ й х «
Сполуки винаходу можна оцінювати, наприклад, у таких аналізах:
Аналізи виділених Ферментів З с Родина матричних металопротеїназ. включаючи наприклад ММР12. ММР 13. у» Рекомбінантний каталітичний домен ММР12 людини можна експресувати та очищати, (як описано РагкКкаг А.А. еї аї, (2000), Ргоївеіп Ехргеззіоп апа Ригіїйсайоп, 20:152). Очищений фермент можна використовувати для контролю активності інгібіторів таким чином: ММР12 (5Онг/мл кінцева концентрація) інкубують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі у буфері для аналізу (0,1М Ттіз-НСІ, рН7,З3, що містить 0,1М масі, 20мМ Сасі», - 0,040ММ пс! та 000595 (за масою/об'ємом) Вгії 35) з використанням синтетичного субстрату -1 Мас-Рго-Спа-сСт1у-Мма-Ніз-АіІа-Юра-МН2О за о наявності чи відсутності інгібіторів. Активність визначають вимірюванням флуоресценції при лекс 328нм та лем 39Знм. Процент інгібування розраховують таким чином:
Ме Фо Інгібування дорівнює |Флуоресценція з інгібітором-?луоресценція фонова) поділені на |Флуоресценція без
Ге»! 20 інгібітору ЛУуОресценціяфонова!. . Рекомбінантний ргомММРІЗ людини можна експресувати та очищати, (як описано Кпашрег еї а!., М. Кпашмрег еї. і аІ.,, (1996) Те Віоспетіса! доигпа! 271:1544-1550 (1996). Очищений фермент можна використовувати для контролю активності інгібіторів таким чином: очищений ргоММРІЗ активують з використанням їммМ амінофенілртутної кислоти (АРМА), 20 годин при 212; активований ММРІЗ (11,25нг на аналіз) інкубують 59 протягом 4-5 годин при 352 у буфері для аналізу (0,1М Тгіз-НСІ, рН 7,5, що містить 0,1М Масі, 20мМ сСасі?г, (Ф) 0,02мММ 2пСІ та 00595 (за масою/об'ємом) Вгії 35), використовуючи синтетичний субстрат
ГІ 7-метоксикумарин-4-іл)ацетил. Рго.І еи.Сту.Г ец.М-3-(2,4-динітрофеніл)-І-2,3-діамінопропіоніл. Аа.Аг9.МНьЬ за наявності чи відсутності інгібіторів. Активність визначають вимірюванням флуоресценції при лекс 328нм та лем 60 З9Знм. Процент інгібування розраховують таким чином:
Фо Інгібування дорівнює |Флуоресценція з інгібітором-?луоресценція фонова) поділені на |Флуоресценція без інгібітору, -луоресценціЯфонова!.
Подібний протокол можна застосовувати для інших експресованих та очищених ргомММР з використанням субстратів та буферів, оптимальних для певних ММР, наприклад, (як описано С. Стапбат Кпідні еї. а/ї., (1992) 65 ЕЕЕ5 І ей. 296(3):263-2661.
Адамалізинова родина, включаючи, наприклад, ТМЕ-конвертазу
Здатність сполук інгібувати фермент ргооТМЕа-конвертази можна визначити з використанням аналізу частково очищеного, виділеного ферменту, фермент отримано з мембран ТНР-1, (як описано К. М. Мопіег еї. аї!., (1994)
Маїйге 370:218-220). Активність очищеного ферменту та його інгібування визначають інкубуванням частково бчищеного ферменту за наявності чи відсутності тест-сполук з використанням субстрату 4,5'-диметокси-флуорецеїнілоег.Рго.І ец.АїйІа.СіІп.АІа.МаІ.Аго.Зег.Зег.Зег.Аго.Сув (4-(3-сукцинімід-1-іл)-флуорецеїн)-МНо у буфері для аналізу (5О0мММ Ттіз-НСІ, рН7У,.ї4, що містить 0,195 (за масою/об'ємом) Топ Х-100 та 2мМ Сасі»), при 262С протягом 18 годин. Ступінь інгібування визначають як для
ММРІЗ за винятком того, що використовували лекс 49О0нм та лем 5ЗОнм. Субстрат синтезували таким чином. 70 Пептидну частину субстрату сажали на Етос-М-Н-Кіпк-МВНА-полістирольну смолу вручну або на автоматичному синтезаторі пептидів стандартними способами, в яких залучено використання Етос-амінокислот та гексафлуорфосфату О-бензотриазол-1-іл-М-,М,М'М'-тетраметилуронію (НВТО) як засобу сполучення з щонайменше 4- або 5-кратним надлишком Етос-амінокислоти та НВТО. Зег! та Рго? були подвійно сполучені.
Застосовували наступну стратегію захисту бічного ланцюга; Зег! (Ви), Спіз(Ттйу), Агаб7(Ртс або РББ, 12. Вело л1(Ттйу), Сув'З(Ттйу). Після приєднання М-термінальну Етос-захисну групу видаляли обробкою
Етос-пептидильної смоли у ДМФ. Отриману так аміно-пептидильну смолу активували обробкою протягом 1,5-2 годин при 7092С з 1,5-2 еквавалентами 4,5'-диметокси-флуорецеїн-4(5)-карбонової кислоти |(Кнаппа 85 ШПтап, (1980) Апа! Віоспет. 108:156-161), яка була попередньо активована діїзопропілкарбодімідом та 1-гідроксибензотриазолом у ДМФІ. Диметоксифлуорецеїніл-пептид далі одночасно позбавляли захисту та відщеплювали від смоли обробкою трифлуороцтовою кислотою, що містить по 5956 кожного з води та триетилсилану. Диметоксифлуорецеїніл-пептид виділяли випарюванням, розтиранням з діетиловим етером та фільтруванням. Виділений пептид реагував з 4-(М-малеїнімідо)-флуорецевмном у ДМФ, що містить діізопропілетиламін, продукт очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ та під кінець виділяли сублімацією з водної оцтової кислоти. Продукт характеризували за допомогою МАГ 0І-ТОЕ М5 та амінокислотного аналізу. с
Природні субстрати ге)
Активність сполук винаходу як інгібіторів деградації агрекану можна аналізувати з використанням способів, основаних, наприклад, на відкритті Е. С Агпег еї. аі., (1998) Овіеоагійгййз апа Сапіаде 6:214-228; (1999)
У. Віої. Спет., 274 (10), 6594-6601| та описаних там антитілах. Потужність сполук як інгібіторів проти колагенази можна визначити, (як описано Т. Сам/віоп та А. Ваїтей (1979) Апа!. Віоспет. 99:340-345). -
Інгібування активності металопротеїнази в активності на базі клітин/тканин (Се)
Тест як засіб інгібування мембранних шедаз, як-то ТМЕ-конвертази
Здатність сполук цього винаходу інгібувати клітинне перетворення продукування ТМЕА можна визначити у шо клітинах ТНР-1 з використанням ЕЇ ІЗА для детектування вивільненого ТМЕ, (як описано по суті К. М. Мопіег еї. їч- аІ., (1994) Маїцге 370:218-220). Подібним чином перетворення або втрату інших мембранних молекул, (як-то описаних у М. М. Ноорег еї. аї., (1997) Віоспет. 9. 321:265-279| можна тестувати, застосовуючи прийнятні - лінії клітин та придатні антитіла для визначення відкинутого білку.
Тест як засіб інгібування інвазії на базі клітин
Здатність сполуки цього винаходу інгібувати міграцію клітин при аналізі інвазії можна визначити, (як « описано А. АЇріпіє де аї., (1987) Сапсег Кезеагсі 47:3239-3245). шо 70 Тест як засіб інгібування шедазної активності ТМЕ всієї крові с Здатність сполук цього винаходу інгібувати продукування ТМЕА визначають при аналізі всієї крові людини, 1» де для стимуляції вивільнення ТМЕА використовують І Р5. Гепаризовану (1бодиниць/мл) кров людини, отриману від волонтерів, розбавляють 1:5 середовищем (КРМІ1640ч- гідрокарбонат, пеніцилін, стрептоміцин та глутамін) та інкубують (16Омкл) з 20мкл тест-сполуки (при потроєнні), у ДМСО або прийнятному носії, протягом 30 хвилин при -1 75 3тес у зволоженому (595205/9595 повітря) інкубаторі, перед додаванням 2Омкл І РБ (Е. соїї. 0111:84; кінцева концентрація 1Омкг/мл). Кожний аналіз включає контролі розбавленої крові, інкубованої із одним середовищем (6 -і комірок/планшет) або з відомим інгібітором ТМЕА як стандартом. Планшети далі інкубують протягом 6 годин при бу 372С (зволожений інкубатор), центрифугують (2000об/хвил протягом 10 хвилин; 4 2С), плазму збирають (50-100мкл) та зберігають у 96-коміркових планшетах при -7092С до наступного аналізу концентрації ТМЕА за ме) допомогою ЕГІЗА. "М Тест як засіб інгібування іп міїго деградації хряща
Здатність сполук цього винаходу інгібувати деградацію агреканового або колагенового компонентів хряща можна визначити, (як описано по суті К. М. Войотіеу еї, а/!., (1997) Віоспет у). 323:483-4881.
Фармакодинамічний тест
Для оцінки здатності до виведення та біозасвоюваності сполук цього винаходу ех мімо застосовують
Ф; фармакодинамічний тест, який використовує вищенаведені аналізи з синтетичним субстратом або альтернативно ка ВЕРХ або мас-спектрометричний аналіз. Це є загальним тестом, який можна використовувати для оцінки швидкості виведення сполук через ряд видів. Тварин (наприклад, щурів, мавп) дозують внутрішньовенно або бо перорально розчинною композицією сполуки (як-то 2095 за масою/об'ємом ДМСО, 6095 за масою/об'ємом РЕС400) та у наступний момент часу (наприклад, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 хвилин) зразки крові переносять з прийнятної посудини у 10) гепарину. Фракції плазми отримують, центрифугують та білки плазми осаджують ацетонітрилом (8095 за масою/об'ємом кінцева концентрація). Через 30 хвилин при -202С білки плазми осаджують центрифугуванням та надосадкову фракцію випарюють досуха з використанням апарату Замапі зреейд 65 хас. Осад відтворюють у буфері для аналізу досліджуваної сполуки, а далі аналізують на вміст сполуки аналізом з синтетичним субстратом. Коротше, для оцінюваних сполук будують криву концентрація сполуки - реакція.
Серійні розбавлення екстрактів відтвореної плазми аналізують на активність, та кількість сполуки, представленої у вихідному зразку плазми, розраховують з використанням кривої концентрація сполуки - реакція, зважаючи на фактор розбавлення загальної плазми.
Дослідження іп мімо
Тест як засобу проти ТМЕ
Здатність сполук цього винаходу як ех мімо ТМРЕА інгібіторів визначають на щурах. Коротше, групи самців щурів УУізіаг АІдегіеу Рагк (АР) (180-210г) дозують сполукою (6 щурів) або носієм ліків (10 щурів) прийнятним шляхом наприклад, пероральним, інтраперитональним, підшкірним. Через 90 хвилин щурів їх вбивали з 7/0 Використанням збільшеної концентрації СО о та позбавляли крові через сідничну вену у 5 одиниць натрій-гепарину/мл крові. Зразки крові негайно поміщають на лід та центрифугують при 2000боб/хвил протягом 10 хвилин при 42С та зібрані плазми заморожують при -202С для наступного аналізу їх дії на продукування ТМЕА стимульованою ГРО кров'ю людини. Зразки плазми щурів розтоплюють та 175мкл кожного зразку додають у 96-комірковий планшет. П'ятдесят мкл гепаризованої крові людини далі додають до кожної комірки, змішують та 75 планшет інкубують протягом ЗО хвилин при 372 (зволожений інкубатор). ГРЗ (25мкл; кінцева концентрація 1Омкг/мл) додають до комірок та інкубування продовжують ще 5,5 годин. Контрольні комірки інкубують з 25мМкл одного середовища. Планшети далі центрифугують протягом 10 хвилин при 2000об/хвил та 200мкл надосадкової рідини переносять у комірковий планшет та заморожують при -202С для наступного аналізу концентрації ТМЕ за допомогою ЕГІЗА.
Результати аналізу розраховують за допомогою програмного забезпечення для кожної сполуки/дози:
Процент інгібування ТМЕА:-
Значення ТМЕс. («Контролії - значення ТМРо. (оброблені х 100
Значення ТМЕсе» (Контролії І
Тест як засобу проти артриту с
Активність сполуки як засобу проти артриту тестують в індукованому колагеном артриті (СІА) (як визначено
О. Е. Тгтепінат еї аї., (1977) У. Ехр. Мед. 146:857). У цій моделі кислотний розчинний природний колаген типу о
П викликає поліартрит у щурів при застосуванні у неповному ад'юванті Фрейнда. Подібні умови можна використовувати для виклику артриту у мишей та приматів.
Тест як засобу проти раку че
Активність сполуки як засобу проти раку можна визначити, (як описано по суті І. 9У. Ріаіег (1978) Меїповдз у Сапсег Кезеагсп 15:399-439), застосовуючи, наприклад, лінію клітин В1б |описано у В. Нібпег еї. аї, ке,
Арзігасі 283 р7/5 101 МСІ-ЕОКТС 5Зутрозішт, Атвіегдат дипе 16-19 19981. Ге)
Тест як засобу проти емфіземи.
Активність сполуки як засобу проти емфіземи можна визначити, |Як описано по суті Нашатакі еї. аї., - (1997) зсіепсе, 277:2002). че
Винахід далі буде ілюстровано, але без обмеження, наступними прикладами:
Загальні аналітичні способи: спектри "Н-ЯМР реєстрували на приладі Магіап Мтіу.)пома 400МН» або Магіап
Мегсигу-УХЗООМН»І. Центральний пік розчиннику хлороформ-а (бн 7,27млн, « диметилсульфоксид-йд (6, 2,5О0млн"") або метанол-ду (бн 3,31 25млн/) використовували як внутрішні стандарти. З 70 Мас-спектри низького розділення отримували на системі М5-1І С (з електророзпилювальним інтерфейсом) Аадіїепі с 1100 з іонізаційною камерою АРСІ (хімічна іонізація при атмосферному тиску). 1» Приклад 1
ОМ
| | од ї чо
Ге» 5-(Дифеніл-4-ілоксиметил)-5-етил-імідазолідин-2,4-діон 4-Гідрокси-дифеніл (84мг, О.Бммоль) додавали до 1-бром-2-бутанону (0.055мл, 0.55ммоль) і безводн.
Ме. карбонату калію (95мг, 0.6б9ммоль) в сухому ацетоні (2.5мл). "М Суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, тоді розбавляли етилацетатом (2.5мл). Осад, що утворювався зверху, випаровувався. Стриману олію перемішували при 7592 усю ніч, у герметизованому флаконі, разом з карбонатом амонію (290мг, З.Оммоль) та цианідом калію (7Омг, 1.2мМмоль) в 5095 етанолі (Змл). Отриманий . розчин виливали у розчин етилацетату (20мл), етеру (1Омл) та води (15мл), разом з насиченим хлоридом амонію (вільна величина, 2мл). Органічну фазу промивали додатково один
Ф, раз водою (10 мл), тоді випарювали разом гептаном, одержуючи названу сполуку (112мг, 0.З3бммоль) твердий ко продукт білого кольору, з виходом 72905.
ТН яЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): 5 10.57 (ІН, Бв); 8.00 (1Н, 8); 7.63-7.58 (4Н, т); 7.43 (2Н, т); 7.01 (2Н, бо а); 4.07 (2Н, аа); 1.67 (2Н, п); 0.86 (ЗН, 9.
І С-М5 (АРСІ) т/з2 311.1 (МН).
Приклад 2
Сполуки загальної формули б5
«АХ н
С. с к Ге) було синтезовано способом, описаним в Прикладі 1 шу ск шин: вожи пікінитіініннк й й я сн ей те --т -
Вести я й од рн о
Інн сіро нолнтін ть йде ЕЕ пор в інертні ВЕН Всі іт інцій жін чі 4 в. ча м. « - с 1» -І -І (е))
ФО 50 і (Ф, ко бо б5 во. 3 (В. | вних
Ве ре: ї- 0 |Длуіх френом» оз нн ме | Жов ватою м |ДЛує зве
Ж 1 янтн ч о ОД тн інді о
Ї ої |! " о ек Й Ж | "Іавйсови дивну | іш
ФО Е Тееенни « но с 1» -І -І
Ф б 50 «м (Ф)
ПФ) бо 65 ж я денно
СЕ, у ння ВИНИ НВЧ у 3 ко ни вишня поки по нчни
ОК нюви і ЗВОДУ сего ВВ МАН Ь НАД ВК ее В ИН І«о)
АТ кавою | км в пасіки резон" ДИ - нене лай Т ї- 1)Для даних ЯМР див. експериментальну частину. « 5-(1--Дифеніл-4-ілокси)-етил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/» 311.2 (МН). -ш с 5-(4-Ціано-дифеніл-4-ілоксиметил)-5-етил-імідазолідин-2.4-діон
ЇС-М5 (АРСІ) пт/г 336.2 (МН). -(4-Хлор-дифеніл-4-ілоксиметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон і» 5-4-Х феніл-4-і )-5 імі і 2,4-ді
ЇС-М5 (АРСІ) пт/г 331.2 (МН). 5-(4-Ціано-дифеніл-4-ілоксиметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон -І ЇС-М5 (АРСІ) п/г 322.2 (МН). 5-(4-Ціано-дифеніл-4-ілоксиметил)-5-трет-бутил-імідазолідин-2,4-діон і І С-М5 (АРСІ) т/г 364 (МН).
Ге») 5-(4-Ціано-дифеніл-4-ілоксиметил)-5-феніл-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/г2 384 (МН). б 5-Метил-5-(4--4-трифлуорметил-фенокси)-феноксиметил)|-імідазолідин-2.4-діон "І ЇС-М5 (АРСІ) п/г 381.4 (МН). 5-(4-Ціано-феноксиметил)-5-(3-метокси-феніл)-імідазолідин-2.4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/:2 335.2 (МН). 5-(4-Ціано-феноксиметил)-5-(3-бром-феніл)-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) п/з: 386.1 (МН). о 5-(4-Ціано-феноксиметил)-5-феніл-імідазолідин-2.4-діон іме) І С-М5 (АРСІ) пт/: 308.1 (МН). 5-(4-Бром-феноксиметил)-5-(3-метокси-феніл)-імідазолідин-2,4-діон во І С-М5 (АРСІ) пт/:2 393.1 (МН). 5-(4-Бром-феноксиметил)-5-(3-бром-феніл)-імідазолідин-2,4-діон
ЇС-М5 (АРСІ) п/2 442.9 (МН). 5-(4-Бром-феноксиметил)-5-феніл-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/ 363.1 (МН). 65 5-(4-Метокси-феноксиметил)-5-(3-метокси-феніл)-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/2 343.2(МНя).
5-(4-Метокси-феноксиметил)-5-(3-бром-феніл)-імідазолідин-2.4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/: 393.2 (МН). 5-(4-Метокси-феноксиметил)-5-феніл)-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/» 313.2 (МН). 5-(4-Метил-феноксиметил)-5-(3-метокси-феніл)-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/» 327 1 (МН). 5-(4-Метил-феноксиметил)-5-(3-бром-феніл)-імідазолідин-2.4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/» 377 1 (МН). 70 5-(4-Метил-феноксиметил)-5-феніл)-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/» 297.1 (МН). 5-Феноксиметил-5-(3-метокси-феніл)-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/» 313.2 (МН). 5-Феноксиметил-5-(3-бром-феніл)-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/2 363 (МН). 5-Феноксиметил-5-феніл-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/» 283.2 (МН). 6-(4-Хлор-фенокси)-1,3-діаза-спіро(4,|нонан-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/г 281 (МН). 5-Метил-5-(4-тіофен-2-іл-феноксиметил)-імідазолідин-2,4-діон 1-(4-Тієн-2-ілфенокси)ацетоне (114мг, 0.49ммоль), цианід натрію (4Омг, 0.8'ммоль), карбонат амонію (222мг, 2.85ммоль), воду (5мл) та етанол змішували нагрівали при 8023 протягом 10 годин. Після охолодження, реакційну суміш обробляли водою, твердий осад відфільтровували і висушували для отримання 105мг продукту.
І С-М5 (АРСІ) т/2 303 (МН). с "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 1.31 (ЗН, в); 3.95, 4.10 (2Н, арад, У-9.8 Но); 6.95 (2Н, а); 7.08 (1Н, аа); 7.37 (1Н, о а); 7.45 (1Н, а); 7.55 (2Н, а); 8.03 (1Н, в).
Вихідні матеріали було приготовлено таким чином: 1-(4-Йодфенокси)ацетон 4-Йодфенол (4.9г, 22ммоль) перемішували разом з карбонатом калію (4.7г, ЗЗммоль), хлорацетоном (4.5мл, їЇч- ББбБммоль) та ацетоном, нагріваючи під зворотним холодильниоком протягом 18 годин. Реакційну суміш виливали у с воду (100мл), екстрагували етилацетатом (Зх5Омл), екстракти промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію та випарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією, елюючи з дихлорметаном. ре)
І С-М5 (АРСІ) т/2 275 (МН). чн
ТН ЯМР (СОСІ»з): 5 2.26 (ЗН, в); 4.51 (2Н, в); 8.65 (2Н, 4); 7.57 (2Н, а). 1-(4-Тієн-2-ілфенокси)ацетон - 1-(4-Йодфенокси)ацетон (192мг, 0.б9ммоль) обробляли тіофен-2-бороновою кислотою (102мг, 0.79ммоль), комплексом І1,1-біс(дифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (І) з дихлорметаном (1:11) (Збмг), диметилформамід (12мл) та ацетатом амонію (135мг), і перемішували разом при 802 протягом З годин. Після « дю охолодження, реакційну суміш обробляли розбавленою гідрохлоридною кислотою та екстрагували етилацетатом. З
Продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю 5090 етилацетат:ізогексан для с отримання 114мг продукту. 1» І С-М5 (АРСІ) т/г 232 (МН).
Наступні сполуки було отримано як описано для синтезу 5-метил-5-(4-тієн-2-ілфенокси)метиліімідазолідин-2,4-діону ' й й с. й й - 5-Метил-5-(4-(трифрлуорметил-дифеніл-4-ілокси метил)-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/2 365 (МН). - "НН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1.46 (ЗН, в); 4.05, 4.22 (2Н, АВа, 4-9.9 Но); 7.04 (2Н, 4); 7.61 (2Н, а); 7.04, 7.61 б (АН, АВа, 9-9.8 Не). 5-(4-(Метокси-дифеніл-4-ілоксиметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Ме, І С-М5 (АРСІ) т/2 326 (МН).
І 5-(4-(Флуор-дифеніл-4-ілоксиметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/г 315 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,45 (ЗН, в); 4.02, 4.20 (2Н, ара, У-9.9 Но); 6.99 (2Н, 4); 7.12 (2Н, 0; 7.50 (2Н, 9); 7.55 (2Н, да).
М'-(4-(4-Метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметокси)-дифеніл-3-іл|-ацетамід о І С-М5 (АРСІ) т/г2 354 (МН). іме) "ЯН яЯМР (ДМСО-йв): 5 1.46 (ЗН, 8); 2.14 (ЗН, 8); 2.15 (1Н, в); 4.05, 4.20 (2Н, аба, 9-96 Нг); 7.00 (2Н, а); 7.28-7.40 (ЗН, т); 7.46 (1Н, Ба); 7.53 (2Н, а); 7.78-7.81 (1Н, т). 60 5-(3'«(Метокси-дифеніл-4-ілоксиметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
І С-М5 (АРСІ) т/2 327 (МН). "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 1.45 (ЗН, в); 3.83 (ЗН, в); 4.04, 4.20 (2Н, ара, 9-96 Но); 6.85 (1Н, аа); 6.99 (2Н, а); 7.08 (1Н, п); 7.12 (1Н, а); 7.30 (1Н, 9; 7.53 (2Н, а). 5-Етил-5-(4'-метокси-дифеніл-4-ілоксиметил)-імідазолідин-2,4-діон бо І С-М8 (АРСІ) т/» 341 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 0.48 (ЗН, 9; 1.56-1.74 (2Н, т); 3.77 (ЗН, 8); 3.97, 4.11 (2Н, аа, 9У-10.0 Нг); 6.94-7.00 (АН, т); 7.49-7.54 (4Н, т); 7.97 (1Н, в); 10.71 (1Н, Бгз) 5-Етил-5-(4-(трифрлуорметил-дифеніл-4-ілоксиметил)-імідазолідин-2,4-діон
ІЇС-М5 (АРСІ) т/2 378 (МН).
ТН яЯМР (ДМСО-йв): 5 0.83 (ЗН, 0; 1.66 (2Н, ос); 4.01, 4.14 (2Н, арада, 4-9.8 Но); 7.04 (2Н, а); 7.67 (2Н, 4); 7.75 (2Н, 4); 7.84 (2Н, 4); 8.01 (1Н, 5); 10.75 (1Н, б). 5-Етил-5-(3-(метокси-дифеніл-4-ілоксиметил)-імідазолідин-2,4-діон
ІЇС-М5 (АРСІ) т/2 340 (МН). "їн ЯМР (ДМСО-йв): 5 0.83 (ЗН, 0; 1.65 (2Н, ос); 3.76 (ЗН, 8); 3.97, 4.10 (2Н, ара, 4-97 Нх); 6.93-6.99 (ЗН, т); 7.49-7.53 (ЗН, т); 7.99 (1Н, 5); 10.74 (1Н, б). 5-Етил-5-(4-«(трифлуорметокси-дифеніл-4-ілоксиметил)-імідазолідин-2,4-діон
ІЇС-М5 (АРСІ) т/2 395 (МН). 75 "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 0.84 (ЗН, 0; 1.56-1.74 (2Н, т); 4.00, 4.13 (2Н, аба, 9У-10.9 На); 7.01 (2Н, а); 7.40 (2Н, а); 7.61, 7.72 (АН, аба, 9У-8.9 Нз); 7.79 (1Н, в); 10.72 (1Н, Бзв). 5-Етил-5-(4-тіофен-2-іл-феноксиметил)-мідазолідин-2,4-діон
ІЇС-М5 (АРСІ) т/г2 317 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 0.82 (ЗН, 0; 1.54-1.74 (2Н, т); 3.97, 4.12 (2Н, аба, 9У-10.0 Но); 6.95 (2Н, а); 7.08
Ин, аа); 7.37 (1Н, ав); 7.44 (1Н, аа); 7.55 (2Н, а); 7.98 (1Н, в); 10.67 (1Н, 5). 5-Феніл-5-(4і(трифлуорметил-дифеніл-4-ілоксиметил)-імідазолідин-2.4-діон
ІЇС-М5 (АРСІ) т/г2 426 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 54.21,4.62 (2Н, ара, 9-10.1 На); 7.10 (2Н, а); 7.38-7.47 (ЗН, т); 7.61-7.69 (4Н, т); 7.16, 7.84 (4Н, абра, 9-8.8 Нл); 8.76 (1Н, в); 10.92 (1Н, бзв). с
Б-трет-Бутил-5-(4-піридин-3-іл-феноксиметил)-імідазолідин-2,4-діон о
ІЇС-М5 (АРСІ) т/2 340 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1.02 (9Н, в); 4.15, 4.36 (2Н, ара, 4-9.9 На); 7.10 (2Н, а); 7.70-7.75 (ЗН, т); 8.08 (ТН, в); 8.39 (1Н, аа); 8.65 (1Н, ад); 9.00 (1Н, в).
Б-трет-Бутил-5-(4-метокси-дифеніл-4-ілоксиметил)-імідазолідин-2,4-діон в.
ІЇС-М5 (АРСІ) т/2 368 (МН). со
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1.01 (9Н, 8); 3.76 (ЗН, в); 4.10, 4.31 (2Н, ара, 4-9.7 Но); 6.95-7.01 (4Н, ад); 7.48-7.55 (4Н, ач); 8.05 (1Н, в); 10.59 (1Н, Бзв). ї-о
Б-трет-Бутил-5-(3-трифлуорметил-дифеніл-4-ілоксиметил)-імідазолідин-2,4-діон їч-
ІЇС-М5 (АРСІ) т/г2 406 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1.01 (9Н, в); 4.14, 4.35 (2Н, ара, 4-96 Но); 7.06 (2Н, а); 7.65-7.69 (4Н, т); 7.89 - (1Н, 5); 7.93 (ІН, 9; 8.08 (1Н, 5); 10.65 (1Н, 5).
Б-трет-Бутил-5-(4-трифлуорметил-дифеніл-ілоксиметил)-імідазолідин-2,4-діон
ІЇС-М5 (АРСІ) т/аг2 407 (МН). «
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1.03 (9Н, 8); 4.154.36 (2Н, ара, 9-10.0 Но); 7.07, 7.68 (4Н, ара, 5-8.9 Н2); З с 7.16,7.84 (4Н, ара, 2-8.9 ІН2); 8.08 (1Н, 5); 10.67 (1Н, 5). 5-(Дифеніл-4-ілоксиметил)-5-піридин-4-іл-імідазолідин-2,4-діон і» ІЇС-М5 (АРСІ) т/2 360 (МН).
ТН ЯМР (СО300): 5 4.41, 4.71 (2Н, АВа, уУ-9.7 Нл); 7.02 (2Н, а); 7.28 (1Н, 9; 7.39 (2Н, 9; 7.55 (2Н, а); 8.14"(2Н, а); 8.81 (2Н, а). - Приклад З - Сполуки загальної формули (о) б 50 що
Ф) ко бо б5 ше. шк ой я т ве Я
Гай щи Б ож ря
Буле синтезовано опевовбем. онисаним в пвккади є пес " р дит Ме 0 фщикЗоТМНО вве 5 | ї й і ВИ осн ес нин пн тиків річн
ТА дій даних ЯКІВ див. експерименталену частину" було синтезовано способом, описаним в Прикладі 1
Ж сч ви, я "дн
Було синтезовано спасобом, онисанин в пвикаади в чани щі пропан «о
Ме | шикзумнО 1 йти ї (Се)
Ї доня В, вані пні іні банк йіфніонікісею зн нет ї- 20 щ Цввданих ЯМ див. експериментальну частину: шо! с 5-(1,1"-дифеніл-4-ілтіо)уметил-5-метилімідазолідин-2,4-діон
І С-М5(АРСІ) пп/2 313 (МН). і» ТН ЯМР (ДМСО-йв): 51.36 (ЗН, 5); 3.28 (2Н, 8); 7.34 (ІН, 0; 7.44 (4Н, 9; 7.60 (2Н, 4) 7.64 (2Н, ад); 7.97 (1Н, в); 10.74 (1Н, бБзв).
Вихідні матеріали було приготовлено таким чином: -І 1-(1,1-дифеніл-4-ілтіо)упропан-2-он 1-К4-бромфеніл)тіо|пропан-2-он (357 мг, 1.4бммоль) обробляли фенілбороновою кислотою (231мг, 1.8дммоль), 7 комплексом |1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (ІІ) з дихлорметаном (1:1) (Збмг), толуолом (20мл),
Ге») метанолом (7,5мл), насиченим розчином карбонату натрію (3,5мл), і перемішували разом при 802 протягом 18 б» 50 годин. Після охолодження, реакційну суміші обробляли розбавленою гідрохлоридною кислотою та екстрагували етилацетатом. Продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю 25905 етилацетат: що ізогексан для отримання 27 7мг продукту.
СС/М5 ті/: 242 (М).
ТН ЯМР (СОСІ»): 52.33 (ЗН, в); 3.73 (2Н, 8); 7.37 (1Н, 8); 7.42-7.48 (АН, т); 7.54-7.59 (ДАН, т). 59 Наступні сполуки було отримано, як описано для синтезу
Ф! 5-(1,1"-дифеніл-4-ілтіо)уметил|-5-метилімідазолідин-2,4-діону 4-Х(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)метилітіо)1,1"-дифеніл-4-карбонітрил о Вихідний матеріал, 4'-((2-оксопропіл)тіо|-1,1-дифеніл-4-карбонітрил, приготовляли, як описано для синтезу 1-(1,1-дифеніл-4-ілтіо)упропан-2-ону. 60 ТН ЯМР (ДМСО-йв): 6 1.37 (ЗН, в); 3.30 (2Н, 8); 7.45, 7.67 (4Н, ара, 9-7.5 Но); 7.88 (4Н, а); 7.99 (1Н,85); 10.75(1Н, Бв). 5-метил-5-((4-(трифлуорметил)окси|-1,1"-дифеніл-4-ілутіо)уметиліімідазолідин-2,4-діон
Вихідний матеріал, 1-(4-(трифлуорметил)окси|-1,1"-дифеніл-4-ілутіо)пропан-2-он, оприготовляли, як описано для синтезу 1-(1,1-дифеніл-4-ілутіо)пропан-2-ону. бо І С-М5(АРСІ) т/» мегу меак 397 (МН.
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1.33 (ЗН, 8); 3.29 (2Н, 8); 7.42-7.45 (4Н, т); 7.61 (2Н, а); 7.77 (2Н, а); 7.99 (1Н,5); 10.75(1 Н, в).

Claims (13)

9 Формула винаходу
1. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер кз ка М, і 5-А-з о х- 2 де Х є МН; Хітамоє)о, 7 вибрано з 0, 5; А - безпосередній зв'язок; К2 вибрано з Н, алкілу, гетероалкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, фенілу, гетероарилу, фенілалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу і гетероциклоалкілалкілу; КЗ та К4 незалежно вибрані з Н, (С1-3)алкілу; К2 може бути, як варіант, незалежно заміщений однією або більше групами, вибраними з алкілу, гало, галогеналкілу, гідрокси, алкокси, аміно, М-алкіламіно, М,М-діалкіламіно, М-алкіламідо, ціано та алкілсульфонаміно; сч К5 представляє біциклічну або трициклічну групу, що містить дві або три кільцеві структури, кожна з них має до 7 кільцевих атомів, що незалежно вибрані з циклоалкілу, фенілу, гетероциклоалкілу або гетероарилу, о); кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, алкілу, алкокси, галогеналкокси, ціано і алкілсульфонілу, де будь-який радикал алкілу у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщений одною чи більше групами, вибраними з галогену, ї- зо гідрокси і алкокси; коли К5 представляє біциклічну або трициклічну групу, кожна кільцева структура об'єднана з наступною ісе) кільцевою структурою безпосереднім зв'язком, -О- або (С1-6б)алкілом; Ге за умови, що коли 7 представляє О, К2 представляє метил, КЗ представляє Н і К4 представляє Н, тоді К5 не представляє в. р-бензилоксифеніл. ї-
2. Сполука формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер, де К2 представляє НН, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арилоксіалкіл, аміноалкіл, циклоалкілалкіл, фенілалкіл, гетероалкіл, гетероциклоалкілалкіл або гетероарилалкіл.
3. Сполука формули І за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до « Гідролізу іп мімо естер, де кожний з КЗ та К4 незалежно вибраний з Н і метилу. шв с
4. Сполука формули І за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер, де К5 містить два або три, як варіант, заміщені, арильні або гетероарильні 5- або )» б-членні кільця.
5. Сполука формули І! за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер - 3 т о П - в шк шодо че щ-- (22) Н їв б 50 де «м кожний з 1 та (32 є моноциклічною кільцевою структурою, кожна з яких містить до 7 кільцевих атомів, незалежно вибраних з циклоалкілу, фенілу, гетероциклоалкілу або гетероарилу, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, Гапогеналкокси, ціано, алкілу, алкокси, алкілсульфонілу і ацетамідо, де будь-який радикал алкілу у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщений одною чи більше групами, що вибрані з галогену, гідрокси і (Ф, алкокси; ГІ 7 представляє О або 5; В вибрано з безпосереднього зв'язку, О і (С1-6)алкілу; во К?2 вибрано з Н, (С1-б)алкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, аміноалкілу, (М-алкіламіно)алкілу, (М,М-діалкіламіно)алкілу, амідоалкілу, або К2 представляє групу формули ПЇ ШІ бо де С та О незалежно вибрані з безпосереднього зв'язку, Н, (С1-Сб)алкілу, (С1-Сб)галогеналкілу або
(С1-Сб)гетероалкілу, що містить один або два гетероатоми, що вибрані з М, О або 5 так, що, коли два гетероатоми присутні, вони розділені щонайменше двома атомами карбону; 3 є моноциклічною кільцевою структурою, що містить до 7 кільцевих атомів, незалежно вибраних з циклоалкілу, фенілу, гетероциклоалкілу або гетероарилу, що, як варіант, заміщені одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, ціано, алкілу і алкокси; КЗ та К4 незалежно вибрані з Н або (С1-3)алкілу.
6. Сполука формули ІІ за п. 5 або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер, де В є безпосереднім зв'язком або представляє 0. 70
7. Сполука формули ІІ за п. 5 або п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер, де К2 вибрано з (С1-б)алкілу, феніл-(С1-б)алкілу або гетероарил-(С1-б)алкілу, причому кожний, як варіант, заміщений гало, галогеналкілом, гідрокси, алкокси або ціано.
8. Сполука формули ІІ за будь-яким з пп. 5-7 або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер, де кожний з КЗ та К4 представляє Н.
9. Сполука формули ІІ за будь-яким з пп. 5-8 або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер, де кожний з 1 та (32 є, як варіант, заміщеною моноциклічною групою, кільцева структура кожної з яких містить до 6 кільцевих атомів, незалежно вибраних з фенілу або гетероарилу.
10. Сполука формули ІІ за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер, де С1 заміщено галогеном, гідрокси, амідо, ціано, алкілом, галогеналкілом або алкокси.
11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І! за п. 1 або сполуку формули І! за п. 5, або її фармацевтично прийнятну сіль чи здатний до гідролізу іп мімо естер та фармацевтично прийнятний носій.
12. Спосіб лікування опосередкованих металопротеїназою хвороби або стану, який полягає в уведенні теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або ІІ, або її фармацевтично прийнятної солі чи здатного до гідролізу іп мімо естеру. сч
13. Застосування сполуки формули І або ІІ або її фармацевтично прийнятної солі чи здатного до гідролізу іп мімо попередника у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, іо) опосередкованих одним чи більше металопротеїназними ферментами. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних М зо Мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ісе) (Се) у і - - і» -і -і (о) (о) що іме) 60 б5
UA2003098170A 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition and use thereof UA77667C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100902A SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
PCT/SE2002/000473 WO2002074748A1 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77667C2 true UA77667C2 (en) 2007-01-15

Family

ID=20283374

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098171A UA78502C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, use thereof, and pharmaceutical composition based thereon
UA2003098168A UA77408C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition on its base, and use thereof
UA2003098170A UA77667C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition and use thereof

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098171A UA78502C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, use thereof, and pharmaceutical composition based thereon
UA2003098168A UA77408C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition on its base, and use thereof

Country Status (33)

Country Link
US (8) US20040106659A1 (uk)
EP (4) EP1370556B1 (uk)
JP (4) JP2004527515A (uk)
KR (4) KR100879905B1 (uk)
CN (5) CN101602731A (uk)
AR (2) AR035695A1 (uk)
AT (3) ATE333454T1 (uk)
AU (2) AU2002237626B2 (uk)
BR (3) BR0207984A (uk)
CA (3) CA2440630C (uk)
CY (1) CY1107525T1 (uk)
CZ (3) CZ20032500A3 (uk)
DE (3) DE60213216T2 (uk)
DK (1) DK1370556T3 (uk)
EE (3) EE200300449A (uk)
ES (3) ES2357138T3 (uk)
HK (3) HK1091492A1 (uk)
HU (3) HUP0400202A3 (uk)
IL (5) IL157656A0 (uk)
IS (3) IS6942A (uk)
MX (3) MXPA03008177A (uk)
MY (2) MY136141A (uk)
NO (3) NO327114B1 (uk)
NZ (3) NZ528107A (uk)
PL (3) PL205315B1 (uk)
PT (1) PT1370556E (uk)
RU (3) RU2293729C2 (uk)
SE (1) SE0100902D0 (uk)
SI (1) SI1370556T1 (uk)
SK (3) SK287766B6 (uk)
UA (3) UA78502C2 (uk)
WO (3) WO2002074748A1 (uk)
ZA (4) ZA200306732B (uk)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004033632A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
US7632950B2 (en) 2003-08-18 2009-12-15 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines and method of manufacturing them
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
WO2006029173A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Boys Town National Research Hospital Treatment of glomerular basement membrane disease involving matrix metalloproteinase-12
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
AR051093A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa desaturasa
CA2580762A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515483A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
JP2008513515A (ja) 2004-09-20 2008-05-01 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
AR051091A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2006099598A2 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Sensus Metering Systems Inc. Determining a physical location of a sensor
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
WO2007078335A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf. Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
AR059037A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
MX2008013624A (es) * 2006-05-12 2008-10-30 Sca Hygiene Prod Ab Laminado elastico y un metodo para producir un laminado elastico.
CN101460128B (zh) * 2006-05-12 2012-07-18 Sca卫生产品股份公司 裤型吸湿制件以及裤型吸湿制件的生产方法
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
WO2009064224A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
BRPI0722259A2 (pt) 2007-11-14 2014-04-08 Sca Hygiene Prod Ab Método para produção de um vestuário absorvente, e vestuário absorvente produzido de acordo com o método
FR2927330B1 (fr) * 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
JP5539965B2 (ja) 2008-04-28 2014-07-02 レバレジオ コーポレイション 多発性硬化症を治療するための組成物および方法
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
ES2525353T3 (es) 2009-04-28 2014-12-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derivado de espiroimidazolona
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
CN102711991B (zh) * 2009-11-06 2015-01-21 巴斯夫欧洲公司 含铁和锰的非均相催化剂和通过一氧化碳与氢气反应而制备烯烃的方法
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
US20110202284A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mcreynolds Cristopher Novel groups of biomarkers for diagnosing alzheimer's disease
CN103096893B (zh) 2010-06-04 2016-05-04 阿尔巴尼分子研究公司 甘氨酸转运体-1抑制剂、其制备方法及其用途
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
CN103958480B (zh) * 2012-09-04 2016-04-06 上海恒瑞医药有限公司 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA38250B1 (fr) 2012-12-10 2017-10-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Nouveau dérivés d'hydantoïne pour leurs utilisations dans le traitement de maladies, comme l'osteoporose et la thrombocytopenie
FI3068413T4 (fi) * 2013-11-13 2023-08-31 Rehun täydennysaine, joka käsittää hartsihappoa
WO2015100613A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Beaufour Ipsen Tianjin Pharmaceutical Co., Ltd Novel imidazolidine-2, 4-dione derivatives
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
US9993462B2 (en) * 2014-06-09 2018-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition
KR102134171B1 (ko) 2014-10-24 2020-07-15 란도스 바이오파마, 인크. 란티오닌 합성효소 c-유사 2-계 치료제
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
CN109803961B (zh) * 2016-09-23 2021-03-23 科研制药株式会社 (r)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
CN115667227B (zh) * 2019-11-14 2024-11-01 逸达生物科技股份有限公司 基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂及其使用方法
EP3927427B1 (en) 2019-12-20 2024-02-07 Nimmune Biopharma, Inc. Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
US12234578B2 (en) 2020-01-29 2025-02-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Tannin composite fibers
EP4171553A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 The University Of Birmingham Mmp-9 and mmp-12 inhibition for treating spinal cord injury or related injury to neurological tissue
CN115720578A (zh) * 2020-07-09 2023-02-28 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574193B (zh) * 2020-12-31 2022-05-17 南京医科大学 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS152617B1 (uk) 1970-12-29 1974-02-22
CS151744B1 (uk) 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
JPH0279879A (ja) 1988-09-17 1990-03-20 Canon Inc 画像形成装置
US4983771A (en) * 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
JPH09505310A (ja) 1993-11-16 1997-05-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピペリジンショウノウスルホニルオキシトシン拮抗剤
BR9408506A (pt) 1994-01-31 1997-08-05 Pfizer Compostos neuroprotetores
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
CZ291337B6 (cs) 1995-11-22 2003-02-12 Darwin Discovery Limited Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNFalfa a farmaceutický přípravek ji obsahující
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE212619T1 (de) 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
EP0983239A1 (en) 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
ES2165640T3 (es) 1997-05-09 2002-03-16 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos sustituidos.
ES2247707T3 (es) 1997-06-21 2006-03-01 Roche Diagnostics Gmbh Derivados del acido barbiturico con actividad antimetastasica y antitumoral.
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TR199903287T2 (xx) * 1997-07-31 2000-09-21 Abbott Laboratories Matriks metaloproteinazlar�n�n ters hidroksamat inhibit�rleri.
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
KR100609926B1 (ko) 1997-11-12 2006-08-04 다윈 디스커버리 리미티드 엠엠피와 티엔에프 억제 활성을 갖는 히드록삼산 및카르복실산 유도체
SK11692000A3 (sk) 1998-02-04 2001-02-12 Novartis Ag Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP1077974A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
SK18302000A3 (sk) 1998-06-03 2001-06-11 Gpi Nil Holdings, Inc. N-viazané sulfónamidy n-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1087937A1 (en) 1998-06-17 2001-04-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
JP2000127349A (ja) * 1998-08-21 2000-05-09 Komori Corp 凹版印刷機
US6479502B1 (en) 1998-08-29 2002-11-12 British Biotech Pharmaceuticals Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
DE69907238T2 (de) 1998-10-07 2003-11-06 Yazaki Corp., Tokio/Tokyo Sol-gel verfahren unter verwendung poröser formen
DE69915004T2 (de) * 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
JP2002532479A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビター
CA2356689A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Michael J. Janusz 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1343219A (zh) 1999-01-28 2002-04-03 中外制药株式会社 取代的苯乙基胺衍生物
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
DE60026404T2 (de) 1999-08-02 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten
BR0013143A (pt) 1999-08-12 2002-06-11 Pharmacia Italia Spa Derivados de 3 (5) amino pirazol, processo para sua preparação e uso dos mesmos como agentes antitumorais
JP3710964B2 (ja) 1999-08-26 2005-10-26 富士通株式会社 ディスプレイデバイスのレイアウト設計方法
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
CA2419008A1 (en) 2000-08-11 2003-02-11 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-diphenylpropionic acid derivatives or their salts, medicines or cell adhesion inhibitors containing the same, and their usage
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EE200300439A (et) 2001-03-15 2003-12-15 Astrazeneca Ab Metalloproteinaasi inhibiitorid
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
JP4485941B2 (ja) 2002-06-05 2010-06-23 株式会社カネカ 光学活性α−メチルシステイン誘導体の製造方法
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6890913B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-10 Food Industry Research And Development Institute Chitosans
US20040266832A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1370537B1 (en) 2010-10-13
KR100879905B1 (ko) 2009-01-21
SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
ES2357138T3 (es) 2011-04-19
RU2293729C2 (ru) 2007-02-20
CN100526307C (zh) 2009-08-12
SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
DK1370556T3 (da) 2006-10-30
CY1107525T1 (el) 2013-03-13
CA2440473A1 (en) 2002-09-26
WO2002074748A1 (en) 2002-09-26
NO20034045L (no) 2003-11-10
ATE493406T1 (de) 2011-01-15
HUP0400327A2 (hu) 2005-01-28
US7368465B2 (en) 2008-05-06
SK10952003A3 (sk) 2004-05-04
HK1059932A1 (en) 2004-07-23
KR20030082987A (ko) 2003-10-23
ES2352246T3 (es) 2011-02-16
CN1509272A (zh) 2004-06-30
CN1509276A (zh) 2004-06-30
PT1370556E (pt) 2006-11-30
EP1370537A1 (en) 2003-12-17
US7427631B2 (en) 2008-09-23
EP1370534A1 (en) 2003-12-17
SI1370556T1 (sl) 2006-10-31
RU2288228C2 (ru) 2006-11-27
DE60238794D1 (de) 2011-02-10
AR035443A1 (es) 2004-05-26
MY136141A (en) 2008-08-29
KR100886315B1 (ko) 2009-03-04
NO20034044D0 (no) 2003-09-12
MXPA03008177A (es) 2003-12-12
WO2002074751A1 (en) 2002-09-26
EE200300445A (et) 2003-12-15
IL157656A (en) 2010-11-30
KR20080071210A (ko) 2008-08-01
BR0207984A (pt) 2004-06-15
BR0208104A (pt) 2004-03-02
IL157657A0 (en) 2004-03-28
CN1962641A (zh) 2007-05-16
NO327114B1 (no) 2009-04-27
SK287766B6 (sk) 2011-09-05
IS6946A (is) 2003-09-10
US20080171882A1 (en) 2008-07-17
EE05364B1 (et) 2010-12-15
CN1509286A (zh) 2004-06-30
CZ20032499A3 (cs) 2004-03-17
CN101602731A (zh) 2009-12-16
KR20030082989A (ko) 2003-10-23
US7625934B2 (en) 2009-12-01
NZ528107A (en) 2005-06-24
BR0207983A (pt) 2004-06-15
HUP0400194A3 (en) 2004-10-28
US7754750B2 (en) 2010-07-13
CA2440473C (en) 2011-08-30
PL364707A1 (en) 2004-12-13
CA2440630A1 (en) 2002-09-26
NO20034045D0 (no) 2003-09-12
WO2002074767A1 (en) 2002-09-26
JP2004523583A (ja) 2004-08-05
HUP0400327A3 (en) 2005-06-28
RU2003127734A (ru) 2005-03-20
UA78502C2 (en) 2007-04-10
HUP0400194A2 (hu) 2004-07-28
NO20034042D0 (no) 2003-09-12
PL364706A1 (en) 2004-12-13
JP2004523581A (ja) 2004-08-05
NO20034044L (no) 2003-11-10
EP1676846A2 (en) 2006-07-05
SK287834B6 (sk) 2011-12-05
NO20034042L (no) 2003-11-10
ATE484496T1 (de) 2010-10-15
ZA200306734B (en) 2004-11-29
CA2440631A1 (en) 2002-09-26
US8153673B2 (en) 2012-04-10
HUP0400202A3 (en) 2004-10-28
CZ20032497A3 (cs) 2004-02-18
MY136789A (en) 2008-11-28
AR035695A1 (es) 2004-06-23
EP1676846A3 (en) 2006-07-26
DE60237965D1 (en) 2010-11-25
MXPA03008191A (es) 2004-01-29
PL365099A1 (en) 2004-12-27
EP1370556B1 (en) 2006-07-19
UA77408C2 (en) 2006-12-15
ZA200306732B (en) 2004-11-29
AU2002237626B2 (en) 2007-05-17
ZA200306731B (en) 2004-11-29
PL205315B1 (pl) 2010-04-30
CN1962641B (zh) 2012-07-04
US20110003853A1 (en) 2011-01-06
US20040106659A1 (en) 2004-06-03
US20080306065A1 (en) 2008-12-11
HK1060121A1 (en) 2004-07-30
JP5140058B2 (ja) 2013-02-06
US20040127528A1 (en) 2004-07-01
ZA200306737B (en) 2004-11-29
JP2010077137A (ja) 2010-04-08
US20080262045A1 (en) 2008-10-23
WO2002074767A8 (en) 2004-04-22
DE60213216D1 (en) 2006-08-31
CZ20032500A3 (cs) 2004-02-18
AU2002237632B2 (en) 2007-05-10
CN1304377C (zh) 2007-03-14
US7666892B2 (en) 2010-02-23
CN1269804C (zh) 2006-08-16
EE200300451A (et) 2003-12-15
HK1091492A1 (en) 2007-01-19
NO326087B1 (no) 2008-09-15
IL157652A0 (en) 2004-03-28
EP1370556A1 (en) 2003-12-17
EE05431B1 (et) 2011-06-15
HUP0400202A2 (hu) 2004-08-30
IL157656A0 (en) 2004-03-28
EP1676846B1 (en) 2010-12-29
JP2004527515A (ja) 2004-09-09
IL157652A (en) 2010-11-30
DE60213216T2 (de) 2007-07-12
ATE333454T1 (de) 2006-08-15
IS6943A (is) 2003-09-09
IS6942A (is) 2003-09-09
ES2267986T3 (es) 2007-03-16
MXPA03008181A (es) 2003-12-12
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15
WO2002074748A8 (en) 2004-04-22
RU2003127733A (ru) 2005-03-20
KR20030082986A (ko) 2003-10-23
US20100273849A1 (en) 2010-10-28
JP4390457B2 (ja) 2009-12-24
US20040138276A1 (en) 2004-07-15
RU2003127735A (ru) 2005-03-20
NZ528106A (en) 2005-03-24
NZ528140A (en) 2005-02-25
RU2285695C2 (ru) 2006-10-20
CA2440630C (en) 2011-09-27
EE200300449A (et) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77667C2 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition and use thereof
RU2293730C2 (ru) Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе
WO2002074750A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237627A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237629A1 (en) Metalloproteinase inhibitors