[go: up one dir, main page]

SK287766B6 - Metaloproteinázové inhibítory - Google Patents

Metaloproteinázové inhibítory Download PDF

Info

Publication number
SK287766B6
SK287766B6 SK1096-2003A SK10962003A SK287766B6 SK 287766 B6 SK287766 B6 SK 287766B6 SK 10962003 A SK10962003 A SK 10962003A SK 287766 B6 SK287766 B6 SK 287766B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
apci
nmr
methyl
mmol
Prior art date
Application number
SK1096-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10962003A3 (sk
Inventor
Anders Eriksson
Matti Lepist
Michael Lundkvist
Af Rosensch�Ld Magnus Munck
Pavol Zlatoidsky
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK10962003A3 publication Critical patent/SK10962003A3/sk
Publication of SK287766B6 publication Critical patent/SK287766B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Zlúčeniny vzorca (I) na použitie ako metaloproteinázové inhibítory, najmä ako inhibítory MMP12.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka zlúčenín užitočných pri ínhibícii metaloproteináz.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítormi jedného alebo viacerých enzýmov - metaloproteináz. Metaloproteinázy sú nadrodinou proteináz (enzýmov), ktorých počet v nedávnych rokoch dramaticky vzrástol. Na základe štruktúrnych a funkčných aspektov boli tieto enzýmy klasifikované do rodín a podrodín, ako je opísané v publikácii N. M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Medzi príklady metaloproteináz patria matrixové metaloproteinázy (MMP) ako kolagenázy (MMP1, MMP8, MMP 13), želatinázy (MMP2, MMP9), stromelyzíny (MMP3, MMP 10, MMP 11), matrilyzín (MMP7), metaloelastáza (MMP 12), enamelyzín (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); reprolyzín alebo adamalyzín alebo rodina MDC, ktorá zahŕňa sekretázy shedázy ako TNF konvertujúce enzýmy (ADAM 10 a TACE); astacínová rodina, ktorá zahŕňa enzýmy ako prokolagén spracúvajúcu proteinázu (PCP); a ďalšie metaloproteinázy ako agrekanáza, endotelín konvertujúca enzýmová rodina a angiotenzín konvertujúca enzýmová rodina.
Predpokladá sa, že metaloproteinázy sú dôležité v rade fyziologických chorobných procesov, ktoré zahŕňajú prestavbu tkaniva, napríklad embryonálny vývin, tvorba kostí a maternicová prestavba počas menštruácie. Toto je založené na schopnosti metaloproteináz štiepiť široký rad matrixových substrátov, ako je kolagén, proteoglykán a fibrinonektín. Predpokladá sa tiež, že metaloproteinázy sú dôležité v spracovaní alebo sekrécii biologicky významných bunkových mediátorov, ako je nádorový nekrotický faktor (TNF); a posttranslačnom proteolytickom spracovaní alebo ubúdaní biologicky významných membránových proteínov, ako je napríklad nízkoafmitný IgE receptor CD23 (úplnejší zoznam pozrite v práci N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279).
Metaloproteinázy sa spájajú s mnohými chorobami alebo stavmi. Inhibícia aktivity jednej alebo viacerých metaloproteináz môže byť napríklad priaznivá pri týchto chorobách alebo stavoch: rôzne zápalové a alergické choroby ako napríklad zápal kĺbov (najmä reumatoidná artritída, osteoartritída a dna), zápal gastrointestinálneho traktu (najmä zápalová črevná choroba, ulcerózna kolitída a gastritída), zápal kože (najmä psoriáza, ekzém, dermatitída); v nádorových metastázach alebo invázii; pri chorobe spojenej s nekontrolovanou degradáciou extracelulámeho matrixu, napríklad osteoartritíde; pri resorpčnej chorobe kostí (napríklad osteoporóza a Pagetova choroba); pri chorobách spojených s aberantnou angiogenézou; zrýchlená prestavba kolagénu spojená s diabetes, periodontálna choroba (napríklad gingivitída), ulcerácia rohovky, ulcerácia kože, pooperačné stavy (napríklad črevná anastomóza) a hojenie kožných rán; demyelinačné choroby centrálnej a periférnej nervovej sústavy (napríklad roztrúsená skleróza); Alzheimerova choroba; prestavba extracelulárneho matrixu pozorovaná pri kardiovaskulárnych chorobách, napríklad restenóza a ateroskleróza; astma; rinitída; a chronické obštrukčné pľúcne choroby (COPD).
MMP 12, známa aj ako makrofágová elastáza alebo metaloelastáza, bola najprv klonovaná v myši (Shapiro et al [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664]) a u človeka tou istou skupinou v roku 1995. MMP-12 sa preferenčne exprimuje v aktivovaných makrofágoch a bolo ukázané, že sa vylučuje z alveolárnych makrofágov z fajčiarov [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824], ako aj v penových bunkách v aterosklerotických léziách [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]. Myšací model COPD je založený na expozícii myši cigaretovému dymu na šesť mesiacov, dve cigarety denne šesť dní v týždni. U štandardných myší sa po tomto pôsobení vyvinul emfyzém. Keď sa v tomto modeli testovali MMP12 knock-out myši, nevyvinul sa u nich žiadny signifikantný emfyzém, čo intenzívne indikuje, že MMP-12 je kľúčovým enzýmom vpatogenéze COPD. Rola MMP ako MMP12 v COPD (emfyzém a bronchitída) je diskutovaná v práci Anderson a Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Nedávno sa zistilo, že fajčenie zvyšuje infiltráciu makrofágov a expresiu od makrofágov odvodenej MMP-12 v plakoch ľudskej karotídy; Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18). 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000].
MMP13, alebo kolagenáza 3, bola najprv klonovaná z knižnice cDNA odvodenej z nádoru prsníka [J. M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-167731. PCR-RNA analýza RNA zo širokého radu tkanív indikovala, že expresia MMP 13 je spojená s karcinómami prsníka, keďže sa nenašla vprsníkových fibroadenómoch, normálnej alebo odpočívajúcej mliečnej žľaze, placente, pečeni, vaječníkoch, maternici, prostate ani príušnici, ani v bunkových líniách rakoviny prsníka (T47-D, MCF-7 a ZR75-1). Po tomto zistení sa MMP13 zistila v transformovaných epidermálnych keratinocytoch [N. Johansson et al., (1997) Celí Growth Differ. 8(2):243-250]. karcinómoch šupinatých buniek [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508] a epidermálnych nádoroch [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-2311. Tieto výsledky naznačujú, že MMP13 sa vylučuje transformovanými epitelovými bunkami a môže byť zapojená do degradácie extracelulámeho matrixu a interakcie bunka - matrix spojenej s metastá2 zami, najmä ako sa pozoruje pri invazívnych léziách rakoviny prsníka a malígnom raste epitelu v karcinogenéze kože.
Nedávno publikované údaje implikujú, že MMP13 hrá úlohu pri premene iných spojovacích tkanív. Napríklad v súlade so substrátovou špecifickosťou MMP13 a preferenciou pre degradovanie kolagénu typu II [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-15501 bola postavená hypotéza, že MMP13 hrá úlohu počas primárnej osifikácie a skeletálnej prestavby [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(51:717-728: N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-3971, pri deštruktívnych kĺbových chorobách, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída [D. Wemicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-13991; a počas aseptického uvoľňovania bedrových náhrad [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-7101. MMP13 bola tiež implikovaná v chronickej periodontitíde dospelých, keďže bola lokalizovaná do epitelu chronicky zapálenej sliznice ľudského gingiválneho tkaniva [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-14991 a pri premene kolagénneho matrixu pri chronických ranách [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-1011.
MMP9 (želatináza B; 92kDa kolagenáza typu IV; 92kDa želatináza) je vylučovaný proteín, ktorý bol najprv purifikovaný, potom klonovaný a sekvencovaný v roku 1989 [S. M. Wilhelm et al (1989) J. Biol Chem. 264 (29): 17213-17221; publikované erratum v J. Biol Chem. (1990) 265 (36): 22570]. Nedávny prehľadný článok o MMP9 poskytuje výborný zdroj podrobných informácií a referencií o tomto type proteázy: T.H. Vu & Z. Werb (1998) (In : Matrix Metalloproteinases. 1998. Edited by W.C. Parks & R.P. Mecham. s. 115 - 148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Nasledujúce body čerpal z tohto prehľadného článku T. H. Vu a Z. Werb (1998).
Expresia MMP9 je normálne obmedzená na niekoľko bunkových typov vrátane trofoblastov, osteoklastov, neutrofilov a makrofágov. Jej expresia však môže byť indukovaná v týchto istých bunkách a v iných bunkových typoch niekoľkými mediátormi vrátane expozície buniek rastovým faktorom alebo cytokínom. Sú to tie isté mediátory, ktoré sú často implikované pri iniciovaní zápalovej reakcie. Rovnako ako pri iných vylučovaných MMP aj MMP9 sa uvoľňuje ako neaktívny proenzým, ktorý sa následne štiepi za vzniku enzymaticky aktívneho enzýmu. Proteázy potrebné na túto aktiváciu in vivo nie sú známe. Rovnováha aktívnej MMP9 oproti neaktívnemu enzýmu je ďalej regulovaná in vivo interakciou s TIMP-1 (Tissue Inhibítor of Metalloproteinases - 1), prírodné sa vyskytujúcim proteínom. TIMP-1 sa viaže na C-koncový región MMP9, čo vedie k inhibícii katalytickej domény MMP9. Rovnováha indukovanej expresie ProMMP9, štiepenie proenzýmu na aktívnu MMP9 a prítomnosť TIMP-1 sa kombinujú, aby určili množstvo katalytický aktívnej MMP9, ktoré je prítomné na lokálnom mieste. Proteolyticky aktívna MMP9 atakuje substráty, ktoré zahŕňajú želatínu, elastín a natívne kolagény typu IV a typu V; nemá žiadnu aktivitu proti natívnemu kolagénu typu I, proteoglykánom alebo laminínom.
Rastie počet údajov implikujúcich roly pre MMP9 v rôznych fyziologických a patologických procesoch. Medzi fyziologické roly patrí invázia embryonálnych trofoblastov cez maternicový epitel v raných štádiách embryonálnej implantácie; určitá úloha v raste a vývoji kostí; a migrácii zápalových buniek z vaskulatúry do tkanív.
Uvoľňovanie MMP-9, merané pomocou enyzmatického imunologického testu, bolo signifikantne zvýšené v tekutinách a v AM supemantantoch z neliečených astmatikov v porovnaní s inou populáciou [Am. J. Resp. Celí & Mol. Biol., Nov 1997, 17 (5):583-5911. Zvýšená expresia MMP9 bola pozorovaná aj pri iných patologických stavoch, čím sa implikuje MMP9 v chorobných procesoch ako COPD, artritída, nádorové metastázy, Alzheimerova choroba, roztrúsená skleróza a praskanie plaku pri ateroskleróze vedúce k akútnym koronárnym stavom, napríklad infarktu myokardu.
MMP-8 (kolagenáza-2, neutrofilová kolagenáza) je 53 kD enzým matrixovej metaloproteinázovej rodiny, ktorý sa preferenčne exprimuje v neutrofiloch. Neskoršie štúdie indikujú, že MMP-8 sa exprimuje aj v iných bunkách, napríklad v osteoartritických chondrocytoch [Shlopov et al, 1997, Arthritis Rheum, 40:2065], MMP produkované neutrofilmi môžu spôsobovať premenu tkaniva a teda blokovanie MMP-8 by malo mať pozitívny účinok pri fíbrotických chorobách napríklad pľúc a pri degradatívnych chorobách, ako je pľúcny emfyzém. Zistilo sa tiež, že MMP-8 je regulovaná nahor pri osteoartritíde, čo indikuje, že blokovanie MMP-8 môže byť pri tejto chorobe tiež prospešné.
MMP-3 (stromelyzín-1) je 53 kD enzým matrixovej metaloproteinázovej rodiny. Aktivita MMP-3 bola demonštrovaná vo fíbroblastoch izolovaných zo zapálených ďasien [Uitto V. J. et al, 1981, J. Periodontal Res., 26:417-424] a enzýmové hladiny boli korelované so závažnosťou ochorenia ďasien [Overall C. M. et al, 1987, J. Periodontal Res., 22:81-88]. MMP-3 je produkovaná aj bazálnymi keratinocytmi v rade chronických vredov [Saarialho-Kere U. K. et al, 1994, J. Clin. Invest., 94:79-88]. mRNA a proteín MMP-3 boli zistené v bazálnych keratinocytoch susediacich, ale distálnych od okraja rany v tom, čo pravdepodobne predstavuje proliferujúcu epidermu. MMP-3 môže teda brániť epiderme v hojení. Niekoľkí výskumníci ukázali konzistentné zvýšenie MMP-3 v synoviálnych tekutinách z reumatických a osteoartritických pacientov v porovnaní s kontrolami [Walakovits L. A. et al, 1992, Arthritis Rheum., 35:35-42; Zafarullah M. et al, 1993, J.
Rheumatol., 20:693-697], Tieto štúdie poskytli základ pre presvedčenie, že inhibítor MMP-3 bude liečiť choroby zahŕňajúce narušenie extracelulámeho matrixu vedúce k zápalu v dôsledku lymfocytickej infiltrácie alebo strate štruktúrnej integrity potrebnej pre funkciu orgánu.
Je známych niekoľko inhibítorov metaloproteináz (pozrite napríklad prehľadný článok o inhibítoroch MMP autorov Beckett R. P. a Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282]. Rôzne triedy zlúčenín môžu mať rôzne stupne potencie a selektivity pre inhibíciu rôznych metaloproteináz.
Whittaker M. et al (1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776] uvádzajú prehľad širokého radu známych zlúčenín - inhibítorov MMP. Uvádzajú, že účinný inhibítor MMP vyžaduje skupinu viažucu zinok alebo ZBG (zinc binding group; funkčná skupina schopná chelácie zinočnatého iónu aktívneho miesta), aspoň jednu funkčnú skupinu, ktorá poskytuje interakciu vodíkovej väzby s enzýmovým hlavným reťazcom, a jeden alebo viacero bočných reťazcov, ktoré podliehajú účinným van der Waalsovým interakciám s enzýmovými vedľajšími aktívnymi miestami. Skupiny viažuce zinok v známych inhibítoroch MMP zahŕňajú karboxylové skupiny, hydroxámové skupiny, sulfhydryl alebo merkapto atď. Napríklad Whittaker M. et al diskutujú nasledujúce inhibítory MMP:
HS
NHMe
O
/
N.0
Uvedená zlúčenina vstúpila do klinického vývoja. Má merkaptoacylovú skupinu viažucu zinok, trimetylhydantoinyletylovú skupinu v polohe PI a leucinyl-terc-butyllglycinylový hlavný reťazec.
HS
Cu .N. .Q
N
H
Uvedená zlúčenina má merkaptoacylovú skupinu viažucu zinok a imidovú skupinu v polohe PI.
Uvedená zlúčenina bola vyvinutá na liečbu artritídy. Má nepeptidickú sukcinylhydroxamátovú skupinu viažucu zinok a trimetylhydantoinyletylovú skupinu v polohe Pl.
Uvedená skupina je ftalimidoderivát, ktorý inhibuje kolagenázy. Má nepeptidickú sukcinylhydroxamátovú skupinu viažucu zinok a cyklickú imidovú skupinu v polohe Pl.
Whittaker M. et al diskutujú aj iné inhibítory majúce Pl cyklickú imidoskupinu a rôzne skupiny viažuce zinok (sukcinylhydroxamátovú, karboxylovú, tiolovú, fosforečnanovú skupinu).
O
Zdá sa, že uvedené zlúčeniny sú dobrými inhibítormi MMP8 a MMP9 (patentové prihlášky PCT WO9858925, WO9858915). Majú pyrimidín-2,3,4-triónovú skupinu viažucu zinok.
Nasledujúce zlúčeniny nie sú známe ako inhibítory MMP:
Lora-Tamayo, M et al (1968, An. Quim 64(6): 591-606) opisujú syntézu nasledujúcich zlúčenín ako potenciálnych protirakovinových prostriedkov:
České patenty číslo 151744 (19731119) a 152617 (1974022) opisujú syntézu a antikonvulzívnu aktivitu nasledujúcich zlúčenín:
R= 4-NO2, 4-OMe, 2-NO2,
Patent USA číslo 3529019 (19700915) opisuje nasledujúce zlúčeniny používané ako intermediáty:
Patentová prihláška PCT číslo WO 00/09103 opisuje zlúčeniny užitočné na liečbu poruchy zraku vrátane nasledujúcich (zlúčeniny 81 a 83, tabuľka A, strana 47):
Podstata vynálezu
Objavili sme novú triedu zlúčenín, ktoré sú inhibítormi metaloproteináz a sú osobitne zaujímavé pri inhibícii MMP, ako je MMP-12. Zlúčeniny sú inhibítormi metaloproteináz a majú skupinu viažucu kovy, ktorá sa nenachádza pri známych inhibítoroch metaloproteináz. Konkrétne sme objavili zlúčeniny, ktoré sú potentnými inhibítormi MMP 12 a majú vhodné profily aktivity. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú priaznivú potenciu, selektívitu a/alebo farmakokinetické vlastnosti.
Metaloproteinázové inhibítory podľa vynálezu majú skupinu viažucu kovy a jednu alebo viacero iných íúnkčných skupín alebo bočných reťazcov a vyznačujú sa tým, že skupina viažuca kovy má vzorec (k)
(k), kde
X je NR1;
Y1 a Y2 sú nezávisle vybrané spomedzi O, S;
R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H a (Ci_3)alkyl;
Akékoľvek alkylové skupiny spomínané skôr môžu byť lineárne alebo rozvetvené; akákoľvek alkylová skupina spomínaná skôr je výhodne (Ci.7)alkyl a s najväčšou výhodou (C^jalkyl.
Metaloproteinázový inhibítor je zlúčenina, ktorá inhibuje aktivitu metaloproteinázového enzýmu (napríklad MMP). Ako neobmedzujúci príklad môže inhibítor vykazovať IC50 in vitro v rozmedzí 0,1 - 10000 nanomólov, výhodne 0,1 - 1000 nanomólov.
Skupina viažuca kovy je funkčná skupina schopná viazať kovový ión z aktívneho miesta enzýmu. Napríklad skupinou viažucou kovy bude skupina viažuca zinok v inhibítoroch MMP viažuca zinočnatý ión z aktívneho miesta. Skupina viažuca kovy vzorca (k) je na báze päťčlennej kruhovej štruktúry a výhodne ide o hydantoínovú skupinu, s najväčšou výhodou 5-substituovaný l-H,3-H-imidazolidín-2,4-dión.
Podľa prvého aspektu uvádzame zlúčeniny vzorca (I)
kde
X je NR1;
Y1 a Y2 sú nezávisle vybrané spomedzi O, S;
Zje vybrané spomedzi SO, SO2; m je 1;
A je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, (C|_6)alkyl a (C!.6)hetero -alkyl obsahujúci heteroskupinu vybranú spomedzi N, O alebo S;
R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H a (Ci_3)alkyl;
R2 a R3 sú nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_6)alkyl, heterocykloalkyl, fenyl, heteroaryl, fenyl-alkyl, fenyl-heteroalkyl, heteroaryl-alkyl a heterocykloalkyl-alkyl;
R4 je H.
Každý z radikálov R2 a R3 môže byť nezávisle voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: alkyl, halogén, haloalkyl, (C|_ň)alkoxy, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, amido, N-alkylamido, kyano a alkylsulfonamino.
Voliteľne môžu byť R2 a R3 spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo R3 a R4 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov kruhu;
R5 je monocyklická, bicyklická alebo tricyklická skupina obsahujúca jednu, dve alebo tri kruhové štruktúry, každá do 7 atómov v kruhu, nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: (C3.7)cykloalkyl, fenyl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, acetamido, kyano a alkylsulfonyl, kde akýkoľvek radikál v rámci akéhokoľvek substituentu môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy a alkoxy;
keď je R5 bicyklická alebo tricyklická skupina, každá kruhová štruktúra je spojená s ďalšou kruhovou štruktúrou priamou väzbou, cez -O-, (Ci.6)alkyl, (Ci.6)hetero- alkyl, (Cj_6)alkenyl, (Ci^)alkinyl, sulfón, CO, NCO, CON, NH, S, alebo je prikondenzovaná na nasledujúcu kruhovú štruktúru;
pričom, ak nie je inak uvedené:
každá alkylová skupina je (C,.6)alkylová skupina;
heteroaryl znamená imidazol, pyrimidín, triazol, pyridín, furán, pyrol, pyrazol, izoxazol alebo tiofénový kruh; a heterocykloalkyl znamená piperidín, morfolín, piperazín, pyrolidín, 3,4- dehydropiperidín, tetrahydrofúrán, tetrahydropyrán, dihydropyrol, imidazolidinón alebo imidazolidin-2,4-diónový kruh.
Akákoľvek heteroalkylová skupina uvedená skôr je heteroatómom substituovaný alkyl obsahujúci jednu alebo viacero heteroskupín nezávisle vybraných spomedzi N, O alebo S (pričom heteroskupinou je heteroatóm alebo skupina atómov);
Akákoľvek heterocykloalkylová alebo heteroarylová skupina uvedená skôr obsahuje jednu alebo viacero heteroskupín vybraných spomedzi N, O alebo S;
Akékoľvek alkylové, alkenylové alebo alkinylové skupiny spomínané skôr môžu byť lineárne alebo rozvetvené; ak nie je uvedené inak, akákoľvek alkylová skupina spomínaná skôr je výhodne (Ci_7)alkyl a s najväčšou výhodou (Ci.6)alkyl.
Výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú tie, kde platí ktorékoľvek alebo viacero z nasledujúcich:
X je NR1;
Zje SO2 alebo SO; výhodne je Z SO2.
Aspoň jedno z Y1 a Y2 je O; výhodne Y1 aj Y2 sú O;
m je 1;
R1 je H, (Ci_3) alkyl; výhodne je R1 H, (Cb3)alkyl; s najväčšou výhodou R1 je H;
R2 je H, (Ci.6)alkyl, amino(C1_6)alkyl, fenyl(C[.6)alkyl, heterocykloalkyl-alkyl alebo heteroaryl-alkyl.
R3 ie H alebo metyl;
R4 je H.
R5 zahŕňa jeden, dva alebo tri voliteľne substituované fenyl alebo heteroarylové 5- alebo 6-členné kruhy;
R5 je bicyklická alebo tricyklická skupina zahŕňajúca dve alebo tri voliteľne substituované kruhové štruktúry.
Osobitne výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú tie, kde R5 je bicyklická alebo tricyklická skupina zahŕňajúca dve alebo tri voliteľne substituované kruhové štruktúry.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeniny vzorca (II)
(Π), kde každé z G1, G2 a G4 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca po až 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: (C3.7)cykloalkyl, fenyl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, halo(Ci.6)alkoxy, acetamido, kyano, (Ci.6)alkyl, (C].6)alkoxy a alkylsulfonyl, kde akýkoľvek alkylový radikál v rámci akéhokoľvek substituentu môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy a (C(_6)alkoxy;
Zje SO2.
Každé z B a F je nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, O, (Ci.6)alkyl, (Ci.6)heteroalkyl, (C,.6)alkinyl, CO, NCO, CON, NH a S.
R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (C^jalkyl, alkoxyalkyl, amínoalkyl, (N-alkylamino)alkyl, (N,N-dialkylamino)alkyl, amidoalkyl, fenyl(C]_6)alkyl, heterocykloalkyl-alkyl a heteroaryl-alkyl;
R3 je H alebo (C,.3)alkyl a R4 je H.
Voliteľne môžu byť R2 a R3 spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo R3 a R4 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov kruhu.
Akákoľvek heteroalkylová skupina uvedená skôr je heteroatómom substituovaný alkyl obsahujúci jednu alebo viacero heteroskupín nezávisle vybraných spomedzi N, O alebo S (pričom heteroskupinou je heteroatóm alebo skupina atómov);
Akákoľvek heterocykloalkylová alebo heteroarylová skupina uvedená skôr obsahuje jednu alebo viacero heteroskupín vybraných spomedzi N, O alebo S;
Akékoľvek alkylové, alkenylové alebo alkinylové skupiny spomínané skôr môžu byť lineárne alebo rozvetvené; ak nie je uvedené inak, akákoľvek alkylová skupina spomínaná skôr je výhodne (Ci.7)alkyl a s najväčšou výhodou (C1.6)alkyl.
Výhodné zlúčeniny vzorca (II) zahŕňajú tie, kde R2 je (C,.6)alkyl, amínoalkyl, heterocykloalkyl-alkyl alebo heteroaryl-alkyl.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeniny vzorca (Ha)
(Ha), kde každé z G1 a G2 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca po až 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: (C3.7)cykloalkyl, fenyl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, halo(Ci.6)alkoxy, acetamido, kyano, (Ci.6)alkyl, (Ci_6)alkoxy a alkylsulfonyl, kde akýkoľvek alkylový radikál v rámci akéhokoľvek substituentu môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy a (Ci_6)alkoxy;
Zje SO2;
B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, O, (Ci.6)alkyl, (C]_6)heteroalkyl, CO, NCO, CON, NH, S a (Ci_6)akinyl;
R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci.6)alkyl, alkoxyalkyl, amínoalkyl, (N-alkylamino)alkyl, (N,N-dialkylaminojalkyl a amidoalkyl, alebo R2 je skupina vzorca (III)
C a D sú nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, H, (CpCejalkyl a (C|-CŔ)heteroalkyl;
G3 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca do 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná z nasledujúcich: fenyl, heterocykloalkyl a heteroaryl, voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, aminokarbonyl a (Ci_6)alkyl;
R3 je H alebo (C[_3)alkyl a R4 je H.
Voliteľne môžu byť R2 a R3 spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo R3 a R4 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov kruhu.
Akákoľvek heteroalkylová skupina uvedená skôr je heteroatómom substituovaný alkyl obsahujúci jednu alebo viacero heteroskupín nezávisle vybraných spomedzi N, O alebo S, (pričom hetero skupinou je heteroatóm alebo skupina atómov).
Akákoľvek heterocykloalkylová alebo heteroarylová skupina uvedená skôr obsahuje jednu alebo viacero heteroskupín vybraných spomedzi N, O alebo S.
Akékoľvek alkylové, alkenylové alebo alkinylové skupiny spomínané skôr môžu byť lineárne alebo rozvetvené; ak nie je uvedené inak, akákoľvek alkylová skupina spomínaná skôr je výhodne (Cj/alkyl a s najväčšou výhodou (C,.6)alkyl.
Výhodné zlúčeniny vzorca (Ha) sú tie, kde platí jedno alebo viacero z nasledujúcich:
B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, O, CO, S a (Ci^)alkinyl; B je výhodne priama väzba, O, S, alebo(Ci_6) alkinyl;
R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Cj/alkyl, fenyl-(C1.6)alkyl alebo heteroaryl-(C1.6)alkyl; R3 aj R4 sú H;
G2 je dusík obsahujúci šesťčlenný kruh;
G1 je parasubstituované.
Osobitne výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny vzorca (Ha), kde R3 aj R4 je H.
Napríklad konkrétne zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeniny vzorca (Ha), kde B je priama väzba, O, S alebo (Ci.6)alkmyl; a R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci.6)alkyl, fenyl-(Ci_6)alkyl alebo heteroaryl-(Ci.6)alkyl;
a R3 aj R4 je H.
Osobitne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (Ilb):
B\ [N,C]
(Ilb), kde G2 je voliteľne substituovaný piperidín alebo piperazín a G1, B a R2 majú význam podľa opisu pre vzorec (Ila).
V zlúčenine vzorca (Ilb), G2 je výhodne nesubstituované a G1 je voliteľne substituované, G je výhodne parasubstituované.
Medzi vhodné hodnoty pre R2 patria nasledujúce:
.OH
N
Medzi vhodné hodnoty pre R5 patria nasledujúce:
X’ = bond, O, CH2, CHF, CF2, S, SO2, CO
X= bond, CH2; CHF, CF2; SO2, CO
R= F, Cl, Br, CF3, CF3O, CH3O, OH, CF3CH2
Bude zrejmé, že konkrétne substituenty a počet substituentov v zlúčeninách podľa vynálezu je vybraný 10 tak, aby sa predišlo stéricky nežiaducim kombináciám.
Každá zlúčenina uvedená ako príklad predstavuje konkrétny a nezávislý aspekt vynálezu.
Kde v zlúčeninách podľa vynálezu existujú opticky aktívne centrá, uvádzame všetky jednotlivé opticky aktívne formy a ich kombinácie ako jednotlivé konkrétne uskutočnenia vynálezu, ako aj ich zodpovedajúce racemáty. Racemáty možno rozdeliť na jednotlivé opticky aktívne formy pomocou známych postupov (Ad11 vanced Organic Chemistry: 3. vydanie: autor J. March, s. 104-107) vrátane napríklad tvorby diastereomérnych derivátov s vhodnými opticky aktívnymi pomocnými látkami s nasledujúcou separáciou a potom odštiepením pomocných látok.
Bude zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viacero asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Prítomnosť jedného alebo viacerých týchto asymetrických centier (chirálnych centier) v zlúčenine podľa vynálezu môže viesť k vzniku stereoizomérov a v každom prípade vynález treba chápať tak, že pokrýva všetky také stereoizoméry vrátane enantiomérov a diastereomérov a zmesi vrátane ich racemických zmesí.
Kde v zlúčeninách podľa vynálezu existujú tautoméry, uvádzame všetky jednotlivé tautoméme formy a ich kombinácie ako jednotlivé konkrétne uskutočnenia vynálezu.
Ako bolo naznačené, zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítory metaloproteináz, najmä sú inhibítormi MMP12. Každá z uvedených indikácií pre zlúčeniny podľa vynálezu predstavuje nezávislé a konkrétne uskutočnenie vynálezu.
Isté zlúčeniny podľa vynálezu sú osobitne vhodné ako inhibítory MMP13 a/alebo MMP9, a/alebo MMP8, a/alebo MMP3.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú priaznivý profil selektivity. Hoci nechceme byť viazaní teoretickými úvahami, predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú selektívnu inhibíciu pre ktorúkoľvek z uvedených indikácií v porovnaní s akoukoľvek inhibičnou aktivitou proti MMP1; ako neobmedzujúci príklad môžu vykazovať 100 - 1000-násobnú selektivitu oproti akejkoľvek inhibičnej aktivite proti MMP1.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno poskytovať aj ako farmaceutický prijateľné soli. Medzi tieto patria kyselinové adičné soli ako hydrochlorid, hydrobromid, citrát a maleát a soli tvorené s kyselinou fosforečnou a sírovou. Podľa ďalšieho aspektu sú vhodnými soľami bázické soli, napríklad soli alkalických kovov, napríklad sodné alebo draselné, soli alkalických zemín, napríklad vápenaté alebo horečnaté, alebo soli s organickými amínmi, napríklad trietylamín.
Tieto môžu byť poskytnuté aj ako in vivo hydrolyzo vate ľné estery. Sú to farmaceutický prijateľné estery, ktoré sa hydrolyzujú v ľudskom tele za vzniku základnej zlúčeniny. Také estery možno identifikovať podávaním testovanej zlúčeniny, napríklad intravenózne pokusnému zvieraťu, a následne vyšetrovaním telesných tekutín pokusného zvieraťa. Medzi vhodné estery hydrolyzovateľné in vivo patria pre karboxy metoxymetyl a pre hydroxy formyl a acetyl, najmä acetyl.
Aby sa dala používať zlúčenina - metaloproteinázový inhibítor podľa vynálezu (zlúčenina vzorca (I) alebo (II), (Ha) alebo (Ilb)) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester na terapeutickú liečbu (vrátane profylaktickej liečby) cicavcov vrátane ľudí, bežne sa formuluje podľa štandardnej farmaceutickej praxe ako farmaceutická kompozícia.
Preto v rámci ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu (zlúčeninu vzorca (I) alebo (II), (Ila) alebo (ITb)) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu možno podávať štandardným spôsobom pre chorobu alebo stav, ktorý sa má liečiť, napríklad orálnym, lokálnym, parenterálnym, bukálnym, nazálnym, vaginálnym alebo rektálnym podaním alebo inhaláciou. Na tieto účely môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu formulované spôsobmi známymi v danej oblasti techniky vo forme napríklad tabliet, kapsúl, vodných alebo olejových roztokov, suspenzií, emulzií, krémov, mastí, gélov, nazálnych sprejov, supozitórií, jemne mletých práškov alebo aerosólov na inhaláciu a na parenterálne použitie (vrátane intravenózneho, intramuskulárneho alebo infúziou) vo forme sterilných vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií alebo sterilných emulzií.
Popri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu môže farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu obsahovať alebo byť podávaná spolu (súčasne alebo postupne) s jedným alebo viacerými farmaceutickými prostriedkami hodnotnými pri liečbe jednej alebo viacerých skôr uvedených chorôb alebo stavov.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa budú bežne podávať ľuďom tak, aby sa získala denná dávka 0,5 až 75 mg/kg telesnej hmotnosti (a výhodne 0,5 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti). Túto dennú dávku možno podať v rozdelených dávkach podľa potreby, pričom presné množstvo podanej zlúčeniny a cesta podania bude závisieť od hmotnosti, veku a pohlavia liečeného pacienta a od konkrétnej liečenej choroby alebo stavu podľa zásad známych v danej oblasti.
Jednotkové liekové formy budú spravidla obsahovať približne 1 mg až 500 mg zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Preto v rámci ďalšieho aspektu poskytujeme zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester na použitie pri spôsobe terapeutickej liečby ľudského alebo zvieracieho tela alebo na použitie ako terapeutický prostriedok. Uvádzame použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami. Konkrétne uvádzame použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP12 a/alebo MMP13, a/alebo MMP9, a/alebo MMP8, a/alebo MMP3; najmä použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP12 alebo MMP9; s najväčšou výhodou použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP12.
Uvádzame najmä zlúčeninu vzorca (II), (Ha) alebo (Ilb) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester na použitie pri spôsobe terapeutickej liečby ľudského alebo zvieracieho tela alebo na použitie ako terapeutický prostriedok (napríklad použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP12 a/alebo MMP13, a/alebo MMP9, a/alebo MMP8, a/alebo MMP3; najmä MMP12 alebo MMP9; s najväčšou výhodou MMP12).
V ďalšom aspekte poskytujeme spôsob liečby metaloproteinázou sprostredkovanej choroby alebo stavu, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru teplokrvnému živočíchovi. Uvádzame tiež použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného prekurzora pri príprave liečiva na použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami.
Poskytujeme napríklad spôsob liečby metaloproteinázou sprostredkovanej choroby alebo stavu, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (II), (Ha) alebo (Ilb) (alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru) teplokrvnému živočíchovi. Uvádzame tiež použitie zlúčeniny vzorca (II), (Ha) alebo (Ilb) (alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného prekurzora) pri príprave liečiva na použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami.
Metaloproteinázou sprostredkované choroby alebo stavy zahŕňajú astmu, rinitídu, chronické obštrukčné pľúcne choroby (COPD), artritídu (napríklad reumatickú artritídu a osteoartritídu), aterosklerózu a restenózu, rakovinu, inváziu a metastázy, choroby zahŕňajúce deštrukciu tkaniva, uvoľňovanie náhrad bedrového kĺbu, periodontálnu chorobu, fíbrotickú chorobu, infarkt a srdcovú chorobu, pečeňovú a obličkovú fibrózu, endometriózu, choroby súvisiace s oslabením extracelulámeho matrixu, srdcové zlyhanie, aortálne aneuryzmy, choroby súvisiace s CNS ako Alzheimerova choroba a roztrúsená skleróza, hematologické poruchy.
Príprava zlúčenín podľa vynálezu
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje postup na prípravu zlúčeniny vzorca (I) alebo (II), (Ha), (Ilb) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru, ako je opísané v bodoch (a) až (d) ďalej. Bude zrejmé, že mnohé z relevantných východiskových látok sú komerčne alebo inak dostupné, alebo ich možno syntetizovať známymi metódami, alebo ich možno nájsť vo vedeckej literatúre.
(a) Zlúčeniny vzorca (I), kde Y1 aj Y2 je O, Zje SO2, R2 má význam podľa vzorca (I), A je priama väzba a R5 zahŕňa dusík priamo pripojený na Z, alebo A je (Ci.6)N-alkyl, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (IV), kde R5 má význam podľa vzorca (I), so známymi zlúčeninami vzorca (V), kde X a m majú význam podľa vzorca (I):
Reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle voliteľne za prítomnosti bázy v priebehu 1 až 24 h pri teplote prostredia až po teplotu refluxu. Výhodne sa používajú rozpúšťadlá ako pyridín, dimetylformamid, tetrahydrofurán, acetonitril alebo dichlórmetán s bázami ako trietylamín, N-metylmorfolín, pyridín alebo uhličitany alkalických kovov pri teplote prostredia v priebehu 2 - 16 h reakčného času alebo do skončenia reakcie podľa chromatografických alebo spektroskopických metód. Reakcie sulfonylchloridov vzorca (V) s rôznymi primárnymi a sekundárnymi amínmi sú opísané v literatúre a variácie podmienok budú zrejmé odborníkom v danej oblasti.
Syntéza zlúčenín vzorca (V) je opísaná v literatúre a možno ich pripraviť napr. z cysteínu alebo homocysteínu (Mosher, J.: J. Org. Chem. 23, 1257 (1958).
Sulfonylchloridy vzorca (V), kde m = 1, X = NR1 (R1 = H) a R2 má význam podľa vzorca (I), sa výhodne pripravujú oxidačnou chloráciou zlúčenín vzorca (Va), kde R2 má význam podľa vzorca (I) (Griffith, O.: J. Biol. Chem., 1983, 258, 3, 1591).
(b) Zlúčeniny vzorca (I), kde Y1 aj Y2 sú O, Z je S, a X a R5 majú význam podľa vzorca (I), možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VI), kde K je odchádzajúca skupina (napr. chlorid alebo sulfonátový ester) a R5 má význam podľa vzorca (I),
so zlúčeninou vzorca (VII), kde G je sulfhydryl (SH), X a m majú význam podľa vzorca (I). Reakcia sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti bázy, napríklad dietylizopropylamínu alebo uhličitanu cézneho, a za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napr. DMF.
Alternatívne možno zlúčeniny v postupe (b) pripraviť rovnakým spôsobom ako v postupe (b) reakciou zlúčenín vzorca (VI) a (VII), ale kde K v zlúčenine Vije sulfhydryl (SH) alebo hydroxyl a G vo vzorci (VII) predstavuje odchádzajúcu skupinu.
(c) Zlúčeniny vzorca (I), kde Y1 aj Y2 je O, Z je SO2 alebo S(O), a X, A a R5 majú význam podľa vzorca (I), možno pripraviť oxidáciou konečných produktov opísaných pod postupom (b) a kde Z je S, oxidačnými činidlami ako peroxidy, výhodne kyselina m-chlórperbenzoová alebo oxón.
(d) Zlúčeniny vzorca (I), kde Y1 aj Y2 je O, X je NR1 (R1 = H), m je 1 a R2, R3, R4, R5 majú význam podľa vzorca (I), možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XI), kde R2, R3, R4, R5 a A majú význam podľa vzorca (I),
R3
R4 R2 (xi) s amónnymi a kyanidovými soľami v protických rozpúšťadlách, výhodne za prítomnosti nadbytku uhličitanu amónneho a kyanidu draselného v etanole v zatavenej nádobe pri 40 - 80 °C v priebehu 4-24 hodín.
Ketóny vzorca (XI) sa výhodne pripravujú spracovaním sulfónamidov vzorca (XII), kde R3 je H a R5 má význam podľa vzorca (I), s nadbytkom silnej bázy a potom pôsobením esterov vzorca (XIII), kde R je alkyl alebo aryl a R2 má význam podľa vzorca (I), v aprotických rozpúšťadlách. Výhodné podmienky sú 2 - 3 ekvivalenty lítnych báz, napríklad diizopropylamid lítny alebo hexametyldisilazán lítny alebo butyllítium v suchých éterických rozpúšťadlách, napríklad tetrahydrofurán.
O (xni)
Ketóny vzorca (XI), kde R3 aj R4 je alkyl alebo tvoria kruh, R5 je aryl alebo heteroaryl a R2 je alkyl alebo aryl, možno pripraviť aj spracovaním sulfinátov vzorca (XIV), kde R5 je aryl alebo heteroaryl s významom podľa vzorca (I), bázou ako tetrabutylamóniumbromid a ketónom vzorca (XV), kde R2 je alkyl alebo aryl (Crandall et al J. Org. Chem. 1985, (8) 50, 1327-1329). R3 a R4 sa potom zavedú reakciou s alkylhalogenidmi alebo alkyldihalogenidmi. Reakcia sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu draselného alebo uhličitanu cézneho, a za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napr. DMF alebo DMSO, pri 50 - 100 °C.
(xiv)
Zlúčeniny podľa vynálezu možno hodnotiť napríklad v nasledujúcich testoch:
Testy s izolovaným enzýmom
Rodina matrixových metaloproteináz zahŕňajúca napríklad MMP12, MMP13.
Rekombinantnú ľudskú MMP 12 katalytickú doménu možno exprimovať a vyčistiť podľa publikácie Parkar A. A. et al., (2000), Protein Expression and Purification, 20:152. Vyčistený enzým možno použiť na monitoring aktivity inhibítorov nasledovne: MMP12 (konečná koncentrácia 50 ng/ml) sa inkubuje 30 minút pri laboratórnej teplote v testovacom tlmivom roztoku (0,1 M Tris-HCl, pH 7,3 obsahujúca 0,1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,040 mM ZnCl2 a 0,05 % (hmotnosť/objem) prípravku Brij 35) použitím syntetického substrátu MacPro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 za prítomnosti alebo neprítomnosti inhibítorov. Aktivita sa určí meraním fluorescencie pri Xex 328 nm a Xem 393 nm. Percentuálna inhibícia sa určí nasledovne: % inhibície sa rovná [fluorescenciaplus inhibitor - fluorescenciapoZadie] delené [fluorescenciaminus - fluorescenciapozadie].
Rekombinantnú ľudskú proMMP13 možno exprimovať a vyčistiť podľa publikácie Knauper et al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]. Vyčistený enzým možno použiť na monitoring aktivity inhibítorov nasledovne: vyčistená proMMP13 sa aktivuje pomocou 1 mM kyseliny aminofenylortutnatej (ΑΡΜΑ) 20 hodín pri 21 °C; aktivovaná MMP13 (11,25 ng na jeden test) sa inkubuje 4-5 hodín pri 35 °C v testovacom tlmivom roztoku (0,1 M Tris-HCl, pH 7,5 obsahujúca 0,1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,02 mM ZnCl2 a 0,05 % (hmotnosť/objem) prípravku Brij 35) použitím syntetického substrátu 7-metoxykumarin-4-yl)acetyl.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl.Ala.Arg.NH2 za prítomnosti alebo neprítomnosti inhibítorov. Aktivita sa určí meraním fluorescencie pri Xex 328 nm a Xem 393 nm. Percentuálna inhibícia sa určí nasledovne: % inhibície sa rovná [fluorescenciap|us inhibítor - fluorescenciap0Zadie] delene [fluorescenciambiU?, inhibitor - fluorescenciapozadie]·
Podobný protokol možno použiť pre iné exprimované a vyčistené proMMP použitím substrátov a tlmivých roztokov optimálnych pre konkrétnu MMP, napríklad podľa publikácie C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266.
Adamalyzínová rodina zahŕňajúca napríklad TNF konvertázu
Schopnosť zlúčenín inhibovať proTNFa konvertázu možno vyhodnotiť použitím testu s čiastočne vyčisteným, izolovaným enzýmom, ktorý sa získal z membrán THP-1 podľa opisu v práci K. M. Mohler et al., (1994) Náture 370:218-220. Aktivita vyčisteného enzýmu a jeho inhibícia sa určí inkubovaním čiastočne vyčisteného enzýmu za prítomnosti alebo neprítomnosti testovaných zlúčenín použitím substrátu 4',5'-dimetoxyfluoresceinyl Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-sukcínimid-l-yl)-fluoresceín)-NH2 v testovacom tlmivom roztoku (50 mM Tris HCI, pH 7,4 obsahujúca 0,1 % (hmotnosť/objem) prípravku Triton X-100 a 2 mM CaCl2) pri 26 °C v priebehu 18 hodín. Množstvo inhibície sa určí rovnako ako pri MMP 13 s výnimkou toho, že sa použili Xex 490 nm a Xem 530 nm. Substrát sa syntetizoval nasledovne. Peptidická časť substrátu sa zostavila na Fmoc-NH-Rink-MBHA-polystyrénovej živici buď manuálne, alebo na automatizovanom syntetizátore peptidov štandardnými metódami zahŕňajúcimi použitie Fmoc-aminokyselín a O-benzotriazoM-yl-N.N.NJN'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU) ako spájacieho činidla s najmenej 4- alebo 5-násobným nadbytkom Fmoc-aminokyseliny a HBTU. Ser1 a Pro2 boli syntetizované dvojnásobne. Použila sa nasledujúca stratégia ochrany bočných reťazcov; Ser‘(But), Glns(Trityl), Arg8’12(Pmc or Pbf), Ser9,10,1'(Trityl), Cys13(Trityl). Po zostavení sa N-koncová chrániaca skupina Fmoc odstránila pôsobením DMF na Fmoc-peptidylovú živicu. Amino-peptidylová živica takto získaná sa acylovala spracovaním počas 1,5-2 hod pri 70 °C 1,5 - 2 ekvivalentmi kyseliny 4',5'-dimetoxyfluoresceín-4(5)-karboxylovej [Khanna & Ullman, (1980) Anál Biochem. 108:156-161), ktorá bola predaktivovaná diizopro15 pylkarbodiimidom a 1-hydroxybenzotriazolom v DMF], Dimetoxyfluoresceinyl-peptid sa potom súčasne zbavil chrániacich skupín a odštiepil zo živice pôsobením kyseliny trifluóroctovej obsahujúcej po 5 % vody a trietylsilánu. Dimetoxyfluoresceinyl-peptid sa izoloval odparením, rozotrením s dietyléterom a filtráciou. Izolovaný peptid sa nechal reagovať s 4-(N-maleimido)fluoresceínom v DMF obsahujúcom diizopropyletylamín, produkt sa vyčistil pomocou RP-HPLC a nakoniec sa izoloval lyofilizáciou z vodnej kyseliny octovej. Produkt bol charakterizovaný pomocou MALDI-TOF MS a aminokyselinovou analýzou.
Prírodné substráty
Aktivita zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov agrekánovej degradácie sa dá hodnotiť pomocou metód napríklad založených na publikáciách E. C. Amer et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 a tam opísaných protilátkach. Potenciu zlúčenín v pôsobení ako inhibítorov proti kolagenázam možno určiť podľa publikácie T. Cawston a A. Barrett (1979) Anál. Biochem. 99:340-345.
Inhibícia metaloproteinázovej aktivity v aktivite na bunkovej/tkanivovej báze
Test ako prostriedku na inhibíciu membránových shedáz ako TNF konvertáza
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať bunkové spracovanie produkcie TNFa možno vyhodnotiť v bunkách THP-1 pomocou ELISA na určenie uvoľneného TNF podľa publikácie K. M. Mohler et al., (1994) Náture 370:218-220. Podobne možno testovať spracovanie alebo uvoľňovanie iných membránových molekúl, napríklad tých, ktoré sú opísané v N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279, použitím vhodných bunkových línií a s vhodnými protilátkami na detekciu uvoľneného proteínu.
Test prostriedku na inhibíciu invázie na bunkovej báze
Schopnosť zlúčeniny podľa tohto vynálezu inhibovať migráciu buniek v inváznom teste možno určiť podľa publikácie A. Albíni et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245.
Test ako prostriedku na inhibíciu aktivity TNF shedázy v celej krvi
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať produkciu TNFa sa hodnotí v teste celej ľudskej krvi, kde sa používa LPS na stimulovanie uvoľňovania TNFa. Heparinizovaná (10 jednotiek/ml) ľudská krv získaná od dobrovoľníkov sa zriedi 1 : 5 médiom (RPMI 1640 + bikarbonát, penicilín, streptomycín a glutamín) a inkubuje sa (160 μΐ) s 20 μΐ testovanej zlúčeniny (trojmo) v DMSO alebo vhodnom vehikule počas 30 min. pri 37 °C vo zvlhčovanom (5 % CO2/95 % vzduch) inkubátore pred pridaním 20 μΐ LPS (E. coli. 0111:B4; konečná koncentrácia 10 μg/ml). Každý test zahŕňa kontroly zriedenej krvi inkubovanej s médiom samotným (6 jamiek/platnička) alebo známym inhibítorom TNFa ako štandardom. Platničky sa potom inkubujú 6 hodín pri 37 °C (zvlhčovaný inkubátor), centrifugujú (2000 ot./min. počas 10 min.; 4 °C ), plazma sa oddelila (50 - 100 μΐ) a uložila sa v 96-jamkových platničkách pri -70 °C pred následnou analýzou na koncentráciu TNFa pomocou ELISA.
Test prostriedku na inhibíciu degradácie chrupavky in vitro
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať degradáciu agrekánových alebo kolagénových zložiek chrupavky možno hodnotiť v podstate podľa práce K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488.
Farmakodynamický test
Aby sa vyhodnotili vlastnosti klírensu a biologickej dostupnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu, použije sa ex vivo farmakodynamický test, ktorý využíva vyššie uvedené testy so syntetickým substrátom alebo alternatívne HPLC alebo hmotnostnú spektrometrickú analýzu. Toto je generický test, ktorý možno použiť na odhad rýchlosti klírensu zlúčenín v celom rade druhov. Zvieratá (napr. potkany, kozmáče) sa nadávkujú iv alebo po rozpustným prípravkom zlúčeniny (napríklad 20 % hmotnosť/objem DMSO, 60 % hmotnosť/objem PEG400) a v následných časových bodoch (napr. 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 min.) sa z vhodnej cievy odoberú vzorky krvi do 10 U heparínu. Po centrifugovaní sa získajú frakcie plazmy a plazmové proteíny sa vyzrážajú acetonitrilom (80 % hmotnosť/objem konečnej koncentrácie). Po 30 minútach pri -20 °C sa plazmové proteíny sedimentujú centrifugovaním a frakcia supernatantu sa odparí dosucha použitím prístroja Savant speed vac. Sediment sa rekonštituuje v testovacom tlmivom roztoku a následne sa analyzuje na obsah zlúčeniny použitím testu so syntetickým substrátom. Pre hodnotenú zlúčeninu sa zostrojí krivka závislosti reakcie od koncentrácie. Sériové zriedenia rekonštituovaných plazmových extraktov sa hodnotia na aktivitu a množstvo zlúčeniny prítomnej v pôvodnej vzorke plazmy sa vypočíta pomocou krivky závislosti reakcie od koncentrácie berúc do úvahy celkový faktor zriedenia plazmy.
Hodnotenie In vivo
Test ako anti-TNF prostriedku
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu ako ex vivo inhibítorov TNFa sa hodnotí na potkanoch. Skupiny samcov potkanov Wistar Alderley Park (AP) (180 - 210 g) sa nadávkujú zlúčeninou (6 potkanov) alebo vehikulom liečiva (10 potkanov) vhodnou cestou - napr. perorálne (p.o.), intraperitoneálne (i.p.), subkutánne (s.c.). O deväťdesiat minút neskôr sa potkany usmrtia pomocou stúpajúcej koncentrácie CO2 a nechajú sa vykrvácať cez posteriómu vena cavae do 5 jednotiek sodného heparínu na ml krvi. Vzorky krvi sa okamžite umiestnia na ľad a centriíugujú sa pri 2000 ot./min. počas 10 min. pri 4 °C a oddelené plazmy sa zmrazia pri -20 °C na následný test ich účinku na produkciu TNFa LPS-stimulovanou ľudskou krvou. Vzorky potkanej plazmy sa rozmrazia a 175μ1 každej vzorky sa pridá do stanoveného formátového vzoru v96U jamkovej platničke. Do každej jamky sa potom pridá 50 μΐ heparinizovanej ľudskej krvi, pomieša sa a platnička sa inkubuje 30 min. pri 37 °C (zvlhčovaný inkubátor). Do jamiek sa pridá LPS (25 μΐ; konečná koncentrácia 10 μg/ml) a inkubácia pokračuje ďalších 5,5 hodiny. Kontrolné jamky sa inkubujú s 25 μΐ média samotného. Platničky sa potom centrifugujú 10 min. pri 2000 ot./min. a 200 μΐ supematantov sa prenesie do 96-jamkovej platničky a zmrazí pri -20 °C na následnú analýzu koncentrácie TNF pomocou ELISA.
Dátová analýza špeciálnym softvérom počíta pre každú zlúčeninu/dávku:
Percento inhibície TNFa = stredná TNFa (kontroly) - stredná TNFa (ošetrené) x 100 stredná TNFa (kontroly)
Test ako antiartritického prostriedku
Aktivita zlúčeniny ako antiartritika sa testuje v kolagénom indukovanej artritíde (CIA) vo význame podľa publikácie D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146,:857. V tomto modeli v kyseline rozpustný natívny kolagén typu II spôsobuje polyartritídu u potkanov pri podávaní vo Freundovom nekompletnom adjuvans. Podobné podmienky možno použiť na indukovanie artritídy u myší a primátov.
Test ako protirakovinového prostriedku
Aktivitu zlúčeniny ako protirakovinového prostriedku možno hodnotiť podľa publikácie I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439 použitím napríklad bunkovej línie B16 (opísaná v práci B. Hibner et al., Abstract 283 s. 75, lOth NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 16 - 19. júna 1998).
Test ako antiemfyzematického prostriedku
Aktivitu zlúčeniny ako antiemfyzematického prostriedku možno hodnotiť podľa publikácie Hautamaki et al(\99T) Science, 277: 2002.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz ilustrovaný, ale nie obmedzený, nasledujúcimi príkladmi:
Všeobecné analytické metódy: 'H-NMR spektrá sa zaznamenali buď na prístroji Varian UmtyInova 400MHz, alebo na prístroji VarianMercury-VX300MHz. Ako interná referencia sa použil centrálny pík chloroformu-ď (δΗ 7,27 ppm), dimetylsulfoxidu-d6 (δΗ 2,50 ppm) alebo metanolu-ď4 (δΗ 3,31 ppm). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením sa získali na systéme Agilent 1100 LC-MS vybavenom ionizačnou komorou APCI.
Príklad 1
5-(2- {[4-(4'-Fluór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-1 -piperazinyljsulfonyl} etyl)-2,4-imidazolidíndión
Do roztoku 1 -(4-fluórfenyl)fenylpiperazínu (0,125 mg, 0,48 mmol) v 5 ml dichlórmetánu sa pridal trietylamín (0,06 ml, 0,5 mmol) a 2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)-l-etánsulfonylchlorid (0,113 ml, 0,48 mol). Zmes sa miešala 18 hodín, zriedila sa dichlórmetánom na 25 ml, extrahovala sa IN HCI (5 ml), nasýteným NaHCO3 (5 ml) a vysušila sa, odparila a vykryštalizovala (EtOH - dioxán).
LC-MS (APCI) m/z 446,9 (MH+).
‘H NMR δ 1,95 m (1H); 2,1 m (1,15H), 3,2 m (13,3H), 4,1 m (1H), 7,05 d (2H), 7,25 d (2,1H), 7,65 d (2,2H), 7,80d(l,8H), 8,0 bs (NH).
Východiskové látky boli pripravené nasledovne:
2-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)-1 -etánsulfonylchlorid
Do suspenzie 5-(2-{[2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)etyl]disulfanyl}etyl)-2,4-imidazolidíndiónu (6,9 mol) v zmesi 25 ml AcOH a 2 ml vody intenzívne miešanej v trojhrdlovej banke s rúrkou na zavádzanie plynu, teplomerom a krátkym spätným chladičom umiestnenej v ľadovom kúpeli sa vháňal plynný chlór v priebehu 15 min. (kým sa všetka zrazenina nerozpustila) pri maximálnej teplote +5 °C. Potom sa zmes miešala ďalších 15 min., odparila sa na malý objem za zníženého tlaku (max. teplota 30 °C), rozpustila sa v 50 ml dichlórmetánu, opatrne sa pretrepala nasýteným NaHCO3 (približne 25 ml), potom s 10 % tiosulfátom sodným, vysušila sa, odparila, vykryštalizovala zo zmesi THF/hexán (Lora-Tamayo, M. et al, 1968, An. Quim., 64(6):591-606);
‘H NMR: δ 2,55 m (1,1 H), 2,65 m (1,8 H), 2,70 m (1H), 4,55 m (1H).
5-(2-{[2-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)etyl]disulfanyl}etyl)-2,4-imidazolidíndión
Komerčne dostupný RS homocysteín (0,18 mol) sa suspendoval v 25 ml vody, pridalo sa 1,5 g (0,2 mol) kyanátu draselného a zmes sa miešala pri 100 °C počas 45 min. Potom sa nechala čiastočne vychladnúť, naraz sa pridalo 10 ml 10 % HCI a zmes sa znova miešala pri 100 °C 50 min. Zmes sa dala na noc do chladničky, kryštály sa odfiltrovali a premyli postupne vodou a vysušili sa vo vákuu.
LC-MS (APCI) m/z 319,1 (MH+).
Celková generalizovaná reakčná schéma je uvedená neskôr:
O
n=1,2
Ar-A
TEA
Ar=aryl, heteroaryl A=CH,N
Príklad 2 (5R)-5-{[(4-Fenyl-l-piperazinyl)sulfonyl]metyl}-2,4-imidazolidíndión Titulná zlúčenina sa pripravila podľa schémy uvedenej v príklade 1.
Do roztoku R-(2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)metánsulfonylchloridu (100 mg, 0,47 mmol) v 2,5 ml THF sa naraz pridal roztok 1-fenylpiperazínu (85 mg, 0,52 mmol) a 65 μΐ trietylamínu (0,52 mmol) v 2,5 ml THF striekačkou. Zmes sa miešala 3 hodiny, vyzrážaný trietylamóniumchlorid sa odfiltroval, premyla sa dvoma malými dávkami THF, odparila sa a rekryštalizovala z EtOH a malého množstva AcOH.
LC-MS (APCI) m/z 339,1 (MH+).
’H NMR δ 2,5 m (2H), 3,1 bs (6,5H), 3,3 m (2,5H), 4,55 m (1H), 6,8 t (1H), 6,9 d (1,88H), 7,2 t (2,05H), 9,1 bs(l,7H).
Východiskové látky boli pripravené nasledovne:
R-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)metánsulfonylchlorid
Do suspenzie R-5-( {[(2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)metyl]disulfanyl}metyl)-2,4-imidazolidíndiónu (6,9 mol) v zmesi 25 ml AcOH a 2 ml vody intenzívne miešanej v trojhrdlovej banke s rúrkou na zavádzanie plynu, teplomerom a krátkym spätným chladičom umiestnenej v ľadovom kúpeli sa vháňal plynný chlór v priebehu 15 min. (kým sa všetka zrazenina nerozpustila) pri maximálnej teplote +5 °C. Potom sa zmes miešala ďalších 15 min., odparila sa na malý objem za zníženého tlaku (max. teplota 30 °C), rozpustila sa v 50 ml dichlórmetánu, opatrne sa pretrepala nasýteným NaHCO3 (približne 25 ml), potom s 10 % tiosulfátom sodným, vysušila sa, odparila, vykryštalizovala zo zmesi THF/hexán (Lora-Tamayo, M. et al, 1968, An. Quim., 64(6):591-606):
’H NMR (DMSO-d6): δ 3,21 m(l,ÍH), 3,3 m(0,7H), 4,65 m (1H).
R-5-({[(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)metyl]disulfanyl}metyl)-2,4-imidazolidíndión
Komerčne dostupný R cysteín (0,18 mol) sa suspendoval v 25 ml vody, pridalo sa 1,5 g (0,2 mol) kyanátu draselného a zmes sa miešala pri 100 °C počas 45 min. Potom sa nechala čiastočne vychladnúť, naraz sa pridalo 10 ml 10 % HC1 a zmes sa znova miešala pri 100 °C 50 min. Zmes sa dala na noc do chladničky, kryštály sa odfiltrovali a premyli postupne vodou a vysušili sa vo vákuu.
LC-MS (APCI) m/z 291 (MH+).
Príklad 3 (55)-5- {[(4-Fenyl-1 -piperazinyl)sulfonyl]metyl} -2,4-imidazolidíndión
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa schémy uvedenej v príklade 1.
Do roztoku S-(2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)metánsulfonylchloridu (100 mg, 0,47 mmol) v 2,5 ml THF sa naraz pridal roztok 1-fenylpiperazínu (85 mg, 0,52 mmol) a 65 μΐ trietylaminu (0,52 mmol) v 2,5 ml THF striekačkou. Zmes sa miešala 3 hodiny, vyzrážaný trietylamóniumchlorid sa odfiltroval, premyla sa dvoma malými dávkami THF, odparila sa a rekryštalizovala z EtOH a malého množstva AcOH.
LC-MS (APCI) m/z 339,1 (MH+).
’H NMR: δ 2,5 m (2H), 3,1 bs (6,5H), 3,3 m (2,5H), 4,55 m (1H), 6,8 t (1H), 6,9 d (1,88H), 7,2 t (2,05H), 9,1 bs(l,7H)
Východiskové látky boli pripravené nasledovne:
S-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)metánsulfonylchlorid
Do suspenzie S-5-({[(2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)metyl]disulfanyl}metyl)-2,4-imidazolidíndiónu (6,9 mol) v zmesi 25 ml AcOH a 2 ml vody intenzívne miešanej v trojhrdlovej banke s rúrkou na zavádzanie plynu, teplomerom a krátkym spätným chladičom umiestnenej v ľadovom kúpeli sa vháňal plynný chlór v priebehu 15 min. (kým sa všetka zrazenina nerozpustila) pri maximálnej teplote +5 °C. Potom sa zmes miešala ďalších 15 min., odparila sa na malý objem za zníženého tlaku (max. teplota 30 °C), rozpustila sa v 50 ml dichlórmetánu, opatrne sa pretrepala nasýteným NaHCO3 (približne 25 ml), potom s 10 % tiosulfátom sodným, vysušila sa, odparila, vykryštalizovala zo zmesi THF/hexán (Lora-Tamayo, M. et al, 1968, An. Quim., 64(6):591-606):
’H NMR (DMSO-dé): δ 3,2 m (0,9H, 3,35 m (0,9H), 4,50 m (1H).
S-5-({[(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)metyl]disulfanyl}metyl)-2,4-imidazolidíndión
Komerčne dostupný S cysteín (0,18 mol) sa suspendoval v 25 ml vody, pridalo sa 1,5 g (0,2 mol) kyanátu draselného a zmes sa miešala pri 100 °C počas 45 min. Potom sa nechala čiastočne vychladnúť, naraz sa pridalo 10 ml 10 % HC1 a zmes sa znova miešala pri 100 °C 50 min. Zmes sa dala na noc do chladničky, kryštály sa odfiltrovali a premyli postupne vodou a vysušili sa vo vákuu.
LC-MS (APCI) m/z 291,1 (MH+).
Príklad 4 (7?)-5-(([4-(4 '-Fluór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-1 -piperazinyl]sulfonyl)metyl)-2,4-imidazolidíndión
[(/?)-2,5-Dioxoimidazolidinyl]metánsu1fonylchlorid (0,0127 g, 0,060 mmol), l-(4'-fluór[l,l'-bifenyl]-4-yl)piperazín (0,0154 g, 0,060 mmol), trietylamín (0,0084 ml, 0,060 mmol) a suchý tetrahydrofurán (0,70 ml) sa miešali pri teplote miestnosti cez noc. Pridal sa polystyrénmetylizokyanát (0,025 g, 0,030 mmol) a zmes sa miešala cez noc. Biela suspenzia sa opatrne premiestnila do banky s okrúhlym dnom, živica sa prepláchla tetrahydrofuránom (2x1 ml) a extrakty sa pridali k suspenzii. Rozpúšťadlo sa odparilo, biela tuhá látka sa suspendovala vo vode (5 ml), oddelila sa na filtri, premyla sa vodou (2 x 1 ml), voda sa odsala a látka sa vysušila vo vákuu pri 45 °C cez noc, čím sa získalo približne 0,010 g titulnej zlúčeniny.
LC-MS (APCI) m/z 434 (MH+).
'H NMR (DMSO-de) δ 10,8 (IH, bs), 7,98 (IH, d, J=2Hz), 7,63 (2H, dd, Λ=5Ηζ, J2=9Hz), 7,53 (2H, d, J=9Hz), 7,23 (2H, t, 7=9Hz), 7,05 (2H, d, J=9Hz), 4,45 (IH, ddd, 7,=2Hz, J2=4Hz, A=6IIz), 3,51 (IH, dd, 7ι=15Ηζ, 72=7Hz), 3,44 (IH, dd, 7|=15Hz, 72=4Hz), 3,35-3,25 (8H, m; zatienené signálom vody) ppm.
I3C NMR (DMSO-d6) δ 173,7, 161,3 (d, J=243Hz), 157,3, 149,8, 136,4 (d, 7=3Hz), 130,1, 127,7 (d, 7=8Hz), 127,2, 116,2, 115,5 (d, 7=21Hz), 53,4, 49,4, 48,0, 44,9.
Východiskové látky boli pripravené nasledovne:
[(7/)-2,5-Dioxoimidazolidinyl]metánsulfonylchlorid sa pripravil podľa publikácie Mosher et al, 1958, J. Org. Chem 23:1257.
-(4 '-Fluór[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)piperazín
4-Bróm-4'-fluórbifenyl (4,46 g, 17,8 mmol), N-ŕerc-butoxykarbonyl piperazín (3,97 g, 21,3 mmol), terc-butoxid sodný (2,39 g, 24,9 mmol), racemický 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl (rac-BINAP) (0,082 g, 0,131 mmol), bis-(dibenzybdénacetón)paládium (0) (0,041 g, 0,045 mmol) a suchý toluén (45 ml) sa miešali pri 80 °C pod dusíkovou atmosférou v priebehu šiestich hodín. Teplá zmes sa prefiltrovala, tuhá fáza sa premyla dvakrát teplým toluénom a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získal oranžovočervený surový produkt, ktorý sa miešal s éterom (50 ml) počas dvoch hodín. Tuhá fáza sa odfiltrovala, premyla malými objemami éteru a vysušila sa vo vákuu pri 45 °C cez noc, čím sa získalo 5,57 g (88 % výťažok) terc-butyl 4-(4'-fluór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-l-piperazínkarboxylátu. Tento produkt (5,52 g, 15,5 mmol) sa rozpustil v dioxáne (150 ml) a miešal sa so 4 M kyselinou chlorovodíkovou (8,1 ml) pri laboratórnej teplote cez noc. Pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3,0 ml) a miešanie pokračovalo pri 45 °C 1,5 hodiny a pri 60 °C 1 hodinu. Roztok sa nakoncentroval dosucha a tuhá látka sa rozotrela s éterom (100 ml), prefiltrovala, premyla malými objemami éteru a vysušila vo vákuu pri 45 °C v priebehu dvoch hodín, čím sa získalo 5,26 g (103 % výťažok) 1-(4'-fluórí 1,1'-bifenyl]-4-y Bpiperazín dihydrochloridu vo forme svetložltej soli.
LC-MS (APCI) m/z 257 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6) δ 9,40 (2H, bs), 7,64 (2H, dd, Λ=6Ηζ, Λ=9Ηζ), 7,55 (2H, d, J=9Hz), 7,24 (2H, t, J=9Hz), 7,07 (2H, d, J=9Hz), 3,46-3,41 (4H, m), 3,25-3,17 (4H, m).
K soli sa pridal vodný roztok hydroxidu sodného a báza sa extrahovala do dichlórmetánu. Vysušením Na2SO4, prefiltrovaním a nakoncentrovaním organickej fázy sa získala titulná zlúčenina vo forme žltkastej tuhej látky.
’H NMR (DMSO-de) δ 7,61 (2H, dd, Λ=6Ηζ, J2=9Hz), 7,49 (2H, d, J=9Hz), 7,22 (2H, t, J=9Hz), 6,98 (2H, d, J=9Hz), 3,10-3,06 (4H, m), 2,86-2,81 (4H, m).
Príklad 5
Použitím analogického postupu ako v príklade 4 sa nechal reagovať [(4//)-2,5-dioxoimidazolidinyl]metánsulfonylchlorid s príslušným primárnym alebo sekundárnym amínom za vzniku uvedených zlúčenín. Všetky použité amíny sú komerčne dostupné.
(R)Amine—S—O
Uvedená tabuľka uvádza amínové skupiny pre každú zlúčeninu skôr uvedenej štruktúry.
r/ \i--/-N 7-7 MW. 353.40 m/z 354 (MH+) MW. 355.39 m/z 356 (MH+) y..
F o N MW. 357.36 o-
m/z 358 (MH+) MW. 421.52 m/z 422 (MH+) O
(V
_/ N---
MW. 422.29 N //
m/z 423 (MH+) N
MW. 433.49 m/z 434 (MH+)
\
N-n '-
MW. 437.91 m/z 438 (MH+)
Príklad 6 (5)-5-(([4-(4 '-Fluór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-l -piperazinyl]sulfonyl)metyl)-2,4-imidazolidíndión
[(5)-2,5-Dioxoimidazolidinyl]metánsulfonylchlorid (0,0127 g, 0,060 mmol), l-(4'-fluór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)piperazín (0,0154 g, 0,060 mmol), trietylamín (0,0084 ml, 0,060 mmol) a suchý tetrahydrofurán (0,70 ml) sa miešali pri teplote miestnosti cez noc. Pridal sa polystyrénmetylizokyanát (0,025 g, 0,030 mmol) a zmes sa miešala cez noc. Biela suspenzia sa opatrne premiestnila do banky s okrúhlym dnom, živica sa prepláchla tetrahydrofuránom (2x1 ml) a extrakty sa pridali k suspenzii. Rozpúšťadlo sa odparilo, biela tuhá látka sa sus15 pendovala vo vode (5 ml), oddelila sa na filtri, premyla sa vodou (2x1 ml), voda sa odsala a látka sa vysušila vo vákuu pri 45 °C cez noc, čím sa získalo približne 0,010 g titulnej zlúčeniny.
LC-MS (APCI) m/z 433 (MH+).
'H NMR (DMSO-dô) ô 10,8 (1H, bs), 7,98 (1H, d, 7=2 Hz), 7,63 (2H, dd, Λ=5Ηζ, 72=9Hz), 7,53 (2H, d, 7=9Hz), 7,23 (2H, t, 7=9Hz), 7,05 (2H, d, J=9Hz), 4,45 (1H, ddd, Λ=2Ηζ, 72=4Hz, 73=6Hz), 3,51 (1H, dd, J!=15Hz, 72=7Hz), 3,44 (1H, dd, 7,=15Hz, 72=4Hz), 3,35-3,25 (8H, m; zatienené signálom vody).
13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7, 161,3 (d, 7=243Hz), 157,3, 149,8, 136,4 (d, 7=3Hz), 130,1, 127,7 (d, 7=8Hz),
127,2, 116,2, 115,5 (d, J=21Hz), 53,4, 49,4, 48,0, 44,9.
Východiskové látky boli pripravené nasledovne:
[(5)-2,5-Dioxoimidazolidinyl]metánsulfonylchlorid sa pripravil podľa publikácie Mosher et al, 1958, J. Org. Chem 23:1257.
l-(4’-Fluór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)piperazín sa pripravil podľa príkladu 4.
Príklad 7
Použitím analogického postupu ako v príklade 6 sa nechal reagovať [(45)-2,5-dioxoimidazolidinyljmetánsulfonylchlorid s príslušným primárnym alebo sekundárnym amínom za vzniku uvedených zlúče15 nín. Všetky použité amíny sú komerčne dostupné.
Príklad 8
Syntetizovali sa hydantoíny s nasledujúcou všeobecnou štruktúrou (kde E je uhlík alebo heteroatóm):
Reprezentatívna syntetická cesta:
(5Ŕ,S)-5-[4-(4-Fluórfenyl)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Činidlá: a) MeSO2Cl, DCM, 0 °C, 2,5 h. b) i. LHMDS, THF, 45 min. ii. MeOAc, THF, 40 min. c) KCN, (NH4)2CO3, 50 % EtOH/H2O, 70 °C, 17h.
Sulfonylamidové intermediáty
Štruktúra Analýzaιυ
0 m/z 258 (MH+)
m/z 291 (MH+)
/—A /7 N\ N_S— F N '-' Q m/z310(MH+)
s, y \ 0 nc~C y n\ N ' 0 m/z 267 (MH+)
t \ o FA}vr 0 m/z 259 (MH+)
Štruktúra Analýza (1)
F m/z 273 (MH+)
Vhvx-r m/z 243 (MH+)
m/z 274 (MH+)
Údaje NMR pozrite v experimentálnej časti.
4- (4-Fluórfenyl)-1 -metánsulfonylpiperidín
4- (4-Fluórfenyl)piperidín hydrochlorid (2,16 g; 10 mmol) a diizopropyletylamín (4,35 ml; 25 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (60 ml) a zmes sa ochladila pod dusíkom v kúpeli zmesi ľadu a vody. Metánsulfonylchlorid (1,56 ml; 10,1 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml) a pridal sa po kvapkách v priebehu 2 min. Reakčná zmes sa miešala 2,5 h na kúpeli so zmesou ľadu a vody. Reakčná zmes sa premyla zriedenou HC1 (aq), pH = 2, H2O a IM Na2CO3. Organická fáza sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila, čím sa získal surový produkt, ktorý sa rekryštalizoval zo zmesi THF a n-heptánu. Bezfarebné kryštály sa oddelili filtráciou a vysušili sa pod vákuom pri 45 °C.
Získalo sa 1,96 g (76 %) titulnej zlúčeniny.
LC-MS (APCI) m/z 258 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,31 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,80 (dt, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
5- Chlór-2-( 1 -metansulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridín
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa syntézy 4-(4-fluórfenyl)-l-metánsulfonylpiperidínu.
5- Chlór-2-(piperidin-4-yloxy)pyridín (2,13 g; 10 mmol) (táto zlúčenina sa pripravila podľa WO 99-GB2801), diizopropyletylamín (2,20 ml; 12,5 mmol) a metánsulfonylchlorid (1,56 ml; 10,1 mmol) dali 2,14 g (74 %) titulnej zlúčeniny.
LC-MS (APCI) m/z 291 (MU4).
’H NMR (DMSO-dfi): δ 8,20 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
l-(Metylsulfonyl)-4-[5-(trifluórmetyl)pyridin-2-yl]piperazín l-[5-(Trifluórmetyl)pyridin-2-yl]-piperazín (1,0 g; 4,3 mmol) a diizopropyletylamín (0,9 ml; 5,4 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne (10 ml). Pridali sa molekulové sitá (4A) a roztok sa ochladil na kúpeli s ľadom a vodou. Pridal sa metánsulfonylchlorid (0,9 ml; 12 mmol) a vytvorila sa suspenzia, ktorá sa miešala 15 min., reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu a po 1 h sa reakcia ukončila pridaním 5 % KHCO3. Rozpúšťadlá sa odparili a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a 5 % KHCO3. Vodná fáza sa oddelila a extrahovala dichlórmetánom (lx). Spojené organické fázy sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a odparili sa, čím sa získal surový produkt vo forme žltkastej tuhej látky.
Rekryštalizáciou (3x) z etylacetátu s heptánom sa získala titulná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov.
Získalo sa 1,06 g (79 %) titulnej zlúčeniny.
Čistota >95 % (HPLC, 254 nm)
LC-MS (APCI) m/z 310 (MH+).
’H-NMR (DMSO-de): δ 8,44 (1H, bs), 7,85 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 3,77 (4H, bt), 3,20 (4H, bt), 2,90 (3H, s).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa syntézy l-(metylsulfonyl)-4-[5-(trifluórmetyl)pyridin-2-yl]piperazínu
6- [4-(metylsulfonyl)piperazin-1 -yl]pyridín-3-karbonitril
6- (l-Piperazino)pyridin-3-karbonitril (2,07 g; 11 mmol), diizopropyletylamín (2,4 ml; 13,8 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,86 ml; 11 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) dali 2,53 g (86 %) titulnej zlúčeniny.
Čistota >95 % (NMR).
LC-MS (APCI) m/z 267 (MH+).
’H-NMR (DMSO-d6): δ 8,52 (lH,dd), 7,90 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 3,79 (4H, brt), 3,19 (4H, bt), 2,90 (3H, s).
l-(4-Fluórfenyl)-4-(metylsulfonyl)piperazín l-(4-Fluórfenyl)piperazín (1,98 g; 11 mmol), diizopropyletylamín (2,4 ml; 13,8 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,86 ml; 11 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) dali 2,46 g (86 %) titulnej zlúčeniny.
Čistota >95 % (NMR).
LC-MS (APCI) m/z 259 (MH+).
'H-NMR (DMSO-de): δ 7,11-6,96 (4H, m), 3,28-3,20 (4H, m), 3,20-3,14 (4H, m), 2,92 (3H, s).
1- [(4-Fluórfenyl)metyl]-4-(metylsulfonyl)piperazín l-(4-Fluórbenzyl)piperazín (2,14 g; 11 mmol), diizopropyletylamín (2,4 ml; 13,8 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,86 ml; 11 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) dali 1,97 g (65 %) titulnej zlúčeniny.
Čistota >95 % (NMR)
LC-MS (APCI) m/z 273 (MH+).
'H-NMR (DMSO-dJ: δ 7,40-7,28 (2H, m), 7,21-7,10 (2H, m), 3,50 (2H, bs), 3,10 (4H, m), 2,87 (3H, bs), 2,44 (4H, m).
2- [4-(Metylsulfonyl)piperazin-1 -yljpyrimidín l-(2-Pyrimidyl)piperazín dihydrochlorid (2,61 g; 11 mmol) a diizopropyletylamín (7,2 ml; 41,3 mmol) sa miešali v dichlórmetáne (20 ml) počas 30 min. Vyzrážané soli sa oddelili filtráciou a rozpúšťadlá sa odparili a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (20 ml). Pridal sa diizopropyletylamín (2,4 ml; 11 mmol) a 4A molekulové sitá, žltý roztok sa ochladil na kúpeli ľadu a vody a pridal sa metánsulfonylchlorid (0,86 ml; 11 mmol). Výsledný červený roztok sa miešal 15 min., reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu a po 1 h sa reakcia ukončila pridaním 5 % KHCO3. Rozpúšťadlá sa odparili a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a 5 % KHCO3. Oddeľovanie bolo ťažké v dôsledku tvorby peny. Vodná fáza sa nasýtila NaCl a pH sa upravilo na 10 - 11. Extrakcia EtOAc (3 x). Spojené organické fázy sa vysušili (K2CO3), prefiltrovali a odparili sa, čím sa získal surový produkt vo forme červenej tuhej látky.
, Rekryštalizáciou (3x) z etylacetátu s heptánom sa získala titulná zlúčenina vo forme červeného prášku.
Získalo sa 0,6 g (22 %) titulnej zlúčeniny.
Čistota >95 % (NMR).
LC-MS (APCI) m/z 243 (MH+).
'H-NMR (DMSO-dg): δ 8,39 (2H, d), 6,68 (1H, t), 3,85 (4H, bt), 3,17 (4H, bt), 2,88 (3H, s).
4-(4-Chlórfenyl)-1 -(metylsulfonyl)piperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa syntézy 4-(4-fluórfenyl)-l-metánsulfonylpiperidínu.
4-(4-Chlórfenyl)piperidínhydrochlorid (0,9 g, 3,9 mmol), diizopropyletylamín (1,7 ml, 9,7 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,33 ml, 4,3 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) dali 0,82 g (78 %) titulnej zlúčeniny po rekryštalizácii zo zmesi EtOAc/heptán.
Čistota > 95 %.
LC-MS (APCI) m/z 274 (MH+).
'H NMR CDC13: δ 1,83 (2H, dd); 1,92-2,01 (2H, m); 2,55-2,68 (1H, m); 2,79 (2H, dt); 2,85 (3H, s); 3,97 (2H, d); 7,16 (2H, d); 7,32 (2H, d).
Esterické intermediáty
Štruktúra Analýza
U m/z 195 (MH+) 'H-NMR
o m/z 181 (MH+)
. <ΎΎ° 1 O m/z 158 (MH+ - boe)
Všetky ostatné použité estery sú komerčne dostupné alebo skôr opísané.
Etylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylbutánovej
2-Brómpyrimidín (1,0 g, 6,3 mmol) sa suspendoval v suchom THF (8 ml). Cez suspenziu sa 5 minút prebublával N2 (g). Pridal sa Pd(CH3CN)2Cl2 (8 mg, 0,03 mmol) a PPh3 (23,6 mg, 0,09 mmol). Pod atmosférou N2 sa naraz pridal 4-etoxy-4-oxobutylzinokbromid (0,5 M/THF) (15 ml, 7,5 ml). Výsledný hnedý roztok sa miešal pri teplote miestnosti 2 hodiny. Pridala sa H2O (5 ml), zmes sa miešala 60 minút a rozpúšťadlá sa odparili. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (150 ml) a premyl sa 0,5 M citrátom sodným (100 ml), H2O (100 ml) a roztokom NaCl (100 ml), vysušil sa (MgSO4), prefiltroval a odparil, čím sa získalo 1,3 g oranžového oleja. Surový produkt sa vyčistil na 70 g Si-60 gélu použitím gradientu 100 % heptánu až 100 % EtOAc ako eluentu. Frakcie obsahujúce produkt sa oddelili a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal žltý olej. Čistota > 95 % podľa NMR sa považovala za dostatočnú pre naše potreby. Získalo sa 1,12 g (92 %) titulnej zlúčeniny.
LC-MS (APCI) m/z 195 (MH+).
'H-NMR (CDC13): δ 8,67 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,18 (q, 2H), 1,25 (t, 3H).
Etylester kyseliny 3-pyrimidin-2-ylpropánovej
2-Brómpyrimidín (1,0 g, 6,3 mmol) sa rozpustil v THF (8 ml) aprebublal sa dusíkom. Pridal sa Pd(MeCN)2Cl2 (8 mg, 0,03 mmol) a PPh3 (23,6 mg, 0,09 mmol) a po ňom 3-etoxy-3-oxopropylzinokbromid (15 ml, 7,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti niekoľko dní. Surový produkt sa vyčistil na oxide kremičitom heptánom s EtOAc 3 : 1 ako eluentom, čím sa získalo 0,60 g (52 %) titulnej zlúčeniny. LC-MS (APCI) m/z 181 (MH+).
terc-butyl 4-(2-metoxy-2-oxoetyl)piperidín-1 -karboxylát /erc-Butyl 4-(2-metoxy-2-oxoetylidén)piperidín-l-karboxylát (3,6 g, 14 mmol) a 10 % Pd/C zvlhčeného vodou (0,8 g) sa zmiešali s MeOH (75 ml) a miešali sa pod H2 (1 atm) 4 h. Zmes sa prefiltrovala cez celit a nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina (3,6 g, 99 %).
LC-MS (APCI) m/z 158 (MH+-boc).
’H NMR (CDC13): δ 4,07 (2 H, bs); 3,68 (3 H, s); 2,72 (2 H, t); 2,25 (2 H, d, 7=7,1 Hz); 2,01-1,86 (1 H, m); 1,68 (2 H, d); 1,46 (9 H, s); 1,23-1,08 (2 H, m).
Ketónové intermediáty
R E R2 Analýza
CH Me m/z 300 (MH+)
CH NMR pozrite v exp. časti
CH m/z 394 (MH+)
CH m/z 406 (MH+)(1)
a^y°\ CH Me m/z 333 (MH+)ω
CH m/z 423 (MH+)(1)
CH m/z 427 (MH+)(1)
CH 0 m/z 439 (MH+)11’
R E R2 Analýza
CH m/z 347 (MH+)(1)
aT+°\ CH m/z 361 (ΜΗ+)ω
ciTH CH m/z 375 (MH+)U)
aT^°\ CH mO m/z 425 (MH+)(I)
CH m/z 423 (MH+)(1)
T CH T> m/z 417 (MH+)'1’
c'<?°x CH m/z 446 (MH+)(1)
CH m/z 372 (MH+)(1)
αΤΗ CH '-'Μγ'Ϋ 0 1 m/z 476 (MH+)(I)
c,TK CH ^Ti T° m/z 432 (MH+)(1)
T?0 CH m/z 395 (MH+)(1)
Τλο CH 4> m/z 413 (ΜΗ+)ω
α<λ°\ CH m/z 385 (MH+)(1)
“Tl·9' CH
cl-£yOx CH mmm n m/z 414 (MH+)(1)
F^zy~ CH MO m/z 392 (MH+)(1)
f^zt CH m/z 384 (MH+)(1)
FO CH m/z 405 (MH+)(1)
TX CH m/z 352 (MH+)(1)
ci~O CH T m/z 400 (MH+)(1)
ci^O~ CH m/z 429 (MH+)(,)
R E R2 Analýza
F '—N N Me m/z 352 (ΜΗ+)ω
'—N N Me m/z 309 (ΜΗ+)ω
N Me m/z 301 (ΜΗ+)ω
kh N Me m/z 315 (MH+){1)
k- '—N N Me m/z 285 (ΜΗ+)ω
ci^3K N x CH ΉΟ' O m/z 517 (MH+)(,)
ω : surové produkty, NMR nie je k dispozícii, materiál použitý priamo v nasledujúcom syntetickom kroku.
-[4-4(Fluórfenyl)piperidín-1 -sulfonyl]propan-2-ón
4-(4-Fluórfenyl)-l-metánsulfonylpiperidín (100 mg; 0,39 mmol) sa rozpustil v suchom THF (3 ml) pod ochrannou dusíkovou atmosférou. Naraz sa pridal bis(trimetylsilyl)amid lítny ako 1,0 M roztok v THF (1,0 ml; 1,0 mmol) pri laboratórnej teplote a výsledný žltý roztok sa miešal 45 min. Pridal sa metylacetát (50 mg; 0,68 mmol) rozpustený v suchom THF (0,5 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 40 min. Reakcia sa ukončila pridaním nasýteného NH4C1 (2 ml). Zmes sa odparila a získaná tuhá látka sa rozpustila v zmesi dichlórmetánu a H2O. Organická fáza sa oddelila, premyla roztokom NaCl, vysušila (MgSO4), prefíltrovala a odparila. Surový produkt sa vyčistil na 20 g Si-60 gélu použitím gradientu 100 % heptánu až 50 % EtOAc; použil sa prietok 20 ml/min. a UV = 254 nm na detekciu. Frakcie obsahujúce produkt sa odparili, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Získalo sa 70 mg (59 %).
TLC (Si-60; EtOAc/heptán (2:1)): Rf = 0,65
LC-MS (APCI) m/z 300,1 (MH+).
'H-NMR (CDC13): δ 7,17 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,94 (dt, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa syntézy l-[4-4(fluórfenyl)piperidín-l-sulfonyl]-propan-2-ónu.
-[4-4(Fluórfenyl)piperidín-1 -sulfonyl]-4-fenylbutan-2-ón
4-(4-Fluórfenyl)-l-metánsulfonylpiperidín (100 mg; 0,39 mmol), metyl-3-fenylpropionát (112 mg; 0,68 mmol) a bis(trimetylsílyl)amid lítny 1,0 M/THF (1,0 ml; 1,0 mmol) dali 93 mg (61 %) titulnej zlúčeniny.
TLC (Si-60; EtOAc/heptán (2:1)): Rf = 0,68 'H-NMR (CDC13): δ 7,30-7,10 (m, 7H), 6,99 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,83 (dt, 2H) 2,57 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
l-[4-4(Fluórfenyl)piperidín-l-sulfonyl]-5-imidazolpentan-2-ón
4-(4-Fluórfenyl)-l-metánsulfonylpiperidín (100 mg; 0,39 mmol), etylester kyseliny 4-imidazol-lylbutánovej (127 mg; 0,70 mmol) a bis(trimetylsilyl)amid lítny 1,0 M/THF (1,0 ml; 1,0 mmol) dali 75 mg (48 %) titulnej zlúčeniny.
LC-MS (APCI) m/z 394 (MH+).
‘H-NMR (CDC13): δ 7,48 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,92 (dt, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,12 (q, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
l-[4-(4-Fluórfenyl)piperidín-l-sulfonyl]-5-pyrimidin-2-ylpentan-2-ón
4-(4-Fluórfenyl)-l-metánsulfonylpiperidín (150mg; 0,39 mmol) sa rozpustil v suchom THF (3 ml) a ochladil sa v kúpeli ľadu a soli. Naraz sa pridal bis(trimetylsilyl)amid lítny ako 1,0 M roztok v THF (1,5 ml; 1,5 mmol) a zmes sa miešala 40 min. Pridal sa etylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylbutánovej (169 mg; 0,87 mmol) v THF (0,5 ml), reakčná zmes sa miešala 30 min. a potom sa nechala ohriať na teplotu miestnosti. Po h LC/MS analýza reakčnej zmesi ukazovala > 98 % konverziu východiskovej látky a reakcia sa ukončila pridaním nasýteného NH4C1 (aq) (2 ml). Zmes sa odparila a získaná tuhá látka sa rozpustila v zmesi dichlórmetánu a 5 % KHCO3. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala raz dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyli roztokom NaCl, vysušili (MgSO4), prefiltrovali a odparili na žltý olej. Olej sa rozpustil v EtOAc a pridával sa hexán, kým sa nevytvorila tuhá fáza. Odparením rozpúšťadla sa získal žltý tuhý surový produkt. Tento materiál sa analyzoval len pomocou LC/MS a použil sa v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
Získalo sa 234 mg surovej titulnej zlúčeniny.
LC-MS (APCI) m/z 406,1 (MH+).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa syntézy l-[4-(4-fluórfenyl)piperidín-l-sulfonyl]-5-pyrimidin-2-ylpentan-2-ónu. Získali sa ako surové produkty a použili sa bez ďalšieho čistenia.
-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)-piperidín-1 -sulfonyl]propan-2-ón
Vychádzalo sa z 5-chlór-2-(l-metánsulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridínu (150 mg; 0,51 mmol), metylacetátu (61 mg; 0,82 mmol) a bis(trimetylsilyl)amidu lítneho 1,0 M/THF (1,3 ml; 1,3 mmol).
Získalo sa 161 mg surovej titulnej zlúčeniny. Použité bez ďalšieho čistenia.
LC-MS (APCI) m/z 333,1 (MH+).
l-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonyl]-4-fenylbutan-2-ón
Vychádzalo sa z 5-chlór-2-(l-metánsulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridínu (150 mg; 0,51 mmol), metyl-3-fenylpropionátu (126 mg; 0,77 mmol) a bis(trimetylsilyl)amidu lítneho 1,0 M/THF (1,3 ml; 1,3 mmol). Získalo sa 258 mg surovej titulnej zlúčeniny. Použité bez ďalšieho čistenia.
LC-MS (APCI) m/z 423,2 (MH+).
l-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonyl]-5-imidazol-l-ylpentan-2-ón
Vychádzalo sa z 5-chlór-2-(l-metánsulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridínu (150 mg; 0,51 mmol), etylesteru kyseliny 4-imidazol-l-ylbutánovej (140 mg; 0,77 mmol) a bis(trimetylsilyl)amidu lítneho 1,0 M/THF (1,3 ml; 1,3 mmol).
Získalo sa 268 mg surovej titulnej zlúčeniny. Použité bez ďalšieho čistenia.
LC-MS (APCI) m/z 427,2 (MH+).
l-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonyl]-5-pyrimidin-2-ylpentan-2-ón
Vychádzalo sa z 5-chlór-2-(l-metánsulfonylpiperidin-4-yloxy)pyridínu (150 mg; 0,51 mmol), etylesteru kyseliny 4-pyrimidin-2-ylbutánovej (147 mg; 0,76 mmol) a bis(trimetylsilyl)amidu lítneho 1,0 M/THF (1,3 ml; 1,3 mmol).
Získalo sa 244 mg surovej titulnej zlúčeniny. Použité bez ďalšieho čistenia.
LC-MS (APCI) m/z 439,2 (MH+).
-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)-piperidín-1 -sulfonyl]butan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 347 (MH+)
-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)-piperidín-1 -sulfonyl]pentan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 361 (MH+) l-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonyl]-4-metylpentan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 375 (MH+) l-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonyl]-4-pyrimidin-2-ylbutan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 425 (MH+) l-( {4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)-3-(3-metylfenyl)propan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 423 (MH+) l-({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-3-tetrahydro-2H-pyran-4-ylpropan-2-ón LC-MS (APCI) m/z 417 (MH+) ( {4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)-5-morfolin-4-ylpentan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 446 (MH+)
5-( {4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)-4-oxopentánnitril
LC-MS (APCI) m/z 372 (MH+)
1,1 -dimetyletyl 5-( {4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)-4-oxopentylkarbamát
LC-MS (APCI) m/z 476 (MH+)
-({4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)-4-morfolin-4-ylbutan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 432 (Míľ)
2-( {4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin- 1-yl} sulfonyl)-l -fenyletanón
LC-MS (APCI) m/z 395 (MH+)
2-( {4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)-1 -(4-fluórfenyl)etanón
LC-MS (APCI) m/z 413 (MH+)
2-({4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-l-(lH-imidazol-4-yl)etanón
LC-MS (APCI) m/z 385 (MH+)
4-[( {4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)acetyl]benzamid
Neurčené
-({4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)butan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 414 (MH+)
- {[4-(4-fluórfenyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} -4-pyrimidin-2-ylbutan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 392 (MH+)
- {[4-(4-fluórfenyl)piperidin-1 -yl]sulfonyl} -3-tetrahydro-2H-pyran-4-ylpropan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 384 (MH+)
4-( {[4-(4-fluórfenyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} acetyl)benzamid
LC-MS (APCI) m/z 405 (MH+)
2- {[4-(4-fluórfenyl)piperidin-1 -yl]sulfonyl} -1 -(lH-imidazol-4-yl)etanón
LC-MS (APCI) m/z 352 (Míľ)
- {[4-(4-chlórfenyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} -3 -tetrahydro-2H-pyran-4-ylpropan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 400 (Míľ)
1- {[4-(4-chlórfenyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} -5-morfolin-4-ylpentan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 429 (MH+)
-({4-[5-(trifluórmetyl)pyridin-2-yl]piperazín-1 -yl} sulfonyl)propan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 352,1 (Míľ)
6-{4-[(2-oxopropyl)sulfonyl]piperazin-l-yl}pyridín-3-karbonitril
LC-MS (APCI) m/z 309,1 (Míľ)
- {[4-(4-fluórfenyl)piperazin-1 -yl]sulfonyl}propan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 301,1 (Míľ)
-({4- [(4-fluórfenyl)metyl]piperazín-1 -yl} sulfonyl)propan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 315,1 (Míľ)
-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazín-1 -yl)sulfonyl]propan-2-ón
LC-MS (APCI) m/z 285,1 (MH+)
1,1 -dimetyletyl 4-[3-({4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l -yl} sulfonyl)-2-oxopropyl]piperidín-1 -karboxylát
LC-MS (APCI) m/z 517 (Míľ).
Hydantoíny vzorca (I)
R E R2 Analýza
CH Me m/z 370 (MH+)(i)
CH ''O m/z 460 (MH+)(1)
fAO^~ CH m/z 464 (MH+)(1)
CH ~0 m/z 476 (MH+)!H
Cl—Cľ^x x—N x CH Me m/z 403 (MH+)(1)
N x CH -Ό m/z 493 (ΜΗ+)(υ
c'^0°\ CH m/z 497 (MH+)(1)
a^cy°\ CH m/z 509 (MH+)0’
x—N x CH m/z 417 (MH+)(1)
ci^K CH m/z 431 (MH+)(1)
a^Q-°\ CH -J. m/z 445 (ΜΗ+)ω
c,^ŽH CH m/z 495 (MH+)(1)
CH m/z 493 (MH+)(1)
ci^O~°\ CH Π m/z 487 (ΜΗ+)ω
ci^C0°\ CH m/z 517 (MH+)’1’
CH m/z 442 (MH+)(1)
R E R2 Analýza
ci^C^°\ '—N \ CH —NY°t 0 1 m/z 547, 490 (MH+), -tBu(1)
'—N \ CH m/z 502 (MH+),!l
N x CH m/z 465 (MH+G
aGŽG CH G>f m/z 483 (MH+)12’
c,GG CH m/z 455 (MH+)'2’
“GŽG CH m/z 508 (MH+G
c,GG CH r^N m/z 484 (MH+)(2)
GŽG CH ν^Ίι m/z 462 (ΜΗ+)ω
r^D~ CH GG m/z 454 (MH+)(I)
CH GGG m/z 475 (MH+)(1)
CH m/z 422 (MH+)<2)
ci~O CH GG m/z 470 (ΜΗ+)ω
CH m/z 499 (MH+)(1)
F '—N N Me m/z 422 (MH+)(1)
nchC^>— '—N N Me m/z 379 (MH+)(1)
FG^ N Me m/z 371 (MH+)“’
GG\ N Me m/z 385 (ΜΗ+)ω
/=N '—N N Me m/z 355 (ΜΗ+)ω
aGy°\ CH m/z 446 (ΜΗ+)(υ
aGy°\ CH GG m/z 472 (MH+)(1)
Gh CH GG m/z 4o3 (MH+)(1>
R E R2 Analýza
'—n x CH -O m/z 466 (MH+)(0
'—N \ CH 0 m/z 530 (MH+ - boc)(1>
C|—C^~°\ CH m/z 486 (MH+ - boc)(1)
CH q II O m/z 524 (MH+)’
(1): NMR k dispozícii, pozrite v experimentálnej časti. <2>: Nevyčistené.
(5R,S)-5-[4-(4-Fluórfenyl)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Ketón l-[4-4(fluórfenyl)piperidín-l-sulfonyl]propan-2-ón (68 mg; 0,23 mmol), KCN (30 mg; 0,46 mmol) a (NH4)2CO3 (111 mg; 1,16 mmol) sa suspendoval v 50 % EtOH/H2O (8 ml) v 22 ml zatavenej ampule a zahrial sa na 70 °C, pričom sa vytvoril roztok. Zmes sa miešala pri 70 °C 17 hodín. V ampulke sa vytvorila tuhá látka, zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa suspendoval vo vode a pH sa upravilo na 6 použitím 1,0 M HCI a vyzrážaný produkt sa oddelil filtráciou a premyl sa vodou. Vodná fáza sa nasýtila NaCl a extrahovala sa acetonitrilom. Tuhý materiál a acetonitrilové roztoky sa spojili a odparili. Surový produkt sa vyčistil použitím semipreparatívnej HPLC na kolóne C-18 s MeCN/H2O + + 0,1 % TFA ako eluentom. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Získalo sa 53 mg (62 %).
Čistota podľa NMR > 98 %
LC-MS (APCI) m/z 370,0 (MH+).
'H-NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (s, ÍH), 8,02 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,51 (d, 1H), 3,34 (d, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
(5R,S)-5-[4-(4-Fluórfenyl)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-fenetylimidazolidín-2,4-dión
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa syntézy (5R,S)-5-[4-(4-fluórfenyl)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidm-2,4-diónu.
l-[4-4(Fluórfenyl)piperidín-l-sulfonyl]-4-fenylbutan-2-ón (93 mg; 0,24 mmol), KCN (40 mg; 0,61 mmol) a (NH4)2CO3 (117 mg; 1,22 mmol) dali 37 mg (33 %) titulnej zlúčeniny.
LC-MS (APCI) m/z 460,1 (MH+).
'H-NMR (DMSO-de): δ 10,87 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,15 (m, 5H), 3,63 (m, 2H), 3,56 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,92 (bt, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
(5R,S)-5-[4-(4-Fluórfenyl)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-(3-imidazol-l-yl-propyl)imidazolidín-2,4-dión l-[4-4(Fluórfenyl)piperidín-l-sulfonyl]-5-imidazolbutan-2-ón (75 mg; 0,19 mmol), KCN (30 mg; 0,46 mmol) a (NH4)2CO3 (91 mg; 0,95 mmol) sa rozpustili v EtOH/H2O (1/1) (10ml) v zatavenej 22 ml ampule a miešali sa 17,5 h pri 70 °C. Pridal sa ďalší podiel KCN (40 mg; 0,61 mmol) a (NH4)CO3 (250 mg; 2,60 mmol) a zmes sa miešala pri 70 °C ďalších 16 h. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšný materiál sa suspendoval v H2O, vyzrážaný surový produkt sa oddelil filtráciou a vyčistil použitím semipreparatívnej HPLC na kolóne C-l8 s MeCN/H2O + 0,1 % TFA ako eluentom. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a MeCN sa odstránil odparením, kyslá vodná fáza sa zalkalizovala na pH = 8 - 9 pomocou 5 % KHCO3 a zrážajúci sa produkt sa extrahoval pomocou EtOAc. Organická fáza sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Získalo sa 60 mg (68 %)
LC-MS (APCI) m/z 464,2 (MH+).
'H-NMR (DMSO-cL): δ 10,75 (bs, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,47 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,86-1,50 (m, 8H).
(5R,S)-5-[4-(4-Fluórfenyl)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidín-2,4-dión
Surový l-[4-(4-fluórfenyl)piperidín-l-sulfonyl]-5-pyrimidin-2-yl-pentan-2-ón (234 mg; max 0,58 mmol), KCN (151 mg; 2,3 mmol) a (NH4)2CO3 (557 mg; 5,8 mmol) sa suspendoval v EtOH/H2O (1/1) (26 ml) v 40 ml zatavenej ampule. Zmes sa zahriala na 70 °C a získaný žltý roztok sa miešal 16 h.
LC/MS analýza ukázala, že ostáva 15 % nezreagovaného ketónu, preto sa pridala ďalšia dávka KCN (65 mg; 1 mmol) a (NH4)2CO3 (245 mg; 2,55 mmol) a zmes sa zahrievala na 70 °C ďalších 16 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo odparením a k zvyšku sa pridala H2O (25 ml). Vyzrážaný surový produkt sa oddelil filtráciou a vyčistil použitím semipreparatívnej HPLC na kolóne C-18 s MeCN/H2O + 0,1 % TFA ako eluentom. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a MeCN sa odstránil odparením, kyslá vodná fáza sa zalkalizovala na pH = 8 - 9 pomocou 5 % KHCO3 a zrážajúci sa produkt sa odfiltroval, premyl vodou a vysušil v exsikátore za zníženého tlaku pri 40 °C cez noc. Takto sa získala titulná zlúčenina vo forme bezfarebnej tuhej látky. Čistota podľa NMR > 98 %.
Získalo sa 120 mg (43 % výťažok, 2 kroky).
LC-MS (APCI) m/z 476,2 (MH+).
'H-NMR (DMSO-dJ: δ 10,77 (s, 1H), 8,72 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (d, 1H), 3,34 (d, 1H), 2,92-2,80 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 1,86-1,54 (m, 8H).
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podľa syntézy (5R,S)-5-[4-(4-fluórfenyl)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-(3-pyrimidin-2-yl-propyl)-imidazolidín-2,4-diónu.
(5R,S)-5-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Čistenie nebolo potrebné. Po odparení reakčnej zmesi a pridaní vody bol vyzrážaný produkt dostatočne čistý > 98 % podľa HPLC (220 nm, 254 nm) a NMR.
Získalo sa 147 mg (71 % výťažok, 2 kroky) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky.
LC-MS (APCI) m/z 403,1 (MH2).
Ή-NMR (DMSO-dý): δ 10,73 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,42-3,26 (m, 2H + H2O), 3,18-3,06 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 2H), 1,33 (s, 3H).
(5S)-5-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-1 -sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión a (5R)-5-[4-(5-chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Príslušný racemický materiál (74 mg) sa rozpustil v 36 ml zmesi izohexánu a EtOH (25/75) a rozdelil sa na čisté enantioméry použitím nasledujúceho systému Gilson HPLC:
Kolóna: CHIRALCEL OD, 2,0 x 25 cm, prietok = 6,0 ml/min., eluent = izohexán/EtOH (25/75), teplota = = teplota prostredia, detektor UV = 220 nm.
Enantioméry sa oddelili a analyzovali na kolóne CHIRALCEL OD-H, 0,46 x 25 cm, 0,5 ml/min., izohexán/EtOH (25/75), teplota prostredia, 220 nm.
Rt = 9,88 min. ee > 99 % pre rýchlejšie sa eluujúci enantiomér, 29 mg (39 %).
Rt = 11,45 min. ee = 98,7 % pre pomalšie sa eluujúci enantiomér, 27 mg (36 %).
LC-MS (APCI) m/z 403,1 (MH+).
(5R,S)-5-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-fenetylimidazolidín-2,4-dión
Východiskovou látkou bol l-[4-(5-chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonyl]-4-fenylbutan-2-ón (258 mg; max 0,51 mmol).
Surový produkt sa vyčistil na 70g Si-60 gélu použitím dichlórmetánu + 5 % MeOH ako eluentu. Čistota > 96 % podľa NMR a HPLC (220 nm, 254 nm).
Získalo sa 201 mg (80 % výťažok, 2 kroky) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky.
LC-MS (APCI) m/z 493,0 (MH+).
‘H-NMR (DMSO-de): δ 10,86 (bs, 1H), 8,21 (bd, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 3H), 6,87 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,43-3,28 (m, 2H + H2O), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,66-2,52 (m, 1H), 2,45-2,31 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 2H).
(5R,S)-5-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-(3-imidazol-lylpropyl)imidazolidm-2,4-dión
Východiskovou látkou bol surový l-[4-(5-chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonyl]-5-imidazol-l-ylpentan-2-ón (268 mg; max 0,51 mmol).
Získalo sa 151 mg (59 % výťažok, 2 kroky) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Čistota podľa NMR > 98 %.
LC-MS (APCI) m/z 497,2 (MH+).
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 10,81 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,59 (bs, 1H), 7,13 (bs, 1H), 6,88 (bs, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,40-3,28 (m, 3H + H2O), 3,17-3,06 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,79-1,64 (m, 3H), 1,61-1,48 (m, 3H).
(5R,S)-5-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)-piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidín-2,4-dión
Východiskovou látkou bol surový l-[4-(5-chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonyl]-5-pyrimidin-2-ylpentan-2-ón (244 mg; max 0,51 mmol).
Získalo sa 105 mg (49 % výťažok, 2 kroky) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Čistota podľa NMR > 98 %.
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (bs, 1H), 8,72 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H),
6,87 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,41-3,29 (m, 3H + H2O), 3,16-3,07 (m, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 5H), 1,63-1,51 (m, 1H).
(5S)-5-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-(3-pyrimidin-2-yl-propyl)imidazolidín-2,4dión a (5R)-5-[4-(5-chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-(3-pyrimidm-2-ylpropyl)iinidazolidín-2,4-dión
Príslušný racemický materiál (40 mg) sa rozpustil v 26 ml izohexánu/EtOH (25/75) a rozdelil sa na čisté enantioméry použitím rovnakých podmienok, aké sú opísané na separáciu (5R,S)-5-[4-(5-chlórpyridin-2-yloxy)piperidm-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-diónu.
Rt = 17,6 min. ee > 99 % pre rýchlejšie sa eluujúci enantiomér, 17 mg (42 %).
Rt = 21,0 min. ee = 98,9 % pre pomalšie sa eluujúci enantiomér, 15 mg (37 %).
LC-MS (APCI) m/z 509 (MH+).
5-[({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-etylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 417 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 0,76 (3H, t); 1,63 (2H, q); 1,66-1,76 (2H, m); 1,96-2,06 (2H, m); 3,12 (2H, bt); 3,48, 3,35 (po 1H, ABq, 7=14,9); 3,32-3,41 (2H, m); 5,04-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 7,96 (1H, s); 8,19 (1H, d); 10,73 (1H, s).
LC-MS (APCI) m/z 417 (MH+).
5-[({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-propylimidazolidm-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 431 (MH+).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 0,84 (3H, t); 1,03-1,16 (1H, m); 1,20-1,35 (1H, m); 1,58 (2H, t); 1,65-1,77 (2H, m); 1,96-2,06 (2H, m); 3,11 (2H, t); 3,21-3,42 (3H, D2O); 3,48 (1H, pol ABq, 7=14,9); 5,04-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 7,99 (1H, s); 8,19 (1H, d); 10,74 (1H, s).
5- [({4- [(5 -Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)metyl] -5 -(2-metylpropyl)imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 445 (MH+).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (3H, d); 0,88 (3H, d); 1,50-1,59 (3H, m); 1,64-1,78 (2H, m); 1,95-2,05 (2H, m); 3,06-3,16 (2H, m); 3,22-3,41 (3H, D2O); 3,46 (1H pol Abq, 7=15,1); 5,03-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 7,99 (1H, bs); 8,19 (1H, d); 10,71 (1H, bs).
5-[( {4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidm-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-(2-pyrimidin-2-yletyl)imidazolidín-2,4di-ón
LC-MS (APCI) m/z 495 (MH+).
‘H NMR (DMSO-de): δ 1,66-1,78 (2H, m); 1,96-2,16 (4H, m); 2,64-2,76 (1H, m); 2,84-2,95 (1H, m); 3,08-3,18 (2H, m); 3,33-3,41 (2H, m); 3,43, 3,57 (po 1H, ABq, 7=14,9); 5,04-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,34 (1 H, t); 7,80 (1H, dd); 8,12 (1H, d); 8,19 (1H, d); 8,70 (1H, d); 10,84 (1H, s).
5-[({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-[(3-metylfenyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 493 (MH+).
‘H NMR (DMSO-dý): δ 1,66-1,78 (2H, m); 1,96-2,07 (2H, m); 2,23 (3H, s); 2,84 (2H, s); 3,09-3,20 (2H, m); 3,34-3,43 (2H, m); 3,45, 3,69 (po 1H, ABq, 7=14,7 Hz); 5,06-5,13 (1H, m); 6,87 (1H, d); 6,93-6,98 (2H, m); 7,01-7,06 (1H, m); 7,10-7,17 (1H, m); 7,81 (1H, dd); 8,08 (1H, s); 8,20 (1H, d); 10,35 (1H, s).
5-[({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 487 (MH+).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,06-1,26 (2H, m); 1,39-1,77 (7H, m); 1,95-2,05 (2H, m); 3,06-3,27 (4H, m); 3,27-3,41 (3H, D2O); 3,48 (1H pol ABq, 7=15,0 Hz); 3,69-3,79 (2H, m); 5,03-5,12 (1H, m); 6,85 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 8,03 (1H, bs); 8,19 (1H, d); 10,79 (1H, s).
5-[( {4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)metyl]-5-(3-morfolin-4-ylpropyl)imidazolidín-2,4-dión s kyselinou trifluóroctovou LC-MS (APCI) m/z 517 (MH+).
'H NMR (DMSO-dí): δ 1,40-1,78 (6H, m); 1,96-2,06 (2H, m); 2,94-3,18 (6H, m); 3,31-3,44 (5H, m); 3,54 (1H pol Abq, 7=14,9 Hz); 3,60 (2H, t); 3,90-4,01 (2H, m); 4,25-6,27 (1H);6,85 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 8,05 (1H, bs); 8,19 (1H, d); 9,52 (1H, bs); 10,88 (1H, s).
3- {4-[({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propánnitril LC-MS (APCI) m/z 442 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,66-1,78 (2H, m); 1,95-2,05 (4H, m); 2,37-2,57 (2H, DMSO-d,;); 3,07-3,17 (2H, m); 3,25-3,40 (2H, D2O); 3,42, 3,52 (po 1H, Abq, 7=14,7); 5,04-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 7,99 (1H, bs); 8,20 (1H, d); 10,91 (1H, s).
1,1-Dimetyletyl 3- {4-[( {4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)metyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propylkarbamát
LC-MS (APCI) m/z 547, 490 (MH+); (MH+)-tBu.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,10-1,27 (1H, m); 1,27-1,43 (9H, s); 1,52-1,77 (4H, m); 1,94-2,06 (2H, m); 2,80-2,90 (2H, m); 3,06-3,16 (2H, m); 3,22-3,40 (4H, D2O); 3,47 (1H pol ABq, 7=15,1 Hz); 5,03-5,12 (1H, m); 6,76-6,88 (2H, m); 7,80 (1H, dd); 7,95 (1H, bs); 8,19 (1H, d); 10,73 (1H, bs).
5-[( {4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)metyl]-5-(2-morfolin-4-yletyl)imidazolidín-2,4-dión
Nevyčistené.
LC-MS (APCI) m/z 502 (MH+).
5-[({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-fenylimidazolidín-2,4-dión
Nevyčistené.
LC-MS (APCI) m/z 465 (MH+).
5-[( {4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)metyl]-5-(4-fluórfenyl)imidazolidín-2,4-dión Nevyčistené.
LC-MS (APCI) m/z 483 (MH+).
5-[({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-(lH-imidazol-4-yl)imidazolidín-2,4-dión
Nevyčistené.
LC-MS (APCI) m/z 455 (MH+).
4- {4-[({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}benzamid Nevyčistené.
LC-MS (APCI) m/z 508 (MH+).
5- [({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-[2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)etyl]imidazolidín-2,4-dión
Nevyčistené.
LC-MS (APCI) m/z 484 (MH+).
5-({[4-(4-Fluórfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}metyl)-5-(2-pyrimidin-2-yletyl)imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 462 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,62 (2H, dq); 1,77-1,86 (2H, m); 2,07-2,19 (2H, m); 2,57-2,76 (2H, m); 2,81-2,96 (3H, m); 3,42, 3,56 (po 1H, ABq, 7=14,6 Hz); 3,59-3,68 (2H, m); 7,11 (2H, t); 7,27-7,36 (3H, m); 8,08 (1H, bs); 8,71 (1H, d); 10,84 (1H, bs).
5-({[4-(4-Fluórfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}metyl)-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmetyl)imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 454 (MH+).
‘H NMR (DMSO-de): δ 1,07-1,28 (2H, m); 1,40-1,68 (7H, m); 1,77-1,85 (2H, m); 2,56-2,67 (1H, m); 2,85 (2H, dq); 3,22 (2H, dq); 3,39-3,45 (1H, m); 3,48 (1H pol ABq, 7=14,5 Hz); 3,53-3,66 (2H, m); 3,75 (2H, dt); 7,11 (2H, t); 7,26-7,33 (2H, m); 8,00 (1H, bs); 10,68 (1H, bs).
4-[4-( {[4-(4-Fluórfenyl)piperidin-1 -yl]sulfonyl} metyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]benzamid
LC-MS (APCI) m/z 475 (MH').
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,61 (2H, dq); 1,77-1,88 (2H, m); 2,58-2,69 (1H, m); 2,85-3,01 (2H, m); 3,60 (1H pol ABq, 7=14,6 Hz); 3,60-3,69 (2H, m); 7,12 (2H, t); 7,26-7,34 (2H, m); 7,42 (1H, bs); 7,65 (2H, d); 7,91 (2H, d); 8,01 (1H, bs); 8,85 (1H, s); 10,95 (1H, bs).
5-({[4-(4-Fluórfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}metyl)-5-(lH-imidazol-4-yl)iinidazolidín-2,4-dión
Nevyčistené.
LC-MS (APCI) m/z 422 (MH+).
5-( {[4-(4-Chlórfenyl)piperidin-1 -yl]sulfonyl} metyl)-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 470 (MH+).
‘H NMR (DMSO-dô): δ 1,07-1,28 (2H, m); 1,40-1,68 (7H, m); 1,76-1,85 (2H, m); 2,56-2,68 (1H, m); 2,85 (2H, q); 3,22 (2H, q); 3,48 (1H pol ABq, 7=14,5 Hz); 3,53-3,67 (2H, m); 3,75 (2H, t); 7,26-7,37 (4H, m); 8,02 (1H, bs); 10,79 (1 H, bs).
5- ({[4-(4-Chlórfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}metyl)-5-(3-morfolin-4-ylpropyl)imidazolidín-2,4-dión s kyselinou trifluóroctovou
LC-MS (APCI) m/z 499 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,41-1,87 (8H, m); 2,56-2,69 (1H, m); 2,86 (2H, q); 2,95-3,14 (4H, m); 3,33-3,44 (3H, m); 3,52 (1H pol ABq, 7=14,6 Hz); 3,55-3,69 (4H, m); 3,90-4,00 (2H, m); 7,25-7,37 (4H, m); 8,07 (1H, s); 9,89 (1H, bs); 10,87 (1H, s).
(5R,S)-5-Metyl-5-[({4-[5-(trifluórmetyl)pyridin-2-yl]piperazin-l-yl}sulfonyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 422,1 (MH+).
Čistota podľa NMR > 95 %.
'H-NMR (DMSO-d6): δ 10,75 (1H, s); 8,44 (1H, d); 8,02 (1H, s); 7,85 (1H, dd); 7,03 (1H, d); 3,75 (4H, m); 3,55 (1H, d); 3,35 (1H, d); 3,21 (4H, m); 1,31 (3H, s).
6- (4-{[({4R,S}-4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]sulfonyl}piperazin-l-yl)pyridín-3-karbonitril LC-MS (APCI) m/z 379,1 (MH+).
Čistota podľa NMR > 99 %.
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1H, s); 8,52 (1H, d); 8,00 (1H, s); 7,90 (1H, dd); 7,00 (1H, d); 3,78 (4H, m); 3,55 (1H, d); 3,36 (1H, d); 3,20 (4H, m); 1,31 (3H, s).
(5R,S)-5-({[4-(4-Fluórfenyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 371,1 (MH+).
Čistota podľa NMR > 98 %.
'H-NMR (DMSO-tL): δ 10,75 (1H, s); 8,03 (1H, s); 7,11-6,95 (4H, m); 3,56 (1H, d); 3,36 (1H, d); 3,25 (4H, m); 3,15 (4H, m); 1,33 (3H, s).
(5R,S)-5-[({4-[(4-Fluórfenyl)metyl]piperazin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 385,1 (MH+).
Čistota podľa NMR > 95 %.
'H-NMR (DMSO-d6): δ 10,72 (1H, s); 7,99 (1H, s); 7,33 (2H, m); 7,15 (2H, m); 3,50 (2H, s); 3,49 (1H, d); 3,30 (1H, d); 3,12 (4H, m); 2,42 (4H, m); 1,32 (3H, s).
(5R,S)-5-Metyl-5-{[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)sulfonyl]metyl}imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 355,1 (MH+).
Čistota podľa NMR > 99 %.
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1H, s); 8,40 (2H, d); 8,01 (1H, s); 6,68 (1H, t); 3,83 (4H, m); 3,53 (1H, d); 3,33 (1H, d); 3,18 (4H, m); 1,31 (3H, s).
5-(3-Aminopropyl)-5-[({4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión s kyselinou trifluóroctovou
1,1 -Dimetyletyl 3- {4-[( {4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)metyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propylkarbamát (426 mg, 0,78 mmol) sa rozpustil v 10 ml CH2CI2 a pridali sa 4 ml TFA. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 408 mg (93 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
LC-MS (APCI) m/z 446 (MH+).
'H NMR (CD3OD): δ 1,48-1,63 (1H, m); 1,69-1,96 (5H, m); 2,01-2,12 (2H, m); 2,93 (2H, t); 3,20-3,29 (2H, m); 3,40, 3,60 (po 1H ABq, 7=14,6 Hz); 3,44-3,54 (2H, m); 4,85 (4H, D2O); 5,14-5,22 (1H, m); 6,78 (1H, d); 7,67(1H, dd); 8,08 (1H, d).
5-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-piperidin-4-yl-imidazolidín-2,4-dión hydrochiorid
7erc-butyl ester kyseliny 4-{4-[4-(5-chlór-pyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}piperidín-l-karboxylovej (100 mg, 0,16 mmol) sa rozpustil v 2 M chlorovodíku (etylacetát, 30 ml) a metanole (5 ml). Roztok sa miešal pri 50 °C 1 hodinu. Odparením sa získalo 90,5 mg (0,16 mmol) titulnej zlúčeniny 5-[4-(5-chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-piperidin-4-ylimidazolidín-2,4-dión hydrochloridu v kvantitatívnom výťažku.
LC-MS (APCI) m/z 472,3 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6): δ10,88 (1H, s); 9,05 (1H, d); 8,48 (lH,m); 8,21 (1H, d); 7,82 (1H, dd); 6,87 1H, d); 5,10 1H, m); 3,47 (2H, s); 3,43-3,13 (7H, m); 2,78 (2H, m); 2,02-1,39 (9H, m).
Terc-butyl ester kyseliny 4- {4-[4-(5-chlórpyridin-2-yloxy)-piperidín-l -sulfonylmetyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-y 1} piperidín-1 -karboxylovej
Prípravu reagujúceho esteru, 1-tercbutylesteru 4-metylesteru kyseliny piperidín-1,4-dikarboxylovej pozrite v práci Albert A. Carr et al., Journal of Organic Chemistry (1990), 55(4), 1399-401.
LC-MS (APCI) m/z 472.3 (MH+-Boc).
5-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-(tetrahydopyran-4-yl)-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 403,2 (MH+).
’H NMR (DMSO-de): δ 10,77 (lH,s); 8,20 (1H, d); 8,19 (lH,s); 7,81 (1H, dd); 6,87 (1H, d); 5,09 (1H, m);
3,88 (2H, t); 3,45 (2H, s); 3,38 (2H, m); 3,21 (2H, t); 3,13 (2H, m); 2,02 (2H, m); 1,84 (1H, t); 1,72 (2H, m); 1,60 (1H, d); 1,32 (4H, m).
5-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-pyridin-4-ylimidazolidín-2,4-dión s kyselinou trifluóroctovou
LC-MS (APCI) m/z 466,2 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6): δ 11,15 (1H, s); 8,97 (1H, s); 8,76 (2H, d); 8,20 (1H, d); 7,82 (2H, dd); 7,80 (1H, d); 6,86 (1H, d); 5,10 (1H, m); 4,17 (1H, m); 3,73 (1H, d); 3,41 (2H, m); 3,17 (2H, m); 2,08 (2H, m); 1,72 (2H, m).
1,1-Dimetyletyl 4-({4-[({4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}metyl)piperidín-1 -karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa syntézy (5R,S)-5-[4-(4-fluórfenyl)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-diónu.
LC-MS (APCI) m/z 530 (MH+-boc).
’H NMR (DMSO-dí): δ 0,88-1,10 (2H, m); 1,30-1,77 (16H, m); 1,94-2,06 (2H, m); 2,53-2,77 (2H, m); 3,05-3,17 (2H, m); 3,21-3,41 (4H, D2O); 3,48 (1H pol ABq, 7=14,7 Hz); 3,73-3,88 (2H, m); 5,03-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 8,04 (1H, bs); 8,19 (1H, d); 10,55 (1H, bs).
5-[({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-(piperidin-4-ylmetyl)imidazolidín-2,4-dión trifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa syntézy 5-(3-aminopropyl)-5-[({4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]imidazolidín-2,4-diónu s kyselinou trifluóroctovou.
LC-MS (APCI) m/z 486 (MH+).
’H NMR (DMSO-dé): δ 1,17-1,40 (2H, m); 1,47-1,81 (7H, m); 1,94-2,07 (2H, m); 2,75-2,93 (2H, m); 3,06-3,42 (7H, m); 3,50 (1H pol ABq, 7=15,6 Hz); 5,04-5,12 (1H, m); 6,85 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 8,06 (1H, s); 8,08-8,22 (2H, m); 8,45 (1H, bd); 10,85 (1H, s).
N-(3- {4-[( {4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1 -yl} sulfonyl)metyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propyl)metánsulfónamid
5-(3-Aminopropyl)-5-[({4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión s kyselinou trifluóroctovou (100 mg, 0,18 mmol) sa suspendoval v 2 ml dichlórmetánu. Pridal sa DIPEA (62 pl, 0,36 mmol) suspenzia sa miešala niekoľko minút. Pridal sa sulfonylchlorid (16 μΐ, 0,18 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Surový produkt sa vyčistil pomocou preparatívnej HPLC.
LC-MS (APCI) m/z 524 (MH+).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,19-1,52 (2H, m); 1,58-1,77 (4H, m); 1,95-2,06 (2H, m); 2,85 (3H, s); 2,83-2,93 (2H, m); 3,12 (2H, t); 3,19-3,46 (3H, D2O); 3,50 (1H pol ABq, 7=15,7 Hz); 5,04-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 6,97 (1H, t); 7,80 (1H, dd); 8,01 (1H, s); 8,19 (1H, d); 10,79 (1H, s).
Príklad 9 (5R,S)-5-[4-(5-Chlórpyridin-2-yl)piperazín-l-sulfonylmetyl]-5-(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidín-2,4-dión
l-([4-(5-Chlór-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]sulfonyl)-5-(2-pyrimidinyl)-2-pentanón (0,397 g, 0,936 mmol), kyanid draselný (0,122 g, 1,87 mmol), uhličitan amónny (0,500 g, 4,68 mmol) a 50 % etanol (4 ml) sa miešali v zatavenej ampule pri 75 °C (teplota oleja) 17 hodín. Etanol sa odstránil na rotačnej odparke, pH sa upravilo na 6 pomocou 1 M HCI, suspenzia sa prefiltrovala, tuhá fáza sa premyla troškou vody, oddelila a vysušila vo vákuu pri 45 °C. Ďalší produkt sa získal z vodného filtrátu pridaním tuhého chloridu sodného až do nasýtenia a extrahovaním zmesi acetonitrilom (2x10 ml). Vysušením Na2SO4, prefiltrovaním a nakoncentrovaním organickej fázy sa získal ďalší podiel produktu. Spojené podiely sa rozpustili v tetrahydrofuráne (5-10 ml), adsorbovali sa na oxid kremičitý (3 g) a naniesli sa na krátky stĺpec oxidu kremičitého. Elúciou pomocou EtOAc nasledovaným EtOAc-MeCN (1 : 1) sa získalo 0,30 g (65 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej tuhej látky.
LC-MS (APCI) m/z 494 (MH1).
'H NMR (DMSO-de) δ 10,78 (1H, bs); 8,70 (2H, d, J= 5Hz); 8,13 (1H, d, 7= 3Hz); 8,02 (1H, s); 7,63 (1H, dd, 7,= 3Hz, 72= 9Hz); 7,33 (1H, t, 7= 5Hz); 6,93 (1H, d, 7= 10Hz); 3,63-3,56 (4H, m); 3,52 (1H, d, 7= = 14Hz); 3,34 (1H, d, 7= 14Hz; zatienené signálom vody), 3,24-3,14 (4H, m); 2,82 (2H, t, 7= 7Hz) a 1,79-1,50 (4H, m). 13C NMR (DMSO-d6) δ 175,6, 169,5, 157,2, 157,0, 156,5, 145,6, 137,3, 119,2, 119,1, 108,8, 62,4, 52,7,44,5, 38,2, 36,4 a 21,2.
Východiskové látky boli pripravené nasledovne: l-([4-(5-Chlór-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]sulfonyl)-5-(2-pyrimidinyl)-2-pentanón
ZM 503902 Ester M=194.23
M=423.93
Miešaný roztok l-(5-chlór-2-pyridinyl)-l-metylsulfonylpiperazínu (0,64 g, 2,32 mmol) v suchom THF (25 ml, 40 rel. objem) pod dusíkom sa ochladil na -10 °C, čo spôsobilo, že sulfónamid sa vyzrážal z roztoku. Po kvapkách sa v priebehu 4 min. do suspenzie sulfónamidu pridal LHMDS 1 M v THF (4,64 ml, 4,64 mmol) a zmes sa miešala 40 min. V priebehu 4 min. sa po kvapkách pridal etylester kyseliny 4-(2-pyrimidi39 nyl)butánovej (0,68 g, 3,48 mmol) (príklad 8) v suchom THF (6,4 ml, 10 rel. objem) a zmes sa miešala 30 min. Zmes sa neutralizovala nasýteným NH4C1 (0,64 ml, 1 rel. objem) a odparila sa na polotuhý zvyšok. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (20 rel. objem) a organická vrstva sa premyla vodou (15 ml, 24 rel. objem), roztokom NaCl (15 ml, 24 rel. objem) a vysušil sa pomocou MgSO4. Odstránením rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získal surový produkt vo forme žltkastej tuhej látky (0,84 g, 85 %). Surový produkt sa vyčistil chromatografiou Biotage FLASH s použitím etylacetátu/izohexánu (90:10) ako eluentu, čím sa získal čistý ketón vo forme bielej amorfnej tuhej látky.
l-(5-Chlór-2-pyridinyl)-l-metylsulfonylpiperazín
Do roztoku obsahujúceho l-(5-chlór-2-pyridinyl)piperazín (1 ekv.) v toluéne (25 objemov) sa pridá trietylamín (1,1 ekv.) a zmes sa ochladí na 5 °C v ľadovom kúpeli. Metánsulfonylchlorid zriedený toluénom (0,5 objemov) sa pomaly pridal do ochladeného roztoku, pričom sa teplota udržiavala pod 10 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu miestnosti. Pridala sa voda (6,6 objemov) a zmes sa prefiltrovala a suspendovala v toluéne (2 objemy). Filtračný koláč sa potom premyl toluénom (2 objemy) a vysušil sa vo vákuovej peci pri 40 °C cez noc.
-(5-Chlór-2-pyridinyl)piperazín
Piperazine
M.W. 86
Toluene
Pyridíne
120°C
Cl
N NH
ZM503902 Pyridíne M.W. 197.5
Piperazín (4 ekv.) sa umiestni do reakčnej nádoby ako tuhá látka. Pri laboratórnej teplote sa do nádoby pridá pyridín (1,43 objemov) a po ňom toluén (2,14 objemov). Získaná suspenzia sa mieša a zahrieva na reflux pri 120 °C, aby sa získal roztok. Do osobitnej nádoby sa dá 2,5-dichlórpyridín (DCP) apo ňom toluén (1,43 objemov), aby sa tuhá fáza rozpustila. Rozpúšťanie je endotermické aje potrebné zahrievať roztok na ~ 30 °C, aby sa vytvoril číry roztok. Roztok obsahujúci DCP sa potom pomaly vypúšťa do reakčnej nádoby v priebehu 5 hodín. V tomto bode by ostávajúce množstvo DCP malo byť približne 20 %. Reakčná zmes sa nechá refluxovať cez noc, aby prebehla úplná reakcia.
Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a pridá sa voda (6 objemov). Dve vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje toluénom (5 objemov). Dve organické vrstvy sa spoja a premyjú H2O (6 objemov). Nakoniec sa organická vrstva premyje roztokom NaCl (6 objemov).
(5S)-5-[4-(5-Chlórpyridin-2-yl)piperazín-l-sulfonylmetyl]-5-(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidín-2,4-dión a (5R)-5-[4-(5-chlórpyridin-2-yl)piperazm-l-sulfonylmetyl]-5-(3-pyrimidin-2-ylpropyl)imidazolidín-2,4-dión
Príslušný racemický materiál (23 mg) sa rozpustil v 8 ml zmesi izohexánu a EtOH (25/75) a rozdelil sa na čisté enantioméry použitím nasledujúceho systému Gilson HPLC:
Kolóna: CHIRALCEL OD, 2,0 x 25 cm, prietok = 6,0 ml/min., eluent = izohexán/EtOH (25/75), teplota = = teplota prostredia, detektor UV = 230 nm.
Enantioméry sa oddelili a analyzovali na kolóne CHIRALCEL OD-H, 0,46 x 25 cm, 0,5 ml/min., izohexán/EtOH (25/75), teplota prostredia, 220 nm.
Rt = 11,5 min. ee > 99 % pre rýchlejšie sa eluujúci enantiomér, 8,7 mg (37 %).
LC-MS (APCI) m/z 494,1 (MH+).
[a]D = -26,4° (c = 0,0022 g/ml, EtOH, t = 20 °C)
Rt = 14,5 min. ee = 98 % pre pomalšie sa eluujúci enantiomér, 9 mg (39 %).
LC-MS (APCI) m/z 494,1 (MH+).
[oc]D = +24,5° (c = 0,0026 g/ml, EtOH, t = 20 °C)
Príklad 10
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogickými metódami ako v príklade 8 alebo 9.
5-[4-(4-Chlórfenyl)piperazín-l-sulfonylmetyl]-5-(3- pyrimidin-2-yl-propyl]imidazolidín-2,4-dión c—f* OO) N O m/z 493 (MH+)
5-[4-(4-Fluórfenyl)piperazín-l-sulfonylmetyl]-5-[2-(5- íluór-pyrimidin-2-yl)etyl]imidazolidín-2,4-dión f—C —n\ /n f1'
/=\ <pN F m/z 481 (MH+)
5 - [4-( 5 -Chlórpyridin-2 -yl) -piperazín-1 -sulfonylmetyl] - 5 [2-(5-fluórpyrimidin-2-yl-etyl]-imidazolidín-2,4-dión N /- 0 0 j
<pN F m/z 498 (MH+)
5-[4-(3,4-Dichlórfenyl)piperazín-l-sulfonylmetyl]-5-(3- pyrimidin-2-yl-propyI]imidazolidín-2,4-díón “%hj 0 0 }
O m/z 527 (MH+)
Príklad 11
Zlúčeniny všeobecného vzorca
boli syntetizované podľa metódy opísanej v príklade 8.
Ketónové intermediáty
R R2 Z Analýza(1)
Me s GC/MS m/z 242 (M+)
ncXG· Me s GC/MS m/z 267 (M+)
Me s GC/MS m/z 326 (M+)
CG Me so2 LC/MS m/z 275 (MH+)
R R2 Z Analýzaιυ
Me so2
(1): Údaje NMR pozrite v experimentálnej časti.
1-(1,1 '-Bifenyl-4-yltio)propan-2-ón
Na l-[(4-brómfenyl)tio]propan-2-ón (357 mg, 1,46 mmol) sa pôsobilo kyselinou fenylboritou (231 mg,
1,89 mmol), [l,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]dichlórpaládnatým komplexom s dichlórmetánom (1 : 1) (36 mg), toluénom (20 ml), metanolom (7,5 ml), nasýteným roztokom uhličitanu sodného (3,5 ml) a miešali sa spolu pri 80 °C počas 18 hodín. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridala zriedená kyselina chlorovodíková a extrahovala sa do etylacetátu. Produkt sa vyčistil flash chromatografiou na oxide kremičitom elúciou 25 % etylacetátu v izohexáne, čím sa získalo 277 mg produktu.
GC/MS m/z: 242 [M+], 'H NMR (CDC13): δ 2,33 (3H, s); 3,73 (2H, s); 7,37 (1H, s); 7,42-7,48 (4H, m); 7,54-7,59 (4H, m).
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podľa syntézy l-(l,ľ-bifenyl-4-yltio)propan-2-ónu
4'-[(2-Oxopropyl)tio]-1, ľ-bifenyl-4-karbonitril
GC/MS m/z: 267 [M+]·
Ή NMR (CDC13): δ 2,34 (3H, s); 3,75 (2H, s); 7,44, 7,54 (4H, abq, 7=8,5 Hz); 7,67, 7,74 (4H, abq, 7=8,5 Hz).
-({4'-[(Trifluórmetyl)oxy]-1,1 ’-bifenyl-4-yl} tio)propan-2-ón
GC/MS m/z: 326 [M+].
*H NMR (CDCI3): δ 2,34 (3H, s); 3,73 (2H, s); 7,30 (2H, d); 7,43 (2H, d); 7,51 (2H, d); 7,58 (2H, d).
1-(1,1 '-Bifenyl-4-ylsulfonyl)propan-2-ón l-(l,ľ-Bifenyl-4-yltio)propan-2-ón (69 mg, 0,28 mmol) sa miešal pri laboratórnej teplote s uhličitanom sodným (72 mg, 0,85 mmol), oxónom (525 mg, 0,85 mmol), vodou (5 ml) a metanolom (10 ml) 3 hodiny. Pridala sa voda (50 ml) a produkt sa extrahoval do etylacetátu (3 x 25 ml). Extrakty sa premyli roztokom NaCl, vysušili sa síranom a odparili, čím sa získalo 78 mg (99 %) produktu, ktorý mal dostatočnú čistotu, aby sa dal použiť bez ďalšieho čistenia.
LC-MS (APCI) m/z 275 (MH+).
‘H NMR (CDCI3): δ 2,47 (3H, s); 4,22 (2H, s); 7,44-7,54 (3H, m); 7,64 (2H, d); 7,80, 7,97 (4H, abq, 7=8,6 Hz).
4'-[(2-Oxopropyl)sulfonyl]-1,1 '-bifenyl-4-karbonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená podľa syntézy l-(l,ľ-bifenyl-4-ylsulfonyl)propan-2-ónu.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 2,48 (3H, s); 4,23 (2H, s); 7,74 (2H, d); 7,81 (4H, t); 8,02 (2H, d).
Hydantoíny vzorca (I)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa syntézy (5R,S)-5-[4-(4-fluórfenyl)piperidín-l-sulfonylmetyl]5-metylimidazolidín-2,4-diónu (príklad 8).
R R2 Z Analýza(1)
Me so2 m/z 396 (MH+)
Me S(O) m/z 413 (MH+)
Cr- Me so2 m/z 345 (MH+)
Me so2 m/z 370 (MH+)
(1): Údaje NMR pozrite v experimentálnej časti.
(5R,S)-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)benzénsulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 396 (MH+).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,27 (3H, s); 3,71, 3,78 (po 1H, ABq, J=15,0); 7,23 (1H, d); 7,36-7,41 (2H, m); 7,82-7,87 (3H, m); 8,04 (1H, dd); 8,27 (1H, d); 10,79 (1H, s).
5-Chlór-2- {[4-(metylsulfonyl)fenyl]oxy}pyridín
2,5-Dichlórpyridín (1,48 g; 10 mmol), 4-metylsulfonylfenol (1,89 g; 11 mmol) a Cs2CO3 (4,24 g; 13 mmol) sa suspendoval v 75 ml NMP. Suspenzia sa zahrievala na približne 170 °C cez noc. Po ochladení sa Cs2CO3 odfdtroval a rozpúšťadlo sa extrahovalo medzi H2O a EtOAc. Organická fáza sa vysušila nad Na2SO4 a odparila. K zvyšku sa pridal heptán a EtOAc 2:1a kryštály sa odfiltrovali. Získalo sa 1,42 g (50 %).
LC-MS (APCI) m/z 284 (MH+).
'H NMR CDC13: δ 3,09 (3H, s); 7,02 (1H, d); 7,33 (2H, d); 7,76 (1H, dd); 8,00 (2H, d); 8,17 (1H, s).
5-Metyl-5-[( {4'-[(trifluórmetyl)oxy]-l, 1 '-bifenyl-4-yl} sulfinyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión
5-MetyI-5-[({4'-[(trifluórmetyl)oxy]-l,ľ-bifenyl-4-yl}tio)metyl]imidazolidm-2,4-dión (48 mg, 0,112 mmol) sa miešal pri laboratórnej teplote s oxónom (50 mg), uhličitanom sodným (50 mg), vodou (5 ml) a metanolom (10 ml) počas 18 hodín. Tuhá fáza sa odfiltrovala a vykryštalizovala z etanolu, čím sa získalo 20 mg titulnej zlúčeniny.
LC-MS(APCI) m/z veľmi slabý 413 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,41 (3H, s); 3,04-3,27 (2H, m); 7,47 (2H, d); 7,67-7,73 (2H, m); 7,78-7,90 (5H, m); 8,21 a 8,37 (1H, 2 s); 10,79 a 10,91 (1H, 2 s)
5-Metyl-5-[({4'-[(trifluórmetyl)oxy]-l,ľ-bifenyl-4-yl}tio)metyl]imidazolidín-2,4-dión
LC-MS(APCI) m/z veľmi slabý 397 (MH+).
‘H NMR (DMSO-de): δ 1,33 (3H, s); 3,29 (2H, s); 7,42-7,45 (4H, m); 7,61 (2H, d); 7,77 (2H, d); 7,99 (1H, s); 10,75 (1H, s).
5-[(l,ľ-Bifenyl-4-ylsulfonyl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 345 (MH+).
'H NMR (DMSO-de): δ 1,27 (3H, s); 3,72, 3,81 (2H, abq, 7=15,3 Hz); 7,45 (1H, t); 7,52 (2H, t); 7,76 (2H, d); 7,82 (1H, s); 7,88, 7,94 (4H, abq, 7=8,9 Hz); 10,80 (1H, bs).
4'- {[(4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]sulfonyl} -1,1 '-bifenyl-4-karbonitril
LC-MS(APCI) m/z veľmi slabý 370 (MH+).
‘H NMR (DMSO-de): δ 1,26 (3H, s); 3,74, 3,84 (2H, abq, 7=16,0 Hz); 7,81 (1H, s); 7,91-8,03 (8H, m); 10,81 (1H, s).
Príklad 12
Syntéza enantioméme čistých hydantoínov
Reprezentatívna syntetická cesta:
Činidlá a podmienky: a) KCN, NH4CO3, EtOH/H2O, +90 °C, 3h, b) chirálna separácia, CHIRALPAK AD, metanol ako eluent, c) Cl2 (g), AcOH/H2O, <+15 °C, 25 min., d) diizopropyletylamín, THF. -20 °C, 30 min.
Experimentálne postupy (55)-5-( {[4-(4-Fluórfenyl)piperidin- i -yl] sulfonyl} metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
4-(4-Fluórfenyl)piperidín hydrochlorid (63 mg, 0,29 mmol) sa rozpustil v 3 ml suchého THF, neutralizoval sa diizopropyletylamínom (50 ml, 0,29 mmol) a ochladil sa v kúpeli s ľadom a vodou. Pridal sa [(45)-4-metyl-2,5-dioxo-irmdazolodin-4-yl]metánsulfonyl chlorid (80 mg, 0,35 mmol) a po 10 min. miešania sa pridal diizopropyletylamín (50 ml, 0,29 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote, kým LC-MS (APCI) neindikovala spotrebovanie amínu. Reakčná zmes sa odparila, zvyšok sa rozpustil v EtOH, zahrial sa na 50 °C, nechal sa vychladnúť a pridala sa voda. Vyzrážaný produkt sa oddelil a premyl EtOH/vodou a vysušil sa vo vákuu, čím sa získalo 87 mg.
LC-MS (APCI) m/z 370 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,73 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,29 (2 H, dd); 7,11 (2 H, dd); 3,61 (2 H, dd); 3,50, 3,33 (po 1 H, ABq, 7=14,7 Hz); 2,91-2,80 (2 H, m); 2,67-2,57 (1 H, m); 1,82 (2 H, d); 1,62 (2 H, ddd); 1,33 (3 H, s).
Východiskové látky boli pripravené nasledovne:
5-Metyl-5-{[(fenylmetyl)tio]metyl}imidazolidín-2,4-dión
Oceľová nádoba sa naplnila etanolom a vodou (315 ml/135 ml).
Pridalo sa 31,7 g (0,175 mol) benzyltioacetónu, 22,9 g (0,351 mol) kyanidu draselného a 84,5 g (0,879 mol) uhličitanu amónneho. Uzavretá reakčná nádoba sa udržiavala v olejovom kúpeli (teplota kúpeľa 90 °C) pod intenzívnym miešaním 3 h.
Reakčná nádoba sa ochladila zmesou ľadu a vody (0,5 h), žltkastá suspenzia sa odparila dosucha a tuhý zvyšok sa rozdelil medzi 400 ml vody a 700 ml etylacetátu a vrstvy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (300 ml). Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom NaCl (150 ml), vysušili sa (Na2SO4), prefiltrovali a odparili dosucha. Ak produkt nekryštalizoval, do oleja sa pridalo 300 ml dichlórmetánu. Odparením sa získal produkt ako žltkastý prášok, 43,8 g (90 %).
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6) δ: 10,74 (lH,s); 8,00 (IH, s); 7,35-7,20 (5H, m); 3,76 (2H, s); 2,72, 2,62 (po IH, ABq, 7=14,0 Hz); 1,29 (3H, s).
’3C NMR (DMSO-d«) δ: 177,30, 156,38, 138,11, 128,74, 128,24, 126,77, 62,93,37,96,36,39, 23,15.
(55)-5-Metyl-5- {[(fenylmetyl)tio]metyl} imidazolidín-2,4-dión
Titulná zlúčenina sa pripravila chirálnou separáciou racemického materiálu použitím 250 mm x 50 mm kolóny na systéme Dynamic Axial Compression Preparative HPLC. Použitou stacionárnou fázou bol CHIRALPAK AD, eluent = metanol, prietok = 89 ml/min., teplota = laboratórna, UV = 220 nm, koncentrácia vzorky =150 mg/ml, injekčný objem = 20 ml.
Retenčný čas pre titulnú zlúčeninu = 6 min.
Analýza chirálnej čistoty sa uskutočnila pomocou 250 mm x 4,6 mm kolóny CHIRALPAK-AD od firmy Daicel, prietok = 0,5 ml/min., eluent = etanol, UV = 220 nm, teplota = laboratórna.
Retenčný čas pre titulnú zlúčeninu = 9,27 min.
Čistota odhadovaná na > 99 % ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+).
[a]D = -30,3° (c = 0,01 g/ml, MeOH, t = 20 °C).
’H NMR (DMSO-d6) δ: 10,74 (lH,s); 8,00 (IH, s); 7,35-7,20 (5H, m); 3,76 (2H, s); 2,72, 2,62 (po IH, ABq, 7=14,0 Hz); 1,29 (3H, s).
13C NMR (DMSO-d6) δ; 177,30, 156,28, 138,11, 128,74, 128,24, 126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
(57?)-5-Metyl-5-{[(fenylmetyl)tio]metyl}imidazolidín-2,4-dión
Titulná zlúčenina sa pripravila chirálnou separáciou racemického materiálu použitím 250 mm x 50 mm kolóny na systéme Dynamic Axial Compression Preparative HPLC. Použitou stacionárnou fázou bol CHIRALPAK AD, eluent = metanol, prietok = 89 ml/min., teplota = laboratórna, UV = 220 nm, koncentrácia vzorky = 150 mg/ml, injekčný objem = 20 ml.
Retenčný čas pre titulnú zlúčeninu = 10 min.
Analýza chirálnej čistoty sa uskutočnila pomocou 250 mm x 4,6 mm kolóny CHIRALPAK-AD od firmy Daicel, prietok = 0,5 ml/min., eluent = etanol, UV = 220 nm, teplota = laboratórna.
Retenčný čas pre titulnú zlúčeninu =17,81 min.
Chirálna čistota odhadovaná na > 99 % ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,0 (MH+).
[a]D = +30,3° (c = 0,01 g/ml, MeOH, t = 20 °C).
‘H NMR (DMSO-de) δ: 10,74 (lH,s); 8,00 (IH, s); 7,35-7,20 (5H, m); 3,76 (2H, s); 2,72, 2,62 (po IH, ABq, 7=14,0 Hz); 1,29 (3H, s).
’3C NMR (DMSO-de) δ: 177,31, 156,30, 138,11, 128,74, 128,25, 126,77, 62,94, 37,97, 36,40, 23,16.
[(4S)-4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]metánsulfonylchlorid (55)-5-Metyl-5-{[(fenylmetyl)tio]metyl}imidazolidín-2,4-dión (42,6 g; 0,17 mol) sa rozpustil v zmesi AcOH (450 ml) a H2O (50 ml). Zmes sa ponorila do kúpeľa ľadu s vodou, cez roztok sa prebublával Cl2 (g) a prietok plynu sa nastavil tak, aby sa teplota udržala pod +15 °C. Po 25 min. roztok nadobudol žltozelenú farbu a odobrala sa vzorka na LC/MS a HPLC analýzu. Tá ukázala, že východisková látka sa spotrebovala. Žltý priezračný roztok sa miešal 30 min. a vytvoril sa kalný roztok až suspenzia.
Rozpúšťadlo sa odparilo na rotačnej odparke použitím vodného kúpeľa s teplotou udržiavanou na +37 °C. Žltkastá tuhá látka sa suspendovala v toluéne (400 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo na tej istej rotačnej odparke. To sa opakovalo ešte raz.
Surový produkt sa potom suspendoval v izohexáne (400 ml) a zahrial sa na +40 °C s miešaním. Suspenzia sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu, nerozpustný produkt sa oddelil filtráciou, premyl sa izohexánom (6 x 100 ml) a vysušil za zníženého tlaku pri +50 °C cez noc. Takto sa získal produkt ako žltkastý prášok.
Získalo sa 36,9 g (95 %) titulnej zlúčeniny.
Čistota podľa HPLC = 99 %, NMR túto čistotu potvrdilo.
[a]D = -12,4° (c = 0,01 g/ml, THF, t = 20 °C).
’H NMR (THF-d8): δ 9,91 (IH, bs); 7,57 (IH, s); 4,53, 4,44 (po IH, ABq, 7=14,6Hz); 1,52 (s, 3H, CH3).
’3C NMR (THF-d8): δ 174,96; 155,86; 70,96; 61,04; 23,66.
[(4/?)-4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]metánsulfonylchlorid
Podľa postupu opísaného pre [(45)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]metánsulfonylchlorid. Vychádzalo sa z (5J?)-5-metyl-5-{[(fenylmetyl)tio]metyl}imidazolidm-2,4-diónu (10,0 g, 40 mmol).
Získalo sa 8,78 g (96 %) titulnej zlúčeniny.
Čistota podľa NMR > 98 %.
[ot]D = +12,8° (c = 0,01 g/ml, THF, t = 20 °C).
'H NMR (THF-d8): δ 9,91 (1H, bs); 7,57 (1H, s); 4,53, 4,44 (po 1H, ABq, J=14,6Hz); 1,52 (s, 3H, CH3). 13C NMR (THF-dg): δ 174,96; 155,84; 70,97; 61,04; 23,66.
Príklad 13
Zlúčeniny všeobecného vzorca
boli syntetizované podľa metódy opísanej v príklade 12.
Amínové intermediáty
Amín Analýza
FY —\ N m/z 246 (Míľ); údaje ‘H NMR
X m/z 185 (MH+); údaje 'H NMR
GX m/z 198 (MH+); údaje 'H NMR
Cl-( -Ξ =G3n m/z 218/220 3:1 (MH+); údaje 'H NMR
gyc ΥΊ m/z 247 (MH+); údaje 'H NMR
Y
F
Y m/z 204 (MH+); údaje ‘H NMR
Yy°g údaje 'H NMR
°γΝγ°> Ύ údaje 'H NMR
U 1
YG údaje 'H NMR
U
-γ údaje ’H NMR
Χγ XN Ό údaje ’H NMR
Amín Analýza
xro údaje 'H NMR
fY°YA m/z 225 (MH+)
—O m/z 240 (MH+)
ΪΠΌ m/z 235 (MH+)
TO m/z 203 (MH+)
''CAG m/z 208 (MH+)
tOO m/z 262 (MH+)
.CGG m/z214(MH+)
GTG m/z212(MH+)
GXG m/z 203 (MH+)
GTG m/z 208 (MH+)
ΤΌ m/z 246 (MH+)
X°O m/z214(MH+)
Λ,ΧΓΟ m/z 235 (MH+)
χ-χ m/z 220 (MH+)
έχτ m/z 220 (MH+)
m/z 197 (MH+); údaje *H NMR
τθτχ m/z 285 (Míľ)
Amín Analýza
ΤΌ m/z 195 (MH+); údaje ‘H NMR
TO m/z 257, 259 (MH+)
f—\ Z—v vP/N m/z 258 (MH+)
0—0 o m/z 270 (MH+)
ci—C —ZZZ/—N\ /N m/z 274, 276 (MH+)
m/z 324 (MH+)
/=\ r~\ ||^ / //—N\ n m/z 230 (MH+)
y—y o m/z 229 (MH+)
LKzv m/z 241 (MH+)
/=\ N=-2-//\/N m/z 265 (MH+)
Všetky ostatné použité amíny sú komerčne dostupné alebo skôr opísané.
4-{4-[(Trifluórmetyl)oxy]fenyl}piperidm s kyselinou trifluóroctovou
Pd(PF3)4 (87 mg, 0,0075 mmol), LiCl (190 mg, 4,5 mmol), Zerc-butyl 4-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridín-l(2//)-karboxylát (0,50 g 1,5 mmol), kyselina 4-(trifluórmetoxy)fenylboritá (0,43 g, 2,1 mmol) a vodný Na2CO3 (2 ml, 2 N roztok) sa zmiešali v 5,2 ml DME a zahrievali sa na 85 °C 3 h, ochladili sa na laboratórnu teplotu a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán (10 ml), vodný Na2CO3 (10 ml, 2 N roztok) a koncentrovaný NH4OH (0,6 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3x10 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4) a nakoncentrovali. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou (SiO2, heptán/etylacetát/dichlórmetán 5 : 1 : 1) sa získal Zerc-butyl 4-[4-(trifluórmetoxy)fenyl]-3,6-dihydropyridín-l(2.//)-karboxylát (0,27 g, 52%). Produkt a5% Pd/C (30 mg) sa zmiešali v MeOH (3 ml) a miešali sa pod H2 (1 atm) počas 24 h. Zmes sa prefiltrovala cez celit a nakoncentrovala, čím sa získal Zerc-butyl 4-[4-(trifluórmetoxy)fenyl]piperidín-l-karboxylát (0,23 g, 86 %). Surový produkt sa rozpustil v zmesi TFA (2 ml) a dichlórmetánu (4 ml) a miešal sa pri laboratórnej teplote 2 h. Reakčná zmes sa nakoncentrovala a vyčistila preparatívnou HPLC, čím sa získala titulná zlúčenina (0,14 g, 58 %, v troch krokoch 26 %).
LC-MS (APCI) m/z 246 (MH+).
’H NMR (CDClj): δ 9,38 (1 H, bs); 8,97 (1 H, bs); 7,26 (2 H, d); 7,20 (2 H, d); 3,60 (2 H, bd); 3,07 (2 H, q); 2,88-2,72 (1 H, m); 2,18-2,01 (4 H, m).
19F NMR (CDClj): δ -58,35 (3F), -76,19 (3F).
4-[(4-Chlórfenyl)etinyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín hydrochlorid
PdCl2(PF3)2 (47 mg, 0,07 mmol) a Cul (13 mg, 0,07 mmol) sa rozpustili v Et3N (2,7 ml) a THF (8,4 ml) pod prúdom argónu a miešali sa 10 min. Pridal sa roztok Zerc-butyl 4-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridín-l(2//)-karboxylátu (0,46 g 1,4 mmol) a 2-etinylpyridínu (152 pl, 1,5 mmol) v 3,5 ml THF. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote, pridal sa dietyléter a zrazenina sa odfiltrovala. Číry roztok sa premyl nasýteným roztokom NH4C1, vodou, roztokom NaCl a vysušil sa (Na2SO4). Nakoncentrovaním a vyčistením stĺpcovou chromatografiou (SiO2, heptán/dietyléter 1 : 2) sa získal Zerc-butyl 4-[(4-chlórfenyl)etinyl]-3,6-dihydropyridín-l(27/)-karboxylát (0,26 g, 58 %). Surový produkt sa rozpustil v THF (3 ml) a kone. HC1 (3 ml) a miešal sa pri laboratórnej teplote 30 min. Niekoľkonásobným nakoncentrovaním s toluénom a EtOH sa získala titulná zlúčenina (0,20 g, 98 %, 57 % v dvoch krokoch).
LC-MS (APCI) m/z 218/220 3:1 (MH+).
'H NMR (DMSO-de): δ 9,25 (2 H, bs); 7,49-7,44 (4 H, m); 6,24-6,11 (1 H, m); 3,75-3,63 (2 H, m); 3,25-3,15 (2 H, m); 2,48-2,42 (2 H, m).
Nasledujúce amíny sa pripravili podobne ako 4-[(4-chlórfenyl)etinyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridín hydrochlorid.
2-(l,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yletinyl)pyridín
LC-MS (APCI) m/z 185 (MH+).
Ή NMR (CDClj): δ 8,59-8,55 (1 H, m); 7,64 (1 H, dt); 7,43-7,39 (1 H, m); 7,20 (1 H, ddd); 6,30 (1 H, bs); 3,51 (2 H, q); 3,04 (2 H, t); 2,37-2,31 (2 H, m).
4- [(4-Metylfenyl)etinyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridín
LC-MS (APCI) m/z 198 (MH+).
'H NMR (CDC13): δ 8,91 (1 H, bs); 7,33 (2 H, d); 7,15 (2 H, d); 6,06 (1 H, bs); 3,93-3,80 (2 H, m); 3,49-3,335 (2 H, m); 2,73-2,60 (2 H, m); 2,37 (3 H, s).
2-(Piperidin-4-yloxy)-5-trifluórmetylpyridín
Hydrid sodný (0,52 g, 12 mmol, 55 % v oleji) sa premyl dvakrát v hexáne a suspendoval sa v suchom dimetoxyetáne (30 ml). 4-Hydroxypiperidín (1,21 g, 12 mmol) a 2-chlór-5-trifluórmetylpyridín sa rozpustil v suchom dimetoxyetáne (30 ml). Roztok sa pridal po kvapkách do suspenzie hydridu sodného. Reakčná zmes sa miešala pri 80 °C pod dusíkom cez noc. Po ochladení sa opatrne do zmesi pridala voda a rozpúšťadlá sa odstránili na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustil vo vode a extrahoval sa etylacetátom. Organická fáza sa vysušila nad Na2SO4 a odparila. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli elúciou zmesou 80 : 20 : 2 EtOAc/MeOH/Et3N, čím sa získalo 1,7 g (63 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja, ktorý po niekoľkých hodinách vykryštalizoval.
LC-MS (APCI) m/z 247,1 (MH+).
*H NMR (CDC13): δ 8,40 (1 H, s); 7,74 (1 H, dd, 7=2,52, 8,70 Hz); 6,78 (1 H, d, 7=8,74 Hz); 5,25-5,17 (1 H, m); 3,19-3,08 (2 H, m); 2,83-2,73 (2 H, m); 2,10-2,00 (2 H, m); 1,83 (1 H, s); 1,73-1,62 (2 H, m).
Nasledujúce amíny sa pripravili podobne, ako je opísané pre syntézu 2-(piperidin-4-yloxy)-5-trifluórmetylpyridínu.
6-(Piperidin-4-yloxy)nikotmonitril
LC-MS (APCI) m/z 204,2 (MH+).
‘H NMR (CDC13): δ 8,45 (1 H, s); 7,76 (1 H, dd, 7=2,40, 8,77 Hz); 6,78 (1 H, d, 7=8,77 Hz); 5,28-5,17 (1 H, m); 3,19-3,09 (2 H, m); 2,83-2,74 (2 H, m); 2,10-2,01 (2 H, m); 1,74-1,63 (2 H, m).
5- Metyl-2-(piperidin-4-yloxy)pyridín ‘H NMR (metanol-d4): δ 7,90 (1 H, s); 7,46 (1 H, dd, 7=2,47, 8,46 Hz); 6,68 (1 H, d, 7=8,50 Hz); 5,07-4,98 (1 H, m); 3,15-3,07 (2 H, m); 2,82-2,73 (2 H, m); 2,23 (3 H, s); 2,07-1,97 (2 H, m); 1,84-1,74 (2 H, m). 2-Metoxy-6-(piperidin-4-yloxy)pyridín ‘H NMR (CDC13): δ 7,44 (1 H, t, 7=7,90 Hz); 7,25 (2 H, dd, 7=1,83, 7,90 Hz); 5,19-5,11 (1 H, m); 3,82 (3 H, s); 3,23-3,16 (2 H, m); 2,96-2,88 (2 H, m); 2,13-2,05 (2 H, m); 1,89-1,79 (2 H, m). 2-Chlór-6-(piperidin-4-yloxy)pyridín ’H NMR (metanol-d4): δ 7,64 (1 H, dd, 7=7,60, 8,22 Hz); 6,96 (1 H, dd, 7=0,66, 7,60 Hz); 6,73 (1 H, dd, 7=0,60, 8,19 Hz); 5,25-5,14 (1 H, m); 3,28-3,18 (2 H, m); 3,05-2,94 (2 H, m); 2,19-2,07 (2 H, m); 1,93-1,80 (2 H, m).
5-Fluór-2-(piperidin-4-yloxy)pyrimidín ‘H NMR (CDC13): δ 8,36 (2 H, s); 5,16-5,06 (1 H, m); 3,29-3,18 (2 H, m); 2,98-2,87 (2 H, m); 2,21-2,08 (2 H, m); 1,97-1,81 (2 H, m).
2-(Piperidin-4-yloxy)-4-trifluórmetylpyrimidín 'H NMR (CDC13): δ 8,75 (1 H, d, 7=4,93 Hz); 7,27 (1 H, d, 7=5,07 Hz); 5,39-5,30 (1 H, m); 3,44-3,33 (2 H, m); 3,28-3,17 (2 H, m); 2,35-2,10 (4 H, m).
5-Etyl-2-(piperidin-4-yloxy)-pyrimidín 'H NMR (metanol-d4): δ 8,40 (2 H, s); 5,16-5,08 (1 H, m); 3,16-3,06 (2 H, m); 2,77-2,70 (2 H, m); 2,60 (2 H, q, 7=7,66, 15,28 Hz); 2,10-2,00 (2 H, m); 1,76-1,66 (2 H, m); 1,23 (3 H, t, 7=7,63 Hz).
5-Metoxy-2-(piperidin-4-yloxy)-pyridín; hydrochlorid
Terc-butyl ester kyseliny 4-(5-metoxypyridin-2-yloxy)piperidín-l-karboxylovej (45 mg, 0,14 mmol) sa rozpustil v THF (3 ml) a pridala sa koncentrovaná HCI (2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny, načo sa rozpúšťadlá odstránili za zníženého tlaku a zvyšná voda sa odstránila azeotropickým odparením použitím zmesi EtOH/toluén, čím sa získalo 35 mg (97 %) titulnej zlúčeniny vo forme olejovitých kryštálov.
LC-MS (APCI) m/z 225,1 (MH+).
Východisková látka bola pripravená nasledovne:
2-Chlór-5 -metoxypyridín-1 -oxid
2-Chlór-5-metoxypyridín (200 mg, 1,39 mmol) a mCPBA (360 mg, 2,09 mmol) sa rozpustil v CH2CI2 (10 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 dni. Zmes sa zriedila CH2C12 a premyla 10% vodným K2CO3 a NaCl a vysušila sa nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 140 mg (63 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov.
'H NMR (DMSO-d6): δ 8,30 (1 H, d, 7=2,72 Hz); 7,68 (1 H, d, 7=9,23 Hz); 7,08 (1 H, dd, 7=2,70, 9,23 Hz); 3,31 (3 H, s).
Terc -butyl ester kyseliny 4-(5-metoxy-l-oxypyridin-2-yloxy)piperidín-l-karboxylovej
Terc-butoxid draselný (128 mg, 1,14 mmol) sa rozpustil v suchom THF (10 ml) a pod dusíkom sa pridal íerc-butyl ester kyseliny 4-hydroxypiperidín-l-karboxylovej (177 mg, 0,88 mmol) rozpustený v suchom THF (5 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 10 minút a pridal sa 2-chlór-5-metoxypyridín-l-oxid (140 mg, 0,88 mmol) rozpustený v suchom THF (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 dni. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa rozdelil medzi H2O a CHC13. Organická fáza sa premyla roztokom chloridu sodného a vysušila sa nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 245 mg (86 %) titulnej zlúčeniny vo forme hnedého oleja.
*H NMR (CDClj): δ 7,95-7,93 (1 H, m); 6,86-6,84 (2 H, m); 4,95-4,85 (1 H, m); 3,79 (3 H, s); 3,25-3,14 (2 H, m); 3,07-2,96 (2 H, m); 1,98-1,79 (4 H, m); 1,46 (9 H, s).
Terc-butyl ester kyseliny 4-(5-metoxypyridin-2-yloxy)piperidín-l-karboxylovej
Terc-butyl ester kyseliny 4-(5-metoxy-l-oxypyridin-2-yloxy)piperidín-l-karboxylovej (200 mg, 0,62 mmol) sa rozpustil v EtOH (5 ml). Do roztoku sa pridalo indium (498 mg, 4,34 mmol) a nasýtený vodný roztok NH4C1 (4 ml) a reakčná zmes sa refluxovala 4 dni. Zmes sa po ochladení prefiltrovala cez celit a rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli elúciou zmesou heptán/EtOAc (5 : 1), čím sa získalo 50 mg (26 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltkastého oleja.
‘H NMR (CDC13): δ 7,77 (1 H, d, 7=3,06 Hz); 7,20 (1 H, dd, 7=3,07, 8,89 Hz); 6,66 (1 H, d, 7=8,99 Hz); 5,14-5,07 (1 H, m); 3,80 (3 H, s); 3,79-3,72 (2 H, m); 3,31-3,23 (2 H, m); 2,00-1,91 (2 H, m); 1,75-1,64 (2 H, m); 1,47 (9 H, s).
4-(4-Pyridin-3-yl-fenyl)piperazín; hydrochlorid
Terc-butyl ester kyseliny 4-(4-pyridin-3-ylfenyl)piperazín-l-karboxylovej (60 mg, 0,18 mmol) v THF (3 ml) a koncentrovaná HCI (3 ml) sa miešali 1 h. Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšná voda sa odstránila azeotropickým odparením použitím zmesi EtOH/toluén, čím sa získalo 50 mg (100 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltého prášku.
LC-MS (APCI) m/z 240,2 (MH+).
Východisková látka bola pripravená nasledovne:
Terc-butyl ester kyseliny 4-(4-jódfenyl)piperazín-l-karboxylovej pripravený podľa publikácie La Clair in Angew. Chem. Int. EdA998, 37(3), 325-329 v 55 % celkovom výťažku vychádzajúc z V-fenylpiperazínu (19 mmol).
Terc-butyl ester kyseliny 4-(4-pyridin-3-ylfenyl)piperazín-l-karboxylovej (Wellmar et al. 7. Heterocycl. Chem. 32(4), 1995, 1159-1164.)
Terc-butyl ester kyseliny 4-(4-jódfenyl)piperazín-l-karboxylovej (0,272 g, 0,70 mmol), kyselina 3-pyridylboritá (0,078 g, 0,64 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,024 g, 0,02 mmol), 1 M hydrogenuhličitan sodný (1,0 ml) a 1,2-dimetoxyetán (1,5 ml) sa miešali pod dusíkom pri 84 °C počas 3 hodín, rozpustili sa v etylacetáte a premyli sa vodou a roztokom NaCl. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a nakoncentrovala s oxidom kremičitým (1 g) na rotačnej odparke, čím sa získala tuhá látka, ktorá sa aplikovala na krátky stĺpec oxidu kremičitého. Elúciou dichlórmetánom, dichlórmetánom/etylacetátom (4 : 1) a čistým etylacetátom sa získalo 0,060 g (32 % výražok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky a 0,060 g východiskovej látky (jodidu). Výťažok bol vypočítaný z množstva konvertovaného jodidu.
LC-MS (APCI) m/z 340,3 (MH+).
'H NMR (metanol-d4): δ 8,75 (1H, d, 7=2,0 Hz); 8,43 (1H, m); 8,04 (1H, m); 7,58 (2H, d, 7=8,0 Hz); 7,47 (1H, m); 7,10 (2H, d, 7=8,0 Hz); 3,59 (4H, m); 3,22 (4H, m); 1,50 (9H, s).
V-[3-(Piperidin-4-yloxy)fenyl]acetamid; hydrochlorid
Terc -butyl ester kyseliny 4-hydroxypiperidín-l-karboxylovej (300 mg, 1,5 mmol) sa rozpustil v suchom
CH2C12 a ochladil sa na -10 °C. Pridal sa trifenylfosfín viazaný na polymér (750 mg, 2,25 mmol) a nechal sa napučať. Pridal sa V-(3-hydroxyfenyl)acetamid (340 mg, 2,25 mmol) rozpustený v suchom THF a reakčná zmes sa miešala pri -10 °C 10 minút, po čom sa do zmesi po kvapkách pridal DEAD (0,35 ml, 2,25 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc a teplota sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu. Polymér sa odfiltroval pomocou krátkeho stĺpca oxidu kremičitého s toluénom a EtOAc (5 : 1) ako eluentom. Objem spojených frakcií sa znížil na rotačnej odparke a roztok sa premyl 5 % vodným KOH a vodou, vysušil sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Získaný biely prášok sa rozpustil v THF (10 ml) a kone. HCI (10 ml) a miešal sa pri laboratórnej teplote 1 h. Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšná voda sa odstránila azeotropickým odparením použitím zmesi EtOH/toluén, čím sa získalo 230 mg (57 %) titulnej zlúčeniny vo forme bieleho prášku.
LC-MS (APCI) m/z 235,1 (MH+).
Nasledujúce amíny sa pripravili podobne, ako je opísané pre syntézu N-[3-(piperidin-4-yloxy)fenyljacetamidu.
-(Piperidin-4-yloxy)benzonitril
LC-MS (APCI) m/z 203,2 (MH+).
4-(3-Metoxyfenoxy)piperidín
LC-MS (APCI) m/z 208,2 (MH+).
4-(3-Trifluórmetoxyfenoxy)piperidín
LC-MS (APCI) m/z 262,1 (MH+).
4-(2,4-Difluórfenoxy)piperidín
LC-MS (APCI) m/z 214,2 (MH+).
4-(4-Chlórfenoxy)piperidín
LC-MS (APCI) m/z 212,2 (MH+).
4-(Piperidin-4-yloxy)benzonitril
LC-MS (APCI) m/z 203,2 (MH+).
4-(4-Metoxyfenoxy)piperidín
LC-MS (APCI) m/z 208,2 (MH+).
4-(3,4-Dichlórfenoxy)piperidín
LC-MS (APCI) m/z 246,1 (MH+).
4-(3,4-Difluórfenoxy)piperidín
LC-MS (APCI) m/z 214,2 (MH+).
/V-[4-(Piperidin-4-yloxy)fenyl]acetamid
LC-MS (APCI) m/z 235,1 (MH+).
4- {Γ(3,4-Dimety lfenyljmetyll oxy } piperidín hydrochlorid
LC-MS (APCI) m/z 220 (MH+).
4- {ľ(2,5 -Dimetylfenyljmetyll oxy} piperidín hydrochlorid
LC-MS (APCI) m/z 220 (MH+).
5-Chlór-2-piperidin-4-ylpyridín hydrochlórid
Práškový Zn (225 mg, 3,5 mmol) sa miešal v THF (1 ml) pod Ar a pri laboratórnej teplote sa pridal 1,2-dibrómetán (50 μΐ). Zmes sa zahrievala na 65 °C 3 min. a nechala sa vychladnúť na laboratórnu teplotu. Pridal sa trimetylsilylchlorid (70 μΐ) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 30 min. Pomaly sa pridal roztok
4- jód-N-Boc-piperidínu (840 mg, 2,7 mmol) v THF (1,5 ml) a reakčná zmes sa miešala pri 40 °C 2 h. Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) a P(2-furyl)3 (23 mg, 0,10 mmol) sa zmiešali v THF (0,5 ml), zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 10 min. a potom sa pridala do roztoku organozinočnatého činidla nasledovaná 2-bróm-5-chlórpyridmom (624 mg, 3,24 mmol) v THF (1 ml) a DMA (4 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrievala na 80 °C, nechala sa vychladnúť na teplotu miestnosti, prefíltrovala sa cez celit a zriedila EtOAc. Filtrát sa premyl nasýteným vodným NaHCO3 a NaCl, vysušil sa nad Na2SO4 a nakoncentroval. Vyčistením na SiO2 eiúciou zmesou heptánu/EtOAc 95 : 5 až 2 : 1 sa získal /erc-butyl 4-(5-chlórpyridin-2-yl)piperidm-l-karboxylát vo forme žltého oleja (128 mg, 16%). Olej sa rozpustil v THF (1,5 ml) a kone. HCI (1,5 ml) a miešal sa pri laboratórnej teplote 30 min. Niekoľkonásobným nakoncentrovaním s toluénom a EtOH sa získala titulná zlúčenina (89 mg, 89 %).
LC-MS (APCI) m/z 197 (MH+).
’H NMR (MeOD-d4): δ 8,54 (1 H, d); 7,86 (1 H, dd); 7,38 (1 H, d); 3,55-3-45 (2 H, m); 3,22-3,06 (3 H, m); 2,19-2,09 (2 H, m); 2,08-1,98 (2 H, m).
5- Benzyloxy-2-(piperidin-4-yloxy)pyridín; hydrochlórid
Amín sa pripravil rovnakým spôsobom ako pri syntéze 5-metoxy-2-(piperidm-4-yloxy)pyridínu.
LC-MS (APCI) m/z 285 (MH2).
Východisková látka bola pripravená nasledovne:
2-Chlór-5-benzyloxypyridín
Hydrid sodný (55 % v oleji, 236 mg, 5,40 mmol) premytý v hexáne 2-chlór-5-hydroxypyridín (350 mg, 2,70 mmol) sa suspendovali v suchom DMF (20 ml). Po 10 minútach pri laboratórnej teplote sa pridal benzylbromid (0,32 ml, 2,70 mmol) a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila vodou a extrahovala sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a roztokom chloridu sodného a vysušili sa nad Na2SO3. Rozpúšťadlo sa odparilo na rotačnej odparke, čim sa získalo 520 mg (88 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja.
LC-MS (APCI) m/z 220 (MH+).
’H NMR (CDC13): δ 8,19 (1H, d, 7=3,00 Hz); 7,55 (1H, dd, 7=3,15, 8,81 Hz); 7,48-7,31 (6H, m); 5,19 (2H, s).
2-Chlór-5 -benzyloxypyridín-1 -oxid
Amín sa pripravil rovnakým spôsobom ako pri syntéze 2-chlór-5-metoxypyridín-l-oxidu.
LC-MS (APCI) m/z 236 (MH+).
’H NMR (DMSO-dJ: δ 8,38 (1H, d, 7=2,61 Hz); 7,69 (1H, d, 7=9,28 Hz); 7,47-7,33 (5H, m); 7,15 (1H, dd, 7=2,69, 9,15 Hz); 5,19 (2H, s).
7’erc-butyl ester kyseliny 4-(5-benzyloxy-l-oxypyridin-2-yloxy)piperidín-l-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila podľa opisu pre syntézu terc-butylesteru kyseliny 4-(5-metoxy-l-oxypyridin-2-yloxy)piperidín-1 -karboxylovej.
LC-MS (APCI) m/z 401 (MH2).
‘H NMR (DMSO-de): δ 8,12 (1H, d, 7=2,79 Hz); 7,48-7,32 (5H, m); 7,19 (1H, d, 7=9,16 Hz); 7,07 (1H, dd, 7=2,88, 9,18 Hz); 5,13 (2H, s); 4,84-4,76 (1H, m); 3,20-3,11 (2H, m); 3,00-2,87 (2H, m); 1,86-1,78 (2H, m); 1,59-1,49 (2H, m); 1,40 (9H, s).
Terc-butyl ester kyseliny 4-(5-benzyloxypyridin-2-yloxy)piperidín-l-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila podľa opisu pre syntézu terc-butylesteru kyseliny 4-(5-metoxypyridin-2-yloxy)piperidín-1 -karboxylovej.
LC-MS (APCI) m/z 385 (MH2).
’H NMR (CDC13): δ 7,86 (1H, d, 7=3,10 Hz); 7,46-7,32 (5H, m); 7,28 (1H, dd, 7=3,16, 9,04 Hz); 6,67 (1H, d, 7=9,04 Hz); 5,16-5,08 (1H, m); 5,05 (2H, s); 3,84-3,72 (2H, m); 3,33-3,25 (2H, m); 2,02-1,93 (2H, m); 1,76-1,66 (2H, m); 1,49 (9H, s).
5-Hydroxy-2-(piperidin-4-yloxy)pyridín s kyselinou trifluóroctovou
7erc-butyl ester kyseliny 4-(5-benzyloxy-l-oxypyridin-2-yloxy)piperidín-l-karboxylovej (476 mg, 1,19 mmol) sa rozpustil v metanole (20 ml) a pridal sa Pd(OH)2 (30 mg). Zmes sa hydrogenovala pri 1 atm a teplote miestnosti 24 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a zmes sa vyčistila pomocou preparatívnej HPLC, čím sa po lyofilizácii získalo 110 mg (30 %) titulnej zlúčeniny vo forme soli s TFA a 34 mg (10 %) neutrálneho intermediátu chráneného Boe.
LC-MS (APCI) m/z 195 (Míľ).
'H NMR (DMSO-de): δ 7,66 (1H, d, 7=2,94 Hz); 7,20 (1H, dd, 7=3,07, 8,82 Hz); 6,68 (1H, d, 7=8,93 Hz); 5,12-5,00 (1H, m); 3,29-3,00 (4H, m); 2,16-2,02 (2H, m); 1,93-1,75 (2H, m).
5-Bróm-2-(piperidin-4-yloxy)-pyridín hydrochlorid
Amín sa pripravil rovnakým spôsobom ako pri syntéze 5-metoxy-2-(piperidin-4-yloxy)pyridínu.
LC-MS (APCI) m/z 257 + 259 (MH+)
Východisková látka sa pripravila podľa opisu pre syntézu /erc-butylesteru kyseliny 4-(5-metoxypyridin2-yloxy)piperidín-1 -karboxylovej:
Terc -butyl ester kyseliny 4-(5-brómpyridin-2-yloxy)piperidín-l-karboxylovei
LC-MS (APCI) m/z 357 +359 (MH+).
'H NMR (DMSO-dé): δ 8,26 (1H, dd, 7=0,53, 2,67 Hz); 7,88 (1H, dd, 7=2,66, 8,81 Hz); 6,80 (1H, dd, 7=0,53, 8,79 Hz); 5,15-5,07 (1H, m); 3,72-3,64 (2H, m); 3,20-3,09 (2H, m); 1,97-1,88 (2H, m); 1,58-1,48 (2H, m); 1,40 (9H, s).
4-(5-(4-Fluórfenyl)pyridin-2-yl)piperazín hydrochlorid
4-(5-(4-Fluórfenyl)pyridin-2-yl)piperazín-l-karbaldehyd (98 mg, 0,34 mmol) sa rozpustil v MeOH (5 ml) a pridala sa koncentrovaná HCI (12 M, 5 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšná voda sa odstránila azeotropickým odparením použitím zmesi EtOH/toluén, čím sa získalo 102 mg (100 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltého prášku.
LC-MS (APCI) m/z 258 (MH+).
Východisková látka bola pripravená nasledovne:
4-(5-(4-Fluórfenyl)pyridin-2-yl)piperazín-1 -karbaldehyd
4-(5-Brómpyridin-2-yl)piperazín-l-karbaldehyd (100 mg, 0,37 mmol), kyselina 4-fluórbenzénboritá (55 mg, 0,39 mmol), (1, ľ-bis(difenylfosfino)ferocén)dichlórpaládium (II) (10 mg, 0,01 mmol), toluén (2 ml), EtOH (0,5 ml) a 2 M roztok Na2CO3 (0,5 ml, 1 mmol) sa zahrievali na 80 °C pod N2 cez noc. Po ochladení sa zmes zriedila toluénom a oddelila. Organická fáza sa premyla vodou a roztokom chloridu sodného, prefiltrovala sa cez vrstvu celitu a vysušila sa nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 100 mg (94 %) titulnej zlúčeniny vo forme béžového prášku.
LC-MS (APCI) m/z 286 (MH+).
‘H NMR (DMSO-de): δ 8,44 (1H, d, 7=2,66 Hz); 8,10 (1H, s); 7,97 (1H, dd, 7=2,52, 8,82 Hz); 7,70-7,31 (2H, m); 7,31-7,21 (2H, m); 6,97 (1H, d, 7=8,97 Hz); 3,65-3,43 (8H, m).
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizovali podľa opisu pre syntézu 4-(5-(4-fluórfenyl)pyridin-2-yl)piperazín hydrochloridu:
4-(5-(4-Metoxyfenyl)pyridin-2-yl)piperazín hydrochlorid
LC-MS (APCI) m/z 270 (MH+).
4-(5-(4-Chlórfenyl)pyridin-2-yl)piperazín hydrochlorid
LC-MS (APCI) m/z 274, 276 (MH+).
4-(5-(4-Trifluórmetoxyfenyl)pyridin-2-yl)piperazín hydrochlorid
LC-MS (APCI) m/z 324 (MH+).
4-(5-Furan-2-ylpyridin-2-yl)piperazín hydrochlorid
LC-MS (APCI) m/z 230 (MH).
4-(5-( l//-Pyrol-2-yl)pyridin-2-yl)pipcrazín dihydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripravila z íerc-butyl esteru kyseliny 2-(6-(4-formylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl)pyrol-1 -karboxylovej.
LC-MS (APCI) m/z 229 (Míľ).
4-[3,3 ’]-Bipyridinyl-6-ylpiperazín hydrochlorid
LC-MS (APCI) m/z 241 (Míľ).
4-(6-Piperazin-1 -ylpyridin-3-yl)benzonitril hydrochlorid LC-MS (APCI) m/z 265 (MEľ).
Hydantoíny vzorca (I)
Hydantoín Analýza(1)
-W° ' '—' '—' 0 o o m/z 380 (ΜΗ+)
kkCkr1 ' '—' '-' 0 o 0 m/z 382 (ΜΗ+)
m/z 402/403 3:1 (MH+)
vNy° 0 / m/z 382 (MH+)
VNY° F F '-' '-' o 0 0 m/z 420 (MH+)
VNV° F m/z 420 (MH+)
F m/z 488 (MH+)
ανύ° '—' '—' 0 o 0 m/z 384/386 3:1 (MH+)
νΝγ° ý—' '—' ο ο 0 F m/z 370 (MH+)
QOsC? F m/z 370 (MH+)
νΝγ° ~O^Cn_4^<n '—' '—' Ο ο ο m/z 366 (MH+)
m/z 366 (MH+)
Hydantoín Analýza ω
(X}XX '—' '—' 0 o 0 m/z 359 (MH+)
N O \ 1 ó'o f m/z 408 (MH+)
xx m/z 436 (MH+)
'—' '—' 0 0 0 m/z 386/388 3:1 (MH+)
νγ° QOlr m/z 345 (MH+)
ÁO,dX 0 0 ó m/z 375 (MH+)
r^j r-' ľ.rf Py· 0 m/z 395 (MH+)
Γ~\Χ J k X 0 ° 0 m/z 462 (MH+)
νΝγ° OXrN '—' 0 o 0 m/z 276 (MH+)
vy° qXX x—' 0 o 0 m/z 274 (MH+)
7^1 ρ/Νγ° (T j V^n~X Xn OX0 0 m/z 408 (MH+)
N=N Αλη ANr° k^N~X Vn oAo / m/z 393 (MH+)
vNV° ^=N '-' o 0 0 m/z 375 (MH+)
VNV° kWXV '—' x—' O o o m/z 388 (MH+)
Hydantoín Analýza (1)
ci— — VN^° '— o o 0 m/z 408 (MH+)
cr y i -Vy0 /Λ\ λ'Ν θ o O m/z 436 (MH+)
zY F FA/U^ F \/°\ T XN Γ/νύ° \ yUc7/ .Γ Z/\\ V-N 00 oz m/z 437 (MH+)
fí^ NCX^Z 0^, H 7 χΝ k λ¥Υ° -N<p o 0 0 m/z 394 (MH+)
zY^ /0^/ Í l yV ysV ' 0 0 Jz m/z 382 (MH+)
(f F FJZ+, F ^Z°\ J ' *AzNY^° //\\ y-N 0 0 / m/z 436 (MH+)
zÚ NC .0^, y i /-ÁNV° ^Γνί Z/W [Γ O 0 ú m/z 393 (MH+)
f J //Y y-N 0 0 0 /z m/z 398 (MH+)
FV^ F O^x Í ΑΎ0 //W ZT O 0 ú m/z 404 (MH+)
Z^ Cľ^^' .0^ í < ~W ,N~SZ \ L //Y y-N 0 0 oz m/z 402 (MH+)
,N 0^ T /N ΑΎ° O 0 6Z m/z 398 (MH+)
F F X xN F^V Y°^ N </N7TV 0 O g m/z 438 (MH+)
O^x T l N U /-VNV° OO </ m/z 383 (MH+)
F 0 jl ΌΝγ>° ZZW z/ o o ú m/z 398 (MH+)
Hydantoín Analýza(1)
VY0 F/k^ 00 0 m/z 388 (MH+)
όν/ΝΎ°ΥΊ VY < / XV/S ff N 00 oZ m/z 399 (MH+)
^νθΥ V/Y Ί y </n~s' Vn o o 0 m/z 403 (MH+)
NC^W Y ' Y / T j) V/N~Ä YN OO oZ m/z 393 (MH+)
/0YY <GfyT 0 0 / m/z 398 (MH+)
1XJ V-VV /^N 0 0 qZ m/z 425 (MH+)
cv/Ό ANr° L 5 Vv o'o d m/z 402 (MH+)
L XJ Y/yľ ργ 0 0 g m/z 452 (MH+)
YyYYY YY ' V J V/N~y Y m/z 452 (MH+)
V°-p ΛΥ f U Y^/N—s Y'N F-V 00 0 m/z 404 (MH+)
yV°YX AY LJ) V/NV Vn f οΛο / m/z 386 (MH+)
FV'ť0'T'' Vr° \ > G/N'S y~N V/ 00 c/ m/z 386 (MH+)
JVp V Γ ') V-N~s VN V/ d o d m/z 386 (MH+)
^ν°ΎΑ ANT° aj '—'ä y~ 0 o 0 q m/z 399 (MH+)
VNY (3GGCnY~y N-/ \-/ \-/ θ Q Q m/z 430 (MH+)
Hydantoín Analýza (1)
Qí u/yí 0 0 oz m/z 369 (MH+)
V-W?' O 0 o m/z410(MH+)
c/o,č< m/z 368 (MH+)
O 0 0 m/z 413 (MH+)
ÍV-O,fV \ 0 0 o m/z 410 (MH+)
vv° ciOOiCk m/z 387 (MH+)
U ° ° „úN m/z 475 (MH+)
XrtA-p-· m/z 403 (MH+)
-W m/z 385 (MH+)
U ° 0 0 m/z418(MH+)
0 jO^KX^t0 Z/'' fí N U o 0 o z/ m/z 450 (MH+)
,Χϊ'Ό-,,γζ ° o o m/z 385 (MH+)
'CFí'H-H'r· ° 0 0 m/z 425 (MH+)
xŕcXrtV cr o o oz m/z 415 (MH+)
Hydantoín Analýza(I)
•ΧΛΟ,ΧΓ 0 O o m/z 413 (MH+)
.ΧΤ'Ό,χτ· Br 0 O 0 m/z 447, 449 (MH+)
xoo-FF '—' '—' '—' O o 0 m/z 448 (MH+)
KHúvir m/z 460 (MH+)
'-/ \-/ '-! Q Q Q m/z 464, 466 (MH+)
/ V/3 - - - o 0 o m/z 514 (MH+)
m/z 420 (MH+)
m/z419(MH+)
N-\ Z=~ ÁNT° '—' '—' '—' 0 o o m/z 431 (MH+)
///=\ r~\ rKJi \/N » '—' '—' '—' 0 o 0 m/z 455 (MH+)
Údaje NMR pozrite v experimentálnej časti.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom ako (5S)-5-({[4-(4-fluórfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión (príklad 12) a vyčistili sa buď vyzrážaním a premytím
EtOH/vodou alebo preparatívnou HPLC.
(55)-5-Metyl-5-({[4-[4-(metyloxy)fenyl]-3,6-dihydropyridin-l(2í/)-yi]sulfonyl}metyl)imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 380 (MH+).
’H NMR (metanol-d4): δ 7,35 (2 H, d, 7=8,9 Hz); 6,87 (2 H, d, 7=8,9 Hz); 6,01 (1 H, dd); 3,92 (2 H, dd); 3,78 10 (3 H, s); 3,56, 3,41 (po 1 H, ABq, 7=14,6 Hz); 3,51-3,46 (2 H, m); 2,62-2,57 (2 H, m); 1,47 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-[( {4-[4-(metyloxy)fenyl]piperidin-1 -yl} sulfonyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 382 (MH).
'H NMR (DMSO-d$): δ 10,73 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,17 (2 H, d); 6,85 (2 H, d); 3,71 (3 H, s); 3,60 (2 H, 15 dd); 3,50 (1 H, časť ABq, 7=14,8 Hz); 2,85 (2 H, q); 2,54 (1 H, t); 1,79 (2 H, d); 1,64-1,53 (2 H, m); 1,33 (3
H, s).
(55)-5-( {[4-(4-Chlórfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]sulfonyl}metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 402/404 3:1 (MH+).
'H NMR (DMSO-de): δ 10,72 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,51 (2 H, d); 7,37 (2 H, d); 5,22 (1 H, s); 3,49, 3,34 (po 1 H, ABq, 7=14,9 Hz); 3,47-3,35 (2 H, m); 3,15 (2 H, q); 1,93 (2 H, t); 1,64 (2 H, d); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-[( {4-[2-(metyloxy)fenyl]piperidin-1 -yl} sulfonyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 382 (MH+).
*H NMR (DMSO-d6): δ 10,72 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,24-7,14 (2 H, m); 6,96 (1 H, d); 6,90 (1 H, t); 3,78 (3 H, s); 3,60 (2 H, dd); 3,51, 3,33 (po 1 H, ABq, 7=14,7 Hz); 3,02-2,94 (1 H, m); 2,88 (2 H, q); 1,77 (2 H, d); 1,66-1,56 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-[( {4-[4-(trifluórmetyl)fenyl]piperidiii-1 -yl} sulfonyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 420 (MH+).
*H NMR (DMSO-de): δ 10,73 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,66 (2 H, d); 7,50 (2 H, d); 3,63 (2 H, dd); 3,52, 3,34 (po 1 H, ABq, 7=14,9 Hz); 2,88 (2 H, ddd); 2,79-2,68 (1 H, m); 1,86 (2 H, d); 1,67 (2 H, ddd); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-[({4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 420 (MH+).
’H NMR (DMSO-dí): δ 10,74 (1 H, s); 8,02 (1 H, s); 7,63-7,52 (4 H, m); 3,63 (2 H, dd); 3,52 (1 H, časť ABq, 7=14,9 Hz); 2,87 (2 H, ddd); 2,79-2,70 (1 H, m); 1,87 (2 H, d); 1,75-1,63 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-[({4-[3,5-bis(Trifluórmetyl)fenyl]piperidin-1 -yl} sulfonyl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 488 (Míľ).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1 H, s); 8,02 (1 H, s); 8,00 (2 H, s); 7,93 (1 H, s); 3,64 (2 H, dd); 3,52 (1 H, časť ABq, 7=14,9 Hz); 2,95-2,81 (3 H, m); 1,89 (2 H, d); 1,83-1,69 (2 H, m); 1,34 (3 H, s).
(55)-5-( {[4-(4-Chlórfenyl)-3,6-dihydropyridin-1 (2H)-yl]sulfonyl} metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 384/386 3:1 (MH+).
'H NMR (DMSO-cľ): δ 10,74 (1 H, s); 8,03 (1 H, s); 7,47 (2 H, d); 7,40 (2 H, d); 6,23 (1 H, zdanlivý s); 3,85 (2 H, zdanlivý s); 3,52, 3,39 (po 1 H, ABq, 7=14,7 Hz); 3,39-3,32 (2 H, m); 2,55 (2 H, br s); 1,32 (3 H, s).
(55)-5-( {[4-(3-Fluórfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 370 (Míľ).
‘H NMR (DMSO-de): δ 10,73 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,38-7,31 (1 H, m); 7,15-7,08 (2 H, m); 7,05-6,98 (1 H, m); 3,62 (2 H, dd); 3,51, 3,33 (po 1 H, ABq, 7=14,7 Hz); 2,95-2,80 (2 H, m); 2,68-2,60 (1 H, m); 1,82 (2 H, br d); 1,69-1,58 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-( {[4-(2-Fluórfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 370 (MH+).
'H NMR (DMSO-dô): δ 10,73 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,36 (1 H, t); 7,30-7,20 (1 H, m); 7,18-7,12 (2 H, m); 3,63 (2 H, dd); 3,52, 3,33 (po 1 H, ABq); 2,96-2,85 (3 H, m); 1,80 (2 H, brd); 1,69 (2 H, ddd); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-({[4-(4-metylfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}metyl)imidazolidm-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 366 (MH+).
‘H NMR (DMSO-de): δ 10,73 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,15-7,07 (4 H, m); 3,60 (2 H, dd); 3,50, 3,32 (po 1 H, ABq); 2,85 (2 H, q); 2,59-2,51 (1 H, m); 2,25 (3 H, s); 1,79 (2 H, br d); 1,60 (2 H, ddd).
(55)-5 -Metyl-5 -( {[4-(fenylmetyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} metyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 366 (Míľ).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,70 (1 H, s); 7,96 (1 H, s); 7,29-7,15 (5 H, m); 3,46 (2 H, t); 3,41, 3,24 (po 1 H, ABq, 7=14,9 Hz); 2,68 (2 H, dt); 2,52 (2 H, d); 1,54-1,51 (3 H, m); 1,30 (3 H, s).
(55)-5-[(1,4'-Bipiperidin-ľ-ylsulfonyl)metyl]-5-metylimidazolidm-2,4-dión s kyselinou trifluóroctovou LC-MS (APCI) m/z 359 (Míľ).
‘H NMR (DMSO-de): δ 10,74 (1 H, s); 9,25 (1 H, br s); 8,02 (1 H, s); 3,63 (2 H, t); 3,51, 3,34 (po 1 H, ABq, 7=14,8 Hz); 3,39 (2 H, d); 3,24 (1 H, t); 2,92 (2 H, q); 2,81 (2 H, t); 2,07 (2 H, d); 1,82 (2 H, d); 1,74-1,58 (5 H, m); 1,45-1,34 (1 H, m); 1,31 (3 H, s).
19F NMR (DMSO-de): δ-74,48.
(55)-5-({[4-(3-Furan-2-yl-lH-pyrazol-5-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 408 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,73 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,66 (1 H, s); 6,64 (1 H, s); 6,53 (1 H, s); 6,34 (1 H, s); 3,61-3,49 (2 H, m); 3,49 (1 H, pol ABq, 7=14,9 Hz); 2,94-2,84 (2 H, m); 2,81-2,72 (1 H, m); 1,98 (2 H, br d); 1,70-1,58 (2 H, m); 1,32 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5- {[(4- {4-[(trifluórmetyl)oxy]fenyl}piperidin- l-yl)sulfonyl]metyl} imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 436 (MH+).
‘H NMR (DMSO-de): δ 10,73 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,40 (2 H, d); 7,28 (2 H, d); 3,70-3,55 (2 H, m); 3,51,
3.33 (po 1 H, ABq, 7=14,7 Hz); 2,94-2,80 (2 H, m); 2,73-2,61 (2 H, m); 1,86 (2 H, d); 1,71-1,57 (2 H, m);
1.33 (3 H, s).
(55)-5-( {[4-(4-Chlórfenyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 386/388 3:1 (MH+).
‘H NMR (DMSO-dJ: δ 10,73 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,36-7,28 (4 H, m); 3,66-3,54 (2 H, m); 3,51, 3,33 (po 1 H, ABq, 7=14,9 Hz); 2,92-2,80 (2 H, m); 2,67-2,58 (1 H, m); 1,81 (2 H, br d); 1,68-1,56 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-{[(4-pyrolidin-1 -ylpiperidin-1 -yl)sulfonyl]metyl}imidazolidín-2,4-dión s kyselinou trifluóroctovou
LC-MS (APCI) m/z 345 (MH+).
'H NMR (DMSO-dfi): δ 10,74 (1 H, s); 9,61 (1 H, br s); 8,01 (1 H, s); 3,60 (2 H, t); 3,51, 3,36 (po 1 H, ABq, 7=14,8 Hz); 3,55-3,47 (2 H, m); 3,27-3,15 (1 H, m); 3,13-3,02 (2 H, m); 2,80 (2 H, t); 2,12 (2 H, br d); 2,07-1,94 (2 H, m); 1,86-1,77 (2 H, m); 1,62-1,49 (2 H, m); 1,32 (3 H, s).
19F NMR (DMSO-d6): δ?-74,02 (55)-5-Metyl-5-( {[4-(tetrahydrofuran-2-ylkarbonyl)piperazin-1 -yl]sulfonyl} metyl)imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 375 (MH+).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 10,73 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 4,65 (1 H, dd); 3,80-3,68 (2 H, m); 3,60-3,42 (3 H a voda, m); 3,33 (1 H, pol ABq, 7=14,9 Hz); 3,19-3,00 (4 H, m); 2,09-1,92 (2 H, m); 1,87-1,75 (2 H, m); 1,30 (3 H, s).
N-[l-({[(45)-4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]metyl}sulfonyl)piperidin-4-yl]benzamid
LC-MS (APCI) m/z 395 (MH+).
'H NMR (DMSO-dý): δ 10,72 (1 H, s); 8,30 (1 H, d); 8,01 (1 H, s); 7,82 (2 H, d); 7,51 (1 H, t); 7,45 (2 H, t); 3,96-3,85 (1 H, m); 3,52 (2 H, t); 3,50, 3,32 (po 1 H, ABq, 7=14,7 Hz); 2,92 (2 H, t); 1,88 (2 H, d); 1,55 (2 H, q); 1,33 (3 H, s).
(55)-5- {[(4- {[2-( 1,1 -Dimetyletyl)-1 H-indol-5-yl]amino} piperidín-1 -yl)sulfonyl]metyl} -5-metylimidazolidín2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 462 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,72 (1 H, s); 10,37 (1 H, s); 8,00 (1 H, s); 7,02 (1 H, d, 7=8,4 Hz); 6,58 (1 H, s); 6,45 (1 H, d, 7=8,4 Hz); 5,86 (1 H, s); 4,65 (1 H, Br s); 3,48, 3,29 (po 1 H, ABq, 7=14,7 Hz); 3,46 (2 H, t); 2,93 (2 H, t); 1,95 (2 H, t); 1,45-1,35 (2 H, m); 1,33 (3 H, s); 1,29 (9 H, s).
(55)-5-Metyl-5-[(piperidin-l-ylsulfonyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 276 (MH+).
*H NMR (DMSO-d6): δ 10,70 (1 H, s); 7,97 (1 H, s); 3,44, 3,23 (po 1 H, ABq, 7=14,8 Hz); 3,13-3,01 (4 H, m); 1,58-1,42 (6 H, m); 1,30 (3 H, s).
(55)-5-[(3,6-Dihydropyridin-l(2//)-ylsulfonyl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 274 (MH+).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 10,72 (1 H, s); 8,00 (1 H, s); 5,85-5,78 (1 H, m); 5,74-5,68 (1 H, m); 3,67-3,62 (2 H, m); 3,47, 3,33 (po 1 H, ABq, 7=14,7 Hz); 3,22 (2 H, dd); 2,14-2,10 (2 H, m); 1,31 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-( {[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-1 -yl)piperidin-1 -yl]sulfonyl} metyl) imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 408 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,86 (1 H, s); 10,75 (1 H, s); 8,02 (1 H, s); 7,27-7,17 (1 H, m); 7,05-6,91 (3 H, m); 4,38-4,20 (1 H, m); 3,65 (2 H, t); 3,56, 3,38 (po 1 H, ABq, 7=14,8 Hz); 3,03-2,90 (2 H, m); 2,41-2,24 (2 H, m); 1,76 (2 H, d); 1,34 (3 H, s).
(55)-5-( {[4-( 1H-1,2,3-Benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl]sulfonyl}metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 393 (MH+).
'H NMR (DMSO-de): δ 10,77 (1 H, s); 8,05 (1 H, s); 8,05 (1 H, d); 7,93 (1 H, d); 7,56 (1 H, t); 7,41 (1 H, t); 5,12-4,97 (1 H, m); 3,71 (2 H, t); 3,58, 3,43 (po 1 H, ABq, 7=14,7 Hz); 3,19-3,03 (2 H, m); 2,29-2,16 (4 H, m); 1,35 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-({[4-(pyridm-2-yletmyl)-3,6-dihydropyridin-l(27/)-yl]sulfonyl}metyl)imidazolidín-2,4-dión s kyselinou trifluóroctovou LC-MS (APCI) m/z 375 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,57 (1 H, s); 8,56 (1 H, d); 8,03 (1 H, s); 7,82 (1 H, t); 7,53 (1 H, d); 7,38 (1 H, dd); 6,31 (1 H, br s); 3,83 (2 H, d); 3,54, 3,41 (po 1 H, ABq, 7=14,8 Hz); 3,36-3,25 (2 H, m); 2,42-2,34 (2 H, m); 1,32(3 H, s).
19F NMR (DMSO-d6): δ -75,10 (55)-5 -Metyl-5 -({[4- [(4-metylfenyl)etinyl] -3,6-dihydropyridin-1 (2H) - y 1] sulfonyl} metyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 388 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1 H, s); 8,02 (1 H, s); 7,32 (2 H, d); 7,19 (2 H, d); 6,17 (1 H, br s); 3,80 (2 H, d); 3,52, 3,39 (po 1 H, ABq, 7=14,8 Hz); 3,29 (2 H, t); 2,39-2,32 (2 H, m); 2,30 (3 H, s); 1,32 (3 H, s).
(55)-5-({[4-[(4-Chlórfenyl)etinyl]-3,6-dihydropyridin-l(2//)-yl]sulfonyl}metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 408 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1 H, s); 8,02 (1 H, s); 7,54-7,38 (4 H, m); 6,23 (1 H, br s); 3,87-3,76 (2 H, m); 3,53, 3,41 (po 1 H, ABq, 7=14,9 Hz); 3,34-2,25 (2 H, m); 2,42-2,29 (2 H, m); 1,32 (3 H, s).
(55)-5-[4-(3,4-Dichlórfenoxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z (APCI) m/z 436,1 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,53 (1 H, d, 7=9,2 Hz); 7,31 (1 H, d, 7=2,9 Hz); 7,02 (1
H, dd, 7=9,2, 2,9 Hz); 4,65-4,57 (1 H, m); 3,51, 3,34 (po 1 H, ABq, 7=15,2 Hz); 3,39-3,27 (2 H, m); 3,17-3,08 (2 H, m); 2,00-1,90 (2 H, m); 1,75-1,65 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 403,3 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1 H, s); 8,20 (1 H, d, 7=2,7 Hz); 7,81 (1 H, dd, 7=8,7, 2,7 Hz); 6,87 (1 H, d, 7=2,7 Hz); 5,16-5,03 (1 H, m); 3,52, 3,35 (po 1 H, ABq, 7=15,0 Hz); 3,43-3,28 (2 H, m); 3,19-3,07 (2 H, m); 2,08-1,95 (2 H, m); 1,80-1,65 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-[4-(5-trifluórmetylpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 437 (MH+).
‘H NMR (CDClj): δ 8,95 (1 H, s); 8,42-8,38 (1 H, m); 7,79 (1 H, dd, 7=8,8, 2,5 Hz); 6,81 (1 H, d, 7=8,8 Hz); 6,71 (1 H, s); 5,40-5,28 (1 H, m); 3,52-3,39 (2 H, m); 3,40-3,28 (2 H, m); 3,32 (2 H, ABq, 7=24,6, 14,0 Hz); 2,16-2,02 (2 H, m); 2,02-1,84 (2 H, m); 1,67 (3 H, s).
6-[l-((45)-4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetánsulfonyl)piperidin-4-yloxy]nikotinonitril
LC-MS (APCI) m/z 394,3 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,72 (1 H, s); 8,68 (1 H, d, 7=2,3 Hz); 8,14 (1 H, dd, 7=8,7, 2,3 Hz); 8,00 (1 H, s); 6,98 (1 H, d, 7=8,7 Hz); 5,27-5,14 (1 H, m); 3,56-3,28 (4 H, m); 3,18-3,06 (2 H, m); 2,08-1,96 (2 H, m);
I, 81-1,66 (2 H, m); 1,31 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-(4-p-tolyloxypiperidín-l-sulfonylmetyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 382,5 (MH+).
'H NMR (DMSO-dí): δ 10,73 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,09 (2 H, d, 7=8,4 Hz); 6,87 (2 H, d, 7=8,4 Hz); 4,50-4,42 (1 H, m); 3,50, 3,34 (po 1 H, ABq, 7=14,8 Hz); 3,38-3,29 (2 H, m); 3,17-3,09 (2 H, m); 2,23 (3 H, s); 1,99-1,89 (2 H, m); 1,73-1,63 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 436,3 (MH+).
’H NMR (DMSO-de): δ 10,71 (1 H, brs); 8,02 (1 H, s); 7,65 (2 H, d, 7=8,8 Hz); 7,17 (2 H, d, 7=8,8 Hz);
4.72- 4,64 (1 H, m); 3,52, 3,35 (po 1 H, ABq, 7=14,7 Hz); 3,40-3,28 (2 H, m); 3,19-3,10 (2 H, m); 2,05-1,95 (2 H, m); 1,78-1,68 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
4-[l-((4ó)-4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetánsulfonyl)piperidin-4-y]oxy]benzonitril
LC-MS (APCI) m/z 393,2 (MH+).
’H NMR (DMSO-de): δ 10,73 (1 H, s); 8,00 (1 H, s); 7,76 (2 H, d, 7=8,8 Hz); 7,15 (2 H, d, 7=8,8 Hz); 4,74-4,65 (1 H, m); 3,51, 3,34 (po 1 H, ABq, 7=14,9 Hz); 3,40-3,27 (2 H, m); 3,17-3,07 (2 H, m); 2,03-1,94 (2 H, m); 1,77-1,66 (2 H, m); 1,32 (3 H, s).
(55)-5-[4-(4-Metoxyfenoxy)piperidm-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 398,2 (MH+).
‘H NMR (DMSO-de): δ 10,73 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 6,89 (4 H, ABq, 7=29,1, 9,1 Hz); 4,43-4,34 (1 H, m); 3,70 (3 H, m); 3,51, 3,33 (1 H, ABq, 7=15,0 Hz); 3,38-3,28 (2 H, m); 3,16-3,05 (2 H, m); 1,97-1,87 (2 H, m);
1.73- 1,62 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(5S)-5-[4-(3,4-Difluórfenoxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 404,2 (MH+).
’H NMR (DMSO-de): δ 10,74 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,35 (1 H, q, 7=19,6, 9,2 Hz); 7,19-7,11 (1 H, m); 6,86-6,80 (1 H, m); 4,57-4,48 (1 H, m); 3,51, 3,34 (po 1 H, ABq, 7=14,9 Hz); 3,38-3,28 (2 H, m); 2,16-2,06 (2 H, m); 2,00-1,90 (2 H, m); 1,74-1,64 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(5S)-5-[4-(4-Chlórfenoxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidm-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 402 (MH+).
’H NMR (DMSO-de): δ 10,73 (1 H, s); 8,00 (1 H, s); 7,32 (2 H, d, 7=8,8 Hz); 7,00 (2 H, d, 7=8,8 Hz); 4,56-4,48 (1 H, m); 3,50, 3,33 (po 1 H, ABq, 7=14,8 Hz); 3,37-3,28 (2 H, m); 3,16-3,06 (2 H, m); 2,00-1,90 (2 H, m); 1,73-1,63 (2 H, m); 1,32 (3 H, s).
(55j-5-[4-(5-Etylpyrimidin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 398 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1 H, s); 8,47 (2 H, s); 8,02 (1 H, s); 5,11-5,03 (1 H, m); 3,52, 3,35 (po 1 H, ABq, 7=14,8 Hz); 3,42-3,28 (2 H, m); 3,19-3,10 (2 H, m); 2,54 (2 H, q, 7=15,2, 7,6 Hz); 2,06-1,98 (2 H, m); 1,81-1,71 (2 H, m); 1,33 (3 H, s); 1,17 (3 H, t, 7=7,2 Hz).
(55)-5-Metyl-5-[4-(4-trifluórmetylpyrimidin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 438 (MH+).
’H NMR (CDC13): δ 8,84-8,76 (1 H, m); 8,02 (1 H, s); 7,31 (1 H, d, 7=4,8 Hz); 6,33 (1 H, s); 5,41-5,34 (1 H, m); 4,54-4,42 (4 H, m); 3,35, 3,24 (po 1 H, ABq, 7=12,9 Hz); 2,17-2,07 (4 H, m); 2,02 (3 H, s).
(5S)-5-Metyl-5-[4-(5-metylpyridin-2-yloxy)piperidm-l-sulfonylmetyl]imidazolidíii-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 383 (MH+).
’H NMR (CDCI3): δ 8,14 (1 H, s); 8,06-7,99 (2 H, m); 7,19 (1 H, s); 7,09 (1 H, d, 7=11,6 Hz); 5,28-5,21 (1 H, m); 3,70-3,41 (6 H, m); 2,44 (3 H, s); 2,13-1,96 (4 H, m); 1,62 (3 H, s).
(5S)-5-[4-(4-Fluórbenzoyl)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 398 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,06 (2 H, q, 7=9,2, 6,0 Hz); 7,40 (2 H, t, 7=8,8 Hz); 3,61-3,41 (4 H, m); 3,00-2,91 (2 H, m); 1,90-1,81 (2 H, m); 1,62-1,50 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(5S)-5-[4-(5-Fbiórpyrirnidin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-rnetylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 388 (MH+).
’H NMR (CDClj): δ 8,42 (2 H, s); 8,30 (1 H, s); 6,40 (1 H, s); 5,30-5,23 (1 H, m); 3,53-3,35 (4 H, m); 3,36, 3,21 (po 1 H, ABq, 7=14,4 Hz); 2,10-2,02 (4 H, m); 1,70 (3 H, s).
(55)-5-[4-(6-Metoxypyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidm-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 399 (MH+).
’H NMR (MeOD): δ 7,54 (1 H, t, 7=8,4 Hz); 6,33-6,28 (2 H, m); 5,24-5,14 (1 H, m); 3,86 (3 H, s); 3,53-3,42 (2 H, m); 3,58, 3,39 (po 1 H, ABq, 7=14,4 Hz); 3,30-3,22 (2 H, m); 2,13-2,02 (2 H, m); 1,96-1,82 (2 H, m); 1,47 (3 H, s).
(5S)-5-[4-(6-Chlórpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidm-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 403 (MH+).
’H NMR (MeOD): δ 7,65 (1 H, t, 7=7,8 Hz); 6,97 (1 H, d, 7=7,2 Hz); 6,73 (1 H, d, 7=7,2 Hz); 5,25-5,14 (1
H, m); 3,55-3,44 (2 H, m); 3,58, 3,39 (po 1 H, ABq, 7=14,4 Hz); 3,28-3,19 (2 H, m); 2,14-2,02 (2 H, m);
I, 92-1,79 (2 H, m); 1,47 (3 H, s).
3-[l-((45)-4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetánsulfonyl)piperidin-4-yloxy]benzonitril
LC-MS (APCI) m/z 393 (MH+).
’H NMR (DMSO-dt,): δ 10,74(1 H, s); 8,02(1 H, s); 7,52-7,47 (2 H, m); 7,42-7,38 (1 H, m); 7,36-7,31 (1 H, m); 4,69-4,61 (1 H, m); 3,52, 3,35 (po 1 H, ABq, 7=17,2 Hz); 3,18-3,07 (2 H, m); 2,02-1,95 (2 H, m); 1,79-1,65 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-[4-(3-Metoxyfenoxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 398 (ΜΗ3).
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,21-7,15 (1 H, m); 6,58-6,50 (3 H, m); 4,57-4,49 (1 H, m); 3,73 (3 H, s); 3,51, 3,34 (po 1 H, ABq, 7=14,4 Hz); 3,17-3,08 (2 H, m); 2,01-1,91 (2 H, m); 1,74-1,64 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
A-{4-[l-((4S)-4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetánsulfonyl)piperidin-4-yloxy]fenyl}acetamid LC-MS (APCI) m/z 425 (MH+).
’H NMR (DMSO-de): δ 10,69 (1 H, brs); 9,78 (1 H, s); 8,00 (1 H, s); 7,47 (2 H, d, 7=9,2 Hz); 6,91 (2 H, d, 7=9,2 Hz); 4,48-4,41 (1 H, m); 3,51 (1 H z ABq, 7=14,4 Hz); 3,16-3,06 (2 H, m); 2,00 (3 H, s); 1,98-1,90 (2
H, m); 1,73-1,63 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-[4-(3-Chlórfenoxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 402 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,76 (1 H, brs); 7,99 (1 H, s); 7,31 (1 H, t, 7=8,4 Hz); 7,08 (1 H, t, 7=2,2 Hz); 7,026,95 (2 H, m); 4,64-4,56 (1 H, m); 3,51 (1 H z ABq, 7=14,4 Hz); 3,17-3,09 (2 H, m); 2,00-1,91 (2 H, m);
I, 75-1,65 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(5ó)-5-Metyl-5-[4-(4-trifluórmetoxyfenoxy)piperidm-l-sulfonylmetyl]imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 452 (MH+).
’H NMR (DMSO-de): δ 10,74 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,29 (2 H, d, 7=8,8 Hz); 7,08 (2 H, d, 7=9,2 Hz); 4,60-4,52 (1 H, m); 3,51 (1 H z ABq, 7=14,8 Hz); 3,17-3,08 (2 H, m); 2,02-1,93 (2 H, m); 1,75-1,65 (2 H, m);
1,33 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-[4-(3-trifluórmetoxyfenoxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]imidazolidm-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 452 (MH+).
’H NMR (DMSO-dé): δ 10,74 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,41 (1 H, t, 7=8,4 Hz); 7,06-6,91 (3 H, m); 4,65-4,58 (1 H, m); 3,51 (1 H z ABq, 7=14,8 Hz); 3,18-3,08 (2 H, m); 2,02-1,93 (2 H, m); 1,76-1,65 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(5S)-5-[4-(2,4-Difluórfenoxy)piperidm-l-sulfbnylmetyl]-5-metylimidazolidm-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 404 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1 H, s); 8,02 (1 H, s); 7,34-7,23 (2 H, m); 7,06-6,97 (1 H, m); 4,50-4,41 (1 H, m); 3,50 (1 H z ABq); 3,17-3,06 (2 H, m); 2,02-1,90 (2 H, m); 1,78-1,65 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-[4-(4-Fluórfenoxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 386 (MH+).
’H NMR (DMSO-dí): δ 10,75 (1 H, s); 8,02 (1 H, s); 7,17-6,97 (2 H, m); 4,52-4,43 (1 H, m); 3,17-3,06 (2 H, m); 2,00-1,89 (2 H, m); 1,75-1,62 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-[4-(3-Fluórfenoxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylirmdazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 386 (MH+).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 10,72 (1 H, s); 8,02 (1 H, s); 7,36-7,26 (1 H, m); 6,91-6,71 (3 H, m); 4,62-4,52 (1 H, m); 3,18-3,06 (2 H, m); 2,02-1,91 (2 H, m); 1,78-1,63 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-[4-(2-Fluórfenoxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 386 (MH+).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,28-7,17 (2 H, m); 7,17-7,08 (1 H, m); 7,02-6,97 (1 H, m); 4,59-4,47 (1 H, m); 2,04-1,92 (2 H, m); 1,80-1,67 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-[4-(5-Metoxypyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolídín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 399 (MH+).
’H NMR (DMSO-dí): δ 10,74 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,89 (1 H, d, 7=3,16 Hz); 7,39 (1 H, dd, 7=3,18, 9,07 Hz); 6,77 (1 H, d, 7=8,95 Hz); 5,08-4,96 (1 H, m); 3,76 (3 H, s); 3,51, 3,34 (po 1 H, ABq, 7=14,7 Hz); 3,43-3,29 (2 H, m); 3,18-3,05 (2 H, m); 2,05-1,94 (2 H, m); 1,77-1,61 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-[4-(4-pyridin-3-ylfenyl)piperazín-l-sulfonylmetyl]imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 430 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,76 (1 H, s); 8,99 (1 H, s); 8,60 (1 H, d, 7=4,91 Hz); 8,35 (1 H, d, 7=7,81 Hz); 8,04 (1 H, s); 7,70 (2 H, d, 7=8,87 Hz); 7,12 (2 H, d, 7=8,91 Hz); 3,57 (1 H z ABq); 3,35 (4 H, m); 3,27 (4 H, m);
1,33 (3 H, s).
(55)-5-Metyl-5-( {[4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1 -yl]sulfonyl} metyl)imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 369 (MH+).
’H NMR (CDC13): δ 1,73 (3H, s); 1,96-2,04 (2H, m); 2,04-2,13 (2H, m); 3,21 (1H, d); 3,36-3,42 (3H, m); 3,45-3,50 (2H, m); 5,29-5,33 (1H, m); 6,30 (1H, bs); 6,78 (1H, d); 6,93 (1H, t); 7,65 (1H, t); 7,70 (1H, bs); 8,16 (1H, d).
(55)-5-[({4-[(3,4-Dimetylbenzyl)oxy]piperidin-l-yl}sulfbnyl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión (Poznámka: obsahuje 30 % 2,3-dimetylizoméru, ktorý bol vo východiskovej látke)
LC-MS (APCI) m/z 410 (MH+).
’H NMR (DMSO-dô): δ 1,3 (3H, s); 1,53-1,64 (2H, m); 1,83-1,89 (2H, m); 2,18 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,95-3,33 (2H, m); 3,25-3,31 (3H, m); 3,45 (1H, d); 3,45-3,53 (1H, m); 4,42 (2H, s); 7,01-7,15 (3H, m); 7,97 (1H, s); 10,70 (1H, s).
(55)-5-Mety 1-5- {[(4-fenoxypiperidin-1 -yl)sulfonyl]metyl} imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 368 (MH+).
’H NMR (DMSO-dJ: δ 1,30 (3H, s); 1,64-1,73 (2H, m); 1,92-2,00 (2H, m); 3,08-3,15 (2H, m); 3,28-3,44 (4H, m); 4,49-4,54 (1H, m); 6,92 (1H, t); 6,96 (2H, d); 7,28 (2H, t); 7,69 (1H, bs); 10,7 (1H, bs).
4-Fluór-7V-[l-((4<S)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetánsulfonyl)piperidin-4-yl]benzamid
LC-MS (APCI) m/z 413 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,73 (1 H, s); 8,34 (1 H, d, 7=7,50 Hz); 8,02 (1 H, s); 7,94-7,88 (2 H, m); 7,33-7,26 (2 H, m); 3,96-3,86 (1 H, m); 3,58-3,47 (2 H, m); 3,51, 3,32 (po 1 H, ABq, 7=14,81 Hz); 2,97-2,88 (2 H, m); 1,92-1,84 (2 H, m); 1,62-1,48 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(5S)-5-[({4-[(2,5-Dimetylbenzyl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 410 (MH+).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (3H, s); 1,54-1,62 (2H, m); 1,85-1,91 (2H, m); 2,21 (3H, s); 2,24 (3H, s); 2,97-3,03 (2H, m); 3,27-3,34 (3H, m); 3,45 (1H, d); 3,49-3,55 (1H, m); 6,97-7,04 (2H, m); 7,11 (1H, s); 7,98 (1H, s); 10,70 (1H, s).
(55)-5-{14-(5-Chlórpyridin-2-yl)piperidin-l-yllsulfonyl}-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 387 (MH+).
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,72 (1 H, s); 8,54 (1 H, d); 8,01 (1 H, s); 7,86 (1 H, dd); 7,38 (1 H, d); 3,61 (2 H, bt); 3,50, 3,32 (po 1 H, ABq, 7=14,9 Hz); 2,96-2,76 (3 H, m); 1,92 (2 H, brd); 1,77-1,62 (2 H, m); 1,33 (3 H, s).
(55)-5-[4-(5-Benzyloxypyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonyhnetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 475 (MH+).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,90 (1H, d, 7=3,13 Hz); 7,48-7,30 (6H, m); 6,76 (1H, d, 7=8,97 Hz); 5,10 (2H, s); 5,05-4,98 (1H, m); 3,51 (1H (z ABq), 7=14,84 Hz); 3,40-3,30 (3H, m); 3,15-3,07 (2H, m); 2,07-1,95 (2H, m); 1,74-1,64 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(6-Chlórpyridin-3-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 403 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1H, s); 8,17 (1H, d, 7=3,10 Hz); 8,01 (1H, s); 7,56 (1H, dd, 7=3,18, 8,80 Hz); 7,44 (1H, d, 7=8,77 Hz); 4,67-4,59 (1H, m); 3,52, 3,35 (2H, ABq, 7=15,22 Hz); 3,39-3,28 (2H, m); 3,17-3,08 (2H, m); 2,03-1,93 (2H, m); 1,77-1,67 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(5-Hydroxypyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 385 (MH+).
'H NMR (metanol-d4): δ 7,73 (1H, d, 7=3,01 Hz); 7,53 (1H, dd, 7=3,11, 9,03 Hz); 7,04 (1H, d, 7=9,04 Hz); 3,80-3,67 (1H, m); 3,58, 3,41 (2H, ABq, 7=15,04 Hz); 3,53-3,42 (2H, m); 3,36-3,18 (2H, m); 2,17-2,02 (2H, m); 1,96-1,81 (2H, m); 1,48 (3H, s).
(5S)-5-[4-(4-Chlórfenylsulfanyl)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 418 (MH+).
'H NMR (DMSO-dfi): δ 10,74 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,45-7,39 (4H, m); 2,97-2,89 (2H, m); 2,00-1,91 (2H, m); 1,56-1,45 (2H, m); 1,31 (3H, s).
(5S)-5-[4-(4-Chlórbenzénsulfonyl)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 450 (MH+).
‘H NMR (DMSO-de): δ 10,73 (1H, s); 7,99 (1H, s); 7,86 (2H, d, 7=8,77 Hz); 7,77 (2H, d, 7=8,75 Hz); 3,66-3,54 (2H, m); 3,50-3,41 (1H, m); 3,44, 3,32 (po 1H, ABq, 7=14,63 Hz); 2,82-2,73 (2H, m); 1,97-1,88 (2H, m); 1,57-1,42 (2H, m); 1,30 (3H, s).
(5S)-5-[4-(4-Fluórfenylamino)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 385 (MH+).
’H NMR (metanol-d4): δ 7,20-7,11 (4H, m); 3,84-3,71 (2H, m); 3,60-3,48 (1H, m); 3,56, 3,39 (po 1H, ABq, 7=14,96 Hz); 2,97-2,84 (2H, m); 2,10-2,00 (2H, m); 1,69-1,53 (2H, m); 1,46 (3H, s).
N- {3-[ 1 -((45)-4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetánsulfonyl)piperidin-4-yloxy]fenyl} acetamid LC-MS (APCI) m/z 425 (MH+).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1H, s); 9,89 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,37-7,33 (1H, m); 7,21-7,14 (1H, m); 7,08-7,03 (1H, m); 6,65 (1H, dd, 7=1,89, 8,04 Hz); 4,49-4,42 (1H, m); 3,51, 3,34 (po 1H, ABq, 7=14,73 Hz); 3,39-3,28 (2H, m); 3,18-3,08 (2H, m); 2,02 (3H, s); 2,00-1,92 (2H, m); 1,76-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(4-Chlórbenzoyl)piperazín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 415 (MH+).
*H NMR (DMSO-dfi): δ 10,75 (1H, s); 8,04 (1H, s); 7,54 (2H, d, 7=8,38 Hz); 7,45 (2H, d, 7=8,38 Hz); 3,79-3,55 (2H, bs); 3,56, 3,35 (po 1H, ABq, 7=14,84 Hz); 3,51-3,31 (2H, bs); 3,27-3,06 (4H, bs); 1,33 (3H, s).
(4-Fluórfenyl)amid kyseliny l-((4S)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidín-4-ylmetánsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej
LC-MS (APCI) m/z 413 (MH+).
’H NMR (DMSO-dí): δ 10,74 (1H, s); 9,97 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,65-7,58 (2H, m); 7,16-7,09 (2H, m); 3,62-3,52 (2H, m); 3,49, 3,33 (po 1H, ABq, 7=14,94 Hz); 2,87-2,77 (2H, m); 2,48-2,39 (1H, m); 1,91-1,84 (2H, m); 1,70-1,57 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(5-Brómpyridin-2-yloxy)piperidín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 447, 449 (MH+).
*H NMR (DMSO-de): δ 10,73 (1H, s); 8,28 (1H, d, 7=2,64 Hz); 8,01 (1H, s); 7,91 (1H, dd, 7=2,60, 8,84 Hz); 6,83 (1H, d, 7=8,79 Hz); 5,12-5,05 (1H, m); 3,52, 3,35 (po 1H, ABq, 7=14,85 Hz); 3,41-3,34 (2H, m); 3,17-3,08 (2H, m); 2,06-1,97 (2H, m); 1,78-1,67 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(5-(4-Fluórfenyl)pyridin-2-yl)piperazín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 448 (MH+).
'H NMR (DMSO-de): δ 10,75 (1H, s); 8,45 (1H, d, 7=2,51 Hz); 8,02 (1H, s); 7,88 (1H, dd, 7=2,57, 8,86 Hz); 7,70-7,62 (2H, m); 7,30-7,22 (2H, m); 6,98 (1H, d, 7=8,94 Hz); 3,70-3,62 (4H, m); 3,55, 3,36 (po 1 H, ABq, 7=14,73 Hz); 3,26-3,19 (4H, m); 1,32 (3H, s) (5S)-5-[4-(5-(4-Metoxyfenyl)pyridin-2-yl)piperazín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 460 (MH+).
(5S)-5-[4-(5-(4-Chlórfenyl)pyridin-2-yl)piperazín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 464, 466 (MH+).
(5S)-5-[4-(5-(4-Trifluórmetoxyfenyl)pyridin-2-yl)piperazín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 514 (MH+).
(5S)-5-[4-(5-Furan-2-ylpyridin-2-yl)piperazín-l-sulfonylmetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 420 (MH+).
(5S)-5-Metyl-5-(4-[5-(17/-pyrol-2-yl)pyridm-2-yl]piperazín-l-sulfonylmetyl)imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 419 (MH+).
(5S)-5-(4-[3,3’]-Bipyridinyl-6-ylpiperazín-l-sulfonylmetyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 431 (MH+).
(4S)-4-(6-[4-(4-Metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmetánsulfonyl)piperaziii-l-yl]pyridin-3-yl)benzonitril LC-MS (APCI) m/z 455 (MH+).
Príklad 14
Zlúčeniny všeobecného vzorca
R2
R R2 Analýza
V 0 m/z 543 (ΜΗ+)ω
F '—N '-' v 04 0 m/z 562 (ΜΗ+)ω
F— v o m/z 511(MH+ýl)
m/z 523 (MH+)(1)
m/z 443 (MH+)(1)
5-[({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-[(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)metyl] imidazolidín-2,4-dión
Titulná zlúčenina bola pripravená podľa opisu v príklade 12 z racemického {2,5-dioxo-4-[(3,4,4-trimetyl -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)metyl]imidazolidin-4-yl}metánsulfonylchloridu a 5-chlór-2-(piperidin-4-yloxy) -pyridínu.
LC-MS (APCI) m/z 543 (MH+).
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (6H, s); 1,63-1,74 (2H, m); 1,95-2,05 (2H, m); 2,77 (3H, s); 3,14 (4H, d); 3,533,73 (3H, m); 4,14 (1H, q); 5,04-5,11 (1H, m); 6,85 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 7,94 (1H, s); 8,19 (1H, d); 10,83 (1H, S)·
Východisková látka bola pripravená nasledovne:
3-[3-(Benzyltio)-2-oxopropyl]-l,5,5-trimetylimidazolidín-2,4-dión
Benzylmerkaptán (256 μΐ, 2,2 mmol) sa miešal s uhličitanom céznym (712 mg, 2,2 mmol) v dimetylformamide (5 ml) pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Pridal sa 3-(3-bróm-2-oxopropyl)-l,5,5-trimetylimidazolidín-2,4-dión (552 mg, 1,99 mmol) pripravený podľa W099/06361 a zmes sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa pridala voda, extrahovala so do etylacetátu (3 x 25 ml), organické fázy sa spojili, premyli a vysušili. Produkt sa vyčistil chromatografiou na oxide kremičitom elúciou 50 % etylacetátu v izohexáne, čím sa získalo 300 mg produktu.
LC-MS (APCI) m/z 321 (MH+).
'H NMR (CDC13): δ 1,45 (6H, s); 2,91 (3H, s); 3,16 (2H, s); 3,70 (2H, s); 4,53 (2H, s); 7,22-7,33 (5H, m).
5-[(Benzyltio)metyl]-5-[(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)metyl]imidazolidín-2,4-dión
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa syntézy 5-metyl-5-{[(fenylmetyl)tio]metyl} imidazolidín-2,4-diónu v príklade 12.
LC-MS (APCI) m/z 391 (MH+).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (6H, s); 2,64 a 2,76 (2H, abq, 7=14,2 Hz); 2,78 (3H, s); 3,54 & 3,64 (2H, abq, 7=14,2 Hz); 3,73 (2H, s); 7,20-7,32 (5H, m); 7,98 (1H, s); 10,83 (1H, s).
{2,5-Dioxo-4-[(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)metyl]imidazolidin-4-yl}metánsulfonyl chlorid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa syntézy [(46) a (4R)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]metánsulfonylchloridu v príklade 12.
'H NMR (CDjOD): δ 1,38 (6H, s); 2,89 (3H, s); 3,81 a 3,92 (2H, abq, 7=14,3 Hz); 4,61 (2H, s).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa syntézy 5-[({4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-[(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)metyl]imidazolidín-2,4-diónu.
5-[({4-[5-(Trifluórmetyl)pyridin-2-yl]piperazin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-[(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)metyl]imidazolidín-2,4-dión LC-MS (APCI) m/z 562 (MH+).
*H NMR (DMSO-d6): δ 1,26 (6H, s); 2,76 (3H, s); 3,16-3,22 (4H, m); 3,48-3,76 (8H, m); 7,02 (1H, d); 7,81-7,76 (2H, m); 8,43 (1H, s); 10,83 (1H, s).
5-[4-(4-Fluór-fenyl-piperazín-l-sulfonylmetyl]-5-[(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)metyl]imidazolidín-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 511 (MH+).
'H NMR (DMSO-de): δ 1,28 (6H, s); 2,77 (3H, s); 3,10-3,16 (4H, m); 3,21-3,26 (4H, m); 3,48-3,71 (4H, m); 6,95-7,09 (4H, m); 7,88 (1H, s); 10,84 (1H, bs).
5- [({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-{2-[(fenylmetyl)oxy]etyl}imidazolidín-2,4-dión
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa syntézy 5-[({4-[(5-chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-[(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)metyl]imidazolidín-2,4-diónu vychádzajúc z 5-chlór-2-(piperidin-4-yloxy)pyridín hydrochloridu a (2,5-dioxo-4-{2-[(fenylmetyl)oxy]etyl}imidazolidin-4-yl)metánsulfonyl chloridu.
LC-MS (APCI) m/z 523 (MH+).
'H NMR (DMSO-tb): δ 1,37-1,79 (3H, m); 1,83-2,08 (4H, m); 3,00-3,56 (7H, m čiastočne zatienené D2O); 4,33-4,44 (2H, m); 5,01-5,12 (1H, m); 6,85 (1H, d); 7,21-7,36 (5H, m); 7,80 (1H, dd); 8,02 (1H, s); 8,19 (1H, d); 10,70 (lH,bs).
6- ({4-[(5-Chlórpyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)-l,3-diazaspiro[4,5]dekán-2,4-dión
LC-MS (APCI) m/z 443 (MH+).
Východisková látka bola pripravená nasledovne:
6-[(Fenylmetyl)tio]-1,3-diazaspiro[4,5]dekán-2,4-dión
Benzylmerkaptán (937 mg, 7,5 mmol) sa rozpustil v 70 ml THF. Pridal sa NaH (362 mg, 60 %, 9,0 mmol) a suspenzia sa miešala niekoľko minút. Pridal sa 2-chlórcyklohexanón (1,0 g, 7,5 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Tuhá fáza sa odfiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. Pridal sa kyanid draselný (4 ekv.), (NH4)2CO3 (8 ekv.) a 25 ml etanolu. Reakčná zmes sa miešala pri 80 °C v zatavenej ampule cez noc. Suspenzia sa odfiltrovala a tuhá látka sa prekryštalizovala z DMSO a vody, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
LC-MS (APCI) m/z 291 (MH+).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,21-1,81 (8H, m); 2,79 (1H, dd); 3,67-3,76 (2H, m); 7,18-7,32 (5H, m); 8,43 (1H, s); 10,68 (1H, s).
Príklad 15
5-Metyl-5-(l-(toluén-4-sulfonyl)cyklopentyl)imidazolidín-2,4-dión l-(l-(Toluén-4-sulfonyl)cyklopentyl))etanón (0,10 g, 0,38 mmol), kyanid draselný (0,049 g, 0,75 mmol), uhličitan amónny (0,18 g, 1,9 mmol), 50 % etanol vo vode (1,6 ml) sa miešali v zatavenej ampule (objem 2 ml) pri 90 °C počas 70 hodín. Roztok sa okyslil 10 % kyselinou octovou na pH 6 a nakoncentroval sa na rotačnej odparke na polovicu pôvodného objemu, pričom časť produktu vypadla. Roztok a jeho tuhý obsah sa rozpustili v etylacetáte, vodná fáza sa oddelila a premyla dvakrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli roztokom chloridu sodného, vysušili sa nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a nakoncentrovali na rotačnej odparke, čím sa získalo 0,74 g bielej tuhej látky. Surový produkt sa rozpustil v metanole (5 ml), nakoncentroval sa s oxidom kremičitým (1 g) na rotačnej odparke a naniesol sa na krátky stĺpec oxidu kremičitého. Elúciou etylacetátom/n-heptánom (1 : 2 a 2 : 1) sa získalo 0,060 g (48 %) titulného produktu vo forme bezfarebných ihličiek.
LC-MS (APCI) m/z 337 (MH+).
'H NMR (DMSO-76): δ 0,96-1,10 (1H, m); 1,32-1,44 (1H, m); 1,36 (3H, s); 1,47-1,58 (2H, m); 2,10-2,30 (4H, m); 2,40 (3H, s); 7,41 (2H, d, J= 8 Hz); 7,72 (2H, d, 7= 8 Hz); 7,80 (1H, bs) a 10,7 (1H, bs).
13C NMR (DMSO-76): δ 21,0, 22,60, 22,64, 26,1, 26,3, 30,8, 31,5, 64,1, 78,9, 129,2, 130,3, 135,3, 144,2, 156,0 a 176,2.
Východisková látka bola pripravená nasledovne:
-(T oluén-4-sulfonyl)propan-2-ón bol pripravený podľa publikácie Crandall et al, J. Org. Chem. 1985, (8) 50, 1327-1329 z dihydrátu p-toluensulfinátu sodného (4,2 g, 18 mmol), chlóracetónu (1,0 ml, 12 mmol), n-tetrabutylamóniumbromidu (0,30 g) vo vode, benzéne a acetóne 4:3:3 (10 ml). Spracovaním surového produktu a chromatografiou na oxide kremičitom použitím zmesi etylacetát/n-heptán (1 : 3 až 1 : 2) ako eluentu sa získalo 2,4 g (95 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja, ktorý pri státí v chladničke vykryštalizoval.
LC-MS (APCI) m/z 213 (MHJ.
'H NMR (CDC13): δ 2,38 (3H, s); 2,42 (3H, s); 4,10 (2H, s); 7,35 (d2H, d, 7= 8 Hz); 7,74 (d, 2 H, d, 7= 8 Hz).
13C NMR (CDC13): δ 21,7, 31,4, 67,7, 128,0, 129,8, 135,5, 145,3 a 195,9.
l-(l-(Toluén-4-sulfonyl)cyklopentyl))etanón l-(Toluén-4-sulfonyl)propan-2-ón (0,10 g, 0,47 mmol), 1,4-dijódbután (0,068 ml, 0,52 mmol), jemne pomletý uhličitan draselný (0,14 g, 1,0 mmol) a suchý dimetylsulfoxid (0,80 ml) sa miešali pri 50 °C (teplota olejového kúpeľa) 22 hodín. Zahrievanie sa odstavilo a miešanie pokračovalo pri 22 °C 22 hodín. Surový produkt sa rozpustil v etylacetáte, premyl sa vodou (5 x 50 ml) a roztokom NaCl (1 x 50 ml), vysušil sa nad bezvodým síranom sodným, prefiltroval a nakoncentroval sa na rotačnej odparke. Olej ovitý zvyšok sa chromatografoval na oxide kremičitom použitím zmesi etylacetátu a heptánu (1 : 4 až 1 : 3), čím sa získalo 0,10 g (80 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.
LC-MS (APCI) m/z 267 (MH+).
'H NMR (CDC13): δ 1,52 (2H, m); 1,77 (2H, m); 2,26 (2H, m); 2,37 (2H, m); 2,42 (3H, s); 2,48 (3H, s); 7,30 (2H, d, 7= 8 Hz) a 7,60 (2H, d, 7= 8 Hz).
13C NMR (CDClj): δ 21,7, 25,4, 28,0, 31,3, 83,9, 129,4, 129,5, 133,2, 145,0 a 202,5.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester kde
    X je NR1;
    Y1 a Y2 sú nezávisle vybrané spomedzi O, S;
    Zje vybrané spomedzi SO, SO2; m je 1;
    A je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, (Ci_6)alkyl a (Ci_6)hetero -alkyl obsahujúci heteroskupinu vybranú spomedzi N, O alebo S;
    R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H a (Cujalkyl;
    R2 a R3 sú nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_6)alkyl, heterocykloalkyl, fenyl, heteroaryl, fenyl-alkyl, fenyl-heteroalkyl, heteroaryl-alkyl a heterocykloalkyl-alkyl;
    R4 je H.
    Každý z radikálov R2 a R3 môže byť nezávisle voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: alkyl, halogén, haloalkyl, (Ci.6)alkoxy, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, amido, N-alkylamido, kyano a alkylsulfonamino.
    Voliteľne môžu byť R2 a R3 spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo R3 a R4 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov kruhu;
    R5 je monocyklická, bicyklická alebo tricyklická skupina obsahujúca jednu, dve alebo tri kruhové štruktúry, každá do 7 atómov v kruhu, nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: (C3_7)cykloalkyl, fenyl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, acetamido, kyano a alkylsulfonyl, kde akýkoľvek radikál v rámci akéhokoľvek substituentu môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy a alkoxy;
    keď je R5 bicyklická alebo tricyklická skupina, každá kruhová štruktúra je spojená s ďalšou kruhovou štruktúrou priamou väzbou, cez -O-, (Ci_6)alkyl, (Ci_6)hetero- alkyl, (Cj.6)alkenyl, (C].6)alkinyl, sulfón, CO, NCO, CON, NH, S, alebo je prikondenzovaná na nasledujúcu kruhovú štruktúru;
    pričom, ak nie je inak uvedené:
    každá alkylová skupina je (Ci_6)alkylová skupina;
    heteroaryl znamená imidazol, pyrimidín, triazol, pyridín, furán, pyrol, pyrazol, izoxazol alebo tiofénový kruh; a heterocykloalkyl znamená piperidín, morfolín, piperazín, pyrolidín, 3,4- dehydropiperidín, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán, dihydropyrol, imidazolidinón alebo imidazolidin-2,4-diónový kruh.
  2. 2. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde Y1 a Y2 sú každý O.
  3. 3. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R2 je H, (Ci^)alkyl, aminojC^jalkyl, fenyl(C].6)alkyl, heterocykloalkyl-alkyl alebo heteroaryl-alkyl.
  4. 4. Zlúčenina vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R3 je H alebo metyl a R4 je H.
  5. 5. Zlúčenina vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R5 zahŕňa jeden, dva alebo tri voliteľne substituované fenylové alebo heteroarylové 5- alebo 6-členné kruhy.
  6. 6. Zlúčenina vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R5 je bicyklická alebo tricyklická skupina zahŕňajúca dve alebo tri voliteľne substituované kruhové štruktúry.
  7. 7. Zlúčenina vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester kde každé z G1, G2 a G4 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca po až 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: (C3.7)cykloalkyl, fenyl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, halo(C!_6)alkoxy, acetamido, kyano, (Ci.6)alkyl, (Ci.6)alkoxy a alkylsulfonyl, kde akýkoľvek alkylový radikál v rámci akéhokoľvek substituentu môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy a (C,.6)alkoxy;
    Zje SO2;
    každé z B a F je nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, O, (C[.6)alkyl, (C), 6)heteroalkyl, (C,_6)alkinyl, CO, NCO, CON, NH a S;
    R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (C].6)alkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (N-alkylamino)alkyl, (N,N-dialkylamino)alkyl, amidoalkyl, fenyl(Ci.6)alkyl, heterocykloalkyl-alkyl a heteroaryl-alkyl;
    R3 je H alebo (C!.3)alkyl a R4 je H.
    Voliteľne môžu byť R2 a R3 spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo R3 a R4 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov kruhu.
  8. 8. Zlúčenina vzorca (II) podľa nároku 7, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R2 je (Ci.6)alkyl, aminoalkyl, heterocykloalkyl-alkyl alebo heteroaryl-alkyl.
  9. 9. Zlúčenina vzorca (Ha) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester (Ha), kde každé z G1 a G2 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca po až 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: (C3.7)cykloalkyl, fenyl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, halo(Ci.6)alkoxy, acetamido, kyano, (Ci_6)alkyl, (C].6)alkoxy a alkylsulfonyl, kde akýkoľvek alkylový radikál v rámci akéhokoľvek substituentu môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy a (C,.6)alkoxy;
    Zje SO2;
    B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, O, (C].6)alkyl, (Ci.ôjheteroalkyl, CO, NCO, CON, NH, S a (Ci.6)akinyl;
    R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci.6)alkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (N-alkylamino)alkyl, (N,N-dialkylamino)alkyl a amidoalkyl, alebo R2 je skupina vzorca (III)
    C a D sú nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, H, (CrC6)alkyl a (C]-C6)heteroalkyl;
    G3 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca do 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná z nasledujúcich: fenyl, heterocykloalkyl a heteroaryl, voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, aminokarbonyl a (C].6)alkyl;
    R3 je H alebo (Ci.3)alkyl a R4 je H.
    Voliteľne môžu byť R2 a R3 spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo R3 a R4 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov kruhu.
  10. 10. Zlúčenina vzorca (Ila) podľa nároku 9 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, O, CO, S a (CrC6)alkinyl.
  11. 11. Zlúčenina vzorca (Ila) podľa nároku 9 alebo nároku 10, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci.6)alkyl, fenyl-(Ci.6)alkyl a heteroaryl-(C]_6)alkyl.
  12. 12. Zlúčenina vzorca (Ila) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 11, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde každé z R3 a R4 je H.
  13. 13. Zlúčenina vzorca (Ilb) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester (Hb), kde
    G1 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca po až 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: (C3-C7)cykloalkyl, fenyl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, halo(CrC6)alkoxy, acetamido, kyano, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy a alkylsulfonyl, kde akýkoľvek alkylový radikál v rámci akéhokoľvek substituenta môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy a (CrC6)alkoxy;
    G2 je voliteľne substituovaný piperidín alebo piperazín;
    B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, O, (C|.6)alkyl, (Cb())heteroalkyl, CO, NCO, CON, NH, S a (CrC6)akinyl;
    R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_6)alkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, (N-alkylamino)alkyl, (N,N-dialkylamino)alkyl a amidoalkyl, alebo R2 je skupina vzorca (III)
    G3 je monocyklická kruhová štruktúra zahŕňajúca do 7 atómov v kruhu nezávisle vybraná z nasledujúcich: fenyl, heterocykloalkyl a heteroaryl, voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, amínokarbonyl a (Ci-C6)alkyl;
    R3 je H alebo (C^jalkyl a R4 je H.
    5 Voliteľne môžu byť R2 a R3 spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov v kruhu, alebo R3 a R4 môžu byť spojené, čím sa vytvorí kruh obsahujúci do 7 atómov kruhu.
  14. 14. (5S)-5-[({4-[(5-Chlóropyridin-2-yl)oxy]piperidin-l-yl}sulfonyl)metyl]-5-metylimidazolidm-2,4-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
SK1096-2003A 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory SK287766B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100902A SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
PCT/SE2002/000472 WO2002074767A1 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10962003A3 SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
SK287766B6 true SK287766B6 (sk) 2011-09-05

Family

ID=20283374

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1096-2003A SK287766B6 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory
SK1092-2003A SK287834B6 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors
SK1095-2003A SK10952003A3 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1092-2003A SK287834B6 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors
SK1095-2003A SK10952003A3 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory

Country Status (33)

Country Link
US (8) US20040106659A1 (sk)
EP (4) EP1370556B1 (sk)
JP (4) JP2004527515A (sk)
KR (4) KR100879905B1 (sk)
CN (5) CN101602731A (sk)
AR (2) AR035695A1 (sk)
AT (3) ATE333454T1 (sk)
AU (2) AU2002237626B2 (sk)
BR (3) BR0207984A (sk)
CA (3) CA2440630C (sk)
CY (1) CY1107525T1 (sk)
CZ (3) CZ20032500A3 (sk)
DE (3) DE60213216T2 (sk)
DK (1) DK1370556T3 (sk)
EE (3) EE200300449A (sk)
ES (3) ES2357138T3 (sk)
HK (3) HK1091492A1 (sk)
HU (3) HUP0400202A3 (sk)
IL (5) IL157656A0 (sk)
IS (3) IS6942A (sk)
MX (3) MXPA03008177A (sk)
MY (2) MY136141A (sk)
NO (3) NO327114B1 (sk)
NZ (3) NZ528107A (sk)
PL (3) PL205315B1 (sk)
PT (1) PT1370556E (sk)
RU (3) RU2293729C2 (sk)
SE (1) SE0100902D0 (sk)
SI (1) SI1370556T1 (sk)
SK (3) SK287766B6 (sk)
UA (3) UA78502C2 (sk)
WO (3) WO2002074748A1 (sk)
ZA (4) ZA200306732B (sk)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004033632A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
US7632950B2 (en) 2003-08-18 2009-12-15 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines and method of manufacturing them
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
WO2006029173A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Boys Town National Research Hospital Treatment of glomerular basement membrane disease involving matrix metalloproteinase-12
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
AR051093A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa desaturasa
CA2580762A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515483A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
JP2008513515A (ja) 2004-09-20 2008-05-01 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
AR051091A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2006099598A2 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Sensus Metering Systems Inc. Determining a physical location of a sensor
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
WO2007078335A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf. Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
AR059037A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
MX2008013624A (es) * 2006-05-12 2008-10-30 Sca Hygiene Prod Ab Laminado elastico y un metodo para producir un laminado elastico.
CN101460128B (zh) * 2006-05-12 2012-07-18 Sca卫生产品股份公司 裤型吸湿制件以及裤型吸湿制件的生产方法
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
WO2009064224A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
BRPI0722259A2 (pt) 2007-11-14 2014-04-08 Sca Hygiene Prod Ab Método para produção de um vestuário absorvente, e vestuário absorvente produzido de acordo com o método
FR2927330B1 (fr) * 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
JP5539965B2 (ja) 2008-04-28 2014-07-02 レバレジオ コーポレイション 多発性硬化症を治療するための組成物および方法
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
ES2525353T3 (es) 2009-04-28 2014-12-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derivado de espiroimidazolona
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
CN102711991B (zh) * 2009-11-06 2015-01-21 巴斯夫欧洲公司 含铁和锰的非均相催化剂和通过一氧化碳与氢气反应而制备烯烃的方法
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
US20110202284A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mcreynolds Cristopher Novel groups of biomarkers for diagnosing alzheimer's disease
CN103096893B (zh) 2010-06-04 2016-05-04 阿尔巴尼分子研究公司 甘氨酸转运体-1抑制剂、其制备方法及其用途
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
CN103958480B (zh) * 2012-09-04 2016-04-06 上海恒瑞医药有限公司 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA38250B1 (fr) 2012-12-10 2017-10-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Nouveau dérivés d'hydantoïne pour leurs utilisations dans le traitement de maladies, comme l'osteoporose et la thrombocytopenie
FI3068413T4 (fi) * 2013-11-13 2023-08-31 Rehun täydennysaine, joka käsittää hartsihappoa
WO2015100613A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Beaufour Ipsen Tianjin Pharmaceutical Co., Ltd Novel imidazolidine-2, 4-dione derivatives
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
US9993462B2 (en) * 2014-06-09 2018-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition
KR102134171B1 (ko) 2014-10-24 2020-07-15 란도스 바이오파마, 인크. 란티오닌 합성효소 c-유사 2-계 치료제
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
CN109803961B (zh) * 2016-09-23 2021-03-23 科研制药株式会社 (r)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
CN115667227B (zh) * 2019-11-14 2024-11-01 逸达生物科技股份有限公司 基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂及其使用方法
EP3927427B1 (en) 2019-12-20 2024-02-07 Nimmune Biopharma, Inc. Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
US12234578B2 (en) 2020-01-29 2025-02-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Tannin composite fibers
EP4171553A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 The University Of Birmingham Mmp-9 and mmp-12 inhibition for treating spinal cord injury or related injury to neurological tissue
CN115720578A (zh) * 2020-07-09 2023-02-28 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574193B (zh) * 2020-12-31 2022-05-17 南京医科大学 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS152617B1 (sk) 1970-12-29 1974-02-22
CS151744B1 (sk) 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
JPH0279879A (ja) 1988-09-17 1990-03-20 Canon Inc 画像形成装置
US4983771A (en) * 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
JPH09505310A (ja) 1993-11-16 1997-05-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピペリジンショウノウスルホニルオキシトシン拮抗剤
BR9408506A (pt) 1994-01-31 1997-08-05 Pfizer Compostos neuroprotetores
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
CZ291337B6 (cs) 1995-11-22 2003-02-12 Darwin Discovery Limited Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNFalfa a farmaceutický přípravek ji obsahující
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE212619T1 (de) 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
EP0983239A1 (en) 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
ES2165640T3 (es) 1997-05-09 2002-03-16 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos sustituidos.
ES2247707T3 (es) 1997-06-21 2006-03-01 Roche Diagnostics Gmbh Derivados del acido barbiturico con actividad antimetastasica y antitumoral.
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TR199903287T2 (xx) * 1997-07-31 2000-09-21 Abbott Laboratories Matriks metaloproteinazlar�n�n ters hidroksamat inhibit�rleri.
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
KR100609926B1 (ko) 1997-11-12 2006-08-04 다윈 디스커버리 리미티드 엠엠피와 티엔에프 억제 활성을 갖는 히드록삼산 및카르복실산 유도체
SK11692000A3 (sk) 1998-02-04 2001-02-12 Novartis Ag Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP1077974A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
SK18302000A3 (sk) 1998-06-03 2001-06-11 Gpi Nil Holdings, Inc. N-viazané sulfónamidy n-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1087937A1 (en) 1998-06-17 2001-04-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
JP2000127349A (ja) * 1998-08-21 2000-05-09 Komori Corp 凹版印刷機
US6479502B1 (en) 1998-08-29 2002-11-12 British Biotech Pharmaceuticals Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
DE69907238T2 (de) 1998-10-07 2003-11-06 Yazaki Corp., Tokio/Tokyo Sol-gel verfahren unter verwendung poröser formen
DE69915004T2 (de) * 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
JP2002532479A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビター
CA2356689A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Michael J. Janusz 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1343219A (zh) 1999-01-28 2002-04-03 中外制药株式会社 取代的苯乙基胺衍生物
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
DE60026404T2 (de) 1999-08-02 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten
BR0013143A (pt) 1999-08-12 2002-06-11 Pharmacia Italia Spa Derivados de 3 (5) amino pirazol, processo para sua preparação e uso dos mesmos como agentes antitumorais
JP3710964B2 (ja) 1999-08-26 2005-10-26 富士通株式会社 ディスプレイデバイスのレイアウト設計方法
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
CA2419008A1 (en) 2000-08-11 2003-02-11 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-diphenylpropionic acid derivatives or their salts, medicines or cell adhesion inhibitors containing the same, and their usage
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EE200300439A (et) 2001-03-15 2003-12-15 Astrazeneca Ab Metalloproteinaasi inhibiitorid
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
JP4485941B2 (ja) 2002-06-05 2010-06-23 株式会社カネカ 光学活性α−メチルシステイン誘導体の製造方法
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6890913B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-10 Food Industry Research And Development Institute Chitosans
US20040266832A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1370537B1 (en) 2010-10-13
KR100879905B1 (ko) 2009-01-21
SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
ES2357138T3 (es) 2011-04-19
RU2293729C2 (ru) 2007-02-20
CN100526307C (zh) 2009-08-12
SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
DK1370556T3 (da) 2006-10-30
CY1107525T1 (el) 2013-03-13
CA2440473A1 (en) 2002-09-26
WO2002074748A1 (en) 2002-09-26
NO20034045L (no) 2003-11-10
ATE493406T1 (de) 2011-01-15
HUP0400327A2 (hu) 2005-01-28
US7368465B2 (en) 2008-05-06
SK10952003A3 (sk) 2004-05-04
HK1059932A1 (en) 2004-07-23
KR20030082987A (ko) 2003-10-23
ES2352246T3 (es) 2011-02-16
CN1509272A (zh) 2004-06-30
CN1509276A (zh) 2004-06-30
PT1370556E (pt) 2006-11-30
EP1370537A1 (en) 2003-12-17
US7427631B2 (en) 2008-09-23
EP1370534A1 (en) 2003-12-17
SI1370556T1 (sl) 2006-10-31
RU2288228C2 (ru) 2006-11-27
DE60238794D1 (de) 2011-02-10
AR035443A1 (es) 2004-05-26
MY136141A (en) 2008-08-29
KR100886315B1 (ko) 2009-03-04
NO20034044D0 (no) 2003-09-12
MXPA03008177A (es) 2003-12-12
WO2002074751A1 (en) 2002-09-26
EE200300445A (et) 2003-12-15
IL157656A (en) 2010-11-30
KR20080071210A (ko) 2008-08-01
BR0207984A (pt) 2004-06-15
BR0208104A (pt) 2004-03-02
IL157657A0 (en) 2004-03-28
CN1962641A (zh) 2007-05-16
NO327114B1 (no) 2009-04-27
IS6946A (is) 2003-09-10
US20080171882A1 (en) 2008-07-17
EE05364B1 (et) 2010-12-15
CN1509286A (zh) 2004-06-30
CZ20032499A3 (cs) 2004-03-17
CN101602731A (zh) 2009-12-16
KR20030082989A (ko) 2003-10-23
US7625934B2 (en) 2009-12-01
NZ528107A (en) 2005-06-24
BR0207983A (pt) 2004-06-15
HUP0400194A3 (en) 2004-10-28
US7754750B2 (en) 2010-07-13
CA2440473C (en) 2011-08-30
PL364707A1 (en) 2004-12-13
CA2440630A1 (en) 2002-09-26
NO20034045D0 (no) 2003-09-12
WO2002074767A1 (en) 2002-09-26
JP2004523583A (ja) 2004-08-05
HUP0400327A3 (en) 2005-06-28
RU2003127734A (ru) 2005-03-20
UA78502C2 (en) 2007-04-10
HUP0400194A2 (hu) 2004-07-28
NO20034042D0 (no) 2003-09-12
PL364706A1 (en) 2004-12-13
JP2004523581A (ja) 2004-08-05
NO20034044L (no) 2003-11-10
EP1676846A2 (en) 2006-07-05
SK287834B6 (sk) 2011-12-05
NO20034042L (no) 2003-11-10
ATE484496T1 (de) 2010-10-15
ZA200306734B (en) 2004-11-29
CA2440631A1 (en) 2002-09-26
US8153673B2 (en) 2012-04-10
HUP0400202A3 (en) 2004-10-28
CZ20032497A3 (cs) 2004-02-18
MY136789A (en) 2008-11-28
AR035695A1 (es) 2004-06-23
EP1676846A3 (en) 2006-07-26
DE60237965D1 (en) 2010-11-25
MXPA03008191A (es) 2004-01-29
PL365099A1 (en) 2004-12-27
EP1370556B1 (en) 2006-07-19
UA77408C2 (en) 2006-12-15
ZA200306732B (en) 2004-11-29
AU2002237626B2 (en) 2007-05-17
ZA200306731B (en) 2004-11-29
PL205315B1 (pl) 2010-04-30
CN1962641B (zh) 2012-07-04
US20110003853A1 (en) 2011-01-06
US20040106659A1 (en) 2004-06-03
US20080306065A1 (en) 2008-12-11
HK1060121A1 (en) 2004-07-30
JP5140058B2 (ja) 2013-02-06
US20040127528A1 (en) 2004-07-01
ZA200306737B (en) 2004-11-29
JP2010077137A (ja) 2010-04-08
US20080262045A1 (en) 2008-10-23
WO2002074767A8 (en) 2004-04-22
DE60213216D1 (en) 2006-08-31
CZ20032500A3 (cs) 2004-02-18
UA77667C2 (en) 2007-01-15
AU2002237632B2 (en) 2007-05-10
CN1304377C (zh) 2007-03-14
US7666892B2 (en) 2010-02-23
CN1269804C (zh) 2006-08-16
EE200300451A (et) 2003-12-15
HK1091492A1 (en) 2007-01-19
NO326087B1 (no) 2008-09-15
IL157652A0 (en) 2004-03-28
EP1370556A1 (en) 2003-12-17
EE05431B1 (et) 2011-06-15
HUP0400202A2 (hu) 2004-08-30
IL157656A0 (en) 2004-03-28
EP1676846B1 (en) 2010-12-29
JP2004527515A (ja) 2004-09-09
IL157652A (en) 2010-11-30
DE60213216T2 (de) 2007-07-12
ATE333454T1 (de) 2006-08-15
IS6943A (is) 2003-09-09
IS6942A (is) 2003-09-09
ES2267986T3 (es) 2007-03-16
MXPA03008181A (es) 2003-12-12
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15
WO2002074748A8 (en) 2004-04-22
RU2003127733A (ru) 2005-03-20
KR20030082986A (ko) 2003-10-23
US20100273849A1 (en) 2010-10-28
JP4390457B2 (ja) 2009-12-24
US20040138276A1 (en) 2004-07-15
RU2003127735A (ru) 2005-03-20
NZ528106A (en) 2005-03-24
NZ528140A (en) 2005-02-25
RU2285695C2 (ru) 2006-10-20
CA2440630C (en) 2011-09-27
EE200300449A (et) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2267986T3 (es) Inhibidores de metaloproteinasas.
SK10932003A3 (sk) Metaloproteinázové inhibítory
AU2002237626A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
SK286658B6 (sk) Arylpiperazíny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie
HUP0400328A2 (hu) Metalloproteináz inhibitor hatású azolok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP4256095B2 (ja) メタロプロテイナーゼの阻害剤としてのピペリジン−およびピペラジン置換ｎ−ヒドロキシホルムアミド類
AU2005260143A1 (en) Compounds
US7648992B2 (en) Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
TWI329637B (en) Compounds
AU2002237629A1 (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130313