[go: up one dir, main page]

RU2285695C2 - Производные имидазолидин-2,4-диона, содержащие их фармацевтические композиции и их применение - Google Patents

Производные имидазолидин-2,4-диона, содержащие их фармацевтические композиции и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2285695C2
RU2285695C2 RU2003127733/04A RU2003127733A RU2285695C2 RU 2285695 C2 RU2285695 C2 RU 2285695C2 RU 2003127733/04 A RU2003127733/04 A RU 2003127733/04A RU 2003127733 A RU2003127733 A RU 2003127733A RU 2285695 C2 RU2285695 C2 RU 2285695C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
formula
pharmaceutically acceptable
compound
group
Prior art date
Application number
RU2003127733/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003127733A (ru
Inventor
АФ РОЗЕНСКЕЛЬД Магнус МУНК (SE)
АФ РОЗЕНСКЕЛЬД Магнус МУНК
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2003127733A publication Critical patent/RU2003127733A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2285695C2 publication Critical patent/RU2285695C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Описывается производное имидазолидин-2,4-диона формулы I или его фармацевтически приемлемая соль формулы
Figure 00000001
где Х выбран из NR1; Y1 и Y2 представляют собой О; Z выбран из О или S; А выбран из прямой связи и (С1-6)алкила; R1 - выбран из Н и (С1-3)алкила, R2 выбран из Н, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, арил-алкила и гетероарил-алкила; R3 и R4 выбраны из Н и (С1-3)алкила; R2 возможно может быть замещен одной или более чем одной группой, выбранной из алкила, галогено, гидрокси и алкокси; R2 и R3 возможно могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов; R5 представляет собой бициклическую или трициклическую группу, содержащую две или три кольцевые структуры, каждая из которых содержит вплоть до 6 кольцевых атомов, независимо выбранные из арила или гетероарила, причем каждая кольцевая структура независимо возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, галогеноалкила, галогеноалкокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано и алкилсульфонила, и каждая кольцевая структура соединена со следующей кольцевой структурой через прямую связь или через -О- или конденсирована со следующей кольцевой структурой.
Описывается также фармацевтическая композиция, полезная в ингибировании металлопротеиназ, а также применение соединений в изготовлении лекарства. Производные имидазолидин-2,4-диона полезны в качестве ингибиторов металлопротеиназ, особенно в качестве ингибиторов ММР12. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, полезным при ингибировании металлопротеиназ и, в частности, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к их применению.
Соединения по данному изобретению являются ингибиторами одного или более чем одного фермента, представляющего собой металлопротеиназу. Металлопротеиназы представляют собой надсемейство протеиназ (ферментов), число которых в последние годы резко возросло. По структурным и функциональным соображениям эти ферменты разделены на семейства и подсемейства, как описано в N.М.Hooper (1994) FEBS Letters 354: 1-6. Примерами металлопротеиназ являются матриксные металлопротеиназы (ММР), такие как коллагеназы (ММР1, ММР8, ММР13), желатиназы (ММР2, ММР9), стромелизины (ММРЗ, ММР10, ММР11), матрилизин (ММР7), металлоэластаза (ММР12), энамелизин (ММР19), МТ-ММР (ММР14, ММР15, ММР16, ММР17); репролизин или адамализин или семейство MDC, которое включает в себя секретазы и шеддазы, такие как TNF-конвертирующие ферменты (ADAM10 и ТАСЕ); семейство астацинов, которое включает в себя ферменты, такие как протеиназа процессинга проколлагена (РСР); а также другие металлопротеиназы, такие как аггреканаза, семейство эндотелинконвертирующих ферментов и семейство ангиотензинконвертирующих ферментов.
Считается, что металлопротеиназы имеют большое значение при многих болезненных физиологических процессах, в которые вовлечено ремоделирование тканей, такое как развитие эмбриона, костеобразование и маточное ремоделирование во время менструации. В основе этого лежит способность металлопротеиназ расщеплять целый ряд матриксных субстратов, таких как коллаген, протеогликан и фибронектин. Считается также, что металлопротеиназы играют важную роль в процессинге, или секреции, биологически значимых клеточных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли (TNF), и в посттрансляционном протеолитическом процессинге, или шеддинге, биологически значимых мембранных белков, таких как IgE рецептор CD23 низкой аффинности (более полный перечень смотри в N.М.Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321: 265-279).
Металлопротеиназы связаны со многими заболеваниями или состояниями. Ингибирование активности одной или более чем одной металлопротеиназы может принести большую пользу при этих заболеваниях или состояниях, например при различных воспалительных и аллергических заболеваниях, таких как воспаление сустава (особенно ревматоидный артрит, остеоартрит и подагра), воспаление желудочно-кишечного тракта (особенно воспалительное кишечное заболевание, неспецифический язвенный колит и гастрит), воспаление кожи (особенно псориаз, экзема, дерматит); при метастазировании опухоли или инвазии; при заболевании, связанном с неконтролируемым разрушением внеклеточного матрикса, таком как остеоартрит; при заболевании, связанном с резорбцией кости (таком как остеопороз и болезнь Педжета); при заболеваниях, связанных с аберрантным ангиогенезом; при усиленном ремоделировании коллагена, связанном с диабетом, заболеванием периодонта (таким как гингивит), изъязвлением роговицы, изъязвлением кожи, послеоперационными состояниями (такими как кишечный анастомоз) и заживлением кожных ран; при заболеваниях, связанных с демиелинизацией центральной и периферической нервных систем (таких как рассеянный склероз); при болезни Альцгеймера; при ремоделировании внеклеточного матрикса, которое наблюдается при сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как рестеноз и атеросклероз; при астме; при рините и при хронических обструктивных болезнях легких (ХОБЛ).
ММР 12, известная также как макрофагальная эластаза или металлоэластаза, первоначально была клонирована в мыши исследователями Shapiro et al. [1992, Journal of Biological Chemistry 267:4664] и в человеке той же группой ислледователей в 1995 году. ММР-12 преимущественно экспрессируется в активированных макрофагах, и было показано, что она секретируется из альвеолярных макрофагов курящих людей [Shapiro et al., 1993, Journal of Biological Chemistry 268: 23824], а также в пенистых клетках при атеросклеротических повреждениях [Matsumoto et al., 1998, Am. J. Pathol. 153:109]. Мышиная модель ХОБЛ основана на провокации мышей сигаретным дымом в течение шести месяцев, две сигареты в сутки шесть суток в неделю. После такой обработки у мышей дикого типа развивалась легочная эмфизема. Когда в данной модели тестировали мышей, которым вводили ударную дозу ММР 12, у них не развивалась значительная эмфизема, что четко указывает на то, что ММР 12 является ключевым ферментом в патогенезе ХОБЛ. Роль ММР, таких как ММР 12, при ХОБЛ (эмфиземе и бронхите) обсуждалась Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1):29-38. Недавно было обнаружено, что курение усиливает инфильтрацию макрофагов и экспрессию ММР-12 макрофагального происхождения в бляшках Кангавари сонной артерии человека [Matetzky S., Fishbein М.С. et al., Circulation 102(18). 36-39 Suppl. S, Oct. 31, 2000].
MMP13, или коллагеназа 3, первоначально была клонирована из библиотеки кДНК из опухоли молочной железы [J.M.P.Freije et al. (1994), Journal of Biological Chemistry 269 (24):16766-16773]. ПЦР-РНК анализ РНК из различных тканей показал, что экспрессия MMP13 ограничивается карциномами молочной железы, так как она не была обнаружена в фиброаденомах молочной железы, в нормальной или покоящейся молочной железе, в плаценте, печени, яичнике, матке, простате или околоушной железе, или в клеточных линиях рака молочной железы (T47-D, MCF-7 и ZR75-1). После этого наблюдения MMP13 была обнаружена в трансформированных эпидермальных кератиноцитах [N.Johansson et al. (1997), Cell Growth Differ. 8(2):243-250], плоскоклеточных карциномах [N.Johansson et al. (1997), Am.J.Pathol. 151(2):499-508] и эпидермальных опухолях [К.Airola et al. (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]. Эти результаты говорят о том, что MMP13 секретируется трансформированными эпителиальными клетками и может быть вовлечена в разрушение внеклеточного матрикса и во взаимодействие клетка-матрикс, связанное с метастазированием, в частности, как это было обнаружено при инвазивных повреждениях раковой опухоли молочной железы и при злокачественном эпителиальном росте при онкогенезе кожи.
Из недавно опубликованных данных вытекает, что MMP13 играет роль в обновлении других соединительных тканей. Например, была выдвинута согласующаяся с субстратной специфичностью ММР 13 и предпочтительным разрушением коллагена типа II [Р.G.Mitchell et al. (1996), J.Clin. Invest. 97(3):761-768; V.Knauper et al. (1996), The Biochemical Journal 271:1544-1550] гипотеза, что ММР 13 выполняет определенную роль в процессе первичного окостенения и скелетного ремоделирования [М.Stahle-Backdahl et al. (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N.Johansson et al. (1997), Dev. Dyn. 208(3):387-397], при деструктивных заболеваниях суставов, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит [D.Wernicke et al. (1996), J.Pheumatol. 23: 590-595; P.G.Mitchell et al. (1996), J.Clin. Invest. 97(3):761-768; O.Lindy et al. (1997), Arthritis Rheum 40(8): 1391-1399], и при асептическом ослаблении заменителей тазобедренного сустава [S.Imai et al. (1998), J.Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]. ММР 13 также вовлечена в хронический периодонтит взрослых, так как она локализуется в эпителии хронически воспаленной слизистой оболочки ткани десен человека [V.J.Uitto et al. (1998), Am.J.Pathol. 152(6):1489-1499], и в ремоделирование коллагенового матрикса в застарелых ранах [М.Vaalamo et al. (1997), J. Invest. Dermatol. 109(1):96-1011].
ММР 9 (желатиназа В; коллагеназа типа IV 92 кДа; желатиназа 92 кДа) представляет собой секретируемый белок, который впервые был очищен, затем клонирован и секвенирован в 1989 [S.М.Wilhelm et al. (1989) J. Biol. Chem. 264(29):17213-17221; опечатки опубликованы в J.Biol. Chem. (1990) 265(36):22570]. Недавно опубликованный обзор по ММР 9 [Т.Н.Vu & Z.Werb, Matrix Metalloproteases, 1998. Edited by W.С.Parks & R.P.Mecnam., p.p.115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7] является отличным источником подробной информации и ссылок по этой протеазе. Из этого обзора Т.Н.Vu & Z.Werb (1998) вытекает следующее.
Экспрессия ММР 9 в норме ограничена несколькими типами клеток, в том числе трофобластами, остеокластами, нейтрофилами и макрофагами. Однако ее экспрессия может быть индуцирована в этих клетках и в клетках других типов несколькими медиаторами, включая воздействие на эти клетки факторов роста или цитокинов. Они представляют собой те самые медиаторы, которые, как правило, вовлечены в инициирование воспалительной реакции. Как и другие секретируемые ММР, ММР 9 высвобождается в виде неактивного профермента, который впоследствии расщепляется с образованием ферментативно активного фермента. Протеазы, необходимые для этой активации in vivo, не известны. Баланс активной ММР 9 в сравнении с неактивным ферментом дополнительно регулируется in vivo взаимодействием с природным белком TIMP-1 (тканевый ингибитор металлопротеаз-1). Т1МР-1 связывается с С-концевым участком ММР 9, что приводит к ингибированию каталитического домена ММР 9. Сочетание баланса индуцированной экспрессии ProMMPQ, расщепления Pro- до активной ММР 9 и присутствия TIMP-1 определяет количество каталитически активной ММР 9, присутствующей в сайте локализации. Протеолитически активная ММР 9 атакует субстраты, которые включают желатин, эластин и природные коллагены типа IV и типа V; она не обладает активностью против нативного коллагена типа I, протеогликанов или ламининов.
Существует все возрастающая масса сведений о роли ММР 9 в различных физиологических и патологических процессах. Физиологические роли включают инвазию эмбриональных трофобластов через эпителий матки на ранних стадиях эмбриональной имплантации, роль в росте и развитии костей и миграцию воспалительных клеток из сосудистой сети в ткани.
Высвобождение ММР-9, измеренное с применением иммуноферментного анализа, было значительно более высоким в жидкостях и в AM супернатантах от не подвергавшихся лечению астматиков по сравнению с другими популяциями [Am.J.Resp. Cell & Mol.Biol., Nov 1997, 17(5): 583-591]. Повышенную экспрессию ММР 9 наблюдали также при некоторых других патологических состояниях, и эти наблюдения свидетельствуют о том, что ММР 9 вовлечена в такие болезненные процессы, как ХОБЛ, артрит, метастазирование опухолей, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и перфорация бляшек при атеросклерозе, приводящая к острым коронарным состояниям, таким как инфаркт миокарда.
ММР-8 (коллагеназа-2, нейтрофильная коллагеназа) представляет собой фермент 53 кД семейства матриксных металлопротеаз, которые преимущественно экспрессируются в нейтрофилах. Последние исследования указывают на то, что ММР-8 экспрессируется также в других клетках, таких как остеоартритные хондроциты [Shlopov et al., 1997, Arthritis Rheum, 40:2065]. ММР, продуцируемые нейтрофилами, могут вызывать ремоделирование тканей. Следовательно, блокирование ММР-8 может оказывать положительный эффект при фиброзных заболеваниях, например, легкого и при дегенеративных заболеваниях, подобных эмфиземе легких. Обнаружена также положительная регуляция ММР-8 при остеоартрите, указывающая на то, что блокирование ММР-8 также может быть полезным при этом заболевании.
ММР-3 (стромелизин-1) представляет собой фермент 53 кД семейства матриксных металлопротеаз. Активность ММР-3 была продемонстрирована в фибробластах, выделенных из воспаленной десны [Uitto V.J. et al., 1981, J.Periodontal Res., 16:417-424], и было показано, что уровни фермента коррелируют с тяжестью заболевания десны [Overall С.М. et al., 1987, J. Periodontal Res., 22: 81-88]. ММР-3 продуцируется также базальными кератиноцитами при различных хронических язвах [Saarialho-Kere U.К. et al., 1994, J.Clin. Invest. 94:79-88]. мРНК и белок ММР-3 были обнаружены в базальных кератиноцитах рядом с краем раны, но на отдалении от него, где вероятно имеются сайты пролиферирующего эпидермиса. Таким образом, ММР-3 может препятствовать заживлению эпидермиса. Несколько исследователей продемонстрировали стойкое повышение ММР-3 в синовиальных жидкостях пациентов с ревматоидным и остеоартритом по сравнению с контролями [Walakovits L.А. et al., 1992, Arthritis Rheum., 35:35-42, Zafarullah M. et al., 1993, J. Pheumatol. 20:693-697]. Эти исследования дают основание полагать, что ингибитор ММР-3 будет лечить заболевания, в которые вовлечено разрушение внеклеточного матрикса, приводящее к воспалению вследствие инфильтрации лимфоцитов или к потере структурной целостности, необходимой для функционирования органа.
Известно множество ингибиторов металлопротеиназ (см., например, обзор по ингибиторам ММР Beckett R. P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282. Разные классы соединений могут иметь разные степени эффективности и избирательности в отношении ингибирования различных металлопротеиназ.
Whittaker M. et al. [1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776] рассматривают целый ряд известных соединений-ингибиторов ММР. Они утверждают, что эффективному ингибитору ММР необходима связывающая цинк группа (ZBG) (функциональная группа, способная хелатировать ион цинка(II) в активном сайте, по меньшей мере одна функциональная группа, которая обеспечивает взаимодействие водородной связи с основной цепью фермента, и одна или более чем одна боковая цепь, которая подвергается эффективным Ван-дер-Ваальсовым взаимодействиям с подсайтами фермента. В известных ингибиторах ММР связывающие цинк группы включают карбоновокислотные группы, гидроксамовокислотные группы, сульфгидрильные или меркапто и т.д. Например, Whittaker M. et al. обсуждают следующие ингибиторы ММР.
Figure 00000003
Приведенное выше соединение вошло в стадию клинической разработки. Оно имеет меркаптоацильную связывающую цинк группу, триметилгидантоинилэтильную группу в положении Р1 и лейцинил-трет-бутилглициниловую основную цепь.
Figure 00000004
Приведенное выше соединение имеет меркаптоацильную связывающую цинк группу и имидную группу в положении Р1.
Figure 00000005
Приведенное выше соединение разработано для лечения артрита. Оно имеет непептидную сукцинилгидроксаматную связывающую цинк группу и триметилгидантоинилэтильную группу в положении Р1.
Figure 00000006
Приведенное выше соединение представляет собой фталимидопроизводное, которое ингибирует коллагеназы. Оно имеет непептидную сукцинилгидроксаматную связывающую цинк группу и циклическую имидную группу в положении Р1.
Whittaker M. et al. также обсуждают другие ингибиторы ММР, имеющие Р1 циклическую имидогруппу и различные связывающие цинк группы (сукцинилгидроксаматную, карбоновокислотную, тиоловую группу, группу на основе фосфора).
Figure 00000007
Figure 00000008
Приведенные выше соединения представляются хорошими ингибиторами ММР 8 и ММР 9 (международные заявки WO 9858925, WO 9858915). Они имеют пиримидин-2,3,4-трионовую связывающую цинк группу.
Указанные ниже соединения не известны как ингибиторы ММР: Lora-Tamayo M. et al. (1968, An. Quim 64(6):591-606) описывают синтез указанных ниже соединений как потенциальных противораковых агентов:
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
В патентах Чехии №№151744 (19731119) и 152617 (1974022) описаны синтез и противосудорожная активность следующих соединений:
Figure 00000013
Figure 00000014
R=4-NO2, 4-ОМе, 2-NO2.
В патенте США №3529019 (19700915) описаны указанные ниже соединения, используемые в качестве промежуточных соединений:
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
В международной заявке WO 00/09103 описаны соединения, полезные для лечения расстройства зрения, в том числе следующие (соединения 81 и 83, таблица А, с.47):
Figure 00000018
Figure 00000019
Теперь авторы изобретения открыли новый класс соединений, которые являются ингибиторами металлопротеиназ и представляют особый интерес при ингибировании ММР, таких как ММР 12. Эти соединения являются ингибиторами металлопротеиназ, имеющими связывающую металл группу, которой нет в известных ингибиторах металлопротеиназ. В частности, авторы изобретения открыли соединения, которые являются эффективными ингибиторами ММР 12 и обладают желательными профилями активности. Соединения по данному изобретению обладают целительной эффективностью, избирательностью и/или фармакокинетическими свойствами.
Соединения, представляющие собой ингибиторы металлопротеиназ, по данному изобретению содержат связывающую металл группу и одну или более чем одну функциональную группу или боковую цепь, отличающиеся тем, что связывающая металл группа имеет формулу (k)
Figure 00000020
где X выбран из NR1, О, S;
Y1 и Y2 независимо выбраны из О, S;
R1 выбран из Н, алкила, галогеноалкила;
любые алкильные группы, упомянутые выше, могут быть прямоцепочечными или разветвленными; любая алкильная группа, упомянутая выше, предпочтительно представляет собой (С1-7)алкил и наиболее предпочтительно (С1-6)алкил.
Соединение, представляющее собой ингибитор металлопротеиназ, является соединением, которое ингибирует активность фермента, представляющего собой металлопротеиназу (например, ММР ). В качестве неограничивающего примера соединение-ингибитор может показывать IC50 in vitro в диапазоне 0,1-10000 наномоль, предпочтительно 0,1-1000 наномоль.
Связывающая металл группа представляет собой функциональную группу, способную связывать ион металла в активном сайте фермента. Например, связывающая металл группа будет представлять собой связывающую цинк группу в ингибиторах ММР, хелатирующую ион цинка(II) в активном сайте. Связывающая металл группа формулы (k) основана на пятичленной кольцевой структуре и предпочтительно представляет собой гидантоиновую группу, наиболее предпочтительно 5-замещенный 1-Н,3-Н-имидазолидин-2,4-дион.
В первом аспекте изобретения предложены соединения формулы I
Figure 00000021
где X выбран из NR1, О, S;
Y1 и Y2 независимо выбраны из О, S;
Z выбран из О, S;
А выбран из прямой связи, (С1-6)алкила, (С1-6)галогеноалкила или (С1-6)гетероалкила, содержащего гетерогруппу, выбранную из N, О, S, SO, SO2, или содержащего две гетерогруппы, выбранные из N, О, S, SO, SO2 и разделенные по меньшей мере двумя атомами углерода;
R1 выбран из Н, (С1-3)алкила, галогеноалкила;
R2 и R3 независимо выбраны из Н, галогена (предпочтительно фтора), алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкил-гетероарила, гетероалкил-арила, гетероалкил-гетероарила, арил-алкила, арил-гетероалкила, гетероарил-алкила, гетероарил-гетероалкила, арил-арила, арил-гетероарила, гетероарил-арила, гетероарил-гетероарила, циклоалкил-алкила, гетероциклоалкил-алкила, алкил-циклоалкила, алкил-гетероциклоалкила;
R4 выбран из Н, галогена (предпочтительно фтора), (С1-3)алкила или галогеноалкила;
каждый из радикалов R2 и R3 независимо может быть замещен одной или более чем одной (предпочтительно одной) группой, выбранной из алкила, гетероалкила, арила, гетероарила, галогено, галогеноалкила, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси, тиола, алкилтиола, арилтиола, алкилсульфона, галогеноалкилсульфона, арилсульфона, аминосульфона, N-алкиламиносульфона, N,N-диалкиламиносульфона, ариламиносульфона, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, амидо, N-алкиламидо, N,N-диалкиламидо, циано, сульфонамино, алкилсульфонамино, арилсульфонамино, амидино, N-аминосульфонамидино, гуанидино, N-цианогуанидино, тиогуанидино, 2-нитроэтен-1,1-диамина, карбокси, алкилкарбокси, нитро, карбамата;
R2 и R3 возможно могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов, либо R2 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов, либо R3 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов;
R5 представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую группу, содержащую одну, две или три кольцевые структуры, каждая из которых содержит вплоть до 7 кольцевых атомов, независимо выбранные из циклоалкила, арила, гетероциклоалкила или гетероарила, причем каждая кольцевая структура независимо возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, галогеноалкокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, алкилсульфонамино, алкилкарбоксиамино, циано, нитро, тиола, алкилтиола, алкилсульфонила, галогеноалкилсульфонила, алкиламиносульфонила, карбоксилата, алкилкарбоксилата, аминокарбокси, N-алкиламинокарбокси, N,N-диалкиламинокарбокси, где любой алкильный радикал в пределах любого заместителя сам возможно может быть замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, N-алкилсульфонамино, N-алкилкарбоксиамино, циано, нитро, тиола, алкилтиола, алкилсульфонила, N-алкиламиносульфонила, карбоксилата, алкилкарбокси, аминокарбокси, N-алкиламинокарбокси, N,N-диалкиламинокарбокси, карбамата;
когда R5 представляет собой бициклическую или трициклическую группу, тогда каждая кольцевая структура соединена со следующей кольцевой структурой через прямую связь, через -О-, через (С1-6)алкил, через (С1-6)галогеноалкил, через (С1-6)гетероалкил, через (С1-6)алкенил, через (С1-6)алкинил, через сульфон, через СО, через S или конденсирована со следующей кольцевой структурой;
любая гетероалкильная группа, упомянутая выше, представляет собой замещенный гетероатомом алкил, содержащий одну или более чем одну гетерогруппу, независимо выбранную из N, О, S, SO, SO2 (причем гетерогруппа представляет собой гетероатом или группу атомов);
любая гетероциклоалкильная или гетероарильная группа, упомянутая выше, содержит одну или более чем одну гетерогруппу, независимо выбранную из N, О, S, SO, SO2;
любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа, упомянутая выше, может быть прямоцепочечной или разветвленной; если не указано иное, любая алкильная группа, упомянутая выше, предпочтительно представляет собой (С1-7)алкил и наиболее предпочтительно (С1-6)алкил;
при условии, что:
когда Х представляет собой NR1, R1 представляет собой Н, Y1 представляет собой О, Y2 представляет собой О, Z представляет собой О, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н и А представляет собой прямую связь, тогда R5 не является п-хлорфенилом, о-метоксифенилом, п-метоксифенилом, 3,4-дихлорфенилом, о-нитрофенилом, п-нитрофенилом, 2-метокси-4-аминофенилом, 2-метокси-6-фторфенилом или п-бензилоксифенилом;
когда Х представляет собой NR1, R1 представляет собой Н, Y1 представляет собой О, Y2 представляет собой О, Z представляет собой О, R2 представляет собой фенил, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н и А представляет собой прямую связь, тогда R5 не является п-хлорфенилом.
Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, к которым применимо одно или более чем одно из указанного ниже:
Х представляет собой NR1;
по меньшей мере один из Y1 и Y2 представляет собой О, в частности Y1 и Y2 оба представляют собой О;
R1 представляет собой Н, (С1-3)алкил, (С1-3)галогеноалкил, в частности R1 представляет собой Н;
R2 представляет собой Н, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, циклоалкил-алкил, алкил-циклоалкил, арилалкил, алкиларил, алкил-гетероарил, гетероалкил, гетероциклоалкил-алкил, алкил-гетероциклоалкил, гетероарил-алкил, гетероалкил-арил, особенно предпочтительно R2 представляет собой алкил, аминоалкил, алкил-гетероарил, алкил-гетероциклоалкил или гетероарил-алкил;
R3 и/или R4 представляют собой Н;
R3 и/или R4 представляют собой метил;
R5 содержит одно, два или три возможно замещенных арильных или гетероарильных 5- или 6-членных кольца;
R5 представляет собой бициклическую или трициклическую группу, содержащую две или три возможно замещенные кольцевые структуры.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R5 представляет собой бициклическую или трициклическую группу, содержащую две или три возможно замещенные кольцевые структуры.
Следующими предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы II
Figure 00000022
где каждый из G1 и G2 представляет собой моноциклическую кольцевую структуру, каждая из которых содержит вплоть до 7 кольцевых атомов, независимо выбранную из циклоалкила, арила, гетероциклоалкила или гетероарила, причем каждая кольцевая структура независимо возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, галогеноалкокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, нитро, алкила, алкокси, алкилсульфона, галогеноалкилсульфона, алкилкарбамата, алкиламида, где любой алкильный радикал в пределах любого заместителя может сам быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, нитро, алкокси, галогеноалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамата;
Z представляет собой О или S;
В выбран из прямой связи, О, (С1-6)алкила, (С1-6)гетероалкила;
R2 выбран из Н, (С1-6)алкила, галогеноалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, (N-алкиламино)алкила, (N,N-диалкиламино)алкила, амидоалкила, тиоалкила или R2 представляет собой группу формулы III
Figure 00000023
где С и D независимо выбраны из прямой связи, Н, (С1-6)алкила, (С1-6)галогеноалкила или (С1-6)гетероалкила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N, О или S, так что когда присутствуют два гетероатома, тогда они разделены по меньшей мере двумя атомами углерода;
G3 представляет собой моноциклическую кольцевую структуру, содержащую вплоть до 7 кольцевых атомов, независимо выбранную из циклоалкила, арила, гетероциклоалкила или гетероарила, возможно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, нитро, алкила, алкокси, алкилсульфона, галогеноалкилсульфона или алкила, замещенного одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, нитро, алкокси, галогеноалкокси;
R2 возможно замещен галогено, галогеноалкилом, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси, амино, аминоалкилом, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, (N-алкиламино)алкилом, (N,N-диалкиламино)алкилом, алкилсульфоном, аминосульфоном, N-алкиламиносульфоном, N,N-диалкиламиносульфоном, амидо, N-алкиламидо, N,N-диалкиламидо, циано, сульфонамино, алкилсульфонамино, амидино, N-аминосульфонамидино, гуанидино, N-цианогуанидино, тиогуанидино, 2-нитрогуанидино, алкоксикарбонилом, карбокси, алкилкарбокси, карбаматом;
R3 и R4 независимо выбраны из Н или (С1-3)алкила;
R2 и R3 возможно могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов, либо R2 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов, либо R3 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов;
любая гетероалкильная группа, упомянутая выше, представляет собой замещенный гетероатомом алкил, содержащий одну или более чем одну гетерогруппу, независимо выбранную из N, О, S, SO, SO2 (причем гетерогруппа представляет собой гетероатом или группу атомов);
любая гетероциклоалкильная или гетероарильная группа, упомянутая выше, содержит одну или более чем одну гетерогруппу, независимо выбранную из N, O,S, SO, SO2;
любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа, упомянутая выше, может быть прямоцепочечной или разветвленной; если не указано иное, любая алкильная группа, упомянутая выше, предпочтительно представляет собой (С1-7)алкил и наиболее предпочтительно (С1-6)алкил.
Предпочтительными соединениями формулы II являются соединения, к которым применимо одно или более чем одно из указанного ниже:
В представляет собой прямую связь или О;
R2 выбран из Н, (С1-6)алкила, арил-(С1-6)алкила или гетероарил-(С1-6)алкила, возможно замещенных галогено, галогеноалкилом, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси, амино, аминоалкилом, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, (N-алкиламино)алкилом, (N,N-диалкиламино)алкилом, алкилсульфоном, аминосульфоном, N-алкиламиносульфоном, N,N-диалкиламиносульфоном, амидо, N-алкиламидо, N,N-диалкиламидо, циано, сульфонамино, алкилсульфонамино, амидино, N-аминосульфонамидино, карбокси, алкилкарбокси, алкоксикарбонилом, карбаматом;
каждый из R3 и R4 представляет собой Н;
G1 и G2 каждый представляет собой возможно замещенную моноциклическую группу, причем каждая кольцевая структура содержит вплоть до 6 кольцевых атомов, независимо выбранную из арила или гетероарила; предпочтительно G1 замещен галогеном, гидрокси, галогеноалкокси, амидо, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, алкилом, галогеноалкилом, алкокси, где любой алкильный радикал в пределах любого заместителя сам может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, алкокси, галогеноалкокси, циано, карбамата.
Например, конкретные соединения по изобретению включают соединения формулы II, где В представляет собой прямую связь или О; Z представляет собой О или S; R2 выбран из Н, (С1-6)алкила, арил-(С1-6)алкила или гетероарил-(С1-6)алкила, возможно замещенных галогено, галогеноалкилом, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси, амино, аминоалкилом, N-алкиламино, N,N-диалкиламино; R3 и R4 каждый представляет собой Н; G1 и G2 каждый представляет собой моноциклическую группу, причем каждая кольцевая структура содержит вплоть до 6 кольцевых атомов, независимо выбранную из арила или гетероарила; предпочтительно G1 замещен галогеном, гидрокси, галогеноалкокси, амидо, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, алкилом, галогеноалкилом, алкокси, где любой алкильный радикал в пределах любого заместителя сам может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, алкокси, галогеноалкокси, циано, карбамата.
Подходящие значения для R2 включают следующие:
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Подходящие значения для R5 включают указанные ниже:
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
R=F, Cl, Br, CF3, CF3O, СН3О, ОН, CF3CH2, CN, NCOMe.
Должно быть понятно, что конкретные заместители и количество заместителей в соединениях формулы I выбраны таким образом, чтобы избежать стерически нежелательных комбинаций.
Каждое проиллюстрированное примером соединение представляет собой конкретный и независимый аспект изобретения.
Если в соединениях формулы I имеются оптически активные центры, авторы изобретения раскрывают все индивидуальные оптически активные формы и их комбинации, а также их соответствующие рацематы как индивидуальные конкретные воплощения изобретения. Рацематы могут быть разделены на индивидуальные оптически активные формы с использованием известных методик (смотри Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J. March, p.104-107), включая, например, образование диастереомерных производных, имеющих подходящие оптически активные вспомогательные группы, с последующим разделением, а затем отщеплением этих вспомогательных групп.
Должно быть понятно, что соединения по изобретению могут содержать один или более чем один асимметрически замещенный атом углерода. Наличие одного или более чем одного из этих асимметрических центров (хиральных центров) в соединении формулы I может привести к образованию стереоизомеров, и в каждом случае следует иметь в виду, что изобретение охватывает все такие стереоизомеры, включая энантиомеры и диастереомеры, а также их смеси, включая их рацемические смеси.
В тех случаях, когда существуют таутомеры соединений формулы I, авторы изобретения раскрывают все индивидуальные таутомерные формы и их комбинации как индивидуальные конкретные воплощения изобретения.
Как упомянуто выше, соединения по изобретению являются ингибиторами металлопротеиназ, в частности они являются ингибиторами ММР 12. Каждое из перечисленных выше показаний для соединений формулы I представляет собой независимое и конкретное воплощение изобретения.
Некоторые соединения по изобретению имеют конкретное применение в качестве ингибиторов ММР 13 и/или ММР 9 и/или ММР 8 и/или ММР 3.
Соединения по изобретению демонстрируют благоприятный профиль избирательности. Не желая быть связанными теоретическими соображениями, авторы изобретения считают, что соединения по изобретению проявляют избирательное ингибирование в отношении любого из перечисленных выше показаний по сравнению с любой ингибиторной активностью в отношении ТАСЕ (TNFα-превращающий фермент). В качестве неограничивающего примера, они могут проявлять 100-1000-кратную избирательность по сравнению с любой ингибиторной активностью в отношении ТАСЕ.
Соединения по изобретению могут быть предоставлены в виде фармацевтически приемлемых солей. Эти соли включают соли присоединения кислоты, такие как гидрохлорид, гидробромид, цитрат и малеат, и соли, образованные с фосфорной кислотой и серной кислотой. В другом аспекте подходящими солями являются соли оснований, такие как соль щелочного металла, например натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например кальция или магния, или соль органического амина, например триэтиламина.
Эти соединения могут быть также предоставлены в виде in vivo гидролизуемых эфиров. Эти эфиры представляют собой фармацевтически приемлемые эфиры, которые гидролизуются в организме человека, продуцируя родительское соединение. Такие эфиры можно идентифицировать путем введения, например, внутривенно испытуемому животному тестируемого соединения и последующего исследования жидкостей организма этого испытуемомого животного. Подходящие in vivo гидролизуемые эфиры по карбоксильной группе включают метоксиметиловый эфир, а по гидроксильной группе включают формиловый и ацетиловый эфиры, особенно ацетиловый.
Чтобы использовать соединение по изобретению, представляющее собой ингибитор металлопротеиназ (соединение формулы I или II), или его фармацевтически приемлемую соль или in vivo гидролизуемый эфир для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, включая людей, обычно его готовят в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции.
Поэтому в другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по изобретению (соединение формулы I или II) или его фармацевтически приемлемую соль или in vivo гидролизуемый эфир и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить стандартным способом при заболевании или состоянии, которое требуется лечить, например пероральным, местным, парентеральным, трансбуккальным, интраназальным, вагинальным или ректальным введением или ингаляцией. Для этих целей соединения по данному изобретению могут быть приготовлены известными в данной области техники способами в форме, например, таблеток, капсул, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, гелей, назальных спреев, суппозиториев, тонко измельченных порошков или аэрозолей для ингаляции, а для парентерального применения (включая внутривенное, внутримышечное или инфузию) в форме стерильных водных или масляных растворов или суспензий или стерильных эмульсий.
В дополнение к соединениям по настоящему изобретению фармацевтическая композиция по данному изобретению может также содержать один или более чем один фармацевтический агент, полезный при лечении одного или более чем одного заболевания или состояния, описанного здесь выше, либо ее можно совместно вводить (одновременно или последовательно) с одним или более чем одним таким фармацевтическим агентом.
Фармацевтические композиции по данному изобретению обычно будут вводить людям таким образом, чтобы принятая суточная доза составляла, например, от 0,5 до 75 мг/кг массы тела (и предпочтительно от 0,5 до 30 мг/кг массы тела). Эту суточную дозу при необходимости можно давать в разделенных дозах, причем точное количество получаемого соединения и путь введения зависят от массы, возраста и пола пациента, которого лечат, и от конкретного заболевания или состояния, которое лечат, в соответствии с принципами, известными в данной области техники.
Типичные стандартные лекарственные формы будут содержать примерно от 1 до 500 мг соединения по данному изобретению.
Поэтому в следующем аспекте предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo гидролизуемый эфир для применения в способе терапевтического лечения организма человека или животного или для применения в качестве терапевтического агента. Авторы изобретения раскрывают применение в лечении заболевания или состояния, опосредованного одним или более чем одним ферментом, представляющим собой металлопротеиназу. В частности, авторы изобретения раскрывают применение в лечении заболевания или состояния, опосредованного ММР12, и/или ММР13, и/или ММР9, и/или ММР 8, и/или ММР3, в основном в лечении заболевания или состояния, опосредованного ММР12 или ММР9, главным образом в лечении заболевания или состояния, опосредованного ММР12.
В частности, предложено соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo гидролизуемый эфир для применения в способе терапевтического лечения организма человека или животного или для применения в качестве терапевтического агента (такого как применение в лечении заболевания или состояния, опосредованного ММР12, и/или ММР13, и/или ММР9, и/или ММР8, и/или ММР3, в основном ММР12 или ММР9, главным образом ММР12).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения опосредованного металлопротеиназами заболевания или состояния, при котором теплокровному животному вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo гидролизуемого эфира. Авторы изобретения также раскрывают применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo гидролизуемого предшественника в изготовлении лекарства для использования в лечении заболевания или состояния, опосредованного одним или более чем одним ферментом, представляющим собой металлопротеиназу.
Так, предложен способ лечения опосредованного металлопротеиназами заболевания или состояния, при котором теплокровному животному вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы II (или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo гидролизуемого эфира). Предложено также применение соединения формулы II (или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo гидролизуемого предшественника) в изготовлении лекарства для использования в лечении заболевания или состояния, опосредованного одним или более чем одним ферментом, представляющим собой металлопротеиназу.
Заболевания или состояния, опосредованные металлопротеиназами (опосредованные металлопротеиназами заболевания или состояния), включают астму, ринит, хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ), артрит (такой как ревматоидный артрит и остеоартрит), атеросклероз и рестеноз, рак, инвазию и метастазирование, заболевания, в которые вовлечено разрушение тканей, ослабление заменителей тазобедренного сустава, заболевание периодонта, фиброзное заболевание, инфаркт и сердечное заболевание, фиброз печени и почки, эндометриоз, заболевания, связанные с истощением внеклеточного матрикса, сердечную недостаточность, аневризмы аорты, заболевания ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз (PC), гематологические расстройства.
Получение соединений по изобретению
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo гидролизуемого эфира, как описано ниже. Понятно, что многие релевантные исходные вещества имеются в продаже или доступны иным путем, или их можно синтезировать известными способами или найти в научной литературе.
(а) Соединения формулы I, в которой Y1 и Y2 каждый представляет собой О, Z представляет собой О, а Х и R5 являются такими, как указано в формуле I, можно получить путем взаимодействия соединения формулы VI, в которой К представляет собой уходящую группу (например, хлоридную или сульфонатэфирную), а R5 является таким, как указано в формуле I,
Figure 00000077
Figure 00000078
с соединением формулы VII, в которой G представляет собой сульфгидрильную группу (SH) или гидроксильную группу, а Х является таким, как указано в формуле I. Это взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как диэтилизопропиламин или карбонат цезия, и в присутствии подходящего растворителя, например диметилформамида (ДМФ).
Альтернативно, эти соединения могут быть получены таким же образом путем взаимодействия соединений формул VI и VII, но в которых К в соединении VI представляет собой сульфгидрильную (SH) или гидроксильную группу, а G в формуле VIII представляет собой уходящую группу.
(б) Соединения формулы I, в которой Y1 и Y2 каждый представляет собой О, Х представляет собой NR1 (R1=H), Z представляет собой S или О, а R2, R3, R4, R5 являются такими, как указано в формуле I, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы VIII, в которой R2, R3, R4, R5 и А являются такими, как указано в формуле I,
Figure 00000079
с аммониевыми и цианидными солями в протонных растворителях, предпочтительно в присутствии избытка карбоната аммония и цианида калия в этаноле, в герметичном сосуде при 40-80°С в течение 4-24 часов.
Кетоны формулы VIII удобно получать обработкой спиртов и тиолов формулы IX, в которой R5 и А являются такими, как указано в формуле I, галогенокетонами формулы X, в которой R2 является таким, как указано для формулы I, и избытком основания.
Figure 00000080
Figure 00000081
Соединения по изобретению можно оценить, например, в следующих анализах.
Анализы изолированного фермента
Семейство матриксных металлопротеиназ, включая, например, ММР12, ММР13
Каталитический домен рекомбинантной человеческой ММР 12 можно экспрессировать и очистить, как описано Parkar A.A. et al. (2000), Protein Expression and Purification, 20:152. Этот очищенный фермент можно использовать для мониторинга ингибиторов активности следующим образом: ММР12 (конечная концентрация 50 нг/мл) инкубируют в течение 30 минут при KT (комнатной температуре) в аналитическом буфере (0,1 М Трис-HCI, рН 7,3, содержащий 0,1 М NaCl, 20 мМ CaCl2, 0,040 мМ ZnCl2 и 0,05% (мас./об.) Brij 35), используя синтетический субстрат Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2, в присутствии или в отсутствие ингибиторов. Активность определяют путем измерения флуоресценции при λех 328 нм и λem 393 нм. Процент ингибирования вычисляют следующим образом: % ингибирования равен [флуоресценцияплюс ингибитор - флуоресценцияфон], деленое на [флуоресценцияминус ингибитор - флуоресценцияфон].
Рекомбинантную человеческую proMMP 13 можно экспрессировать и очистить, как описано Knauper et al. [V. Knauper et al. (1996), The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]. Этот очищенный фермент можно использовать для мониторинга ингибиторов активности следующим образом: очищенную proMMP 13 активируют, используя 1 мМ аминофенилмеркуровую кислоту (АРМА), 20 часов при 21°С; активированную ММР 13 (11,25 нг на анализ) инкубируют в течение 4-5 часов при 35°С в аналитическом буфере (0,1 М Трис-HCl, рН 7,5, содержащий 0,1 М NaCl, 20 мМ CaCl2, 0,02 мМ ZnCl2 и 0,05% (мас./об.) Brij 35), используя синтетический субстрат 7-(метоксикумарин-4-ил)ацетил. Pro. Leu.Gly.Leu. N-3-(2,4-динитрофенил)-L-2,3-диаминопропионил.Ala.Arg.NH2, в присутствии или в отсутствие ингибиторов. Активность определяют путем измерения флуоресценции при λех 328 нм и λem 393 нм. Процент ингибирования вычисляют следующим образом: % ингибирования равен [флуоресценцияплюс ингибитор - флуоресценцияфон], деленое на [флуоресценцияминус ингибитор - флуоресценцияфон].
Аналогичный протокол можно использовать для других экспрессированных и очищенных proMMP, используя условия субстратов и буферов, оптимальные для конкретной ММР, например, как описано в С. Graham Knight et al. (1992), FEBS Lett. 296(3):263-266.
Семейство адамализинов, включая, например, TNF-конвертазу
Способность соединений ингибировть фермент proTNFα-конвертазу можно оценить, используя анализ частично очищенного изолированного фермента, который получают из мембран ТНР-1, как описано К.М.Mohler et al. (1994), Nature 370:218-220. Активность этого очищенного фермента и его ингибирование определяют путем инкубации этого частично очищенного фермента в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений с использованием субстрата 4',5'-диметоксифлуоресцеинил-Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-сукцинимид-1-ил)флуоресцеин)-NH2 в аналитическом буфере (50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, содержащий 0,1% (мас./об.) Тритон-Х-100 и 2 мМ CaCl2) при 26°С в течение 18 часов. Количество ингибирования определяют так же, как для ММР 13, за исключением того, что используют λех 490 нм и λem 530 нм. Субстрат синтезировали следующим образом. Пептидную часть субстрата собирали на смоле Fmoc-NH-Rink-MBHA-полистирол либо вручную, либо на автоматическом синтезаторе пептидов стандартными способами, включающими в себя использование Fmoc-аминокислот и O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HBTU) в качестве связывающего агента с по меньшей мере 4- или 5-кратным избытком Fmoc-аминокислоты и HBTU. Ser1 и Pro2 связывали двойной связью. Использовали следующую стратегию защиты боковой цепи: Ser1 (But), Gln5 (Trityl), Arg8,12 (Pmc или Pbf), Ser9,10,11 (Trrityl), Cys13(Trrityl). После сборки N-концевую Fmoc-защитную группу удаляли путем обработки Fmoc-пептидил-смолой в ДМФ. Полученную таким образом аминопептидил-смолу ацилировали путем обработки в течение 1,5-2 ч при 70°С 1,5-2 эквивалентами 4',5'-диметоксифлуоресцеин-4(5)-карбоновой кислоты [Khanna & Ullman (1980), Anal. Biochem. 108:156-161], которую предварительно активировали диизопропилкарбодиимидом и 1-гидроксибензотриазолом в ДМФ. Затем одновременно удаляли защиту этого диметоксифлуоресцеинил-пептида и отщепляли его от смолы путем обработки трифторуксусной кислотой, содержащей по 5% воды и триэтилсилана. Диметоксифлуоресцеинил-пептид выделяли упариванием, растиранием с диэтиловым эфиром и фильтрованием. Этот выделенный пептид подвергали взаимодействию с 4-(N-малеимидо)флуоресцеином в ДМФ, содержащем диизопропилэтиламин, продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и, наконец, выделяли из водной уксусной кислоты лиофилизацией. Характеристики продукта определяли с помощью MALDI-TOF MS (времяпролетного масс-спектрометра с лазерной ионизацией путем десорбции из матрицы) и аминокислотного анализа.
Природные субстраты
Активность соединений по изобретению как ингибиторов разрушения аггрекана можно проанализировать с использованием методов, основанных, например, на сведениях Е.С.Arner et al. (1998), Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10). 6594-6601, и антителах, описанных там. Способность соединений действовать в качестве ингибиторов против коллагеназ может быть определена, как описано Т.Cawston and A.Barrett (1979), Anal. Biochem. 99:340-345.
Ингибирование активности металлопротеиназ в основанном на клетках/тканях тесте на способность агента ингибировать мембранные шеддазы, такие как TNF-конвертаза
Способность соединений по данному изобретению ингибировать клеточный процессинг продуцирования TNFα можно оценить на клетках ТНР-1, используя ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ) для обнаружения высвобожденного TNF, в сущности, как описано К.М.Mohler et al. (1994) Nature 370:218-220. Подобным образом процессинг, или шеддинг, других мембранных молекул, таких как молекулы, описанные в N.М.Hooper et al. (1997), Biochem. J. 321:265-279, можно протестировать, используя соответствующие клеточные линии и подходящие антитела для обнаружения шеддированного белка.
Тест на способность агента ингибировать клеточную инвазию
Способность соединений по данному изобретению ингибировать миграцию клеток в анализе на инвазию можно определить, как описано в А. Albini et al. (1987), Cancer Research 47:3239-3245.
Тест на способность агента ингибировать активность TNF-шеддазы цельной крови
Способность соединений по данному изобретению ингибировать продуцирование TNFα оценивают в анализе цельной крови человека, где LPS (липополисахариды) используют для стимуляции высвобождения TNFα. Гепаринизированную (100 ед/мл) кровь человека, полученную от добровольцев, разбавляют 1:5 средой (RPMI 1640+ бикарбонат, пенициллин, стрептомицин и глутамин) и инкубируют (160 мкл) с 20 мкл тестируемого соединения (три повтора) в ДМСО (диметилсульфоксид) или в подходящем носителе в течение 30 мин при 37°С в увлажненном (5% CO2/95% воздух) инкубаторе, после чего добавляют 20 мкл LPS (Е. coli. 0111:B4; конечная концентрация 10 мкг/мл). Каждый анализ включает в себя контроли разбавленной крови, инкубируемой только со средой (6 лунок/планшет) или с известным ингибитором TNFα в качестве стандарта. Затем планшеты инкубируют в течение 6 часов при 37°С (увлажненный инкубатор), центрифугируют (2000 об/мин в течение 10 мин; 4°С), собирают плазму (50-100 мкл) и хранят в 96-луночных планшетах при -70°С до последующего анализа на концентрацию TNFα с помощью ELISA.
Тест на способность агента ингибировать разрушение хряща in vitro
Способность соединений по данному изобретению ингибировать разрушение аггреканового или коллагенового компонентов хряща можно оценить, в частности, как описано в К.М.Bottomley et al. (1997), Biochem. J. 323:483-488.
Фармакодинамический тест
Для оценки свойств клиренса и биодоступности соединений по данному изобретению применяют ex vivo фармакодинамический тест, в котором используют вышеописанные анализы синтетического субстрата или альтернативно ВЭЖХ или масс-спектрометрический анализ. Этот тест является общим тестом, который можно использовать для оценки скорости клиренса соединений у различных видов. Животным (например, крысам, мартышкам) внутривенно или перорально вводят дозу растворимого препарата соединения (такого как 20% мас./об. ДМСО, 60% мас./об. PEG 400) и в последующие моменты времени (например 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 минут) из подходящего сосуда забирают образцы крови в 10 ед. гепарина. Плазматические фракции получают, осуществляя центрифугирование, и плазматические белки осаждают ацетонитрилом (конечная концентрация 80% мас./об.). После 30 мин при -20°С плазматические белки осаждают центрифугированием и надосадочную фракцию выпаривают до сухости, используя скоростной вакуумный насос Savant. Осадок перерастворяют аналитическим буфером, после чего анализируют на содержание соединения, используя анализ синтетического субстрата. Кратко, для оцениваемого соединения строят кривую концентрация соединения - ответ. Серийные разведения перерастворенных плазматических экстрактов оценивают на активность, и количество соединения, присутствующего в исходном образце плазмы, вычисляют, используя кривую концентрация - ответ с учетом коэффициента разведения суммарной плазмы.
Оценка in vivo
Тест на способность соединения действовать как анти-TNF агент
Способность соединений по данному изобретению действовать в качестве ингибиторов TNFα оценивают у крыс. Кратко, группам самцов крыс Wistar Alder-ley Park (АР) (180-210 г) вводят соединение (6 крыс) или лекарственный носитель (10 крыс) подходящим путем, например пероральным (по), внутрибрюшинным (вб), подкожным (пк). Через 90 минут крыс умерщвляют, поднимая концентрацию CO2, и забирают кровь из задней полой вены в 5 ед. гепарина натрия/мл крови. Образцы крови сразу помещают на лед и центрифугируют при 2000 об/мин в течение 10 мин при 4°С, собранную плазму замораживают при -20°С для последующего анализа воздействия LPS-стимулированной человеческой крови на продуцирование TNFα. Образцы плазмы крыс оттаивают и по 175 мкл каждого образца добавляют по схеме серийного формата в 96-луночный планшет. Затем в каждую лунку добавляют по 50 мкл гепаринизированной человеческой крови, смешивают и инкубируют планшет в течение 30 мин при 37°С (увлажненный инкубатор). В лунки добавляют LPS (25 мкл; конечная концентрация 10 мкг/мл) и инкубацию продолжают в течение следующих 5,5 часов. Контрольные лунки инкубируют с 25 мкл только среды. Затем планшеты центрифугируют в течение 10 мин при 2000 об/мин, 200 мкл супернатантов переносят в 96-луночный планшет и замораживают при -20°С для последующего анализа на концентрацию TNF с помощью ELISA.
Специализированная компьютерная программа анализирует данные и вычисляет для каждого соединения/дозы
Figure 00000082
Тест на активность соединения как противоартритного агента
Активность соединения как противоартритного агента тестируют при индуцированном коллагеном артрите (CIA, collagen-induced arthritis) как определено D.Е.Trentham et al. (1977), J.Exp. Med. 146:857. В данной модели растворимый в кислоте коллаген типа II вызывает полиартрит у крыс при введении в неполном адъюванте Фрейнда. Подобные условия можно использовать для индуцирования артрита у мышей и приматов.
Тест на активность соединения как противоракового агента
Активность соединения как противоракового агента можно оценить в сущности, как описано в I. J.Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15: 399-439, используя, например, клеточную линию В16 (описана в В. Hibner et al., Abstract 283, p.75, 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam, June 16-19 (1998).
Тест на активность соединения как противоэмфиземного агента
Активность соединения как противоэмфиземного агента можно оценить в сущности, как описано в Hautamaki et al. (1997), Science 277:2002.
Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, следующими
примерами.
Общие аналитические методы
Спектры 1Н-ЯМР записывали на приборах либо Varian Unity Inova 400 МГц, либо Varian Mercury-VX 300 МГц. В качестве внутренних стандартов использовали центральный пик растворителя хлороформ-d (δн 7,27 млн-1), диметилсульфоксид-d6 (δH 2,50 млн-1) или метанол-d4 (δн 3,31 млн-1). Масс-спектры низкого разрешения получали на системе Agilent 1100 LC-MS (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия), оснащенной камерой ионизации APCI (химическая ионизация при атмосферном давлении).
ПРИМЕР 1
Figure 00000083
5-(Бифенил-4-илоксиметил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион
4-Гидроксибифенил (84 мг, 0,5 ммоль) добавляли к 1-бром-2-бутанону (0,055 мл, 0,55 ммоль) и безводному карбонату калия (95 мг, 0,69 ммоль) в сухом ацетоне (2,5 мл). Эту смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды, затем разбавляли этилацетатом (2,5 мл). Супернатант выпаривали. Полученное масло перемешивали при 75°С в течение ночи в герметичном сосуде вместе с карбонатом аммония (290 мг, 3,0 ммоль) и цианидом калия (79 мг, 1,2 ммоль) в 50% этаноле (3 мл). Полученный раствор выливали на этилацетат (20 мл), эфир (10 мл) и воду (15 мл) вместе с насыщенным хлоридом аммония (водный, 2 мл). Органическую фазу дополнительно промывали один раз водой (10 мл), затем упаривали вместе с гептаном с получением соединения, указанного в заголовке (112 мг, 0,36 ммоль), в виде белого твердого вещества с выходом 72%.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 10.57 (1Н, bs); 8.00 (1Н, s); 7.63-7.58 (4Н, m); 7.43 (2Н, m); 7.01 (2Н, d); 4.07 (2Н, dd); 1.67 (2Н, m); 0.86 (3Н, t).
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 311,1 (МН+).
ПРИМЕР 2
Соединения общей формулы
Figure 00000084
синтезировали способом, описанным в примере 1 (см. таблицу 1).
Таблица 1
R R2 R3 Анализ
Figure 00000085
 Me Me m/z 311 (MH+)
Figure 00000086
 Et H m/z 336 (MH+)
Figure 00000087
 Me H m/z331 (MH+)
Figure 00000086
 Me H m/z 322 (MH+)
Figure 00000086
 трет-Bu H m/z 364 (MH+)
Figure 00000086
 Ph H m/z 384 (MH+)
Figure 00000088
 Me H m/z 381 (MH+)
CN
Figure 00000089
 H m/z 338 (MH+)
CN
Figure 00000090
 H m/z 386 (MH+)
CN
Figure 00000091
 H m/z 308 (MH+)
Br
Figure 00000089
 H m/z 393 (MH+)
Br
Figure 00000090
 H m/z 443 (MH+)
Br
Figure 00000091
 H m/z 363 (MH+)
ОМе
Figure 00000089
 H m/z 343 (MH+)
ОМе
Figure 00000090
 H m/z 393 (MH+)
ОМе
Figure 00000091
 H m/z 313 (MH+)
Me
Figure 00000089
 H m/z 327 (MH+)
Me
Figure 00000090
 H m/z 377 (MH+)
Me
Figure 00000091
 H m/z 297 (MH+)
H
Figure 00000089
 H m/z 313 (MH+)
H
Figure 00000090
 H m/z 363 (MH+)
H
Figure 00000091
 H m/z 283 (MH+)
Figure 00000092
 m/z 281 (MH+)
Figure 00000093
 Me H m/z 303 (MH+)(1)
Figure 00000094
 Me H m/z 365 (MH+)(1)
Figure 00000095
 Me H m/z 326 (MH+)(1)
Figure 00000096
 Me H m/z 315 (MH+)(1)
Figure 00000097
 Me H m/z 354 (MH+)(1)
Figure 00000098
 Me H m/z 327 (МН+)(1)
Figure 00000095
 Et H m/z 341 (MH+)(1)
Figure 00000094
 Et H m/z 378 (MH+)(1)
Figure 00000098
 Et H m/z 340 (MH+)(1)
Figure 00000099
 Et H m/z 395 (MH+)(1)
Figure 00000093
 Et H m/z 317 (MH+)(1)
Figure 00000094
 Ph H m/z 426 (MH+)(1)
Figure 00000100
 трет-Bu H m/z 340 (MH+)(1)
Figure 00000095
 трет-Bu H m/z 368 (MH+)(1)
Figure 00000101
 трет-Bu H m/z 406 (MH+)(1)
Figure 00000094
 трет-Bu H m/z 407 (MH+)(1)
Figure 00000102
Figure 00000103
 H m/z 360 (MH+)(1)
(1) Данные ЯМР смотри в экспериментальной части.
5-[1-(Бифенил-4-илокси)-этил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 311,2 (МН+).
5-(4'-Циано-бифенил-4-илоксиметил)-5-этил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 336,2 (МН+).
5-(4'-Хлор-бифенил-4-илоксиметил)-5-метил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 331,2 (МН+).
5-(4'-Циано-бифенил-4-илоксиметил)-5-метил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 322,2 (МН+).
5-(4'-Циано-бифенил-4-илоксиметил)-5-трет-бутил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 364 (МН+).
5-(4'-Циано-бифенил-4-илоксиметил)-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 384 (МН+).
5-Метил-5-[4-(4-трифторметил-фенокси)-феноксиметил]-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 381,4 (МН+).
5-(4-Циано-феноксиметил)-5-(3-метокси-фенил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 338,2 (МН+).
5-(4-Циано-феноксиметил)-5-(3-бром-фенил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 386,1 (МН+).
5-(4-Циано-феноксиметил)-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 308,1 (МН+).
5-(4-Бром-феноксиметил)-5-(3-метокси-фенил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 393,1 (МН+).
5-(4-Бром-феноксиметил)-5-(3-бром-фенил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 442,9 (МН+).
5-(4-Бром-феноксиметил)-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 363,1 (МН+).
5-(4-Метокси-феноксиметил)-5-(3-метокси-фенил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 343,2 (МН+).
5-(4-Метокси-феноксиметил)-5-(3-бром-фенил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 393,2 (МН+).
5-(4-Метокси-феноксиметил)-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 313,2 (МН+).
5-(4-Метил-феноксиметил)-5-(3-метокси-фенил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 327,1 (МН+).
5-(4-Метил-феноксиметил)-5-(3-бром-фенил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 377,1 (МН+).
5-(4-Метил-феноксиметил)-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 297,1 (МН+).
5-Феноксиметил-5-(3-метокси-фенил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 313,2 (МН+).
5-Феноксиметил-5-(3-бром-фенил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 363 (МН+).
5-Феноксиметил-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 283,2 (МН+).
6-(4-Хлор-фенокси)-1,3-диаза-спиро[4,4]нонан-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 281 (МН+).
5-Метил-5-[(4-тиофен-2-ил-фенокси)метил]-имидазолидин-2,4-дион
1-(4-Тиен-2-илфенокси)ацетон (114 мг, 0,49 ммоль), цианид натрия (40 мг, 0,81 ммоль), карбонат аммония (222 мг, 2,85 ммоль), воду (5 мл) и этанол смешивали и нагревали при 80°С в течение 10 часов. После охлаждения эту реакционную смесь обрабатывали водой, твердое вещество отфильтровывали и высушивали с получением 105 мг продукта.
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 303 (МН+)
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.31 (3Н, s); 3.95, 4.10 (2Н, abq, J=9.8 Гц); 6.95 (2Н, d); 7.08 (1Н, dd); 7.37 (1Н, d); 7.45 (1Н, d); 7.55 (2Н, d); 8.03 (1Н, s).
Исходные вещества получали следующим образом.
1-(4-Иодфенокси)ацетон
4-Иодфенол (4,9 г 22 ммоль) перемешивали вместе с карбонатом калия (4,7 г, 33 ммоль), хлорацетоном (4,5 мл, 55 ммоль) и ацетоном при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Эту реакционную смесь вливали в воду (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), объединенные экстракты промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя дихлорметаном.
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 275 (МН+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2.26 (3Н, s); 4.51 (2Н, s); 6.65 (2Н, d); 7.57 (2Н, d).
1-(4-Тиен-2-илфенокси)ацетон
1-(4-Иодфенокси)ацетон (192 мг, 0,69 ммоль) обрабатывали тиофен-2-бороновой кислотой (102 мг, 0,79 ммоль), комплексом [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (36 мг), диметилформамидом (12 мл) и ацетатом аммония (135 мг). Все вместе перемешивали при 80°С в течение 3 часов. После охлаждения эту реакционную смесь обрабатывали разбавленной соляной кислотой и экстрагировали в этилацетат. Продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50% этилацетата : изогексан, с получением 114 мг продукта.
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 232 (МН+).
Следующие соединения получали, как описано в синтезе 5-метил-5-[(4-тиен-2-ил-фенокси)метил]-имидазолидин-2,4-диона.
5-Метил-5-(4'-(трифторметил-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 365 (МН+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.46 (3Н, s); 4.05, 4.22 (2Н, ABq, J=9.9 Гц); 7.04 (2Н, d); 7.61 (2Н, d); 7.04, 7.61 (4Н, ABq, J=9.8 Гц).
5-(4'-(Метокси-бифенил-4-илоксиметил)-5-метил-имидазолидин-2.4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 326 (МН+).
5-(4'-(Фтор-бифенил-4-илоксиметил)-5-метил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 315 (МН+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.45 (3Н, s); 4.02, 4.20 (2Н, abq, J=9.9 Гц); 6.99 (2Н, d); 7.12 (2Н, t); 7.50 (2Н, d); 7.55 (2Н, dd).
N-[4'-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-илметокси)-бифенил-3-ил]-ацетамид
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 354 (МН+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.46 (3Н, s); 2.14 (3Н, s); 2.15 (1Н, s); 4.05, 4.20 (2Н, abq, J=9.6 Гц); 7.00 (2Н, d); 7.28-7.40 (3Н, m); 7.46 (1Н, bd); 7.53 (2Н, d); 7.78-7.81 (1H, m).
5-(3'-(Метокси-бифенил-4-илоксиметил)-5-метил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 327 (МН+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.45 (3Н, s); 3.83 (3Н, s); 4.04, 4.20 (2Н, abq, J=9.6 Гц); 6.85 (1Н, dd); 6.99 (2Н, d); 7.08 (1Н, m); 7.12 (1Н, d); 7.30 (1Н, t); 7.53 (2Н, d).
5-Этил-5-(4'-(метокси-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 341 (МН+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0.48 (3Н, t); 1.56-1.74 (2Н, m); 3.77 (3Н, s); 3.97, 4.11 (2Н, abq, J=10.0 Гц); 6.94-7.00 (4Н, m); 7.49-7.54 (4Н, m); 7.97 (1Н, s); 10.71 (1Н, brs).
5-Этил-5-(4'-(трифторметил-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 378 (МН+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0.83 (3Н, t); 1.66 (2Н, oct); 4.01, 4.14 (2Н, abq, J=9.8 Гц); 7.04 (2Н, d); 7.67 (2Н, d); 7.75 (2Н, d); 7.84 (2Н, d); 8.01 (1Н, s); 10.75 (1Н, bs).
5-Этил-5-(3'-(метокси-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 340 (МН+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0.83 (3Н, t); 1.65 (2Н, oct); 3.76 (3Н, s); 3.97, 4.10 (2Н, abq, J=9.7 Гц); 6.93-6.99 (3Н, m); 7.49-7.53 (3Н, m); 7.99 (1Н, s); 10.74 (1Н, bs).
5-Этил-5-(4'-(трифторметокси-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 395 (МН+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0.84 (3Н, t); 1.56-1.74 (2Н, m); 4.00, 4.13 (2Н, abq, J=10.9 Гц); 7.01 (2Н, d); 7.40 (2Н, d); 7.61, 7.72 (4Н, abq, J=8.9 Гц); 7.79 (1Н, s); 10.72 (1H, bs).
5-Этил-5-[(4-тиофен-2-ил)-феноксиметил]-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 317 (МН+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0.82 (3Н, t); 1.54-1.74 (2Н, m); 3.97, 4.12 (2Н, abq, J=10.0 Гц); 6.95 (2Н, d); 7.08 (1Н, dd); 7.37 (1Н, dd); 7.44 (1Н, dd); 7.55 (2Н, d); 7.98 (1H,s); 10.67 (1H,s).
5-Фенил-5-(4'-(трифторметил-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 426 (МН+)
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 4.21, 4.62 (2Н, abq, J=10.1 Гц); 7.10 (2Н, d); 7.38-7.47 (3Н, m); 7.61-7.69 (4Н, m); 7.76, 7.84 (4Н, abq, J=8.8 Гц); 8.76 (1Н, s); 10.92 (1Н, bs).
5-трет-Бутил-5-(4-пиридин-3-ил-феноксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 340 (МН+)
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.02 (9Н, s); 4.15, 4.36 (2Н, abq, J=9.9 Гц); 7.10 (2Н, d); 7.70-7.75 (3Н, m); 8.08 (1Н, s); 8.39 (1Н, dd); 8.65 (1Н, dd); 9.00 (1Н, s).
5-трет-Бутил-5-(4'-метокси-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 368 (МН+)
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.01 (9Н, s); 3.76 (3Н, s); 4.10, 4.31 (2Н, abq, J=9.7 Гц); 6.95-7.01 (4Н, dd); 7.48-7.55 (4Н, dd); 8.05 (1Н, s); 10.59 (1Н, bs).
5-трет-Бутил-5-(3'-трифторметил-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 406 (МН+)
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.01 (9Н, s); 4.14, 4.35 (2Н, abq, J=9.6 Гц); 7.06 (2Н, d); 7.65-7.69 (4Н, m); 7.89 (1Н, s); 7.93 (1Н, t); 8.08 (1Н, s); 10.65 (1Н, s).
5-трет-Бутил-5-(4'-трифторметил-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 407 (МН+)
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.03 (9Н, s); 4.15, 4.36 (2Н, abq, J=10.0 Гц); 7.07, 7.68 (4Н, abq, J=8.9 Гц); 7.76, 7.84 (4Н, abq, J=8.9 Гц); 8.08 (1Н, s); 10.67 (1Н, s).
5-(Бифенил-4-илоксиметил)-5-пиридин-4-ил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 360 (МН+)
1H ЯМР (CD3CD) δ: 4.41, 4.71 (2Н, ABq, J=9.7 Гц); 7.02 (2Н, d); 7.28 (1Н, t); 7.39 (2Н, t); 7.55 (2Н, d); 8.14 (2Н, d); 8.81 (2Н, d).
ПРИМЕР 3
Соединения общей формулы
Figure 00000104
синтезировали способом, описанным в примере 1 (см. таблицу 2).
Таблица 2
R R2 Анализ (1)
Figure 00000105
 Me m/z 313 (MH+)
Figure 00000106
 Me -
Figure 00000107
 Me m/z 397 (MH+)
(1) Данные ЯМР смотри в экспериментальной части.
5-[-(1,1'-Бифенил-4-илтио)метил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион
ЖХ-МС (ХИАД): m/z 313 (MH+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.36 (3Н, s); 3.28 (2Н, s); 7.34 (1Н, t); 7.44 (4Н, t); 7.60 (2Н, d); 7.64 (2Н, d); 7.97 (1Н, s); 10.74 (1Н, bs).
Исходные вещества получали следующим образом.
1-(1,1'-Бифенил-4-илтио)пропан-2-он
1-[(4-Бромфенил)тио]пропан-2-он (357 мг, 1,46 ммоль) обрабатывали фенилбороновой кислотой (231 мг, 1,89 ммоль), комплексом [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (36 мг), толуолом (20 мл), метанолом (7,5 мл), насыщенным раствором карбоната аммония (3,5 мл) и перемешивали вместе при 80°С в течение 18 часов. После охлаждения эту реакционную смесь обрабатывали разбавленной соляной кислотой и экстрагировали в этилацетат. Продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 25% этилацетата : изогексан, с получением 277 мг продукта.
ГХ-МС m/z: 242 [М+].
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2.33 (3Н, s); 3.73 (2Н, s); 7.37 (1Н, s); 7.42-7.48 (4Н, m); 7.54-7.59 (4Н, m).
Следующие соединения получали, как описано в синтезе 5-[(1,1'-бифенил-4-ил-тио)метил]-5-метил-имидазолидин-2,4-диона, см. таблицу 3.
4'-{[(4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)метил]тио}-1,1'-бифенил-4-карбонитрил
Исходное вещество, 4'-[(2-оксопропил)тио]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил, получали, как описано в синтезе 1-(1,1'-бифенил-4-илтио)пропан-2-она.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.37 (3Н, s); 3.30 (2Н, s); 7.45, 7.67 (4Н, abq, J=7.5 Гц); 7.88 (4Н, q); 7.99 (1Н, s); 10.75 (1Н, bs).
5-Метил-5-[({4'-[(трифторметил)окси]-1,1'-бифенил-4-ил}тио)метил]-имидазолидин-2,4-дион
Исходное вещество, 1-({4'-[(трифторметил)окси]-1,1'-бифенил-4-ил}тио)пропан-2-он, получали, как описано в синтезе 1-(1,1'-бифенил-4-илтио)пропан-2-она.
ЖХ-МС (ХИАД): m/z очень слабый 397 (МН+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.33 (3Н, s); 3.29 (2Н, s); 7.42-7.45 (4Н, m); 7.61 (2Н, d); 7.77 (2H,s); 10.75 (1H, s).
Таблица 3
Фармакологические данные
Название Структура MMP12 человека IC50 (мкМ) ММР9 человека IC50 (мкМ)
5-(4'-Хлор-бифенил-4-илоксиметил)-5-метил-имидазолидин-2,4-дион
Figure 00000108
 0,113 3,525
5-Метил-5-[4-(4-трифторметил-фенокси)-феноксиметил]-имидазолидин-2,4-дион
Figure 00000109
 7,57 100
5-Метил-5-(4'-трифторметил-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
Figure 00000110
 0,053 4,889
N-[4'-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-илметокси)-бифенил-3-ил]-ацетамид
Figure 00000111
 0,053 2,88
5-Этил-5-(4'-метокси-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
Figure 00000112
 0,024 0,605
5-Этил-5-(4'-трифторметокси-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
Figure 00000113
 0,013 4
5-Этил-5-[(4-тиофен-2-ил)-феноксиметил]-имидазолидин-2,4-дион
Figure 00000114
 0,74 50
5-Фенил-5-(4'-трифторметил-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
Figure 00000115
 0,102 6,8
5-трет-Бутил-5-(4-пиридин-3-ил-феноксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
Figure 00000116
 13,95 50
5-трет-Бутил-5-(4'-трифторметил-бифенил-4-илоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион
Figure 00000117
 0,024 50
5-(Бифенил-4-илоксиметил)-5-пиридин-4-ил-имидазолидин-2,4-дион
Figure 00000118
 0,031 1,84

Claims (9)

1. Производное имидазолидин-2,4-диона формулы I или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000119
где Х выбран из NR1;
Y1 и Y2 представляют собой О;
Z выбран из О или S;
А выбран из прямой связи и (С1-6)алкила;
R1 выбран из Н и (С1-3)алкила;
R2 выбран из Н, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, арил-алкила и гетероарил-алкила;
R3 и R4 выбраны из Н и (С1-3)алкила;
R2 возможно может быть замещен одной или более чем одной группой, выбранной из алкила, галогено, гидрокси и алкокси;
R2 и R3 возможно могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов;
R5 представляет собой бициклическую или трициклическую группу, содержащую две или три кольцевые структуры, каждая из которых содержит вплоть до 6 кольцевых атомов, независимо выбранные из арила или гетероарила, причем каждая кольцевая структура независимо возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, галогеноалкила, галогеноалкокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано и алкилсульфонила,
и каждая кольцевая структура соединена со следующей кольцевой структурой через прямую связь или через -О- или конденсирована со следующей кольцевой структурой.
2. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой Н, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, арилалкил или гетероарил-алкил.
3. Соединение формулы I по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 и R4 каждый независимо выбран из Н и метила.
4. Соединение формулы I по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 содержит два или три возможно замещенных арильных или гетероарильных 5-или 6-членных кольца.
5. Соединение по п.1 формулы II или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000120
где каждый из G1 и G2 представляет собой моноциклическую кольцевую структуру, каждая из которых содержит вплоть до 6 кольцевых атомов, независимо выбранную из арила и гетероарила, причем каждая кольцевая структура независимо возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, галогеноалкокси, галогеноалкила, циано, алкила, алкокси и алкиламидо;
Z представляет собой О или S;
В выбран из прямой связи или О;
и R2, R3 и R4 такие, как определено в п.1.
6. Соединение формулы II по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 такой, как определено в п.2, а R3 и R4 такие, как определено в п.З.
7. Соединение формулы II по п.5 или 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R3 и R4 представляет собой Н.
8. Фармацевтическая композиция, полезная в ингибировании металлопротеиназ, которая содержит соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для использования в лечении заболевания или состояния, опосредованного одним или более чем одним ферментом, представляющим собой металлопротеиназу.
RU2003127733/04A 2001-03-15 2002-03-13 Производные имидазолидин-2,4-диона, содержащие их фармацевтические композиции и их применение RU2285695C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100902A SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
SE0100902-6 2001-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003127733A RU2003127733A (ru) 2005-03-20
RU2285695C2 true RU2285695C2 (ru) 2006-10-20

Family

ID=20283374

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003127735/04A RU2293729C2 (ru) 2001-03-15 2002-03-13 Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе
RU2003127734/04A RU2288228C2 (ru) 2001-03-15 2002-03-13 Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе
RU2003127733/04A RU2285695C2 (ru) 2001-03-15 2002-03-13 Производные имидазолидин-2,4-диона, содержащие их фармацевтические композиции и их применение

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003127735/04A RU2293729C2 (ru) 2001-03-15 2002-03-13 Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе
RU2003127734/04A RU2288228C2 (ru) 2001-03-15 2002-03-13 Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе

Country Status (33)

Country Link
US (8) US20040106659A1 (ru)
EP (4) EP1370556B1 (ru)
JP (4) JP2004527515A (ru)
KR (4) KR100879905B1 (ru)
CN (5) CN101602731A (ru)
AR (2) AR035695A1 (ru)
AT (3) ATE333454T1 (ru)
AU (2) AU2002237626B2 (ru)
BR (3) BR0207984A (ru)
CA (3) CA2440630C (ru)
CY (1) CY1107525T1 (ru)
CZ (3) CZ20032500A3 (ru)
DE (3) DE60213216T2 (ru)
DK (1) DK1370556T3 (ru)
EE (3) EE200300449A (ru)
ES (3) ES2357138T3 (ru)
HK (3) HK1091492A1 (ru)
HU (3) HUP0400202A3 (ru)
IL (5) IL157656A0 (ru)
IS (3) IS6942A (ru)
MX (3) MXPA03008177A (ru)
MY (2) MY136141A (ru)
NO (3) NO327114B1 (ru)
NZ (3) NZ528107A (ru)
PL (3) PL205315B1 (ru)
PT (1) PT1370556E (ru)
RU (3) RU2293729C2 (ru)
SE (1) SE0100902D0 (ru)
SI (1) SI1370556T1 (ru)
SK (3) SK287766B6 (ru)
UA (3) UA78502C2 (ru)
WO (3) WO2002074748A1 (ru)
ZA (4) ZA200306732B (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2497812C2 (ru) * 2009-04-17 2013-11-10 Ипсен Фарма С.А.С. Производные имидазолидин-2,4-диона и их применение в качестве лекарственного средства против рака
RU2497808C2 (ru) * 2008-02-07 2013-11-10 Санофи-Авентис Производные 5,6-бисарил-2-пиридинкарбоксамидов, способ их получения и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii
RU2655923C2 (ru) * 2013-12-31 2018-05-30 Ипсен Фарма С.А.С. Новые производные имидазолидин-2,4-диона
RU2735600C2 (ru) * 2016-09-23 2020-11-05 Какен Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения (r)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2h)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона и промежуточное соединение для его получения
RU2797558C2 (ru) * 2018-05-15 2023-06-07 ФОРСИ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЮЭсЭй, ИНК. Ингибиторы матриксной металлопротеиназы (mmp) и способы их применения

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004033632A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
US7632950B2 (en) 2003-08-18 2009-12-15 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines and method of manufacturing them
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
WO2006029173A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Boys Town National Research Hospital Treatment of glomerular basement membrane disease involving matrix metalloproteinase-12
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
AR051093A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa desaturasa
CA2580762A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515483A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
JP2008513515A (ja) 2004-09-20 2008-05-01 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
AR051091A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2006099598A2 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Sensus Metering Systems Inc. Determining a physical location of a sensor
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
WO2007078335A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf. Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
AR059037A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
MX2008013624A (es) * 2006-05-12 2008-10-30 Sca Hygiene Prod Ab Laminado elastico y un metodo para producir un laminado elastico.
CN101460128B (zh) * 2006-05-12 2012-07-18 Sca卫生产品股份公司 裤型吸湿制件以及裤型吸湿制件的生产方法
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
WO2009064224A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
BRPI0722259A2 (pt) 2007-11-14 2014-04-08 Sca Hygiene Prod Ab Método para produção de um vestuário absorvente, e vestuário absorvente produzido de acordo com o método
JP5539965B2 (ja) 2008-04-28 2014-07-02 レバレジオ コーポレイション 多発性硬化症を治療するための組成物および方法
ES2525353T3 (es) 2009-04-28 2014-12-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derivado de espiroimidazolona
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
CN102711991B (zh) * 2009-11-06 2015-01-21 巴斯夫欧洲公司 含铁和锰的非均相催化剂和通过一氧化碳与氢气反应而制备烯烃的方法
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
US20110202284A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mcreynolds Cristopher Novel groups of biomarkers for diagnosing alzheimer's disease
CN103096893B (zh) 2010-06-04 2016-05-04 阿尔巴尼分子研究公司 甘氨酸转运体-1抑制剂、其制备方法及其用途
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
CN103958480B (zh) * 2012-09-04 2016-04-06 上海恒瑞医药有限公司 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA38250B1 (fr) 2012-12-10 2017-10-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Nouveau dérivés d'hydantoïne pour leurs utilisations dans le traitement de maladies, comme l'osteoporose et la thrombocytopenie
FI3068413T4 (fi) * 2013-11-13 2023-08-31 Rehun täydennysaine, joka käsittää hartsihappoa
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
US9993462B2 (en) * 2014-06-09 2018-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition
KR102134171B1 (ko) 2014-10-24 2020-07-15 란도스 바이오파마, 인크. 란티오닌 합성효소 c-유사 2-계 치료제
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
CN115667227B (zh) * 2019-11-14 2024-11-01 逸达生物科技股份有限公司 基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂及其使用方法
EP3927427B1 (en) 2019-12-20 2024-02-07 Nimmune Biopharma, Inc. Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
US12234578B2 (en) 2020-01-29 2025-02-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Tannin composite fibers
EP4171553A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 The University Of Birmingham Mmp-9 and mmp-12 inhibition for treating spinal cord injury or related injury to neurological tissue
CN115720578A (zh) * 2020-07-09 2023-02-28 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574193B (zh) * 2020-12-31 2022-05-17 南京医科大学 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS152617B1 (ru) 1970-12-29 1974-02-22
CS151744B1 (ru) 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
JPH0279879A (ja) 1988-09-17 1990-03-20 Canon Inc 画像形成装置
US4983771A (en) * 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
JPH09505310A (ja) 1993-11-16 1997-05-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピペリジンショウノウスルホニルオキシトシン拮抗剤
BR9408506A (pt) 1994-01-31 1997-08-05 Pfizer Compostos neuroprotetores
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
CZ291337B6 (cs) 1995-11-22 2003-02-12 Darwin Discovery Limited Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNFalfa a farmaceutický přípravek ji obsahující
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE212619T1 (de) 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
EP0983239A1 (en) 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
ES2165640T3 (es) 1997-05-09 2002-03-16 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos sustituidos.
ES2247707T3 (es) 1997-06-21 2006-03-01 Roche Diagnostics Gmbh Derivados del acido barbiturico con actividad antimetastasica y antitumoral.
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TR199903287T2 (xx) * 1997-07-31 2000-09-21 Abbott Laboratories Matriks metaloproteinazlar�n�n ters hidroksamat inhibit�rleri.
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
KR100609926B1 (ko) 1997-11-12 2006-08-04 다윈 디스커버리 리미티드 엠엠피와 티엔에프 억제 활성을 갖는 히드록삼산 및카르복실산 유도체
SK11692000A3 (sk) 1998-02-04 2001-02-12 Novartis Ag Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP1077974A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
SK18302000A3 (sk) 1998-06-03 2001-06-11 Gpi Nil Holdings, Inc. N-viazané sulfónamidy n-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1087937A1 (en) 1998-06-17 2001-04-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
JP2000127349A (ja) * 1998-08-21 2000-05-09 Komori Corp 凹版印刷機
US6479502B1 (en) 1998-08-29 2002-11-12 British Biotech Pharmaceuticals Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
DE69907238T2 (de) 1998-10-07 2003-11-06 Yazaki Corp., Tokio/Tokyo Sol-gel verfahren unter verwendung poröser formen
DE69915004T2 (de) * 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
JP2002532479A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビター
CA2356689A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Michael J. Janusz 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1343219A (zh) 1999-01-28 2002-04-03 中外制药株式会社 取代的苯乙基胺衍生物
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
DE60026404T2 (de) 1999-08-02 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten
BR0013143A (pt) 1999-08-12 2002-06-11 Pharmacia Italia Spa Derivados de 3 (5) amino pirazol, processo para sua preparação e uso dos mesmos como agentes antitumorais
JP3710964B2 (ja) 1999-08-26 2005-10-26 富士通株式会社 ディスプレイデバイスのレイアウト設計方法
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
CA2419008A1 (en) 2000-08-11 2003-02-11 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-diphenylpropionic acid derivatives or their salts, medicines or cell adhesion inhibitors containing the same, and their usage
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EE200300439A (et) 2001-03-15 2003-12-15 Astrazeneca Ab Metalloproteinaasi inhibiitorid
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
JP4485941B2 (ja) 2002-06-05 2010-06-23 株式会社カネカ 光学活性α−メチルシステイン誘導体の製造方法
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6890913B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-10 Food Industry Research And Development Institute Chitosans
US20040266832A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2497808C2 (ru) * 2008-02-07 2013-11-10 Санофи-Авентис Производные 5,6-бисарил-2-пиридинкарбоксамидов, способ их получения и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii
RU2497812C2 (ru) * 2009-04-17 2013-11-10 Ипсен Фарма С.А.С. Производные имидазолидин-2,4-диона и их применение в качестве лекарственного средства против рака
US8710091B2 (en) 2009-04-17 2014-04-29 Ipsen Pharma S.A.S. Imidazolidine-2,4-dione derivatives, and use thereof as a cancer drug
RU2655923C2 (ru) * 2013-12-31 2018-05-30 Ипсен Фарма С.А.С. Новые производные имидазолидин-2,4-диона
RU2735600C2 (ru) * 2016-09-23 2020-11-05 Какен Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения (r)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2h)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона и промежуточное соединение для его получения
RU2797558C2 (ru) * 2018-05-15 2023-06-07 ФОРСИ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЮЭсЭй, ИНК. Ингибиторы матриксной металлопротеиназы (mmp) и способы их применения
RU2820540C2 (ru) * 2018-05-15 2024-06-05 ФОРСИ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЮЭсЭй, ИНК. Ингибиторы матриксной металлопротеиназы (mmp) и способы их применения

Also Published As

Publication number Publication date
EP1370537B1 (en) 2010-10-13
KR100879905B1 (ko) 2009-01-21
SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
ES2357138T3 (es) 2011-04-19
RU2293729C2 (ru) 2007-02-20
CN100526307C (zh) 2009-08-12
SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
DK1370556T3 (da) 2006-10-30
CY1107525T1 (el) 2013-03-13
CA2440473A1 (en) 2002-09-26
WO2002074748A1 (en) 2002-09-26
NO20034045L (no) 2003-11-10
ATE493406T1 (de) 2011-01-15
HUP0400327A2 (hu) 2005-01-28
US7368465B2 (en) 2008-05-06
SK10952003A3 (sk) 2004-05-04
HK1059932A1 (en) 2004-07-23
KR20030082987A (ko) 2003-10-23
ES2352246T3 (es) 2011-02-16
CN1509272A (zh) 2004-06-30
CN1509276A (zh) 2004-06-30
PT1370556E (pt) 2006-11-30
EP1370537A1 (en) 2003-12-17
US7427631B2 (en) 2008-09-23
EP1370534A1 (en) 2003-12-17
SI1370556T1 (sl) 2006-10-31
RU2288228C2 (ru) 2006-11-27
DE60238794D1 (de) 2011-02-10
AR035443A1 (es) 2004-05-26
MY136141A (en) 2008-08-29
KR100886315B1 (ko) 2009-03-04
NO20034044D0 (no) 2003-09-12
MXPA03008177A (es) 2003-12-12
WO2002074751A1 (en) 2002-09-26
EE200300445A (et) 2003-12-15
IL157656A (en) 2010-11-30
KR20080071210A (ko) 2008-08-01
BR0207984A (pt) 2004-06-15
BR0208104A (pt) 2004-03-02
IL157657A0 (en) 2004-03-28
CN1962641A (zh) 2007-05-16
NO327114B1 (no) 2009-04-27
SK287766B6 (sk) 2011-09-05
IS6946A (is) 2003-09-10
US20080171882A1 (en) 2008-07-17
EE05364B1 (et) 2010-12-15
CN1509286A (zh) 2004-06-30
CZ20032499A3 (cs) 2004-03-17
CN101602731A (zh) 2009-12-16
KR20030082989A (ko) 2003-10-23
US7625934B2 (en) 2009-12-01
NZ528107A (en) 2005-06-24
BR0207983A (pt) 2004-06-15
HUP0400194A3 (en) 2004-10-28
US7754750B2 (en) 2010-07-13
CA2440473C (en) 2011-08-30
PL364707A1 (en) 2004-12-13
CA2440630A1 (en) 2002-09-26
NO20034045D0 (no) 2003-09-12
WO2002074767A1 (en) 2002-09-26
JP2004523583A (ja) 2004-08-05
HUP0400327A3 (en) 2005-06-28
RU2003127734A (ru) 2005-03-20
UA78502C2 (en) 2007-04-10
HUP0400194A2 (hu) 2004-07-28
NO20034042D0 (no) 2003-09-12
PL364706A1 (en) 2004-12-13
JP2004523581A (ja) 2004-08-05
NO20034044L (no) 2003-11-10
EP1676846A2 (en) 2006-07-05
SK287834B6 (sk) 2011-12-05
NO20034042L (no) 2003-11-10
ATE484496T1 (de) 2010-10-15
ZA200306734B (en) 2004-11-29
CA2440631A1 (en) 2002-09-26
US8153673B2 (en) 2012-04-10
HUP0400202A3 (en) 2004-10-28
CZ20032497A3 (cs) 2004-02-18
MY136789A (en) 2008-11-28
AR035695A1 (es) 2004-06-23
EP1676846A3 (en) 2006-07-26
DE60237965D1 (en) 2010-11-25
MXPA03008191A (es) 2004-01-29
PL365099A1 (en) 2004-12-27
EP1370556B1 (en) 2006-07-19
UA77408C2 (en) 2006-12-15
ZA200306732B (en) 2004-11-29
AU2002237626B2 (en) 2007-05-17
ZA200306731B (en) 2004-11-29
PL205315B1 (pl) 2010-04-30
CN1962641B (zh) 2012-07-04
US20110003853A1 (en) 2011-01-06
US20040106659A1 (en) 2004-06-03
US20080306065A1 (en) 2008-12-11
HK1060121A1 (en) 2004-07-30
JP5140058B2 (ja) 2013-02-06
US20040127528A1 (en) 2004-07-01
ZA200306737B (en) 2004-11-29
JP2010077137A (ja) 2010-04-08
US20080262045A1 (en) 2008-10-23
WO2002074767A8 (en) 2004-04-22
DE60213216D1 (en) 2006-08-31
CZ20032500A3 (cs) 2004-02-18
UA77667C2 (en) 2007-01-15
AU2002237632B2 (en) 2007-05-10
CN1304377C (zh) 2007-03-14
US7666892B2 (en) 2010-02-23
CN1269804C (zh) 2006-08-16
EE200300451A (et) 2003-12-15
HK1091492A1 (en) 2007-01-19
NO326087B1 (no) 2008-09-15
IL157652A0 (en) 2004-03-28
EP1370556A1 (en) 2003-12-17
EE05431B1 (et) 2011-06-15
HUP0400202A2 (hu) 2004-08-30
IL157656A0 (en) 2004-03-28
EP1676846B1 (en) 2010-12-29
JP2004527515A (ja) 2004-09-09
IL157652A (en) 2010-11-30
DE60213216T2 (de) 2007-07-12
ATE333454T1 (de) 2006-08-15
IS6943A (is) 2003-09-09
IS6942A (is) 2003-09-09
ES2267986T3 (es) 2007-03-16
MXPA03008181A (es) 2003-12-12
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15
WO2002074748A8 (en) 2004-04-22
RU2003127733A (ru) 2005-03-20
KR20030082986A (ko) 2003-10-23
US20100273849A1 (en) 2010-10-28
JP4390457B2 (ja) 2009-12-24
US20040138276A1 (en) 2004-07-15
RU2003127735A (ru) 2005-03-20
NZ528106A (en) 2005-03-24
NZ528140A (en) 2005-02-25
CA2440630C (en) 2011-09-27
EE200300449A (et) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2285695C2 (ru) Производные имидазолидин-2,4-диона, содержащие их фармацевтические композиции и их применение
RU2293730C2 (ru) Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе
AU2002237632A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237627A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237628A1 (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070314