[go: up one dir, main page]

NO326087B1 - Metallproteinaseinhibitorer, farmasoytiske sammensetninger inneholdende slike samt anvendelser derav - Google Patents

Metallproteinaseinhibitorer, farmasoytiske sammensetninger inneholdende slike samt anvendelser derav Download PDF

Info

Publication number
NO326087B1
NO326087B1 NO20034042A NO20034042A NO326087B1 NO 326087 B1 NO326087 B1 NO 326087B1 NO 20034042 A NO20034042 A NO 20034042A NO 20034042 A NO20034042 A NO 20034042A NO 326087 B1 NO326087 B1 NO 326087B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
benzenesulfonamide
dioxo
compound
imidazolidin
Prior art date
Application number
NO20034042A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034042D0 (no
NO20034042L (no
Inventor
Matti Lepisto
Magnus Munck Af Rosenschold
Anders Eriksson
Michael Lundkvist
Pavol Zlatoidsky
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20034042D0 publication Critical patent/NO20034042D0/no
Publication of NO20034042L publication Critical patent/NO20034042L/no
Publication of NO326087B1 publication Critical patent/NO326087B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser som er anvendbare ved hemming av metallproteinaser og i særdeleshet farmasøytiske sammensetninger som omfatter disse, så vel som deres anvendelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av en eller flere metallproteinaseenzy-mer. Metallproteinaser er en overfamilie av proteinaser (enzymer) som i de senere årene har økt dramatisk i antall. Basert på strukturelle og funksjonelle betraktninger har disse enzymene blitt klassifisert i familier og underfamilier som beskrevet i N.M. Hooper
(1994) FEBS Letters 354:1-6. Eksempler på metallproteinaser inkluderer matriksme-tallproteinasene (MMP'ene) slik som kollagenasene (MMP1, MMP8, MMP13), gelati-nasene (MMP2, MMP9), stromelysinene (MMP3, MMP10, MMP11), matrilysinet (MMP7), metallelastase (MMP12), enamelysin (MMP19), MT-MMP'ene (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); reprolysinet eller adamalysinet eller MDC-familien som inkluderer sekretasene og sheddasene slik som TNF-omfannende enzymer (ADAMI0 og TACE); astacinfamilien som inkluderer enzymer slik som prokollagenprosesserende proteinase (PCP); og andre metallproteinaser slik som aggrekanase, den endotelinom-dannende enzymfamilien og den angiotensinomdannende enzymfamilien.
Metallproteinaser antas å være viktige i en overflod av fysiologisk sykdomsprosesser
som involverer vevsomdanning slik som embryonutvikling, bendannelse og livmorom-dannelse under menstruasjon. Dette er basert på evnen hos metallproteinasene til å spal-te et bredt område av matrikssubstrater, slik som kollagen, proteoglykan og fibronektin. Metallproteinaser antas å være viktige ved bearbeidingen, eller sekresjonen, av biologisk viktige cellemediatorer, slik som tumornekrosefaktor (TNF); og posttranslasjons-proteolyseprosesseringen, eller støpingen, av biologisk viktige membranproteiner, slik som lavaffmitets-IgE-reseptoren CD23 (for en mer fullstendig liste se N.M. Hooper med flere, (1997) Biochem J. 321:265-279).
Metallproteinaser er blitt forbundet med mange sykdommer eller tilstander. Inhibisjon av aktiviteten av en eller flere metallproteinaser kan godt være en fordel ved disse syk-dommene eller tilstandene, f.eks.: forskjellige inflammatoriske og allergiske sykdommer slik som, inflammasjon i ledd (spesielt reumatoid artritt, osteoartritt og gikt), inflammasjon i mage-tarmkanalen (spesielt tarmsykdom, ulcerøs kolitt og gastritt), inflammasjon av huden (spesielt psoriasis, eksem, dermatitt); ved tumormetastase eller - angrep; ved sykdommer forbundet med ukontrollert degradering av den ekstracellulære matriksen slik som osteoartritt; ved benresorptiv sykdom (slik som osteoporose og Pa-gefs sykdom); ved sykdommer forbundet med avvikende angiogenese; den økte kolla-genomdannelsen forbundet med diabetes, periodental sykdom (slik som gingivitt), hornhinnesårdannelse, sårdannelse på huden, postoperative tilstander (slik som kolona-nastomose) og dermal sårheling; demyelinerende sykdommer på de sentrale og perifere nervesystemene (slik som multippel sklerose); Alzheimer's sykdom; ekstracellulær ma-triksomdannelse observert ved kardiovaskulære sykdommer slik som restenose og aterosklerose; astma; rinitt, og kronisk obstruktive lungesykdommer (COPD).
MMP12, også kjent som makrofagelstase eller metallelastase, ble initielt klonet i mus av Shapiro med flere (1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664) og i menneske av den samme gruppen i 1995. MMP-12 uttrykkes fortrinnsvis i aktiverte makrofager, og har vist seg å utskilles fra alveolarmakrofager fra røkere (Shapiro med flere, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824) så vel som i skumceller i aterosklerosele-sjoner (Matsumoto med flere, 1998, Am. J. Pathol. 153: 109). En musemodell av COPD er basert på provokasjon av mus med sigarittrøyk i 6 måneder, to sigaretter pr. dag 6 dager i uke. Vildtypemus utvikler lungeemfysem etter denne behandlingen. Når MMP12 "knock-out" mus ble testet i denne modellen utviklet de ingen signifikant emfysem, hvilket sterkt indikerer at MMP-12 er et nøkkelenzym i COPD-patogenesen. Rollen til MMP'er slik som MMP12 i COPD (emfysem og bronkitt) er diskutert i An-derson og Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodu-latory Investigational Drugs 1( 1): 29-38. Det ble nylig oppdaget at røyking øker makro-faginfiltrasjon og makrofagavledet MMP-12-ekspresjon hos humane karotidplaque (Kangavari (Matetzky, S., Fishbein, MC, med flere, Circulation 102( 18): 36-39 Supp. S, okt. 31,2000).
MMP13, eller kollagenase 3, ble initielt klonet fra et cDNA-bibliotek avledet fra en brysttumor [J.M.P. Freije med flere (1994) Journal of Biological Chemistry 269( 24): 16766-16773]. PCR-RNA-analyse av RNA'er fra et bredt område av vev indikerte at MMP13-ekspresjon ble begrenset til brystkarcinomer da det ikke ble funnet i bryst-flbroadenomaer, normale eller hvilende melkekjertler, placenta, lever, ovarie, uterus, prostata eller ørekjertel eller ved brystkreftcellelinjer (T47-D, MCF-7 og ZR75-1). Etter denne observasjonen har MMP13 blitt detektert i transformerte epiderme keratinocytter [N. Johansson med flere, (1997) Cell Growth Differ. 8(2): 243-250], skjelettcellekarci-nomaer [N. Johansson med flere, (1997) Am. J. Pathol. 15K2V499-5081 og epidermale tumorer [K. Airola med flere (1997) J. Invest. Dermatol. 109( 21:225-2311. Disse resulta-tene er tankevekkende ved at MMP13 utskilles ved transformerte epitelceller og kan være involvert i den ekstracellulære matriksdegraderingen og cellematriksinteraksjonen forbundet med metastase, spesielt som observert ved angripende brystkretflesjoner og ved ondartet epitelvekst ved hudkarcinogenese.
Nylig publiserte data innebærer a MMP13 spiller en rolle i omsetningen av andre for-bindende vev. For eksempel, har MMP13 blitt hypotisert som å tjene en rolle under primære forveining og skjelettomdannelse [M. Stahle-Backdahl med flere, (1997) Lab. Invest. 76( 51:717-728: N. Johansson med flere, (1997) Dev. Dyn. 208( 3): 387-397], ved destruktive leddsykdommer slik som reumatoid- og osteoartritt [D. Wernicke med flere,
(1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P.G. Mitchell med flere, (1996) J. Clin. Invest 97( 3):761-768: O. Lindy med flere, (1997) Arthritis Rheum 40( 81:1391-13991. og under den aseptiske løsrivingen av hofteerstatninger [S. Imai med flere, (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80( 41:701-710]. hvilket er konsistent med MMP13 substratspesifisitet og pre-feranse for degraderende type II kollagen [P.G. Mitchell med flere (1996) J. Clin. Invest. 97( 31:761-768: V. Knauper med flere, (1996) The Biochemical Journal 271:1544-15501. MMP13 har også blitt implisert i kronisk voksen periodontitt da det har blitt lo-kalisert til epitelet av kronisk betent slimhumant tannkjøttvev [V.J. Uitto med flere,
(1998) Am. J. Pathol. 152( 61: 1489-1499] og ved omdanning av den kollagene matriks i kroniske sår [M. Vaalamo med flere, (1997) J. Invest. Dermatol. 109( 11:96-1011.
MMP9 (gelatinase B; 92kDa Type IV kollagenase; 92kDa gelatinase) er et utskilt protein som først ble renset, deretter klonet og sekvensert, i 1989 [S.M. Wilhelm med flere
(1989) J. Biol. Chem. 264 ( 291: 17213-17221; publiserte rettelser i J. Biol. Chem.
(1990) 265 ( 361: 22570]. En nylig oversikt av MMP9 er en fortreffelig kilde for detaljert informasjon og referanser av denne proteasen: T.H. Vu & Z. Werb (1998) (i: Matrix Metalloproteinases. 1998. Utgitt av W.C. Parks & R.P. Mecham. s. 115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). De følgende punktene er tatt fra denne oversikten av T.H. Vu & Z. Werb (1998).
Ekspresjonen av MMP9 er normalt begrenset til noen få celletyper, inkludert tro-foblaster, osteoklaster, neutrofiler og makrofager. Imidlertid, kan dens ekspresjon ink-luderes i disse samme cellene og i andre celletyper ved forskjellige mediatorer, inkludert eksponering av cellene for vekstfaktorer eller cytokiner. Disse er de samme media-torene som ofte er implisert i initieringen av en inflammatorisk respons. Som med andre utskilte MMP'er frigis MMP9 som et inaktivt pro-enzym som deretter spaltes til å danne det enzymatisk aktive enzymet. Proteasene som er nødvendige for denne aktivering-en in vivo er ikke kjent. Balansen av aktivt MMP9 versus inaktivt enzym reguleres vide-re in vivo av interaksjoner med TIMP-1 (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases -1), hvilket er et naturlig forekommende protein. TTMP-1 bindes til C-terminal regionen for MMP9, hvilket fører til hemming av det katalytiske domenet av MMP9. Balansen av indusert ekspresjon av ProMMP9, spalting av Pro- til aktivt MMP9 og nærværet av TIMP-1 forenes til å bestemme mengden av katalytisk MMP9 som er tilstede ved et lokalt sete. Proteolytisk aktivt MMP9 angriper substrater som inkluderer gelatin, elastin, og naturlig type IV og type V kollagener; det har ingen aktivitet mot naturlig type I kollagen, proteoglykaner eller lamininer.
Det er blitt en økende mengde data som impliserer roller for MMP9 ved forskjellige fysiologiske og patologiske prosesser. Fysiologiske roller inkluderer angrepet av embryontrofoblaster gjennom livmorepitelet ved de tidlige stadiene av embryonimplan-tering; noen rolle ved veksten og utviklingen av ben; og migrering av inflammatoriske celler fra vaskulaturen til vev.
MMP-9-frigivelse, målt ved å benytte enzymimmunanalyse, var betydelig økt i fluider og i AM-supernatanter fra ubehandlede astmatikere sammenlignet med de fra andre populasjoner [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., (Nov. 1997) 17 ( 51:583-5911. Økt MMP9-ekspresjon er også blitt observert ved visse andre patologiske tilstander, derved implisering av MMP9 i sykdomsprosesser slik som COPD, artritt, tumormetastaser, Alzheimer's, multippel sklerose og plaqueruptur ved aterosklerose, hvilket fører til akutte koronare tilstander slik som myokardialt infarkt.
MMP-8 (kollagenase-2, neutrofil kollagenase) er et 53 kD enzym i matriksmetallprotei-nasefamilien som fortrinnsvis uttrykkes i neutrofiler. Senere studier indikerer at MMP-8 også uttrykkes i andre celler, slik som osteoartrittkondrocytter [Shlopov med flere,
(1997) Arthritis Rheum, 40:2065]. MMP'er produsert av neutrofiler kan forårsake vevsomdanning, og dermed bør blokkering av MMP-8 ha en positiv effekt på fibrotiske sykdommer av f.eks. lungen, og ved degraderende sykdommer slik som lungeemfysem. MMP-8 ble også funnet å være oppregulert ved osteoartritt, hvilket indikerer at blokkering av MMP-8 også kan være fordelaktig ved denne sykdommen.
MMP-3 (stromelysin-1) er et 53 kD enzym av matriksmetallproteinaseenzymfamilien. MMP-3-aktivitet er blitt demonstrert i fibroblaster isolert fra betent tannkjøtt [Uitto, V.J., med flere (1981) J. Periodontal Res., 16:417-424], og enzymnivåer er blitt korre-lert til alvorligheten av tannkjøttsykdommen [Overall, C.M., med flere, (1987) J. Periodontal Res., 22:81-88]. MMP-3 produseres også av basale keratinocytter i et mangfold av kroniske sår [Saarialho-Kere U.K., med flere, (1994) J. Clin. Invest., 94:79-88]. MMP-3 mRNA og protein ble detektert i basale keratinocytter beliggende inntil, men fjernt fra sårkanten i det som muligens representerer sete for prolifererende epidermis. MMP-3 kan således forhindre heling av epidermis. Flere forskere har vist konsistent heving av MMP-3 i synovialfluider fra reumatoid- og osteoartrittpasienter sammenlignet med kontroller [Walakovits L.A., med flere (1992) Arthritis Rheum., 35:35-42; Za-farullah M. medflere, (1993) J. Rheumatol., 20:693-697]. Disse studiene gir grunnlaget for antagelsen om at en inhibitor av MMP-3 vil behandle sykdommer som involverer sammenbrudd av ekstracellulær matriks, hvilket resulterer i inflammasjon på grunn av lymfocyttisk infiltrasjon, eller tap av strukturell integritet som er nødvendig for organ-funksjon.
Et antall metallproteinaseinhibitorer er kjente (se f.eks. oversikten over MMP-inhibitorer av Beckett R.P. og Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(31:259-282). Forskjellige klasser av forbindelser kan ha forskjellige innflytelsesgrader og selektivitet for å hemme forskjellige metallproteinaser.
Whittaker M. med flere (1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776) gjennomgår et bredt område av kjente MMP-inhibitorforbindelser. De stadfester at en effektiv MMP-inhibitor krever en sinkbindende gruppe eller ZBG (funksjonell gruppe som er i stand til å gelatere det aktive setet sink(II)-ionet), minst en funksjonell gruppe som gir en hydro-genbindingsinteraksjon med enzymryggraden, og en eller flere sidekjeder som gjennomgår effektive van der Waals-interaksjoner med enzymsubsetene. Sinkbindingsgrup-pene for kjente MMP-inhibitorer inkluderer karboksylsyregrupper, hydrokssyrea-midgrupper, sulfhydryl eller merkapto, etc. For eksempel, diskuterer Whittaker M. med flere de følgende MMP-inhibitorene:
Forbindelsen over gikk inn i klinisk utvikling. Den har en merkaptoacylsinkbindende gruppe, en trimetylhydantoinyletylgruppe i Pl-posisjon og en leucinyl-tert-butylglycinylryggrad.
Forbindelsen over har en merkaptoacylsinkbindende gruppe og en imidgruppe i Pl-posisjon.
Forbindelsen over ble utviklet for behandling av artritt. Den har en ikke-peptidisk suksinylhydroksamatsinkbindende gruppe og en trimetylhydantoinyletylgruppe i Pl-posisjonen.
Forbindelsen over er et ftalimidderivat som hemmer kollagenaser. Den har en ikke-peptidisk suksinylhydroksamatsinkbindende gruppe og en cyklisk imidgruppe i Pl. Whittaker M. med flere diskuterer også andre MMP-inhibitorer med en Pl-cyklisk imi-dogruppe og forskjellige sinkbindende grupper (suksinylhydroksamat, karboksylsyre, tiolgruppe, fosforbasert gruppe).
Forbindelsene over ser ut til å være gode inhibitorer av MMP8 og MMP9 (PCT-patentsøknader W09858925, W09858915). De har en pyrimidin-2,3,4-trionsinkbindende gruppe.
De følgende forbindelsene er kjente som MMP-inhibitorer:
Lora-Tamayo, M. med flere (1968, An. Quim 64( 6):591-606) beskriver syntese av de følgende forbindelsene som et potensielt anti-cancermiddel:
Tsjekkisk patent nr. 151744 (19731119) og 152617 (1974022) beskriver syntesen og den krampestillende aktiviteten av de følgende forbindelsene:
R= 4-N02, 4-OMe, 2-N02,
US patent nr. 3529019 (1970915) beskriver de følgende forbindelsene som er anvendt som mellomprodukter:
PCT patentsøknad nr. WO 00/09103 beskriver forbindelser som er nyttige ved behandling av en synsforstyrrelse, inkludert de følgende (forbindelser 81 og 83, tabell A, side 47):
Vi har nå funnet en ny klasse av forbindelser som er inhibitorer av metallproteinaser og er av særlig interesse ved inhibisjon av MMP'er slik som MMP-12. Forbindelsene er metallproteinaseinhibitorer med en metallbindende gruppe som ikke er funnet i kjente metallproteinaseinhibitorer. I særdeleshet har vi funnet forbindelser som er kraftige MMP-12 inhibitorer og har ønskelige aktive profiler. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har fordelaktig innflytelse, selektivitet og/eller farmakokinetiske egenskaper. En metallproteinaseinhibitorforbindelse er en forbindelse som hemmer aktiviteten av et metallproteinaseenzym (f.eks. et MMP). Ved hjelp av et ikke-begrensende eksempel kan inhibitorforbindelsen vise IC50'er in vitro i området fra 0,1-10000 nanomolar, fortrinnsvis 0,1-1000 nanomolar.
En metallbindende gruppe er en funksjonell gruppe som er i stand til å binde metallionet i det aktive setet av enzymet. For eksempel, vil den metallbindende gruppen være en sinkbindende gruppe ved MMP-inhibitorer, hvilket binder det aktive setet sink(II)-ionet.
Ved et første aspekt ifølge oppfinnelsen tilveiebringer vi nå forbindelser med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
der
Gl er valgt fra fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, tiazolyl eller pyrazolyl, hvor hver ring struktur eventuellt er uavhengig substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, cyano, CF3, (Ci-6)alkyl og (Ci-6)alkoxy;
G2 er vlagt fra fenyl, indolyl, tienyl, piperidinyl, morfolinyl og sykloheksyl;
Z er S02N(R6);
B er valgt fra en direkte binding, O, eller -CH2-;
R2 er valgt fra H, (Cl-6)alkyl eller fenyl;
R3 er H eller (Ci.3)alkyl;
R4erH;
R6 er H eller (Cl-3)alkyl eventuellt substituert med fenyl eller pyridyl;
eventuellt kan R2 og R6 sammen danne en piperidinyl ring; eller R3 og R6 kan sammen danne en pyrrolidinyl ring.
Foretrukne forbindelser med formel II er de som oppfyller en eller flere av følgende kriterier: - B er en direkte binding eller O; - R3erH; - R6 er H eller benzyl eller -CH2-pyridyl; - G2 er fenyl; - R3 og R6 sammen danner en pyrrolidinyl ring;
Det vil forstås at de forskjellige substituentene og antall av substituenter i forbindelsene ifølge oppfinnelsen er valgt for å unngå steriske uønskede kombinasjoner.
Det vil forstås at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde en eller flere asym-metrisk substituerte karbonatomer. Tilstedeværelsen av en eller flere av disse asymmet-riske sentrene (chirale sentere) i en forbindelse med formel II kan gi opphav til stereo-isomere, og ved hvert tilfelle skal oppfinnelsen forstås som å dekke alle slike stereoiso-mere, inkludert enantiomerer og diastereomerer, og blandinger som inkluderer racemiske blandinger derav.
Racemater kan separeres til individuelle optisk aktive former ved å benytte prosedyrer (konf. Advanced Organic Chemistry; 3. utgave, forfatter J. March, s. 104-107) inkludert f.eks. dannelsen av diastereomere derivater med passende optisk aktive hjelpestoffer etterfulgt av separasjon og deretter spalting av hjelpestoffene.
Som tidligere angitt, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen metallproteinaseinhibitorer. I særdeleshet er de inhibitorer av MMP12.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen har spesiell anvendelse som inhibitorer av MMP13 og/eller MMP9 og/eller MMP8 og/eller MMP3.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen viser en gunstig selektivitetsprofil. Mens vi ikke øns-ker å være bundet av teoretiske betraktninger, antas forbindelsene ifølge oppfinnelsen å vise selektiv inhibisjon for hvem som helst av angivelsene over relativt til en hvilken som helst MMPl-hemmende aktivitet, ved hjelp av et ikke-begrensende eksempel kan de vise 100-1000 gangers selektivitet i forhold til en hvilken som helst MMP1-hemmende aktivitet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringes som farmasøytisk akseptable salter. Disse inkluderer syreaddisjonssalter slik som hydroklorid, hydrobromid, sitrat og maleatsalter og salter dannet med fosfor- og svovelsyre. Ved et annet aspekt er egnede salter basesalter slik som et alkalimetallsalt f.eks. natrium eller kalium, og jordalkalime-tallsalt, f.eks. kalsium eller magnesium, eller organiske aminsalt, f.eks. trietylamin.
De kan også tilveiebringes som in vivo hydrolyserbare estere. Disse er farmasøytisk akseptable estere som hydrolyserer i menneskekroppen til å gi moderforbindelsen. Slike estere kan identifiseres ved administrering, f.eks. intravenøst til et forsøksdyr, der forbindelsen testes og påfølgende undersøkelse av testdyrets kroppsvæsker undersøkes. Egnede in vivo hydrolyserbare estere for karboksy inkluderer metoksymetyl og for hydroksy inkluderer formyl og acetyl, spesielt acetyl.
For å kunne anvende en metallproteinaseinhibitorforbindelse ifølge oppfinnelsen (en forbindelse med formel II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyser-bar ester derav for terapeutisk behandling (inkludert profylaktisk behandling) av patte-dyr inkludert mennesker, formuleres den normalt i henhold til standard farmasøytisk praksis som en farmasøytisk sammensetning.
Derfor tilveiebringer vi ved et annet aspekt en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen (en forbindelse med formel II) eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav og farmasøytisk akseptabel bærer.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen kan administreres på standard måte for sykdommen eller tilstanden som er ønskelig å behandle, f.eks. ved oral, topisk, parenteral, bukkal, nasal, vaginal eller rektal administrering eller ved inhallering. For disse formålene kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres med midler som er kjent innenfor fagområdet til form av f.eks. tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige løsninger, suspensjoner, emulsjoner, kremer, salver, geler, nesesprayer, stikk-piller, finfordelte pulvere eller aerosoler for inhallering, eller for parenteral bruk (inkludert intravenøs, intramuskulær eller infusjon) sterile vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner eller sterile emulsjoner.
I tillegg til forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan den farmasøytiske sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen inneholde, eller ko-administreres (samtidig eller sekvensielt) med en eller flere farmakologiske midler som har verdi ved behandling av en eller flere sykdommer eller tilstander som det er referert til her tidligere.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen vil normalt administreres til mennesker slik at en daglig dose på f.eks. 0,5 til 75 mg/kg kroppsvekt (og fortrinnsvis 0,5 til 30 mg/kg kroppsvekt) mottas. Den daglige dosen kan gis i oppdelte do-ser om nødvendig, den nøyaktige mengden av forbindelsen som mottas og administre-ringsruten avhenger av vekten, alderen og kjønnet til pasienten som skal behandles og den aktuelle sykdommen eller tilstanden som skal behandles ifølge kjente prinsipper innenfor fagområdet.
Typiske enhetsdoseirngsformer vil inneholde omtrent 1 mg til 500 mg av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen.
Et ytterliger aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en sykdom eller tilstand mediert av en eller flere metalloproteinase enzymer, slik som behandling av en sykdom eller tilstand som er mediert av MMP12 og/eller MMP13 og/eller MMP9 og/eller MMP8 og/eller MMP3; spesielt MMP12 eller MMP9; mest spesielt MMP12.
Metallproteinasemedierte sykdommer eller tilstander inkluderer astma, rinitt, kronisk obstruktiv lungesykdommer (COPD), artritt (slik som reumatoid artritt og osteoartritt), aterosklerose og restenose, kreft, angrep og metastase, sykdommer som involverer vev-sødeleggelse, løsrivning av hofteleddserstatninger, periodontall sykdom, fibrotisk sykdom, infarkt og hjertesykdom, lever- og nyrefibrose, endometriose, sykdommer forbundet med svekkelse av den ekstracellulære matriksen, hjertesvikt, aneurisma aorta, CNS relaterte sykdommer slik som Alzheimer's sykdom og multippel sklerose (MS), hema-tologiske forstyrrelser.
Fremstilling
Forbindelse med formel I er gitt ved følgende formel
der
X er valgt rfaNRl.O, S;
Yl og Y2 er uavhengig av hverandre valgt fra O, S;
Z er valgt fra S02N(R6), N(R7)S02) N(R7)S02N(R6);
m er 1 eller 2;
A er valgt fra en direkte binding, (Cl-6)alkyl, (C-16)haloalkyl, eller (Cl-6)heteroalkyl som inneholder en heterogruppe valgt fra N, O, S, SO, S02 eller som inneholder to heterogruppe valgt fra N, 0, S, SO, S02 og som er adskilt ved minst to karbonatomer;
RI er valgt fra H, (Cl-3)alkyl, haloalkyl;
Hver av R2 og R3 er uavhengig av hverandre valgt fra H, halogen (fortrinnsvis fluor), alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkyl-heteroaryl, heteroalkyl-aryl, heteroalkyl-heteroaryl, aryl-alkyl, aryl-heteroalkyl, heteroaryl-alkyl, heteroaryl-heteroalkyl, aryl-aryl, aryl-heteroaryl, heteroaryl-aryl, heteroaryl-heteroaryl, cykloalkyl-alkyl, heterocykloalkyl-alkyl;
Hver R4 er uavhengig valgt fra H, halogen (fortrinnsvis fluor), (Cl-3)alkyl eller haloalkyl;
R6 er valgt fra H, alkyl, heteroalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, alkyl-heteroaryl, heteroalkyl-aryl, heteroalkyl-heteroaryl, arylalkyl, aryl-heteroalkyl, heteroaryl-alkyl, heteroaryl-heteroalkyl, aryl-aryl, aryl-heteroaryl, heteroaryl-aryl, heteroaryl-heteroaryl;
hver av R2-, R3- og R6-radikalene kan uavhengig av hverandre eventuelt være substituert med en eller flere (fortrinnsvis en) gruppe valgt fra alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, halo, haloalkyl, hydroksy, alkoksy, haloalkoksy, tiol, alkyltiol, aryltiol, alkylsul-fon, haloalkylsulfon, arylsulfon, aminosulfon, N-alkylaminosulfon, N,N-dialkylaminosulfon, arylaminosulfon, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, amido, N-alkylamid, N,N-dialkylamido, cyano, sulfonamino, alkylsulfonamino, arylsulfonami-no, amidino, N-aminosulfon-amidino, guanidino, N-cyano-guanidino, tioguanidino, 2-nitro-eten-l,l-diamin, karboksy, alkyl-karboksy, nitro;
R2 og R3 kan eventuelt bindes sammen til å danne en ring som omfatter opp til 7 ringatomer, eller R2 og R4 kan bindes sammen til å danne en ring som omfatter opp til 7 ringatomer, eller R2 og R6 kan bindes sammen til å danne en ring som omfatter opp til 7 ringatomer, eller R3 og R4 kan bindes sammen til å danne en ring som omfatter opp til 7 ringatomer, eller R3 og R6 kan bindes sammen til å danne en ring som omfatter opp til 7 ringatomer, eller R4 og R6 kan bindes sammen til å danne en ring som omfatter opp til 7 ringatomer;
R5 er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk gruppe som omfatter en, to eller tre ringstrukturer hver med opp til 7 ringatomer valgt uavhengig av hverandre fra cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl eller heteroaryl, der hver ringstruktur uavhengig av hverandre eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra halogen, hydroksy, alkyl, alkoksy, haloalkoksy, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, alkylsulfonamino, alkylkarboksyamino, cyano, nitro, tiol, alkyltiol, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylaminosulfonyl, karboksylat, alkylkarboksylat, aminokarboksy, N-alkylamino-karboksy, N,N-dialkylamino-karboksy, der et hvert alkylradi-kal innenfor alle substituenter i seg selv eventuelt kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, hydroksy, alkoksy, haloalkoksy, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, N-alkylsulfonamino, N-alkylkarboksyamino, cyano, nitro, tiol, alkyltiol, alkylsulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, karboksylat, alkylkarboksy, aminokarboksy, N-alkylaminokarboksy, N,N-dialkylaminokarboksy;
når R5 er en bicyklisk eller tricyklisk gruppe, bindes hver ringstruktur til den neste ringstrukturen med en direkte binding, med -O-, med (Cl-6)alkyl, med (Cl-6)haloalkyl, med (Cl-6)heteroalkyl, med (Cl-6)alkenyl, med (Cl-6)alkynyl, med sulfon, eller kon-denseres til den neste ringstrukturen;
R7 er valgt fra (Cl-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C2-6)heteroalkyl, (C2-6)cyklohetero alkyl;
en hvilken som helst heteroalkylgruppe angitt over er et heteroatomsubstituert alkyl som inneholder en eller flere heterogrupper som uavhengig av hverandre er valgt fra N, O, S, SO, S02, (en heterogruppe er et heteroatom eller gruppe av atomer);
en hvilken som helst heterocykloalkyl- eller heteroarylgruppe som er angitt over inneholder en eller flere heterogrupper som uavhengig av hverandre er valgt fra N, O, S, SO, S02;
en hvilken som helst alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe som er angitt over kan være rettkjedet eller forgrenet; dersom ikke er angitt er en hvilken som helst alkylgruppe som er angitt over fortrinnsvis (Cl-7)alkyl og helst (Cl-6)alkyl;
forutsatt at:
når X er NR1, RI er H, Yl er O, Y2 er O, Z er S02N(R6), R6 er H, R2 er H, m er 1, R3 er H, R4 er H, og A er en direkte binding, så er R5 ikke fenyl, p-nitro-fenyl, p-etoksyfenyl eller m-metylfenyl;
når X er S eller NR1 og RI er H, Yl er O, Y2 er O, Z er S02N(R6), R6 er alkyl, R2 er H, m er 1, en av R3 og R4 er H og den andre er alkyl, R3 og R6 eller R4 og R6 er bundet sammen til å danne en 5-medlems ring, og A er en direkte binding, så er R5 ikke fenyl.
Eksempler på forbindelser med formel I er de der hvem som helst eller flere av de føl-gende gjelder: XerNRl;
Z er S02N(R6), spesielt der S-atomet i gruppen Z er bundet til gruppen A i forbindelsen med formel I;
minst en av Yl og Y2 er O; spesielt både Yl og Y2 er O;
m er 1;
RI er H, (Cl-3)alkyl, (Cl-3)haloalkyl; spesielt er RI H;
R2 er H, alkyl, hydroksyalkyl, aminoalkyl, cykloalkyl-alkyl, alkyl-cykloalkyl, arylalkyl, alkylaryl, heteroalkyl, heterocykloalkyl-alkyl, alkyl-heterocykloalkyl, heteroaryl-alkyl, heteroalky-aryl; spesielt er R2 alkyl, aminoalkyl eller heteroaryl-alkyl;
R3 og/eller R4 er H;
R3 og/eller R4 er metyl;
R3 og R4 danner en 5- eller 6-medlems ring (fortrinnsvis en 5-medlems ring) eller R3 og R6 danner en 5- eller 6-medlems ring (fortrinnsvis en 5-medlems ring) eller R4 og R6 danner en 5- eller 6-medlems ring (fortrinnsvis en 5-medlems ring); spesielt R3 og R6 danner en 5- eller 6-medlems ring, mest foretrukket en 5-medlems ring;
R2 og R3 danner en 5-medlems ring eller R2 og R6 danner en 5-medlems ring;
R5 omfatter en, to eller tre eventuelt substituerte aryl eller heteroaryl 5- eller 6-medlems ringer;
R5 er en bicyklisk eller tricyklisk gruppe som omfatter to eller tre eventuelt substituerte ringstrukturer;
R3 og R6 danner en 5- eller 6-medlems ring (fortrinnsvis en 5-medlems ring) eller R4 og R6 danner en 5- eller 6-medlems ring (fortrinnsvis en 5-medlems ring) og R5 er en bicyklisk eller tricyklisk gruppe som omfatter to eller tre eventuelt substituerte ringstrukturer.
Særlige eksempler på forbindelser med formel I er de der R5 er en bicyklisk eller tricyklisk gruppe som omfatter to eller tre eventuelt substituerte ringstrukturer.
For eksempel er spesielle forbindelser med formel I de der Yl er 0, Y2 er 0, X er NR1, RI er H, R2 er H, m er 1, R3 er H, R4 er H, Z er S02N(R6), R6 er H, (Cl-4)alkyl, metylbenzyl, eller metylpyridyl, A er en direkte binding, og R5 er en bicyklisk eller tricyklisk gruppe som omfatter to eller tre eventuelt substituerte ringstrukturer. Noen slike forbindelser er beskrevet i eksempel 1 og 2.
Andre spesielle forbindelser med formel I er de der Yl er O, Y2 er O, X er NR1, RI er H, R2 er H, metyl eller benzyl, m er 1, R3 er H eller metyl, R4 er H, Z er S02N(R6), R6 er H, A er en direkte binding, og R5 er en bicyklisk eller tricyklisk gruppe som omfatter to eller tre eventuelt substituerte ringstrukturer. Noen slike forbindelser er beskrevet i eksempel 3.
Forbindelser med formel I eller II eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hy-drolyserbar ester derav kan fremstilles som beskrevet i (a) til (c) nedenfor. Det vil forstås at mange av de relevante utgangsmaterialene er kommersielt eller på annen måte tilgjengelige eller kan syntetiseres ved kjente metoder eller kan finnes i vitenskapslitte-raturen. (a) Forbindelser med formel I der Yl og Y2 begge er O, Z er S02N(R6), A er en direkte binding, X er NR1, RI er H, R2 er H, m er 1, R3 er H, R4 er H, og R5 og R6 er definert som i formel I, kan fremstilles ifølge skjema 1.
Når R6 er H, reageres et N^BOC-D-diaminopropionsyrederivat med formel IV med egnet sulfonylklorid med formel V i basisk medium for å danne sulfonamider med formel VI. Avbeskyttelse i surt medium, reaksjon med kaliumcyanat til det tilsvarende urea og til slutt cyklisering i surt medium gir forbindelser med formel I.
Når R6 er alkyl slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl og n-butyl, fremstilles N<2->alkyl-N^BOC-D-diaminopropionsyren med formel IV i henhold til Andruszkiewics, R., Pol. J. Chem., 62, 257,(1988).
Når R6 er en eventuelt substituert benzyl, metylbenzyl, metylpyridyl, metylheteroaryl, fremstilles den N<2->substituerte aminosyren med formel IV i henhold til Heiv. Chim. Acta. 46,327, (1963).
Reaksjonen I V-VI utføres fortrinnsvis i et egnet løsningsmiddel eventuelt i nærvær av base i 1 til 24 timer ved romtemperatur til tilbakeløpstemperatur. Fortrinnsvis benyttes løsningsmidler slik som pyridin, dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril eller diklormetan med baser slik trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin eller alkaliske metall-karbonatomer ved romtemperatur i 2 til 16 timers reaksjonstid, eller inntil reaksjonsslutt oppnås hvilket detekteres med kromatografiske eller spektroskopiske metoder. Reaksjo-ner med sulfonylklorider med formel V med forskjellige sekundære aminer er tidligere beskrevet i litteraturen, og variasjonen av betingelsene vil være åpenbare for en fagmann på området. Et mangfold av forbindelser med formel V er kommersielt tilgjengelige og deres syntese er beskrevet i litteraturen. Spesifikke derivater med formel VI kan fremstilles ifølge kjente prosesser av en fagmann på området. (b) Forbindelser med formel I, der Yl og Y2 begge er O, Z er S02N(R6), R6 er H, A er en direkte binding, X er NR1, RI er H, m er 1, og R2, R3, R4 og R5 er som definert i formel I kan fremstilles i henhold til skjema 1.
Forbindelser der R2 er H, R3 er H og R4 er alkyl eller aryl, kan fremstilles ved å starte fra de tilsvarende BOC N-beskyttede a-aminoaldehydene med formel VII, fremstilt i henhold til Fehrentz, JA, Castro, B. : Synthesis, 676 (1983).
Forbindelser der R2 er alkyl eller aryl, R3 er H og R4 er alkyl eller aryl, kan fremstilles med å starte fra det tilsvarende BOC N-beskyttede a-aminoketonet med formel VII som vist i skjema 2. De BOC N-beskyttede a-aminoketonene fremstilles i henhold til Nahm, S., Weinreb, SM. : Tetrahedron Lett. 22, 3815, (1981), eventuelt når R6 ikke er H, i henhold til Shuman, Robert T., US 4448717 A 19840515.
Noen forbindelser som er fremstilt ved fremgangsmåten som er vist i skjema 2 er beskrevet i eksempel 3.
Forbindelsene med formel VII reageres med alkalicyanid og ammoniumkarbonat ( Strecker ' s reaksjon) til å gi de tilsvarende hydantoinene med formel Vila. Diastereoi-somerene kan eventuelt separeres etter hvilke som helst av de tre gjenværende syntese-trinnene: karbamater med formel Vila og sulfonamidforbindelser med formel I på silikagelkromatografi, etter avbeskyttelse av aminointermediatet med krystallisasjon. Ami-nintermediatene benyttes eventuelt til direkte kobling med sulfonklorider med formel V som beskrevet i sulfonyleringen i (a) over, i basisk medium for å danne forbindelser med formel I.
Reaksjonen VII til Vila kjøres fortrinnsvis i en lukket stålbeholder i et vandig alkohol-løsningsmiddel ved 90-130°C i 3-16 timer eller til reaksjonen er fullført, hvilket detekteres med kromatografiske eller spektroskopiske metoder. Behandling med 1-4 ganger overskudd av cyanidsalt, fortrinnsvis 1-2 ekvivalenter, og 2-6 ganger overskudd ammoniumkarbonat, fortrinnsvis 4-6 ekvivalenter, gir hydantoiner med formel Vila. Avbeskyttelse og sulfonylering som i skjema I gir så forbindelser med formel I.
Aminoaldehyder eller ketoner med formel VII og deres beskyttede derivater er kommersielt tilgjengelige og andre metoder for ot-aminoaldehyder og ketoner med formel VIL Spesifikke derivater med formel Vila kan fremstilles i henhold til kjente prosesser av en fagmann på området.
(c) Forbindelser med formel I, der Yl og Y2 begge er O, X er NR1 (R1=H), Z=N(R7)S02, m=l, R4=H og R2, R3, R5 og R7 er som beskrevet i formel I, kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel VIII der R2, R3, R5, R7 og A er som beskrevet i formel I, med sulfonylklorider med formel IX i polare aprotiske løsnings-midler slik som THF eller DMF i nærvær av baser slik som alkaliske karbonater eller tertiære alkylaminer eller polymere aminer.
Aminer med formel VIII er velkjente i litteraturen og er tilgjengelige fra et antall kom-mersielle kilder. Spesifikke nye variasjoner av forbindelser med formel VIII kan fremstilles i henhold til kjente prosesser for en fagmann på området. Sulfonylklorider med formel IX kan fremstilles ved kloroksidering av sulfider eller disulfider med formel X, der R8 er en gruppe slik som hydrogen, isopropyl, benzyl eller et sulfid slik som det med formel X som omfatter et symmetrisk disulfid.
Sulfider med formel X kan fremstilles fra cystein eller cystin (R2, R3=H) og deres estere ved sekvensiell behandling med alkalicyanat og sterke syrer slik kaliumcyanat og saltsyre. Alternativt, kan sulfider med formel X fremstilles ved å underkaste ketoner med formel XI med betingelser som er beskrevet i transformasjonen av VII til VUa over under (a).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan evalueres f.eks. ved de følgende analysene:
Isolerte enzvmanalvser
Matriksmetallproteinasefamilie inkludert f. eks. MMP12. MMP13
Rekombinant human MMP12 katalytisk domene kan uttrykkes og renses som beskrevet av Parkar, A. A., med flere (2000), Protein Expression and Purification, 20:152. Det rensede enzymet kan anvendes for å kontrollere inhibitorer med aktivitet som følger: MMP12 (50 ng/ml sluttkonsentrasjon) inkuberes i 30 minutter ved romtemperatur i analysebuffer (0,1M Tris-HCl, pH 7,3 som inneholder 0,1M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,040 mM ZnCl og 0,05% (vekt/volum) Brij 35) ved å benytte det syntetiske substratet Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 i nærvær eller fravær av inhibitorer. Aktivitet bestemmes ved å måle fluorescensen ved X,ex 328 nm og A,em 393 nm. Foreliggende inhibisjon beregnes som følger: % Inhibisjon er lik med [fluorescenspiUss inhibitor - fluorescensbakgmnn] dividert med [fluorescensminUs inhibitor - fluorescensbakgmnn]-
Rekombinant human proMMP13 kan uttrykkes og renses som beskrevet av Knauper med flere [V. Knauper med flere, (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550
(1996)]. Det rensede enzymet kan benyttes for å kontrollere inhibitorkvalitet som følger: renset proMMP13 aktiveres ved å benytte 1 mM aminofenylmerkurisyre (APMA), 20 timer ved 21°C; det aktiverte MMP13 (11,25 ng pr. analyse) inkuberes i 4-5 timer ved 35°C i analysebuffer (0,1M Tris-HCl, pH 7,5 inneholdende 0,1M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,02 mM ZnCl og 0,05% (vekt/volum) Brij 35) ved å benytte det syntetiske substratet 7-metoksyloimarin-4-yl)acetyl.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl.Ala.Arg.NH2 i nærvær eller fravær av inhibitorer. Aktiviteten bestemmes ved å måle fluorescens ved Xex 328 nm og X,em 393 nm. Foreliggende inhibisjon beregnes som følger: % inhibisjon er lik [fluorescenSpiUSs inhibitor - fluorescensbakgmnn] dividert med [fluorescensmmus inhibitor - fluorescensbakgmnn].
En lignende protokoll kan anvendes for andre uttrykte og rensede pro MMP'er ved å benytte substrater og bufferbetingelser som er optimale for den aktuelle MMP, f.eks. som beskrevet i C. Graham Knight med flere, (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266.
Adamalvsinfamilie inkludert f. eks. TNF- konvertase
Forbindelsenes evne til å hemme proTNFa-konvertaseenzym kan vurderes ved å benytte en delvis renset, isolert enzymanalyse, der enzymet oppnås fra membranene av THP-1 som beskrevet av K.M. Mohler medflere, (1994) Nature 370:218-220. Den rensede enzymaktiviteten og inhibisjonen derav bestemmes ved å inkubere det delvis rensede enzymet i nærvær eller fråvær av testforbindelser ved å benytte substratet 4',5'-dimetoksy-fluoresceinyl Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-suksinimid-l-yl)-fluorescein)-NH2 i analysebuffer (50 mM Tris HC1, pH 7,4 som inneholder 0,1% (vekt/volum) Triton X-100 og 2 mM CaCl2), ved 26°C i 18 timer. Mengden inhibisjon bestemmes som for MMP13 bortsett fra at A,ex 490 nm og A,em 530 nm ble benyttet. Substratet ble syntetisert som følger. Peptiddelen av substratet ble samlet på Fmoc-NH-Rink-MBHA-polystyrenharpiks enten manuelt eller på en automatisert pep-tidsynteseinnretning ved standard metoder som involverer anvendelse av Fmoc-aminosyrer og O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N' ,N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HBTU) som bindemiddel med minst et 4- eller 5-gangers overskudd av Fmoc-aminosyre og HBTU. Ser<1> og Pro<2> ble dobbeltkoblet. Den følgende sidekjedebeskyttel-sesstrategien ble benyttet; Ser^But), Gln<5>(trityl), Arg<8>,<12>(P<m>c eller Pbf), Ser<9>'<10>,<n>(trit<yl>), Cys<I3>(trityl). Etter samlingen, ble N-terminal Fmoc-beskyttelsesgruppen fjernet ved å behandle Fmoc-peptidylharpiksen med DMF. Amino-peptidylharpiksen som så var oppnådd ble acylert ved behandling i 1,5 til 2 timer ved 70°C med 1,5-2 ekvivalenter av 4',5'-dimetoksy-fluorescein-4(5)-karboksylsyre [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161) som var forhåndsaktivert med diisopropylkarbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol i DMF]. Dimetoksyfluoresceinylpeptidet ble deretter samtidig avbeskyttet og spaltet fra harpiksen ved behandling med trifluoreddiksyre som inneholdt 5% av vann og 5% av trietylsilan. Dimetoksyfluoresceinylpepidet ble isolert ved fordamping, finfordeling med dietyleter og filtrering. Det isolerte peptide ble reagert med 4-(N-maleimido)-fluorescein i DMF som inneholdt diisopropyletylamin, produktet ble renset med RP-HPLC og endelig isolert ved frysetørking fra vandig eddiksyre. Produktet ble karakterisert med MALDI-TOF MS og aminosyreanalyse.
Naturlige substrater
Aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inhibitorer for aggrekandegrade-ring kan analyseres ved å benytte metoder f.eks. basert på beskrivelsen i E.C. Arner med flere, (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 ( 10). 6594-6601 og antistoffene som der er beskrevet. Innflytelsen av forbindelsene for å virke som inhibitorer mot kollagenaser kan bestemmes som beskrevet av T. Cawston og A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345.
Inhibisjon av metallproteinaseaktivitet i celle/ vev baserte aktivitet
Test som et middel for å hemme membransheddaser slik som TNF- konvertase
Evnen til å forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen til å hemme den cellulære prosesseringen av TNFa-produksjon kan vurderes i THP-1-celler ved å benytte en ELISA for å detektere frigitt TNF i det alt vesentlige som beskrevet i K.M. Mohler med flere (1994) Nature 370:218-220. På en lignende måte kan prosesseringen eller støpingen av andre membranmolekyler slik som de som er beskrevet i N.M. Hooper med flere, (1997) Biochem. J. 321:265-279 testes ved å benytte passende cellelinjer og med egnede antistof-fer for å detektere støpeproteinet.
Test som middel for å hemme cellebasert angrep
Evnen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å hemme migreringen av celler ved en angrepsanalyse kan bestemmes som beskrevet i A. Albini med flere, (1987) Cancer Research 47:3239-3245.
Test som et middel for å hemme helblod TNF- sheddaseaktiviteten
Evnen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å hemme TNFa-produksjon vurderes ved en human helblodanalyse der LPS benyttes for å stimulere frigivelsen av TNFa. Heparinisert (10 enheter/ml) humant blod som er tatt fra frivillige fortynnes 1:5 med medium (RPMI1640 + bikarbonat, penicillin, streptomycin og glutamin) og inkuberes (160 ul) med 20 ul av testforbindelse (triplikater), i DMSO eller passende bindemiddel, i 30 minutter ved 37°C i en fuktet (5% C02/95% luft) inkubator, før tilsetning av 20 ul LPS (E. coli. 0111 :B4; sluttkonsentrasjon 10 ug/ml). Hver analyse inkluderer kontroller av fortynnet blod inkubert med medium alene (6 brønner/plate) eller en kjent TNFa-inhibitor som standard. Platene blir deretter inkubert i 6 timer ved 30°C (fuktet inkubator), sentrifugert (2000 omdreininger pr. minutt i 10 minutter; 4°C), plasma høstes (50-100 ul) og lagres i 96 brønnplater ved -70°C før påfølgende analyse med hensyn på TNFa-konsentrasjon ved ELISA.
Test som et middel for å hemme in vitro bruskdegradering
Evnen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å hemme degraderingen av aggrekan eller kollagenkomponenter i brusk kan vurderes idet alt vesentlig som beskrevet av K.M. Botttomley med flere, (1997) Biochem J. 323:483-488.
Farmakodynamiske tester
For å evaluere klareringsegenskapene og biotilgjengeligheten av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen benyttes en eks vivo farmakodynamisk test som anvender de syntetiske substratanalysene over eller alternativt HPLC eller massespektroskopianalyser. Dette er en generisk test som kan benyttes for å estimere klareringshastigheten av forbindelser gjennom et område av arter. Dyr (f.eks. rotter, silkeaper) doseres iv eller po med en løselig formulering av forbindelse (slik som 20% vekt/volum DMSO, 60% vekt/volum PEG400) og ved påfølgende tidspunkter (f.eks. 5,15, 30,60,120,240,480, 720,1220 min.) tas blodprøver fra en passende beholder inn i 10 U heparin. Plasma-fraksjoner oppnås etter sentrifugering og plasmaproteinene faller ut med acetonitril (80% vekt/volum sluttkonsentrasjon). Etter 30 minutter ved -20°C sedimenteres plas-maproteinen ved sentrifugering og supernatantfraksjonen fordampes til tørrhet ved å benytte en Savant speed vac. Sedimentet rekonstrueres i analysebuffer og analyseres deretter med hensyn på forbindelsesinnhold ved å benytte den syntetiske substratanaly-sen. Kort fortalt, konstrueres en forbindelseskonsentrasjon-responskurve for forbindelsen som gjennomgår evaluering. Seriefortynninger av de rekonstruerte plasmaekstrakte-ne vurderes med hensyn på aktivitet og mengde av forbindelse som er tilstede i den opp-rinnelige plasmaprøven beregnes ved å benytte konsentrasjon-responskurven ved å ta den totale plasmafortynningsfaktoren med i beregningen.
In vivo vurdering
Test som et anti- TNF- middel
Muligheten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ex vivo TNFa-inhibitorer vurderes i rotte. Kort fortalt, doseres grupper av hann Wistar Alderley Park (AP) rotter (180-210
g) med forbindelse (6 rotter) eller bindemiddel (10 rotter) ved den passende ruten f.eks. peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.), subkutan (s.c). 90 minutter senere avlives rottene
ved å benytte en økende konsentrasjon av CO2 og forblødning via den bakerste vena
cava inn i 5 enheter av natriumheparin/ml blod. Blodprøver plasseres umiddelbart på is og sentrifugeres med 2000 omdreininger pr. minutt i 10 minutter ved 4°C og de høstede plasmaene som er frosset ved -20°C for påfølgende analyse av deres effekt på TNFa-produksjon med LPS-stimulert humant blod. Rotteplasmaprøver tines og 175 ul av hver prøve tilsettes til et sett formatmønster i en 96U brønnplate. 50 ul av heparinisert humant blod blir deretter tilsatt til hver brønn, blandet og platen inkuberes i 30 minutter ved 37°C (fuktet inkubator). LPS (25 ul; sluttkonsentrasjon 10 ug/ml) tilsettes til brøn-nene og inkuberingen fortsetter i ytterligere 5,5 timer. Kontrollbrønner inkuberes med 25 ul medium alene. Platene blir sentrifugert i 10 minutter ved 2000 omdreininger pr. minutt og 200 ul av supernatantene overføres til en 96 brønnplate og fryses ved -20°C for påfølgende analyse av TNF-konsentrasjon ved ELISA.
Dataanalyse med dedikert programvare beregnes for hver forbindelse/dose:
Foreliggende inhibisjon av TNFa =
Midlere TNFa ( kontrollert - midlere TNFa ( behandlet) x 100
Midlere TNFa (kontroller)
Test som et anti- artrittmiddel
Aktiviteten av en forbindelse som et anti-artirttmiddel testes ved kollagenindusert artritt (CIA) som definert av D.E. Trentham med flere, (1977) J. Exp. Med. 146:857. Ved denne modellen forårsaker syreløselig opprinnelig type II kollagen polyartritt hos rotter når det administreres i Freunds ufullstendige adjuvant. Lignende betingelser kan benyttes for å indusere artritt hos mus og primater.
Test som et anti- cancermiddel
Aktivitet av en forbindelse som et anti-cancermiddel kan vurderes i det alt vesentlige som beskrevet i I.J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439, ved å benytte f.eks. B16-cellelinjen (beskrevet i B. Hibner med flere, Abstract 283, s. 75,10. NCI-EORTC Symposium, Amsterdam, 16.-19. juni 1998).
Test som et anti- emfvsemmiddel
Aktivitet av en forbindelse som et anti-emfysemmiddel kan vurderes i det alt vesentlige som beskrevet i Hautamaki med flere (1997) Science, 277:2002.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert, men ikke begrenset, ved de følgende eksemplene:
Generelle analyttiske metoder. 'H-NMR-spekteret ble registrert på et Varian<Unity>/«ova 400MHz eller Varian Mercury- KOOOMHz-instrument. Den midterste løsningsmiddel-toppen for kloroform-*/ (8h 7,27 ppm), dimetylsulfoksid-efe (Sh 2,50 ppm) eller metanol-en (8h 3,31 ppm) ble benyttet som interne referanser. Lavoppløsningsmassespektere ble oppnådd på et Agilent 1100 LC-MS system utstyrt med et APCI-ioniseringskammer. EKSEMPEL 1 N-{[(4S)-2,5-dioksoimidazoIidinyl]metyl}-4-(4-fluorfenoksy)benzensulfonamid og N-{[(4S)-2,5-dioksoimidazolidinyl]metyl}[l,T-bifenyl]-4-sulfonamid
iC6H4S02Cl ii HCl/dioksan iiiKCNO iv wtHCl, 100°C
R = 4-fluorfenoksy eller R = fenyl
Til den rørte løsningen av N-alfa-BOC-(S)-diaminopropinsyre (100 mg, 0,5 mmol) i 2,5 ml vann med 0,04 g (0,55 mmol) natriumkarbonat ble løsningen av sulfonylkloridet (0,5 mmol) i 2,5 ml dioksan tilsatt. Løsningen ble rørt over natten ved romtemperatur, fordelt mellom etylacetat (10 ml) og ca. 20% sitronsyre (10 ml), vannfasen ble omekstrahert tre ganger med etylacetat, organisk ekstrakt ble vasket med saltoppløsning, tørket, fordampet og resten ble behandlet med 4N HC1 i dioksan. Blandingen ble rørt i 20 minutter, fordampet og tørket under vakuum i 4 timer ved 40°C. Deretter ble resten quen-chet med 3 ml vannløsning av natriumkarbonat (0,08 g, 0,85 mmol) og 0,9 g (1,1 mmol) kaliumcyanat ble tilsatt og blandingen ble rørt i 4 timer ved 100°C. Etter denne perio-den, ble 1 ml konsentrert saltsyre tilsatt, rørt i 1 time ved den samme temperaturen og deretter hensatt ved romtemperatur over natten. Krystallene ble filtrert, vasket med des-tillert vann og tørket under vakuum (omkrystallisert fra wt. etanol om nødvendig).
N-{[(4S)-2,5-dioksoimidazolidinyl]metyl}-4-(4-fluorfenoksy)benzensuIfonamid MS: m/ z = 380,1
N-{[(4S)-2,5-dioksoimidazolidinyl]metyl}[l,l'-bifenyl]-4-sulfonamid
MS: /w/z=346,l
<J>H NMR: (DMSO): 3,00 m (1,5H), 3,10 m (0,6H), (CH2), 4,10 m (1H, CH), 7,5 m (3H), 7,70 d (2H), 7,4 s (4H).
EKSEMPEL 2
Forbindelser med formel I ble fremstilt der Yl er O, Y2 er O, X er NR1, RI er H, R2 er H, m er 1, R3 er H, R4 er H, Z er S02N(R6), R6 er H, (Cl-4)alkyl, metylbenzyl eller metylpyridyl, A er en direkte binding og R5 varierer.
Syntesene ble utført parallelt på 20-brønnplater som ble operert manuelt. Aminosyren (2 jim) ble oppløst i 5 ml vann som innehold 6,36 mg (60 nm) natriumkarbonat. 0,5 ml av løsningen ble fyllt med pipette til hver brønn, etterfulgt av 0,5 ml dioksanløsning som inneholdt 20 um av tilsvarende sulfonylklorid. Reaksjonsblandingen ble ristet i 18 timer ved romtemperatur, fortynnet med 2 ml metanol og behandlet med 20 mg Lewatite Sl00 i hver brønn (syreform) i 5 minutter. Deretter ble alle reaksjonsblandingene filtrert, fordampet under vakuum og det fordampede ble behandlet med 1 ml 4N HC1 i dioksan i 30 minutter, fordampet under vakuum og 0,5 ml av 0,5M wt.løsning av kaliumcyanat ble tilsatt og varmet til 100°C i 3 timer. Deretter ble 10 mg Lewatite Sl00 (syreform) tilsatt til hver brønn etter at det var avkjølt til romtemperatur, etterfulgt av 2 ml metanol, fordampet under vakuum og behandlet med trifluoreddiksyre ved 80°C i 2 timer. Etter fordamping ble resten renset med flashkromatografi på silika ved å benytte etylacetat-metanolgradient (opp til 10% MeOH). Renheten og molvekten ble registrert på HPLC-MS. Utbytter: 0,5-1 mg pr. brønn.
5-(2-metyl-tiazol-5-yl)-tiofen-2-sulfonsyre (2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-amid
3-(4-klor-fenoksy)A<r->(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-benzensulfonainid LC-MS (APCI) M<+> + H+ = 396,8 ( m/ z) 4-(4-klor-fenoksy)A<r->(2,5-diokso-imidazolidin-4-yImetyl)-benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M<+> + H<*> = 396,8 ( m/ z)
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-metoksy-fenoksy)-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-3-(4-metoksy-fenoksy)-benzensulfonamid 5-(5-trifluormetyl-H-pyrazol-3-yl)-tiofen-2-sulfonsyre (2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-amid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-tolyloksy-benzensulfonamid
3-(3,4-diklor-fenoksy)-N-(diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-benzensulfonamid 4-(3,4-diklor-fenoksy)-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-benzensulfonamid 4'-fluor-bifenyl-4-sulfonsyre (2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-amid 5-pyridin-2-yI-tiofen-2-sulfonsyre (2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-amid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-(2-metoksy-fenoksy)-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-3-(2-trifluormetyl-fenoksy)-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-3-(4-trifluormetyl-fenoksy)-benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-trifluormetyl-fenoksy)-benzensulfonamid 4'-trifluormetyl-bifenyl-4-sulfonsyre (2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-amid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-o-tolyloksy-benzensulfonamid 4-(3,5-diklor-fenoksy)-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-benzensuIfonamid 4-(2-klor-fenoksy)-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-3-p-tolyloksy-benzensulfonamid 4-(4-cyano-fenoksy)-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-benzensulfonamid 4-(4-cyano-fenoksy)-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-metyl-benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-metyl-4-(4-trilfuormetyl-fenoksy)-benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-etyl-4-(4-trilfuormetyl-fenoksy)-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazoIidin-4-ylmetyl)-N-isopropyl-4-(4-trilfuormetyl-fenoksy)-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-isobutyl-4-(4-trilfuormetyl-fenoksy)-benzensulfonamid N-benzyl-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-trilfuormetyl-fenoksy)-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-pyridin-3-ylmetyl-4-(4-trilfuormetyl-fenoksy)-benzen
N-(2,5-diokso-imidazolidin^-ylm^ benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-etyl-4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonamid
N-benzyI-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-fluor-fenoksy)-N-pyridin-3-ylmetyl-benzensulfonamid 4-(4-klor-fenoksy)-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-metyl-benzensulfonamid 4-(4-kIor-fenoksy)-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-etyl-benzensulfonamid 4-(4-klor-fenoksy)-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-isopropyl-benzensulfonamid N-benzyl-4-(4-klor-fenoksy)-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-benzensulfonamid 4-(4-klor-fenoksy)-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-pyridin-3-ylmetyl-benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-metyl-4-p-tolyloksy-benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-etyl-4-p-tolyloksy-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-isopropyl-4-p-tolyloksy-benzensulfonamid
N-benzyl-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-p-toIyIoksy-benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmety])-N-pyridin-3-ylmetyl-4-p-tolyloksy-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-metoksy-fenoksy)-N-metyl-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-etyl-4-(4-metoksy-fenoksy)-benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-isopropyl-4-(4-metoksy-fenoksy)-benzensulfonamid
N-benzyl-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-(4-metoksy-fenoksy)-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-yImetyl)-4-(4-metoksy-fenoksy)-N-pyridin-3-ylmetyl-benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-(pyridin-4-yloksy)-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-metyl-4-(pyridin-4-yloksy)-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazoIidin-4-yImetyl)-N-etyI-4-(pyridin-4-yloksy)-benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-(pyridin-4-yloksy)-benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-(pyridin-2-yloksy)-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-etyl-4-(pyridin-2-yloksy)-benzensulfonamid
LC-MS (APCI) M<+> + H+ = 391,4 (m/z) 4-(5-klor-pyridin-2-yloksy)-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-benzensulfonamid 4-(5-klor-pyridin-2-yloksy)-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-metyl-benzensulfonamid 4-(5-klor-pyridin-2-yloksy)-N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-etyl-benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-N-etyl-4-(5-fluor-pyrimidin-2-yloksy)-benzensulfonamid N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-(5-fluor-pyrimidin-2-yloksy)-N-metyl-benzensulfonamid
N-(2,5-diokso-imidazolidin-4-ylmetyl)-4-(5-fluor-pyrimidin-2-yloksy)-benzensulfonamid
EKSEMPEL 3
Forbindelser ble fremstilt ifølge skjema 2 som vist i beskrivelsen over.
(a) Fremstilling av utgangsmaterialer (aldehyder eller ketoner)
Aldehyder ble fremstilt i henhold til prosedyren som er beskrevet av Fehrentz, JA. og Castro, B., Synthesis, 676 (1983). Ketoner ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet zvNahm, S. og Weinreb, SM. : Tetrahedron Lett. 22, 3815, (1981).
(b) Fremstilling av intermediære hydantoiner
Aldehydet eller ketonet (5 mmol) ble oppløst i 50% vann etanol (10 ml) og 0,55 g (10 mmol) natriumcyanid og 2,7 g (25 mmol) ammoniumkarbonat ble tilsatt og blandingen ble varmet i det forseglede røret til 80°C i 6 timer. Deretter ble den avkjølt, pH ble regulert til 4 og den ble fordampet under vakuum. Resten ble fordelt mellom vann (10 ml) og etylacetat og vannfasen ble omekstrahert tre ganger med etylacetat, deretter for-dampmet og diastereoisomerer ble separert ved silikagelkromatografi (grad. TBME-metanol 0-10% MeOH). De følgende hydantoinene ble fremstilt.
R-1 -(2,5-dioksoimidazolidin-4-S-yl)-etylkarbaminsyre tert.butylester
LC-MS (APCI): )M+ + H+ = 244,4,) M<+> -56 (isobutylen) 188,6,) ^-1300=144,4 (ho-vedtopp)
H-NMR (CDC13 ppm): l,23d (3H), l,45s (9,1H), 4,36m (1,1H), 5,30bs (1,1H), 10,lbs
(1.3H)
R-1 -(4>metyl-2,5-dioksoimidazolin-4-S-yl)etyl karbaminsyre
LC-MS (APCI):) M* + H* = 258,3, )M+-56 (-isobutylen) 202,3,) M<+->BOC=158,3 (hov-edtopp) H-NMR (CDCl3.ppm): l,22d (3H), l,44s (9,2H), l,58s (3,1H), 3,95m (0,95H), 5,5bs (1,5H), 7,9bs (0,8H) R-1 -(4-metyl-2,5-dioksoimidazolin-4-R-yl)etyl karbamoinsyre tert-butylester LC-MS (APCI) M+ + H+ = 258,3, )M+-56 (-isobutylen) 202,3, )M+-BOC=158,3 (hoved-topp) H-NMR(CDCl3.ppm): l,29d (3H), l,54s (9,1H), l,50s (2,95H), 4,25m (1,1H), 5,5bs (1,8H), 7,9bs (0,6H) R-1 -(2,5-diokso-4-fen<y>limidazolidin-4-S-<y>l)-et<y>lkarbamoinsyre tert-butylester
LC-MS (APCI): )M+ + H+ = 320,3 ) M<+->56 (-isobutylen) 264,3,) M<+->BOC=230,3 (hov-edtopp)
H-NMR (CDCl3.ppm): l,31d (3H), l,35s (9,2H), 4,65m (0,9H), 6,10d (0,94H), 7,25m (3,2H), 7,60d (2,05H).
tert-butyl (2S)-2-[(4R)-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl]pyrrolidin-1 -karboksylat LC-MS: M<+> + H+ = 170,0 (M<+->BOC)
NMR: (CDCl3.ppm): l,26s (9H), l,7-l,9m (3,37H), 2,l-2,2m (0,84H), 3,35-3,44m (1.82H), 4,lbs (1,1H).
tert-butyl (2S)-2-[(4S)-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl]pyrrolidin-1 -karboksylat LC-MS: M<+> + H<+>= 170,0 (M<+->BOC)
H-NMR: (CDCl3.ppm): l,27s (9H), l,65-2,0m (bred), (4.47H), 3,55m (1,15H), 3,62m (0,55H), 4,4m (0,87H).
tert-butyl (2R)-2-[(4S)-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl]pyrrolidin-l-karboksylat LC-MS: M<+> + H<*> = 170,0 (M<+->BOC)
H-NMR: (CDCl3.ppm): l,47s (9H), l,7-2,2m (bred), (4.30H), 3,6m (1,12H), 3,8m (0,78H),3,6m(l,lH).
tert-butyl (2R)-2-[(4R)-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl]pyrrolidin-l-karboksylat LC-MS: M<+> + H<+>= 170,0(M<+->BOC)
H-NMR: (CDCl3.ppm): l,47s (9H), l,7-2,2m (bred), (4,30H), 3,6m (1,12H), 3,8 m (0,78H), 3,6m (1,1H).
tert-butyl (2R)-2-[(4S)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidm-4-yl]pyrrolidin-l-karboksylat LC-MS: M<+> + H+ = 183,1 (M<+->BOC)
H-NMR (CDCl3.ppm): l,4s (9H), l,50s (3,2H), l,65-2,lm (bred), (4,20H), 3,4m (1,1H), 3,5bs (0,78H), 4,4m (0,94H).
Avbeskyttelse av BOC-beskyttede hydantoiner ble utført med 40% trifluoreddiksyre i DCM og sluttforbindelsen 5-(l-aminoetyl) 5-alkylimidazolin-2,4 dion trifluoracetat ble utfelt med eter etter fordamping til tørrhet.
R-5-(S-1 -aminoetyl)-imidazolin-2,4-dion trifluoracetat
LC-MS (APCI) M<+> + H<+>= 144,2 (m/z)
R-5-(l-aminoetyl)-5-S-metyl-imidazolidin-2,4-dion trifluoracetat
LC-MS (APCI) M<+> + H<+>= 158,2 (m/z)
R-5-(l -aminoetyl)-5-R-metyl-imidazolidin-2,4-dion trifluoracetat
LC-MS (APCI) M<+> + H<+>= 158,2 (m/z)
R-5-(l -aminoetyl)-5-S-fenylimidazolidin-2,4-dion trifluoracetat
LC-MS (APCI) M<+> + H+ = 220,3 ( m/ z)
(5R)-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]imidazolidin-2,4-dion trifluoracetat LC-MS (APCI) M<+> + H+ = 169,1 ( m/ z)
(5R)-5-[(2R)-pyrrolidin-2-yl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) M<+> + H+ = 169,1 ( m/ z)
(5R)-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) M<+> + H+ = 169,1 ( m/ z)
(5S)-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) M<+> + H+ = 169,1 ( m/ z)
(5S)-5-metyl-5-[(2R)-pyrrolidin-2-yl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) M<+> + H+ = 183,21 ( m/ z)
(c) Fremstilling av hydantoiner med formel I
Syntese ble utført parallelt, på 20 brønnplater, som ble operert manuelt. Hver brønn ble fyllt med ca. 7,5 umol av det tilsvarende sulfonylkloridet i 0,5 ml DCM, etterfulgt av ca. 15-20 umol av 5-(l-aminoetyl) 5-alkyIimidazolin-2,4-dion trifluoracetat i 0,5 ml DCM (liten mengde DMF tilsatt om nødvendig for fullstendig oppløsning) og 10 mg av dietylaminometylpolystyrenharpiksen ble tilsatt. Blandingen ble ristet over natten. Filtrert gjennom 200 mg silikagel (vasket med 3-5 ml etylacetat og renheten ble registrert på LC-MS. Løsningene ble fordampet til tørrhet til å gi alle forventede forbindelser med tilstrekkelig renhet.
4-R-(4-klorfenoksy-N-(l-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-yl)-etyl)benzensulfonamid
4-R-(5-klorpyridin-2-oksy)-N-(l-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-yl)-etyl)benzensulfonamid LC-MS (APCI) M<+> + H+ = 412,1 ( m/ z) R-N-(l-(2,5-diokso-imidazolidm^ R-N-(l-(2,5-diokso-imidazolidin-S-4-yl)-e^ 4-R-(4-cyanofenoksy-N-(l-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-R-(4-fluorfenoksy-N-(l-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-R-(4-trifluormetylfenoksy-N-(l-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-yl)-etyl) benzensulfonamid 4-R-(4-metylfenoksy-N-(l-(2,5-dioksoimiadazolin-4-S-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-R-(4-metoksyfenoksy-N-(l-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-R-(4-fenoksy-N-(l-(2,5-dioksoimidazolin-4-S-yl)-etyl)-benzensulfonamid R-N-(l-(4-metyl-2,5-diokso-imida^^ 4-(4-klorfenoksy-N-(l-(4-S-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-R-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-(5-klorpyridyl-2-oksy)-N-(l-(4-S-metyl-2,5-dioksoiniidazolidin-4-R-yl)-etyl)-benzensulfonamid
N-(l-(4-S-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-R-yl)-etyl)-4-(pyridin-2-yloksy)-benzensulfonamid
N-(l-(4-S-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-R-yl)-etyl)-4-(pyridin-2-yloksy)-benzensulfonamid 4-(4-cyanofenoksy-N-(l-(4-S-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-R-yl)-etyl)-benzensulfonamid R-N-(l-(4-metyl-2,5-diokso-imidazolidin-4-R-yl)-etyl)-4-fenoksybenzensulfonamid 4-(4-klorfenoksy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-R-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-(5-klorpyridyl-2-oksy)-N-(l ^ benzensulfonamid N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-R-yl)-etyl)-4-(pyridin-2-yloksy)-benzensulfonamid N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-R-yl)-etyl)-4-(pyridin-2-yloksy)-benzensulfonamid 4-(4-cyanofenoksy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-R-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-(4-fluorfenoksy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-S-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-(4-trifluormetylfenoksy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-S-yl)-etylbenzen-sulfonamid 4-(4-metylfenoksy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-S-yl)-etylbenzensul-fonamid 4-(4-metoksyfenoksy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-S-yl)-etyl benzensulfonamid LC-MS (APCI) M<+> + H+ = 420,5 ( m/ z) 4-(4-fenoksy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-S-yl)-etyl benzensulfonamid 4-(4-fluorfenoksy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-R-yl)-etylbenzensul-fonamid 4-(4-trifluormetylfenoksy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-R-yl)-etyl benzensulfonamid 4-(4-metylfenoksy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-R-yl)-etyl benzensulfonamid 4-(4-metoksyfenoksy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-R-yl)-etylbenzensul-fonamid 4-(4-fenoksy-N-(l-(4-R-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-R-yl)-etyl benzensulfonamid 4-(4-klorfenoksy)-N-(l-((2,5-diokso-4-S-fenyl-imidazolidin-4-R-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-(5-klorpyridin-2-yloksy)-N-( 1-((^ benzensulfonamid N-(l-S-(2,5-diokso-4-fenylimidazolidin-4-R-yl)-etyl-4-(pyridin-2-yloksy)-benzensulfonamid N-(l-S-(2,5-diokso-4-fenylimidazolidin-4-R-yl)-etyl-4-(pyridin-4-yloksy)-benzensulfonamid 4-(4-cyanofenoksy)-N-(l-((2,5-diokso-4-S-fenyl-imidazolidin-4-R-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-(4-fluorfenoksy)-N-(l-((2,5-diokso-4-S-fenyl-imidazolidin-4-R-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-(4-trifluormetylfenoksy)-N-(l-((2,5-diokso-4-S-fenyl-imidazolidin-4-R-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-(4-metoksyfenoksy)-N-(l-((2,5-diokso-4-S-fenyl-imidazolidin-4-R-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-(4-metoksyfenoksy)-N-(l-((2,5-diokso-4-S-fenyl-imidazolidin-4-R-yl)-etyl)-benzensulfonamid 4-(4-fenoksy)-N-(l-((2,5-diokso-4-S-fenyl-imidazolidin-4-R-yl)-etyl)-benzensulfonamid 5-(l-{[4-(4-klorfenoksy)fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)-5-metylimidazolidin-2,4-dion 5-(l-{[4-(4-metoksyfenoksy)fenyl]sulfo^ dion 5-(l-{[4-(4-metylfenoksy)fenyl]sulfo 5 -(1 - {[4-(4-fluorfenoksy)fenyl] sulfonyl} pyrrolidin-2-yl)-5-metylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) M<+> + H+ = 434,1 ( m/ z) (1" {[4-(4-cyanofenoksy)fenyl] sulfonyl} pyrrolidin-2-yl)-5-metylimidazolidin-2,4-dion 5-(l-{[4-(4-klorfenoksy)fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)imidazolidin-2,4-dion 5-(l-{[4-(4-fluorfenoksy)fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)imidazolidin-2,4-dion 5-(l-{[4-(4-metylfenoksy)fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)imidazolidin-2,4-dion 5-( 1 - {[4-(4-metoksyfenoksy)fenyl] sulfonyl}pyiTolidin-2-yl)imidazolidin-2,4-dion 5-(l-{[4-(4-cyanofenoksy)fenyl]sulfonyl}pyrrolidin-2-yl)imidazolidin-2,4-dion
EKSEMPEL 4
[(4R)-2,5-dioksoimidazolidinyl]metansulfonylklorid, [(4S)-2,5-dioksoimidazolidinyl]-metansulfonylklorid eller [(R)-2,5-dioksoimidazolidinyl]-metansulfonyklorid ble reagert med det passende primære eller sekundære aminet til å gi forbindelsene som er opplistet nedenfor. Alle aminene som er benyttet er kommersielt tilgjengelige.
Sulfonylklorid (0,060 mmol), amin (0,060 mmol), trietylamin (0,0084 ml, 0,060 mmol) i tørr tetrahydrofuran (0,70 ml) ble rørt ved romtempratur over natten. Polystyrenmety-lisocyanat (0,025 g, 0,030 mmol) ble tilsatt og blandingen ble ristet over natten. Den hvite suspensjonen ble filtrert og de faste stoffene ble skyllt med tetrahydrofuran (2x1 ml). Filtratene ble fordampet, det hvite faste stoffet ble suspendert i vann (5 ml), opp-samlet på et filter, vasket med vann (2x1 ml), sugd fri for vann og tørket under vakuum ved 45°C over natten til å gi tittelforbindelsene.
Utgangsmaterialene ble fremstilt som følger:
5-metyl-5-{[(fenylmetyl)tio]metyl}imidazolidin-2,4-dion
En stålbeholder ble fyllt med etanol og vann (315 ml/135 ml). 31,7 g (0,175 mol) ben-zyltioaceton, 22,9 g (0,351 mmol) kaliumcyanid og 84,5 g (0,879 mol) ammoniumkarbonat ble tilsatt. Den lukkede reaksjonsbeholderen ble holdt i et oljebad (badtemperatur 90°C) under kraftig røring i 3 timer. Reaksjonsbeholderen ble avkjølt med isvann (0,5 t), den gulaktige slurryen ble fordampet til tørrhet og den faste resten ble fordelt mellom 400 ml vann og 700 ml etylacetat og separert. Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat (300 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med mettet saltoppløsning (150 ml), tørket (Na2S04), filtrert og fordampet til tørrhet. Dersom produktet ikke krystalliserte, ble 300 ml diklormetan tilsatt til oljen. Fordampningen ga produktet som et svakt gulak-tig pulver, 43,8 g (90%).
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MIT").
'H NMR (DMSO-d6) 8: 10,74 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,35-7,20 (5H, m), 3,76 (2H, s), 2,72,2,62 (1H hver, ABq, J=14,0 Hz), 1,29 (3H, s).
<13>CNMR(DMSO-d6) 8: 177,30,156,38,138,11,128,74,128,24,126,77,62,93,37,96, 36,39,23,15.
(5S)-5-nieryl-5-{[(fenylmetyl)tio]metyl}imidazolidin-2,4-dion Tittelforbindelsen ble fremstilt ved chiral separasjon av det racemiske materialet ved å benytte en 250 mm x 50 mm kolonne på et dynamisk aksialt kompresjonspreparativt HPLC-system. Den stasjonære fasen som ble benyttet var CHIRALPAK AD, eluent = metanol, strømning = 89 ml/min., temperatur = omgivelse, UV = 220 nm, prøvekon-sentrasjon =150 mg/ml, injeksjonsvolum = 20 ml.
Oppholdstiden for tittelforbindelsen = 6 min.
Analyse av chiral renhet ble utført ved å benytte en 250 mm x 4,6 mm CHIRALPAK-AD-kolonne fra Daicel, strømning = 0,5 ml/min., eluent = etanol, UV = 220 nm, temperatur = omgivelse.
Oppholdstid for tittelforbindelsen = 9,27 min.
Renhet estimert til >99% ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+)
[ a] ti= -30,3° (c=0,01 g/ml, MeOH, T=20°C).
'H NMR (DMSO-d6) 8 10,74 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,35-7,20 (5H, m), 3,76 (2H, s), 2,72, 2,62 (1H hver, ABq, J=14,0Hz), 1,29 (3H, s).
,<3>C NMR (DMSO-d6) 8: 177,30,156,28,138,11,128,74,128,24,126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
(5R)-5-metyl-5-{ [(fenylmetyl)tio] metyl} imidazolidin-2,4-dion Tittelforbindelsen ble fremstilt ved chiral separasjon av det racemiske materialet ved å benytte en 250 mm x 50 mm kolonne på et dynamisk aksialt kompresjonspreparativt HPLC-system. Den stasjonære fasen som ble benyttet var CHIRALPAK AD, eluent = metanol, strømning = 89 ml/min., temperatur = omgivelse, UV = 220 nm, prøvekon-sentrasjon = 150 mg/ml, injeksjonsvolum = 20 ml.
Oppholdstid for tittelforbindelsen =10 min.
Analyse av chiral renhet ble utført ved å benytte en 250 mm x 4,6 mm CHIRALPAK-AD-kolonne fra Daicel, strømning = 0,5 ml/min., eluent = etanol, UV = 220 nm, temperatur = omgivelse.
Oppholdstid for tittelforbindelse =17,81 min.
Chiral renhet er estimert til >99% ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,0 (MH+).
[a]D= +30,3° (c = 0,01 g/ml, MeOH, T = 20°C).
'H NMR (DMSO-d6) 8: 10,74 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,35-7,20 (5H, m), 3,76 (2H, s), 2,72,2,62 (1H hver, ABq, J=14,0Hz), 1,29 (3H, s).
,<3>C NMR (DMSO-d6) 8: 177,31,156,30, 138,11,128,74,128,25,126,77, 62,94, 37,97, 36,40,23,16.
[(4S)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl]metansulfonylklorid (5S)-5-metyl-5-{[(fenylmetyl)tiometyl}imidazolidin-2,4-dion (42,6,0,17 mol) ble opp-løst i en blanding av AcOH (450 ml) og H20 (50 ml). Blandingen ble nedsenket i et is/vannbad, Cl2 (g) ble boblet gjennom løsningen, gasstrømmen ble regulert slik at temperaturen ble holdt under +15°C. Etter 25 minutter ble løsningen gulgrønn i farge og en prøve ble tatt for LC/MS og HPLC-analyse. Det viste at utgangsmaterialet var brukt.
Den gule klare løsningen ble rørt i 30 minutter og en ugjennomsiktig løsning/slurry ble dannet.
Løsningen ble fjernet på en roterende fordamper ved å benytte vannbad med temperatur holdt ved +37°C. Det gulaktige faste stoffet ble suspendert i toluen (400 ml) og løs-ningsmidlet ble fjernet på den samme roterende fordamperen. Dette ble gjentatt en gang til.
Råproduktet ble deretter suspendert i iso-heksan (400 ml) og varmet til +40°C under røring, slurryen ble avkjølt til romtemperatur før det uløselige produktet ble fjernet ved filtrering, vasket med iso-heksan (6x100 ml) og tørket under redusert trykk ved +50°C over natten. Dette ga produktet som et svakt gult pulver.
Oppnådd 36,9 g (95%) av tittelforbindelsen.
Renhet ved HPLC = 99%, NMR støttet denne renheten.
[a]D= -12,4° (c = 0,01 g/ml, THF, T = 20°C).
<!>H NMR (THF-dg): 5 9,91 (1H, bs), 7,57 (1H, s), 4,53, 4,44 (1H hver, ABq, J=14,6Hz), 1,52 (s, 3H, CH3).
<13>C NMR (THF-dg): 8 174,96,155,86, 70,96,61,04,23,66.
[(4R)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl]metansulfonylklorid Prosedyren beskrevet for [(4S)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yljmetansulfonylklorid følges. Start fra (5R)-5-metyl-5-{[(fenylmetyl)tio]metyl}-imidazolidin-2,4-dion (10,0 g, 40 mmol).
Oppnådd 8,78 g (96% utbytte) av tittelforbindelsen.
Renhet ved NMR >98%.
[a]D = +12,8° (c = 0,01 g/ml, THF, T = 20°C).
'H NMR (THF-dg): 8 9,91 (1H, brs), 7,57 (1H, s), 4,53,4,44 (1H hver, ABq, J=14,6Hz), 1,52 (s, 3H,CH3).
<13>C NMR (THF-dg): 8 174,96,155,84, 70,97, 61,04,23,66.
N-[ 4-( 4- klor- fenoksv)- fenvll- C-(( 4SV4- metvl- 2, 5- diokso- imidazolidin- 4- vn-metansulfonamid
LC-MS (APCI) m/z 410 ( Mit)
'H NMR (DMSO-de): 8 10,75 (1H, s), 9,89 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,45-7,39 (2H, m), 7,25-7,19 (2H, m), 7,06-6,97 (4H, m), 3,54 (1H fra ABq, J=14,lHz), 1,31 (3H, s).
N-( 4- benzvl- fenvl)- C-(( 4S)- 4- metvl- 2, 5- diokso- imidazolidiii- 4- vl)- metansulfonamid LC-MS (APCI) m/z 374 ( Mit)
^NMR (DMSO-d6): 8 10,74 (1H, s), 9,82 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,33-7,05 (9H, m), 3,49, 3,36 (1H hver, ABq, J=16,2Hz), 1,28 (3H, s).
N-( 4- benzovl- fenvn- C-(( 4S)- 4- metvl- 2. 5- diokso- imidazolidin- 4- vn-metansulfonamid
LC-MS (APCI) m/z 388 (MH+)
'H NMR (DMSO-d6) 8 10,81 (1H, s), 10,58 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,76-7,62 (5H, m), 7,60-7,52 (2H, m), 7,33-7,27 (2H, m), 3,68, 3,52 (1H hver, ABq, J=14,7Hz), 1,33 (3H, s).
EKSEMPEL 5
Fremstilt fra kommersielt tilgjengelige N-Boc-4-piperidon ved fremgangsmåter som beskrevet i eksempel 3.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er gitt ved formel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav der Gl er valgt fra fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, tiazolyl eller pyrazolyl, hvor hver ring struktur eventuellt er uavhengig substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, cyano, CF3, (Ci-6)alkyl og (Ci-6)alkoxy; G2 er vlagt fra fenyl, indolyl, tienyl, piperidinyl, morfolinyl og sykloheksyl; Z er S02N(R6); B er valgt fra en direkte binding, O, eller -CH2-; R2 er valgt fra H, (Cl-6)alkyl eller fenyl; R3 er H eller (Ci-3)alkyl; R4erH; R6 er H eller (Cl-3)alkyl eventuellt substituert med fenyl eller pyridyl; eventuellt kan R2 og R6 sammen danne en piperidinyl ring; eller R3 og R6 kan sammen danne en pyrrolidinyl ring.
2. Forbindelse med formel II, som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at B er en direkte binding eller O.
3. Forbindelse med formel II, som definert i krav 1 eller 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved atR3erH.
4. Forbindelse med formel II, som definert i hvilket som helst av kravene 1-3, eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at R6 er H eller benzyl eller -CHb-pyridyl.
5. Forbindelse med formel n, som definert i hvilket som helst av kravene 1-4, eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at G2 er fenyl.
6. Forbindelse med formel II, som definert i hvilket som helst av kravene 1-5, eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at Gl er fenyl.
7. Forbindelse med formel II, som definert i hvilket som helst av kravene 1-6, eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at R3 og R6 sammen danner en pyrrolidinyl ring.
8. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-7, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Anvendelse av en forbindelse med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en sykdom eller tilstand mediert av en eller flere metalloproteinase enzymer.
NO20034042A 2001-03-15 2003-09-12 Metallproteinaseinhibitorer, farmasoytiske sammensetninger inneholdende slike samt anvendelser derav NO326087B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100902A SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
PCT/SE2002/000478 WO2002074751A1 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20034042D0 NO20034042D0 (no) 2003-09-12
NO20034042L NO20034042L (no) 2003-11-10
NO326087B1 true NO326087B1 (no) 2008-09-15

Family

ID=20283374

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034045A NO327114B1 (no) 2001-03-15 2003-09-12 Metallproteinaseinhibitorer, farmasoytiske sammensetninger som omfatter slike, og anvendelser derav.
NO20034042A NO326087B1 (no) 2001-03-15 2003-09-12 Metallproteinaseinhibitorer, farmasoytiske sammensetninger inneholdende slike samt anvendelser derav
NO20034044A NO20034044L (no) 2001-03-15 2003-09-12 Metallproteinase-inhibitorer

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034045A NO327114B1 (no) 2001-03-15 2003-09-12 Metallproteinaseinhibitorer, farmasoytiske sammensetninger som omfatter slike, og anvendelser derav.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034044A NO20034044L (no) 2001-03-15 2003-09-12 Metallproteinase-inhibitorer

Country Status (33)

Country Link
US (8) US20040106659A1 (no)
EP (4) EP1370556B1 (no)
JP (4) JP2004527515A (no)
KR (4) KR100879905B1 (no)
CN (5) CN101602731A (no)
AR (2) AR035695A1 (no)
AT (3) ATE333454T1 (no)
AU (2) AU2002237626B2 (no)
BR (3) BR0207984A (no)
CA (3) CA2440630C (no)
CY (1) CY1107525T1 (no)
CZ (3) CZ20032500A3 (no)
DE (3) DE60213216T2 (no)
DK (1) DK1370556T3 (no)
EE (3) EE200300449A (no)
ES (3) ES2357138T3 (no)
HK (3) HK1091492A1 (no)
HU (3) HUP0400202A3 (no)
IL (5) IL157656A0 (no)
IS (3) IS6942A (no)
MX (3) MXPA03008177A (no)
MY (2) MY136141A (no)
NO (3) NO327114B1 (no)
NZ (3) NZ528107A (no)
PL (3) PL205315B1 (no)
PT (1) PT1370556E (no)
RU (3) RU2293729C2 (no)
SE (1) SE0100902D0 (no)
SI (1) SI1370556T1 (no)
SK (3) SK287766B6 (no)
UA (3) UA78502C2 (no)
WO (3) WO2002074748A1 (no)
ZA (4) ZA200306732B (no)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004033632A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
US7632950B2 (en) 2003-08-18 2009-12-15 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines and method of manufacturing them
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
WO2006029173A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Boys Town National Research Hospital Treatment of glomerular basement membrane disease involving matrix metalloproteinase-12
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
AR051093A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa desaturasa
CA2580762A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515483A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
JP2008513515A (ja) 2004-09-20 2008-05-01 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
AR051091A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2006099598A2 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Sensus Metering Systems Inc. Determining a physical location of a sensor
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
WO2007078335A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf. Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
AR059037A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
MX2008013624A (es) * 2006-05-12 2008-10-30 Sca Hygiene Prod Ab Laminado elastico y un metodo para producir un laminado elastico.
CN101460128B (zh) * 2006-05-12 2012-07-18 Sca卫生产品股份公司 裤型吸湿制件以及裤型吸湿制件的生产方法
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
WO2009064224A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
BRPI0722259A2 (pt) 2007-11-14 2014-04-08 Sca Hygiene Prod Ab Método para produção de um vestuário absorvente, e vestuário absorvente produzido de acordo com o método
FR2927330B1 (fr) * 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
JP5539965B2 (ja) 2008-04-28 2014-07-02 レバレジオ コーポレイション 多発性硬化症を治療するための組成物および方法
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
ES2525353T3 (es) 2009-04-28 2014-12-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derivado de espiroimidazolona
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
CN102711991B (zh) * 2009-11-06 2015-01-21 巴斯夫欧洲公司 含铁和锰的非均相催化剂和通过一氧化碳与氢气反应而制备烯烃的方法
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
US20110202284A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mcreynolds Cristopher Novel groups of biomarkers for diagnosing alzheimer's disease
CN103096893B (zh) 2010-06-04 2016-05-04 阿尔巴尼分子研究公司 甘氨酸转运体-1抑制剂、其制备方法及其用途
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
CN103958480B (zh) * 2012-09-04 2016-04-06 上海恒瑞医药有限公司 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA38250B1 (fr) 2012-12-10 2017-10-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Nouveau dérivés d'hydantoïne pour leurs utilisations dans le traitement de maladies, comme l'osteoporose et la thrombocytopenie
FI3068413T4 (fi) * 2013-11-13 2023-08-31 Rehun täydennysaine, joka käsittää hartsihappoa
WO2015100613A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Beaufour Ipsen Tianjin Pharmaceutical Co., Ltd Novel imidazolidine-2, 4-dione derivatives
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
US9993462B2 (en) * 2014-06-09 2018-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition
KR102134171B1 (ko) 2014-10-24 2020-07-15 란도스 바이오파마, 인크. 란티오닌 합성효소 c-유사 2-계 치료제
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
CN109803961B (zh) * 2016-09-23 2021-03-23 科研制药株式会社 (r)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
CN115667227B (zh) * 2019-11-14 2024-11-01 逸达生物科技股份有限公司 基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂及其使用方法
EP3927427B1 (en) 2019-12-20 2024-02-07 Nimmune Biopharma, Inc. Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
US12234578B2 (en) 2020-01-29 2025-02-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Tannin composite fibers
EP4171553A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 The University Of Birmingham Mmp-9 and mmp-12 inhibition for treating spinal cord injury or related injury to neurological tissue
CN115720578A (zh) * 2020-07-09 2023-02-28 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574193B (zh) * 2020-12-31 2022-05-17 南京医科大学 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS152617B1 (no) 1970-12-29 1974-02-22
CS151744B1 (no) 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
JPH0279879A (ja) 1988-09-17 1990-03-20 Canon Inc 画像形成装置
US4983771A (en) * 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
JPH09505310A (ja) 1993-11-16 1997-05-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピペリジンショウノウスルホニルオキシトシン拮抗剤
BR9408506A (pt) 1994-01-31 1997-08-05 Pfizer Compostos neuroprotetores
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
CZ291337B6 (cs) 1995-11-22 2003-02-12 Darwin Discovery Limited Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNFalfa a farmaceutický přípravek ji obsahující
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE212619T1 (de) 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
EP0983239A1 (en) 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
ES2165640T3 (es) 1997-05-09 2002-03-16 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos sustituidos.
ES2247707T3 (es) 1997-06-21 2006-03-01 Roche Diagnostics Gmbh Derivados del acido barbiturico con actividad antimetastasica y antitumoral.
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TR199903287T2 (xx) * 1997-07-31 2000-09-21 Abbott Laboratories Matriks metaloproteinazlar�n�n ters hidroksamat inhibit�rleri.
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
KR100609926B1 (ko) 1997-11-12 2006-08-04 다윈 디스커버리 리미티드 엠엠피와 티엔에프 억제 활성을 갖는 히드록삼산 및카르복실산 유도체
SK11692000A3 (sk) 1998-02-04 2001-02-12 Novartis Ag Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP1077974A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
SK18302000A3 (sk) 1998-06-03 2001-06-11 Gpi Nil Holdings, Inc. N-viazané sulfónamidy n-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1087937A1 (en) 1998-06-17 2001-04-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
JP2000127349A (ja) * 1998-08-21 2000-05-09 Komori Corp 凹版印刷機
US6479502B1 (en) 1998-08-29 2002-11-12 British Biotech Pharmaceuticals Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
DE69907238T2 (de) 1998-10-07 2003-11-06 Yazaki Corp., Tokio/Tokyo Sol-gel verfahren unter verwendung poröser formen
DE69915004T2 (de) * 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
JP2002532479A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビター
CA2356689A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Michael J. Janusz 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1343219A (zh) 1999-01-28 2002-04-03 中外制药株式会社 取代的苯乙基胺衍生物
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
DE60026404T2 (de) 1999-08-02 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten
BR0013143A (pt) 1999-08-12 2002-06-11 Pharmacia Italia Spa Derivados de 3 (5) amino pirazol, processo para sua preparação e uso dos mesmos como agentes antitumorais
JP3710964B2 (ja) 1999-08-26 2005-10-26 富士通株式会社 ディスプレイデバイスのレイアウト設計方法
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
CA2419008A1 (en) 2000-08-11 2003-02-11 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-diphenylpropionic acid derivatives or their salts, medicines or cell adhesion inhibitors containing the same, and their usage
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EE200300439A (et) 2001-03-15 2003-12-15 Astrazeneca Ab Metalloproteinaasi inhibiitorid
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
JP4485941B2 (ja) 2002-06-05 2010-06-23 株式会社カネカ 光学活性α−メチルシステイン誘導体の製造方法
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6890913B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-10 Food Industry Research And Development Institute Chitosans
US20040266832A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1370537B1 (en) 2010-10-13
KR100879905B1 (ko) 2009-01-21
SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
ES2357138T3 (es) 2011-04-19
RU2293729C2 (ru) 2007-02-20
CN100526307C (zh) 2009-08-12
SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
DK1370556T3 (da) 2006-10-30
CY1107525T1 (el) 2013-03-13
CA2440473A1 (en) 2002-09-26
WO2002074748A1 (en) 2002-09-26
NO20034045L (no) 2003-11-10
ATE493406T1 (de) 2011-01-15
HUP0400327A2 (hu) 2005-01-28
US7368465B2 (en) 2008-05-06
SK10952003A3 (sk) 2004-05-04
HK1059932A1 (en) 2004-07-23
KR20030082987A (ko) 2003-10-23
ES2352246T3 (es) 2011-02-16
CN1509272A (zh) 2004-06-30
CN1509276A (zh) 2004-06-30
PT1370556E (pt) 2006-11-30
EP1370537A1 (en) 2003-12-17
US7427631B2 (en) 2008-09-23
EP1370534A1 (en) 2003-12-17
SI1370556T1 (sl) 2006-10-31
RU2288228C2 (ru) 2006-11-27
DE60238794D1 (de) 2011-02-10
AR035443A1 (es) 2004-05-26
MY136141A (en) 2008-08-29
KR100886315B1 (ko) 2009-03-04
NO20034044D0 (no) 2003-09-12
MXPA03008177A (es) 2003-12-12
WO2002074751A1 (en) 2002-09-26
EE200300445A (et) 2003-12-15
IL157656A (en) 2010-11-30
KR20080071210A (ko) 2008-08-01
BR0207984A (pt) 2004-06-15
BR0208104A (pt) 2004-03-02
IL157657A0 (en) 2004-03-28
CN1962641A (zh) 2007-05-16
NO327114B1 (no) 2009-04-27
SK287766B6 (sk) 2011-09-05
IS6946A (is) 2003-09-10
US20080171882A1 (en) 2008-07-17
EE05364B1 (et) 2010-12-15
CN1509286A (zh) 2004-06-30
CZ20032499A3 (cs) 2004-03-17
CN101602731A (zh) 2009-12-16
KR20030082989A (ko) 2003-10-23
US7625934B2 (en) 2009-12-01
NZ528107A (en) 2005-06-24
BR0207983A (pt) 2004-06-15
HUP0400194A3 (en) 2004-10-28
US7754750B2 (en) 2010-07-13
CA2440473C (en) 2011-08-30
PL364707A1 (en) 2004-12-13
CA2440630A1 (en) 2002-09-26
NO20034045D0 (no) 2003-09-12
WO2002074767A1 (en) 2002-09-26
JP2004523583A (ja) 2004-08-05
HUP0400327A3 (en) 2005-06-28
RU2003127734A (ru) 2005-03-20
UA78502C2 (en) 2007-04-10
HUP0400194A2 (hu) 2004-07-28
NO20034042D0 (no) 2003-09-12
PL364706A1 (en) 2004-12-13
JP2004523581A (ja) 2004-08-05
NO20034044L (no) 2003-11-10
EP1676846A2 (en) 2006-07-05
SK287834B6 (sk) 2011-12-05
NO20034042L (no) 2003-11-10
ATE484496T1 (de) 2010-10-15
ZA200306734B (en) 2004-11-29
CA2440631A1 (en) 2002-09-26
US8153673B2 (en) 2012-04-10
HUP0400202A3 (en) 2004-10-28
CZ20032497A3 (cs) 2004-02-18
MY136789A (en) 2008-11-28
AR035695A1 (es) 2004-06-23
EP1676846A3 (en) 2006-07-26
DE60237965D1 (en) 2010-11-25
MXPA03008191A (es) 2004-01-29
PL365099A1 (en) 2004-12-27
EP1370556B1 (en) 2006-07-19
UA77408C2 (en) 2006-12-15
ZA200306732B (en) 2004-11-29
AU2002237626B2 (en) 2007-05-17
ZA200306731B (en) 2004-11-29
PL205315B1 (pl) 2010-04-30
CN1962641B (zh) 2012-07-04
US20110003853A1 (en) 2011-01-06
US20040106659A1 (en) 2004-06-03
US20080306065A1 (en) 2008-12-11
HK1060121A1 (en) 2004-07-30
JP5140058B2 (ja) 2013-02-06
US20040127528A1 (en) 2004-07-01
ZA200306737B (en) 2004-11-29
JP2010077137A (ja) 2010-04-08
US20080262045A1 (en) 2008-10-23
WO2002074767A8 (en) 2004-04-22
DE60213216D1 (en) 2006-08-31
CZ20032500A3 (cs) 2004-02-18
UA77667C2 (en) 2007-01-15
AU2002237632B2 (en) 2007-05-10
CN1304377C (zh) 2007-03-14
US7666892B2 (en) 2010-02-23
CN1269804C (zh) 2006-08-16
EE200300451A (et) 2003-12-15
HK1091492A1 (en) 2007-01-19
IL157652A0 (en) 2004-03-28
EP1370556A1 (en) 2003-12-17
EE05431B1 (et) 2011-06-15
HUP0400202A2 (hu) 2004-08-30
IL157656A0 (en) 2004-03-28
EP1676846B1 (en) 2010-12-29
JP2004527515A (ja) 2004-09-09
IL157652A (en) 2010-11-30
DE60213216T2 (de) 2007-07-12
ATE333454T1 (de) 2006-08-15
IS6943A (is) 2003-09-09
IS6942A (is) 2003-09-09
ES2267986T3 (es) 2007-03-16
MXPA03008181A (es) 2003-12-12
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15
WO2002074748A8 (en) 2004-04-22
RU2003127733A (ru) 2005-03-20
KR20030082986A (ko) 2003-10-23
US20100273849A1 (en) 2010-10-28
JP4390457B2 (ja) 2009-12-24
US20040138276A1 (en) 2004-07-15
RU2003127735A (ru) 2005-03-20
NZ528106A (en) 2005-03-24
NZ528140A (en) 2005-02-25
RU2285695C2 (ru) 2006-10-20
CA2440630C (en) 2011-09-27
EE200300449A (et) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4390457B2 (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤
AU2002237632A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
RU2293730C2 (ru) Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе
US20040147573A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237626A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
TWI296620B (en) Novel compounds and their use as metalloproteinase inhibitors
AU2002237629A1 (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees