[go: up one dir, main page]

CZ20032500A3 - Inhibitory metalloproteinasy - Google Patents

Inhibitory metalloproteinasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20032500A3
CZ20032500A3 CZ20032500A CZ20032500A CZ20032500A3 CZ 20032500 A3 CZ20032500 A3 CZ 20032500A3 CZ 20032500 A CZ20032500 A CZ 20032500A CZ 20032500 A CZ20032500 A CZ 20032500A CZ 20032500 A3 CZ20032500 A3 CZ 20032500A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
carbon atoms
compound
Prior art date
Application number
CZ20032500A
Other languages
English (en)
Inventor
af Rosenschöld Magnus Munck
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20032500A3 publication Critical patent/CZ20032500A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmětný vynález se týká sloučenin pro inhibici metaloproteinas, zejména pak farmaceutických kompozic zahrnujících tyto sloučeniny a jejich použití.
Dosavadní stav techniky , Sloučeniny pro použití podle předmětného vynálezu jsou inhibitory jednoho nebo více enzymů ze skupiny metaloproteinas. Jako metaloproteinasy se označuje nadskupina proteinas (enzymů), jejichž počet v posledních letech dramaticky roste.
Na základě strukturních a funkčních hledisek se tyto enzymy klasifikují na jednotlivé skupiny a podskupiny, přičemž tato klasifikace je popsána v publikaci Ν. M. Hooper, FEBS Letters, 1994, 354, 1. Jako příklad metaloproteinas je možné uvést matrixové metaloproteinasy (MMP), jako jsou kolagenasy (MMP-1, MMP-8, MMP-13), gelatinasy (MMP-2, MMP-9), stromelysiny * (MMP-3, MMP-10, MMP-11), matrilysin (MMP-7), metaloelastasa (MMP-12), enamelysin (MMP-19), MT-MMP (MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17); reprolysin nebo adamalysin nebo skupinu MDC, která zahrnuje sekretasy a „sheddasy, jako jsou enzymy konvertující TNF (ADAM10 a TÁCE); skupinu astacinů, která zahrnuje enzymy, x jako je proteinasa zpracovávající prokolagen (PCP) ; a další metaloproteinasy, jako je aggrecanasa, skupina enzymů z
konvertujících endothelin a skupina enzymů konvertujících angiotensin.
• · · ·
Předpokládá se, že metaloproteinasy hrají důležitou roli při nadbytečných fyziologických chorobných procesech, které zahrnují přeměnu tkání, jako je embryonální vývoj, tvorba kosti a změny na děloze během menstruace. Tento předpoklad je založen na schopnosti metaloproteinas štěpit široké spektrum matrixových látek, jako je kolagen, proteoglykan a fibronektin. Předpokládá se rovněž, že metaloproteinasy hrají důležitou roli při zpracování, neboli sekreci, biologicky důležitých buněčných mediátorů, jako je tumor nekrotizující faktor (TNF); a při post-translačním proteolytickém zpracování, neboli při tzv. „sheddingu, biologicky důležitých membránových proteinů, jako je IgE receptor s nízkou afinitou CD23 (podrobnější výčet je možné nalézt v publikaci Ν. M. Hooper a spolupracovníci, Biochem. J., 1997, 321, 265.
Metaloproteinasy souvisejí s mnoha chorobami nebo chorobnými stavy. Inhibice aktivity jedné nebo více metaloproteinas by mohla mít v případě těchto chorob nebo chorobných stavů, jako jsou například různá zánětlivá a alergická onemocnění, jako je zánět kloubu (zejména revmatoidní artritida, osteoartritida a dna), zánět gastrointestinálníhio traktu (zejména zánětlivé onemocnění střev, vředová kolitida a gastritida), zánět kůže (zejména psoriáza, ekzém, dermatitida); při metastázi nebo invazi nádorů; při nemocech spojených s nekontrolovanou degradací extracelulárního matrixu, jako je osteoartritida; při onemocnění souvisejícím s kostní resorpcí (jako je osteoporóza a Pagetova nemoc); při nemocech spojených s aberantní angiogenezi; při změnách tvaru tkání vyvolaných kolagenem, jež mají souvislost s diabetem, periodontálním onemocněním (jako je gingivitida), zvředovatěním rohovky, zvředovatěním kůže, • · · · post-operačním stavem (jako je střevní anastomóza) a s hojením kožních poranění; při demyelinačních onemocněních centrálního a periferního nervového systému (jako je roztroušená skleróza) ; při Alzheimerově nemoci; při změně tvaru extracelulárního matrixu, který je pozorován u kardiovaskulárních nemocí, jako je restinóza a ateroskleróza; při astmatu; rýmě; a při chronických obstruktivních pulmonárních nemocech (COPD), velmi příznivé účinky.
MMP-12, známá rovněž jako makrofágová elastasa nebo metaloelastasa, byla původně klonována v myši Shapirem a spolupracovníky (viz. publikace Shapiro a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 4664) a později, v roce 1995, byla klonována stejnou skupinou i v lidech. MMP-12 je přednostně exprimována v aktivovaných makrofázích a bylo prokázáno, že dochází k její sekreci z alveolárních makrofágů kuřáků (viz. publikace Shapiro a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 23824) a dále z pěnových buněk v aterosklerotických lézích (viz. publikace Matsumoto a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1998, 153, 109). Myší model chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD) je založen na vystavení myší působení cigaretového kouře po dobu šesti měsíců, a to v množství dvě cigarety denně šest dní v týdnu.
U divokých myší došlo po této době k vyvinutí rozedmy plic. Když byly v tomto modelu testovány myši, u kterých byla vyeliminována MMP-12, bylo zjištěno, že za stejných podmínek u nich nedošlo k vyvinutí rozedmy ve významné míře, což lze považovat za jasný důkaz, že MMP-12 je klíčovým enzymem v patogenezi chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD). Role matrixových metaloproteinas (MMP), jako je MMP-12, při chronických obstruktivních pulmonárních nemocech (COPD) (konkrétně rozedmy a bronchitidy) je diskutována v publikaci Anderson a Shinagawa, Current Opinion in Anti-inflammatory and. Immunomodulatory Investigational Drugs, 1999, 1(1), 29.
Nedávno bylo objeveno, že kouření zvyšuje infiltraci makrofágu a experesi magrofág-derivované MMP-12 v plátech nacházejících se v lidské krční tepně (viz. publikace Kangavari S., Matetzky S., Fishbein, M. C. a spolupracovníci, Circulation, 2000,
102 (18), 36 Suppl. S) .
MMP-13, neboli kolagenasa 3, byla původně klonována z cDNA knihovny odvozené z prsního nádoru (viz. publikace J. Μ. P. Freije a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry,
1994, 269(24), 16766) . PCR-RNA analýzou RNA z širokého spektra tkání bylo prokázáno, že exprese MMP-13 je omezena na rakovinové nádory prsu, přičemž tato metaloproteinasa nebyla nalezena v prsních fibroadenomech, v normálních mléčných žlázách (neboli v mléčných žlázách v klidovém stavu), v placentě, v játrech, ve vaječnících, v děloze, v prostatě nebo v parotické žláze nebo v buněčných liniích rakoviny prsu (T47D, MCF-7 a ZR75-1). Vedle těchto pozorování byla MMP-13 detekována v transformovaných epidermálních keratinocytech (viz. publikace Johansson N. a spolupracovníci, Cell Growth Differ., 1997, 8(2), 243), v karcinomu šupinatých buněk (viz. publikace Johansson N. a spolupracovníci, Am. J. Pathol.,
1997, 151(2), 499) a v epidermálních nádorech (viz. publikace K. Airola a spolupracovníci, J. Invest. Dermatol., 1997,
109(2), 225). Tyto výsledky naznačují, že MMP-13 je vylučována transformovanými epitelovými buňkami a může se zúčastňovat procesu degradace extracelulárního matrixu a interakce mezi buňkou a matrixem související s metastází, jak je možné • · · ·
5···· · · ·· · ···· · · · · · · ··· · · ···· ···· ·· ··· ··· ·· ·· pozorovat zejména u invazivních lézí rakoviny prsu a u maligního růstu epitelu v případě kožní karcinogeneze.
Z posledních publikovaných údajů vyplývá, že MMP-13 hraje určitou roli při přeměně dalších pojivových tkání. Tak například v souladu se substrátovou specificitou MMP-13 a přednostní degradací kolagenu typu II (viz. publikace Mitchell P. G. a spolupracovníci, J. Clin. Invest. , 1996, 97(3), 761; Knauper V. a spolupracovníci, The Biochemical Journal,1936, 271, 1544), byla vyslovena hypotéza, že MMP-13 hraje roli během primární osifikace a při tvarových změnách kostry (viz, publikace Stahle-Backdahl M. a spolupracovníci, Lab. Invest., 1997, 76(5), 717; Johansson N. a spolupracovníci, Dev. Dyn. , 1997, 208(3), 387), při destruktivních onemocněních kloubů, jako je revmatoidní artritida a osteoartritida (viz. publikace Wernicke D. a spolupracovníci, J. Rheumatol., 1996, 23, 590;
Mitchell P. G. a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1996, 97(3), 761; Lindy O. a spolupracovníci, Arthritis Rheum.,
1997, 40(8), 1391; a během aseptického uvolňování náhrady kyčelního kloubu (viz. publikace Imai S. a spolupracovníci,
J. Bone Joint Surg. Br., 1998, 80(4), 701). MMP-13 hraje rovněž roli při chronické periodontitidě u dospělých, protože byl lokalizován v epitheliu chronicky zanícené sliznice lidské dásňové tkáně (viz. publikace Uitto V. J. a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1998, 152(6), 1489) a při tvarových změnách kolagenového matrixu v chronických ránách (viz. publikace Vaalamo M. a spolupracovníci, J. Invest. Dermatol, 1997,
109 (1) , 96) .
MMP-9 (gelatinasa B, 92kDa kolagenasa typu IV, 92kDa gelatinasa) je vylučovaný protein, který byl poprvé přečištěn, • · ···· · · ··· klonován a sekvenován v roce 1989 (viz. publikace Wilhelm S.
M. a spolupracovnici, J. Biol. Chem., 1989, 264 (29), 17213; a publikované erratum v J. Biol. Chem., 1990, 265(36), 22570). Poslední souhrnná práce zabývající se MMP-9 poskytuje vynikající zdroj podrobných informací a referencí týkajících se této proteasy (viz. Vu T. H. a Werb Z. v publikaci Matrix Metalloproteinases, 1998, editovali W. C. Parks a R. P.
Mecham, str. 115-148, Academie Press; ISBN 0-12-545090-7). Následující body jsou převzaty právě z citované souhrnné práce.
Exprese MMP-9 je za normálních okolností omezena jen na několik typů buněk, jejichž skupina zahrnuje trofoblasty, osteoklasty, neutrofily a makrofágy. Nicméně experesi MMP-9 je možné vyvolat v buňkách tohoto typu a v buňkách jiných typů několika mediátory, do jejichž skupiny spadá i vystavení daných buněk působení růstových faktorů nebo cytokinů. Toto jsou stejné mediátory, jako jsou mediátory, jež se často podílejí na iniciaci zánětlivé odezvy. Stejně jako další vylučované matrixové metaloproteinasy (MMP), MMP-9 je uvolňována ve formě inaktivního Pro-enzymu, který je později štěpen za vzniku enzymaticky aktivního enzymu. Proteasy pro takovouto aktivaci in vivo nejsou dosud známé. Rovnováha mezi aktivní MMP-9 a inaktivním enzymem je dále in vivo regulována interakcí s TIMP-1 (tj. s tkáňovým inhibitorem metaploproteinas-1), což je v přírodě se vyskytující protein. TIMP-1 se váže k C-koncové oblasti MMP-9, což vede k inhibici katalytické domény MMP-9. Rovnováha indukované exprese ProMMP-9, odštěpení Pro na aktivní MMP-9 a přítomnost TIMP-1 se kombinuje za účelem stanovení množství katalyticky aktivní MMP-9, jež je přítomná v daném místě. Proteolyticky aktivní • · • ·· · · ···· ···· · · ··· · · · ·· ··
MMP-9 atakuje substráty, jejichž skupina zahrnuje želatinu, elastin a přírodní kolageny typu IV a V, přičemž nevykazuje žádný účinek vůči přírodnímu kolagenu typu I, proteoglykanům nebo lamininům.
V současné době stále přibývá údajů, ze kterých vyplývá, že MMP-9 hraje určitou roli v různých fyziologických a patologických procesech. Skupina uvedených fyziologických procesů zahrnuje invazi embryonálních trofoblastů skrz děložní epitel v raných stádiích embryonální implantace; určitou roli při růstu a vývoji kostí; a migraci zánětlivých buněk z vaskulatury do tkání.
Uvolňování MMP-9, které se měří pomocí enzymového imunolo gického testu, bylo výrazně zvýšeno v kapalinách a v AM supernatantech neléčených astmatiků v porovnání s obdobnými vzorky získanými od zdravé populace (viz. publikace Am. J. Resp.
Cell & Mol. Biol., 1997, 17(5), 583). Rovněž zvýšená exprese MMP-9 byla pozorována u některých dalších patologických stavů, na základě čehož bylo odvozeno, že MMP-9 se podílí na chorobných procesech, jako je chronická obstruktivní pulmonární nemoc (COPD), artritida, nádorová metastáze, Alzheimerova choroba, roztroušená skleróza a prasknutí plátu u aterosklerózy, jež vede k akutním koronárním stavům, jako je infarkt myokardu.
MMP-8 (kolagenasa-2, neutrofilová kolagenasa) je 53kD enzym ze skupiny matrixových metaloproteinas, který je přednostně exprimován v neutrofilech. Z novějších studií vyplývá, že MMP-8 je exprimována rovněž v dalších buňkách, jako jsou osteoartritické chondrocyty (viz. publikace Shlopov • · a spolupracovníci, Arthritis Rheum, 1997, 40, 2065). Matrixové metaloproteinasy (MMP) produkované neutrofily mohou způsobovat tvarové změny tkání, a proto by blokování MMP-8 mělo mít pozitivní dopad na fibrotické onemocnění, například plic, a na degenerativní onemocnění, jako je rozedma plic. Bylo rovněž zjištěno, že produkce MMP-8 je neregulovaná rovněž v případě osteoartritidy, což je známkou toho, že blokování MMP-8 může mít příznivé účinky i na tuto nemoc.
MMP-3 (stromelysin-1) je 53 kD enzym ze skupiny matrixových metaloproteinas. Účinek MMP-3 byl demonstrován ve fibroblastech izolovaných ze zanícené dásně (viz. publikace Uitto V. J. a spolupracovníci, J. Periodontal Res., 1981, 16, 417), přičemž bylo dále zjištěno, že hladina tohoto enzymu koreluje se závažností onemocnění dásně (viz. publikace Overall C. M. a spolupracovníci, J. Periodontal Res., 1987,
22, 81). MMP-3 je rovněž produkována bazálními keratinocyty v různých chronických vředech (viz. publikace Saarialho-Kere U.
K. a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1994, 94, 79). m-RNA MMP-3 a odpovídající protein byly detekovány v bazálních keratinocytech přiléhajících k, avšak vzdálených od okraje rány, které tak lze pravděpodobně označit za místa, kde dochází k proliferaci pokožky. MMP-3 tak může bránit hojení pokožky. Několik výzkumných týmů prokázalo, v porovnání s kontrolními vzorky, trvalé zvýšení hladiny MMP-3 v synoviálních tekutinách získaných od pacientů postižených revmatismem a osteoartritidou (viz. publikace Walakovits L. A. a spolupracovníci, Arthritis Rheum., 1992, 35, 35; Zafarullah M. a spolupracovníci, J. Rheumatol., 1993, 20, 693). Tyto studie poskytly základ pro domněnku, že inhibitor MMP-3 bude vhodným léčivem pro nemoci zahrnující protržení extracelulárního matrixu, jež vede k zánětu způsobenému lymfocytickou infiltrací nebo ke ztrátě strukturní integrity nezbytné pro funkci daného orgánu.
Je známa celá řada inhibitorů metaloproteinas (viz. například přehled inhibitorů MMP v publikaci Beckett R. Pa Whittaker M. Exp. Opin. Ther, Patents, 1998, 8(3), 259). Různé třídy sloučenin mohou mít různý stupeň účinnosti a selektivity inhibice různých metaloproteinas.
Whittaker a spolupracovníci v publikaci Chemical Reviews, 1999, 99(9), 2735 souhrnně popsali široké spektrum známých sloučenin sloužících jako inhibitory MMP. V uvedeném souhrnném článku je jeho autoři uvádějí, že účinný inhibitor metaloproteinasy musí obsahovat ve své struktuře skupinu vázající zinek, neboli ZBG (z anglického „zinc binding group) (což je funkční skupina, která je schopná chelatovat aktivní zinečnatý iont), alespoň jednu funkční skupinu, která zajišťuje interakci prostřednictvím vodíkové vazby se základním řetězcem enzymu, a jeden nebo více postranních řetězců, které podléhají účinným van der Waalsovým interakcím se sub-vazebnými místy enzymu. Soubor skupin vázajících zinek ve známých inhibitorech matrixových metaloproteinas (MMP) zahrnuje karboxylové skupiny, hydroxamové skupiny, sulfydrylovou skupinu nebo merkaptoskupinu atd. Tak například ve shora citovaném souhrnném článku diskutovali Whittaker a spolupracovníci následující inhibitory:
Výše uvedená sloučenina vstoupila do fáze klinického vývoje. Tato sloučenina obsahuje merkaptoacylovou skupinu, jež váže zinek, trimethylhydantoinylethylovou skupinu v poloze Pl a leucinyl-terč. butylglycinylový základní řetězec.
Uvedená sloučenina obsahuje merkaptoacylovou skupinu vázající zinek a imidovou skupinu v poloze Pl.
Shora uvedená sloučenina byla vyvinuta pro léčení artritidy. Obsahuje nepeptidickou sukcinylhydroxamátovou skupinu vázající zinek a trimethylhydantoinylethylovou skupinu v poloze Pl.
Výše znázorněná sloučenina je ftalimidoderivát, který inhibuje kolagenasy. Tato sloučenina obsahuje nepeptidickou sukcinylhydroxamátovou skupinu vázající zinek a cyklickou iminovou skupinu v poloze Pl.
Whittaker a spolupracovníci rovněž diskutovali další inhibitory matrixových metaloproteinas (MMP) obsahující v poloze Pl cyklickou iminovou skupinu a různé skupiny vázající zinek (jako je sukcinylhydroxamátová skupina, karboxylová skupina, thiolová skupina nebo skupina na bázi fosforu).
Výše uvedené sloučeniny se zdají být dobrými inhibitory MMP-8 a MMP-9 (viz. zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/58925 a WO 98/58915). Tyto sloučeniny obsahují pyrimidin-2,3,4-trionovou skupinu vázající zinek.
Níže popsané sloučeniny jsou sice známé, avšak není o nich známo, že by byly inhibitory matrixových metaloproteinas (MMP).
V publikaci Lora-Tamayo M. a spolupracovníci, An. Quim., 1968, 64(6), 591 je popsána syntéza následujících sloučenin, sloužících jako potenciální protirakovinová činidla:
• ·
Λ · « · · · • · • · · · • · · · » » · » · · · · • · · · fr· · ·
V českých patentech číslo CZ 151744 a CZ 152617 je popsána syntéza a protikřečový účinek následujících sloučenin:
R = 4-NO2, 4-OMe, 2-NO2
Patent Spojených států amerických číslo US 3529019 popisuje následující sloučeniny, jež se používají jakožto meziprodukty:
F
Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 00/09103 jsou popsány sloučeniny vhodné pro léčení poruchy zraku, přičemž skupina těchto sloučenin zahrnuje i tyto sloučeniny:
které jsou uvedeny v tabulce A na straně 47 citovaného dokumentu pod čísly 81 a 83.
Podstata vynálezu
Nyní byla objevena nová třída sloučenin, které se chovaj jako inhibitory metaloproteinas a jsou zvlášť vhodné pro inhibici matrixových metaloproteinas (MMP), jako je MMP-12. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory metaloproteinas, které obsahuji takovou skupinu vázající kov, jakou neobsahuji žádné dosud známé inhibitory metaloproteinas. Konkrétně bylo zjištěno, že uvedené sloučeniny jsou potenciálními inhibitory MMP-12 a mají požadované aktivitní profily. Sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují příznivou účinnost, selektivitu a/nebo farmakokinetické vlastnosti.
Sloučeniny inhibující metaloproteinasu podle předmětného vynálezu obsahují skupinu vázající kov a jednu nebo více dalších funkčních skupin nebo postranních řetězců, přičemž charakteristickým znakem těchto sloučenin je, že strukturu uvedené skupiny vázající kov je možné vyjádřit obecným vzorcem (k)
(k) kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NRl, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry;
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu;
přičemž kterákoli z výše uvedených alkylových skupin může být lineární nebo rozvětvená a kterákoli z výše uvedených alkylových skupin výhodně obsahuje od 1 do 7 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku.
Sloučenina inhibující metaloproteinasu je sloučenina, která inhibuje aktivitu metaloproteinasového enzymu (například MMP). Bez jakéhokoli omezení může takovýto inhibitor vykazovat hodnotu IC50 in vitro v rozmezí od 0,1 do 10000 nanomolů/litr, výhodně rozmezí od 0,1 do 1000 nanomolů/litr.
Skupina vázající kov je funkční skupina, která je schopná vázat kovový ion nacházející se v aktivním místě enzymu. Tak například uvedenou skupinou vázající kov může být v inhibitorech MMP skupina vázající zinek, která konkrétně chelatuje zinečnatý ion. Skupina vázající kov obecného vzorce (k) podle předmětného vynálezu je založena na pětičlenné kruhové struktuře a výhodně je touto skupinou hydantoinová skupina, ještě výhodněji 5-substituovaný-lH,3H-imidazolidin-2,4-dion.
Prvním aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I)
kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující NR1, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry;
Z je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry • ·
A je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, nebo která obsahuje dvě heteroskupiny vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, jež jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylheteroalkylovou skupinu, arylarylovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, heteroarylheteroarylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu;
R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku a haloalkylovou skupinu;
přičemž skupiny R2 a R3 mohou být nezávisle na sobě případně substituované jedním nebo více (výhodně jedním) substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulfonovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
N,N-dialkylamino-skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, kyanoskupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulf onamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, 2-nitroethen-l , 1-diaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, nitroskupinu, karbamátovou skupinu;
přičemž skupiny R2 a R3 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů;
R5 představuje monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující jednu, dvě nebo tři kruhové struktury, z nichž každá obsahuje až 7 atomů v kruhu a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylamino-skupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, aminokarboxylovou skupinu, N-alkylaminokarboxylovou skupinu, N,N-dialkylamino-karboxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina obsažená ve shora uvedených substituentech může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, N-alkylsulfonaminoskupinu, N-alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, aminokarboxylovou skupinu, N-alkylaminokarboxylovou skupinu, N,N-dialkylaminokarboxylovou skupinu, karbamátovou skupinu; přičemž pokud R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, je každá kruhová struktura vázaná k další kruhové struktuře přímou vazbou, kyslíkovým můstkem (-O-), alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonovou skupinou, skupinou CO, atomem síry nebo je k uvedené další kruhové struktuře přikondenzovaná; přičemž ve výše uvedených substituentech představuje heteroalkylová skupina heteroatomem substituovanou alkylovou skupinu, která obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2 (heteroskupinou je tedy heteroatom nebo skupina heteroatomů);
shora uvedená heterocykloalkylové nebo heteroarylová skupina obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu S02;
shora uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny mohou být, pokud není uvedeno jinak, lineární nebo rozvětvené a uvedené alkylové skupiny obsahují výhodně od 1 do 7 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku;
s tou podmínkou, že pokud skupina X představuje skupinu NR1, skupinou Rl je atom vodíku, skupinou Yl je atom kyslíku, skupinou Y2 je atom kyslíku, skupinou Z je atom kyslíku, skupinou R2 je methylová skupina, skupina R3 představuje atom vodíku, skupina R4 představuje atom vodíku a A představuje přímou vazbu, potom skupina R5 nepředstavuje p-chlorfenylovou skupinu, o-methoxyfenylovou skupinu, p-methoxyfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu, o-nitrofenylovou skupinu, p-nitrofenylovou skupinu, 2-methoxy-4-aminofenylovou skupinu, 2-methoxy-5fluorfenylovou skupinu nebo p-benzyloxyfenylovou skupinu;
pokud skupina X představuje skupinu NR1, skupinou Rl je atom vodíku, skupinou Yl je atom kyslíku, skupinou Y2 je atom kyslíku, skupinou Z je atom kyslíku, skupinou R2 je fenylová skupina, skupina R3 představuje atom vodíku, skupina R4 představuje atom vodíku a A představuje přímou vazbu, potom skupina R5 nepředstavuje p-chlorfenylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (I) jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterých platí jedna nebo více z následujících podmínek:
skupina X představuje skupinu NR1;
alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku; zvlášť výhodně představují obě skupiny Yl a Y2 atomy kyslíku;
skupina Rl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku,
···· ·· · · · · · · «· · · haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku; zvlášť výhodně skupina R1 představuje atom vodíku;
skupina R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu; zvlášť výhodně je skupina R2 vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
skupina R3 a/nebo skupina R4 představuje atom vodíku;
skupina R3 a/nebo skupina R4 představuje metylovou skupinu;
skupina R5 zahrnuje jeden, dva nebo tři případně substituované arylové nebo heteroarylové 5- nebo 6členné kruhy;
skupina R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující dvě nebo tři případně substituované kruhové struktury.
Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce (I) jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterých skupina R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující dvě nebo tři případně substituované kruhové struktury.
• · ··· ·« «· * · ·
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (II)
kde každá ze skupin G1 a G2 představuje monocyklickou kruhovou strukturu obsahující vždy až 7 atomů v kruhu, přičemž tyto monocyklické struktury jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá z těchto kruhových struktur může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylamidovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina v libovolném z uvedených substituentů může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, kyano24
skupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, karbamátovou skupinu;
Z představuje atom kyslíku nebo atom síry;
B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom kyslíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, (N-alkylamino)alkylovou skupinu, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinu, amidoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo skupina R2 představuje skupinu obecného vzorce (III)
kde
C a D jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů
uhlíku, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry tak, že pokud jsou v uvedené heteroalkylová skupině přítomny dva heteroatomy, jsou tyto odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
G3 je monocyklické kruhová struktura obsahující v kruhu až 7 atomů, která je vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu a alkylovou skupinu, která je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu; přičemž skupina R2 je případně substituovaná atomem halogenu, haloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, haloalkoxylovou skupinou, aminoskupinou, aminoalkylovou skupinou, N-alkylaminoskupinou, N,N-dialkylaminoskupinou, (N-alkylamino)alkylovou skupinou, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinou,
alkylsulfonovou skupinou, aminosulfonovou skupinou, N-alkylaminosulfonovou skupinou, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinou, amidoskupinou, N-alkylamidoskupinou Ν,Ν-dialkylamidoskupinou, kyanoskupinou, sulfonaminoskupinou, alkylsulfonaminoskupinou, amidinovou skupinou, N-aminosulfonamidinovou skupinou, guanidinovou skupinou, N-kyanoguanidinovou skupinou, thioguanidinovou skupinou, 2-nitroguanidinovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkylkarboxylovou skupinou, karbamátovou skupinou;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
přičemž skupiny R2 a R3 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů přičemž ve výše uvedených substituentech představuje heteroalkylová skupina heteroatomem substituovanou alkylovou skupinu, která obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02 (heteroskupinou je tedy heteroatom nebo skupina heteroatomů);
shora uvedená heterocykloalkylová nebo heteroarylová skupina obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na · . . . . :.:: ·.
• · · · · ···· ···· ·· ··· ··· ·· ·· sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO a skupinu S02;
shora uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny mohou být, pokud není uvedeno jinak, lineární nebo rozvětvené a uvedené alkylové skupiny obsahují výhodně od 1 do 7 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (II) podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterých platí jedna nebo více z následujících podmínek:
skupina B představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku;
skupina R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituované substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, haloaikylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, (N-alkylamino)alkylovou skupinu, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminosulfonovou skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, kyanoskupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, karboxylovou • · · · · · ······ • · · ·· ·· · · · ·* ϊ**· · · ί · ϊ ί *· ··· · · · · · · • ··· ·· ··· ··· ·· ·· skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamátovou skupinu;
každá ze skupin R3 a R4 představuje atom vodíku;
každá ze skupin G1 a G2 představuje případně substituovanou monocyklickou kruhovou strukturu obsahující vždy až 6 atomů v kruhu, přičemž tyto monocyklické struktury jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující arylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž skupina G1 je výhodně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, amidoskupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina v libovolném z uvedených substituentů může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, kyanoskupinu, ka rb amá t ovou s kup i nu.
Tak například skupina zvlášť výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém skupina B představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku; skupina Z představuje atom kyslíku nebo atom síry; skupina R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituované substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu; každá ze skupin R3 a R4 představuje atom vodíku; a každá ze skupin G1 a G2 představuje monocyklickou kruhovou strukturu obsahující vždy až 6 atomů v kruhu, přičemž tyto monocyklické struktury jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující arylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž skupina G1 je výhodně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, amidoskupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu přičemž kterákoli alkylová skupina v libovolném z uvedených substituentů může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
N,N-dialkylaminoskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, kyanoskupinu, karbamátovou skupinu.
Skupina R2 může konkrétně vhodně představovat skupinu , skupinu skupinu
, skupinu , skupinu ‘ , skupinu , skupinu , skupinu , skupinu , skupinu , skupinu „OH
, skupinu « * · · « • · « ·
Β · · • · · « • ·* • ··· « « r
As.
, skupinu
-N , skupinu
, skupinu 'Ν^ , skupinu , skupinu
Ο
Ο , skupinu , skupinu
, skupinu , skupinu
skupinu
Ν , skupinu
, skupinu
, skupinu
skupinu , skupinu
, skupinu
Skupina R5 může konkrétně vhodně představovat skupinu
, skupinu skupinu , skupinu
, skupinu
Cd
O ve kterých R = F, Cl, Br, CF3, CF3O, CH3O, OH, CF3CH2, CN, NCOCH3.
Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že typ konkrétních substituentů a jejich počet ve sloučeninách obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu je zvolen tak, aby nedošlo ke stericky nežádoucím kombinacím substituentů.
Každá sloučenina doložená v tomto textu příkladem představuje zvláštní a nezávislý aspekt předmětného vynálezu.
Pokud sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu obsahují opticky aktivní centra, spadají do rozsahu tohoto vynálezu všechny jednotlivé opticky aktivní formy dané sloučeniny a kombinace těchto jednotlivých specifických provedení tohoto vynálezu, jakož i odpovídající racemáty. Racemáty je možné rozštěpit na jednotlivé opticky aktivní formy pomocí známých postupů (viz. například publikace Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, editor J. March, str. 104-107), včetně například postupu zahrnujícího vytvoření diastereoizomerních derivátů obsahujících stejnou pomocnou opticky aktivní část, oddělení těchto diastereoizomerů a odštěpení uvedené pomocné opticky aktivní části.
Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Přítomnost jednoho nebo více těchto asymetrických center (chirálních center) ve sloučenině vede ke vzniku stereoizomerů, přičemž je třeba mít na zřeteli, že do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takovéto stereoizomery, včetně enantiomerů a diastereoizomerů, a jejich směsi, včetně racemických.
Pokud mohou sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu existovat v různých tautomerních formách, spadají do rozsahu předmětného vynálezu všechny tautomery dané sloučeniny a jejich kombinace.
Některé sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou zvlášť vhodné pro použití jako inhibitory metaloproteinasy, zejména pak jsou tyto sloučeniny inhibitory MMP-12. Každá z výše uvedených indikací pro sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu představuje nezávislé a zvláštní provedení předmětného vynálezu.
Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu jdou zvlášť vhodné pro použití jakožto inhibitory MMP-13 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují příznivý profil selektivity. Bez vazby na jakoukoli teorii je možné předpokládat, že sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují selektivní inhibici pro kteroukoli z výše uvedených indikací ve vztahu k inhibici aktivity TÁCE. Tak například mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazovat 100- až lOOOnásobně vyšší selektivitu během jakékoli inhibice aktivity TÁCE, bez omezení na tento příklad.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou mít formu farmaceuticky přijatelných solí. Skupina těchto solí zahrnuje adiční soli kyselin, jako je hydrochlorid, hydrobromid, citrát a maleát, a soli vytvořené s kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. V dalším aspektu zahrnuje skupina vhodných solí soli bází, jako jsou soli obsahující alkalický kov, jako je například sodík nebo draslík, soli obsahující kov alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík, nebo soli organického aminu, jako je například triethylamin.
• · · · • · · « ·· · · *
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou mít formu in vivo hydrolyzovatelných esterů. Těmito estery jsou farmaceuticky přijatelné estery, které se hydrolyzují v lidském těle za vzniku základní sloučeniny. Takovéto estery je možné identifikovat podáváním testované sloučeniny, například intravenózně, testovacímu zvířeti a následným zkoumáním tělesných tekutin tohoto testovacího zvířete. Skupina vhodných skupin pro vytvoření in vivo hydrolyzovatelných esterů z karboxylové skupiny zahrnuje methoxymethylovou skupinu a skupina vhodných skupin pro vytvoření in vivo hydrolyzovatelných esterů z hydroxylové skupiny zahrnuje formylovou skupinu a acetylovou skupinu, zejména vhodná pak je acetylová skupina.
Aby bylo možné použít sloučeninu inhibující metaloproteinasu podle tohoto vynálezu (tj. sloučeninu obecného vzorce (I) nebo (II)) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro terapeutické ošetření (včetně profylaktického ošetření) savců, včetně lidí, je tato obvykle formulována v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutická kompozice.
Proto je dalším aspektem předmětného vynálezu farmaceutická kompozice, která zahrnuje sloučeninu podle tohoto vynálezu (tj. sloučeninu obecného vzorce (I) nebo (II)) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou být podávány způsobem, který je standardní pro nemoc nebo chorobný »9 · 9 • · • · · · • · *> ♦ » · · » · · · » stav, jenž má být léčen, jako je například orální podávání, topické podávání, parenterální podávání, bukální podávání, nasální podávání, vaginální podávání nebo rektální podávání nebo inhalace. Pro tyto účely může být sloučenina podle předmětného vynálezu formulována například do podoby tablet, kapslí, vodných nebo olejových roztoků, suspenzí, emulzí, krémů, mastí, gelů, nosních sprejů, čípků, jemně rozmělněných prášků nebo aerosolů pro inhalaci, a pro parenterální použití (včetně intravenózního, intramuskulárního nebo infúzního podávání) může být uvedená sloučenina formulována do podoby sterilních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí nebo do podoby sterilních emulzí.
Kromě sloučenin podle tohoto vynálezu může farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat jedno nebo více farmaceutických činidel, jejichž podávání je vhodné pro léčení jedné nebo více nemocí nebo chorobných stavů vyjmenovaných v předcházejícím textu, nebo může být farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu podávána (simultánně nebo postupně) spolu s jedním nebo více uvedenými farmaceutickými činidly.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu se obvykle podávají lidem například tak, aby jejich denní dávka činila od 0,5 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do 75 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti (výhodně od 0,5 miligramu/ kilogram tělesné hmotnosti do 30 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti). V případě potřeby je možné tuto denní dávku podat v několika rozdělených dávkách, přičemž přesné množství podávané sloučeniny a způsob jejího podávání závisí, v souladu s principy známými v dané oblasti techniky, na hmotnosti, věku • · · ·
· · • · · * « · · · • · · · a pohlaví léčeného pacienta a na konkrétní nemoci nebo chorobném stavu, který má být léčen.
Typické jednotkové dávkové formy obsahují od přibližně 1 miligramu do 500 miligramů sloučeniny podle předmětného vynálezu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro použití při způsobu terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla nebo pro použití jakožto terapeutické činidlo. Předmětný vynález popisuje použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy. Konkrétně tento vynález popisuje použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12 a/nebo MMP-13 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3; výhodně použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12 nebo MMP-9; výhodněji pak použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12.
Konkrétně tento vynález popisuje sloučeninu obecného vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro použití při způsobu terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla nebo pro použití jakožto terapeutické činidlo (jako je použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12 a/nebo MMP-13 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3; výhodně zprostředkovaného MMP-12 nebo MMP-9; výhodněji pak zprostředkovaného MMP-12).
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny teplokrevnému živočichovi. Dále je v tomto textu rovněž popsáno použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného prekurzoru této sloučeniny při přípravě léčiva pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy.
Dalším aspektem tohoto vynálezu tak je například způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (II) (nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny) teplokrevnému živočichovi. Dále je v tomto textu rovněž popsáno použití sloučeniny obecného vzorce (II) (nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného prekurzoru této sloučeniny) při přípravě léčiva pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy.
Skupina nemocí nebo chorobných stavů zprostředkovaných metaloproteinasami zahrnuje astma, rýmu, chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), artritidu (jako je revmatoidní artritida a osteoartritida), aterosklerózu a restenózu, rakovinu, pronikání a metastázi, nemoci zahrnující destrukci
tkáně, uvolňování náhrady kyčelního kloubu, periodontální onemocnění, fibrotické onemocnění, infarkt myokardu a onemocnění srdce, jaterní a ledvinovou fibrózu, endometriózu, nemoci související s oslabením extracelulárního matrixu, selhání srdce, aortickou výduť, nemoci související s CNS, jako je Alzheimerova choroba a roztroušená skleróza, hematologické poruchy.
Příprava sloučenin podle předmětného vynálezu
Dalším aspektem předmětného vynálezu je níže popsaný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že mnoho relevantních výchozích sloučenin je komerčně dostupných nebo jsou tyto výchozí sloučeniny dostupné jiným způsobem nebo je možné je syntetizovat známými postupy nebo je možné způsob jejich přípravy nalézt v odborné literatuře.
(a) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých každá ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku, skupina Z představuje atom kyslíku a skupiny X a R5 mají význam popsaný v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (I), je možné připravit reakcí sloučenin obecného vzorce (VI), ve kterém skupina K představuje odstupující skupinu (například chlorid nebo sulfonát) a skupina R5 má stejný význam jako v obecném vzorci (I) • * • · · ·
se sloučeninou obecného vzorce (VII), ve které skupina G představuje sulfhydrylovou skupinu (SH), a X má stejný význam jako v obecném vzorci (I). Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze, jako je diethylisopropylamin nebo uhličitan česný, a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid (DMF).
V alternativním provedení je možné uvedené sloučeniny připravit reakcí sloučenin obecných vzorců (VI) a (VII), kdy však skupina K v obecném vzorci (VI) představuje sulfhydrylovou skupinu (SH) nebo hydroxylovou skupinu a skupina G v obecném vzorci (VII) představuje odstupující skupinu.
(b) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých obě skupiny Yl a Y2 představují atomy kyslíku, skupina X představuje skupinu NR1 (RI = H), skupina Z představuje atom síry nebo kyslíku a skupiny R2, R3, R4 a R5 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (VIII), ve kterém mají skupiny R2, R3, R4, R5 a A stejný význam jako v obecném vzorci (I), • 999
(VIII) s amonnou a kyanidovou solí v protických rozpouštědlech. Výhodně se pak uvedená reakce provádí v přítomnosti přebytku uhličitanu amonného a kyanidu draselného v ethanolu v těsně uzavřené nádobě při teplotě od 40 do 80 °C a po dobu v rozmezí od 4 do 24 hodin.
Ketony obecného vzorce (VIII) se vhodně připravují reakcí alkoholů nebo thiolů obecného vzorce (IX), ve kterých skupiny R5 a A mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), s haloketony obecného vzorce (X), ve kterém skupina R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I), a přebytkem báze.
(IX) (X)
Sloučeniny inhibující metaloproteinasu podle předmětného vynálezu je možné testovat například níže následujícími testy:
Izolované enzymové testy
Skupina matrixových metaloproteinas zahrnující například MMP12, MMP13
Katalytická doména rekombinantní lidské MMP12 může být exprimována a přečištěna postupem popsaným v publikaci Parkar A. A. a spolupracovnici, Protein Expression and Purification, 2000, 20, 152. Přečištěný enzym je možné použít pro monitorování aktivity dané sloučeniny následujícím postupem: MMP12 (v konečné koncentraci 50 nanogramů/mililitr) se inkubuje 30 minut při teplotě místnosti v testovacím pufru (0,lM TrisHCl, pH 7,3 obsahující 0,IM NaCl, 20 mM CaCl2, 0,040 mM ZnCl2 a 0,05% (m/v) Brij 35) s použitím syntetického substrátu, kterým je Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2, přičemž uvedená inkubace probíhá v přítomnosti nebo bez přítomnosti inhibitorů. Vlastní aktivita se stanoví měřením fluorescence při vlnových délkách Áex 328 nanometrů a Áem 393 nanometrů. Procentická hodnota inhibice se vypočte podle vzorce:
% inhibice = [fluorescences inhibitorem - f luorescencepozadí] / [f luorescence^ez inhibitoru — f 1 uorescencΘροζadí) ·
Rekombinantní lidská ProMMP13 může být exprimována a přečištěna postupem popsaným v publikaci Knauper V. a spolupracovníci, Biochemical Journal, 1996, 271, 1544. Přečištěný enzym je možné použít pro monitorování aktivity dané sloučeniny následujícím postupem: ProMMP13 se aktivuje reakcí s lmM kyselinou aminofenylrtuťnatou (ΑΡΜΑ), která probíhá 20 hodin při teplotě 21 °C. Aktivovaná MMP13 (v koncentraci 11,25 nanogramu na test) se 4 až 5 hodin inkubuje při teplotě °C v testovacím pufru (O,1M Tris-HCl, pH 7,5 obsahující O,1M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,02 mM ZnCl2 a 0,05% (m/v) Brij 35) s použitím syntetického substrátu, kterým je 7-methoxykumarin-4yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-N-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2, přičemž uvedená inkubace probíhá v přítomnosti nebo bez přítomnosti inhibitorů. Vlastní aktivita se stanoví měřením fluorescence při vlnových délkách Áex 328 nanometrů a Áem 393 nanometrů. Procentická hodnota inhibice se vypočte podle vzorce:
% inhibice = [f luorescences inhibitorem - f luorescencepozaai] /
Ef luorescencebez inhibitoru ~ f luorescencepozačií] .
Podobný postup je možné použít i pro další exprimované a přečištěné matrixové metaloproteinasy (MMP) s použitím substrátů a pufrů optimálních pro danou matrixovou metaloproteinasu (MMP), jak je popsáno například v publikaci C. Graham Knight a spolupracovníci, FEBS Lett., 1992, 296 (3),
263 .
Adamalysinová skupina zahrnující například TNF konvertasu
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat TNFa konvertasu může být testována pomocí testu, při kterém se používá částečně přečištěný izolovaný enzym, přičemž uvedený enzym se získává z membrán THP-1 způsobem popsaným v publikaci Mohler K. M. a spolupracovníci, Nátuře, 1994, 370, 218. Aktivita přečištěného enzymu a jeho inhibice se stanovují inkubací uvedeného částečně přečištěného enzymu v přítomnosti nebo bez přítomnosti testovaných sloučenin s použitím substrátu, kterým je 4',5'-dimethoxyfluoresceinyl-Ser-Pro-Leu-Ala43
Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-Cys(4-(3-sukcinimid-lyl)fluorescein-NH2, v testovacím pufru (50mM Tris-HCl, pH 7,4 obsahující 0,1% (m/v) Triton X-100 a 2mM CaCl2) , přičemž uvedená inkubace probíhá 18 hodin při teplotě 26 °C. Velikost inhibice se stanovuje stejným způsobem jako v případě MMP13 jen s tím rozdílem, že se používají vlnové délky Xex 490 nanometrů a Áem 530 nanometrů. Shora uvedený substrát byl syntetizován takto: Peptidová část uvedeného substrátu byla syntetizována na Fmoc-NH-Rink-MBHA-polystyrenové pryskyřici, a to buď manuálně nebo pomocí automatického syntezátoru peptidů, přičemž při této syntéze se používaly standardní metody zahrnující použití Fmoc-aminokyselin a O-benzotriazol-l-ylΝ,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HBTU) jakožto adičního činidla s alespoň 4- až 5násobným přebytkem Fmoc-aminokyseliny a HBTU. SeRl a Pro2 byly adovány dvojitě. Byla zvolena následující strategie chránění postranních řetězců: SeRl (But), Gin5 (Trityl) , Arg8, 12(Pmc nebo Pbf) ,
Ser9, 10, 11 (Trityl) . Po skončení syntézy uvedené peptidové části byla odstraněna Fmoc skupina chránící N-konec vzniklého peptidu, a to reakcí uvedené Fmoc-peptidyl-pryskyřice v N,N-dimethylformamidu. Takto získaná amino-peptidyl-pryskyřice byla acylována reakcí s 1,5 až 2 ekvivalenty kyseliny 4',5' -dimethoxyfluorescein-4(5)-karboxylové, která se prováděla po dobu 1,5-2 hodin při teplotě 70 °C (viz. publikace Khanna a Ullman, Anal. Biochem., 1980, 108, 156), přičemž tato kyselina byla předaktivována reakcí s diisopropylkarbodiimidem a 1-hydroxybenzotriazolem v N,N-dimethylformamidu (DMF). Vzniklý dimethoxyfluoresceinylpeptid byl simultánně odchráněn a odštěpen od uvedené pryskyřice reakcí s kyselinou trifluoroctovou obsahující po 5 procentech vody a triethylsilanu. Dimethoxyfluoresceinylpeptid byl izolován • · · · » · · · · * odpařením, triturací diethyletherem a filtrací. Izolovaný peptid reagoval se 4 -(N-maleimido)fluoresceinem v N,N-dimethylformamidu obsahujícím diisopropylethylamin a vzniklý produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (RP-HPLC) a nakonec izolován vymrazením z vodné kyseliny octové. Získaný produkt byl charakterizován hmotnostní spektroskopií (MALDI-TOF MS) a aminokyselinovou analýzou.
Přírodní substráty
Aktivitu sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto inhibitorů degradace aggrecanu je možné testovat například pomocí metod na bázi popisu uvedeného v publikaci Arner E. C. a spolupracovníci, Osteoarthritis and Cartilage, 1998, 6, 214 a v publikaci Arner E. C. a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1999, 274 (10), 6594, a s použitím protilátek popsaných v těchto publikacích. Potenciál sloučenin podle tohoto vynálezu chovat se jako inhibitory vůči kolagenasam je možné stanovit postupem popsaným v publikaci Cawson T. a Barret A., Anal. Biochem., 1979, 99, 340.
Inhibice aktivity metaloproteinasy v buňce/tkáni na základě testu účinku sloučeniny podle vynálezu jakožto činidla pro inhibici membránových „sheddas, jako je TNF konvertasa
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat buněčné zpracování produkce TNFoí je možné otestovat v buňkách THP-1 s použitím testu ELISA pro detekci uvolněného TNF, a to v podstatě postupem popsaným v publikaci Mohler K. M. a spolupracovníci, Nátuře, 1994, 370, 218. Podobným způsobem je možné testovat zpracovávání neboli ubývání dalších membránových sloučenin, jako jsou sloučeniny popsané v publikaci Hooper N. M. a spolupracovníci, Biochem. J., 1997, 321, 265, přičemž při těchto testech se používají příslušné buněčné linie a vhodné protilátky za účelem detekce vymizelého proteinu.
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibici invaze na základě migrace buněk
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat migraci buněk při invazním testu je možné stanovit postupem popsaným v publikaci Albíni A. a spolupracovníci, Cancer Research, 1987, 47, 3239.
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibici produkce TNF
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat produkci TNFa se testuje při testu s použitím plné krve, kdy se pro stimulaci uvolňování TNFa používá LPS. Heparinizovaná (10 jednotek/mililitr) lidská krev získaná od dobrovolných dárců se zředí v poměru 1:5 médiem (které se skládá z RPMI1640 a hydrogenuhličitanu, penicilinu, streptomycinu a glutaminu) a 160 mikrolitrů vzniklé směsi se inkubuje s 20 mikrolitry testované sloučeniny (každá sloučenina se testuje trojmo), v dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo vhodném vehikulu, a to po dobu 30 minut při teplotě 37 °C ve zvlhčovaném inkubátoru (ve kterém byla atmosféra tvořená z 5 procent oxidem uhličitým a z 95 procent vzduchem), a po dokončení inkubace bylo ke každému vzorku přidáno 20 mikrolitrů LPS (E. coli 0111:B4; konečná koncentrace 10 mikrolitrů/mililitr). Při každém testu byly použity srovnávací vzorky zředěné krve, která byla inkubována buď se samotným médiem (6 jímek/plato) nebo se známým inhibitorem TNFoí sloužícím jako standard. Plata byla následně inkubována 6 hodin při teplotě 37 °C (ve zvlhčovaném inkubátoru), odstřeďována 10 minut při 2000 otáčkách za minutu a teplotě 4 °C a získaná plasma (v objemu 50 až 100 mikrolitrů) byla izolována a uchována v 96jímkových platech při teplotě -70 °C před pozdějším stanovením koncentrace TNFoí pomocí testu ELISA
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibici in vitro degradace chrupavky
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat degradaci aggrecanových nebo kolagenových složek chrupavky je možné testovat v podstatě stejně jako je popsáno v publikaci Bottomley K. M. a spolupracovníci, Biochem. J., 1997, 323,
483 .
Farmakodynamický test
Pro stanovení odbourávacích vlastností a biologické dostupnosti sloučenin podle předmětného vynálezu se používá ex vivo farmakodynamický test, při kterém se využívají shora uvedené testy používající syntetické substráty nebo, v alternativním případě, analýza pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) nebo hmotnostní spektroskopie. Jedná se o obecný test, který je možné použít pro stanoveni rychlosti odbourávání sloučenin v různých živočišných druzích. Zvířatům (např. krysám nebo kosmanům) se intravenózně (iv) nebo orálně (po) podává rozpustný prostředek obsahující testovanou sloučeninu (například ve formě 20% (w/v) roztoku v DMSO nebo
60% (w/v) roztoku v PEG400) a v různých časových odstupech po podání této dávky (např. 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720 a 1220 minut po podání uvedené dávky) se z vhodné žíly zvířatům odebírají krevní vzorky do zkumavek obsahující 10 jednotek (U) heparinu. Odstředěním se získají plasmové frakce a proteiny obsažené v plasmě se sráží pomocí acetonitrilu (konečná koncentrace 80 procent (w/v)). Po 30 minutách skladování při teplotě -20 °C se uvedené proteiny obsažené v plasmě usadí pomocí odstředění a supernatantové frakce se odpaří do sucha pomocí vakuové rychloodparky Savant. Získaný sediment se rekonstituuje v testovacím pufru a následně analyzuje za účelem stanovení obsahu testované sloučeniny, k čemuž se používá test využívající syntetický substrát. Tento test lze ve stručnosti popsat tak, že pro testovanou sloučeninu se sestrojí křivka závislosti odezvy při uvedeném testu na koncentraci. Poté se testuje aktivita sériově zředěných uvedených rekonstituovaných plasmatických extraktů a množství testované sloučeniny přítomné v původním vzorky plasmy se vypočte pomocí uvedené koncentrační křivky, přičemž při těchto výpočtech se bere v úvahu faktor zředění plasmy.
In vivo testy
Test sloučenin podle vynálezu jakožto anti-TNFoí činidel
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu fungovat jako ex vivo inhibitory TNFa se testuje na krysách. Ve stručnosti lze tento test popsat tak, že samcům krys Wistar Alderley Park (AP) o hmotnosti v rozmezí od 180 gramů do 210 gramů se vhodným způsobem, např. orálně (po), intraperitoneálně (ip), subkutánně (sc), podává testovaná sloučenina (6 krys) nebo vehikulum (10 krys). O 19 minut později byly krysy usmrceny rostoucí koncentrací oxidu uhličitého a vykrveny ze zadní duté žíly do nádob obsahujících 5 jednotek sodné soli heparinu/mililitr krve. Získané krevní vzorky byly okamžitě umístěny na led a 10 minut odstřeďovány při 2000 otáčkách za minutu a teplotě 4 °C a získaná plasma byla uchována při teplotě -20 °C pro následný test účinku této plasmy na produkci TNFa při stimulaci lidské krve LPS. Uvedené vzorky krysí plasmy byly ponechány roztát a 175 mikrolitrů každého vzorku bylo přidáno do každé jímky 96jímkového testovacího plata. Poté bylo do každé jímky přidáno 50 mikrolitrů heparinizované lidské krve, promícháno s obsahem jímky a uvedené plato bylo inkubováno 30 minut při teplotě 37 °C (ve zvlhčovaném inkubátoru). Do jímek bylo přidáno po 25 mikrolitrech LPS (konečná koncentrace 10 mikrogramů/ mililitr) a inkubace pokračovala dalších 5,5 hodiny. Vzorky ve srovnávacích jímkách byly inkubovány s 25 mikrolitry samotného média. Poté byla plata 10 minut odstřeďována rychlostí 2000 otáček za minutu a supernatanty o objemu 200 mikrolitrů byly přeneseny do 96jímkového plata, kde byly uchovány při teplotě -20 °C pro následné stanovení koncentrace TNF pomocí testu ELISA.
Na základě analýzy dat pomocí speciálního softwaru bylo pro každou sloučeninu/dávku vypočteno:
% inhibice TNFa = {[střední konc. TNFa (srovnávací)-střední konc. TNFa (ošetřená)] x 100}/střední konc. TNFa (srovnávací).
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto anti-artritického činidla
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto antiartritických činidel se testuje na kolagenem vyvolané artritidě (CIA), jak bylo popsáno v publikaci Trentham D. E. a spolupracovníci, J. Exp. Med., 1977, 146, 857. V tomto modelu přírodní kolagen typu II, jenž je rozpustný v kyselině, způsobuje při podávání v neúplném adjuvans Freund polyartritidu u krys. Podobné podmínky je možné použít i pro indukci artritidy u myší a primátů.
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto protirakovinového činidla
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto protirakovinových činidel se může testovat v podstatě tak, jak je popsáno v publikaci Fidler I. J., Methods in Cancer Research, 1978, 15, 399, a to například s použitím buněčné linie B16 (která byla popsána B. Hibnerem a spolupracovníky ve sborníku 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 15.-19. června 1998, Abstrakt 283, str. 75).
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto činidla proti rozedmě
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto činidla proti rozedmě se může testovat v podstatě tak, jak je popsáno v publikaci Hautamaki a spolupracovníci, Science,
1997, 277, 2002.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní dále ilustrován pomocí následujících příkladů, které nijak neomezují jeho rozsah.
V uvedených příkladech byly použity tyto obecné analytické metody: 1H NMR spektra byla měřena buď na přístroji Varian Unity lnová 400 MHz nebo na přístroji Varian MercuryVX 300 MHz. Střed signálu daného rozpouštědla, tj. chloroformu-d (δΗ 7,27 ppm), dimethylsulfoxidu-dř (δΗ 2,50 ppm) nebo methanolu-d4 (δΗ 3,31 ppm) byl použit jakožto vnitřní standard. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením byla měřena na systému Agilent 1100 LC-MS, jenž byl vybaven ionizační komorou APCI.
Příklad 1
5-(Bifenyl-4-yloxymethyl)-5-ethylimidazolidin-2,4-dion miligramů (0,5 milimolu) 4-hydroxybifenylu bylo přidáno ke směsi 0,055 mililitru (0,55 milimolu) l-brom-2-butanonu a 95 miligramů (0,69 milimolu) bezvodého uhličitanu draselného ve 2,5 mililitru suchého acetonu. Výsledná směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti a následně zředěna 2,5 mililitry ethylacetátu. Ze směsi bylo odpařeno rozpouštědlo a získaný olej byl spolu se směsí 290 miligramů (3,0 milimoly) uhličitanu amonného a 79 miligramů (1,2 milimolu) kyanidu
draselného ve 3 mililitrech 50procentniho ethanolu přes noc míchán v těsně uzavřené lékovce při teplotě 75 °C. Poté byl vzniklý roztok vylit do směsi 20 mililitrů ethylacetátu, mililitrů etheru a 15 mililitrů vody obsahující 2 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze byla oddělena, promyta 10 mililitry vody a odpařena spolu s heptanem, čímž bylo získáno 112 miligramů (0,36 milimolu, procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
’Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 10,57 (1H, bs) ; 8,00 (1H, s) ; 7,63-7,58 (4H, m); 7,43 (2H, m); 7,01 (2H, d); 4,07 (2H, dd) ; 1,67 (2H, m); 0,86 (3H, t).
LC-MS (APCI) m/z 311,1 (MH+) .
Příklad 2
Sloučeniny obecného vzorce
byly připraveny postupem popsaným v příkladu 1.
R R2 R3 Analýza
Me Me m/z 311 (MH+)
Et H m/z 3 36 (MH+)
• · · · • · · · · 4
R R2 R3 Analýza
Me H m/z 331 (MH+)
NC— Me H m/z 322 (MH+)
nc“C^” tBu H m/z 3 64 (MH+)
nc-<q>-~ Ph H m/z 384 (MH+)
W-· F Me H m/z 3 81 (MH+)
CN XX.. H m/z 33 8 (MH+)
CN jCXbt H m/z 386 (MH+)
CN -Ό H m/z 3 08 (MH+)
Br H m/z 3 93 (MH+)
Br XX. H m/z 443 (MH+)
Br H m/z 3 63 (MH+)
OMe XV H m/z 343 (MH+)
OMe XX. H m/z 3 93 (MH+)
OMe ~XJ H m/z 313 (MH+)
Me XX.. H m/z 3 27 (MH+)
Me /CXbt H m/z 377 (MH+)
R R2 R3 Analýza
Me -O H m/z 2 97 (MH+)
H XV H m/z 313 (MH+)
H AA H m/z 363 (MH+)
H “O H m/z 2 83 (MH+)
0 m/z 2 81 (MH+)
ÍK s Me H m/z 303 (MH+) (1)
Me H m/z 365 (MH+) (1)
λΟ- Me H m/z 326 (MH+) (1)
Me H m/z 315 (MH+) <x>
A-XX Me H m/z 354 (MH+) (1)
ΆΑ Me H m/z 32 7 (MH+) (1)
z°-O- Et H m/z 341 (MH+) (1)
’K>- Et H m/z 37 8 (MH+) (1)
.JX Et H m/z 34 0 (MH+) (1)
Vtx Et H m/z 395 (MH+) (1)
• · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · » » ··· · · · ·· ··
R R2 R3 Analýza
CK Et H m/z 317 (MH+) (1)
Ph H m/z 426 (MH+) (1)
O~ tBu H m/z 340 (MH+) (1)
/0~O~ tBu H m/z 368 (MH+) (1)
F tBu H m/z 406 (MH+) (1)
'fy- tBu H m/z 407 (MH+) <1J
G~ -O H m/z 360 (MH+) (1)
' Pro NMR data viz. experimentální část.
5-[1-(Bifenyl-4-yloxy)ethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 311,2 (MH+) .
5-(4'-Kyanobifenyl-4-yloxymethyl)-5-ethylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 336,2 (MH+) .
5-(4'-Chlorbifenyl-4-yloxymethyl)-5-methylimidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 331,2 (MH+) .
5-(4'-Kyanobifenyl-4-yloxymethyl)-5-methylimidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 322,2 (MH+) .
·· ·· · · • · *· · · · · · · · ··«· · · ·« · * «. · · · ···« · ··· · * ···· ·»·* ·· «·· ··· ·· «·
5-(4'-Kyanobifenyl-4-yloxymethyl)-5-terc. butylimidazolidin2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 64 (MH+) .
5-(4'-Kyanobifenyl-4-yloxymethyl)-5-fenylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 3 84 (MH+) . .
5-Methyl-5-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenoxymethyl]imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 3 81,4 (MH+) .
5-(4-Kyanofenoxymethyl)-5-(3-methoxyfenyl)imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 338,2 (MH+) .
5-(4-Kyanofenoxymethyl)-5-(3-bromfenyl)imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 386,1 (MH+) .
5-(4-Kyanofenoxymethyl)-5-fenylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 308,1 (MH+) .
5-(4-Bromfenoxymethyl)-5-(3-methoxyfenyl)imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 393,1 (MH+) .
5-(4-Bromfenoxymethyl)-5-(3-bromfenyl)imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 442,9 (MH+) .
5-(4-Bromfenoxymethyl)-5-fenylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 363,1 (MH+) .
• · · ·
5-(4-Methoxyfenoxymethyl)- 5 -(3-methoxyfenyl)imidazolidin-2,4 dion
LC-MS (APCI) m/z 343,2 (MH+) .
5-(4-Methoxyfenoxymethyl)-5-(3-bromfenyl)imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 393,2 (MH+) .
5-(4-Methoxyfenoxymethyl)-5-fenylimidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 313,2 (MH+) .
5-(4-Methylfenoxymethyl)-5-(3-methoxyfenyl)imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 327,1 (MH+) .
5-(4-Methylfenoxymethyl)-5-(3-bromfenyl)imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 377,1 (MH+) .
5-(4-Methylfenoxymethyl)-5-fenylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 297,1 (MH+) .
5-Fenoxymethyl-5-(3-methoxyfenyl)imidazolidin-2,4-dion LC-MS (APCI) m/z 313,2 (MH+) .
5-Fenoxymethyl-5-(3-bromfenyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 363 (MH+) .
5- Fenoxymethyl-5 -fenylimidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 283,2 (MH+) .
6- (4-Chlorfenoxy)-1,3-diazaspiro[4,4]nonan-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 281 (MH+) .
5-Methyl-5-[(4-thiofen-2-ylfenoxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
Směs 114 miligramů (0,49 milimolu) 1-(4-thien-2-ylfenoxy)acetonu, 40 miligramů (0,81 milimolu) kyanidu sodného,
222 miligramů (2,85 milimolu) uhličitanu amonného, 5 mililitrů vody a ethanoíu byla 10 hodin míchána a zahřívána na teplotu 80 °C. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána voda a vzniklá pevná látka odfiltrována a vysušena, čímž bylo získáno 105 miligramů produktu.
LC-MS (APCI) m/z 303 (MH+) .
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,31 (3H, s); 3,95, 4,10 (2H, ABq,
J=93 Hz); 6,95 (2H, d); 7,08 (1H, dd); 7,37 (1H, d); 7,45 (1H, d); 7,55 (2H, d); 8,03 (1H, s).
Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícím postupem:
1- (4-Jodfenoxy)aceton
4,9 gramu (22 milimolů) 4-jodfenolu bylo spolu se 4,7 gramu (33 milimolů) uhličitanu draselného, 4,5 mililitru (55 milimolů) chloracetonu a acetonem mícháno 18 hodin při teplotě varu. Poté byla reakční směs vylita do 100 mililitrů vody, extrahována 3 x 50 mililitry ethylacetátu a získané extrakty byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a odpařeny. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií s elucí dichlormethanem.
LC-MS (APCI) m/z 275 (MH+) .
XH NMR (CDC13) : δ 2,26 (3H, s); 4,51 (2H, s) ; 6,65 (2H, d) ;
7,57 (2H, d).
1-(4-Thien-2-ylfenoxy)aceton
Ke 192 miligramům (0,69 milimolů) 1-(4-jodfenoxy)acetonu bylo přidáno 102 miligramů (0,79 milimolů) thiofen-2-boronové kyseliny, 36 miligramů komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen] dichlorpalladia a dichlormethanu (1:1), 12 mililitrů N,N-dimethylformamidu a 135 miligramů octanu amonného a tato směs byla 3 hodiny míchána a zahřívána na teplotu 80 °C. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána zředěná kyselina chlorovodíková a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/isohexan (1:1)), čímž bylo získáno 114 miligramů požadovaného produktu.
LC-MS (APCI) m/z 232 (MH+) .
Následující sloučeniny byly připraveny stejným postupem jako 5-methyl-5-[(4-thien-2-ylfenoxy)methyl]imidazolidin-2,4dion, jehož příprava je popsána výše.
5-Methyl-5-(4'-(trifluormethylbifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 365 (MH+) .
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1,46 (3H, s); 4,05, 4,22 (2H, ABq,
7=9,9 Hz); 7,04 (2H, d); 7,61 (2H, d); 7,04, 7,61 (4H, ABq, 7=9,8 Hz).
5-(4'-(Methoxybifenyl-4-yloxymethyl)- 5-methylimidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 326 (MH+) .
• · • · ·
5-(4'-(Fluorbifenyl-4-yloxymethyl)-5-methylimidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 315 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6) : δ 1,45 (3H, s); 4,02, 4,20 (2H, ABq,
7=9,9 Hz); 6,99 (2H, d); 7,12 (2H, t); 7,50 (2H, d); 7,55 (2H, dd) .
N-[4'-(4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethoxy)bifenyl-3 yl]acetamid
LC-MS (APCI) m/z 354 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,46 (3H, s); 2,14 (3H, s); 2,15 (1H, s) ; 4,05, 4,20 (2H, ABq, 7=9,6 Hz); 7,00 (2H, d); 7,28-7,40 (3H, m); 7,46 (1H, bd) ; 7,53 (2H, d); 7,78-7,81 (1H, m).
5-(3'-(Methoxybifenyl-4-yloxymethyl)-5-methylimidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 327 (MH+) .
1HNMR (DMSO-d6): δ 1,45 (3H, s); 3,83 (3H, s); 4,04, 4,20 (2H, ABq, 7=9,6 Hz); 6,85 (1H, dd); 6,99 (2H, d); 7,08 (1H, m);
7,12 (1H, d); 7,30 (1H, t); 7,53 (2H, d).
5-Ethyl-5-(4'-(methoxybifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 341 (MH+) .
Ή NMR (DMSO-dg): δ 0,48 (3H, t) ; 1,56-1,74 (2H, m) ; 3,77 (3H, s); 3,97, 4,11 (2H, ABq, 7=10,0 Hz); 6,94-7,00 (4H, m); 7,497,54 (4H, m); 7,97 (1H, s); 10,71 (1H, brs).
60 « · · * ·> · · • · · · • · Λ · · · · · ·: ·: ti .·
• · · • · · · · · • * · · · · ··· · · · * · «·
5-Ethyl-5-(4'-(trifluormethylbifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 378 (MH+) .
XH NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (3H, t); 1,66 (2H, okt); 4,01, 4,14 (2H, ABq, 7=9,8 Hz); 7,04 (2H, d) ; 7,67 (2H, d) ; 7,75 (2H, d) ;
7,84 (2H, d); 8,01 (1H, s); 10,75 (1H, bs).
5-Ethyl-5-(3'- (methoxybifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 340 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 0,83 (3H, t) ; 1,65 (2H, okt); 3,76 (3H, s) ; 3,97, 4,10 (2H, ABq, 7=9,7 Hz); 6,93-6,99 (3H, m); 7,49-7,53 (3H, m); 7,99 (1H, s); 10,74 (1H, bs).
5-Ethyl-5-(4'-(trifluormethoxybifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 395 (MH+) .
1tH NMR (DMSO-dg): δ 0,84 (3H, t) ; 1,56-1,74 (2H, m) ; 4,00, 4,13 (2H, ABq, 7=10,9 Hz); 7,01 (2H, d); 7,40 (2H, d); 7,61, 7,72 (4H, ABq, 7=8,9 Hz); 7,79 (1H, s); 10,72 (1H, bs).
5-Ethyl-5-[(4-thiofen-2-ylfenoxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 317 (MH+) .
Έ NMR (DMSO-dg): δ 0,82 (3H, t) ; 1,54-1,74 (2H, m) ; 3,97, 4,12 (2H, ABq, 7=10,0 Hz); 6,95 (2H, d); 7,08 (1H, dd), 7,37 (1H, dd); 7,44 (1H, dd); 7,55 (2H, d); 7,98 (1H, s); 10,67 (lH,s).
•··· ·« *··
5-Fenyl-5-(4'-(trifluormethylbifenyl-4-yloxymethyl)imidazo1idin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 426 (MH+) .
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 4,21, 4,62 (2H, ABq, 3=10,1 Hz); 7,10 (2H, d) ; 7,38-7,47 (3H, m) ; 7,61-7,69 (4H, m) ; 7,76, 7,84 (4H, ABq, 3=8,8 Hz); 8,76 (1H, s); 10,92 (1H, bs).
5-terc. Butyl-5-(4-pyridin-3-ylfenoxymethyl)imidazolidin-2,4dion
LC-MS (APCI) m/z 340 (MH+) .
:H NMR (DMSO-dg): δ 1,02 (9H, s); 4,15, 4,36 (2H, ABq,
3=9,9 Hz); 7,10 (2H, d); 7,70-7,75 (3H, m); 8,08 (1H, s); 8,39 (1H, dd); 8,65 (1H, dd); 9,00 (1H, s).
5-terc. Butyl-5-(4'-methoxybifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 368 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,01 (9H, s); 3,76 (3H, s); 4,10, 4,31 (2H, ABq, 3=9,7 Hz); 6,95-7,01 (4H, dd); 7,48-7,55 (4H, dd); 8,05 (1H, s); 10,59 (1H, bs).
5-terc. Butyl-5-(3'-trifluormethylbifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 406 (MH+) .
hí NMR (DMSO-dg): δ 1,01 (9H, s) ; 4,14, 4,35 (2H, ABq,
7=9,6 Hz); 7,06 (2H, d); 7,65-7,69 (4H, m); 7,89 (1H, s); 7,93 (1H, t) ; 8,08 (1H, s); 10,65 (1H, s).
5-terc. Butyl-5-(4'-trifluormethylbifenyl-4-yloxymethyl)imidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 407 (MH+) .
TH NMR (DMSO-dg): δ 1,03 (9H, s); 4,15, 4,36 (2H, ABq,
7=10,0 Hz); 7,07, 7,68 (4H, ABq, 7=8,9 Hz); 7,76, 7,84 (4H,
ABq, 7=8,9 Hz); 8,08 (1H, s); 10,67 (1H, s).
5-(Bifenyl-4-yloxymethyl)-5-pyridin-4-ylomidazolidin-2,4-dion
LC-MS (APCI) m/z 360 (MH+) .
NMR (CD3OD) : δ 4,41, 4,71 (2H, ABq, 7=9,7 Hz); 7,02 (2H, d)
7,28 (1H, t); 7,39 (2H, t); 7,55 (2H, d); 8,14 (2H, d); 8,81 (2H, d) .
Příklad 3
Sloučeniny obecného vzorce
byly připraveny postupem podle příkladu 1.
• · • · · ·
R R2 Analýza(1>
O“ Me m/z 313 (MH+)
Me -
F— F 0—4 &— Me m/z 3 97 (MH+)
Pro NMR data viz. experimentální část.
5-[(1,1'-Bifenyl-4-ylthio)methyl]- 5-methylimidazolidin-2,4 dion
LC-MS (APCI) m/z 313 (MH+) .
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,36 (3H, s); 3,28 (2H, s); 7,34 (1H, t);
7,44 (4H, t); 7,60 (2H, d); 7,64 (2H, d); 7,97 (1E, s); 10,74 (1H, bs).
Výchozí sloučenina byla připravena následujícím postupem:
1-(1,1'-Bifenyl-4-ylthio)propan-2-on
Ke 357 miligramům (1,46 milimolu) 1-[(4-bromfenyl)thio]propan-2-onu bylo přidáno 231 miligramů (1,89 milimolu) kyseliny boronové, 36 miligramů komplexu [1,1'-bis(difenylfosf ino)ferrocen]dichlorpalladia a dichlormethanu (1:1), mililitrů toluenu, 7,5 mililitru methanolu a 3,5 mililitru nasyceného roztoku uhličitanu sodného a tato směs byla 18 hodin míchána a zahřívána na teplotu 80 °C. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána zředěná kyselina chlorovodíková a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí • · · · směsí ethylacetát/isohexan (25:75)), čímž bylo získáno
277 miligramů požadovaného produktu.
GC/MS m/z : 242 [M+] .
XH NMR (CDC13) : δ 2,33 (3H, s) ; 3,73 (2H, s) ; 7,37 (1H, s) ; 7,42-7,48 (4H, m); 7,54-7,59 (4H, m).
Následující sloučeniny byly připraveny stejně jako 5-[(1,1'-bifenyl-4-ylthio)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4dion, jehož příprava je popsána výše.
4'-{[(4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]thio}-1,1'bifenyl-4-karbonitril
Výchozí sloučenina, kterou byl 4 ' -[(2-oxopropyl)thio]1,1'-bifenyl-4-karbonitril, byla připravena stejným postupem jako 1-(1,1'-bifenyl-4-ylthio)propan-2-on.
’Η NMR (DMSO-dg): δ 1,37 (3H, s); 3,30 (2H, s); 7,45, 7 , 67 (4H, ABq, J=7,5 Hz); 7,88 (4H, q) ; 7,99 (1H, s) ; 10,75 (1H, bs) .
5-Methyl-5-[({4'-[(trifluormethyl)oxy]-1,1'-bifenyl-4yl}thio)methyl]imidazolidin-2,4-dion
Výchozí sloučenina, kterou byl 1-({4'-[(trifluormethyl)oxy]-1,1'-bifenyl-4-yl}thio)propan-2-on, byla připravena stejným postupem jako 1-(1,1'-bifenyl-4-ylthio)propan-2-on. LC-MS(APCI) m/z velmi slabý 397 (MH+) .
’η NMR (DMSO-dg): δ 1,33 (3H, s); 3,29 (2H, s) ; 7,42-7,45 (4H, m) ; 7,61 (2H, d) ; 7,77 (2H, d) ; 7,99 (1H, s) ; 10,75 (1H, s) .

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    i.
    Pl/ ÍOtó-A5DO
    Sloučenina obecného vzorce (I)
    R5- 2 (i kde
    X je vybraná ze skupiny zahrnující NR1, atom kyslíku, atom síry;
    Yl a Y
  2. 2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry;
    Z je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry;
    A je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, nebo která obsahuje dvě heteroskupiny vybrané ze skupiny zahrnující atom • 9 9 9 «9 • · 999999 • · «· · · 9 • · 9 9 · • » » k » 9 • · · · 9 « *·· «·· »9 9» dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, jež jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
    Rl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do
  3. 3 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu;
    R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylheteroalkylovou skupinu, arylarylovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, heteroarylheteroarylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu;
    R
  4. 4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku a haloalkylovou skupinu;
    přičemž skupiny R2 a R3 mohou být nezávisle na sobě případně substituované jedním nebo více (výhodně jedním) substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulfonovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, kyanoskupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, 2-nitroethen-1,1diaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, nitroskupinu, karbamátovou skupinu;
    přičemž skupiny R2 a R3 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů;
    R5 představuje monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující jednu, dvě nebo tři kruhové struktury, z nichž každá obsahuje až 7 atomů v kruhu a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, » · # ♦ přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
    N,N-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, haloalkylsulfonylovou skupinu, r alkylaminosulfonylovou skupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, aminokarboxylovou skupinu, N-alkylaminokarboxylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminokarboxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina obsažená ve shora uvedených substituentech může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, i N,N-dialkylaminoskupinu, N-alkylsulfonaminoskupinu,
    N-alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarboxylovou » skupinu, aminokarboxylovou skupinu, N-alkylaminokarboxylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminokarboxylovou skupinu, karbamátovou skupinu; přičemž pokud R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, je každá kruhová struktura vázaná k další kruhové struktuře přímou vazbou, kyslíkovým můstkem (-O-), alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloaikylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonovou skupinou, skupinou CO, atomem síry nebo je k uvedené další kruhové struktuře přikondenzovaná;
    s tou podmínkou, že pokud skupina X představuje skupinu NR1, skupinou Rl je atom vodíku, skupinou Yl je atom kyslíku, skupinou Y2 j e atom kyslíku, skupinou Z je atom kyslíku, skupinou R2 je methylová skupina, skupina R3 představuje atom vodíku, skupina R4 představuje atom vodíku a A představuje přímou vazbu, potom skupina R5 nepředstavuje p-chlorfenylovou skupinu, o-methoxyfenylovou skupinu, p-methoxyfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu, o-nitrofenylovou skupinu, p-nitrof enylovou skupinu, 2-methoxy-4-anrinof enylovou skupinu, 2-methoxy-5-fluorfenylovou skupinu nebo p-benzyloxyfenylovou skupinu;
    pokud skupina X představuje skupinu NR1, skupinou Rl je atom vodíku, skupinou Yl je atom kyslíku, skupinou Y2 je atom kyslíku, skupinou Z je atom kyslíku, skupinou R2 je fenylová skupina, skupina R3 představuje atom vodíku, skupina R4 představuje atom vodíku a A představuje přímou vazbu, potom skupina R5 nepředstavuje p-chlorfenylovou skupinu, * · ······ • · · · · · · • · · · · ·· · ♦··· · • · · · · V · • · · «·· · · * ·
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny. k 2 . Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo • v její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) skupina X představuje skupinu NR1, alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku a skupina R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. 3 . Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) je skupina R2 vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxy- alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, cykloalkyl- t • alkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, alkylhetero- arylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu. 4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) je každá ze skupin R3 a R4
    nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a methylovou skup i nu.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) skupina R5 zahrnuje jeden, dva nebo tři případně substituované arylové nebo heteroarylové 5- nebo 6členné kruhy.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) skupina R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující dvě nebo tři případně substituované kruhové struktury.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce (II) kde každá ze skupin G1 a G2 představuje monocyklickou kruhovou strukturu obsahující vždy až 7 atomů v kruhu, přičemž tyto monocyklické struktury jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá z těchto kruhových struktur může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-díalkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylamidovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina v libovolném z uvedených substituentů může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, heteroaryloxylovou skupinu, karbamátovou skupinu;
    Z představuje atom kyslíku nebo atom síry;
    B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom kyslíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, • · · · alkoxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, (N-alkylamino)alkylovou skupinu, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinu, amidoalkylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, nebo skupina R2 představuje skupinu obecného vzorce (III) kde
    C a D jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry tak, že pokud jsou v uvedené heteroalkylové skupině přítomny dva heteroatomy, jsou tyto odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
    G3 je monocyklická kruhová struktura obsahující v kruhu až 7 atomů, která je vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, haloalkylsulfonovou skupinu a alkylovou skupinu, která je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu; přičemž skupina R2 je případně substituovaná atomem halogenu, haloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, haloalkoxylovou skupinou, aminoskupinou, aminoalkylovou skupinou, N-alkylaminoskupinou, N,N-dialkyl aminoskupinou, (N-alkylamino)alkylovou skupinou, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinou, alkylsulfonovou skupinou, aminosulfonovou skupinou, N-alkylaminosulfonovou skupinou, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinou, amidoskupinou, N-alkylamidoskupinou, Ν,Ν-dialkylamidoskupinou, kyanoskupinou, sulfonaminoskupinou, alkylsulfonaminoskupinou, amidinovou skupinou, N-aminosulfonamidinovou skupinou, guanidinovou skupinou, N-kyanoguanidinovou skupinou, thioguanidinovou skupinou, 2-nitroguanidinovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkylkarboxylovou skupinou, karbamátovou skupinou;
    R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
    přičemž skupiny R2 a R3 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny.
    Sloučenina obecného vzorce (II) podle nároku 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (II) skupina B představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku.
    Sloučenina obecného vzorce (II) podle nároku 7 nebo 8 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (II) je skupina R2 vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituované substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, • · • · · · aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, (N-alkylamino)alkylovou skupinu, (N,N-dialkylamino)alkylovou skupinu, alkylsulf onovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, kyanoskupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulf onaminoskupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamátovou skupinu.
  8. 10. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 7 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (II) každá ze skupin R3 a R4 představuje atom vodíku.
  9. 11. Sloučenina obecného vzorce (II) podle kteréhokoli z nároků 7 až 10 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (II) každá ze skupin G1 a G2 představuje případně substituovanou monocyklickou skupinu obsahující vždy až 6 atomů v kruhu, přičemž tyto monocyklické skupiny jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující arylovou skupinu a heteroarylovou skupinu.
  10. 12. Sloučenina obecného vzorce (II) podle nároku 11 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy skupina G1 je substituovaná substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, amidoskupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina v libovolném z uvedených substituentů může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, kyanoskupinu, karbamátovou skupinu.
  11. 13. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo sloučeninu obecného vzorce (II) podle nároku 7 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič.
  12. 14. Způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny teplokrevnému živočichovi.
  13. 15. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny při přípravě léčiva • · · « • · · · pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy.
CZ20032500A 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metalloproteinasy CZ20032500A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100902A SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032500A3 true CZ20032500A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=20283374

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032500A CZ20032500A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metalloproteinasy
CZ20032497A CZ20032497A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metalloproteinasy
CZ20032499A CZ20032499A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metaloproteinasy

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032497A CZ20032497A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metalloproteinasy
CZ20032499A CZ20032499A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metaloproteinasy

Country Status (33)

Country Link
US (8) US20040106659A1 (cs)
EP (4) EP1370556B1 (cs)
JP (4) JP2004527515A (cs)
KR (4) KR100879905B1 (cs)
CN (5) CN101602731A (cs)
AR (2) AR035695A1 (cs)
AT (3) ATE333454T1 (cs)
AU (2) AU2002237626B2 (cs)
BR (3) BR0207984A (cs)
CA (3) CA2440630C (cs)
CY (1) CY1107525T1 (cs)
CZ (3) CZ20032500A3 (cs)
DE (3) DE60213216T2 (cs)
DK (1) DK1370556T3 (cs)
EE (3) EE200300449A (cs)
ES (3) ES2357138T3 (cs)
HK (3) HK1091492A1 (cs)
HU (3) HUP0400202A3 (cs)
IL (5) IL157656A0 (cs)
IS (3) IS6942A (cs)
MX (3) MXPA03008177A (cs)
MY (2) MY136141A (cs)
NO (3) NO327114B1 (cs)
NZ (3) NZ528107A (cs)
PL (3) PL205315B1 (cs)
PT (1) PT1370556E (cs)
RU (3) RU2293729C2 (cs)
SE (1) SE0100902D0 (cs)
SI (1) SI1370556T1 (cs)
SK (3) SK287766B6 (cs)
UA (3) UA78502C2 (cs)
WO (3) WO2002074748A1 (cs)
ZA (4) ZA200306732B (cs)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004033632A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
US7632950B2 (en) 2003-08-18 2009-12-15 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines and method of manufacturing them
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
WO2006029173A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Boys Town National Research Hospital Treatment of glomerular basement membrane disease involving matrix metalloproteinase-12
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
AR051093A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa desaturasa
CA2580762A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515483A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
JP2008513515A (ja) 2004-09-20 2008-05-01 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
AR051091A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2006099598A2 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Sensus Metering Systems Inc. Determining a physical location of a sensor
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
WO2007078335A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf. Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
AR059037A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
MX2008013624A (es) * 2006-05-12 2008-10-30 Sca Hygiene Prod Ab Laminado elastico y un metodo para producir un laminado elastico.
CN101460128B (zh) * 2006-05-12 2012-07-18 Sca卫生产品股份公司 裤型吸湿制件以及裤型吸湿制件的生产方法
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
WO2009064224A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
BRPI0722259A2 (pt) 2007-11-14 2014-04-08 Sca Hygiene Prod Ab Método para produção de um vestuário absorvente, e vestuário absorvente produzido de acordo com o método
FR2927330B1 (fr) * 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
JP5539965B2 (ja) 2008-04-28 2014-07-02 レバレジオ コーポレイション 多発性硬化症を治療するための組成物および方法
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
ES2525353T3 (es) 2009-04-28 2014-12-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derivado de espiroimidazolona
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
CN102711991B (zh) * 2009-11-06 2015-01-21 巴斯夫欧洲公司 含铁和锰的非均相催化剂和通过一氧化碳与氢气反应而制备烯烃的方法
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
US20110202284A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mcreynolds Cristopher Novel groups of biomarkers for diagnosing alzheimer's disease
CN103096893B (zh) 2010-06-04 2016-05-04 阿尔巴尼分子研究公司 甘氨酸转运体-1抑制剂、其制备方法及其用途
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
CN103958480B (zh) * 2012-09-04 2016-04-06 上海恒瑞医药有限公司 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA38250B1 (fr) 2012-12-10 2017-10-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Nouveau dérivés d'hydantoïne pour leurs utilisations dans le traitement de maladies, comme l'osteoporose et la thrombocytopenie
FI3068413T4 (fi) * 2013-11-13 2023-08-31 Rehun täydennysaine, joka käsittää hartsihappoa
WO2015100613A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Beaufour Ipsen Tianjin Pharmaceutical Co., Ltd Novel imidazolidine-2, 4-dione derivatives
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
US9993462B2 (en) * 2014-06-09 2018-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition
KR102134171B1 (ko) 2014-10-24 2020-07-15 란도스 바이오파마, 인크. 란티오닌 합성효소 c-유사 2-계 치료제
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
CN109803961B (zh) * 2016-09-23 2021-03-23 科研制药株式会社 (r)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
CN115667227B (zh) * 2019-11-14 2024-11-01 逸达生物科技股份有限公司 基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂及其使用方法
EP3927427B1 (en) 2019-12-20 2024-02-07 Nimmune Biopharma, Inc. Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
US12234578B2 (en) 2020-01-29 2025-02-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Tannin composite fibers
EP4171553A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 The University Of Birmingham Mmp-9 and mmp-12 inhibition for treating spinal cord injury or related injury to neurological tissue
CN115720578A (zh) * 2020-07-09 2023-02-28 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574193B (zh) * 2020-12-31 2022-05-17 南京医科大学 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS152617B1 (cs) 1970-12-29 1974-02-22
CS151744B1 (cs) 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
JPH0279879A (ja) 1988-09-17 1990-03-20 Canon Inc 画像形成装置
US4983771A (en) * 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
JPH09505310A (ja) 1993-11-16 1997-05-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピペリジンショウノウスルホニルオキシトシン拮抗剤
BR9408506A (pt) 1994-01-31 1997-08-05 Pfizer Compostos neuroprotetores
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
CZ291337B6 (cs) 1995-11-22 2003-02-12 Darwin Discovery Limited Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNFalfa a farmaceutický přípravek ji obsahující
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE212619T1 (de) 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
EP0983239A1 (en) 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
ES2165640T3 (es) 1997-05-09 2002-03-16 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos sustituidos.
ES2247707T3 (es) 1997-06-21 2006-03-01 Roche Diagnostics Gmbh Derivados del acido barbiturico con actividad antimetastasica y antitumoral.
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TR199903287T2 (xx) * 1997-07-31 2000-09-21 Abbott Laboratories Matriks metaloproteinazlar�n�n ters hidroksamat inhibit�rleri.
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
KR100609926B1 (ko) 1997-11-12 2006-08-04 다윈 디스커버리 리미티드 엠엠피와 티엔에프 억제 활성을 갖는 히드록삼산 및카르복실산 유도체
SK11692000A3 (sk) 1998-02-04 2001-02-12 Novartis Ag Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP1077974A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
SK18302000A3 (sk) 1998-06-03 2001-06-11 Gpi Nil Holdings, Inc. N-viazané sulfónamidy n-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1087937A1 (en) 1998-06-17 2001-04-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
JP2000127349A (ja) * 1998-08-21 2000-05-09 Komori Corp 凹版印刷機
US6479502B1 (en) 1998-08-29 2002-11-12 British Biotech Pharmaceuticals Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
DE69907238T2 (de) 1998-10-07 2003-11-06 Yazaki Corp., Tokio/Tokyo Sol-gel verfahren unter verwendung poröser formen
DE69915004T2 (de) * 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
JP2002532479A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビター
CA2356689A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Michael J. Janusz 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1343219A (zh) 1999-01-28 2002-04-03 中外制药株式会社 取代的苯乙基胺衍生物
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
DE60026404T2 (de) 1999-08-02 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten
BR0013143A (pt) 1999-08-12 2002-06-11 Pharmacia Italia Spa Derivados de 3 (5) amino pirazol, processo para sua preparação e uso dos mesmos como agentes antitumorais
JP3710964B2 (ja) 1999-08-26 2005-10-26 富士通株式会社 ディスプレイデバイスのレイアウト設計方法
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
CA2419008A1 (en) 2000-08-11 2003-02-11 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-diphenylpropionic acid derivatives or their salts, medicines or cell adhesion inhibitors containing the same, and their usage
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EE200300439A (et) 2001-03-15 2003-12-15 Astrazeneca Ab Metalloproteinaasi inhibiitorid
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
JP4485941B2 (ja) 2002-06-05 2010-06-23 株式会社カネカ 光学活性α−メチルシステイン誘導体の製造方法
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6890913B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-10 Food Industry Research And Development Institute Chitosans
US20040266832A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1370537B1 (en) 2010-10-13
KR100879905B1 (ko) 2009-01-21
SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
ES2357138T3 (es) 2011-04-19
RU2293729C2 (ru) 2007-02-20
CN100526307C (zh) 2009-08-12
SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
DK1370556T3 (da) 2006-10-30
CY1107525T1 (el) 2013-03-13
CA2440473A1 (en) 2002-09-26
WO2002074748A1 (en) 2002-09-26
NO20034045L (no) 2003-11-10
ATE493406T1 (de) 2011-01-15
HUP0400327A2 (hu) 2005-01-28
US7368465B2 (en) 2008-05-06
SK10952003A3 (sk) 2004-05-04
HK1059932A1 (en) 2004-07-23
KR20030082987A (ko) 2003-10-23
ES2352246T3 (es) 2011-02-16
CN1509272A (zh) 2004-06-30
CN1509276A (zh) 2004-06-30
PT1370556E (pt) 2006-11-30
EP1370537A1 (en) 2003-12-17
US7427631B2 (en) 2008-09-23
EP1370534A1 (en) 2003-12-17
SI1370556T1 (sl) 2006-10-31
RU2288228C2 (ru) 2006-11-27
DE60238794D1 (de) 2011-02-10
AR035443A1 (es) 2004-05-26
MY136141A (en) 2008-08-29
KR100886315B1 (ko) 2009-03-04
NO20034044D0 (no) 2003-09-12
MXPA03008177A (es) 2003-12-12
WO2002074751A1 (en) 2002-09-26
EE200300445A (et) 2003-12-15
IL157656A (en) 2010-11-30
KR20080071210A (ko) 2008-08-01
BR0207984A (pt) 2004-06-15
BR0208104A (pt) 2004-03-02
IL157657A0 (en) 2004-03-28
CN1962641A (zh) 2007-05-16
NO327114B1 (no) 2009-04-27
SK287766B6 (sk) 2011-09-05
IS6946A (is) 2003-09-10
US20080171882A1 (en) 2008-07-17
EE05364B1 (et) 2010-12-15
CN1509286A (zh) 2004-06-30
CZ20032499A3 (cs) 2004-03-17
CN101602731A (zh) 2009-12-16
KR20030082989A (ko) 2003-10-23
US7625934B2 (en) 2009-12-01
NZ528107A (en) 2005-06-24
BR0207983A (pt) 2004-06-15
HUP0400194A3 (en) 2004-10-28
US7754750B2 (en) 2010-07-13
CA2440473C (en) 2011-08-30
PL364707A1 (en) 2004-12-13
CA2440630A1 (en) 2002-09-26
NO20034045D0 (no) 2003-09-12
WO2002074767A1 (en) 2002-09-26
JP2004523583A (ja) 2004-08-05
HUP0400327A3 (en) 2005-06-28
RU2003127734A (ru) 2005-03-20
UA78502C2 (en) 2007-04-10
HUP0400194A2 (hu) 2004-07-28
NO20034042D0 (no) 2003-09-12
PL364706A1 (en) 2004-12-13
JP2004523581A (ja) 2004-08-05
NO20034044L (no) 2003-11-10
EP1676846A2 (en) 2006-07-05
SK287834B6 (sk) 2011-12-05
NO20034042L (no) 2003-11-10
ATE484496T1 (de) 2010-10-15
ZA200306734B (en) 2004-11-29
CA2440631A1 (en) 2002-09-26
US8153673B2 (en) 2012-04-10
HUP0400202A3 (en) 2004-10-28
CZ20032497A3 (cs) 2004-02-18
MY136789A (en) 2008-11-28
AR035695A1 (es) 2004-06-23
EP1676846A3 (en) 2006-07-26
DE60237965D1 (en) 2010-11-25
MXPA03008191A (es) 2004-01-29
PL365099A1 (en) 2004-12-27
EP1370556B1 (en) 2006-07-19
UA77408C2 (en) 2006-12-15
ZA200306732B (en) 2004-11-29
AU2002237626B2 (en) 2007-05-17
ZA200306731B (en) 2004-11-29
PL205315B1 (pl) 2010-04-30
CN1962641B (zh) 2012-07-04
US20110003853A1 (en) 2011-01-06
US20040106659A1 (en) 2004-06-03
US20080306065A1 (en) 2008-12-11
HK1060121A1 (en) 2004-07-30
JP5140058B2 (ja) 2013-02-06
US20040127528A1 (en) 2004-07-01
ZA200306737B (en) 2004-11-29
JP2010077137A (ja) 2010-04-08
US20080262045A1 (en) 2008-10-23
WO2002074767A8 (en) 2004-04-22
DE60213216D1 (en) 2006-08-31
UA77667C2 (en) 2007-01-15
AU2002237632B2 (en) 2007-05-10
CN1304377C (zh) 2007-03-14
US7666892B2 (en) 2010-02-23
CN1269804C (zh) 2006-08-16
EE200300451A (et) 2003-12-15
HK1091492A1 (en) 2007-01-19
NO326087B1 (no) 2008-09-15
IL157652A0 (en) 2004-03-28
EP1370556A1 (en) 2003-12-17
EE05431B1 (et) 2011-06-15
HUP0400202A2 (hu) 2004-08-30
IL157656A0 (en) 2004-03-28
EP1676846B1 (en) 2010-12-29
JP2004527515A (ja) 2004-09-09
IL157652A (en) 2010-11-30
DE60213216T2 (de) 2007-07-12
ATE333454T1 (de) 2006-08-15
IS6943A (is) 2003-09-09
IS6942A (is) 2003-09-09
ES2267986T3 (es) 2007-03-16
MXPA03008181A (es) 2003-12-12
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15
WO2002074748A8 (en) 2004-04-22
RU2003127733A (ru) 2005-03-20
KR20030082986A (ko) 2003-10-23
US20100273849A1 (en) 2010-10-28
JP4390457B2 (ja) 2009-12-24
US20040138276A1 (en) 2004-07-15
RU2003127735A (ru) 2005-03-20
NZ528106A (en) 2005-03-24
NZ528140A (en) 2005-02-25
RU2285695C2 (ru) 2006-10-20
CA2440630C (en) 2011-09-27
EE200300449A (et) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032500A3 (cs) Inhibitory metalloproteinasy
CZ20032501A3 (cs) Inhibitory metaloproteinasy
AU2002237627A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237628A1 (en) Metalloproteinase inhibitors