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ES2267986T3 - Inhibidores de metaloproteinasas. - Google Patents

Inhibidores de metaloproteinasas. Download PDF

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ES2267986T3
ES2267986T3 ES02704031T ES02704031T ES2267986T3 ES 2267986 T3 ES2267986 T3 ES 2267986T3 ES 02704031 T ES02704031 T ES 02704031T ES 02704031 T ES02704031 T ES 02704031T ES 2267986 T3 ES2267986 T3 ES 2267986T3
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ES
Spain
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alkyl
ring
heteroaryl
apci
dialkylamino
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Expired - Lifetime
Application number
ES02704031T
Other languages
English (en)
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Anders Eriksson
Matti Lepisto
Michael Lundkvist
Magnus Munck Af Rosenschold
Pavol Zlatoidsky
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** o una sal farmacéu- ticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo en la que X se selecciona de NR1, O, S; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O, S; Z se selecciona de SO, SO2; m es 1; A se selecciona de un enlace directo, alquileno (C1- 6), haloalquileno (C1-6), o heteroalquileno (C1-6) que contiene un grupo hetero seleccionado de N, O, S, SO, SO2, o que contiene dos grupos hetero selecciona- dos de N, O, S, SO, SO2 y separados por al menos dos átomos de carbono; R1 se selecciona de H, alquilo (C1-3), haloalquilo; cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, hete- rocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, al- quil-heteroarilo, heteroalquil-arilo, heteroalquil- heteroarilo, aril-alquilo, aril-heteroalquilo, hete- roaril-alquilo, heteroaril-heteroalquilo, aril-arilo, aril-heteroarilo, heteroaril-arilo, heteroaril- heteroarilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquil- alquilo, alquil-cicloalquilo, alquil- heterocicloalquilo; cada R4 se selecciona independientemente de H, haló- geno, alquilo (C1-3) o haloalquilo.

Description

Inhibidores de metaloproteinasas.
La presente invención se refiere a compuestos útiles en la inhibición de metaloproteinasas, y en particular a composiciones farmacéuticas que comprenden éstas, así como su uso.
Los compuestos de esta invención son inhibidores de una o más enzimas de metaloproteinasas. Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyo número ha crecido drásticamente en años recientes. Basándose en consideraciones estructurales y funcionales, estas enzimas se han clasificado en familias y subfamilias, como se describe en N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas de la matriz (MMP), tales como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas (MMP2, MMP9), las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7), metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19), las MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la familia de reprolisinas o adamalisinas o MDC, que incluye las secretasas y sheddasas, tales como las enzimas conversoras del TNF (ADAM 10 y TACE); la familia de astacinas, que incluye enzimas tales como la proteinasa procesadora del procolágeno (PCP); y otras metaloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de enzimas conversoras de endotelina y la familia de enzimas conversoras de angiotensina.
Se cree que las metaloproteinasas son importantes en una plétora de procesos patológicos fisiológicos que implican la remodelación tisular, tales como el desarrollo embriónico, la formación ósea y la remodelación uterina durante la menstruación. Esto se basa en la capacidad de las metaloproteinasas para escindir un amplio intervalo de sustratos matriciales tales como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las metaloproteinasas son importantes en el procesamiento, o secreción, de mediadores celulares biológicos importantes, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF); y en el procesamiento proteolítico postraduccional, o desprendimiento (shedding), de proteínas de membrana biológicamente importantes, tales como el receptor CD23 de IgE de baja afinidad (para una lista más completa, véase N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279).
Se ha asociado a las metaloproteinasas con muchas enfermedades o patologías. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas puede muy bien ser beneficiosa en estas enfermedades o patologías, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como la inflamación de la articulación (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tubo digestivo (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis), inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eccema, dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en una enfermedad asociada con la degradación descontrolada de la matriz extracelular, tal como osteoartritis; en la enfermedad de resorción ósea (tal como osteoporosis y enfermedad de Paget); en enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación potenciada de colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis), ulceración córnea, ulceración de la piel, patologías postoperatorias (tales como anastomosis colónica) y curación de heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas nerviosos central y periférico (tales como esclerosis múltiple); enfermedad de Alzheimer; y remodelación de la matriz extracelular observada en enfermedades cardiovasculares tales como restenosis y aterosclerosis; asma; rinitis; y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD).
La MMP12, también conocida como elastasa o metaloelastasa de macrófago, fue inicialmente clonada en el ratón por Shapiro et al. [1992, Journal of Biological Chemistry 267:4664] y en el hombre por el mismo grupo en 1995. La MMP-12 se expresa preferentemente en macrofagos activados, y se ha demostrado que es segregada por macrófagos alveolares de fumadores [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824] así como en células espumosas en lesiones arteroscleróticas [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]. Un modelo de ratón de COPD se basa en la exposición de ratones con humo de cigarro durante seis meses, dos cigarros al día durante seis días a la semana. Los ratones de tipo natural desarrollaron enfisema pulmonar después de este tratamiento. Cuando se ensayaron ratones carentes de MMP12 en este modelo, no desarrollaron ningún enfisema significativo, indicando fuertemente que la MMP-12 es una enzima clave en la patogénesis de las COPD. El papel de las MMP, tal como la MMP12, en las COP (enfisema y bronquitis) es trata en Anderson y Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Recientemente se descubrió que el tabaquismo incrementa la infiltración de macrófagos y la expresión de MMP-12 derivada de macrófagos en placas de la arteria carótida humana, Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Supl. S, 31 de octubre de 2000].
Se clonó inicialmente MMP13, o colagenasa 3, a partir de una librería de ADNc derivada de tumor de mama [J. M. P. Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]. El análisis de ARN mediante PCR de los ARN procedentes de una amplia variedad de tejidos indicó que la expresión de MMP13 estaba limitada a carcinomas de mama, ya que no se encontró en fibroadenomas de mama, en la glándula mamaria normal o en reposo, en la placenta, el hígado, el ovario, el útero, la próstata o la glándula parótida, o en estirpes celulares de cáncer de mama (T47-D, MCF-7 y ZR75-1). Posteriormente a esta observación, se ha detectado MMP13 en queratinocitos epidérmicos transformados [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2): 243-250], en carcinomas de células escamosas [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508], y en tumores epidérmicos [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]. Estos resultados sugieren que MMP13 se segrega mediante células epiteliales transformadas, y puede estar implicada en la degradación de la matriz extracelular y en la interacción de la matriz celular asociada con metástasis, especialmente como se observa en lesiones de cáncer de mama invasivo y en el crecimiento de epitelios tumorales en carcinogénesis de la piel.
Los datos recientemente publicados dan a entender que MMP13 desempeña un papel en la renovación de otros tejidos conjuntivos. Por ejemplo, consistente con la especificidad y preferencia del sustrato de MMP13's por degradar el colágeno de tipo II [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550], se ha teorizado que MMP13 cumple un papel durante la osificación primaria y la remodelación esquelética [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johanson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397], en enfermedades destructivas de la articulación tales como artritis reumatoide y osteoartritis [D. Wemicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]; y durante la pérdida aséptica de artroplastias de cadera [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]. También se ha implicado a MMP13 en periodontitis del adulto crónica, ya que se ha localizado en el epitelio del tejido gingival humano de la mucosa crónicamente inflamada [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499], y en la remodelación de la matriz colagenosa en heridas crónicas [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101].
La MMP9 (gelatinasa B; colagenasa de tipo IV de 92 kDa; gelatinasa de 92 kDa) es una proteína segregada que se purificó en primer lugar, después se clonó y se secuenció, en 1989 (S.M. Wilhelm et al., (1989) J. Biol. Chem. 264 (29): 17213-17221; errata publicada en J. Biol. Chem. (1990) 265 (36): 22570). Una revisión reciente de MMP9 proporciona una fuente excelente de información detallada y referencias sobre esta proteasa: T.H. Vu y Z. Werb (1998) (en: Matrix Metalloproteinases, 1998. Editado por W.C. Parks y R.P. Mecham, p. 115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Los siguientes puntos se sacan de esa revisión de T.H. Vu y Z. Werb (1998).
La expresión de MMP9 está restringida normalmente a unos pocos tipos celulares, incluyendo trofoblastos, osteoclastos, neutrófilos y macrófagos. Sin embargo, su expresión se puede inducir en estas mismas células y en otros tipos celulares mediante varios mediadores, incluyendo la exposición de las células a factores de crecimiento o a citoquinas. Estos son los mismos mediadores implicados a menudo en el inicio de una respuesta inflamatoria. Al igual que con otras MMP segregadas, la MMP9 es liberada como una proenzima inactiva que se escinde subsiguientemente para formar la enzima enzimáticamente activa. Las proteasas requeridas para esta activación in vivo no son conocidas. El balance de MMP9 activa frente a enzima inactiva está regulado además in vivo mediante la interacción con TIMP-1 (inhibidor tisular de metaloproteinasas-1), una proteína de origen natural. La TIMP-1 se une a la región C-terminal de MMP9, conduciendo a la inhibición del dominio catalítico de MMP9. El balance de la expresión inducida de ProMMP9, la escisión de Pro- a MMP9 activa y la presencia de TIMP-1 se combinan para determinar la cantidad de MMP9 catalíticamente activa que está presente en un sitio local. La MMP9 proteolíticamente activa ataca a sustratos que incluyen gelatina, elastina, y colágenos naturales de tipo IV y de tipo V; no tiene ninguna actividad frente al colágeno natural de tipo I, a proteoglicanos o a lamininas.
Ha habido un cuerpo creciente de datos que implican papeles para MMP9 en diversos procesos fisiológicos y patológicos. Los papeles fisiológicos incluyen la invasión de trofoblastos embriónicos a través del epitelio uterino en las etapas tempranas de la implantación embriónica; algunos papeles en el crecimiento y desarrollo de huesos; y en la migración de células inflamatorias procedentes de la vasculatura hacia los tejidos.
La liberación de MMP-9, medida usando un inmunoensayo enzimático, aumentó significativamente en fluidos y en sobrenadantes AM procedentes de asmáticos no tratados, en comparación con los de otras poblaciones [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., Nov 1997, 17(5):583-591]. También, se ha observado una expresión creciente de MMP9 en ciertas patologías, implicando de ese modo a MMP9 en procesos mórbidos tales como COPD, artritis, metástasis tumoral, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiples, y ruptura de placa en aterosclerosis, conduciendo a enfermedades coronarias agudas tales como infarto de miocardio.
La MMP-8 (colagenasa 2, colagenasa neutrofílica) es una enzima de 53 kDa de la familia de las metaloproteinasas de la matriz que es expresada preferentemente en neutrófilos. Los últimos estudios indican que la MMP-8 es expresada también en otras células, como los condrocitos osteartríticos [Shlopov et al, 1997, Arthritis Rheum, 40:2065]. Las MMP producidas por neutrófilos pueden producir remodelación tisular y, en consecuencia, el bloqueo de la MMP-8 deberá tener un efecto positivo en las enfermedades fibróticas de, por ejemplo, el pulmón, y en enfermedades degradativas como el enfisema pulmonar. Se encontró también que la MMP-8 está sobrerregulada en la osteoartritis, indicando que el bloqueo de la MMP-8 puede también ser beneficioso en esta enfermedad.
La MMP-3 (estromelisina-1) es una enzima de 53 kDa de la familia de las enzimas de metaloproteinasas de la matriz. La actividad de la MMP-3 se ha demostrado en fibroblastos aislados de gingiva inflamada [Uitto V.J. et al., 1981, J. Periodontal Res., 16:417-424], y los niveles de enzima se han correlacionado con la gravedad de la enfermedad de la encías [Overall C.M. et al, 1987, J. Periodontal Res., 22:81-88]. La MMP-3 también es producida por queratinocitos basales en una variedad de úlceras crónicas [Saarialho-Kere U. K. et al, 1994, J. Clin. Invest., 94:79-88]. El ARNm de la MMP-3 y la proteína se detectaron en queratinocitos basales adyacentes pero distantes del borde de una herida en lo que probablemente representa los sitios de epidermis proliferante. La MMP-3 puede de este modo evitar que la epidermis cicatrice. Diversos investigadores han demostrado una elevación consistente de la MMP-3 en fluidos sinoviales de pacientes con artritis reumatoide y osteoartríticos, en comparación con controles [Walakovits L.A. et al, 1992, Arthritis Rheum., 35:35-42; Zafarullah M. et al, 1993, J. Rheumatol., 20:693-697]. Estos estudios proporcionaron las bases para la idea de que un inhibidor de la MMP-3 tratará enfermedades que impliquen la perturbación de la matriz extracelular, dando como resultado inflamación debido a la infiltración linfocítica, o pérdida de la integridad estructural necesaria para la función del órgano.
Se conoce un número de inhibidores de metaloproteinasas (véase, por ejemplo, la revisión de inhibidores de MMP de Beckett R.P. y Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Pantents, 8(3):259-282]. Diferente clases de compuestos pueden tener diferentes grados de potencia y selectividad para inhibir diversas metaloproteinasas.
Whittaker M et al (1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776] revisan un amplio intervalo de compuestos inhibidores de MMP conocidos. Ellos establecen que un inhibidor de MMP efectivo requiere un grupo de unión a zinc o ZBG (grupo funcional capaz de quelar el ion zinc(II) del sitio activo), al menos un grupo funcional el cual proporcione una interacción de enlace de hidrógeno con la cadena principal de la enzima, y una o más cadenas laterales las cuales experimentan interacciones de van der Waals efectivas con los subsitios de la enzima. El grupo de unión a zinc en los inhibidores de MMP conocidos incluye grupos ácido carboxílico, grupos ácido hidroxámico, sulfhidrilo o mercapto, etc. Por ejemplo, Whittaker M. et al discuten los siguientes inhibidores de MMP:
1
El compuesto anterior entró en un desarrollo clínico. Tiene un grupo de unión a zinc mercaptoacílico, un grupo de trimetilhidantoiniletilo en la posición P1, y una cadena de leucinil-terc-butilglicinilo.
2
El compuesto anterior tiene un grupo de unión a zinc mercaptoacílico, y un grupo imida en la posición P1.
3
El compuesto anterior fue desarrollado para el tratamiento de la artritis. Tiene un grupo de unión a zinc de tipo succinil hidroxamato no peptídico, y un grupo de trimetilidantoiniletilo en la posición P1.
4
El compuesto anterior es un derivado ftalimídico que inhibe colagenasas. Tiene un grupo de unión a zinc de tipo succinil hidroxamato. no peptídico, y un grupo imida cíclico en P1. Whittaker M. et al también discuten otros inhibidores de MMP que tienen un grupo imido cíclico en P1 y diversos grupos de unión a zinc (succinil hidroxamato, ácido carboxílico, grupo tiol, grupo a base de fósforo).
5
Los compuestos anteriores parecen ser buenos inhibidores de MMP8 y MMP9 (Solicitudes de Patente PCT WO 9858925, WO9858915). Tienen un grupo de unión a zinc de pirimidin-2,3,4-triona.
Los siguientes compuestos no son conocidos como inhibidores de MMP:
Lora-Tamayo, M et al (1968, An. Quim 64(6): 591-606) describen la síntesis de los siguientes compuestos como un agente anticáncer potencial:
6
7
Los números de patentes checas 151744 (19731119) y 152617 (1974022) describen la síntesis y actividad anticonvulsiva de los siguientes compuestos:
8
R= 4-NO2, 4-OMe, 2-NO2,
El número de patente estadounidense 3529019 (19700915) describe los siguientes compuestos usados como intermedios:
9
El número de Solicitud de Patente PCT WO 00/09103 describe compuestos útiles para tratar un trastorno de la visión, que incluyen los siguientes (compuestos 81 y 83, Tabla A, página 47):
10
El documento WO 01/05756 describe derivados de ácido 3-arilsulfonil-2-(metilo sustituido)propanoico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz. Tales compuestos son ácidos \beta-sulfonil-hidroxámicos y carboxílicos.
Los Anales Ral Soc. Espan. Dis. Quim., Ser. B, 62, 2, 1966, páginas 173 a 186, describe la síntesis de análogos de glutamin-sulfonatos como agentes anticancerosos potenciales. Tales compuestos se preparan vía la intermediación de derivados hidantoínicos de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
11
En Tetrahedron: Asymmetry, 7, 1996, páginas 2321 a 2332, se describe la síntesis del compuesto 5-(para-toluensulfinilmetilen)-5-difluorometil-hidantoína.
Ahora se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son inhibidores de metaloproteinasas y son de interés particular para inhibir las MMP, tales como la MMP-12. Los compuestos son inhibidores de metaloproteinasas que tienen un grupo de unión a metal que no se encuentra en los inhibidores de metaloproteinasas conocidos. En particular, se han descubierto compuestos que son inhibidores de MMP12 potentes y que tienen perfiles de actividad deseables. Los compuestos de esta invención tienen propiedades de potencia, selectividad y/o farmacocinética beneficiosas.
Los compuestos inhibidores de metaloproteinasas de la invención comprenden un grupo de unión a metal y uno o más de grupos funcionales o cadenas laterales adicionales, caracterizados porque el grupo de unión a metal tiene la fórmula (k)
\vskip1.000000\baselineskip
12
en la que
X se selecciona de NR1, O, S;
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O, S;
R1 se selecciona de H, alquilo, haloalquilo;
Cualquiera de los grupos alquilo expuestos anteriormente pueden ser de cadena lineal o ramificada; cualquier grupo alquilo expuesto anteriormente es, de manera preferible, alquilo (C1-7) y de manera muy preferible alquilo (C1-6).
Un compuesto inhibidor de metaloproteinasas es un compuesto que inhibe la actividad de una enzima de metaloproteinasa (por ejemplo, una MMP). A manera de ejemplo no limitante, el compuesto inhibidor puede mostrar IC50 in vitro en el intervalo de 0,1-10000 nanomolar, de manera preferible de 0,1-1000 nanomolar.
Un grupo de unión a metal es un grupo funcional capaz de unirse al ion metálico en el sitio activo de la enzima. Por ejemplo, el grupo de unión a metal será un grupo de unión a zinc en inhibidores de MMP, que se une al ion zinc (II) del sitio activo. El grupo de unión a metal de fórmula (k) se basa en una estructura anular de cinco miembros, y es preferiblemente un grupo hidantoína, de manera muy preferible una 1-H,3-H-imidazolidin-2,4-diona sustituida en la posición 5.
En un primer aspecto de la invención, se proporcionan ahora compuestos de la fórmula I
13
en la que
X se selecciona de NR1, O, S;
Y1 y Y2 se seleccionan independientemente de O, S;
Z se selecciona de SO, SO2;
m es 1;
A se selecciona de un enlace directo, alquileno (C1-6), haloalquileno (C1-6), o heteroalquileno (C1-6) que contiene un grupo hetero seleccionado de N, O, S, SO, SO2, o que contiene dos grupos hetero seleccionados de N, O, S, SO, SO2 y separados por al menos dos átomos de carbono;
R1 se selecciona de H, alquilo (C1-3), haloalquilo;
cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, halógeno (preferiblemente flúor), alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, heteroalquil-arilo, heteroalquil-heteroarilo, aril-alquilo, aril-heteroalquilo, heteroaril-alquilo, heteroaril-heteroalquilo, aril-arilo, aril-heteroarilo, heteroaril-arilo, heteroaril-heteroarilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno (preferiblemente flúor), alquilo (C1-3) o haloalquilo;
cada uno de los radicales R2 y R3 puede estar opcionalmente sustituido, de manera independiente, con uno o más grupos (preferiblemente uno) seleccionado de alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, tiol, alquiltiol, ariltiol, alquilsulfon, haloalquilsulfon, arilsulfon, aminosulfon, N-alquilaminosulfon, N,N-dialquilaminosulfon, arilaminosulfon, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, amido, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, ciano, sulfonamino, alquilsulfonamino, arilsulfonamino, amidino, N-aminosulfonamidino, guanidino, N-cianoguanidino, tioguanidino, 2-nitroeten-1,1-diamino, carboxi, alquil-carboxi, nitro, carbamato;
opcionalmente R2 y R3 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R2 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R3 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo;
R5 es un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende uno, dos o tres estructuras anulares cada una de hasta 7 átomos en el anillo, seleccionados independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura anular sustituida opcionalmente, de manera independiente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, alquilsulfonamino, alquilcarboxiamino, ciano, nitro, tiol, alquiltiol, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, carboxilato, alquilcarboxilato, aminocarboxi, N-alquilamino-carboxi, N,N-dialquilamino-carboxi, en los que cualquier radical alquilo dentro de cualquier sustituyente puede estar él mismo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, N-alquilsulfonamino, N-alquilcarboxiamino, ciano, nitro, tiol, alquiltiol, alquilsulfonilo, N-alquilaminosulfonilo, carboxilato, alquilcarboxi, aminocarboxi, N-alquilaminocarboxi, N,N-dialquilaminocarboxi, carbamato;
cuando R5 es un grupo bicíclico o tricíclico, cada estructura anular está unida a la siguiente estructura anular mediante un enlace directo, mediante -O-, mediante alquileno (C1-6), mediante haloalquileno (C1-6), mediante heteroalquileno (C1-6), mediante alquenileno (C2-6), mediante alquinileno (C2-6), mediante sulfona, mediante CO, mediante NCO, mediante CON, mediante NH, mediante S, mediante C(OH), o está condensado con la siguiente estructura anular;
con la condición de que se excluya la 5-(para-toluenosulfinilmetilen)-5-difluorometil-hidantoína.
Cualquier grupo heteroalquilo expuesto anteriormente es un alquilo sustituido con un heteroátomo, que contiene uno o más grupos hetero seleccionados independientemente de N, O, S, SO, SO2, (siendo un grupo hetero un heteroátomo o un grupo de átomos);
Cualquier grupo heterocicloalquilo o heteroarilo expuesto anteriormente contiene uno o más grupos hetero seleccionados independientemente de N, O, S, SO, SO2;
Cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo expuesto anteriormente se puede de cadena lineal o ramificada; a menos que se establezca otra cosa, cualquier grupo alquilo expuesto anteriormente es preferiblemente alquilo (C1-7), y de manera muy preferible alquilo (C1-6).
Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que se aplica uno cualquiera o más de los siguientes:
X es NR1;
Z es SO2 o SO; especialmente Z es SO2;
al menos uno de Y1 e Y2 es O; especialmente ambos de Y1 e Y2 son O;
m es 1;
R1 es H, alquilo (C1-3), haloalquilo (C1-3); especialmente R1 es H, alquilo (C1-3); muy especialmente R1 es H;
R2 es H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, cicloalquil-alquilo, alquil-cicloalquilo, arilalquilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, heteroalquilo, heterocicloalquil-alquilo, alquil-heterocicloalquilo, heteroaril-alquilo, heteroalquil-arilo; especialmente R2 es alquilo, aminoalquilo, alquil-heteroarilo, alquil-heterocicloalquilo o heteroaril-alquilo.
R3 y/o R4 es H;
R3 y/o R4 es metilo;
R5 comprende uno, dos o tres anillos de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituidos con arilo o heteroarilo;
R5 es un grupo bicíclico o tricíclico que comprende dos o tres estructuras anulares opcionalmente sustituidas.
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en los que R5 es un grupo bicíclico o tricíclico que comprende dos o tres estructuras anulares opcionalmente sustituidas.
La invención proporciona además compuestos de la fórmula II
14
en la que
cada una de G1, G2 y G4 es una estructura anular monocíclica que comprende cada una hasta 7 átomos en el anillo, seleccionada independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura anular opcionalmente sustituida de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, haloalcoxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilsulfona, haloalcoquilsulfona, alquilcarbamato, alquilamida, en los que cualquier radical alquilo dentro de cualquier sustituyente puede en él mismo estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbamato;
Z es SO_{2};
cada uno de B y F se selecciona independientemente de un enlace directo, O, alquileno (C1-6), heteroalquileno (C1-6), alquinileno, CO, NCO, CON, NH, S;
R2 se selecciona de H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, amidoalquilo, tioalquilcicloalquil-alquilo, alquil-cicloalquilo, arilalquilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, heteroalquilo, heterocicloalquil-alquilo, alquil-heterocicloalquilo, heteroaril-alquilo, heteroalquil-arilo;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de H o alquilo (C1-3);
opcionalmente R2 y R3 se pueden unir para formar un anillo que comprenda hasta 7 átomos en el anillo, o R2 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R3 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprenda hasta 7 átomos en el anillo;
cualquier grupo heteroalquilo expuesto anteriormente es un alquilo sustituido con un heteroátomo, que contiene uno o más grupos hetero seleccionados independientemente de N, O, S, SO, SO2, (siendo un grupo hetero un heteroátomo o un grupo de átomos);
cualquier grupo heterocicloalquilo o heteroarilo expuesto anteriormente contiene uno o más grupos hetero seleccionados independientemente de N, O, S, SO, SO2;
cualquier de los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo expuestos anteriormente pueden ser de cadena lineal o ramificada; a menos que se establezca otra cosa, cualquier grupo alquilo expuesto anteriormente es preferiblemente alquilo (C1-7) y de manera muy preferible alquilo (C1-6).
Los compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos en los que R2 es alquilo, aminoalquilo, alquil-heteroarilo, alquil-heterocicloalquilo o heteroaril-alquilo.
La invención proporciona además compuestos de la fórmula IIa
15
en la que
cada una de G1 y G2 es una estructura anular monocíclica que comprende cada una hasta 7 átomos en el anillo, seleccionada independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura anular opcionalmente sustituida de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, haloalcoxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilsulfona, haloalquilsulfona, alquilcarbamato, alquilamida, en los que cualquier radical alquilo en cualquier sustituyente puede él mismo estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbamato;
Z es SO2;
B se selecciona de un enlace directo, O, alquileno (C1-6), heteroalquileno (C1-6), CO, NCO, CON, NH, S, alquinileno;
R2 se selecciona de H, alquilo (C1-6), haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, amidoalquilo, tioalquilo, o R2 es un grupo de fórmula III
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C y D se seleccionan independientemente de un enlace directo, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), o heteroalquilo (C1-C6) que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O ó S, de modo que, cuando estén presentes dos heteroátomos, estén separados por al menos dos átomos de carbono;
G3 es una estructura anular monocíclica que comprende hasta 7 átomos en el anillo, seleccionada independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilsulfona, haloalquilsulfona, o alquilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi;
opcionalmente R2 está sustituido con halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, aminoalquilo, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, alquilsulfona, aminosulfona, N-alquilaminosulfona, N,N-dialquiamino-sulfona, amido, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, ciano, sulfonamino, alquil-sulfonamino, amidino, N-aminosulfona-amidino, guanidino, N-ciano-guanidino, tioguanidino, 2-nitroguanidino, carboxi, alquilcarboxi, carbamato;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de H o alquilo (C1-3);
opcionalmente R2 y R3 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R2 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R3 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprenda hasta 7 átomos en el anillo;
cualquier grupo heteroarilo expuesto anteriormente es un alquilo sustituido con heteroátomo que contiene uno o más grupos hetero seleccionados independientemente de N, O, S, SO, SO2, (siendo un grupo hetero un heteroátomo o un grupo de átomos);
cualquier grupo heterocicloalquilo o heteroarilo expuesto anteriormente contiene uno o más de grupos hetero seleccionados independientemente de N, O, S, SO, SO2;
cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo expuesto anteriormente se puede de cadena lineal o ramificada; a menos que se establezca otra cosa, cualquier grupo alquilo expuesto anteriormente es preferiblemente alquilo (C1-7) y de manera muy preferible alquilo (C1-6).
Los compuestos preferidos de la fórmula IIa son aquellos en los que se aplica uno o más de los siguientes:
B se selecciona de un enlace directo, O, CO, S, alquinilo; especialmente, B es un enlace directo, O, S, o alquinileno;
R2 se selecciona de H, alquilo (C1-6), aril-alquilo (C1-6) o heteroaril-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, aminoalquilo, N-alquilamino, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, alquilsulfona, aminosulfona, N-alquilamino-sulfona, N,N-dialquilamino-sulfona, amido, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, carbamato, ciano, sulfonamino, alquil-sulfonamino, amidino, N-aminosulfona-amidino, guanidino, N-ciano-guanidino, tioguanidino, 2-nitroguanidino, 2-nitro-eten-1,1-diamino, carboxi, alquilcarboxi, carbamato;
cada uno de R3 y R4 es H;
G2 es un anillo de seis miembros que contiene nitrógeno;
G1 está sustituido en la posición para.
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula IIa son aquellos en los que cada R3 y R4 es H.
Por ejemplo, los compuestos particulares de la invención incluyen compuestos de fórmula IIa en los que B es un enlace directo, O, S o alquinilo; y R2 se selecciona de H, alquilo (C1-6), aril-alquilo (C1-6) o heteroaril-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, amino, aminoalquilo, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, N-alquilamino-sulfonilo, N,N-dialquilamino-sulfonilo, amido, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, ciano, sulfonamino, alquil-sulfonamino, amidino, N-aminosulfona-amidino, guanidino, N-ciano-guanidino, tioguanidino, 2-nitroguanidino, carbamato, carboxi, alquilcarboxi; y cada uno de R3 y R4 es H.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención son aquellos de Fórmula IIb:
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en la que G2 es piperidina o piperazina opcionalmente sustituida, y G1, B y R2 son como se describieron para la Fórmula IIa.
En un compuesto de Fórmula IIb, preferiblemente G2 está no sustituido, y G1 está opcionalmente sustituido, de manera preferible G1 está sustituido, en la posición para.
Los valores adecuados para R2 incluyen los siguientes:
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Los valores adecuados para R5 incluyen los siguientes:
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X'= enlace, O, CH2, CHF, CF2, S, SO2, CO
X''= enlace, CH2; CHF, CF2; SO2, CO
R= F, Cl, Br, CF3, CF3O, CH3O, OH, CF3CH2.
Se apreciará que los sustituyentes particulares y el número de sustituyentes en los compuestos de la invención se seleccionan para evitar combinaciones estéricamente indeseables.
Cada compuesto ejemplificado representa un aspecto particular e independiente de la invención.
Cuando existen centros ópticamente activos en los compuestos de la invención, se describen todas las formas ópticamente activas individuales y combinaciones de estas como realizaciones específicas individuales de la invención, así como sus racematos correspondientes. Los racematos se pueden separar en formas ópticamente activas individuales usando procedimientos conocidos (véase Advanced Organic Chemistry: 3ª Edición: autor J March, p. 104-107) incluyendo, por ejemplo, la formación de derivados diastereoméricos que tienen especies auxiliares ópticamente activas convenientes, seguido de la separación y después la escisión de las especies auxiliares.
Se apreciará que los compuestos de acuerdo con la invención pueden contener uno o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente. La presencia de uno o más de estos centros asimétricos (centros quirales) en un compuesto de la invención puede dar lugar a estereoisómeros, y en cada caso debe comprenderse que la invención se extiende a todos esos estereoisómeros, incluyendo los enantiómeros y diaestereómeros, y mezclas, incluyendo las mezclas racémicas de los mismos.
Cuando existan tautómeros en los compuestos de la invención, se describen todas las formas tautméricas individuales y combinaciones de estas como realizaciones específicas individuales de la invención.
Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos de la invención son inhibidores de metaloproteinasa, en particular son inhibidores de la MMP12. Cada una de las indicaciones anteriores para los compuestos de la invención representa una realización independiente y particular de la invención.
Ciertos compuestos de la invención son de uso particular como inhibidores de MMP13 y/o MMP9 y/o MMP8 y/o MMP3.
Los compuestos de la invención muestran un perfil de selectividad favorable. Aunque no se desea atarse a consideraciones teóricas, se cree que los compuestos de la invención muestran inhibición selectiva por una cualquiera de las indicaciones anteriores relativas a cualquier actividad inhibidora de MMP1; a título de ejemplo no limitante, pueden mostrar una selectividad de 100-1000 veces con respecto a cualquier actividad inhibidora de MMP1.
Los compuestos de la invención se pueden proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables. Estas incluyen sales de adición de ácidos, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, citrato y maleato, y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son sales de bases, tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo de sodio o potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo de calcio o magnesio, o una sal de amina orgánica, por ejemplo trietilamina.
También se pueden proporcionar como ésteres hidrolizables in vivo. Estos son ésteres farmacéuticamente aceptables que se hidrolizan en el cuerpo humano para producir el compuesto progenitor. Tales ésteres se pueden identificar administrando, por ejemplo intravenosamente a un animal de ensayo, el compuesto bajo ensayo, y examinando posteriormente los fluidos corporales del animal de ensayo. Los ésteres hidrolizables in vivo adecuados para carboxi incluyen metoximetilo, y para hidroxi incluyen formilo y acetilo, especialmente acetilo.
A fin de usar un compuesto inhibidor de metaloproteinasas de la invención (un compuesto de la fórmula I ó II, IIa ó IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de animales, incluyendo los seres humanos, éste normalmente se fórmula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la invención (un compuesto de la fórmula I ó II, IIa ó IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de manera estándar para la enfermedad o patología que se desee tratar, por ejemplo por administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal, o por inhalación. Para estos fines, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica, en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pulverizaciones nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles para inhalación, y, para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión), disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles, o emulsiones estériles.
Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener, o se puede coadministrar (de manera simultánea o secuencial) con, uno o más agentes farmacológicos de valor para tratar una o más enfermedades o patologías citadas aquí anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención normalmente se administrarán a seres humanos de modo que, por ejemplo, se reciba una dosis diaria de 0,5 a 75 mg/kg de peso corporal (y de manera preferible de 0,5 a 30 mg/kg de peso corporal). Esta dosis diaria se puede dar en dosis divididas, según sea necesario, dependiendo la cantidad precisa del compuesto recibida y la vía de administración del peso, de la edad, del sexo del paciente que esté siendo tratado y de la enfermedad o patología particular que esté siendo tratada de acuerdo con los principios conocidos en la técnica.
Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán de aproximadamente 1 mg hasta 500 mg de un compuesto de esta invención.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizables in vivo del mismo, para uso como un agente terapéutico. Se describe el uso en el tratamiento de una enfermedad o patología mediada por una o más enzimas metaloproteinasas. En particular, se describe el uso en el tratamiento de una enfermedad o patología mediada por la MMP12 y/o MMP13 y/o MMP9 y/o MMP8 y/o MMP3; especialmente, el uso en el tratamiento de una enfermedad o patología mediada por la MMP12 o la MMP9; más especialmente, el uso en el tratamiento de una enfermedad o patología mediada por la MMP12.
En particular, se proporciona un compuesto de fórmula II, IIa ó IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un agente terapéutico (tal como el uso en el tratamiento de una enfermedad o patología mediada por MMP12 y/o MMP13 y/o MMP9 y/o MMP8 y/o MMP3; especialmente MMP12 o MMP9; más especialmente la MMP12).
También se describe el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o patología mediada por una o más enzimas metaloproteinasas.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula II, IIa o IIB (o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo del mismo), en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o patología mediada por una o más enzimas metaloproteinasas.
La enfermedades o patologías mediadas por metaloproteinasas incluyen asma, rinitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), artritis (tales como artritis reumatoide y osteoartritis), aterosclerosis y restenosis, cáncer, invasión y metástasis, enfermedades que implican la destrucción de tejido, pérdida de artroplastias de cadera, enfermedad periodontal, enfermedad fibrótica, infarto y cardiopatía, fibrosis hepática y renal, endometriosis, enfermedades relacionadas con el debilitamiento de la matriz extracelular, insuficiencia cardíaca, aneurismas aórticos, enfermedades relacionadas con el SNC, tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple (MS), trastornos hematológicos.
Preparación de los compuestos de la invención
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I o II, IIa, IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se describe en (a) a (d) más adelante. Se apreciará que muchos de los materiales de partida relevantes se encuentran comercialmente, o de otro modo están disponibles o se pueden sintetizar por métodos conocidos, o se pueden encontrar en la bibliografía científica.
(a)
Los compuestos de fórmula I en la cual Y1 e Y2 son cada uno O, Z es SO_{2}, R2 es como se define en la fórmula I, A es un enlace directo, y R5 comprende un nitrógeno unido directamente a Z, o A es N-alquilo (C1-6), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV, en la cual R5 se define como en la fórmula I, con los compuestos conocidos de fórmula V, en la cual X y m son como se definen en la fórmula I:
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La reacción se efectúa preferiblemente en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de base durante 1 a 24 horas, a temperatura desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo. De manera preferible, se usan disolventes tales como piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano, con bases tales como trietilamina, N-metilmorfolina, piridina o carbonatos de metal alcalino, a temperatura ambiente durante un tiempo de reacción de 2-16 h, o hasta que se logre el final de la reacción de acuerdo con lo detectado por métodos cromatográficos o espectroscópicos. Las reacciones de cloruros de sulfonilo de fórmula V con diversas aminas primarias y secundarias se describen previamente en la bibliografía, y las variaciones de las condiciones serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. La síntesis de compuestos de fórmula V se describe en la bibliografía, y se pueden preparar a partir de, por ejemplo, cisteína u homocisteína (Mosher, J.: J. Org. Chem. 23, 1257 (1958). Los cloruros de sulfonilo de fórmula V, en la cual m=1, X=NR1(R1=H) y R2 es como se describió en la fórmula I, se preparan, de manera conveniente, mediante cloración oxidativa de compuestos de fórmula Va, en la cual R2 es como se describió en la fórmula I (Griffith, O.: J. Biol. Chem., 1983, 258, 3, 1591).
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(b)
Los compuestos de fórmula I, en la cual Y1 e Y2 son cada uno O, Z es S, y X y R5 son como se describieron en la fórmula I, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI, en la cual K es un grupo saliente (por ejemplo, cloruro, o un éster de sulfonato) y R5 es como se describió en la fórmula I,
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con un compuesto de fórmula VII, en la cual G es un sulfhidrilo (SH), X y m como se describieron en la fórmula I. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de una base, tal como la dietilisopropilamina o carbonato de cesio, y en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo DMF.
De manera alternativa, los compuestos en el procedimiento (b) se pueden preparar de la misma manera que en el proceso (b), haciendo reaccionar los compuestos de fórmula VI y VII, pero en las cuales K, en el compuesto VI, es el grupo sulfidrilo (SH) o un grupo hidroxilo, y G, en la fórmula VII, representa un grupo saliente.
(c)
Los compuestos de fórmula I, en la cual Y1 e Y2 son cada uno O, Z es SO2 o S(O), y X, A y R5 son como se describieron en la fórmula I, se pueden preparar oxidando los productos finales descritos bajo el procedimiento (b), y en el cual Z es S, con agentes oxidantes como reactivos de peróxido, de manera preferible ácido m-cloroperbenzoico u oxona.
(d)
Los compuestos de fórmula I, en la cual Y1 e Y2 son cada uno O, X es NR1(R1=H), m es 1, y R2, R3, R4, R5 son como se describieron en la fórmula I, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI, en la cual R2, R3, R4, R5 y A son como se describieron en la fórmula I,
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con sales de amonio y cianuro en disolventes próticos, de manera preferible en exceso de carbonato de amonio y cianuro de potasio en etanol, en un recipiente herméticamente cerrado, a 40-80ºC durante 4-24 horas.
Las cetonas de fórmula XI se preparan, de manera conveniente, tratando sulfonamidas de fórmula XII, en la cual R3 es H y R5 es como se definió en la fórmula I, con un exceso de base fuerte, y tratando a continuación con ésteres de fórmula XIII, en la cual R es un resto alquilo o arilo, y R2 como se describió para la fórmula I, en disolventes no próticos. Las condiciones preferibles son 2-3 equivalentes de bases de litio, como diisopropilamiduro de litio o hexametildisilazano de litio o butil-litio, en disolventes etéreos secos, como tetrahidrofurano.
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Las cetonas de fórmula XI, en la cual R3 y R4 son cada uno alquilo, o forman un anillo, R5 es arilo o heteroarilo, y R2 es alquilo o arilo, también se pueden preparar tratando sulfinatos de fórmula XIV, en la cual R5 es arilo o heteroarilo como se describió en la fórmula I, con una base, tal como el bromuro de tetrabutilamonio, y una cetona de fórmula XV, en la cual R2 es alquilo o arilo (Crandall et al J. Org. Chem. 1985, (8)50, 1327-1329). R3 y R4 se introducen entonces por reacción con haluros de alquilo o dihaluros de alquilo. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, y en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo DMF o DMSO a 50-100ºC.
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Los compuestos de la invención se pueden evaluar, por ejemplo, en los siguientes ensayos:
Ensayos de Enzima Aislada Familia de metaloproteinasas de la matriz que incluyen, por ejemplo, la MMP12, MMP13
El dominio catalítico de MMP12 humana recombinante se puede expresar y purificar de acuerdo con lo descrito por Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20:152. La enzima purificada se puede usar para monitorizar inhibidores de la actividad según lo siguiente: la MMP12 (concentración final de 50 ng/ml) se incuba durante 30 minutos a TA en tampón de ensayo (Tris-HCl 0,1M, pH 7,3, que contiene NaCl 0,1M, 20 mM de CaCl_{2}, 0,040 mM de ZnCl y Brij 35 al 0,05% (p/v)) usando el sustrato sintético Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH_{2} en presencia o ausencia de inhibidores. La actividad se determina midiendo la fluorescencia a \lambdaex 328 nm y \lambdaem 393 nm. El porcentaje de inhibición se calcula según lo siguiente: % de inhibición es igual a la [Fluorescencia_{más} inhibidor -
Fluorescencia_{fondo}] dividido por la [Fluorescencia_{menos} inhibidor - Fluorescencia_{fondo}].
La proMMP13 humana recombinante se puede expresar y codificar de acuerdo con lo descrito por Knauper et al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]. La enzima purificada se puede usar para monitorizar inhibidores de la actividad según lo siguiente: la proMMP13 purificada se activa usando 1 mM de ácido aminofenilmercúrico (APMA), 20 horas a 21ºC; la MMP13 activada (11,25 ng por ensayo) se incuba durante 4-5 horas a 35ºC en tampón de ensayo (Tris-HCl 0,1M, pH 7,5, que contiene NaCl 0,1M, 20 mM de CaCl_{2}, 0,02 mM de ZnCl, y Brij 35 al 0,05% (p/v), usando el sustrato sintético 7-metoxicumarin-4-il)acetil.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil.Ala.Arg.NH_{2} en presencia o ausencia de inhibidores. La actividad se determina midiendo la fluorescencia a \lambdaex 328 nm y \lambdaem 393 nm. El porcentaje de inhibición se calcula según lo siguiente: % de Inhibición es igual a la [Fluorescencia_{más} inhibidor - Fluorescencia_{fondo}] dividido por la [Fluorescencia_{menos} inhibidor - Fluorescencia_{fondo}].
Se puede usar un protocolo similar para otras pro-MMP expresadas y purificadas, usando las condiciones de los sustratos y tampones óptimas para la MMP particular, por ejemplo de acuerdo con lo descrito en C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266.
Familia de la adamalisina incluyendo por ejemplo la TNF convertasa
La capacidad de los compuestos para inhibir la enzima proTNF\alpha convertasa se puede evaluar usando un ensayo con enzimas purificadas, parcialmente purificadas, obteniéndose las enzimas a partir de las membranas de THP-1 de acuerdo con lo descrito por K.M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220. La actividad de la enzima purificada, y la inhibición de la misma, se determina incubando la enzima parcialmente purificada en presencia o ausencia de compuestos de ensayo, usando el sustrato 4',5'-dimetoxi-fluoresceinil.Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser. Arg.Cys(4-(3-succinimid-1-il)fluorescein)-NH_{2} en tampón de ensayo (50 mM de Tris HCl, pH 7,4, que contiene Triton X-100 al 0,1% (p/v) y 2 mM de CaCl_{2}), a 26ºC durante 18 horas. La cantidad de inhibición se determina al igual que para la MMP13, excepto que se usaron \lambdaex 490 nm y \lambdaem 530 nm. El sustrato se sintetizó según lo siguiente. La parte peptídica del sustrato fue ensambló sobre Fmoc-NH-Rink-MBHA-resina de poliestireno, ya sea manualmente o en un sintetizador de péptidos automatizado, mediante métodos estándar que implican el uso de Fmoc-aminoácidos y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) como agente de acoplamiento, con al menos un exceso de 4 ó 5 veces de Fmoc-aminoácido y HBTU. La Ser^{1} y la Pro^{2} se acoplaron doblemente. Se empleó la siguiente estrategia de protección de la cadena lateral; Ser^{1}(But), Gln^{5}(Tritilo), Args^{8,12}(Pmc o Pbf), Ser^{9,10,11}(Tritilo), Cys^{13}(Tritilo). Después del ensamblaje, el grupo protector de Fmoc N-terminal se eliminó tratando la resina Fmoc-peptidílica con DMF. La resina amino-peptidílica así obtenida se aciló por tratamiento, durante 1,5-2 h a 70ºC, con 1,5-2 equivalentes de ácido 4',5'-dimetoxi-fluorescein-4(5)-carboxílico [Khanna y Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161), que se había preactivado con diisopropilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en DMF]. El dimetoxifluoresceinil-péptido se desprotegió y se escindió entonces simultáneamente de la resina por tratamiento con ácido trifluoroacético que contenía 5% de cada uno de agua y trietilsilano. El dimetoxifluorescenil-péptido se aisló por evaporación, trituración con éter dietílico y filtración. El péptido aislado se hizo reaccionar con 4-(N-maleimido)-fluoresceína en DMF que contenía diisopropiletilamina, el producto se purificó mediante RP-HPLC, y finalmente se aisló por liofilizando a partir de ácido acético acuoso. El producto se caracterizó mediante MALDI-TOF MS y análisis de aminoácidos.
Sustratos Naturales
La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la degradación de agrecano se puede ensayar usando métodos basados por ejemplo en las descripciones de E.C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274(10), 6594-6601, y los anticuerpos descritos allí. La potencia de los compuestos para actuar como inhibidores frente a colagenasas se puede determinar de acuerdo con lo descrito por T. Cawston y A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345.
Inhibición de la actividad de metaloproteinasas en actividad basada en células/tejidos Ensayo como agente para inhibir shedasas de membrana tales como la TNF convertasa
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir el procesamiento celular de la producción de TNF\alpha se puede evaluar en células THP-1 usando un ELISA para detectar TNF liberado, esencialmente como lo describió K.M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220. De forma similar, el procesamiento o desprendimiento de otras moléculas de la membrana, tales como las descritas en N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279, se puede evaluar usando líneas celulares apropiadas, y con anticuerpos adecuados para detectar la proteína desprendida.
Ensayo como agente para inhibir la invasión basada en células
La capacidad del compuesto de esta invención para inhibir la migración de células en un ensayo de invasión se puede determinar de acuerdo con lo descrito en A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245.
Ensayo como agente para inhibir la actividad de TNF shedasa de sangre completa
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNF\alpha se evalúa en un ensayo de sangre completa humana en el que se usa LPS para estimular la liberación de TNF\alpha. Sangre humana heparinizada (10 Unidades/ml), obtenida de voluntarios, se diluye 1:5 con medio (RPMI1640 + bicarbonato, penicilina, estreptomicina y glutamina), y se incuba (160 \mul) con 20 \mul de compuesto de ensayo (triplicados), en DMSO o en vehículo apropiado, durante 30 min. a 37ºC en una incubadora humidificada (5% de CO_{2}/95% de aire), antes de la adición de 20 \mul de LPS (E. coli 0111:B4; concentración final de 10 \mug/ml). Cada ensayo incluye controles de sangre diluida, incubada con medio únicamente (6 pocillos/placa) o con un inhibidor de TNF\alpha conocido como patrón. Las placas se incuban entonces durante 6 horas a 37ºC (incubadora humidificada), se centrifugan (2000 rpm durante 10 min.; 4ºC), el plasma se cosecha (50-100 \mul) y se almacena en placas de 96 pocillos, a -70ºC, antes del análisis posterior para determinar la concentración de TNF\alpha mediante ELISA.
Ensayo como agente para inhibir la degradación de cartílago in vitro
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la degradación de los componentes de agrecano o colágeno del cartílago se puede evaluar esencialmente de acuerdo con lo descrito por K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488.
Ensayo farmacodinámico
Para evaluar las propiedades de eliminación y biodisponibilidad de los compuestos de esta invención se emplea un ensayo farmacodinámico ex vivo, el cual utiliza los ensayos de sustrato sintético anteriores o, alternativamente, HPLC o análisis de espectrometría de masas. Este es un ensayo genético el cual se puede usar para estimar la velocidad de eliminación de compuestos a través de un intervalo de especies. Los animales (por ejemplo, ratas, marmotas) son dosificados iv o po con una formulación soluble de compuesto (tal como 20% p/v de DMSO, 60% p/v de PEG400) y, en puntos de tiempo posteriores (por ejemplo, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 minutos), las muestras de sangre se recogen en un recipiente apropiado en 10U de heparina. Las fracciones de plasma se obtienen después de la centrifugación, y las proteínas plasmáticas se precipitan con acetonitrilo (concentración final de 80% p/v). Después de 30 minutos a -20ºC, las proteínas del plasma se sedimentan por centrifugación, y la fracción sobrenadante se evapora hasta sequedad usando un Savant speed vac. El sedimento se reconstituye en tampón de ensayo, y se analiza posteriormente para determinar el contenido del compuesto usando el ensayo de sustrato sintético. De manera breve, se construye una curva de concentración del compuesto y respuesta, para el compuesto en evaluación. Se evalúan diluciones en serie de los extractos de plasma reconstituido, para determinar la actividad, y se calcula la cantidad de compuesto presente en la muestra de plasma original usando la curva de concentración y respuesta, teniendo en cuenta el factor de dilución del plasma total.
Evaluación in vivo Ensayo como agente anti-TNF
La capacidad de los compuestos de esta invención como inhibidores de TNF\alpha ex vivo se evalúa en ratas. Brevemente, se dosifican grupos de ratas Wistar Alderley Park (AP) macho (180-210 g) con compuesto (6 ratas) o con vehículo del fármaco (10 ratas), mediante la vía apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.), subcutánea (s.c.). Noventa minutos más tarde las ratas son sacrificadas usando una concentración de enjuague de CO_{2}, y son desangradas vía la vena cava posterior en 5 Unidades de heparina sódica/ml de sangre. Las muestras de sangre se colocan inmediatamente en hielo, y se centrifugan a 2000 rpm durante 10 min. a 4ºC, y los plasmas cosechados se congelan a -20ºC para ensayo posterior de su efecto sobre la producción de TNF\alpha mediante sangre humana estimulada con LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelan, y 175 \mul de cada una de las muestras se añaden a un patrón de formato fijo en una placa de 96 pocillos. Se añaden entonces a cada pocillo 50 \mul de sangre humana heparinizada, se mezcla, y la placa se incuba durante 30 min. a 37ºC (incubadora humidificada). Se añade LPS (25 \mul; concentración final de 10 \mug/ml) a los pocillos, y se continúa la incubación durante 5,5 horas adicionales. Los pocillos del control se incuban con 25 \mul de medio solo. Las placas se centrifugan entonces durante 10 min. a 2000 rpm, y se transfieren
200 \mul de sobrenadantes a una placa de 96 pocillos, y se congelan a -20ºC para el análisis posterior de la concentración de TNF mediante ELISA.
Análisis de datos mediante cálculos con programas y sistemas de programación dedicados para cada compuesto/dosis:
Porcentaje de inhibición de TNF\alpha = \frac{TNF\alpha \ medio \ (Controles) - TNF\alpha \ medio \ (Tratado)}{TNF\alpha \ Medio \ (Controles)} X 100
Ensayo como agente antiartrítico
La actividad de un compuesto como antiartrítico se evalúa en la artritis inducida por colágeno (CIA), de acuerdo con lo definido por D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146:857. En este modelo, el colágeno de tipo II nativo, soluble en ácido, causa poliartritis en ratas cuando se administra en adyuvante incompleto de Freunds. Se pueden usar condiciones similares para inducir la artritis en ratones y primates.
Ensayo como agente anticánceroso
La actividad del compuesto como agente anticánceroso se puede evaluar esencialmente como se describe en I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439, usando por ejemplo la línea celular B16 (descrita en B. Hibner et al, Abstract 283 p75, 10th NCI-EORTC Symposium, Ámsterdam, 16-19 de junio de 1998).
Ensayo como agente antienfisema
La actividad de un compuesto como agente antienfisema se puede evaluar esencialmente como se describe en Hautamaki et al (1997) Science, 277:2002.
La invención se ilustrará ahora, pero no se limitará, mediante los siguientes Ejemplos:
Métodos analíticos generales: los espectros de RMN ^{1}H se registraron en un instrumento Varian Unity Inova de 400 MHz o en un Varian Mercury-VX de 300 MHz. El pico de disolvente central de cloroformo-d (\delta_{H} 7,27 ppm), dimetilsulfóxido-d_{6} (\delta_{H} 2,50 ppm) o metanol-d_{4} (\delta_{H} 3,31 ppm) se usaron como referencias internas. Los espectros de masas de baja redisolución se obtuvieron en un sistema Agilent 1100 LC-MS equipado con una cámara de ionización APCI.
Ejemplo 1 5-(2-{[4-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1-piperazinil]-sulfonil}etil)-2,4-imidazolidindiona
32
A la disolución de 1-(4-fluorofenil)-fenilpiperazina (0,125 mg, 0,48 mmoles) en 5 ml de diclorometano se añadió trietilamina (0,06 ml, 0,5 mmoles) y cloruro de 2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-1-etanosulfonilo (0,113 ml, 0,48 moles). La mezcla se agitó durante 18 horas, se diluyó con DCM hasta 25 ml, se extrajo con HCl 1N (5 ml), NaHCO_{3} saturado (5 ml), y se secó, se evaporó, se cristalizó (EtOH-dioxano).
LC-MS (APCI) m/z 446,9 (MH+).
^{1}H RMN \delta 1,95m (1H); 2,1m (1,15H), 3,2m (13,3H), 4,1m (1H), 7,05d (2H), 7,25d (2,1H), 7,65d (2,2H), 7,80d (1,8H), 8,0 bs (NH).
Los materiales de partida se prepararon según lo siguiente:
Cloruro de 2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-1-etanosulfonilo
A la suspensión de 5-(2-{[2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)etil]disulfanil}etil)-2,4-imidazolidindiona (6,9 moles) en la mezcla de 25 ml de AcOH y 2 ml de agua agitada violentamente en el matraz de tres bocas con tubo de entrada de gas, termómetro y condensador de reflujo corto, colocado en el baño de hielo, se burbujeó gas cloro durante 15 minutos (hasta que se disolvió todo el precipitado), a una temperatura máxima de +5ºC. A continuación, se agitó durante 15 minutos más, se evaporó hasta un pequeño volumen a vacío (temperatura máxima de 30ºC), se disolvió en 50 ml de diclorometano, se agitó cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado (25 ml), a continuación con tiosulfato de sodio al 10%, se secó, se evaporó, y se cristalizó en THF-hexano (Lora-Tamayo, M et al., 1968, An. Quim., 64(6):591-606); ^{1}H RMN: \delta 2,55m (1,1H), 2,65m (1,8H), 2,70m (1H), 4,55m (1H).
5-(2-{[2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)etil]disulfanil}etil)-2,4-imidazolidindiona
Se suspendió RS-homocisteína comercialmente disponible (0,18 moles) en 25 ml de agua, y se añadieron 1,5 g de cianato de potasio (0,2 moles), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 45 minutos. A continuación, se dejó que esta enfriara parcialmente, y se añadieron 10 ml de HCl al 10% de una sola vez, y la mezcla se agitó a 100ºC nuevamente durante 50 minutos. Se colocó en el refrigerador durante la noche, los cristales se filtraron y se lavaron sucesivamente con agua, y se secaron a vacío.
LC-MS (APCI) m/z 319,1 (MH+)
A continuación se muestra el esquema de reacción generalizado total:
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Ejemplo 2 (5R)-5-{[(4-fenil-1-piperazinil)sulfonil]metil}-2,4-imidazolidindiona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el esquema mostrado en el Ejemplo 1. A la disolución de cloruro de R-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metanosulfonilo (100 mg, 0,47 mmoles) en 2,5 ml de THF se le añadió la disolución de 1-fenilpiperazina (85 mg, 0,52 mmoles) y 65 \mul de trietilamina (0,52 mmoles) en 2,5 ml de THF, vía una jeringa, de una sola vez. La mezcla se agitó durante 3 horas, el cloruro de trietilamonio precipitado se filtró, se lavó con dos porciones pequeñas de THF, se evaporó y se recristalizó en EtOH y una pequeña cantidad de AcOH.
LC-MS (APCI) m/z 339,1 (MH+).
\newpage
^{1}H RMN \delta 2,5 m (2H), 3,1 bs (6,5H), 3,3m (2,5H), 4,55m (1H), 6,8 t (1H), 6,9d (1,88H), 7,2 t (2,05H), 9,1 bs (1,7H).
Los materiales de partida se prepararon según lo siguiente:
Cloruro de R-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-metanosulfonilo
A la suspensión de R-5-({[(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-metil]disulfanil)metil)-2,4-imidazolidindiona (6,9 moles), en la mezcla de 25 ml de AcOH y 2 ml de agua agitada violentamente en el matraz de tres bocas con tubo de entrada de gas, termómetro y condensador de reflujo corto, colocada en el baño de hielo, se burbujeó gas cloro durante 15 minutos (hasta que se disolvió todo el precipitado), a una temperatura máxima de +5ºC. A continuación, se agitó 15 minutos más, se evaporó hasta un volumen pequeño a vacío (temperatura máxima de 30ºC), se disolvió en 50 ml de diclorometano, se agitó cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado (25 ml), a continuación con tiosulfato de sodio al 10%, se secó, se evaporó, y se cristalizó en THF-hexano (Lora-Tamayo, M. et al., 1968, An. Quim., 64(6):591-606); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,21m (1,1H), 3,3m (0,7H), 4,65m(1H).
R-5-({[(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]disulfanil}-metil)-2,4-imidazolidindiona
Se suspendió R-cisteína comercialmente disponible (0,18 moles) en 25 ml de agua, y se le añadieron 1,5 g de cianato de potasio (0,2 moles), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 45 minutos. A continuación, se dejó enfriar parcialmente, y se le añadieron 10 ml de HCl al 10% de una sola vez, y la mezcla se agitó a 100ºC nuevamente durante 50 min. Se colocó en el refrigerador durante la noche, los cristales se filtraron y se lavaron sucesivamente con agua, y se secaron a vacío. LC-MS (APCI) m/z 291 (MH+).
Ejemplo 3 (5S)-5-{[(4-fenil-1-piperazinil)sulfonil]metil}-2,4-imidazolidindiona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el esquema mostrado en el Ejemplo 1. A la disolución de cloruro de S-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metanosulfonilo (100 mg, 0,47 mmoles), en 2,5 ml de THF, se añadió la disolución de 1-fenilpiperazina (85 mg, 0,52 mmoles) y 65 \mul de trietilamina (0,52 mmoles), en 2,5 ml de THF, vía una jeringa, de una sola vez. La mezcla se agitó durante 3 horas, el cloruro de trietilamonio precipitado se filtró, se lavó con dos porciones pequeñas de THF, se evaporó y se recristalizó en EtOH y una pequeña cantidad de AcOH.
LC-MS (APCI) m/z 339,1 (MH+).
^{1}H RMN: \delta 2,5 m (2H), 3,1 bs (6,5H), 3,3m (2,5H), 4,55m (1H), 6,8t (1H), 6,9d (1,88H), 7,2 t (2,05H), 9,1 bs (1,7H).
Los materiales de partida se prepararon según lo siguiente:
Cloruro de S-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-metanosulfonilo
A la suspensión de S-5-({[(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)-metil]disulfanil}metil)-2,4-imidazolidindiona (6,9 moles), en la mezcla de 25 ml de AcOH y 2 ml de agua agitada violentamente en el matraz de tres bocas con tubo de entrada de gas, termómetro y condensador de reflujo corto, colocada en el baño de hielo, se burbujeó gas cloro durante 15 minutos (hasta que se disolvió todo el precipitado), a una temperatura máxima de +5ºC. A continuación, se agitó 15 minutos más, se evaporó hasta un volumen pequeño a vacío (temperatura máxima de 30ºC), se disolvió en 50 ml de diclorometano, se agitó cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado (aprox. 25 ml), a continuación con tiosulfato de sodio al 10%, se secó, se evaporó, y se cristalizó en THF-hexano (Lora-Tamayo, M. et al., 1968, An. Quim., 64(6):591-606); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,2m (0,9H), 3,35m (0,9H), 4,50m (1H).
S-5-({[(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil]disulfanil}-metil)-2,4-imidazolidindiona
Se suspendió S-cisteína comercialmente disponible (0,18 moles) en 25 ml de agua, y se le añadieron 1,5 g de cianato de potasio (0,2 moles), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 45 minutos. A continuación, se dejó enfriar parcialmente, y se le añadieron 10 ml de HCl al 10% de una sola vez, y la mezcla se agitó a 100ºC nuevamente durante 50 min. Se colocó en el refrigerador durante la noche, los cristales se filtraron y se lavaron sucesivamente con agua, y se secaron a vacío. LC-MS (APCI) m/z 291,1 (MH+).
Ejemplo 4 (R)-5-(([4-(4'-fluoro(1,1'-bifenil-4-il)-1-piperazinil]-sulfonil)metil)-2,4-imidazolidindiona 
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34 
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Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche cloruro de [(R)-2,5-dioxoimidazolidinil]metanosulfonilo (0,0127 g, 0,060 mmoles), 1-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)piperazina (0,0154 g, 0,060 mmoles), trietilamina (0,0084 ml, 0,060 mmoles) y tetrahidrofurano seco (0,70 ml). Se añadió metilisocianato de poliestireno (0,025 g, 0,030 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche. La suspensión blanca se transfirió cuidadosamente a un matraz de fondo esférico, la resina se enjuagó con tetrahidrofurano (2x1 ml), y los lavados se transfirieron al volumen de suspensión. Se evaporó el disolvente, el sólido blanco se suspendió en agua (5 ml), se recogió sobre un filtro, se lavó con agua (2x1 ml), se succió libre de agua y se secó a vacío a 45ºC durante la noche para dar aproximadamente 0,010 g del compuesto del título.
LC-MS (APCI) m/z 434 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,8 (1H, bs), 7,98 (1H, d, J = 2 Hz), 7,63 (2H, dd, J_{1} = 5 Hz, J_{2} = 9 Hz), 7,53 (2H, d, J = 9 Hz), 7,23 (2H, t, J = 9 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 4,45 (1H, ddd, J_{1} = 2 Hz, J_{2} = 4 Hz, J_{3} = 6 Hz), 3,51 (1H, dd, J_{1} =
15 Hz, J_{2} = 7 Hz), 3,44 (1H, dd, J_{1} = 15 Hz, J_{2} = 4 Hz), 3,35-3,25 (8H, m's; oscurecido por la señal de agua) ppm.
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 173,7, 161,3 (d, J = 243 Hz), 157,3, 149,8, 136,4 (d, J = 3 Hz), 130,1, 127,7 (d, J = 8 Hz), 127,2, 116,2, 115,5 (d, J = 21 Hz), 53,4, 49,4, 48,0, 44,9.
Los materiales de partida se prepararon según lo siguiente:
El cloruro de [(R)-2,5-dioxoimidazolidinil]-metanosulfonilo se preparó de acuerdo con Mosher et al., 1958, J. Org. Chem 23:1257.
1-(4'-Fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)piperazina
Se agitaron a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno, durante seis horas, 4-bromo-4'-fluorobifenilo (4,46 g, 17,8 mmoles), N-terc-butoxicarbonilpiperazina (3,97 g, 21,3 mmoles), terc-butóxido de sodio (2,39 g, 24,9 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (rac-BINAP) racémico (0,082 g, 0,131 mmoles), bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (0,041 g, 0,045 mmoles) y tolueno seco (45 ml). La mezcla caliente se filtró, los sólidos se lavaron dos veces con tolueno caliente, y el filtrado se concentró a vacío para dar un producto bruto anaranjado-rojo, el cual se agitó con éter (50 ml) durante dos horas. El sólido se filtró, se lavó con pequeños volúmenes de éter y se secó a vacío a 45ºC durante la noche para dar 5,57 g (rendimiento 88%) de 4-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1-piperazin-carboxilato de terc-butilo. Este producto (5,52 g, 15,5 mmoles) se disolvió en dioxano (150 ml), y se agitó con ácido clorhídrico 4M (8,1 ml) a TA durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (3,0 ml), y se continuó agitando a 45ºC durante 1,5 horas, y a 60ºC durante 1 hora. La disolución se concentró hasta sequedad y el sólido se trituró con éter (100 ml), se filtró, se lavó con pequeños volúmenes de éter y se secó a vacío a 45ºC durante dos horas para dar 5,26 g (rendimiento 103%) de hidrocloruro de 1-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)piperazina como una sal amarilla clara.
LC-MS (APCI) m/z 257 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (2H, bs), 7,64 (2H, dd, J_{1} = 6 Hz, J_{2} = 9 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9 Hz), 7,24 (2H, t, J = 9 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 3,46-3,41 (4H, m), 3,25-3,17 (4H, m).
La sal se trató con disolución acuosa de hidróxido de sodio, y la base se recogió en diclorometano. El secado con Na_{2}SO_{4}, la filtración y concentración de la fase orgánica dio el compuesto del título como un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,61 (2H, dd, J_{1} = 6 Hz, J_{2} = 9 Hz), 7,49 (2H, d, J = 9 Hz), 7,22 (2H, t, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 3,10-3,06 (4H, m), 2,86-2,81 (4H, m).
\newpage
Ejemplo 5
Usando un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 4, se hizo reaccionar el cloruro de [(4R)-2,5-dioxoimidazolidinil]metanosulfonilo con la amina primaria o secundaria apropiada, para dar los compuestos listados a continuación. Todas las aminas empleadas se encuentran comercialmente disponibles.
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La siguiente Tabla da los grupos amina para cada compuesto de la estructura anterior.
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Ejemplo 6 (S)-5-(([4-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]4-il)-1-piperazinil]-sulfonil)metil)-2,4-imidazolidindiona
37
Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche cloruro de [(S)-2,5-dioxoimidazolidinil]metanosulfonilo (0,0127 g, 0,060 mmoles), 1-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]4-il)piperazina (0,0154 g, 0,060 mmoles), trietilamina (0,0084 ml, 0,060 mmoles) y tetrahidrofurano seco (0,70 ml). Se añadió metilisocianato de poliestireno (0,025 g, 0,030 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche. La suspensión blanca se transfirió cuidadosamente a un matraz de fondo esférico, la resina se enjuagó con tetrahidrofurano (2x1 ml), y los lavados se transfirieron al volumen de suspensión. Se evaporó el disolvente, el sólido blanco se suspendió en agua (5 ml), se recogió sobre el filtro, se lavó con agua (2x1 ml), se succionó libre de agua y se secó a vacío a 45ºC durante la noche para dar aproximadamente 0,010 g del compuesto del título.
LC-MS (APCI) m/z 433 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,8 (1H, s amplio), 7,98 (1H, d, J = 2 Hz), 7,63 (2H, dd, J_{1} = 5 Hz, J_{2} = 9 Hz), 7,53 (2H, d, J = 9 Hz), 7,23 (2H, t, J = 9 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 4,45 (1H, ddd, J_{1} = 2 Hz, J_{2} = 4 Hz, J_{3} = 6 Hz), 3,51 (1H, dd, J_{1} = 15 Hz, J_{2} = 7 Hz), 3,44 (1H, dd, J_{1} = 15 Hz, J_{2} = 4 Hz), 3,35-3,25 (8H, m's; oscurecido por la señal del agua).
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 173,7, 161,3 (d, J = 243 Hz), 157,3, 149,8, 136,4 (d, J = 3 Hz), 130,1, 127,7 (d, J = 8 Hz), 127,2, 116,2, 115,5 (d, J = 21 Hz), 53,4, 49,4, 48,0, 44,9.
Los materiales de partida se prepararon según lo siguiente:
El cloruro de [(S)-2,5-dioxoimidazolidinil]-metanosulfonilo se preparó de acuerdo con Mosher et al, 1958, J. Org. Chem 23:1257.
La 1-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)piperazina se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
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Ejemplo 7
Usando un procedimiento análogo al que se describió en el Ejemplo 6, se hizo reaccionar el cloruro de [(4S)-2,5-dioxoimidazolidinil]metanosulfonilo con la amina primaria o secundaria apropiada para dar los compuestos listados a continuación. Todas las aminas empleadas se encuentran comercialmente disponibles.
38
La siguiente Tabla da el grupo Amina para cada compuesto de la estructura anterior.
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Ejemplo 8
Se sintetizaron las hidantoínas con la siguiente estructura general (en la que E es un átomo de carbono o un heteroátomo):
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40 
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Ruta sintética representativa 
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(5R,S)-5-(4-4(4-fluorofenil)piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona 
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41 
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43
Reactivos: a) MeSO_{2}Cl, DCM, 0ºC, 2,5 h. b) i. LHMDS, THF, 45 min., MeOAc, THF, 40 min. c) KCN, (NH_{4})_{2}
CO_{3}, EtOH al 50%/H_{2}O, 70ºC, 17 h.
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(Tabla pasa a página siguiente)
Intermedios de sulfonilamida
44
4-(4-Fluoro-fenil)-1-metanosulfonil-piperidina
Se disolvieron hidrocloruro de 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina (2,16 g; 10 mmoles) y diisopropiletilamina (4,35 ml; 25 mmoles) en DCM (60 ml), y se enfriaron en nitrógeno en un baño de hielo/agua. El cloruro de metanosulfonilo (1,56 ml, 10,1 mmoles) se disolvió en DCM (5 ml), y se añadió gota a gota durante 2 min. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h en el baño de hielo/agua. La mezcla de reacción se lavó con HCl (ac.) diluido, pH=2, H_{2}O, y Na_{2}CO_{3} 1M. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un producto bruto que se recristalizó en THF/n-heptano. Los cristales incoloros se eliminaron por filtración y se secaron a vacío, a 45ºC.
Se obtuvieron 1,96 g (rendimiento 76%) del compuesto del título.
LC-MS (APCI) m/z 258 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,31 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,80 (dt, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
5-Cloro-2-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-piridina
El compuesto del título se preparó como se describió en la síntesis de 4-(4-fluoro-fenil)-1-metanosulfonil-piperidina.
La 5-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)-piridina (2,13 g; 10 mmoles) (la preparación de este compuesto se efectuó de acuerdo con lo descrito en el documento WO 99-GB2801), diisopropiletilamina (2,20 ml; 12,5 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (1,56 ml; 10,1 mmoles) dio 2,14 g (74%) del compuesto del título.
LC-MS (APCI) m/z 291 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,20 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
1-(Metilsulfonil)4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-piperazina
Se disolvieron 1-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]-piperazina (1,0 g; 4,3 mmoles) y diisopropiletilamina (0,9 ml; 5,4 mmoles) en DCM (10 ml). Se añadieron tamices moleculares (4A), y la disolución se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,9 ml; 12 mmoles), y se formó una suspensión que se agitó durante 15 min., la mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y, después de 1 h, la reacción se detuvo añadiendo KHCO_{3} al 5%. Se evaporaron los disolventes, y el residuo se disolvió entre DCM y KHCO_{3} al 5%. Se efectuó la separación y la extracción de la fase acuosa con DCM (1x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar un producto bruto como un sólido ligeramente amarillo.
La recristalización (3x) en EtOAc/Heptano dio el compuesto del título como cristales incoloros.
Se obtuvieron 1,06 g (rendimiento del 79%) del compuesto del título.
Pureza >95% (HPLC, 254 nm)
LC-MS (APCI) m/z 310 (MH+).
^{1}H RMN(DMSO-d_{6}): \delta 8,44 (1H, bs), 7,85 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 3,77 (4H, bt), 3,20 (4H, bt), 2,90 (3H, s).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con lo descrito en la síntesis de 1-(metilsulfonil)-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina.
6-[4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il]piridin-3-carbonitrilo
El 6-(1-piperazino)-piridin-3-carbonitrilo (2,07 g; 11 mmoles), la diisopropiletilamina (2,4 ml; 13,8 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (0,86 ml; 11 mmoles) en DCM (20 ml) dieron 2,53 g (86%) del compuesto del título. Pureza >95% (RMN).
LC-MS (APCI) m/z 267 (MH+).
^{1}H RMN(DMSO-d_{6}): \delta 8,52 (1H, dd), 7,90 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 3,79 (4H, bt), 3,19 (4H, bt), 2,90 (3H, s).
1-(4-Fluorofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina
La 1-(4-fluorofenil)-piperazina (1,98 g; 11 mmoles), la diisopropiletilamina (2,4 ml; 13,8 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (0,86 ml; 11 mmoles) en DCM (20 ml) dieron 2,46 g (86%) del compuesto del título.
Pureza >95% (RMN).
LC-MS (APCI) m/z 259 (MH+).
^{1}H RMN(DMSO-d_{6}): \delta 7,11-6,96 (4H, m), 3,28-3,20 (4H, m), 3,20-3,14 (4H, m), 2,92 (3H, s).
1-[(4-Fluorofenil)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina
La 1-(4-fluorobencil)-piperazina (2,14 g; 11 mmoles), la diisopropiletilamina (2,4 ml; 13,8 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (0,86 ml; 11 mmoles) en DCM (20 ml) dieron 1,97 g (65%) del compuesto del título.
Pureza >95% (RMN)
LC-MS (APCI) m/z 273 (MH+).
^{1}H RMN(DMSO-d_{6}): \delta 7,40-7,28 (2H, m), 7,21-7,10 (2H, m), 3,50 (2H, bs), 3,10 (4H, m), 2,87 (3H, bs), 2,44 (4H, m).
2-[4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidina
Se agitaron dihidrocloruro de 1-(2-pirimidil)-piperazina (2,61 g; 11 mmoles) y diisopropiletilamina (7,2 ml; 41,3 mmoles) en DCM (20 ml) durante 30 min. Las sales precipitadas se eliminaron por filtración, y se evaporó el disolvente, el residuo se redisolvió en DCM (20 ml). Se añadieron diisopropiletilanina (2,4 ml; 11 mmoles) y tamices moleculares 4A, la disolución amarilla se enfrió en un baño de hielo/agua, y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,86 ml; 11 mmoles). La disolución roja resultante se agitó durante 15 min., la mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y, después de 1 h, la reacción se detuvo añadiendo KHCO_{3} al 5%. Se evaporaron los disolventes, y el residuo se disolvió entre DCM y KHCO_{3} al 5%. La separación fue difícil debido a la formación de espuma. La fase acuosa se saturó con NaCl, y el pH se ajustó a 10-11. Se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se evaporaron para dar un producto como un sólido rojo. La recristalización (3x) en EtOAc/Heptano dio el compuesto del título como un polvo rojo. Se obtuvieron 0,6 g (22%) del compuesto del título.
Pureza >95% (RMN).
LC-MS (APCI) m/z 243 (MH+).
^{1}H RMN(DMSO-d_{6}): \delta 8,39 (2H, d), 6,68 (1H, t), 3,85 (4H, bt), 3,17 (4H, bt), 2,88 (3H, s).
4-(4-Clorofenil)-1-(metilsulfonil)piperidina
El compuesto del título se preparó como se describió en la síntesis de 4-(4-fluoro-fenil)-1-metanosulfonil-piperidina.
El hidrocloruro de 4-(4-clorofenil)piperidina (0,9 g, 3,9 mmoles), la diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,7 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (0,33 ml, 4,3 mmoles) en DCM (30 ml) dieron 0,82 g (78%) del compuesto del título después de la recristalización en EtOAc/Heptano.
Pureza >95%.
LC-MS (APCI) m/z 274 (MH+)
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 1,83 (2H, dd); 1,92-2,01 (2H, m); 2,55-2,68 (1H, m); 2,79 (2H, dt); 2,85 (3H, s); 3,97 (2H, d); 7,16 (2H, d); 7,32 (2H, d).
Intermedios de éster
45
Todos los otros ésteres usados se encuentran comercialmente disponibles, o se describieron al principio.
Éster etílico del ácido 4-pirimidin-2-il-butírico
Se suspendió 2-bromopirimidina (1,0 g, 6,3 mmoles) en THF seco (8 ml). Se burbujeo N_{2} (g) a través de la suspensión, durante 5 min. Se añadió Pd(CH_{3}CN)_{2}Cl_{2} (8 mg, 0,03 mmoles) y PPh_{3} (23,6 mg, 0,09 mmoles). Se añadió en una porción bromuro de 4-etoxi-4-oxo-butilcinc (0,5M/THF) (15 ml, 7,5 ml), en una atmósfera de N_{2}. La disolución marrón resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió H_{2}O (5 ml), y la mezcla se agitó durante 60 minutos antes de la evaporación de los disolventes. El residuo se redisolvió en DCM (150 ml), y se lavó con citrato trisódico 0,5M (100 ml), con H_{2}O (100 ml) y con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 1,3 g de un aceite naranja. El producto bruto se purificó sobre 70 g de gel de Si-60, usando un gradiente de heptano al 100% hasta EtOAc al 100% como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, y el disolvente se evaporó para dar un aceite amarillo. La pureza mediante RMN >95% se considera suficiente para nuestras necesidades. Se obtuvieron 1,12 g (rendimiento del 92%) del compuesto del título.
LC-MS (APCI) m/z 195 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,67 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 4,12 (c, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,18 (c, 2H), 1,25 (t, 3H).
Éster etílico del ácido 3-pirimidin-2-il-propiónico
Se disolvió 2-bromopirimidina (1,0 g, 6,3 mmoles) en THF (8 ml), y se burbujeó con nitrógeno. Se añadió Pd(MeCN)_{2}Cl_{2} (8 mg, 0,03 moles) y PPh_{3} (23,6 mg, 0,09 mmoles), seguido de la adición de bromuro de 3-etoxi-3-oxopropilcinc (15 ml, 7,5 mmoles). La reacción se agitó a ta durante varios días. El producto bruto se purificó sobre sílice, con Heptano-EtOAc 3:1 como eluyente, para dar 0,60 g (52%) del conpuesto del título. LC-MS (APCI) m/z 181 (MH+).
4-(2-Metoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se mezcló en MeOH (75 ml) 4-(2-metoxi-2-oxoetiliden)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,6 g, 14 mmoles) y Pd al 10%/C humedecido con agua (0,8 g), y se agitó en H_{2} (1 atm) durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y se concentró para dar el compuesto del título (3,6 g, 99%).
LC-MS (APCI) m/z 158 (MH+-boc).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,07 (2H, bs); 3,68 (3H, s); 2,72 (2H, t); 2,25 (2H, d, J = 7,1 Hz); 2,01-1,86 (1H, m); 1,68 (2H, d); 1,46 (9H, s); 1,23-1,08 (2H, m).
Intermedios de cetona 
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1-[4-4(Fluoro-fenil)-piperidin-1-sulfonil]-propan-2-ona
Se disolvió 4-(4-fluoro-fenil)-1-metanosulfonil-piperidina (100 mg; 0,39 mmoles) en THF seco (3 ml) en una atmósfera protectora de nitrógeno. Se añadió en una porción bis(trimetilsilil)amiduro de litio como una disolución 1,0 M en THF (1,0 ml; 1,0 mmol), a temperatura ambiente, y la disolución amarilla resultante se agitó durante 45 minutos. Se añadió acetato de metilo (50 mg; 0,68 mmoles) disuelto en THF seco (0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se detuvo añadiendo NH_{4}Cl (sat.) (2 ml). La mezcla se evaporó, y el sólido resultante se disolvió en una mezcla de DCM y H_{2}O. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó sobre 20 g de gel Si-60, usando un gradiente de heptano al 100% hasta EtOAc al 50%, se usó un caudal de 20 ml/min., y se usó una UV=254 nm para la detección. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron, y esto dio el compuesto del título como un sólido incoloro. Se obtuvieron 70 mg (rendimiento del 59%).
TLC (Si-60; EtOAc:Heptano (2:1)); R_{f}=0,65
LC-MS (APCI) m/z 300,1 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,17 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,94 (dt, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describió en la síntesis de 1-[4-4(fuoro-fenil)-piperidin-1-sulfonil]-propan-2-ona.
1-[4-4(Fluoro-fenil)-piperidin-1-sulfonil]-4-fenil-butan-2-ona
La 4-(4-fluoro-fenil)-1-metanosulfonil-piperidina (100 mg; 0,39 mmoles), el 3-fenilpropionato de metilo (112 mg; 0,68 mmoles) y el bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1,0 M/THF (1,0 ml; 1,0 mmol) dieron 93 mg (61%) del compuesto del título.
TLC (Si-60; EtOAc:Heptano (2:1)): R_{f}=0,68
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,30-7,10 (m, 7H), 6,99 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,83 (dt, 2H) 2,57 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
1-[4-4(Fluoro-fenil)-piperidin-1-sulfonil]-5-imidazol-pentan-2-ona
La 4-(4-fluoro-fenil)-1-metanosulfonil-piperidina (100 mg; 0,39 mmoles), éster etílico del ácido 4-imidazol-1-il-butírico (127 mg; 0,70 mmoles) y el bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1,0 M/THF (1,0 ml; 1,0 mmol) dieron 75 mg (48%) del compuesto del título.
LC-MS (APCI) m/z 394 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,92 (dt, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,12 (c, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
1-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-1-sulfonil]-5-pirimidin-2-il-pentan-2-ona
Se disolvió 4-(4-fluoro-fenil)-1-metanosulfonil-piperidina (150 mg; 0,39 mmoles) en THF seco (3ml), y se enfrió en una mezcla de hielo/salmuera. Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio como una disolución 1,0 M en THF (1,5 ml; 1,5 mmoles), y la mezcla se agitó durante 40 min. Se añadió éster etílico del ácido 4-pirimidin-2-il-butírico (169 mg; 0,87 mmoles) en THF (0,5 ml), la reacción se agitó durante 30 minutos, y a continuación se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Después de 2 h, el análisis mediante LC/MS de la mezcla de reacción mostró una conversión
de >98% del material de partida, y la reacción se detuvo añadiendo NH_{4}Cl (ac) saturado (2 ml). La mezcla se evaporó, y el sólido resultante se disolvió en una mezcla de DCM y KHCO_{3} al 5%. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo una vez con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporaron para dar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en EtOAc, y se añadió isohexano hasta que se formó un sólido. La evaporación del disolvente dio un producto bruto sólido amarillo. Este material se analizó utilizando LC/MS únicamente, y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Se obtuvieron 234 mg del compuesto del título bruto.
LC-MS (APCI) m/z 406,1 (MH+).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describió en la síntesis de 1-[4-(4-fluorofenil)-piperidin-1-sulfonil]-5-pirimidin-2-il-pentan-2-ona. Se obtuvieron como productos brutos, y se usaron sin purificación adicional.
1-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-ulfonil]-propan-2-ona
Partiendo de 5-cloro-2-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-piridina (150 mg; 0,51 mmoles), acetato de metilo (61 mg; 0,82 mmoles) y bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1,0 M/THF (1,3 ml; 1,3 mmoles), se obtuvieron 161 mg del compuesto del título bruto. Se usó sin purificación adicional.
LC-MS (APCI) m/z 333,1 (MH+).
1-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil]-4-fenil-butan-2-ona
Partiendo de 5-cloro-2-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-piridina (150 mg; 0,51 mmoles), 3-fenilpropionato de metilo (126 mg; 0,77 mmoles) y bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1,0 M/THF (1,3 ml; 1,3 mmoles), se obtuvieron 258 mg del compuesto del título bruto. Se usó sin purificación adicional.
LC-MS (APCI) m/z 423,2 (MH+).
1-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil]-5-imidazol-1-il-pentan-2-ona
Partiendo de 5-cloro-2-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-piridina (150 mg; 0,51 mmoles), éster etílico del ácido 4-imidazol-il-butírico (140 mg; 0,77 mmoles) y bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1,0 M/THF (1,3 ml; 1,3 mmoles), se obtuvieron 268 mg del compuesto del título bruto. Se usó sin purificación adicional.
LC-MS (APCI) m/Z 427,2 (MH+).
1-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil]-5-pirimidin-2-il-pentan-2-ona
Partiendo de 5-cloro-2-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-piridina (150 mg; 0,51 mmoles), éster etílico del ácido 4-pirimidin-2-il-butírico (147 mg; 0,76 mmoles) y bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1,0 M/THF (1,3 ml; 1,3 mmoles), se obtuvieron 244 mg del compuesto del título crudo. Se usó sin purificación adicional.
LC-MS (APCI) m/z 439,2 (MH+).
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1-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil]-butan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 347 (MH+).
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1-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil]-pentan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 361 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil]-4-metil-pentan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 375 (MH+).
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1-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil]-pirimidin-2-il-butan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 425 (MH+).
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1-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-3-(3-metilfenil)propan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 423 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-3-tetrahidro-2H-piran-4-ilpropan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 417 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
1-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-5-morfolin-4-ilpentan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 446 (MH+).
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5-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-4-oxopentanonitrilo
LC-MS (APCI) m/z 372 (MH+).
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5-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-4-oxopentilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
LC-MS (APCI) m/z 476 (MH+).
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1-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-4-morfolin-4-ilbutan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 432 (MH+).
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2-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-1-feniletanona
LC-MS (APCI) m/z 395 (MH+).
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2-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-1-(4-fluorofenil)etanona
LC-MS (APCI) m/z 413 (MH+).
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2-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-1-(1H-imidazol-4-il)etanona
LC-MS (APCI) m/z 385 (MH+).
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4[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-acetil]benzamida n.d. 
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1-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 414 (MH+).
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1-{[4-[(4-Fluorofenil)piperidin-1-il]su1fonil}-4-pirimidin-2-ilbutan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 392 (MH+).
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1-{[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}-3-tetrahidro-2H-piran-4-ilpropan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 384 (MH+).
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4-({(4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}acetil)-benzamida
LC-MS (APCI) m/z 405 (MH+).
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2-{[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}-1-(1H-imidazol-4-il)etanona
LC-MS (APCI) m/z 352 (MH+).
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1-{[4-(4-Clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}-3-tetrahidro-2H-piran-4-ilpropan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 400 (MH+).
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1-{[4-(4-Clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}-5-morfolin-4-ilpentan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 429 (MH+).
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1-({4-[5-(Trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}-sulfonil)propan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 352,1 (MH+).
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6-{4-[(2-Oxopropil)sulfonil]piperazin-1-il}piridin-3-carbonitrilo
LC-MS (APCI) m/z 309,1 (MH+).
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1-{[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}propan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 301,1 (MH+).
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1-({4-[(4-Fluorofenil)metil]piperazin-1-il}sulfonil)propan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 315,1 (MH+).
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1-[(4-Pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)sulfonil]propan-2-ona
LC-MS (APCI) m/z 285,1 (MH+).
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4-[3-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}-sulfonil)-2-oxopropil]piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
LC-MS (APCI) m/z 517 (MH+).
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Hidantoínas de fórmula I 
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54
55
(5R,S)-5-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-1-sulfoni]metil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
La cetona 1-[4-4-(fluorofenil)-piperidin-1-sulfonil]-propan-2-ona (68 mg; 0,23 mmoles), KCN (30 mg; 0,46 mmoles) y (NH_{4})_{2}CO_{3} (111 mg; 1,16 mmoles) se suspendieron en EtOH al 50%/H_{2}O (8 ml), en un tubo cerrado herméticamente de 22 ml, y se calentó hasta 70ºC, formándose una disolución. La mezcla se agitó a 0ºC durante 17 h, y se formó un sólido en el tubo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se evaporó el disolvente, el residuo se suspendió en agua, y el pH se ajustó a pH=6 usando HCl 1,0 M, y el producto precipitado se eliminó por filtración y se lavó con agua. La fase acuosa se saturó con NaCl, y se extrajo con MeCN. El material sólido y las disoluciones de MeCN se combinaron y se evaporaron. El producto bruto se purificó usando un sistema de HPLC semipreparativa y una columna C-18, con MeCN/H_{2}O + 0,1% de TFA como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, y el disolvente se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. Se obtuvieron 53 mg (rendimiento del 62%).
Pureza por RMN >98%.
LC-MS (APCI) m/z 370,0 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,51 (d, 1H), 3,34 (d, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
(5R,S)-5-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-fenetilimidazolidin-2,4-diona
El compuesto del título se preparó como se describió en la síntesis de la (5R,S)-5-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-sulfonimetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona.
La 1-[4-4-fluorofenil)-piperidin-1-sulfonil]-4-fenil-butan-2-ona (93 mg; 0,24 mmoles), KCN (40 mg; 0,61 mmoles) y (NH_{4})_{2}CO_{3} (117 mg; 1,22 mmoles) dieron 37 mg (33%) del compuesto del título.
LC-MS (APCI) m/z 460,1 (Hit).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,87 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,15 (m, 5H), 3,63 (m, 2H), 3,56 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,92 (bt, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
(5R,S)-5-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2,4-diona
Se disolvieron 1-[4-4(fluorofenil)-piperidin-1-sulfonil]-5-imidazol-butan-2-ona (75 mg; 0,19 mmoles), KCN (30 mg; 0,46 mmoles) y (NH_{4})_{2}CO_{3} (91 mg; 0,95 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1/1) (10 ml), en un tubo cerrado herméticamente de 22 ml, y se agitaron durante 17,5 h a 70ºC. Se añadió otra porción de KCN (40 mg; 0,61 mmoles) y (NH_{4})_{2}CO_{3} (250 mg; 2,60 mmoles), y la mezcla se agitó a 70ºC durante otras 16 h. Se evaporó el disolvente, y el material residual se suspendió en H_{2}O, el producto bruto precipitado se eliminó por filtración y se purificó usando un sistema de HPLC semipreparativa y una columna C-18, con MeCN/H_{2}O + 0,1% de TFA como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, y el MeCN se eliminó por evaporación, la fase acuosa ácida se hizo básica, pH=8-9, usando KHCO_{3} al 5%, y el producto precipitado se extrajo utilizando EtOAc. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. Se obtuvieron 60 mg (rendimiento del
68%)
LC-MS (APCI) m/z 464,2 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,75 (bs, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,47 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,86-1,50 (m, 8H).
(5R,S)-5-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-(3-pirimidin-2-il-propil)-imidazolidin-2,4-diona
Se suspendieron 1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-sulfonil]-5-pirimidin-2-il-pentan-2-ona bruta (234 mg; máx. 0,58 mmoles), KCN (151 mg; 2,3 mmoles) y (NH_{4})_{2}CO_{3} (557 mg; 5,8 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1/1) (26 ml), en un tubo cerrado herméticamente de 40 ml. La mezcla se calentó a 70ºC, y la disolución amarilla resultante se agitó durante 16 h. El análisis mediante LC/MS mostró que permaneció 15% de cetona sin reaccionar, y se añadió otra porción de KCN (65 mg; 1 mmol) y (NH_{4})_{2}CO_{3} (245 mg; 2,55 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 70ºC durante otras 16h. El disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se trató con H_{2}O (25 ml). El producto bruto que precipita se eliminó por filtración, y se purificó usando un sistema de HPLC semipreparativa y una columna C-18, con MeCN/H_{2}O +
0,1% de TFA como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, y el MeCN se eliminó por evaporación, la fase acuosa ácida se hizo básica, pH=8-9, usando KHCO_{3} al 5%, y el producto que precipita se filtró, se lavó con agua y se secó en un desecador a presión reducida a 40ºC durante la noche. Esto dio el compuesto del título como un sólido incoloro. Pureza >98% mediante RMN. Se obtuvieron 120 mg (rendimiento del 43%, 2
etapas).
LC-MS (APCI) m/z 476,2 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,77 (s, 1H), 8,72 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (d, 1H), 3,34 (d, 1H), 2,92-2,80 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 1,86-1,54 (m, 8H).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describió en la síntesis de (5R,S)-5-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-(3-pirimidin-2-il-propil)-imidazolidin-2,4-diona.
(5R,S)-5-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil-metil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona
No se necesitó purificación; después de la evaporación de la mezcla de reacción y la adición de agua, el producto que precipita fue suficientemente puro >98% por HPLC (220 nm, 254 nm) y RMN. Se obtuvieron 147 mg (rendimiento del 71%, 2 etapas) del compuesto del título como un sólido incoloro.
LC-MS (APCI) m/z 403,1 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,42-3,26 (m, 2H + H_{2}O), 3,18-3,06 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 2H), 1,33 (s, 3H).
(5S)-5-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil-metil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona \hskip0,1cm y \hskip0,1cm (5R)-5[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
El material racémico correspondiente (74 mg) se disolvió en 36 ml de isoHexano/EtOH (25/75), y se separó en los enantiómeros puros utilizando el siguiente sistema de HPLC de Gilson:
Columna: CHIRALCEL OD, 2,0x25 cm, caudal=6,0 ml/min, eluyente=isoHexano/EtOH (25/75), temperatura=ambiente, detector de UV=220 nm.
Los enantiómeros se recofieron y se analizaron en una CHIRALCEL OD-H, 0,46x25 cm, 0,5 ml/min, isoHexano/EtOH (25/75), temperatura ambiente, 220 nm.
Rt=9,88 min. ee>99% para el enantiómero que eluye más rápido, 29 mg (39%).
Rt=11,45 min. ee=98,7% para el enantiómero que eluye más lento, 27 mg (36%).
LC-MS (APCI) m/z 403,1 (MH+).
(5R,S)-5-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil-metil]-5-fenetilimidazolidin-2,4-diona
Partiendo de 1-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil]-4-fenil-butan-2-ona (258 mg; 0,51 mmoles máx.) bruta. La purificación del producto bruto se efectúo sobre 70 g de gel de Si-60, usando DCM + 5% de MeOH como eluyente.
Pureza >96% mediante RMN y HPLC (220 nm, 254 nm).
Se obtuvieron 201 mg (rendimiento del 80%, 2 etapas) del compuesto del título como un sólido incoloro.
LC-MS (APCI) m/z 493,0 (MH^{+}).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,86 (bs, 1H), 8,21 (bd, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 3H), 6,87 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,43-3,28 (m, 2H + H_{2}O), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,66-2,52 (m, 1H), 2,45-2,31 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 2H).
(5R,S)-5-[4-[5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-(3-imidazol-1-il-propil)-imidazolidin-2,4-diona
Partiendo de 1-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil]-5-imidazol-1-il-pentan-2-ona bruta (268 mg; 0,51 mmoles máx.).
Se obtuvieron 151 mg (rendimiento del 59%, 2 etapas) del compuesto del título como un sólido incoloro.
Pureza >98% mediante RMN.
LC-MS (APCI) m/z 497,2 (MH^{+})
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,81 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,59 (bs, 1H), 7,13 (bs, 1H), 6,88 (bs, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,40-3,28 (m, 3H + H_{2}O), 3,17-3,06 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,79-1,64 (m, 3H), 1,61-1,48 (m, 3H).
(5R,S)-5-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-(3-pirimidin-2-il-propil)-imidazolidin-2,4-diona
Partiendo de 1-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonil]-5-pirimidin-2-il-pentan-2-ona (244 mg; 0,51 mmoles máx.) bruta. Se obtuvieron 105 mg (rendimiento del 49%, 2 etapas) del compuesto del título como un sólido incoloro.
Pureza >98% mediante RMN.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,77 (bs, 1H), 8,72 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H) , 7,34 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,41-3,29 (m, 3H + H_{2}O), 3,16-3,07 (m, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 5H), 1,63-1,51 (m, 1H).
(5S)-5-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-(3-pirimidin-2-il-propil)-imidazolidin-2,4-diona \hskip0,1cm y \hskip0,1cm (5R)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-(3-pirimidin-2-il-propil)-imidazolidin-2,4-diona
El material racémico correspondiente (40 mg) se disolvió en 26 ml de isohexano/EtOH (25/75), y se separó en los enantiómeros puros usando las mismas condiciones como se describen para la separación de (5R,S)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona.
Rt = 17,6 min. ee>99% para el enantiómero que eluye más rápido, 17 mg (42%).
Rt = 21,0 min. ee=98,9% para el enantiómero que eluye más lento, 15 mg (37%).
LC-MS (APCI) m/z 509 (MH+).
5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-metil]-5-etilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 417 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H, t); 1,63 (2H, c); 1,66-1,76 (2H, m); 1,96-2,06 (2H, m); 3,12 (2H, bt); 3,48, 3,35 (1H cada, ABc, J = 14,9); 3,32-3,41 (2H, m); 5,04-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 7,96 (1H, s); 8,19 (1H, d); 10,73 (1H, s).
LC-MS (APCI) m/z 417 (MH+).
5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-metil]-5-propilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 431 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,84 (3H, t); 1,03-1,16 (1H, m); 1,20-1,35 (1H, m); 1,58 (2H, t); 1,65-1,77 (2H, m); 1,96-2,06 (2H, m); 3,11 (2H, t); 3,21-3,42 (3H, D_{2}O); 3,48 (1H, medio ABc, J = 14,9); 5,04-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 7,99 (1H, s); 8,19 (1H, d); 10,74 (1H, s).
5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-metil]-5-(2-metilpropil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 445 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,81 (3H, d); 0,88 (3H, d); 1,50-1,59 (3H, m); 1,64-1,78 (2H, m); 1,95-2,05 (2H, m); 3,06-3,16 (2H, m); 3,22-3,41 (3H, D_{2}O); 3,46 (1H medio ABc, J = 15,1); 5,03-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 7,99 (1H, bs); 8,19 (1H, d); 10,71 (1H, bs).
5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-metil]-5-(2-pirimidin-2-iletil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 495 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,66-1,78 (2H, m); 1,96-2,16 (4H, m); 2,64-2,76 (1H, m); 2,84-2,95 (1H, m); 3,08-3,18 (2H, m); 3,33-3,41 (2H, m); 3,43, 3,57 (1H cada uno, ABc, J = 14,9); 5,04-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,34 (1H, t); 7,80 (1H, dd); 8,12 (1H, d); 8,19 (1H, d); 8,70 (1H, d); 10,84 (1H, s).
5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-metil]-5-[(3-metilfenil)metil]imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 493 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,66-1,78 (2H, m); 1,96-2,07 (2H, m); 2,23 (3H, s); 2,84 (2H, s); 3,09-3,20 (2H, m); 3,34-3,43 (2H, m); 3,45,3,69 (1H cada uno, ABc, J = 14,7 Hz); 5,06-5,13 (1H, m); 6,87 (1H, d); 6,93-6,98 (2H, m); 7,01-7,06 (1H, m); 7,10-7,17 (1H, m); 7,81 (1H, dd); 8,08 (1H, s); 8,20 (1H, d); 10,35 (1H, s).
5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-metil]-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 487 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,06-1,26 (2H, m); 1,39-1,77 (7H, m); 1,95-2,05 (2H, m); 3,06-3,27 (4H, m); 3,27-3,41 (3H, D_{2}O); 3,48 (1H, medio ABc, J = 15,0 Hz); 3,69-3,79 (2H, m); 5,03-5,12 (1H, m); 6,85 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 8,03 (1H, bs); 8,19 (1H, d); 10,79 (1H, s).
Ácido trifluoroacético de 5-[({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]-5-(-3-morfolin-4-ilpropil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 517 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,40-1,78 (6H, m); 1,96-2,06 (2H, m); 2,94-3,18 (6H, m); 3,31-3,44 (5H, m); 3,54 (1H, medio ABc, J = 14,9 Hz); 3,60 (2H, t); 3,90-4,01 (2H, m); 4,25-6,27 (1H); 6,85 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 8,05 (1H, bs); 8,19 (1H, d); 9,52 (1H, bs); 10,88 (1H, s).
3-{4-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}-sulfonil)metil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il}propanonitrilo
LC-MS (APCI) m/z 442 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,66-1,78 (2H, m); 1,95-2,05 (4H, m); 2,37-2,57 (2H, DMSO-d_{6}); 3,07-3,17 (2H, m); 3,25-3,40 (2H, D_{2}O); 3,42, 3,52 (1H cada uno, ABc, J = 14,7); 5,04-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 7,99 (1H, bs); 8,20 (1H, d); 10,91 (1H, s).
3-{4-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}-sulfonil)metil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il}propilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
LC-MS (APCI) m/z 547, 490 (MH+); (MH+)-tBu.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,10-1,27 (1H, m); 1,27-1,43 (9H, s); 1,52-1,77 (4H, m); 1,94-2,06 (2H, m); 2,80-2,90 (2H, m); 3,06-3,16 (2H, m); 3,22-3,40 (4H, D_{2}O); 3,47 (1H medio ABc, J = 15,1 Hz); 5,03-5,12 (1H, m); 6,76-6,88 (2H, m); 7,80 (1H, dd); 7,95 (1H, bs); 8,19 (1H, d); 10,73 (1H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-metil]-5-(2-morfolin-4-iletil)imidazolidin-2,4-diona
No purificado.
LC-MS (APCI) m/z 502 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-metil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona
No purificado.
LC-MS (APCI) m/z 465 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-metil]-5-(4-fluorofenil)imidazolidin-2,4-diona
No purificado.
LC-MS (APCI) m/z 483 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-metil]-5-(1H-imidazol-4-il)imidazolidin-2,4-diona
No purificado.
LC-MS (APCI) m/z 455 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
4{4-1[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}-sulfonil)metil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il}benzamida
No purificado.
LC-MS (APCI) m/z 508 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-metil]-5-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]imidazolidin-2,4-diona
No purificado.
LC-MS (APCI) m/z 484 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
5-({[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-5-(2-pirimidin-2-iletil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 462 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,62 (2H, dq); 1,77-1,86 (2H, m); 2,07-2,19 (2H, m); 2,57-2,76 (2H, m); 2,81-2,96 (3H, m); 3,42, 3,56 (1H cada uno, ABc, J = 14,6 Hz); 3,59-3,68 (2H, m); 7,11 (2H, t); 7,27-7,36 (3H, m); 8,08 (1H, bs); 8,71 (1H, d); 10,84 (1H, bs).
5-({[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 454 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,07-1,28 (2H, m); 1,40-1,68 (7H, m); 1,77-1,85 (2H, m); 2,56-2,67 (1H, m); 2,85 (2H, dc); 3,22 (2H, dc); 3,39-3,45 (1H, m); 3,48 (1H medio ABc, J = 14,5 Hz); 3,53-3,66 (2H, m); 3,75 (2H, dt); 7,11 (2H, t); 7,26-7,33 (2H, m); 8,00 (1H, bs); 10,68 (1H, bs).
4-[4-({[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]benzamida
LC-MS (APCI) m/z 475 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,61 (2H, dc); 1,77-1,88 (2H, m); 2,58-2,69 (1H, m); 2,85-3,01 (2H, m); 3,60 (1H medio ABc, J = 14,6 Hz); 3,60-3,69 (2H, m); 7,12 (2H, t); 7,26-7,34 (2H, m); 7,42 (1H, bs); 7,65 (2H, d); 7,91 (2H, d); 8,01 (1H, bs); 8,85 (1H, s); 10,95 (1H, bs).
5-({[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-5-(1H-imidazol-4-il)imidazolidin-2,4-diona
No purificado.
LC-MS (APCI) m/z 422 (MH+).
5-({[4-(4-Clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 470 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,07-1,28 (2H, m); 1,40-1,68 (7H, m); 1,76-1,85 (2H, m); 2,56-2,68 (1H, m); 2,85 (2H, c); 3,22 (2H, c); 3,48 (1H medio ABc, J = 14,5 Hz); 3,53-3,67 (2H, m); 3,75 (2H, t); 7,26-7,37 (4H, m); 8,02 (1H, bs); 10,79 (1H, bs).
Ácido trifluoroacético de 5-({[4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-5-(3-morfolin-4-ilpropil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 499 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,41-1,87 (8H, m); 2,56-2,69 (1H, m); 2,86 (2H, c); 2,95-3,14 (4H, m); 3,33-3,44 (3H, m); 3,52 (1H medio ABc, J = 14,6 Hz); 3,55-3,69 (4H, m); 3,90-4,00 (2H, m); 7,25-7,37 (4H, m); 8,07 (1H, s); 9,89 (1H, bs); 10,87 (1H, s).
(5R,S)-5-Metil-5-[({4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 422,1 (MH+).
Pureza >95% mediante RMN.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,75 (1H, s); 8,44 (1H, d); 8,02 (1H, s); 7,85 (1H, dd); 7,03 (1H, d); 3,75 (4H, m); 3,55 (1H, d); 3,35 (1H, d); 3,21 (4H, m); 1,31 (3H, s).
6-(4-{[({4R,S}-4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)metil]-sulfonil}piperazin-1-il)piridin-3-carbonitrilo
LC-MS (APCI) m/z 379,1 (MH+).
Pureza >99% mediante RMN.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,52 (1H, d); 8,00 (1H, s); 7,90 (1H, dd); 7,00 (1H, d); 3,78 (4H, m); 3,55 (1H, d); 3,36 (1H, d); 3,20 (4H, m); 1,31 (3H, s).
(5R,S)-5-({(4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}-metil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 371,1 (MH+).
Pureza >98% mediante RMN.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,75 (1H, s); 8,03 (1H, s); 7,11-6,95 (4H, m); 3,56 (1H, d); 3,36 (1H, d); 3,25 (4H, m); 3,15 (4H, m); 1,33 (3H, s).
(5R,S)-5-({[4-(4-Fluorofenil)metil]piperazin-1-il}-sulfonil)metil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 385,1 (MH+).
Pureza >95% mediante RMN.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (1H, s); 7,99 (1H, s); 7,33 (2H, m); 7,15 (2H, m); 3,50 (2H, s); 3,49 (1H, d); 3,30 (1H, d); 3,12 (4H, m); 2,42 (4H, m); 1,32 (3H, s).
(5R,S)-5-Metil-5-{[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)-sulfonil]metil}imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 355,1 (MH+).
Pureza >99% mediante RMN.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,40 (2H, d); 8,01 (1H, s); 6,68 (1H, t); 3,83 (4H, m); 3,53 (1H, d); 3,33 (1H, d); 3,18 (4H, m); 1,31 (3H, s).
Ácido trifluoroacético de 5-(3-aminopropil)-5-[({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]-imidazolidin-2,4-diona
Se disolvió 3-{4-[({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]-piperidin-1-il}sulfonil)metil]2,5-dioxoimidazolidin-4-il}-propil-
carbamato de 1,1-dimetiletilo (426 mg, 0,78 mmoles) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se añadieron 4 ml de TFA. La reacción se agitó a ta durante 1 hora. El disolvente se eliminó para dar 408 mg (93%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
LC-MS (APCI) m/z 446 (MH+).
^{1}H RMN (CD_{3}CD): \delta 1,48-1,63 (1H, m); 1,69-1,96 (5H, m); 2,01-2,12 (2H, m); 2,93 (2H, t); 3,20-3,29 (2H, m); 3,40, 3,60 (1H cada uno, ABc, J = 14,6 Hz); 3,44-3,54 (2H, m); 4,85 (4H, D_{2}O); 5,14-5,22 (1H, m); 6,78 (1H, d); 7,67 (1H, dd); 8,08 (1H, d).
Hidrocloruro de 5-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-piperidin-4-il-imidazolidin-2,4-diona
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-(5-cloropiridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 0,16 mmoles) en cloruro de hidrógeno 2 M (acetato de etilo, 30 ml) y metanol (5 ml). La disolución se agitó a 50ºC durante 1 hora. La evaporación dio 90,5 mg (0,16 mmoles) del compuesto del título, hidrocloruro de 5-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-piperidin-4-il-imidazolidin-2,4-diona, con rendimiento cuantitativo.
LC-MS (APCI) m/z 472,3 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,88 (1H, s); 9,05 (1H, d); 8,48 (1H, m); 8,21 (1H, d); 7,82 (1H, dd); 6,87 (1H, d); 5,10 (1H, m); 3,47 (2H, s); 3,43-3,13 (7H, m); 2,78 (2H, m); 2,02-1,39 (9H, m).
Éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-piperidin-1-carboxílico
Para la preparación del éster que reacciona, éster 1-terc-butílico éster 4-metílico del ácido piperidin-1,4-dicarboxílico, véase, por ejemplo, Albert A Carr et al, Journal of Organic Chemistry (1990), 55(4), 1399-401.
LC-MS (APCI) m/z 472,3 (MH+-Boc).
\newpage
5-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-(tetrahidro-piran-4-il)-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 403,2 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,77 (1H, s); 8,20 (1H, d); 8,19 (1H, s); 7,81 (1H, dd); 6,87 (1H, d); 5,09 (1H, m); 3,88 (2H, t); 3,45 (2H, s); 3,38 (2H, m); 3,21 (2H, t); 3,13 (2H, m); 2,02 (2H, m); 1,84 (1H, t); 1,72 (2H, m); 1,60 (1H, d); 1,32 (4H, m).
Ácido trifluoroacético de 5-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-piridin-4-il-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 466,2 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,15 (1H, s); 8,97 (1H, s); 8,76 (2H, d); 8,20 (1H, d); 7,82 (2H, dd); 7,80 (1H, d); 6,86 (1H, d); 5,10 (1H, m); 4,17 (1H, m); 3,73 (1H, d); 3,41 (2H, m); 3,17 (2H, m); 2,08 (2H, m); 1,72 (2H, m).
4-({4-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}-sulfonil)metil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il}metil)piperidin-1-car- boxilato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en la síntesis de (5R,S)-5-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona.
LC-MS (APCI) m/z 530 (MH+-boc).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,88-1,10 (2H, m); 1,30-1,77 (16H, m); 1,94-2,06 (2H, m); 2,53-2,77 (2H, m); 3,05-3,17 (2H, m); 3,21-3,41 (4H, D_{2}O); 3,48 (1H medio ABc, J = 14,7 Hz); 3,73-3,88 (2H, m); 5,03-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 8,04 (1H, bs); 8,19 (1H, d); 10,55 (1H, bs).
Trifluoroacetato de 5-[({4-[(5-cloropirindin-2-il)oxi]-piperidin-1-il}sulfonil)metil]-5-(piperidin-4-ilmetil)-imidazo- lidin-2,4-diona
El compuesto del título se preparó como se describió en la síntesis de ácido trifluoroacético de 5-(3-aminopropil)-5-[({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-diona.
LC-MS (APCI) m/z 486 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,17-1,40 (2H, m); 1,47-1,81 (7H, m); 1,94-2,07 (2H, m); 2,75-2,93 (2H, m); 3,06-3,42 (7H, m); 3,50 (1H medio ABc, J = 15,6 Hz); 5,04-5,12 (1H, m); 6,85 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 8,06 (1H, s); 8,08-8,22 (2H, m); 8,45 (1H, bd); 10,85 (1H, s).
N-(3-{4-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il}propil)-metanosulfo- namida
Se suspendió ácido trifluoroacético de 5-(3-aminopropil)-5-[({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-diona (100 mg, 0,18 mmoles) en 2 ml de DCM. Se añadió DIPEA (62 \mul, 0,36 mmoles), y la suspensión se agitó durante algunos minutos. Se añadió cloruro de sulfonilo (16 \mul, 0,18 mmoles), y la reacción se agitó a ta durante la noche. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa.
LC-MS (APCI) m/z 524 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,19-1,52 (2H, m); 1,58-1,77 (4H, m); 1,95-2,06 (2H, m); 2,85 (3H, s); 2,83-2,93 (2H, m); 3,12 (2H, t); 3,19-3,46 (3H, D_{2}O); 3,50 (1H medio ABc, J = 15,7 Hz); 5,04-5,12 (1H, m); 6,86 (1H, d); 6,97 (1H, t); 7,80 (1H, dd); 8,01 (1H, s); 8,19 (1H, d); 10,79 (1H, s).
Ejemplo 9 (5R,S)-5-[4-(5-Cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil-metil]-5-(3-pirimidin-2-il-propil)-imidazolidin-2,4-diona
56
Se agitaron 1-([4-(5-cloro-2-piridinil)-1-piperazinil]sulfonil)-5-(2-pirimidinil)-2-pentanona (0,397 g, 0,936 mmoles), cianuro de potasio (0,122 g, 1,87 mmoles), carbonato de amonio (0,500 g, 4,68 mmoles) y etanol al 50% (4 ml), en un vial cerrado herméticamente, a 75ºC (temperatura del aceite) durante 17 horas. El etanol se eliminó por evaporación giratoria, el pH se ajustó a 6 con HCl 1M, la suspensión se filtró, el sólido se lavó con un poco de agua, se recogió y se secó a vacío a 45ºC. Se recuperó un poco más de producto a partir del filtrado acuoso añadiendo cloruro de sodio sólido hasta saturación, y extrayendo la mezcla con acetonitrilo (2x10 ml). El secado con Na_{2}SO_{4}, la filtración y la concentración de la fase orgánica dieron una segunda cosecha. Las cosechas combinadas se disolvieron en tetrahidrofurano (5-10 ml), se adsorbieron sobre sílice (3 g) y se aplicaron a una columna de sílice corta. La elución con EtOAc, seguido de EtOAc-MeCN (1:1), dio 0,30 g (rendimiento del 65%) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco.
LC-MS (APCI) m/z 494 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,78 (1H, bs); 8,70 (2H, d, J = 5 Hz); 8,13 (1H, d, J = 3 Hz); 8,02 (1H, s); 7,63 (1H, dd, J_{1} = 3 Hz, J_{2}=9 Hz); 7,3 (1H, t, J = 5 Hz); 6,93 (1H, d, J = 10 Hz); 3,63-3,56 (4H, m); 3,52 (1H, d, J = 14 Hz); 3,34 (1H, d, J = 14 Hz; oscurecido por la señal del agua), 3,24-3,14 (4H, m); 2,82 (2H, t, J = 7 Hz) y 1,79-1,50 (4H, m's). ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 175,6, 169,5, 157,2, 157,0, 156,5, 145,6, 137,3, 119,2, 119,1, 108,8, 62,4, 52,7, 44,5, 38,2, 36,4 y 21,2.
Los materiales de partida se prepararon según lo siguiente:
1-([4-(5-Cloro-2-piridinil)-1-piperazinil]sulfonil)-5-(2-pirimidinil)-2-pentanona 
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57 
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58
Una disolución agitada de 1-(5-cloro-2-piridinil)-1-metilsulfonilpiperazina (0,64 g, 2,32 mmoles) en THF seco (25 ml, 40 vol. Rel.), en nitrógeno, se enfrió hasta -10ºC, haciendo que la sulfonamida precipitara de la disolución. Se añadió gota a gota LHMDS 1M en THF (4,64 ml, 4,64 mmoles), durante 4 min., a la suspensión de sulfonamida, y la mezcla se agitó entonces durante 40 min. Se añadió gota a gota éster etílico del ácido 4-(2-pirimidinil)-butírico (0,68 g, 3,48 mmoles) (ejemplo 8) en THF seco (6,4 ml, 10 vol. rel.) durante 4 min., y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se paralizó con NH_{4}Cl saturado (0,64 ml, 1 vol. rel.), y se evaporó hasta un residuo semisólido. El residuo se recogió en DCM (20 vol. rel.), y la capa orgánica se lavó con agua (15 ml, 24 vol. rel.), con salmuera (15 ml, 24 vol. rel.), y se secó con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente por evaporación giratoria dio el producto bruto como un sólido blanquecino (0,84 g, 85%). El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida Biotage FLASH, usando acetato de etilo/isohexano (90:10) como eluyente, para dar la cetona pura como un sólido amorfo blanco.
1-(5-Cloro-2-piridinil)-1-metilsulfonilpiperazina
A una disolución que contiene 1-(5-cloro-2-piridinil)-piperazina (1 eq.), en tolueno (25 volúmenes), se añadió trietilamina (1,1 eq.), y la mezcla se enfrió hasta 5ºC en un baño de hielo. Se añade lentamente cloruro de metanosulfonilo diluido con tolueno (0,5 vols.) a la disolución fría, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Una vez terminada la adición, la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente. Se añade agua (6,6 vols.), y la mezcla se filtra, y la torta se suspende en tolueno (2 vols.). La torta se lava entonces con tolueno (2 vols.), y se seca en un horno de vacío a 40ºC durante la noche.
1-(5-Cloro-2-piridinil)-piperazin 
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59 
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Se cargó piperazina (4 eq.) en la vasija de reacción como un sólido. A temperatura ambiente, se añadió piridina (1,43 vols.) a la vasija, seguido de tolueno (2,14 vols.). La suspensión final se agitó y se calentó a reflujo a 120ºC para obtener una completa disolución. A una vasija separada se cargó 2,5-dicloropiridina (DCP) seguido de tolueno (1,43 vols.), para disolver el sólido. La disolución es endontérmica, y es necesario calentar la disolución hasta aprox. 30ºC para obtener una disolución completa. La disolución que contiene DCP se descarga entonces lentamente en la vasija de reacción durante 5 horas. En este punto la cantidad restante de DCP deberá ser de aproximadamente 20%. La reacción se deja a reflujo durante la noche hasta alcanzar la conclusión.
La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente, a continuación se le añade agua (6 vols.). Las dos capas se separan, y la fase acuosa se vuelve a extraer con tolueno (5 vols.). Las dos capas orgánicas se combinan y se vuelven a lavar con H_{2}O (6 vols.). Finalmente, la capa orgánica se lava con salmuera (6 vols.).
(5S)-5-[4-(5-Cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonilmetil]-5-(3-pirimidin-2-il-propil)-imidazolidin-2,4-diona y (5R)-5-[4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonilmetil]-5-(3-pirimidin-2-il-propil)-imidazolidin-2,4-diona
El material racémico correspondiente (23 mg) se disolvió en 8 ml de isohexano/EtOH (25/75), y se separó en los enantiómeros brutos usando el siguiente sistema de HPLC de Gilson:
Columna: CHIRALCEL OD, 2,0 x 25 cm, caudal = 6,0 ml/min, eluyente = isohexano/EtOH (25/75), Temp. = ambiente, detector de UV = 230 nm.
Los enantiómeros se recogieron y se analizaron en una CHIRALCEL OD-H, 0,46 x 25 cm, 0,5 ml/min, isoHexano/EtOH (25/75), a temperatura ambiente, 220 nm.
Rt=11,5 min. ee>99% para el enantiómero que eluye más rápido, 8,7 mg (37%).
LC-MS (APCI) m/z 494,1 (MH+).
[\alpha]_{D} = -26,4º (c = 0,0022 g/ml, EtOH, t=20ºC)
Rt=14,5 min. ee=98% para el enantiómero que eluye más lento, 9 mg (39%).
LC-MS (APCI) m/z 494,1 (MH+).
[\alpha]_{D} = +24,5º (c= 0,0026 g/ml, EtOH, t= 20ºC).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 10
Los siguientes compuestos se prepararon usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 8 ó 9.
60
Ejemplo 11
Los compuestos con la fórmula general
61
se sintetizaron de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 8.
Intermedios de cetona
62
1-(1,1'-Bifenil-4-iltio)propan-2-ona
Se trató 1-[(4-bromofenil)tio]propan-2-ona (357 mg, 1,46 mmoles) con ácido fenilborónico (231 mg, 1,89 mmoles), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloro-paladio (II) con diclorometano (1:1) (36 mg), tolueno (20 ml), metanol (7,5 ml), disolución saturada de carbonato de sodio (3,5 ml), y se agitaron juntos a 80ºC durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25%: iso-hexano, para dar 277 mg de producto.
GC/MS m/z: 242 [M^{+}].
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,33 (3H, s); 3,73 (2H, s); 7,37 (1H, s); 7,42-7,48 (4H, m); 7,54-7,59 (4H, m).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describió en la síntesis de 1-(1-1'-bifenil-4-iltio)propan-2-ona. 4'-[(2-Oxopropil)tio]-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo
GC/MS m/z: 267 [M+].
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,34 (3H, s); 3,75 (2H, s); 7,44, 7,54 (4H, abc, J = 8,5 Hz); 7,67, 7,74 (4H, abc, J = 8,5 Hz).
1-({4'-[(Trifluorometil)oxi]-1,1'-bifenil-4-il}tio)propan-2-ona
GC/MS m/z: 326[M+].
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,34 (3H, s); 3,73 (2H, s); 7,30 (2H, d); 7,43 (2H, d); 7,51 (2H, d); 7,58 (2H, d).
1-(1,1'-Bifenil-4-ilsulfonil)propan-2-ona
Se agitó 1-(1,1'-bifenil-4-iltio)propan-2-ona (69 mg, 0,28 mmoles) a temperatura ambiente con bicarbonato de sodio (72 mg, 0,85 mmoles), oxona ((525 mg, 0,85 mmoles), agua (5 ml) y metanol (10 ml), durante 3 horas. Se añadió agua (50 ml), y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron para dar 78 mg (99%) de producto que tenía una pureza suficiente para usarlo sin purificación adicional.
LC-MS (APCI) m/z 275 (MH+)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,47 (3H, s); 4,22 (2H, s); 7,44-7,54 (3H, m); 7,64 (2H, d); 7,80, 7,97 (4H, abc, J = 8,6 Hz).
4'-[(2-Oxopropil)sulfonil]-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó como se describió en la síntesis de 1-(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)propan-2-ona.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2,48 (3H, s); 4,23 (2H, s); 7,74 (2H, d); 7,81 (4H, t); 8,02 (2H, d).
Hidantoínas de fórmula I Los siguientes compuestos se prepararon como se describió en la síntesis de (5R,S)-5-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona (Ejemplo 8)
63
(5R,S)-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-bencenosulfonilmetil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 396 (MH+)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,27 (3H, s); 3,71, 3,78 (1H cada uno, Abc, J = 15,0); 7,23 (1H, d); 7,36-7,41 (2H, m); 7,82-7,87 (3H, m); 8,04 (1H, dd); 8,27 (1H, d); 10,79 (1H, s).
5-Cloro-2-{[4-(metilsulfonil)fenil]oxi}piridina
Se suspendieron 2,5-dicloropiridina (1,48 g; 10 mmoles), 4-metilsulfonilfenol (1,89 g; 11 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (4,24 g; 13 mmoles) en 75 ml de NMP. La suspensión se calentó hasta aproximadamente 170ºC durante la noche. Después de enfriar, el Cs_{2}CO_{3} se filtró y el disolvente se extrajo entre H_{2}O y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. Se añadió heptano:EtOAc 2:1 al residuo, y los cristales se separaron por filtración: 1,42 g (50%).
LC-MS (APCI) m/z 284 (MH+).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 3,09 (3H, s); 7,02 (1H, d); 7,33 (2H, d); 7,76 (1H, dd); 8,00 (2H, d); 8,17 (1H, s).
5-Metil-5-[(({4'-[(trifluorometil)oxi]-1,1'-bifenil-4-il}sulfinil)metil]imidazolidin-2,4-diona
Se agitó 5-metil-5-[({4'-[(trifluorometil)oxi]-1,1'-bifenil-4-il}tio)metil]imidazolidin-2,4-diona (48 mg, 0,112
mmoles) a temperatura ambiente con oxona (50 mg), bicarbonato de sodio (50 mg), agua (5 ml) y metanol (10 ml), durante 18 horas. El sólido se separó por filtración, y se cristalizó en etanol para dar 20 mg del compuesto del título.
LC-MS (APCI) m/z muy débil 413 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,41 (3H, s); 3,04-3,27 (2H, m); 7,47 (2H, d); 7,67-7,73 (2H, m); 7,78-7,90 (5H, m); 8,21 y 8,37 (1H, 2 s); 10,79 y 10,91 (1H, 2 s).
5-Metil-5-[({4'-[(trifluorometil)oxi]-1,1'-bifenil-4-il}-tio)metil]imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z muy débil 397 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,33 (3H, s); 3,29 (2H, s); 7,42-7,45 (4H, m); 7,61 (2H, d); 7,77 (2H, d); 7,99 (1H, s); 10,75 (1H, s).
5-[(1,1'-Bifenil-4-ilsulfonil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 345 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,27 (3H, s); 3,72, 3,81 (2H, abc, J = 15,3 Hz); 7,45 (1H, t); 7,52 (2H, t); 7,76 (2H, d); 7,82 (1H, s); 7,88, 7,94 (4H, abc, J = 8,9 Hz); 10,80 (1H, bs).
4'-{[(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)metil]sulfonil]-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo
LC-MS (APCI) m/z muy débil 370 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,26 (3H, s); 3,74, 3,84 (2H, abc, J = 16,0 Hz); 7,81 (1H, s); 7,91-8,03 (8H, m); 10,81 (1H, s).
Ejemplo 12 Síntesis de hidantoínas enantioméricamente puras
65 
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La ruta sintética representativa se muestra a continuación.
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Reactivos y condiciones: a) KCN, NH_{4}CO_{3}, EtOH/H_{2}O, +90ºC, 3h. b) Separación quiral, CHIRALPAK AD, Metanol como eluyente. c) Cl_{2} (g), AcOH/H_{2}O, <+15ºC, 25 min. d) Diisopropiletilamina, THF, -20ºC, 30 min.
Procedimientos experimentales (5S)-5-({[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
Se recogió hidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-piperidina (63 mg, 0,29 mmoles) en 3 ml de THF seco, se neutralizó con diisopropiletilamina (50 \mul, 0,29 mmoles) y se enfrío en un baño de agua con hielo. Se añadió cloruro de [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo (80 mg, 0,35 mmoles) y, después de agitar durante 10 min., se añadió diisopropiletilamina (50 \mul, 0,29 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la LC-MS (APCI) indicó el consumo de la amina. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se reocgió en EtOH y se calentó hasta 50ºC, y se dejó enfriar antes de que se agregara agua. El producto precipitado se recogió y se lavó con EtOH/agua, y se secó a vacío para producir 87 mg.
LC-MS (APCI) m/z 370 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,29 (2H, dd); 7,11 (2H, dd); 3,61 (2H, dd); 3,50, 3,33 (1H cada uno, ABc, J = 14,7 Hz); 2,91-2,80 (2H, m); 2,67-2,57 (1H, m); 1,82 (2H, d); 1,62 (2H, ddd); 1,33 (3H, s).
Los materiales de partida se prepararon según lo siguiente:
5-Metil-5-{[(fenilmetil)tio]metil}imidazolidin-2,4-diona
Se cargó una vasija de acero con etanol y agua (315 ml/135 ml). Se añadieron 31,7 g (0,175 moles) de benciltioacetona, 22,9 g (0,351 moles) de cianuro de potasio y 84,5 g (0,879 moles) de carbonato de amonio. La vasija de reacción cerrada se mantuvo en un baño de aceite (temperatura del baño: 90ºC), con agitación vigorosa durante
3 h.
La vasija de reacción se enfrió con agua con hielo (0,5 h), la suspensión amarillenta se evaporó hasta sequedad, y el residuo sólido se repartió entre 400 ml de agua y 700 ml de acetato de etilo, y se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (150 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Si el producto no cristalizó, se añadieron 300 ml de diclorometano al aceite. La evaporación dio el producto como un polvo ligeramente amarillento, 43,8 g
(90%).
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,35-7,20 (5H, m); 3,76 (2H, s); 2,72, 2,62 (1H cada uno, Abc, J = 14,0 Hz); 1,29 (3H, s).
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 177,30, 156,38, 138,11, 128,74, 128,24, 126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
(5S)-5-Metil-5-{[(fenilmetil)tio]metil}imidazolidin-2,4-diona
El compuesto del título se preparó mediante separación quiral del material racémico, usando una columna de 250 mm x 50 mm en un sistema de HPLC Preparativa por Compresión Axial Dinámica. La fase estacionaria usada fue CHIRALPAK AD, eluyente=Metanol, caudal=89 ml/min, temp=ambiente, UV=220 nm, concentración de la muestra =
150 mg/ml, volumen de inyección = 20 ml.
Tiempo de retención para el compuesto del título = 6 min.
El análisis de la pureza quiral se hizo usando una columna CHIRALPAK-AD de 250 mm x 4,6 mm de Daicel, caudal = 0,5 ml/min, eluyente=Etanol, UV=220 nm, temperatura=ambiente.
Tiempo de retención para el compuesto del título=9,27 min.
Pureza quiral estimada hasta >99% ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,1 (MH+)
[\alpha]_{D} = -30,3º (c=0,01 g/ml, MeOH, T= 20ºC).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,74 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,35-7,20 (5H, m); 3,76 (2H, s); 2,72, 2,62 (1H cada uno, ABc, J = 14,0 Hz); 1,29 (3H, s).
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 177,30, 156,28, 138,11, 128,74, 128,24, 126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15.
\newpage
(5R)-5-Metil-5-{[(fenilmetil)tio]metil}imidazolidin-2,4-diona
El compuesto del título se preparó mediante separación quiral del material racémico, usando una columna de 250 mm x 50 mm en un sistema de HPLC Preparativa por Compresión Axial Dinámica. La fase estacionaria usada fue CHIRALPAK AD, eluyente Metanol, caudal = 89 ml/min, temperatura=ambiente, UV=220 nm, concentración de la muestra = 150 mg/ml, volumen de inyección = 20 ml.
Tiempo de retención para el compuesto del título=10 min.
El análisis de la pureza quiral se hizo usando una columna CHIRALPAK-AD de 250 mm x 4,6 mm de Daicel, caudal=0,5 ml/min, eluyente=Etanol, UV=220 nm, temperatura=ambiente.
Tiempo de retención para el compuesto del título=17,81 min.
Pureza quiral estimada hasta >99% ee.
LC-MS (APCI) m/z 251,0 (MH+)
[\alpha]_{D} = +30,3º (c=0,01 g/ml, MeOH, T= 20ºC).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,74 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,35-7,20 (5H, m); 3,76 (2H, s); 2,72, 2,62 (1H cada uno, ABc, J = 14,0 Hz); 1,29 (3H, s).
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 177,31, 156,30, 138,11, 128,74, 128,25, 126,77, 62,94, 37,97, 36,40, 23,16.
Cloruro de [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metano-sulfonilo
Se disolvió (5S)-5-metil-5-{[(fenilmetil)tio]metil}-imidazolidin-2,4-diona (42,6 g; 0,17 moles) en una mezcla de AcOH (450 ml) y H_{2}O(50 ml). La mezcla se sumergió en un baño de hielo/agua, se burbujeó Cl_{2} (g) a través de la disolución, el flujo de gas se ajustó de modo que la temperatura se mantuviera por debajo de +15ºC. Después de 25 min., la disolución se tornó de color amarillo-verde, y se extrajo una mezcla para el análisis mediante LC/MS y HPLC. Éste mostró que se había consumido el material de partida. La disolución amarilla clara se agitó durante 30 min., y se formó una disolución/suspensión opaca.
El disolvente se eliminó en un evaporador giratorio, usando un baño de agua con la temperatura mantenida a +37ºC. El sólido amarillento se suspendió en tolueno (400 ml), y el disolvente se eliminó en el mismo evaporador giratorio. Esto se repitió una vez más. El producto bruto se suspendió entonces en iso-Hexano (400 ml) y se calentó hasta +40ºC mientras se agitaba, la suspensión se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente antes de que se eliminara el producto insoluble por filtración, se lavó con iso-hexano (6 x 100 ml), y se secó a presión reducida a +50ºC durante la noche. Esto dio el producto como un polvo ligeramente amarillo. Se obtuvieron 36,9 g (95%) del compuesto del título.
Pureza mediante HPLC = 99%, el RMN apoyó esa pureza.
[\alpha]_{D} = -12,4º (c = 0,01 g/ml, THF, T= 20ºC).
^{1}H RMN (THF-d_{8}): \delta 9,91 (1H, bs); 7,57 (1H, s); 4,53, 4,44 (1H cada uno, ABc, J = 14,6 Hz); 1,52 (s, 3H, CH_{3}).
^{13}C RMN (THF-d_{8}) \delta: 174,96; 155,86; 70,96; 61,04; 23,66.
Cloruro de [(4R)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]-metanosulfonilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el cloruro de [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metano-sulfonilo, partiendo de (SR)-5-metil-5-{[(fenilmetil)tio]-metil}imidazolidin-2,4-diona (10,0 mg, 40 mmoles), se obtuvieron 8,78 g (rendimiento del 96%) del compuesto del título.
Pureza mediante RMN >98%.
[\alpha]_{D} = +12,8º (c = 0,01 g/ml, THF, T= 20ºC).
^{1}H RMN (THF-d_{8}): \delta 9,91 (1H, bs); 7,57 (1H, s); 4,53, 4,44 (1H cada uno, ABc J = 14,6 Hz); 1,52 (s, 3H, CH_{3}).
^{13}C RMN (THF-d_{8}) \delta: 174,96; 155,84; 70,97; 61,04; 23,66.
\newpage
Ejemplo 13
Los compuestos con la fórmula general
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70 
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se sintetizaron de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 12.
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Aminas intermedias
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Todas las otras aminas usadas se encuentran comercialmente disponibles o se describieron al principio.
Ácido trifluoroacético de 4-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-piperidina
Se mezclaron Pd(PPh_{3})_{4} (87 mg, 0,0075 mmoles), LiCl (190 mg, 4,5 mmoles), 4-{[triflurometil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidropiridin-1-(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 1,5 mmoles), ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (0,43 g, 2,1 mmoles) y Na_{2}CO_{3} ac. (2 ml, disolución 2N) en 5,2 ml de DME, y se calentaron a 85ºC durante 3 h seguido del enfriamiento hasta temperatura ambiente y concentración a presión reducida. El residuo se repartió entre DCM (10 ml), Na_{2}CO_{3} ac. (10 ml, disolución 2N) y NH_{4}OH concentrado (0,6 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo/DCM 5:1:1) dio 4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,27 g, 52%). El producto y 5% de Pd/C (30 mg) se mezclaron en MeOH (3 ml), y se agitaron en H_{2} (1 atm) durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite, y se concentró para dar 4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,23 g, 86%). El producto bruto se disolvió en una mezcla de TFA (2 ml) y DCM (4 ml), y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (0,14 g, 58%, tres etapas 26%).
LC-MS (APCI) m/z 246 (MH+)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,38 (1H, bs); 8,97 (1H, bs); 7,26 (2H, d); 7,20 (2H, d); 3,60 (2H, bd); 3,07 (2H, c); 2,88-2,72 (1H, m); 2,18-2,01 (4H, m).
^{19}F RMN (CDCl_{3}): \delta -58,35 (3F), -76,19 (3F).
Hidrocloruro de 4-[(4-clorofenil)etinil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Se disolvieron PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (47 mg, 0,07 mmoles) y CuI (13 mg, 0,07 mmoles) en Et_{3}N (2,7 ml) y THF (8,4 ml) en una corriente de argón, y se agitó durante 10 min. Se añadió una disolución de 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,46 g, 1,4 mmoles) y 2-etinilpiridina (152 \mul, 1,5 mmoles) en 3,5 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, se añadió éter dietílico, y el precipitado se filtró. La disolución clara se lavó con NH_{4}Cl saturado acuoso, con agua, con salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración y purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, heptano/éter dietílico 1:2) dio 4-[(4-clorofenil)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,26 g, 58%). El producto se disolvió en THF (3 ml) y HCl concentrado (3 ml), y se agitó a TA durante 30 minutos. La concentración varias veces con tolueno y EtOH dio el compuesto del título (0,20 g, 98%, dos etapas 57%).
LC-MS (APCI) m/z 218/220 3:1 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,25 (2H, bs); 7,49-7,44 (4H, m); 6,24-6,11 (1H, m); 3,75-3,63 (2H, m); 3,25-3,15 (2H, m); 2,48-2,42 (2H, m).
Las siguientes aminas se prepararon de forma similar a la descrita para el hidrocloruro de 4-[(4-clorofenil)etinil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
2-(1,2,3,6-Tetrahidropiridin-4-iletinil)piridina
LC-MS (APCI) m/z 185 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,59-8,55 (1H, m); 7,64 (1H, dt); 7,43-7,39 (1H, m); 7,20 (1H, ddd); 6,30 (1H, bs); 3,51 (2H, c); 3,04 (2H, t); 2,37-2,31 (2H, m).
4-[(4-Metilfenil)etinil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
LC-MS (APCI) m/z 198 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,91 (1H, bs); 7,33 (2H, d); 7,15 (2H, d); 6,06 (1H, bs); 3,93-3,80 (2H, m); 3,49-3,335 (2H, m); 2,73-2,60 (2H, m); 2,37 (3H, s).
2-(Piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-piridina
Se lavó dos veces hidruro de sodio (0,52 g, 12 mmoles, 55% en aceite) en hexano, y se suspendió en dimetoxietano seco (30 ml). Se disolvieron 4-hidroxipiperidina (1,21 g, 12 mmoles) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina en dimetoxietano seco (30 ml). La disolución se añadió gota a gota a la suspensión de hidruro de sodio. La reacción se agitó a 80ºC en nitrógeno durante la noche. Después de enfriar, se añadió cuidadosamente agua a la mezcla, y los disolventes se eliminaron por evaporación giratoria. El residuo se disolvió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/MeOH/Et_{3}N 80:20:2, dando 1,7 g (63%) del compuesto del título como un aceite amarillo, el cual cristalizó después de unas pocas horas.
LC-MS (APCI) m/z 247,1 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,40 (1H, s); 7,74 (1H, dd, J = 2,52, 8,70 Hz); 6,78 (1H, d, J = 8,74 Hz); 5,25-5,17 (1H, m); 3,19-3,08 (2H, m); 2,83-2,73 (2H, m); 2,10-2,00 (2H, m); 1,83 (1H, s); 1,73-1,62 (2H, m).
Las siguientes aminas se prepararon de forma similar a la descrita en la síntesis de 2-(Piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-piridina. 6-(Piperidin-4-iloxi)-nicotinonitrilo
LC-MS (APCI) m/z 204,2 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,45 (1H, s); 7,76 (1H, dd, J = 2,40, 8,77 Hz); 6,78 (1H, d, J = 8,77 Hz); 5,28-5,17 (1H, m); 3,19-3,09 (2H, m); 2,83-2,74 (2H, m); 2,10-2,01 (2H, m); 1,74-1,63 (2H, m).
5-Metil-2-(piperidin-4-iloxi)-piridina
^{1}H RMN (Metanol-d_{4}): \delta 7,90 (1H, s); 7,46 (1H, dd, J = 2,47, 8,46 Hz); 6,68 (1H, d, J = 8,50 Hz); 5,07-4,98 (1H, m); 3,15-3,07 (2H, m); 2,82-2,73 (2H, m); 2,23 (3H, s); 2,07-1,97 (2H, m); 1,84-1,74 (2H, m).
2-Metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)-piridina
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,44 (1H, t, J = 7,90 Hz); 7,25 (2H, dd, J = 1,83, 7,90 Hz); 5,19-5,11 (1H, m); 3,82 (3H, s); 3,23-3,16 (2H, m); 2,96-2,88 (2H, m); 2,13-2,05 (2H, m); 1,89-1,79 (2H, m).
2-Cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-piridina
^{1}H RMN (Metanol-d_{4}): \delta 7,64 (1H, dd, J = 7,60, 8,22 Hz); 6,96 (1H, dd, J = 0,66, 7,60 Hz); 6,73 (1H, dd, J = 0,60, 8,19 Hz); 5,25-5,14 (1H, m); 3,28-3,18 (2H, m); 3,05-2,94 (2H, m); 2,19-2,07 (2H, m); 1,93-1,80 (2H, m).
5-Fluoro-2-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,36 (2H, s); 5,16-5,06 (1H, m); 3,29-3,18 (2H, m); 2,98-2,87 (2H, m); 2,21-2,08 (2H, m); 1,97-1,81 (2H, m).
2-(Piperidin-4-iloxi)4-trifluorometil-pirimidina
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,75 (1H, d, J = 4,93 Hz); 7,27 (1H, d, J = 5,07 Hz); 5,39-5,30 (1H, m); 3,44-3,33 (2H, m); 3,28-3,17 (2H, m); 2,35-2,10 (4H, m).
5-Etil-2-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina
^{1}H RMN (Metanol-d_{4}): \delta 8,40 (2H, s); 5,16-5,08 (1H, m); 3,16-3,06 (2H, m); 2,77-2,70 (2H, m); 2,60 (2H, c, J = 7,66, 15,28 Hz); 2,10-2,00 (2H, m); 1,76-1,66 (2H, m); 1,23 (3H, t, J = 7,63 Hz).
Hidrocloruro de 5-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)-piridina
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-(5-metoxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (45 mg, 0,14 mmoles) en THF (3 ml), y se añadió HCl concentrado (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual los disolventes se eliminaron a vacío y el agua restante se eliminó por evaporación azeotrópica, usando EtOH/tolueno, para dar 35 mg (97%) del compuesto del título como cristales oleosos.
LC-MS (APCI) m/z 225,1 (MH+).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
1-Oxido de 2-cloro-5-metoxi-piridina
Se disolvieron 2-cloro-5-metoxi-piridina (200 mg, 1,39 mmoles) y mCPBA (360 mg, 2,09 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó entonces con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con K_{2}CO_{3} acuoso al 10% y con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío para dar 140 mg (63%) del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,30 (1H, d, J = 2,72 Hz); 7,68 (1H, d, J = 9,23 Hz); 7,08 (1H, dd, J = 2,70, 9,23 Hz); 3,31 (3H, s).
Éster terc-butílico del ácido 4-(5-metoxi-1-oxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
Se disolvió terc-butóxido de potasio (128 mg, 1,14 mmoles) en THF seco (10 ml), y se añadió éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (177 mg, 0,88 mmoles) en THF seco (5 ml) en nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después de lo cual se añadió 1-óxido de 2-cloro-5-metoxi-piridina (140 mg, 0,88 mmoles) disuelto en THF seco (5 ml). La reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó, y el residuo se repartió entre H_{2}O y CHCl_{3}. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío dando 245 mg (86%) del compuesto del título como un aceite marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,95-7,93 (1H, m); 6,86-6,84 (2H, m); 4,95-4,85 (1H, m); 3,79 (3H, s); 3,25-3,14 (2H, m); 3,07-2,96 (2H, m); 1,98-1,79 (4H, m); 1,46 (9H, s).
Éster terc-butílico del ácido 4-(5-metoxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-(5-metoxi-1-oxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (200 mg, 0,62 mmoles) en EtOH (5 ml). Se añadieron indio (498 mg, 4,34 mmoles) y NH_{4}Cl acuoso saturado (4 ml) a la disolución, y la reacción se sometió a reflujo durante 4 días. La mezcla se filtró a través de celite después de enfriar, y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con Heptano/EtOAc 5:1, para dar 50 mg (26%) del compuesto del título como un aceite amarillento.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,77 (1H, d, J = 3,06 Hz); 7,20 (1H, dd, J = 3,07, 8,89 Hz); 6,66 (1H, d, J = 8,99 Hz); 5,14-5,07 (1H, m); 3,80 (3H, s); 3,79-3,72 (2H, m); 3,31-3,23 (2H, m); 2,00-1,91 (2H, m); 1,75-1,64 (2H, m); 1,47 (9H, s).
Hidrocloruro de 4-(4-piridin-3-il-fenil)piperazina
Se agitó éster terc-butílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-fenil)piperazin-1-carboxílico (60 mg, 0,18 mmoles) en THF (3 ml) y HCl concentrado (3 ml) durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el agua que queda se eliminó por evaporación azeotrópica, usando EtOH/tolueno, dando 50 mg (100%) del compuesto del título como un polvo amarillo.
LC-MS (APCI) m/z 240,2 (MH+).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-yodofenil)piperazin-1-carboxílico
Se preparó de acuerdo con La Clair en Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37(3), 325-329, con un rendimiento total del 55%, partiendo de N-fenilpiperazina (19 mmoles).
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-piridin-3-il-fenil-piperazin-1-carboxílico
(Ref. Wellmar et. al. J. Heterocycl. Chem. 32(4) 1995, 1159-1164.)
Se agitaon en nitrógeno a 84ºC, durante 3 horas, éster terc-butílico del ácido 4-(4-yodofenil)piperazin-1-carboxílico (0,272 g, 0,70 mmoles), ácido 3-piridilborónico (0,078 g, 0,64 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,024 g, 0,02 mmoles), carbonato ácido de sodio 1 M (1,0 ml) y 1,2-dimetoxietano (1,5 ml), se recogieron en acetato de etilo y se lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró con sílice (1 g) por evaporación giratoria para dar un sólido el cual se aplicó sobre una columna de sílice corta. La elución con diclorometano, diclorometano/acetato de etilo (4:1) y acetato de etilo puro, dio 0,060 g (rendimiento del 32%) del compuesto del título como un sólido blanco, y 0,060 g de material de partida (el yoduro), respectivamente. El rendimiento se calculó a partir de una cantidad de yoduro convertido.
LC-MS (APCI) m/z 340,3 (MH+).
^{1}H RMN (Metanol-d_{4}): \delta 8,75 (1H, d, J = 2,0 Hz); 8,43 (1H, m); 8,04 (1H, m); 7,58 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,47 (1H, m); 7,10 (2H, d, J = 8,0 Hz); 3,59 (4H, m); 3,22 (4H, m); 1,50 (9H, s).
Hidrocloruro de N-[3-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (300 mg, 1,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco, y se enfrió hasta -10ºC. Se añadió trifenilfosfina unida a polímero (750 mg, 2,25 mmoles), y se dejó hinchar. Se añadió N-(3-hidroxi-fenil)-acetamida (340 mg, 2,25 mmoles) disuelta en THF seco, y la reacción se agitó a -10ºC durante 10 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota DEAD (0,35 ml, 2,25 mmoles). La reacción se agitó durante la noche permitiendo que la temperatura se elevara hasta la temperatura ambiente. El polímero se separó por filtración, usando un tapón corto de sílice, con tolueno/EtOAc (5:1) como eluyente. El volumen de las fracciones combinadas se redujo por evaporación giratoria, y la disolución se lavó con KOH acuoso al 5% y agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se eliminó a vacío. El polvo blanco resultante se disolvió en THF (10 ml) y HCl concentrado (10 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el agua que queda se eliminó por evaporación azeotrópica, usando EtOH/tolueno, dando 230 mg (57%) del compuesto del título como un polvo blanco.
LC-MS (APCI) m/z 235,1 (MH+).
Las siguientes aminas se prepararon de forma similar a la descrita en la síntesis de N-[3-(piperidin-4-iloxi)fenil]-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
3-(Piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
LC-MS (APCI) m/z 203,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(3-Metoxi-fenoxi)-piperidina
LC-MS (APCI) m/z 208,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(3-Trifluorometoxi-fenoxi)-piperidina
LC-MS (APCI) m/z 262,1 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2,4-Difluoro-fenoxi)-piperidina
LC-MS (APCI) m/z 214,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-Cloro-fenoxi)-piperidina
LC-MS (APCI) m/z 212,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(Piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
LC-MS (APCI) m/z 203,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-Metoxi-fenoxi)-piperidina
LC-MS (APCI) m/z 208,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(3,4-Dicloro-fenoxi)-piperidina
LC-MS (APCI) m/z 246,1 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(3,4-Difluoro-fenoxi)-piperidina
LC-MS (APCI) m/z 214,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
N-[4-(Piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida
LC-MS (APCI) m/z 235,1 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de 4-{[(3,4-dimetilfenil)metil]oxi}piperidina
LC-MS (APCI) m/z 220 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de 4-{[(2,5-dimetilfenil)metil]oxi}piperidina
LC-MS (APCI) m/z 220 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de 5-cloro-2-piperidin-4-ilpiridina
Se agitó polvo de Zn (225 mg, 3,5 mmoles) en THF (1 ml) en Ar, y se añadió 1,2-dibromoetano (50 \mul) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 65ºC durante 3 min., y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente antes de que se añadiera cloruro de trimetilsililo (70 \mul), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió lentamente una disolución de 4-yodo-N-Boc-piperidina (840 mg, 2,7 mmoles) en THF (1,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 2 h. Se mezclaron Pd_{2}(dba)_{3} (22 mg, 0,024 mmoles) y P(2-furilo)_{3} (23 mg, 0,10 mmoles) en THF (0,5 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se añadió a la disolución del reactivo de organozinc, seguido de 2-bromo-5-cloropiridina (624 mg, 3,24 mmoles) en THF (1 ml) y DMA (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 h, dejándose enfriar hasta la temperatura ambiente, y a continuación se filtró a través de Celite y se diluyó con EtOAc. El filtrado se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación sobre SiO_{2}, eluyendo con heptano/EtOAc 95:5 hasta 2:1, dio 4-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo (128 mg, 16%). El aceite se disolvió en THF (1,5 ml) y HCl concentrado (1,5 ml), y se agitó a TA durante 30 min. La concentración varias veces con tolueno y EtOH dio el compuesto del título (89 mg, 89%).
LC-MS (APCI) m/z 197 (MH+).
^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,54 (1H, d); 7,86 (1H, dd); 7,38 (1H, d); 3,55-3,45 (2H, m); 3,22-3,06 (3H, m); 2,19-2,09 (2H, m); 2,08-1,98 (2H, m).
Hidrocloruro de 5-benciloxi-2-(piperidin-4-iloxi)-piridina
La amina se preparó de la misma manera como se describió en la síntesis de 5-metoxi-2-(piperidin-4-iloxi)-piridina.
LC-MS (APCI) m/z 285 (MH+).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
2-Cloro-5-benciloxipiridina
Se lavó hidruro de sodio (55% en aceite, 236 mg, 5,40 mmol) en hexano, y se suspendió 2-cloro-5-hidroxipiridina (350 mg, 2,70 mmoles) en DMF seco (20 ml). Después de 10 minutos a temperatura ambiente, se añadió bromuro de bencilo (0,32 ml, 2,70 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y con salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó por evaporación giratoria, dando 520 mg (88%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
LC-MS (APCI) m/z 220 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,19 (1H, d, J = 3,00 Hz); 7,55 (1H, dd, J = 3,15, 8,81 Hz); 7,48-7,31 (6H, m); 5,19 (2H, s).
1-Oxido de 2-cloro-5-benciloxi-piridina
La amina se preparó de la misma manera como se describió en la síntesis de 1-óxido de 2-cloro-5-metoxi-piridina.
LC-MS (APCI) m/z 236 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}); \delta 8,38 (1H, d, J = 2,61 Hz); 7,69 (1H, d, J = 9,28 Hz); 7,47-7,33 (5H, m); 7,15 (1H, dd, J = 2,69, 9,15 Hz); 5,19 (2H, s).
Éster terc-butílico del ácido 4-(5-benciloxi-1-oxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
El compuesto se preparó como se describió en la síntesis del éster terc-butílico del ácido 4-(5-metoxi-1-oxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico.
LC-MS (APCI) m/z 401 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,12 (1H, d, J = 2,79 Hz); 7,48-7,32 (5H, m); 7,19 (1H, d, J = 9,16 Hz); 7,07 (1H, dd, J = 2,88, 9,18 Hz); 5,13 (2H, s); 4,84-4,76 (1H, m); 3,20-3,11 (2H, m); 3,00-2,87 (2H, m); 1,86-1,78 (2H, m); 1,59-1,49 (2H, m); 1,40 (9H, s).
Éster terc-butílico del ácido 4-(5-benciloxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
El compuesto se preparó como se describió en la síntesis del éster terc-butílico del ácido 4-(5-metoxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico.
LC-MS (APCI) m/z 385 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,86 (1H, d, J = 3,10 Hz); 7,46-7,32 (5H, m); 7,28 (1H, dd, J = 3,16, 9,04 Hz); 6,67 (1H, d,
J = 9,04 Hz); 5,16-5,08 (1H, m); 5,05 (2H, s); 3,84-3,72 (2H, m); 3,33-3,25 (2H, m); 2,02-1,93 (2H, m); 1,76-1,66 (2H, m); 1,49 (9H, s).
Ácido trifluoroacético de 5-hidroxi-2-(piperidin-4-iloxi)-piridina
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-(5-benciloxi-1-oxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (476 mg, 1,19 mmoles) en metanol (20 ml), y se añadió Pd(OH)_{2} (30 mg). La mezcla se hidrogenó a 1 atm y temperatura ambiente durante 24 horas. El catalizador se separó por filtración, y la mezcla se purificó usando HPLC preparativa dando, después de la liofilización, 110 mg (30%) del compuesto del título como una sal de TFA y 34 mg (10%) del intermedio neutro protegido con Boc.
LC-MS (APCI) m/z 195 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,66 (1H, d, J = 2,94 Hz); 7,20 (1H, dd, J = 3,07, 8,82 Hz); 6,68 (1H, d, J = 8,93 Hz); 5,12-5,00 (1H, m); 3,29-3,00 (4H, m); 2,16-2,02 (2H, m); 1,93-1,75 (2H, m).
Hidrocloruro de 5-bromo-2-(piperidin-4-iloxi)-piridina
La amina se preparó de la misma manera como se describió en la síntesis de 5-metoxi-2-piperidin-4-iloxi)-piridina.
LC-MS (APCI) m/z 257+259 (MH+)
El material de partida se preparó como se describió en la síntesis de éster terc-butílico del ácido 4-(5-metoxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico:
Éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
LC-MS (APCI) m/z 357+359 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,26 (1H, dd, J = 0,53, 2,67 Hz); 7,88 (1H, dd, J = 2,66, 8,81 Hz); 6,80 (1H, dd, J = 0,53, 8,79 Hz); 5,15-5,07 (1H, m); 3,72-3,64 (2H, m); 3,20-3,09 (2H, m); 1,97-1,88 (2H, m); 1,58-1,48 (2H, m); 1,40
(9H, s).
Hidrocloruro de 4-(5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il)-piperazina
Se disolvió 4-(5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il)-piperazin-1-carbaldehído (98 mg, 0,34 mmoles) en MeOH (5 ml) y HCl concentrado (12 M, 5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el agua que queda se eliminó por evaporación azeotrópica, usando EtOH/tolueno, para dar 102 mg (100%) del compuesto del título como un polvo amarillo.
LC-MS (APCI) m/z 258 (MH+).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
4-(5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il)piperazin-1-carbaldehído
Se calentaron a 80ºC en N_{2} durante la noche 4-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazin-1-carbaldehído (100 mg, 0,37 mmoles), ácido 4-fluorobencenborónico (55 mg, 0,39 mmoles), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen)dicloropaladio(II) (10 mg, 0,01 mmoles), tolueno (2 ml), EtOH (0,5 ml) y disolución de Na_{2}CO_{3} 2M (0,5 ml, 1 mmol). Después de enfriar, la mezcla se diluyó con tolueno y se separó. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se filtró a través de una almohadilla de celite, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Los disolventes se eliminaron a vacío dando 100 mg (94%) del producto del título como un polvo beige.
LC-MS (APCI) m/z 286 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,44 (1H, d, J = 2,66 Hz); 8,10 (1H, s); 7,97 (1H, dd, J = 2,52, 8,82 Hz); 7,70-7,31 (2H, m); 7,31-7,21 (2H, m); 6,97 (1H, d, J = 8,97 Hz); 3,65-3,43 (8H, m).
Los siguientes compuestos se sintetizaron como se describió en la síntesis del hidrocloruro de 4-(5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il)-piperazina:
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Hidrocloruro de 4-(5-(4-metoxi-fenil)-piridin-2-il)-piperazina
LC-MS (APCI) m/z 270 (MH+).
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Hidrocloruro de 4-(5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il)-piperazina
LC-MS (APCI) m/z 274, 276 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de 4-(5-(4-trifluorometoxi-fenil)-piridin-2-il)-piperazina
LC-MS (APCI) m/z 324 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de 4-(5-furan-2-il-piridin-2-il)-piperazina
LC-MS (APCI) m/z 230 (MH+).
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Dihidrocloruro de 4-(5-(1H-pirrol-2-il)-piridin-2-il)-piperazina
El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 2-(6-(4-formil-piperazin-1-il)-piridin-3-il)-pirrol-1-carboxílico.
LC-MS (APCI) m/z 229 (MH+).
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Hidrocloruro de 4-[3,3']-bipiridinil-6-il-piperazina
LC-MS (APCI) m/z 241 (MH+).
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Hidrocloruro de 4-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-benzonitrilo
LC-MS (APCI) m/z 265 (MH+).
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Hidantoínas de la fórmula I
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Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera que la (5S)-5-({[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona (Ejemplo 12), y se purificaron mediante precipitación y lavando con EtOH/agua, o mediante HPLC preparativa.
(5S)-5-Metil-5-({[4-[4-(metiloxi)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 380 (MH+)
^{1}H RMN (Metanol-d_{4}): \delta 7,35 (2H, d, J = 8,9 Hz); 6,87 (2H, d, 17. 8,9 Hz); 6,01 (1H, dd); 3,92 (2H, dd); 3,78 (3H, s); 3,56, 3,41 (1H cada uno, ABc, J = 14,6 Hz); 3,51-3,46 (2H, m); 2,62-2,57 (2H, m); 1,47 (3H, s).
(5S)-5-Metil-5-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-1-il}-sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 382 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,17 (2H, d); 6,85 (2H, d); 3,71 (3H, s); 3,60 (2H, dd); 3,50 (1H, parte de ABc, J = 14,8 Hz); 2,85 (2H, c); 2,54 (1H, t); 1,79 (2H, d); 1,64-1,53 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-({[4-(4-Clorofenil)4-hidroxipiperidin-1-il]-sulfonil}metil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 402/404 3:1 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,51 (2H, d); 7,37 (2H, d); 5,22 (1H, s); 3,49, 3,34 (1H cada uno, ABc, J = 14,9 Hz); 3,47-3,35 (2H, m); 3,15 (2H, c); 1,93 (2H, t); 1,64 (2H, d); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Metil-5-[({4-[2-(metiloxi)fenilpiperidin-1-il}-sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 382 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,24-7,14 (2H, m); 6,96 (1H, d); 6,90 (1H, t); 3,78 (3H, s); 3,60 (2H, dd); 3,51, 3,33 (1H cada uno, ABc, J = 14,7 Hz); 3,02-2,94 (1H, m); 2,88 (2H, c); 1,77 (2H, d); 1,66-1,56 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Metil-5-[({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 420 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,66 (2H, d); 7,50 (2H, d); 3,63 (2H, dd); 3,52, 3,34 (1H cada uno, ABc, J = 14,9 Hz); 2,88 (2H, ddd); 2,79-2,68 (1H, m); 1,86 (2H, d); 1,67 (2H, ddd); 1,33(3H, s).
(5S)-5-Metil-5-[({4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 420 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,63-7,52 (4H, m); 3,63 (2H, dd); 3,52 (1H, parte de ABc, J = 14,9 Hz); 2,87 (2H, ddd); 2,79-2,70 (1H, m); 1,87 (2H, d); 1,75-1,63 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[({4-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]piperidin-1-il}-sulfonil)metil]--metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 488 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,02 (1H, s); 8,00 (2H, s); 7,93 (1H, s); 3,64 (2H, dd); 3,52 (1H, parte de ABc, J = 14,9 Hz); 2,95-2,81 (3H, m); 1,89 (2H, d); 1,83-1,69 (2H, m); 1,34 (3H, s).
(5S)-5-({[4-(4-Clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]-sulfonil}metil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 384/386 3:1 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,03 (1H, s); 7,47 (2H, d); 7,40 (2H, d); 6,23 (1H, app s); 3,85 (2H, app s); 3,52,3,39 (1H cada uno, ABc, J = 14,7 Hz); 3,39-3,32 (2H, m); 2,55 (2H, bs); 1,32 (3H, s).
(5S)-5-({[4-(3-Fluorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 370 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,38-7,31 (1H, m); 7,15-7,08 (2H, m); 7,05-6,98 (1H, m); 3,62 (2H, dd); 3,51, 3,33 (1H cada uno, ABc, J = 14,7 Hz); 2,95-2,80 (2H, m); 2,68-2,60 (1H, m); 1,82 (2H, br d); 1,69-1,58 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-({(4-(2-Fluorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 370 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,36 (1H, t); 7,30-7,20 (1H, m); 7,18-7,12 (2H, m); 3,63 (2H, dd); 3,52, 3,33 (1H cada uno, ABc); 2,96-2,85 (3H, m); 1,80 (2H, br d); 1,69 (2H, ddd); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Metil-5-({[4{4-metilfenil)piperidin-1-il]sulfonil}-metil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 366 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,15-7,07 (4H, m); 3,60 (2H, dd); 3,50, 3,32 (1H cada uno, ABc); 2,85 (2H, c); 2,59-2,51 (1H, m); 2,25 (3H, s); 1,79 (2H, br d); 1,60 (2H, ddd).
(5S)-5-Metil-5-(([4-(fenilmetil)piperidin-1-il]sulfonil}-metil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 366 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,70 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,29-7,15 (5H, m); 3,46 (2H, t); 3,41, 3,24 (1H cada uno, ABc, J = 14,9 Hz); 2,68 (2H, dt); 2,52 (2H, d); 1,54-1,51 (3H, m); 1,30 (3H, s).
Ácido trifluoroacético (5S)-5-[(1,4'-bipiperidin-1'-ilsulfonil)metil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 359 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 9,25 (1H, br s); 8,02 (1H, s); 3,63 (2H, t); 3,51, 3,34 (1H cada uno, ABc,
J = 14,8 Hz); 3,39 (2H, d); 3,24 (1H, t); 2,92 (2H, c); 2,81 (2H, t); 2,07 (2H, d); 1,82 (2H, d); 1,74-1,58 (5H, m); 1,45-1,34 (1H, m); 1,31 (3H, s). ^{19}F RMN (DMSO-d_{6}): \delta -74,48.
(5S)-5-({[4-(3-Furan-2-il-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 408 (M+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,66 (1H, s); 6,64 (1H, s); 6,53 (1H, s); 6,34 (1H, s); 3,61-3,49 (2H, m); 3,49 (1H, medio ABc, J = 14,9 Hz); 2,94-2,84 (2H, m); 2,81-2,72 (1H, m); 1,98 (2H, br d); 1,70-1,58 (2H, m); 1,32 (3H, s).
(5S)-5-Metil-5-{[(4-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-piperidin-1-il)sulfonil]metil}-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 436 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,40 (2H, d); 7,28 (2H, d); 3,70-3,55 (2H, m); 3,51, 3,33 (1H cada uno, ABc, J = 14,7 Hz); 2,94-2,80 (2H, m); 2,73-2,61 (2H, m); 1,86 (2H, d); 1,71-1,57 (2H, m); 1,33
(3H, s).
(5S)-5-({[4-(4-Clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 386/388 3:1 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,36-7,28 (4H, m); 3,66-3,54 (2H, m); 3,51, 3,33 (1H cada uno, ABc, J = 14,9 Hz); 2,92-2,80 (2H, m); 2,67-2,58 (1H, m); 1,81 (2H, br d); 1,68-1,56 (2H, m); 1,33 (3H, s).
Ácido trifluoroacético de (5S)-5-metil-5-{[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)sulfonil]metil}imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 345 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 9,61 (1H, bs); 8,01 (1H, s); 3,60 (2H, t); 3,51, 3,36 (1H cada uno, ABc, J = 14,8 Hz); 3,55-3,47 (2H, m); 3,27-3,15 (1H, m); 3,13-3,02 (2H, m); 2,80 (2H, t); 2,12 (2H, br d); 2,07-1,94 (2H, m); 1,86-1,77 (2H, m); 1,62-1,49 (2H, m); 1,32 (3H, s).
^{19}F RMN (DMSO-d_{6}): \delta -74,02
(5S)-5-Metil-5-({[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)-piperazin-1-il]sulfonil}metil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 375 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 4,65 (1H, dd); 3,80-3,68 (2H, m); 3,60-3,42 (3H y agua, m); 3,33 (1H, medio ABc, J = 14,9 Hz); 3,19-3,00 (4H, m); 2,09-1,92 (2H, m); 1,87-1,75 (2H, m); 1,30 (3H, s).
N-[1-({[(4S)-4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil}-sulfonil)piperidin-4-il]benzamida
LC-MS (APCI) m/z 395 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (1H, s); 8,30 (1H, d); 8,01 (1H, s); 7,82 (2H, d); 7,51 (1H, t); 7,45 (2H, t); 3,96-3,85 (1H, m); 3,52 (2H, t); 3,50, 3,32 (1H cada uno, ABc, J = 14,7 Hz); 2,92 (2H, t); 1,88 (2H, d); 1,55 (2H, c); 1,33
(3H, s).
(5S)-5-{[(4-{[2-(1,1-Dimetiletil)-1H-indol-5-il]amino}-piperidin-1-il)sulfonil]metil}-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 462 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (1H, s); 10,37 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz); 6,58 (1H, s); 6,45 (1H, d, J = 8,4 Hz); 5,86 (1H, s); 4,65 (1H, bs); 3,48, 3,29 (1H cada uno, ABc, J = 14,7 Hz); 3,46 (2H, t); 2,93 (2H, t); 1,95 (2H, t); 1,45-1,35 (2H, m); 1,33 (3H, s); 1,29 (9H, s).
\newpage
(5S)-5-Metil-5-[(piperidin-1-ilsulfonil)metil]-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 276 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,70 (1H, s); 7,97 (1H, s); 3,44, 3,23 (1H cada uno, ABc, J = 14,8 Hz); 3,13-3,01 (4H, m); 1,58-1,42 (6H, m); 1,30 (3H, s).
(5S)-5-[(3,6-Dihidropiridin-1(2H)-ilsulfonil)metil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 274 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (1H, s); 8,00 (1H, s); 5,85-5,78 (1H, m); 5,74-5,68 (1H, m); 3,67-3,62 (2H, m); 3,47, 3,33 (1H cada uno, ABc, J = 14,7 Hz); 3,22 (2H, dd); 2,14-2,10 (2H, m); 1,31 (3H, s).
(5S)-5-Metil-5({[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}metil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 408 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,86 (1H, s); 10,75 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,27-7,17 (1H, m); 7,05-6,91 (3H, m); 4,38-4,20 (1H, m); 3,65 (2H, t); 3,56, 3,38 (1H cada uno, ABc, J = 14,8 Hz); 3,03-2,90 (2H, m); 2,41-2,24 (2H, m); 1,76 (2H, d); 1,34 (3H, s).
(5S)-5-({[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 393 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,77 (1H, s); 8,05 (1H, s); 8,05 (1H, d); 7,93 (1H, d); 7,56 (1H, t); 7,41 (1H, t); 5,12-4,97 (1H, m); 3,71 (2H, t); 3,58, 3,43 (1H cada uno, ABc, J = 14,7 Hz); 3,19-3,03 (2H, m); 2,29-2,16 (4H, m); 1,35
(3H, s).
Ácido trifluoroacético de (5S)-5-metil-5-({[4-(piridin-2-iletinil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}-metil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 375 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,57 (1H, s); 8,56 (1H, d); 8,03 (1H, s); 7,82 (1H, t); 7,53 (1H, d); 7,38 (1H, dd); 6,31 (1H, br s); 3,83 (2H, d); 3,54, 3,41 (1H cada uno, ABc, J = 14,8 Hz); 3,36-3,25 (2H, m); 2,42-2,34 (2H, m); 1,32
(3H, s).
^{19}F RMN (DMSO-d_{6}): \delta -75,10.
(5S)-5-Metil-5-({[4-[(4-metilfenil)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 388 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,32 (2H, d); 7,19 (2H, d); 6,17 (1H, br s); 3,80 (2H, d); 3,52, 3,39 (1H cada uno, ABc, J = 14,8 Hz); 3,29 (2H, t); 2,39-2,32 (2H, m); 2,30 (3H, s); 1,32 (3H, s).
(5S)-5({[4-[(4-Clorofenil)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 408 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,54-7,38 (4H, m); 6,23 (1H, br s); 3,87-3,76 (2H, m); 3,53, 3,41, (1H cada uno, ABc, J = 14,9 Hz); 3,34-2,25 (2H, m); 2,42-2,29 (2H,m ); 1,32 (3H, s).
(5S)-5-[4-(3,4-Dicloro-fenoxi)piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z (APCI) m/z 436,1 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,53 (1H, d, J = 9,2 Hz); 7,31 (1H, d, J = 2,9 Hz); 7,02 (1H, dd, J = 9,2, 2,9 Hz); 4,65-4,57 (1H, m); 3,51, 3,34 (1H cada uno, ABc, J = 15,2 Hz); 3,39-3,27 (2H, m); 3,17-3,08 (2H, m); 2,00-1,90 (2H, m); 1,75-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, s).
\newpage
(5S)-5-[4-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 403,3 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,20 (1H, d, J = 2,7 Hz); 7,81 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz); 6,87 (1H, d, J = 2,7 Hz); 5,16-5,03 (1H, m); 3,52, 3,35 (1H cada uno, ABc, J = 15,0 Hz); 3,43-3,28 (2H, m); 3,19-3,07 (2H, m); 2,08-1,95 (2H, m); 1,80-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Metil-(4-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 437 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,95 (1H, s); 8,42-8,38 (1H, m); 7,79 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz); 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz); 6,71 (1H, s); 5,40-5,28 (1H, m); 3,52-3,39 (2H, m); 3,40-3,28 (2H, m); 3,32 (2H, ABc, J = 24,6, 14,0 Hz); 2,16-2,02 (2H, m); 2,02-1,84 (2H, m); 1,67(3H, s).
6-[1-((4,S)-4-Metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetanosulfonil)-piperidin-4-iloxi)-nicotinonitrilo
LC-MS (APCI) m/z 394,3 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (1H, s); 8,68 (1H, d, J = 2,3 Hz); 8,14 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz); 8,00 (1H, s); 6,98 (1H, d, J = 8,7 Hz); 5,27-5,14 (1H, m); 3,56-3,28 (4H, m); 3,18-3,06 (2H, m); 2,08-1,96 (2H, m); 1,81-1,66 (2H, m); 1,31 (3H, s).
(5S)-5-Metil-5-(4-p-toliloxi-piperidin-1-sulfonilmetil)-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 382,5 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz); 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz); 4,50-4,42 (1H, m); 3,50, 3,34 (1H cada uno, ABc, J = 14,8 Hz); 3,38-3,29 (2H, m); 3,17-3,09 (2H, m); 2,23 (3H, s); 1,99-1,89 (2H, m); 1,73-1,63 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Metil-5-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 436,3 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,71 (1H, br s); 8,02 (1H, s); 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz); 4,72-4,64 (1H, m); 3,52, 3,35 (1H cada uno, ABc, J = 14,7 Hz); 3,40-3,28 (2H, m); 3,19-3,10 (2H, m); 2,05-1,95 (2H, m); 1,78-1,68 (2H, m); 1,33 (3H, s).
4-[1-(4S)-4-Metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetanosulfonil)-piperidin-4-iloxi]-benzonitrilo
LC-MS (APCI) m/z 393,2 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz); 4,74-4,65 (1H, m); 3,51, 3,34 (1H cada uno, ABc, J = 14,9 Hz); 3,40-3,27 (2H, ni); 3,17-3,07 (2H, m); 2,03-1,94 (2H, m); 1,77-1,66 (2H, m); 1,32 (3H, s).
(5S)-5-[4-(4-Metoxi-fenoxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 398,2 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 6,89 (4H, ABc, J = 29,1, 9,1 Hz); 4,43-4,34 (1H, m); 3,70 (3H, m); 3,51, 3,33 (1H, ABc, J = 15,0 Hz); 3,38-3,28 (2H, m); 3,16-3,05 (2H, m); 1,97-1,87 (2H, m); 1,73-1,62 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(3,4-Difluoro-fenoxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 404,2 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,35 (1H, c, J = 19,6, 9,2 Hz); 7,19-7,11 (1H, m); 6,86-6,80 (1H, m); 4,57-4,48 (1H, m); 3,51, 3,34 (1H cada uno, ABc, J = 14,9 Hz); 3,38-3,28 (2H, m); 2,16-2,06 (2H, m); 2,00-1,90 (2H, m); 1,74-1,64 (2H, m); 1,33 (3H, s).
\newpage
(5S)-5-(4-(4-Cloro-fenoxi)-piperidin-1-sulfonil-metil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 402 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,32 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz); 4,56-4,48 (1H, m); 3,50, 3,33 (1H cada uno, ABc, J = 14,8 Hz); 3,37-3,28 (2H, m); 3,16-3,06 (2H, m); 2,00-1,90 (2H, m); 1,73-1,63 (2H, m); 1,32 (3H, s).
(5S)-5-[4-(5-Etil-pirimidin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 398 (MH+).
^{1}H RMN(DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,47 (2H, s); 8,02 (1H, s); 5,11-5,03 (1H, m); 3,52, 3,35 (1H cada uno, ABc, J = 14,8 Hz); 3,42-3,28 (2H, m); 3,19-3,10 (2H, m); 2,54 (2H, c, J = 15,2, 7,6 Hz); 2,06-1,98 (2H, m); 1,81-1,71 (2H, m); 1,33 (3H, s); 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz).
(5S)-5-Metil-5-[4-(4-trifluorometil-pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-sulfonilmetil]-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 438 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,84-8,76 (1H, m); 8,02 (1H, s); 7,31 (1H, d, J = 4,8 Hz); 6,33 (1H, s); 5,41-5,34 (1H, m); 4,54-4,42 (4H, m); 3,35, 3,24 (1H cada uno, ABc, J = 12,9 Hz); 2,17-2,07 (4H, m); 2,02 (3H, s).
(5S)-5-Metil-5-[4-(5-metil-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 383 (MH+).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,14 (1H, s); 8,06-7,99 (2H, m); 7,19 (1H, s); 7,09 (1H, d, J = 11,6 Hz); 5,28-5,21 (1H, m); 3,70-3,41 (6H, m); 2,44 (3H, s); 2,13-1,96 (4H, m); 1,62 (3H, s).
(5S)-5-[4-(5-Fluoro-benzoil)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 398 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,06 (2H, c, J = 9,2, 6,0 Hz); 7,40 (2H, t, J = 8,8 Hz); 3,61-3,41 (4H, m); 3,00-2,91 (2H, m); 1,90-1,81 (2H, m); 1,62-1,50 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(4-Fluoro-pirimidin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 388 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,42 (2H, s); 8,30 (1H, s); 6,40 (1H, s); 5,30-5,23 (1H, m); 3,53-3,35 (4H, m); 3,36, 3,21 (1H cada uno, ABc, J = 14,4 Hz); 2,10-2,02 (4H, m); 1,70 (3H, s).
(5S)-5-[4-(6-Metoxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 399 (MH+).
^{1}H RMN (MeOD): \delta 7,54 (1H, t, J = 8,4 Hz); 6,33-6,28 (2H, m); 5,24-5,14 (1H, m); 3,86 (3H, s); 3,53-3,42 (2H, m); 3,58, 3,39 (1H cada uno, ABc, J = 14,4 Hz); 3,30-3,22 (2H, m); 2,13-2,02 (2H, m); 1,96-1,82 (2H, m); 1,47
(3H, s).
(5S)-5-[4-(6-Cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 403 (MH+).
^{1}H RMN (MeOD): \delta 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz); 6,97 (1H, d, J = 7,2 Hz); 6,73 (1H, d, J = 7,2 Hz); 5,25-5,14 (1H, m); 3,55-3,44 (2H, m); 3,58, 3,39 (1H cada uno, ABc, J = 14,4 Hz); 3,28-3,19 (2H, m); 2,14-2,02 (2H, m); 1,92-1,79 (2H, m); 1,47 (3H, s).
3-[1-((4S)-4-Metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetanosulfonil)-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
LC-MS (APCI) m/z 393 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,52-7,47 (2H, m); 7,42-7,38 (1H, m); 7,36-7,31 (1H, m); 4,69-4,61 (1H, m); 3,52,3,35 (1H cada uno, ABc, J = 17,2 Hz); 3,18-3,07 (2H, m); 2,02-1,95 (2H, m); 1,79-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-(4-(3-Metoxi-fenoxi)-piperidin-1-sulfonil-metil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 398 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,21-7,15 (1H, m); 6,58-6,50 (3H, m); 4,57-4,49 (1H, m); 3,73 (3H, s); 3,51, 3,34 (1H cada uno, ABc, J = 14,4 Hz); 3,17-3,08 (2H, m); 2,01-1,91 (2H, m); 1,74-1,64 (2H, m); 1,33 (3H, s).
N-{4-[1-((4S)-4-Metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetanosulfonil)-piperidin-4-iloxi]-fenil}-acetamida
LC-MS (APCI) m/z 425 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,69 (1H, br s); 9,78 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,47 (2H, d, J = 9,2 Hz); 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz); 4,48-4,41 (1H, m); 3,51 (1H de ABc, J = 14,4 Hz); 3,16-3,06 (2H, m); 2,00 (3H, s); 1,98-1,90 (2H, m); 1,73-1,63 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(3-Cloro-fenoxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 402 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (1H, br s); 7,99 (1H, s); 7,31 (1H, t, J = 8,4 Hz); 7,08 (1H, t, J = 2,2 Hz); 7,02-6,95 (2H, m); 4,64-4,56 (1H, m); 3,51 (1H de ABc, J = 14,4 Hz); 3,17-3,09 (2H, m); 2,00-1,91 (2H, m); 1,75-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Metil-5-[4-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-piperidin-1-sulfonilmeti]-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 452 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,08 (2H, d, J = 9,2 Hz); 4,60-4,52 (1H, m); 3,51 (1H de ABc, J = 14,8 Hz); 3,17-3,08 (2H, m); 2,02-1,93 (2H, m); 1,75-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Metil-5-[4-(3-trifluorometoxi-fenoxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 452 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,41 (1H, t, J = 8,4 Hz); 7,06-6,91 (3H, m); 4,65-4,58 (1H, m); 3,51 (1H de ABc, J = 14,8 Hz); 3,18-3,08 (2H, m); 2,02-1,93 (2H, m); 1,76-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(2,4-Difluoro-fenoxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 404 (MH+)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,34-7,23 (2H, m); 7,06-6,97 (1H, m); 4,50-4,41 (1H, m); 3,50 (1H de ABc); 3,17-3,06 (2H, m); 2,02-1,90 (2H, m); 1,78-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(4-Fluoro-fenoxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 386 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,75 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,17-6,97 (2H, m); 4,52-4,43 (1H, m); 3,17-3,06 (2H, m); 2,00-1,89 (2H, m); 1,75-1,62 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(3-Fluoro-fenoxi)-piperidin-1-sulfonil-metil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 386 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,36-7,26 (1H, m); 6,91-6,71 (3H, m); 4,62-4,52 (1H, m); 3,18-3,06 (2H, m); 2,02-1,91 (2H, m); 1,78-1,63 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(2-Fluoro-fenoxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 386 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,28-7,17 (2H, m); 7,17-7,08 (1H, m); 7,02-6,97 (1H, m); 4,59-4,47 (1H, m); 2,04-1,92 (2H, m); 1,80-1,67 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(5-Metoxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 399 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,89 (1H, d, J = 3,16 Hz); 7,39(1H, dd, J = 3,18, 9,07 Hz); 6,77 (1H, d, J = 8,95 Hz); 5,08-4,96 (1H, m); 3,76 (3H, s); 3,51, 3,34 (1H cada uno, ABc, J = 14,7 Hz); 3,43-3,29(2H, m); 3,18-3,05 (2H, m); 2,05-1,94 (2H, m); 1,77-1,61 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Metil-5-[4-(4-piridin-3-il-fenil)-piperazina-1-sulfonilmetil]-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 430 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (1H, s); 8,99 (1H, s); 8,60 (1H, d, J = 4,91 Hz); 8,35 (1H, d, J = 7,81 Hz); 8,04 (1H, s); 7,70 (2H, d, J = 8,87 Hz); 7,12 (2H, d, J = 8,91 Hz); 3,57 (1H de ABc); 3,35 (4H, m); 3,27 (4H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-Metil-5-({[4-(piridin-2-iloxi)piperidin-1-il]sulfonil}metil)imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 369 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,73 (3H, s); 1,96-2,04 (2H, m); 2,04-2,13 (2H, m); 3,21 (1H, d); 3,36-3,42 (3H, m); 3,45-3,50 (2H, m); 5,29-5,33 (1H, m); 6,30 (1H, br s); 6,78 (1H, d); 6,93 (1H, t); 7,65 (1H, t); 7,70 (1H, br s); 8,16
(1H, d).
(5S)-5-[({4-[(3,4-Dimetilbencil)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona
(NE. Contiene el 30% del isómero 2,3-dimetílico, el cual está en el material de partida)
LC-MS (APCI) m/z 410 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,3 (3H, s); 1,53-1,64 (2H, m); 1,83-1,89 (2H, m); 2,18 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,95-3,33 (2H, m); 3,25-3,31 (3H, m); 3,45 (1H, d); 3,45-3,53 (1H, m); 4,42 (2H, s); 7,01-7,15 (3H, m); 7,97 (1H, s); 10,70
(1H, s).
(5S)-5-Metil-5-{[(4-fenoxipiperidin-1-il)sulfonil]metil}-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 368 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,30 (3H, s); 1,64-1,73 (2H, m); 1,92-2,00 (2H, m); 3,08-3,15 (2H, m); 3,28-3,44 (4H, m); 4,49-4,54 (1H, m); 6,92 (1H, t); 6,96 (2H, d); 7,28 (2H, t); 7,69 (1H, br s); 10,7 (1H, br s).
4-Fluoro-N-[1-((4S)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetanosulfonil)-piperidin-4-il]-benzamida
LC-MS (APCI) m/z 413 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,34 (1H, d, J = 7,50 Hz); 8,02 (1H, s); 7,94-7,88 (2H, m); 7,33-7,26 (2H, m); 3,96-3,86 (1H, m); 3,58-3,47 (2H, m); 3,51, 3,32 (1H cada uno, ABc, J = 14,81 Hz); 2,97-2,88 (2H, m); 1,92-1,84 (2H, m); 1,62-1,48 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[({4-[(2,5-dimetilbencil)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 410 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,30 (3H, s); 1,54-1,62 (2H, m); 1,85-1,91 (2H, m); 2,21 (3H, s); 2,24 (3H, s); 2,97-3,03 (2H, m); 3,27-3,34 (3H, m); 3,45 (1H, d); 3,49-3,55 (1H, m); 6,97-7,04 (2H, m); 7,11 (1H, s); 7,98 (1H, s); 10,70
(1H, s).
(5S)-5-{[4-(5-Cloropiridin-2-il)piperidin-1-il]sulfonil}-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 387 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,72 (1H, s); 8,54 (1H, d); 8,01 (1H, s); 7,86 (1H, dd); 7,38 (1H, d); 3,61 (2H, bt); 3,50, 3,32 (1H cada uno, ABc, J = 14,9 Hz); 2,96-2,76 (3H, m); 1,92 (2H, br d); 1,77-1,62 (2H, m); 1,33 (3H, s).
\newpage
(5S)-5-[4-(5-Benciloxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 475 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,90 (1H, d, J = 3,13 Hz); 7,48-7,30 (6H, m); 6,76 (1H, d, J = 8,97 Hz); 5,10 (2H, s); 5,05-4,98 (1H, m); 3,51 (1H (de ABc), J = 14,84 Hz); 3,40-3,30 (3H, m); 3,15-3,07 (2H, m); 2,07-1,95 (2H, m); 1,74-1,64 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(6-Cloro-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 403 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,17 (1H, d, J = 3,10 Hz); 8,01 (1H, s); 7,56 (1H, dd, J = 3,18, 8,80 Hz); 7,44 (1H, d, J = 8,77 Hz); 4,67-4,59 (1H, m); 3,52, 3,35 (2H, ABc, J = 15,22 Hz); 3,39-3,28 (2H, m); 3,17-3,08 (2H, m); 2,03-1,93 (2H, m); 1,77-1,67 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(5-Hidroxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 385 (MH+).
^{1}H RMN (Metanol-d_{4}): \delta 7,73 (1H, d, J = 3,01 Hz); 7,53 (1H, dd, J = 3,11, 9,03 Hz); 7,04 (1H, d, J = 9,04 Hz); 3,80-3,67 (1H, m); 3,58, 3,41 (2H, ABc, J = 15,04 Hz); 3,53-3,42 (2H, m); 3,36-3,18 (2H, m); 2,17-2,02 (2H, m); 1,96-1,81 (2H, m); 1,48, (3H, s).
(5S)-5-[4-(4-Cloro-fenilsulfanil)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 418 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,45-7,39 (4H, m); 2,97-2,89 (2H, m); 2,00-1,91 (2H, m); 1,56-1,45 (2H, m); 1,31 (3H, s).
(5S)-5-[4-(4-Cloro-bencenosulfonil)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MC (APCI) m/z 450 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 7,99 (1H, s); 7,86 (2H, d, J = 8,77 Hz); 7,77 (2H, d, J = 8,75 Hz); 3,66-3,54 (2H, m); 3,50-3,41 (1H, m); 3,44, 3,32 (1H cada uno, ABc, J = 14,63 Hz); 2,82-2,73 (2H, m); 1,97-1,88 (2H, m); 1,57-1,42 (2H, m); 1,30 (3H, s).
(5S)-5-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 385 (MH+).
^{1}H RMN (Metanol-d_{4}): \delta 7,20-7,11 (4H, m); 3,84-3,71 (2H, m); 3,60-3,48 (1H, m); 3,56, 3,39 (1H cada uno, ABc, J = 14,96 Hz); 2,97-2,84 (2H, m); 2,10-2,00 (2H, m); 1,69-1,53 (2H, m); 1,46 (3H, s).
N-{3-[1-((4S)-4-Metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetanosulfonil)-piperidin-4-iloxi)-fenil}-acetamida
LC-MS (APCI) m/z 425 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 9,89 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,37-7,33 (1H, m); 7,21-7,14 (1H, m); 7,08-7,03 (1H, m); 6,65 (1H, dd, J = 1,89, 8,04 Hz); 4,49-4,42 (1H, m); 3,51, 3,34 (1H cada uno, ABc, J = 14,73 Hz); 3,39-3,28 (2H, m); 3,18-3,08 (2H, m); 2,02 (3H, s); 2,00-1,92 (2H, m); 1,76-1,65 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(4-Cloro-benzoil)-piperazin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 415 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,75 (1H, s); 8,04 (1H, s); 7,54 (2H, d, J = 8,38 Hz); 7,45 (2H, d, J = 8,38 Hz); 3,79-3,55 (2H, br s); 3,56, 3,35 (1H cada uno, ABc, J = 14,84 Hz); 3,51-3,31 (2H, br s); 3,27-3,06 (4H, br s); 1,33 (3H, s).
(4-Fluoro-fenil)-amida del ácido 1-((4S)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetanosulfonil)-piperidin-4-carboxílico
LC-MS (APCI) m/z 413 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s); 9,97 (1H, s); 8,02 (1H, s); 7,65-7,58 (2H, m); 7,16-7,09 (2H, m); 3,62-3,52 (2H, m); 3,49,3,33 (1H cada uno, ABc, J = 14,94 Hz); 2,87-2,77 (2H, m); 2,48-2,39 (1H, m); 1,91-1,84 (2H, m); 1,70-1,57 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(5-Bromo-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-sulfonilmetil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 447, 449 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,73 (1H, s); 8,28 (1H, d, J = 2,64 Hz); 8,01 (1H, s); 7,91 (1H, dd, J = 2,60, 8,84 Hz); 6,83 (1H, d, J = 8,79 Hz); 5,12-5,05 (1H, m); 3,52, 3,35 (1H cada uno, ABc, J = 14,85 Hz); 3,41-3,34 (2H, m); 3,17-3,08 (2H, m); 2,06-1,97 (2H, m); 1,78-1,67 (2H, m); 1,33 (3H, s).
(5S)-5-[4-(5-(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 448 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,75 (1H, s); 8,45 (1H, d, J = 2,51 Hz); 8,02 (1H, s); 7,88(1H, dd, J = 2,57, 8,86 Hz); 7,70-7,62 (2H, m); 7,30-7,22 (2H, m); 6,98 (1H, d, J = 8,94 Hz); 3,70-3,62 (4H, m); 3,55, 3,36 (1H cada uno, ABc,
J = 14,73 Hz); 3,26-3,19 (4H, m); 1,32 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
(5S)-5-[4-(5-(4-Metoxi-fenil)-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 460 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
(5S)-5-[4-(5-(4-Cloro-fenil)-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 464, 466 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
(5S)-5-[4-(5-(4-Trifluorometoxi-fenil)-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 514 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
(5S)-5-[4-(5-Furan-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonilmetil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 420 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
(5S)-5-Metil-5-(4-[5-(1H-pirrol-2-il-piridin)-piperazin-1-sulfonilmetil)-imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 419 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
(5S)-5-(4-[3,3']-Bipiridinil-6-ilpiperazin-1-sulfonilmetil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 431 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
(4S)-4-(6-[4-(4-Metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilmetano-sulfonil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il)-benzonitrilo
LC-MS (APCI) m/z 455 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
Los compuestos con la fórmula general
87
se sintetizaron de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 12.
88 
\vskip1.000000\baselineskip
5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-metil]-5-[(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-metil] imidazolidin-2,4-diona
El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 12, a partir de cloruro de (2,5-dioxo-4-[(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)metil]imidazo-lidin-4-il}metanosulfonilo racémico y 5-cloro-2-{piperidin-4-iloxi)-piridina.
LC-MS (APCI) m/z 543 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,28 (6H, s); 1,63-1,74 (2H, m); 1,95-2,05 (2H, m); 2,77 (3H, s); 3,14 (4H, d); 3,53-3,73 (3H, m); 4,14 (1H, c); 5,04-5,11 (1H, m); 6,85 (1H, d); 7,80 (1H, dd); 7,94 (1H, s); 8,19 (1H, d); 10,83 (1H, s).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
3-[3-Benciltio)-2-oxopropil]-1,5,5-trimetil-imidazolidin-2,4-diona
Se agitó bencilmercaptano (256 \mul, 2,2 mmoles) con carbonato de cesio (712 mg, 2,2 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 3-(3-bromo-2-oxopropil)-1,5,5-trimetil-imidazolidin-2,4-diona (552 mg, 1,99 mmoles), preparada como en el documento WO99/06361, y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con agua, se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 ml), las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron. El producto se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo/iso-hexano, para dar 300 mg de producto.
LC-MS (APCI) m/z 321 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,45 (6H, s); 2,91 (3H, s); 3,16 (2H, s); 3,70 (2H, s); 4,53 (2H, s); 7,22-7,33 (5H, m).
5-[(Benciltio)metil]-5-[(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)metil]imidazolidin-2,4-diona
El compuesto del título se preparó como se describió en la síntesis de 5-metil-5-{[(fenilmetil)tio]metil}-imidazoli-
din-2,4-diona en el Ejemplo 12.
LC-MS (APCI) m/z 391 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,28 (6H, s); 2,64 y 2,76 (2H, abc, J = 14,2 Hz); 2,78 (3H, s); 3,54 y 3,64 (2H, abc, J = 14,2 Hz); 3,73 (2H, s); 7,20-7,32 (5H, m); 7,98 (1H, s); 10,83 (1H, s).
Cloruro de {2,5-dioxo-4-[(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)metil]imidazolidin-4-il}metanosulfonilo
El compuesto del título se preparó como se describió en la síntesis de cloruro de [(4S) y (4R)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo en el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,38 (6H, s); 2,89 (3H, s); 3,81 y 3,92 (2H, abc, J = 14,3 Hz); 4,61 (2H, s).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describió en la síntesis de 5-[({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1il}sulfonil)metil]-5-[(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolin-1il)metil]imidazolidin-2,4-diona.
5-[({4-[5-(Trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)metil](5,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)metil] imidazolidin-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 562 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,26 (6H, s); 2,76 (3H, s); 3,16-3,22 (4H, m); 3,48-3,76 (8H, m); 7,02 (1H, d); 7,81-7,76 (2H, m); 8,43 (1H, s); 10,83 (1H, s).
5-[4-(4-Fluoro-fenil-piperazin-1-sulfonilmetil]-5-[(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)metil]imidazolidin-2,4- diona
LC-MS (APCI) m/z 511 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,28 (6H, s); 2,77 (3H, s); 3,10-3,16 (4H, m); 3,21-3,26 (4H, m); 3,48-3,71 (4H, m); 6,95-7,09 (4H, m); 7,88 (1H, s); 10,84 (1H, br s).
5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sufonil)-metil]-5-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}imidazolidin-2,4-diona
El compuesto del título se preparó como se describió en la síntesis de 5-[({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]-piperidin-1-il}sulfonil)metil]-5-[(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)metil]imidazolidin-2,4-diona partiendo de hidrocloruro de 5-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)-piridina y cloruro de (2,5-dioxo-4-{2-[(fenilmetil)oxi]-etil}imidazolidin-4-il)metanosulfonilo.
LC-MS (APCI) m/z 523 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,37-1,79 (3H, m); 1,83-2,08 (4H, m); 3,00-3,56 (7H, m parcialmente oscurecido con D_{2}O); 4,33-4,44 (2H, m); 5,01-5,12 (1H, m); 6,85 (1H, d); 7,21-7,36 (5H, m); 7,80 (1H, dd); 8,02(1H, s); 8,19 (1H, d); 10,70 (1H, br s).
6-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)-1,3-diazaespiro[4,5]decan-2,4-diona
LC-MS (APCI) m/z 443 (MH+).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
6-[(fenilmetil)tio]-1,3-diazaespiro[4,5]decan-2,4-diona
Se disolvió bencilmercaptano (937 mg, 7,5 mmoles) en 70 ml de THF, se añadió NaH (362 mg 60%, 9,0 mmoles), y la suspensión se agitó durante algunos minutos. Se añadió 2-clorociclohexanona (1,0 g, 7,5 mmoles), y la reacción se agitó a TA durante la noche. El sólido se separó por filtración, y el disolvente se eliminó por evaporación giratoria. Se añadió cianuro de potasio (4 eq), (NH_{4})_{2}CO_{3} (8 eq.) y 25 ml de etanol. La reacción se agitó en un vial cerrado herméticamente, a 80ºC durante la noche. La suspensión se filtró, y el sólido se recristalizó en DMSO y agua para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS (APCI) m/z 291 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}): \delta 1,21-1,81 (8H, m); 2,79 (1H, dd); 3,67-3,76 (2H, m); 7,18-7,32 (5H, m); 8,43 (1H, s); 10,68 (1H, s).
Ejemplo 15 
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
5-Metil-5-(1-(toluen-4-sulfonil)-ciclopentil)-imidazolidin-2,4-diona
Se agitaron 1-(1-(toluen-4-sulfonil)-ciclopentil))-etanona (0,10 g, 0,38 mmoles), cianuro de potasio (0,049 g, 0,75 mmoles), carbonato de amonio (0,18 g, 1,9 mmoles), etanol al 50% en agua (1,6 ml), en un tubo cerrado herméticamente (volumen de 2 ml), a 90ºC durante 70 horas. La disolución se acidificó con ácido acético al 10% hasta pH 6, y se concentró por evaporación giratoria hasta la mitad de su volumen original, tras lo cual parte del producto precipitó. La disolución y el contenido de sólidos se extrajeron en acetato de etilo, la fase acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron por evaporación giratoria para dar 0,74 g de un sólido blanco. El producto bruto se disolvió en metanol (5 ml), se concentró con sílice (1 g) mediante evaporación giratoria, y se aplicó sobre una columna de sílice corta. La elución con acetato de etilo/n-heptano (1:2 y 2:1) dio 0,060 g (48%) del producto del título como agujas incoloras.
LC-MS (APCI)m/z 337 (MH+).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,96-1,10 (1H, m); 1,32-1,44 (1H, m); 1,36 (3H, s); 1,47-1,58 (2H, m); 2,10-2,30 (4H, m); 2,40 (3H, s); 7,41 (2H, d, J = 8 Hz); 7,72 (2H, d, J = 8 Hz); 7,80 (1H, bs) y 10,7 (1H, bs).
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta 21,0, 22,60, 22,64, 26,1, 26,3, 30,8, 31,5, 64,1, 78,9, 129,2, 130,3, 135,3, 144,2, 156,0 y 176,2.
El material de partida se preparó según lo siguiente:
La 1-(toluen-4-sulfonil)-propan-2-ona
Se preparó de acuerdo con Crandall et al. J. Org. Chem. 1985, (8) 50, 1327-1329, a partir de dihidrato de p-toluensulfinato de sodio (4,2 g, 18 mmoles), cloroacetona (1,0 ml, 12 mmoles), bromuro de n-tetrabutilamonio (0,30 g) y agua-benceno-acetona 4:3:3 (10 ml). El tratamiento y la cromatografía sobre sílice del producto bruto, usando acetato de etilo/n-heptano (1:3 hasta 1:2) como eluyente, dio 2,4 g (95%) del producto del título como un aceite, el cual se cristalizó al dejar resar en el refrigerador.
LC-MS (APCI) m/z 213 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,38 (3H, s); 2,42 (3H, s); 4,10 (2H, s); 7,35 (d, 2H, d, J = 8 Hz); 7,74 (d, 2H, d, J = 8 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 21,7, 31,4, 67,7, 128,0, 129,8, 135,5, 145,3 y 195,9.
1-(1-(Toluen-4-sulfonil)-ciclopentil))-etanona
Se agitaron 1-(toluen-4-sulfonil)-propan-2-ona (0,10 g, 0,47 mmoles), 1,4-diyodobutano (0,068 ml, 0,52 mmoles), carbonato de potasio finamente molido (0,14 g, 1,0 mmol) y dimetilsulfóxido seco (0,80 ml), a 50ºC (temperatura del baño de aceite) durante 22 horas. Se detuvo el calentamiento, y se continuó agitando a 22ºC durante 22 horas. El producto bruto se extrajo en acetato de etilo, se lavó con agua (5x 50 ml) y con salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró mediante evaporación giratoria. El residuo oleoso se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando acetato de etilo/n-heptano (1:4 hasta 1:3), para dar 0,10 g (80%) del producto del título como un aceite incoloro.
LC-MS (APCI) m/z 267 (MH+).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,52 (2H, m); 1,77 (2H, m); 2,26 (2H, m); 2,37 (2H, m); 2,42 (3H, s); 2,48 (3H, s); 7,30 (2H, d, J = 8 Hz) y 7,60 (2H, d, J = 8 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 21,7, 25,4, 28,0, 31,3, 83,9, 129,4, 129,5, 133,2, 145,0 y 202,5.

Claims (16)

1. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo
91
en la que
X se selecciona de NR1, O, S;
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de O, S;
Z se selecciona de SO, SO_{2};
m es 1;
A se selecciona de un enlace directo, alquileno (C1-6), haloalquileno (C1-6), o heteroalquileno (C1-6) que contiene un grupo hetero seleccionado de N, O, S, SO, SO2, o que contiene dos grupos hetero seleccionados de N, O, S, SO, SO2 y separados por al menos dos átomos de carbono;
R1 se selecciona de H, alquilo (C1-3), haloalquilo;
cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, heteroalquil-arilo, heteroalquil-heteroarilo, aril-alquilo, aril-heteroalquilo, heteroaril-alquilo, heteroaril-heteroalquilo, aril-arilo, aril-heteroarilo, heteroaril-arilo, heteroaril-heteroarilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo;
cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo (C1-3) o haloalquilo;
cada uno de los radicales R2 y R3 puede estar opcionalmente sustituido, de manera independiente, con uno o más grupos seleccionado de alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, tiol, alquiltiol, ariltiol, alquilsulfon, haloalquilsulfon, arilsulfon, aminosulfon, N-alquilaminosulfon, N,N-dialquilaminosulfon, arilaminosulfon, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, amido, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, ciano, sulfonamino, alquilsulfonamino, arilsulfonamino, amidino, N-aminosulfonamidino, guanidino, N-cianoguanidino, tioguanidino, 2-nitroeten-1,1-diamino, carboxi, alquil-carboxi, nitro, carbamato;
opcionalmente R2 y R3 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R2 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R3 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo;
R5 es un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende uno, dos o tres estructuras anulares cada una de hasta 7 átomos en el anillo, seleccionados independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura anular sustituida opcionalmente, de manera independiente, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, alquilsulfonamino, alquilcarboxiamino, ciano, nitro, tiol, alquiltiol, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, carboxilato, alquilcarboxilato, aminocarboxi, N-alquilamino-carboxi, N,N-dialquilamino-carboxi, en los que cualquier radical alquilo dentro de cualquier sustituyente puede estar él mismo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, N-alquilsulfonamino, N-alquilcarboxiamino, ciano, nitro, tiol, alquiltiol, alquilsulfonilo, N-alquilaminosulfonilo, carboxilato, alquilcarboxi, aminocarboxi, N-alquilaminocarboxi, N,N-dialquilaminocarboxi, carbamato;
cuando R5 es un grupo bicíclico o tricíclico, cada estructura anular está unida a la siguiente estructura anular mediante un enlace directo, mediante -O-, mediante alquileno (C1-6), mediante haloalquileno (C1-6), mediante heteroalquileno (C1-6), mediante alquenileno (C2-6), mediante alquinileno (C2-6), mediante sulfona, mediante CO, mediante NCO, mediante CON, mediante NH, mediante S, mediante C(OH), o está condensado con la siguiente estructura anular; con la condición de que se excluya la 5-(para-toluenosulfinilmetilen)-5-difluorometil-hidantoína.
2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que X es NR1, Z es SO_{2}, al menos uno de Y1 e Y2 es O, m es 1, y R1 es H, alquilo (C1-3) o haloalquilo (C1-3).
3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que R2 es H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, cicloalquil-alquilo, alquil-cicloalquilo, arilalquilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, heteroalquilo, heterocicloalquil-alquilo, alquil-heterocicloalquilo, heteroaril-alquilo, heteroalquil-arilo.
4. Un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que cada R3 y R4 se selecciona independientemente de H, metilo.
5. Un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que R5 comprende uno, dos o tres anillos de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituidos con arilo o heteroarilo.
6. Un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que R5 es un grupo bicíclico o tricíclico que comprende dos o tres estructuras anulares opcionalmente sustituidas.
7. Un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo
92
en la que
cada una de G1, G2 y G4 es una estructura anular monocíclica que comprende cada una hasta 7 átomos en el anillo, seleccionada independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura anular opcionalmente sustituida de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, haloalcoxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilsulfona, haloalcoquilsulfona, alquilcarbamato, alquilamida, en los que cualquier radical alquilo dentro de cualquier sustituyente puede en él mismo estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbamato;
Z es SO_{2};
cada uno de B y F se selecciona independientemente de un enlace directo, O, alquileno (C1-6), heteroalquileno (C1-6), alquinileno, CO, NCO, CON, NH, S;
R2 se selecciona de H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, amidoalquilo, tioalquilcicloalquil-alquilo, alquil-cicloalquilo, arilalquilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, heteroalquilo, heterocicloalquil-alquilo, alquil-heterocicloalquilo, heteroaril-alquilo, heteroalquil-arilo;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de H o alquilo (C1-3);
opcionalmente R2 y R3 se pueden unir para formar un anillo que comprenda hasta 7 átomos en el anillo, o R2 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R3 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprenda hasta 7 átomos en el anillo.
8. Un compuesto de fórmula II según la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que R2 es alquilo, aminoalquilo, alquil-heteroarilo, alquil-heterocicloalquilo o heteroaril-alquilo.
9. Un compuesto de fórmula IIa o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo
93
en la que
cada una de G1 y G2 es una estructura anular monocíclica que comprende cada una hasta 7 átomos en el anillo, seleccionada independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura anular opcionalmente sustituida de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, haloalcoxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilsulfona, haloalquilsulfona, alquilcarbamato, alquilamida, en los que cualquier radical alquilo en cualquier sustituyente puede él mismo estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbamato;
Z es SO_{2};
B se selecciona de un enlace directo, O, alquileno (C1-6), heteroalquileno (C1-6), CO, NCO, CON, NH, S, alquinileno;
R2 se selecciona de H, alquilo (C1-6), haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, amidoalquilo, tioalquilo, o R2 es un grupo de fórmula III
94
C y D se seleccionan independientemente de un enlace directo, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), o heteroalquilo (C1-C6) que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O ó S, de modo que, cuando estén presentes dos heteroátomos, estén separados por al menos dos átomos de carbono;
G3 es una estructura anular monocíclica que comprende hasta 7 átomos en el anillo, seleccionada independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilsulfona, haloalquilsulfona, o alquilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi;
opcionalmente R2 está sustituido con halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, aminoalquilo, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, alquilsulfona, aminosulfona, N-alquilaminosulfona, N,N-dialquiamino-sulfona, amido, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, ciano, sulfonamino, alquil-sulfonamino, amidino, N-aminosulfona-amidino, guanidino, N-ciano-guanidino, tioguanidino, 2-nitroguanidino, carboxi, alquilcarboxi, carbamato;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de H o alquilo (C1-3);
opcionalmente R2 y R3 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R2 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R3 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprenda hasta 7 átomos en el anillo;
10. Un compuesto de fórmula IIa según la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que B se selecciona de un enlace directo, O, CO, S, alquinileno.
11. Un compuesto de fórmula IIa según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que R2 se selecciona de H, alquilo (C1-6), aril-alquilo (C1-6) o heteroaril-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, aminoalquilo, N-alquilamino, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, alquilsulfona, aminosulfona, N-alquilamino-sulfona, N,N-dialquilamino-sulfona, amido, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, carbamato, ciano, sulfonamino, alquil-sulfonamino, amidino, N-aminosulfona-amidino, guanidino, N-ciano-guanidino, tioguanidino, 2-nitroguanidino, 2-nitro-eten-1,1-diamino, carboxi, alquilcarboxi, carbamato.
12. Un compuesto de fórmula IIa según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el que cada R3 y R4 es H.
13. Un compuesto de fórmula IIb o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
95
en la que
G1 es una estructura anular monocíclica que comprende cada una hasta 7 átomos en el anillo, seleccionada independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura anular opcionalmente sustituida de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, haloalcoxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilsulfona, haloalquilsulfona, alquilcarbamato, alquilamida, en los que cualquier radical alquilo en cualquier sustituyente puede él mismo estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbamato;
G2 es piperidina o piperazina opcionalmente sustituida;
B se selecciona de un enlace directo, O, alquileno (C1-6), heteroalquileno (C1-6), CO, NCO, CON, NH, S, alquinileno;
R2 se selecciona de H, alquilo (C1-6), haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, amidoalquilo, tioalquilo, o R2 es un grupo de fórmula III
96
C y D se seleccionan independientemente de un enlace directo, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), o heteroalquilo (C1-C6) que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O ó S, de modo que, cuando estén presentes dos heteroátomos, estén separados por al menos dos átomos de carbono;
G3 es una estructura anular monocíclica que comprende hasta 7 átomos en el anillo, seleccionada independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilsulfona, haloalquilsulfona, o alquilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi;
opcionalmente R2 está sustituido con halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, aminoalquilo, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, alquilsulfona, aminosulfona, N-alquilaminosulfona, N,N-dialquiamino-sulfona, amido, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, ciano, sulfonamino, alquil-sulfonamino, amidino, N-aminosulfona-amidino, guanidino, N-ciano-guanidino, tioguanidino, 2-nitroguanidino, carboxi, alquilcarboxi, carbamato;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de H o alquilo (C1-3);
opcionalmente R2 y R3 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R2 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R3 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprenda hasta 7 átomos en el anillo;
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o un compuesto de fórmula II según la reivindicación 7, o un compuesto de fórmula IIa según la reivindicación 9, o un compuesto de fórmula IIb según la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Uso de un compuesto de fórmula I o II o IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o patología mediada por una o más enzimas metaloproteinasas.
16. Un compuesto de fórmulas I o II o IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un agente terapéutico.
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Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004033632A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
US7632950B2 (en) 2003-08-18 2009-12-15 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines and method of manufacturing them
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
WO2006029173A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Boys Town National Research Hospital Treatment of glomerular basement membrane disease involving matrix metalloproteinase-12
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
AR051093A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa desaturasa
CA2580762A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515483A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
JP2008513515A (ja) 2004-09-20 2008-05-01 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
AR051091A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2006099598A2 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Sensus Metering Systems Inc. Determining a physical location of a sensor
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
WO2007078335A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf. Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
AR059037A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
MX2008013624A (es) * 2006-05-12 2008-10-30 Sca Hygiene Prod Ab Laminado elastico y un metodo para producir un laminado elastico.
CN101460128B (zh) * 2006-05-12 2012-07-18 Sca卫生产品股份公司 裤型吸湿制件以及裤型吸湿制件的生产方法
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
WO2009064224A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Sca Hygiene Products Ab Method of producing an absorbent garment, and an absorbent garment produced according to the method
BRPI0722259A2 (pt) 2007-11-14 2014-04-08 Sca Hygiene Prod Ab Método para produção de um vestuário absorvente, e vestuário absorvente produzido de acordo com o método
FR2927330B1 (fr) * 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
JP5539965B2 (ja) 2008-04-28 2014-07-02 レバレジオ コーポレイション 多発性硬化症を治療するための組成物および方法
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
ES2525353T3 (es) 2009-04-28 2014-12-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derivado de espiroimidazolona
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
CN102711991B (zh) * 2009-11-06 2015-01-21 巴斯夫欧洲公司 含铁和锰的非均相催化剂和通过一氧化碳与氢气反应而制备烯烃的方法
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
US20110202284A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mcreynolds Cristopher Novel groups of biomarkers for diagnosing alzheimer's disease
CN103096893B (zh) 2010-06-04 2016-05-04 阿尔巴尼分子研究公司 甘氨酸转运体-1抑制剂、其制备方法及其用途
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
CN103958480B (zh) * 2012-09-04 2016-04-06 上海恒瑞医药有限公司 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA38250B1 (fr) 2012-12-10 2017-10-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Nouveau dérivés d'hydantoïne pour leurs utilisations dans le traitement de maladies, comme l'osteoporose et la thrombocytopenie
FI3068413T4 (fi) * 2013-11-13 2023-08-31 Rehun täydennysaine, joka käsittää hartsihappoa
WO2015100613A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Beaufour Ipsen Tianjin Pharmaceutical Co., Ltd Novel imidazolidine-2, 4-dione derivatives
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
US9993462B2 (en) * 2014-06-09 2018-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition
KR102134171B1 (ko) 2014-10-24 2020-07-15 란도스 바이오파마, 인크. 란티오닌 합성효소 c-유사 2-계 치료제
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
CN109803961B (zh) * 2016-09-23 2021-03-23 科研制药株式会社 (r)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
CN115667227B (zh) * 2019-11-14 2024-11-01 逸达生物科技股份有限公司 基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂及其使用方法
EP3927427B1 (en) 2019-12-20 2024-02-07 Nimmune Biopharma, Inc. Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
US12234578B2 (en) 2020-01-29 2025-02-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Tannin composite fibers
EP4171553A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 The University Of Birmingham Mmp-9 and mmp-12 inhibition for treating spinal cord injury or related injury to neurological tissue
CN115720578A (zh) * 2020-07-09 2023-02-28 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574193B (zh) * 2020-12-31 2022-05-17 南京医科大学 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS152617B1 (es) 1970-12-29 1974-02-22
CS151744B1 (es) 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
JPH0279879A (ja) 1988-09-17 1990-03-20 Canon Inc 画像形成装置
US4983771A (en) * 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
JPH09505310A (ja) 1993-11-16 1997-05-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピペリジンショウノウスルホニルオキシトシン拮抗剤
BR9408506A (pt) 1994-01-31 1997-08-05 Pfizer Compostos neuroprotetores
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
CZ291337B6 (cs) 1995-11-22 2003-02-12 Darwin Discovery Limited Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNFalfa a farmaceutický přípravek ji obsahující
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE212619T1 (de) 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
EP0983239A1 (en) 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
ES2165640T3 (es) 1997-05-09 2002-03-16 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos sustituidos.
ES2247707T3 (es) 1997-06-21 2006-03-01 Roche Diagnostics Gmbh Derivados del acido barbiturico con actividad antimetastasica y antitumoral.
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TR199903287T2 (xx) * 1997-07-31 2000-09-21 Abbott Laboratories Matriks metaloproteinazlar�n�n ters hidroksamat inhibit�rleri.
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
KR100609926B1 (ko) 1997-11-12 2006-08-04 다윈 디스커버리 리미티드 엠엠피와 티엔에프 억제 활성을 갖는 히드록삼산 및카르복실산 유도체
SK11692000A3 (sk) 1998-02-04 2001-02-12 Novartis Ag Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP1077974A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
SK18302000A3 (sk) 1998-06-03 2001-06-11 Gpi Nil Holdings, Inc. N-viazané sulfónamidy n-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1087937A1 (en) 1998-06-17 2001-04-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
JP2000127349A (ja) * 1998-08-21 2000-05-09 Komori Corp 凹版印刷機
US6479502B1 (en) 1998-08-29 2002-11-12 British Biotech Pharmaceuticals Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
DE69907238T2 (de) 1998-10-07 2003-11-06 Yazaki Corp., Tokio/Tokyo Sol-gel verfahren unter verwendung poröser formen
DE69915004T2 (de) * 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
JP2002532479A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビター
CA2356689A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Michael J. Janusz 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CN1343219A (zh) 1999-01-28 2002-04-03 中外制药株式会社 取代的苯乙基胺衍生物
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
DE60026404T2 (de) 1999-08-02 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten
BR0013143A (pt) 1999-08-12 2002-06-11 Pharmacia Italia Spa Derivados de 3 (5) amino pirazol, processo para sua preparação e uso dos mesmos como agentes antitumorais
JP3710964B2 (ja) 1999-08-26 2005-10-26 富士通株式会社 ディスプレイデバイスのレイアウト設計方法
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
CA2419008A1 (en) 2000-08-11 2003-02-11 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-diphenylpropionic acid derivatives or their salts, medicines or cell adhesion inhibitors containing the same, and their usage
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EE200300439A (et) 2001-03-15 2003-12-15 Astrazeneca Ab Metalloproteinaasi inhibiitorid
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
JP4485941B2 (ja) 2002-06-05 2010-06-23 株式会社カネカ 光学活性α−メチルシステイン誘導体の製造方法
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6890913B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-10 Food Industry Research And Development Institute Chitosans
US20040266832A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1370537B1 (en) 2010-10-13
KR100879905B1 (ko) 2009-01-21
SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
ES2357138T3 (es) 2011-04-19
RU2293729C2 (ru) 2007-02-20
CN100526307C (zh) 2009-08-12
SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
DK1370556T3 (da) 2006-10-30
CY1107525T1 (el) 2013-03-13
CA2440473A1 (en) 2002-09-26
WO2002074748A1 (en) 2002-09-26
NO20034045L (no) 2003-11-10
ATE493406T1 (de) 2011-01-15
HUP0400327A2 (hu) 2005-01-28
US7368465B2 (en) 2008-05-06
SK10952003A3 (sk) 2004-05-04
HK1059932A1 (en) 2004-07-23
KR20030082987A (ko) 2003-10-23
ES2352246T3 (es) 2011-02-16
CN1509272A (zh) 2004-06-30
CN1509276A (zh) 2004-06-30
PT1370556E (pt) 2006-11-30
EP1370537A1 (en) 2003-12-17
US7427631B2 (en) 2008-09-23
EP1370534A1 (en) 2003-12-17
SI1370556T1 (sl) 2006-10-31
RU2288228C2 (ru) 2006-11-27
DE60238794D1 (de) 2011-02-10
AR035443A1 (es) 2004-05-26
MY136141A (en) 2008-08-29
KR100886315B1 (ko) 2009-03-04
NO20034044D0 (no) 2003-09-12
MXPA03008177A (es) 2003-12-12
WO2002074751A1 (en) 2002-09-26
EE200300445A (et) 2003-12-15
IL157656A (en) 2010-11-30
KR20080071210A (ko) 2008-08-01
BR0207984A (pt) 2004-06-15
BR0208104A (pt) 2004-03-02
IL157657A0 (en) 2004-03-28
CN1962641A (zh) 2007-05-16
NO327114B1 (no) 2009-04-27
SK287766B6 (sk) 2011-09-05
IS6946A (is) 2003-09-10
US20080171882A1 (en) 2008-07-17
EE05364B1 (et) 2010-12-15
CN1509286A (zh) 2004-06-30
CZ20032499A3 (cs) 2004-03-17
CN101602731A (zh) 2009-12-16
KR20030082989A (ko) 2003-10-23
US7625934B2 (en) 2009-12-01
NZ528107A (en) 2005-06-24
BR0207983A (pt) 2004-06-15
HUP0400194A3 (en) 2004-10-28
US7754750B2 (en) 2010-07-13
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CA2440630C (en) 2011-09-27
EE200300449A (et) 2003-12-15

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