[go: up one dir, main page]

UA75883C2 - Aryl-substituted pirazoles, triazoles and tetrazoles as sodium canal blockators, pharmaceutical composition on the base thereof and a method for the treatment of diseases connected with a sodium canal blockage - Google Patents

Aryl-substituted pirazoles, triazoles and tetrazoles as sodium canal blockators, pharmaceutical composition on the base thereof and a method for the treatment of diseases connected with a sodium canal blockage Download PDF

Info

Publication number
UA75883C2
UA75883C2 UA2002108393A UA2002108393A UA75883C2 UA 75883 C2 UA75883 C2 UA 75883C2 UA 2002108393 A UA2002108393 A UA 2002108393A UA 2002108393 A UA2002108393 A UA 2002108393A UA 75883 C2 UA75883 C2 UA 75883C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
treatment
amino
group
compounds
Prior art date
Application number
UA2002108393A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Euro Celtic S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtic S A filed Critical Euro Celtic S A
Publication of UA75883C2 publication Critical patent/UA75883C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід належить до галузі медичної хімії. Зокрема, винахід стосується нових арил-заміщених 2 піразолів, триазолів і тетразолів та виявлення того, що ці сполуки є антиконвульсантами і діють як блокатори натрієвих (Ма") каналів.
Було виявлено, що кілька класів терапевтично корисних ліків, включаючи місцеві анестетики, такі як лідокаїн та бупівакаїн; протиаритмічні засоби, такі як пропафенон та аміокларон; та антиконвульсанти, такі як ламотригін, фенітоїн та карбамазепін, виявляють подібний механізм дії, а саме шляхом блокування або то модулювання активності Ма " каналів (Сацегаїї, УМ.А., Тгепаз РІагтасої. Зсі. 8:57-65 (1987)). Вважається, що дія кожного з цих агентів полягає у перешкоджанні швидкому припливу іонів Ма".
Останнім часом було виявлено нейропротективну дію на тваринних моделях при глобальній та фокальній ішемії інших блокаторів Ма" каналів, таких як ВМУЄ19С89 та ліфаризин, які на даний час проходять клінічні 75 випробування |Сгайат еї аї!., У. Рпаптасої. Ехр. ТНег. 269:854-859 (1994); Вгомуп еї аї., Вгйізй 9. РНагтасо!). 775:1425-1432 (1995)).
Нейропротективна дія блокаторів Ма" каналів зумовлюється їхньою ефективністю у зниженні концентрації позаклітинного глутамату під час ішемії через інгібування вивільнення цього екситотоксичного амінокислотного нейротрансмітера. Дослідження показали, що на відміну від антагоністів глутаматних рецепторів, блокатори Ма" каналів запобігають гіпоксичному ушкодженню білої речовини ссавців |Зіуз еї аї., у). Мецйговзсі. 72:430-439 (1992)). Таким чином, вони можуть забезпечити переваги у лікуванні певних типів нападів або нейронних травм, при яких є помітними ушкодження трактів білої речовини.
Іншим прикладом клінічного застосування блокатора Ма " каналу є рилузол. Було виявлено, що цей медикамент забезпечує подовження життя у підгрупі пацієнтів з БАС |Вепзітт еї аіЇ., Мем/ Епої. У. Мед. се 530:585-591 (1994)), і згодом його було затверджено Управлінням з контролю за продуктами та ліками для о лікування БАС. Крім вищезгаданого клінічного застосування, карбамазепін, лідокаїн та фенітоїн іноді застосовують для лікування невропатичного болю, наприклад, при тригемінальній невралгії, діабетичній невропатії та інших формах ушкодження нервів (Тауїог апа Меїагит, Ттепаз Ріпагтасої. 5сі. 72309-316 (19953), а карбамазепін та ламотригін застосовують для лікування маніакальної депресії (Оепісой еї аї., 9. Сііп. со Рвзуспіайу 55:70-76 (1994)). Крім того, зважаючи на виявлення численних подібних симптомів при хронічному со болі та шумі у вухах |Моїег, А. К. Ат. у). ОЇ. 18: 577-585 (1997); Топпаоп, 9. Неаг. Кев. 28:271-275 (1987)), було запропоновано вважати шум у вухах формою відчуття хронічного болю |Зітрзоп, 4). У. апа ЮОамієв, с
Е. МУ. Тір. 20:12-18 (1999). Було доведено що, лігнокаїн та карбамазепін виявили свою ефективність при ю лікуванні шуму у вухах |Ма|штааг, В. еї аїЇ. Сііп. ОфоіагупдоіЇ. 8: 175-180 (1983); Юопаїазоп, 1. І агупоо).
Оюї. 95:947-951 (1981). -
Було виявлено, що існує принаймні від п'яти до шести ділянок на потенціалозалежних Ма " каналах, які специфічно зв'язуються з нейротоксинами ІСайцегаїІ, МУ.А., Зсіепсе 242:50-61 (1988)). Дослідження також виявили, що терапевтичні антиаритмічні засоби, антиконвульсанти та місцеві анестетики, дія яких « опосередковується Ма" каналами, справляють свою дію через взаємодію з внутрішньоклітинним боком Ма" З 50 каналу та алостеричне інгібування взаємодії з нейротоксиною рецепторною ділянкою 2 |СацйегаїІ, МУ.А., Апп. с Кеу. Рпагтасої. Тохісої. 70:15-43(1980)|.
Із» У роботі |Соссо, М. Т.; Массіопі, А.; Ріта о, А.; Рагтасо Ед. 5сі.; 40:1985; 272-284| описано такі дві сполуки: рн АК Ат. с А СА вн б дев ге» ШИ с» Ві Баг с» Оп й чні
Ж. Щи я : й Ба ей ов (Ф) Інші арил-заміщен гетероцикли описано в роботі |Зіегапсісй, С. еї а). АгспРіагт. (М/еіппеійт сег.) г 323:273-280 (1990)) як протигрибкові агенти. Ці сполуки описано у Додатку А.
Сполуки Формули | раніше застосовувалися для лікування захворювань, які реагують на блокування во натрієвих каналів у ссавців.
Даний винахід стосується відкриття, згідно з яким арил-заміщені піразоли, триазоли і тетразоли, представлені Формулою І, є антиконвульсантами і діють як блокатори натрієвих (Ма") каналів.
Винахід також можна застосовувати при лікуванні захворювань, на які впливають блокування натрієвих каналів у ссавців, які страждають від надмірної активності вищезгаданих каналів, через введення ефективної 65 кількості описаної авторами сполуки Формули І.
Інший аспект даного винаходу стосується забезпечення способу лікування, профілактики або послаблення нейронної втрати внаслідок глобальної та фокальної ішемії; лікування, профілактики або послаблення болю, включаючи гострий та хронічний біль та невропатичний біль; лікування, профілактики або послаблення конвульсій та нейродегенеративних станів; лікування, профілактики або послаблення маніакальної депресії;
Застосування як місцевих анестетиків та антиаритмічних засобів та лікування від шуму у вухах шляхом введення сполуки Формули І ссавцю, який потребує такого лікування або застосування.
Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполук Формули І як блокаторів натрієвих каналів.
Даний винахід також стосується застосування сполуки Формули | при лікуванні нейронного ушкодження внаслідок глобальної та фокальної ішемії, при лікуванні або профілактики нейродегенеративних станів, таких як 70 боковий аміотрофічний склероз (БАС), при лікуванні шуму у вухах, як антиманіакальних депресантів, як місцевих анестетиків, як антиаритмічних засобів, як антиконвульсантів та при лікуванні або профілактики діабетичної невропатії і при лікуванні болю, включаючи гострий та хронічний біль, а також мігрень.
Інший аспект даного винаходу стосується забезпечення фармацевтичної композиції, корисної при лікуванні захворювань, на які впливають блокування каналів іонів натрію, яка містить ефективну кількість сполуки 7/5 Формули І у суміші з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.
Про багато сполук, застосованих у даному винаході, раніше не повідомлялося. Таким чином, даний винахід також стосується нових арил-заміщених піразолів, триазолів і тетразолів Формули І.
Крім того, даний винахід стосується ЗН та "С радіоактивно мічених сполук Формули І та їх застосування як радіолігандів для виявлення місць їх зв'язування на натрієвому каналі.
Додаткові варіанти втілення та переваги винаходу викладено частково у нижчеподаному описі, а частково стануть зрозумілими з опису або у процесі практичного втілення винаходу. Варіанти втілення та переваги винаходу стануть зрозумілими й досяжними завдяки конкретним елементам та комбінаціям, вказаним у формулі винаходу.
Слід розуміти, що і попередній загальний опис, і нижчеподаний детальний опис даються лише для прикладу Га та пояснення і не обмежують обсяг винаходу.
В основі даного винаходу лежить виявлення того, що арил-заміщені піразоли, триазоли і тетразоли Формули | і) є антиконвульсантами і діють як блокатори Ма" каналів. З огляду на це виявлення, сполуки Формули | є корисними для лікування захворювань, на які впливають блокування каналів іонів натрію.
Сполуками, застосовуваними в цьому аспекті даного винаходу, є арил-заміщені піразоли, триазоли і «9 тетразоли, представлені Формулою І: со
Шон й піде
Щи лечо. ФІ с: ре с злі нс іт)
Б НЯ В сек: НК и й т я Шллй й о
Кк Ше З «
Що - с або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або сольвати, де "» Х є одним з 0, 5, МКое, СНО, МКоС(О) або С(О)МК», де К» є воднем або С.4-С.о алкілом; " Неї є гетероарилом, вибраним з групи, яка складається з
Со -- -Жфі В де є : ша и бо Ше М її ще її ра | са
Ку є вибраним з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного
Ггетероарилу, С(О)Ко, СНоС(О)К о, (Око та БО о;
ЕК» та Кз незалежно є вибраними з групи, яка складається з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, ціано,
Ф, аміноалкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, карбоксіалкілу, ко алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, аралкіламінокарбонілу, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, алкілкарбонілу, аміносульфонілу, бо алкіламіносульфонілу та алкілсульфонілу;
К5, Кв, К; та Ка незалежно є вибраними з групи, яка складається з водню, гало, галоалкілу, алкілу, алкенілу, алкінілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, карбоксіалкілу, алкоксіалкілу, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, аміду, гідрокси, тіолу, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіолу;
Ко є вибраним з групи, яка складається з аміно, алкілу, алкенілу, алкінілу, ОК 44, алкіламіно, діалкіламіно, 65 алкеніламіно, діалкіламіноалкенілу, циклоалкілу, арилу, гетероциклу, гетероарилу, аралкілу, арилалкенілу, арилалкінілу та циклоалкілалкіламіно;
Ку41 є вибраним з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу та лужного металу.
Таким чином, даний винахід стосується введення способу лікування, профілактики або послаблення нейронної втрати внаслідок глобальної та фокальної ішемії; лікування, профілактики або послаблення болю,
Включаючи гострий та хронічний біль та невропатичний біль; лікування, профілактики або послаблення конвульсій та нейродегенеративних станів; лікування, профілактики або послаблення маніакальної депресії; застосування як місцевих анестетиків та антиаритмічних засобів та лікування від шуму у вухах шляхом введення сполуки Формули І ссавцеві, який потребує такого лікування.
Даний винахід також стосується нових сполук, які мають Формулу І, як описано вище; за умови, що: 70 1) якщо Неї є (ії), та Х є 0, то Ко не є алкілом, аралкілом, арилом або ОК..; 2) якщо Неї! є (ї) або (ії), то Х не є МК;
З) якщо Неї є (ії), то Х не є СН»; і 4) якщо Неї є (ії), і Х є О, то Ко не є ОК...
Необов'язкові замісники на необов'язково заміщених групах, якщо не визначено іншого, включають одну або 7/5 Кілька груп, незалежно вибраних із групи, яка складається з вищезгаданих гало, гало(С 4.в)алкільних, арильних, піримідинових, циклоалкільних, С. валкільних, Совалкенільних, Совалкінільних, арил(С. в)алкільних, арил(С» в)алкенільних, арил(С» в)алкінільних, циклоалкіл(С. в)алкільних, гідрокси(С. в)алкільних, аміно(С..в)алкільних, карбокси(С..в)алкільних, алкокси(С. .в)алкільних, нітро, аміно, уреїдо, ціано, Сі вациламіно, гідрокси, тіолу, Сівацилокси, азидо, Су валкокси, карбокси, амінокарбонільних, карбамоїлокси,
Сі-валкілсульфоніламіно, Сі-вацильних та С. валкілтіольних груп, якщо одержана в результаті сполука є стійкою. До оптимальних необов'язкових замісників належать: гало, гало(С 4 в)алкіл, гідрокси(С. в)алкіл, аміно(С..в)алкіл, гідрокси, нітро, С. валкіл, С. валкокси, амінокарбоніл, карбамоїлокси, С. валкілсульфоніламіно,
С) вацил та аміно.
В оптимальному варіанті К. є вибраним з групи, яка складається з алкілу, необов'язково заміщеного сч ов галогеном, гідрокси, карбамоїлокси, С..вацилом, С..валкілсульфоніламіно, арилом, краще - фенілом або амінокарбонілом; С(О)Кіо; СНоС(О)К чо; або 5О2К4о, де Ко є вибраним з групи, яка складається з С 4 валкілу, і)
Со валкенілу, ОК, аміно, С. валкіламіно, ди(С- в)алкіламіно, Со. валкеніламіно, гетероциклу та моно- та ди-(
С) в)далкіламіноалкенілу, і де К.4 є таким, як визначено вище.
В оптимальному варіанті Ко є вибраним з групи, яка складається з С 4 валкілу, Совалкенілу, ОКуї, аміно, «у
Сі-валкіламіно, ди(С..-в)алкіламіно, Со-валкеніламіно, моно- та ди-(С..-в)алкіламіно(С».в)алкенілу, М-морфолінілу,
М-піролідинілу та М-піперазинілу, усі з яких можуть бути необов'язково заміщеними, де К 44 є таким, як со визначено вище. со
В оптимальному варіанті Ко та Кз незалежно є вибраними з групи, яка складається з водню С 4-Свалкілу,
Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, аміно(С.4-Св)алкілу, аміно, ціано, С.-Свалкокси, С.-Свалкілтіо, о
С.-Свалкілсульфінілу, гідрокси(С.--Св)алкілу, алкоксі(С.і-Св)алкілу, карбоксі(С--Св)алкілу, амінокарбонілу, ї-
С.-Свалкіламінокарбонілу, Се-Сірариламінокарбонілу, Се-Сіоарил(С.-Св)алкіламінокарбонілу,
С.-Свалкілкарбоніламіно, Се-Сіорарилкарбоніламіно та Се-Сіоарил(С.--Св)алкілкарбоніламіно, краще - воднем,
С.-Свалкілом, Сі-Свалкокси, аміно(С.4-Св)алкілом, Сі-Свалкілтіо та амінокарбонілом.
Кожна з груп Ке-Ка займає місце атома водню, який за інших умов був би присутній у будь-якій позиції на « арильному кільці, до якого приєднується К група. з с В оптимальному варіанті Кв, Кв, К; та Ка незалежно є вибраними з групи, яка складається з водню, гало (в . оптимальному варіанті - хлоро або фторо), гало(С-і-Св)алкілу, С.-Свалкілу, гідрокси(С.-Св)алкілу, и?» аміно(С.-Св)алкілу, карбокси(С.і-Св)алкілу, алкокси(С.-Св)алкілу, нітро, аміно, Сі--Свациламіно, аміду, гідрокси, тіолу, С4-Свацилокси, Сі-Свалкокси, карбокси, карбоніламідо та С.4-Свалкілтіолу.
До однієї групи оптимальних сполук, які охоплюються Формулою І, належать сполуки, в яких К 4 є С(ІО)К о -І або 502К.о, де Ко визначено вище, в оптимальному варіанті - є аміно або С. валкілом. У цій групі сполук Х в оптимальному варіанті є О або 5, найкраще - 0. о Особливу перевагу в цій групі віддають сполукам, у яких кожен із К5 та Ко є воднем; К»о та Кз обидва є Н; і К7
Го! та Ка є вибраним з групи, яка складається з водню, гало, гало(С 1-Св)алкілу, Сі-Свалкілу, гідрокси(С.-Се)алкілу, 5о аміно(С.4-Св)алкілу, карбокси(С.-Св)алкілу, алкокси(С.-Сев)алкілу, нітро, аміно, Сі--Свациламіно, аміду, гідрокси, со тіолу, Сі-Свацилокси, Сі-Свалкокси, карбокси, карбоніламідо та С.і-Свалкілтіолу. сю Інша група оптимальних сполук включає сполуки Формули І: рАнд -. В тт, ж У я й ї КУ й я й в ними Д НН "ил, во Ек т, я, або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або сольвати, у яких Х є О або 5, в оптимальному варіанті - ря О; Нег є гетероарилом, вибраним з групи, яка складається з уб»ь, г ша ек це 16 Я От; айні в оптимальному варіанті - (і) або (ії);
Кі є С(О)КУо, СНоС(О)КІо або 5О2Кіо, де Ко є аміно, алкілом, М-морфолінілом, М-піролідинілом або
М-піперазинілом, краще - аміно, усі з яких можуть бути необов'язково заміщеними. К. в оптимальному варіанті є
С(ОК.о, де К.о є аміно, С--Свалкілом або гетероциклом, таким як М-морфолініл, М-піролідиніл та М-піперазиніл;
ЕК» та Кз незалежно є воднем, С.4-Свалкілом, Сі-Свалкілтіо або Сі-Ссалкілсульфінілом, причому К»о та Кз в оптимальному варіанті є воднем; К5 та К; є такими, як визначено вище і в оптимальному варіанті є воднем; і К7 та Кв незалежно є вибраними з групи, яка складається з водню, гало, гало(С 4-Св)алкілу, С.--Свалкілу, гідрокси(С.і-Св)алкілу, аміно(Сі-Св)алкілу, карбокси(С.і-Св)алкілу, алкокси(С.--Св)алкілу, нітро, аміно,
С.-Свациламіно, аміду, о гідрокси, тіолу, С.-Свацилокси, С.і-Свалкокси, карбокси, карбоніламідо та
С.-Свалкілтіолу; за умови, що: 1) якщо Неї є (ії), і Х є О, то Ко не є алкілом, аралкілом, арилом або ОК.4; 2) якщо Неї є (ії), і Х є О, то Ко не є ОК...
Прикладами оптимальних сполук, які можуть бути застосовані в цьому способі винаходу крім інших, є: Ге 1-(4-(4-нітрофенокси)феніл|-1. Н-(1,2 А)гриазол; о 1-(4-«4-фторофенокси)феніл|-З-метилпіразол;
З-метил-1-(4-феноксифеніл)піразол; 1-«4-феноксифеніл)-1Н-піразол-3-карбоксамід; 1-«4-феноксифеніл)-1Н-піразол-5-карбоксамід; (зе) 1-(4-(4-фторофенокси)феніл)|-1Н-піразол-3-карбоксамід; со 1-(4-(4-нітрофенокси)фенілІ-1Н-(1,2,4)гриазол-3-карбоксамід; і 1-(4-(4-хлоро-2-фторофенокси)феніл|-1Н-піразол-3-карбоксамід. (ее)
До іншої групи прикладів оптимальних сполук, які можуть бути застосовані в цьому винаході, належать ою 1-(4-«4-фторофенокси)феніл|-5-метилпіразол, 1-«4-феноксифеніл)-1Н-піразол-4-карбоксамід та 4-(4-фторофенокси)феніл-піразол. -
Корисними арильними групами є Све4арил, зокрема Селоарил. До типових Се 4арильних груп належать фенільні, нафтильні, фенантрильні, антрацильні, інденільні, азуленільнії, біфенільні, біфеніленільні та флуоренільні групи. Корисними циклоалкільними групами є Сз.вциклоалкіл. До типових циклоалкільних груп « належать циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил.
Вжитий нами термін "гетероарил" стосується груп, які мають від 5 до 14 атомів кільця; 6, 10 або 14 х - с електронів, розташованих у циклічному порядку; і містять атоми вуглецю та 1, 2 або З гетероатоми кисню, азоту "» та сірки (причому прикладами гетероарильних груп є: тіенільні, бензо|Б)|гіенільні, нафто|2,3-б5гієнільні, " тіантренільні, фурильні, бензофурильні, піранільні, ізобензофуранільні, бензоксазонільні, хроменільні, ксантенільні, феноксатіїнільні, 2Н-піролільні, піролільні, імідазолільні, піразолільні, піридильні, піразинільні, піримідинільні, піридазинільні, індолізинільні, ізоіндолільні, ЗН-індолільні, індолільні, - індазолільні, пуринільні, 4Н-хінолізинільні, ізохінолільні, хіноліл, фталазинільні, нафтирридинільні, сл хіназолінільні, цинолінільні, птеридинільні, 4аН-карбазолільні, карбазолільні, «-карболінільні, фенантридинільні, акридинільні, перимідинільні, фенантролінільні, феназинільні, тіазолільні, ізотіазолільні, фенотіазинільні, со ізоксазолільні, фуразанільні та феноксазинільні групи). со 20 До корисних гало- або галогенових груп належать фтор, хлор, бром та йод.
До корисних алкільних груп належать лінійні або розгалужені С..4оалкільні групи, краще - С. валкільні групи. с» До типових С..4оалкільних груп належать метилові, етилові, пропілові, ізопропілові, бутилові, втор-бутилові, трет-бутил, З-пентилові, гексилові та октилові групи. Розглядається також триметиленова група, заміщена у двох суміжних позиціях на бензольному кільці сполук винаходу.
До корисних алкенільних груп належать С»овалкенільні групи, в оптимальному варіанті Содалкеніл. До
Ф! типових Со.алкенільних груп належать етеніл, пропеніл, ізопропеніл, бутеніл та втор-бутеніл.
До корисних алкінільних груп належать С»овалкінільні групи, в оптимальному варіанті - Со лалкініл. До о типових С»о.алкінільних груп належать етинільна, пропінільна, бутинільна та 2-бутинільна групи.
До корисних арилалкільних груп належать будь-які з вищезгаданих С..4о0алкільних груп, заміщених будь-якою 60 з вищезгаданих Св 14арильних груп. Корисними значеннями є бензил, фенетил та нафтилметил.
До корисних арилалкенільних груп належать будь-які з вищезгаданих С о.далкенільних груп, заміщених будь-якими з вищезгаданих Се 144арильних груп.
До корисних арилалкінільних груп належать будь-які з вищезгаданих С »5алкінільних груп, заміщених будь-якими з вищезгаданих Св.44арильних груп. Корисними значеннями є фенілетиніл та фенілпропініл. бо До корисних гетероарилалкільних груп належать будь-які з вищезгаданих С 4 оралкільних груп, заміщених будь-якими з вищезгаданих гетероарильних груп.
До корисних гетероарилалкенільних груп належать будь-які з вищезгаданих Со. далкенільних груп, заміщених будь-якими з вищезгаданих гетероарильних груп.
До корисних гетероарилалкінільних груп належать будь-які з вищезгаданих С» алкінільних груп, заміщених будь-якими з вищезгаданих гетероарильних груп.
До корисних циклоалкілалкільних груп належать будь-які з вищезгаданих С .4.оалкільних груп, заміщених будь-якими з вищезгаданих циклоалкільних груп.
До корисних галоалкільних груп належать С..оралкільні групи, заміщені одним або кількома атомами фтору, хлору, брому або йоду, наприклад, фторометильна, дифторометильна, трифторометильна, пентафтороетильна, 7/0. 1и1-дифтороетильна та трихлорометильна групи.
До корисних гідроксіалкільних груп належать С. оралкільні групи, заміщені гідрокси, наприклад, гідроксиметильна, гідроксиетильна, гідроксипропільна та гідроксибутильна групи.
До корисних алкоксигруп належить кисень, заміщен однією з вищезгаданих С. ралкільних груп.
До корисних алкілтіогруп належить сірка, заміщена однією з вищезгаданих С. 4оалкільних груп.
До корисних ациламіногруп належить будь-який С..вацил (алканоїл) приєднаний до аміноазоту, наприклад, ацетамідо, пропіонамідо, бутаноїламідо, пентаноїламідо, гексаноїламідо, а також арил-заміщені Со взаміщені ацильні групи.
Корисними ацилоксигрупами є будь-який Сі вацил (алканоїл), приєднаний до окси (-О-) групи, наприклад, ацетокси, пропіоноїлокси, бутаноїлокси, пентаноїлокси, гексаноїлокси та подібні.
Термін "гетероцикл" вжито авторами як такий, що означає насичену або повністю або частково ненасичену 3-7--ленну монооциклічну, або 7-10--ленну біциклічну кільцеву систему, яка складається з атомів вуглецю та одного-чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка складається з О, М та 5, де гетероатоми азоту та сірки необов'язково можуть бути окисненими, азот необов'язково може бути кватернізований, і включає будь-яку біциклічну групу, в якій будь-яке з визначених вище гетероциклічних кілець є злитим з бензольним с ов Кільцем, і гетероциклічне кільце може бути заміщеним на атомі вуглецю або на атомі азоту, якщо одержана в результаті сполука є стійкою. Прикладами, крім інших, є, піролідин, піперазин, морфолін, імідазолін, (8) піразолідин, бензодіазепіни та подібні.
До корисних гетероциклоалкільних груп належать будь-які з вищезгаданих С .4.41оалкільних груп, заміщених будь-якими з вищезгаданих гетероциклічних груп. со зо Корисними алкіламіно- та діалкіламіногрупми є --МНК»оо та --МКооКої, де Коо та Кої є Сі. зоалкільними групами. со
Амінокарбонільною групою є -СО)МН». со
Корисними алкіламінокарбонільними групами є карбонільні групи, заміщені -МНК»о та -МКооКої, де Коо та Ко є Сі.4оалкільними групами, як визначено вище. о
До корисних алкілтіольних груп належать будь-які з вищезгаданих С 41ралкільних груп, заміщених --5Н ї- групою.
До корисних алкілсульфінільних груп належать будь-які з вищезгаданих С. ралкільних груп, приєднаних до сульфінілу (-50-).
До корисних алкілсульфонільних груп належать будь-які з вищезгаданих С..оалкільних груп, приєднаних до « бульфонілу (-5О2-). з с Карбамоїлоксигрупою є -0-С(0)-МН».
Карбоксигрупою є -«СООН. ;» Азидогрупою є -Мз.
Уреїдогрупою є -МН-С(О0)-МН».
Аміногрупою є -МН». -І Амідною групою є органічний радикал, який має -МНО(О)- як функціональну групу.
Описаний авторами винахід охоплює всі фармацевтично прийнятні солі описаних сполук. До фармацевтично 1 прийнятних солей, крім інших, належать солі металів, такі як солі натрію, калію, цезію і т. ін.;
Го! лужноземельних металів, такі як солі кальцію, магнію і т. ін.; солі органічних амінів, такі як солі триетиламіну, піридину, піколіну, етаноламіну, триетаноламіну, дициклогексиламіну, М,М'-дибензилтилендіаміну бо і т. ін. солі неорганічних кислот, такі як гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, фосфати і т. ін.; солі 4) органічних кислот, такі як формати, ацетати, трифтороацетати, малеати, тартрати і т. ін.; сульфонати, такі як метансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат, і т. ін; солі амінокислот, такі якаргінати, аспарагінати, глутамати і т. ін. 5Б Описаний нами винахід також охоплює проліки описаних сполук. Проліками вважають будь-які ковалентно зв'язані носії, які вивільнюють активний основний медикамент іп мімо. Прикладами проліків є естери або аміди
Ф) Формули І! з Ко-К44 як гідроксіалкілом або аміноалкілом, які можуть бути одержані шляхом реакції таких сполук ка з ангідридами, такими, як бурштиновий ангідрид.
Описаний авторами винахід також охоплює продукти іп мімо метаболізму описаних сполук. Такі продукти бо Можуть бути одержані, наприклад, шляхом окиснення, відновлення, гідролізу, амідування, естерифікації і т. ін. введеної сполуки, насамперед, через ферментний процес. Відповідним чином, винахід охоплює сполуки, одержані способом, який включає контактування сполуки цього винаходу з організмом ссавця протягом часу, достатнього для одержання продукту її метаболізму. Такі продукти, як правило, визначаються одержанням радіоактивно міченої сполуки винаходу, їх парентеральним введенням у дозі, яка піддається виявленню, тварині, 65 такій як щур, миша, морська свинка, мавпа або людині, забезпеченням часу, достатнього для того, щоб відбувся метаболізм, та виділення продуктів її перетворення з сечі, крові або інших біологічних проб.
Описаний нами винахід також охоплює описані сполуки, ізотопічно мічені тим, що вони мають один або кілька атомів, заміщених атомом, який має іншу атомну масу або масове число. Прикладами ізотопів, які можуть бути включені до описаних сполук, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі,
ЯКтН,ЗН, с, с, М ОО р, р, 358, 19 та З6СІ відповідно.
Деякі описані нами сполуки можуть містити один або кілька асиметричних центрів і можуть, таким чином, утворювати енантіомери, діастереомери та інші стереоїзомерні форми. Даний винахід також охоплює їх рацемічні суміші, розчинені форми їх сумішей, а також окремі енантіомери, які можуть бути відокремлені згідно зі способами, які є загальновідомими серед спеціалістів. У разі, коли описані нами сполуки містять олефінові 70 подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, якщо спеціально не вказано іншого, передбачається включення Е та 7 геометричних ізомерів. Також передбачається, що даний винахід охоплює всі таутомери.
Вжитий нами термін "стереоїзомери" є загальним терміном для всіх ізомерів окремих молекул, які відрізняються лише орієнтацією їхніх атомів у просторі. Він включає енантіомери та ізомери сполук з кількома хіральними центрами, які не є дзеркальними відображеннями одне одного (діастереомерами).
Термін "хіральний центр" стосується атома вуглецю, до якого приєднуються різні групи.
Термін "енантіомер" або "енантіомерний" стосується молекули, яка не може бути накладеною на її дзеркальне відображення, а отже, є оптично активною, причому енантіомер обертається у площині поляризованого світла в одному напрямку, а його дзеркальне відображення обертається у площині поляризованого світла у протилежному напрямку.
Термін "рацемічний" стосується суміші однакових частин енантіомерів, яка є оптично неактивною.
Термін "розклад" стосується відокремлення або концентрації або збіднення однієї з двох енантіомерних форм молекули. Фраза "енантіомерний надлишок" стосується суміші, в якій один енантіомер є присутнім у більшій концентрації, ніж молекула, яка є його дзеркальним відображенням.
Оскільки сполуки Формули | є блокаторами натрієвих (Ма") каналів, застосування цих сполук дає змогу с лікувати багато хвороб та станів, опосередкованих припливом іонів натрію. Отже, винахід стосується способу о лікування, профілактики або послаблення нейронної втрати, пов'язаної з інсультами, глобальною та фокальною ішемією, травмами ЦНС, гіпоглікемією та хірургічним втручанням, травмами спинного мозку; а також лікування або послаблення нейродегенеративних захворювань, включаючи хворобу Альцгеймера, боковий аміотрофічний склероз, хворобу Паркінсона, лікування або послаблення страхів, конвульсій, глаукоми, мігрені та судом о м'язів. Сполуки Формули | також є корисними як засоби проти шуму у вухах, протиманіакальні депресанти як с місцеві анестетики та як антиаритмічні засоби; а також для лікування, профілактики або послаблення болю, включаючи хірургічний, хронічний та невропатичний біль. У кожному випадку способи даного винаходу 00 вимагають введення тварині, яка потребує такого лікування, ефективної кількості блокатора натрієвих каналів ю згідно з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей або проліків.
Зо Винахід також стосується способу лікування захворювань, які реагують на блокування натрієвих каналів у в. тварин, які страждають від цих захворювань. Найбільш оптимальні варіанти втілення арил-заміщених гетероарильних сполук для застосування згідно зі способом цього винаходу представлено визначеною вище
Формулою |. «
Сполуки цього винаходу одержують, застосовуючи відомі спеціалістам способи.
Синтез піразолів Формули | здійснюють, як показано на Схемах 1 та 2. З'єднання борної кислоти З с здійснювали, застосовуючи процедуру, описану в роботі (і ат, У. 5. еї а). Теггапеагоп І ек. 39: 2941-2944 (1998)). г» схема 1 со не за: о. я пен во не б5
Схема 2
І Ці Са ля Яідсшни іш: К в: Янь я рент, - С. не: Шов ю ВТ зн, Бен Ся 0 МН
Кх Ех
ЕН І | В ій че д " Я вч чн
Триазоли Формули І одержують, як показано на Схемі 3, застосовуючи 4-(1,2,4-триазол-1-іл)фенол серійного о виробництва (І апсазіег Зупіпезів).
Схема З со 30 . міш шабоопях я . «зво ее а Н ші Я Щ Ше Е З | ЗА У : 7 слуй Шо й ші і ЕТ у;
ТЯ й ще й и МК Я -
Винахід також стосується ЗН та "С радіоактивно мічених сполук Формули | та їх застосування як « радіолігандів для виявлення місць їх зв'язування на натрієвому каналі. Наприклад, в одному випадку мічені 70 сполуки винаходу застосовують для характеристики специфічного рецепторного зв'язування. В іншому випадку - с мічені сполуки винаходу застосовують як альтернативу випробуванню на тваринах для оцінки зв'язку структури з ц активністю. Рецепторний аналіз здійснюють при незмінній концентрації міченої сполуки Формули | та при "» підвищених концентраціях випробуваної сполуки у паралельному аналізі.
Тритійовані сполуки Формули | одержують шляхом включення тритію до сполуки Формули І, наприклад, шляхом каталітичного дегалогенування тритієм. Цей спосіб включає реакцію відповідної галоген-заміщеної -І попередньої сполуки Формули | з газоподібним тритієм у присутності відповідного каталізатора, наприклад,
Ра/С, у присутності або за відсутності основи. Інші підходящі способи одержання тритійованих сполук можна і-й знайти у роботі (Бйег, Ізоїюорез іп (пе РПузіса! апа ВіотедісаІ! Зсіепсез, МоІ.1, | ареїедй Сотроипаз (Рагі А), (ее) Спаріег 61. "С-мічені сполуки одержують, застосовуючи вихідні матеріали, які мають "С вуглець. бо 50 Сполуки даного винаходу піддавали електрофізіологічним аналізам у дисоційованих гіпокампальних нейронах на активність блокування натрієвих каналів. Ці сполуки також можуть оцінюватися на зв'язування з с» нейронним потенціалозалежним натрієвим каналом із застосуванням мембрани переднього мозку щурів та
Г'НІВТХ-В.
Натрієві канали є великими трансмембранними білками, які експресуються у різних тканинах. Вони є 99 потенціалозалежними каналами і відповідають за швидке збільшення проникності Ма " у відповідь на
ГФ) деполяризацію, пов'язану з біопотенціалом у багатьох збудливих клітинах, включаючи клітини м'язів, нервів та серця. де Один аспект даного винаходу стосується виявлення механізму дії описаних нами сполук як специфічних блокаторів Ма" каналів. На основі виявлення цього механізму ці сполуки розглядаються як корисні для 60 лікування або профілактики нейронної втрати через фокальну або глобальну ішемію та лікування або профілактики нейродегенеративних захворювань, включаючи БАС, страхів та епілепсії. Очікується, що вони можуть бути ефективними для лікування, профілактики або послаблення невропатичного болю, хірургічного болю, хронічного болю та шуму у вухах. Очікується, що ці сполуки також можуть бути корисними як антиаритмічні засоби, анестетики та протиманіакальні депресанти. бо Даний винахід стосується сполук Формули І, які є блокаторами потенціалозалежних натрієвих каналів. Згідно з даним винаходом, сполуки, які мають оптимальні властивості блокування натрієвих каналів, виявляють ІС 50 приблизно 100мкМ або менше в описаному нами електрофізіологічному аналізі В оптимальному варіанті сполуки даного винаходу виявляють ІС 55 10мкМ або менше. У найкращому варіанті сполуки даного винаходу
Виявляють ІСво приблизно 1,0мкМ або менше. Заміщені гетероарильні сполуки даного винаходу випробують на активність щодо блокування Ма каналів шляхом описаних нижче електрофізіологічних аналізів та аналізів зв'язування.
Електрофізіологічний аналіз:
Підготування клітин: НЕК-293 (МаПА-В2) лінію клітин, яка стабільно експересує гВІА ізоформ Ма" каналів, 70 утворювали власними силами. Клітини культивували, застосовуючи описані раніше стандартні способи
ЇМегдаоогп, Т.А, еї аїЇ.,, Мешгоп 4:919-928 (1990) Для електрофізіологічного аналізу клітини наносили на попередньо вкриті полі-Ю-лізином З5Бмм чашки Петрі Сеїмаге (ВІОСОАТ, Весіоп Оіскіпвоп) при густині 107 клітин/чашку у день пересівання з конфлюентних культур. За спостереженнями авторів, клітини є придатними для зняття показників протягом 2-3 днів після нанесення.
Зняття показників потенціалозалежних струмів Ма " способом точкової фіксації потенціалів: зняття показників потенціалу у цілих клітинах здійснювали, застосовуючи традиційний спосіб точкової фіксації потенціалів ІНаті! еї аї.,, РПшедеге Агсп. ЗР7/85-100 (1981) з підсилювачем Ахораїсй 200А (АхОп
Іпвігитепів, Ровіег Су, СА). Камеру зняття показників безперервно обливали зовнішнім розчином (150мМ масі, 5,4ММ КСІ, 1,8ММ Сасі», 1мМ Масі», 10ММ НЕРЕБ5, 1О0мММ глюкози, рН 7,4 регулювали за допомогою Ммаон, осмотичний тиск «320ммоль/кг) при швидкості приблизно Тмл/хв. Піпетки для зняття показників витягували з товстостінних капілярів (МУРІ, Загазоїа, РІ) і полірували над вогнем. Опір піпеток становив від 1 до ЗМ, коли піпетки заповнювали внутрішнім розчином, який містив (у мМ): 130 Св, 20 Масі, 2 МосСіІ», 10 ЕСТА, 10 НЕРЕ5, рН доводили до 7,4 за допомогою С5ОН, осмотичний тиск «З1Оммоль/кг. Медикаменти та проміжні промивальні рідини подавали через лінію трубок (Огиттопа Місгосарз, 2мкл, довжина б4імм). Сполуки розводять у с 259 диметилсульфоксиді (ОМ5О) для одержання ЗОмММ основного розчину, який потім розводять у зовнішньому Ге) розчині до кінцевої концентрації 0,1-100мМ. При найвищій (195) концентрації ОМ5О лише злегка знижував величину струму Ма". Значення струму знімали при кімнатній температурі (22-252С), фільтрували при ЗкГц за допомогою активного 8-полюсного фільтра Бесселя (ЕРгедоепсу Оемісез, НамегппіЇ, МА), перетворювали на цифрову форму з інтервалами 10-5Омкс і зберігали, застосовуючи аналого-дифровий інтерфейс ОРідідайа 1200 з о програмою Ресіатрб/Сіатрех (Ахоп Іпзігитепів). Послідовний опір, як правило, у разі необхідності скорочували ее на 7590.
Для оцінки потенціалу та кінетики інгібування Ма " каналів сполуками (Фіг.1) застосовували такі протоколи со імпульсів напруги. ІФ)
Фігура. Протоколи імпульсів напруги. А. ІМ-криві. С Стійка інактивація. В. Кінетика відновлення. Ю. Час м зв'язування.
Вольт-амперне співвідношення (ІМ-крива), протокол А, використовували для вказування напруги, при якій досягається максимальний внутрішній Ма" струм. Цю напругу використовували протягом усього експерименту як випробувальну напругу, М... Криву стійкої інактивації (або готовності), протокол С, використовували для «
Отримання напруги, при якій відбувається майже повна (9596) інактивація Ма " каналів; вона служила як напруга У с для попереднього імпульсу, М, протягом усього експерименту. Протокол В показує, наскільки швидко канали . відновлюються від інактивації при гіперполяризованих напругах. Він дозволяє встановити тривалість інтервалу "» гіперполяризації, який використовують для вимірювання кінетики зв'язування сполук з інактивованими Ма "7 каналами (протокол 0). Відновлення каналу за контрольних умов було швидким (9095 відновлення за перші 2-10хв). Якщо медикамент значною мірою затримує процес відновлення, то виникає можливість (протокол ) -і точного вимірювання кінетики зв'язування інгібітору з інактивованими каналами, а також стійкої спорідненості (К. та К). Для визначення значень К , будували графік залежності зниження пікових струмів у послідовних о випробуваннях з різною тривалістю попереднього імпульсу від тривалості попереднього імпульсу та сталої
Го) часу (-), виміряної наближенням моноекспонентою. Після цього графік 1/ - як функція концентрації антагоніста дозволяв розрахувати макроскопічну інтенсивність зв'язування антагоністів. Для визначення значень К ; криві со часткового інгібування, виміряні за дробовими характеристиками у стійкому стані, будували за допомогою с» логістичного рівняння:
ІЛ контрольн. -1К1-(антагоністукК Р), Рівн. 2 де Іконтрольнь Є максимальним Ма" струмом за відсутності антагоніста, (антагоніст| є концентрацією медикаменту, К, є концентрацією антагоніста яка забезпечує половину максимального інгібування, і р є о фактором нахилу.
Іп міго аналіз зв'язування: о Здатність сполук даного винаходу до модулювання ділянки 1 або ділянки 2 Ма " каналу визначали за процедурами, повністю описаними у роботах |Мазизпїі, у). Віої. Спет. 261.6149-6152 (1986) та Сгемеїїпд, Мої. 60 Рнагтасої. 23:350-358 (1983)) відповідно. Мембрани переднього мозку щурів використовували як джерела білків
Ма" каналів. Аналізи зв'язування здійснювали у 130мкМ холінхлориду при 372С протягом 60-хвилинної інкубації
Кк! ІЗНІ сакситоксином та ІЗНІ батрахотоксином як радіолігандами для ділянки 1 та ділянки 2 відповідно.
Іп мімо фармакологія:
Сполуки даного винаходу можуть бути випробувані на антиконвульсантну активність іп мімо після б5 внутрішньовенного, перорального або внутрішньочеревинного введення з застосуванням різних антиконвульсантних випробувань на мишах, включаючи судоми на максимальний електрошок (МЕ5). Судоми через максимальний електрошок викликали у самців мишей МЗА масою 15-20г та самців щурів Зргадие-Оамеу масою 200-225г шляхом подачі струму (50мА, 60 імпульсів на секунду, тривалість імпульсу О,вмсек, протягом 1сек, постійний струм, миші; 99мМА, 125 імпульсів на секунду, тривалість імпульсу 0,вмсек, протягом 2сек, постійний струм, щури) з застосуванням пристрою до Вазіїе ЕСТ (модель 7801). Рухи мишей обмежували через захоплення шкіри на дорсальній поверхні і до двох рогівок підводили вкриті соляним розчином електроди.
Щурам давали вільно рухатись на робочій поверхні столу і застосовували вушні електроди з затискачами.
Подавали струм і за тваринами спостерігали до 30 секунд на наявність тонічної реакції розгинача задньої 7/о Кінцівки. Тонічний напад визначали як розгинання задньої кінцівки більше, ніж на 90 градусів від площини тіла. Результати піддавали квантифікації. Сполуки можуть бути випробувані на їх протибольову активність на формаліновій моделі, як описано в роботі |НипеКааг, 5., О. В. Разтег, та К. Ноїе, У. Меийговзсі. Меїповдз 74:69-76(1985))Ї. В усіх експериментах використовували самців мишей Зм/ізз УМервіег МІН (20-30г; Нагпап, Зап ріедо, СА). Їжу забирали у день експерименту. Мишей поміщали у плексигласові банки принаймні за 1 годину /5 для акомодації до оточення. Після періоду акомодації тварин зважували і давали або випробувану сполуку, яку вводили внутрішньочеревинно або перорально, або відповідний об'єм наповнювача (1095 Тмееп-80). Через п'ятнадцять хвилин після внутрішньочеревинного введення та 30 хвилин після перорального введення мишам робили ін'єкцію формаліну (2О0мкл 595 розчину формальдегіду у розсолі) у дорсальну поверхню правої задньої лапи. Мишей переносили до плексигласових банок і спостерігали на кількість часу, витраченого на облизування 2о або кусання лапи, в яку було зроблено ін'єкцію. Періоди облизування та кусання записували з 5-хвилинними інтервалами протягом год після ін'єкції формаліну. Усі експерименти здійснювали як сліпий тест під час світлового циклу. Ранню фазу реакції на формалін вимірювали як облизування/кусання від 0 до 5 хвилин, а останню фазу вимірювали 15-50 хвилин. Розбіжності між групами, яким вводили наповнювач та медикамент, аналізували за допомогою одностороннього аналізу варіантів (АМОМА). Значення Р (0,05 вважали значущим. сч
Маючи активність у блокуванні викликаної формаліном гострої та другофазної активності, яка полягала в облизуванні лап, сполуки вважаються ефективними при гострому та хронічному болі. о
Сполуки можуть бути випробувані на їх потенціал щодо лікування хронічного болю (антиалодинічну та антигіпералгезичну активність) у моделі (Спипд тодеї) периферичної нейропатії. Самців щурів Зргадие-Оамеу масою 200-225г піддавали анестезії галотаном (1-395 у суміші 7095 повітря та 3095 кисню) і температуру їх тіла со Контролювали протягом анестезії через застосування гомеотермічної ковдри. Потім робили дорсальний серединний розріз 2см на рівні І 5 та 16 і з двох боків відводили назад паравертебральні групи м'язів. Після со цього спинномозкові нерви 5 та 6 відкривали, відокремлювали і міцно зшивали шовковим швом 6-0. Як о негативний контроль, здійснювали несправжню операцію з відкриванням контралатеральних спинномозкових нервів І 5 та І 6. о
Тактильна алодинія: Щурів переносили до піднятої випробувальної клітки з підлогою з дротяної сітки і ї- давали на акліматизацію від п'яти до десяти хвилин. Кілька моноволокон Зеттевз-У/еїіпвівіп застосовували до підошовної поверхні задньої лапи для визначення порогової реакції тварин. Перше використане волокно мало критичну масу 9,1г (0,96 логарифмічного значення), і його застосовували до п'яти разів для того, щоб перевірити, чи викликає воно реакцію висмикування. Якщо тварина виявляла реакцію висмикування, то до п'яти « разів застосовували наступне, більш легке волокно з цієї групи, щоб визначити, чи викликає воно реакцію. Цю с процедуру повторювали, послідовно зменшуючи волокна до зникнення реакції, і записували дані про найлегше й волокно, яке викликало реакцію. Якщо тварина не виявляла реакції висмикування на перше волокно 9,1г, то "» застосовували волокна, послідовно збільшуючи масу, до виявлення волокна, яке викликало реакцію, і записували дані цього волокна. Для кожної тварини здійснювали три вимірювання у кожний момент часу для визначення середнього порогу висмикування. Випробування здійснювали до введення медикаменту та через 1, -і 2, 4 та 24год після цього. Випробування тактильної алодинії та механічної гіпералгезії здійснюють паралельно.
Механічна гіпералгезія: Щурів переносили до піднятої випробувальної клітки з підлогою з дротяної сітки і о давали на акліматизацію від п'яти до десяти хвилин. Дещо затупленою голкою торкалися підошовної поверхні о задньої лапи, викликаючи заглиблення у шкірі без проникнення крізь шкіру. Торкання голкою до контрольної 5р лапи, як правило, викликало реакцію різкого здригання, яке було надто коротким, щоб бути зафіксованим за бо допомогою секундоміра, і час висмикування довільно було оцінено у 0,5 секунди. Піддана маніпуляції лапа се» невропатичних тварин виявляла надмірну реакцію висмикування на затуплену голку. Максимальний час висмикування у десять секунд було взято за граничний час. Час висмикування для чотирьох лап тварин вимірювали тричі у кожен момент часу з п'ятихвилинним періодом відновлення між спробами. Три результати
Вимірювання використовували для виведення середнього часу висмикування для кожного моменту часу.
Випробування тактильної алодинії та механічної гіпералгезії здійснюють паралельно. іФ) Сполуки можуть бути випробувані на їх нейропротективну активність після фокальної та глобальної ішемії у ко щурів або піщанок згідно з процедурами, описаними в роботах |Виснап еї аї. (бЗігоке, З,иррі. 148-152 (1993)) та зЗпеагаомп еї аї. (Еаг. 9. Рнаптасої. 236:347-353 (1993)) і Сгтанат еї аї. (9. Рпаптасої Ехр. Тпегар. 276:7-4(1996))|. во Сполуки можуть бути випробувані на їх нейропротективну активність після травматичного пошкодження спинного мозку згідно з процедурами, описаними в роботах |МУгаїнаї! еї аіІ. (Ехр. Мейгоіоду 737:119-126 (1996)) та Імазакі еї а. (9. Мешйигозсі. 734:21-25(1995))).
До композицій, які охоплюються обсягом цього винаходу, належать усі композиції, в яких сполуки даного винаходу містяться у кількості, ефективній для досягнення заданої мети. Залежно від індивідуальних потреб, 65 визначення оптимальних меж ефективної кількості кожного компонента може бути покладено на компетентність спеціаліста. Як правило, сполуки вводять ссавцям, наприклад, людині, перорально в дозах від 0,0025 до 5Омг/кг або в еквівалентній кількості їх фармацевтично прийнятних солей на день залежно від маси тіла ссавця, якого піддають лікуванню від епілепсії, нейродегенеративних захворювань, аритмії, маніакальної депресії та болю.
Для внутрішньом'язової ін'єкції доза, як правило, становить приблизно половину пероральної дози.
Згідно зі способом лікування або профілактики нейронної втрати при глобальній та фокальній ішемії, травмах головного та спинного мозку, гіпоксії, гіпоглікемії, епілептичному статусі та хірургічному втручанні, сполуки можуть вводитись шляхом внутрішньовенної ін'єкції в дозах від приблизно 0,025 до приблизно 1Омг/кг.
Одинична пероральна доза може включати від приблизно 0,01 до приблизно 5Омг, в оптимальному варіанті - від приблизно 0,1 до приблизно 1Омг сполуки. Одинична доза може вводитись один або кілька разів на день у 70 формі однієї або кількох таблеток, кожна з яких містить від приблизно 0,1 до приблизно 10, краще - від приблизно 0,25 до 5Омг сполуки або її сольватів.
Крім введення сполуки як необробленої хімічної речовини, сполуки винаходу можуть вводитись як частина фармацевтичної композиції, яка включає відповідні фармацевтично прийнятні носії, включаючи наповнювачі та допоміжні речовини, які сприяють переробці сполук на композиції, придатні для фармацевтичного застосування. 7/5 В оптимальному варіанті композиції, зокрема ті, які можуть вводитись перорально і можуть застосовуватися для оптимального типу введення, наприклад, таблетки, драже та капсули, а також композиції, які можуть вводитись ректально, наприклад, супозиторії, а також придатні розчини для введення шляхом ін'єкції або перорально, містять від приблизно 0,01 до 99 відсотків, в оптимальному варіанті - від приблизно 0,25 до 75 відсотків активної(их) сполук(и) разом з наповнювачем.
Обсяг даного винаходу також охоплює нетоксичні фармацевтично прийнятні солі сполук даного винаходу.
Кислі адиційні солі утворюють шляхом змішування розчину тієї чи іншої гетероарильної сполуки даного винаходу з розчином фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти, такої як соляна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота, щавлева кислота, дихлорооцтова кислота та подібні. Основні солі утворюють шляхом сч г Змішування розчину гетероарильної сполуки даного винаходу з розчином фармацевтично прийнятної нетоксичної основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, холінгідроксид, карбонат натрію та подібні. (8)
Фармацевтичної композиції винаходу можуть вводитись будь-якій тварині, яка може відчути сприятливий вплив сполук винаходу. Насамперед, до цих тварин належать ссавці, наприклад, людина, хоча винахід ними і не обмежується. со зо Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть вводитись будь-яким способом, який забезпечує досягнення мети. Наприклад, введення може бути парентеральним, підшкірним, внутрішньовенним, со внутрішньом'язовим, внутрішньочеревиним, крізьшкірним або букальним. В альтернативному або рівноцінному со варіанті введення може відбуватись перорально. Доза, яка може бути введена, залежить від віку, стану здоров'я та маси пацієнта, типу паралельного лікування, якщо таке передбачено, частоти лікування та характеру о потрібного ефекту. ї-
Фармацевтичні композиції даного винаходу виробляються традиційними способами, наприклад, шляхом традиційного змішування, гранулювання, дражування, розчинення або ліофілізації. Таким чином, фармацевтичні композиції для перорального застосування одержують шляхом комбінування активних сполука з твердими наповнювачами, необов'язкового перемелювання одержаної в результаті суміші та обробки суміші гранул після « додавання відповідних допоміжних речовин у разі потреби або необхідності, для одержання ядра таблетки або в с драже.
Й Придатними наповнювачами є, зокрема такі наповнювачі, як сахариди, наприклад, лактоза або цукроза, маніт и?» або сорбіт, целюлозні композиції та/л"або фосфати кальцію, наприклад, трикальційфосфат або гідрофосфат кальцію, а також зв'язувальні речовини, такі як крохмальна паста з використанням, наприклад, кукурудзяного крохмалю, пшеничного крохмалю, рисового крохмалю, картопляного крохмалю, желатину, трагаканту, -І метилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, натрійкарбоксиметилцелюлози та/або полівінілпіролідону. Якщо потрібно, додають диспергатори, такі як вищезгадані крохмалі, а також карбоксиметил-крохмаль, зшитий о полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію. Допоміжними речовинами о є, насамперед, регулятори витрати та мастила, наприклад, кремнезем, тальк, стеаринова кислота або її солі, бор такі як стеарат магнію або стеарат кальцію, та/або поліетиленгліколь. Ядра драже забезпечують відповідним со покриттям, яке у разі необхідності є стійким до шлункового соку. Для цього можуть бути використані 4) концентровані розчині сахаридів, які необов'язково можуть містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь та/або діоксид титану, розчини глазурів та відповідні органічні розчинники або суміші розчинників. Для створення покрить, стійких до шлункових соків, застосовують розчини відповідних целюлозних 5Б Композицій, таких як фталат ацетилцелюлози або фталат гідроксипропілметилцелюлози. До покриття таблеток або драже додають барвники або пігменти, наприклад, для їх розрізнення або позначення комбінацій доз
Ф) активної сполуки. ка Іншими фармацевтичними композиціями, придатними для перорального введення, є ризп-її капсули з желатину, а також м'які геретичні капсули з желатину та пластифікатора, такого як гліцерин або сорбіт. бо РизА-йї капсули можуть містити активні сполуки у формі гранул, які можуть бути змішані з наповнювачами, такими як лактоза, зв'язувальними речовинами, такими як крохмалі, та/або мастилами, такими як тальк або стеарат магнію, та (необов'язково) стабілізаторами. У м'яких капсулах активні сполуки в оптимальному варіанті є розчиненими або суспендованими у відповідних рідинах, таких як олії жирних кислот або рідкий парафін. Крім того, можуть бути використані стабілізатори. 65 До можливих фармацевтичних композицій, придатних для ректального застосування, належать, наприклад, супозиторії, які містять комбінацію однієї або кількох активних сполук з основою для супозиторіїв. Придатними основами для супозитроїїв є, наприклад, природні або синтетичні тригліцериди або насичені вуглеводні. Крім того, застосовують також желатинові ректальні капсули, які складаються з комбінації активних сполук з основою. До можливих матеріалів основи належать, наприклад, рідкі тригліцериди, поліетиленгліколі, або насичені вуглеводні.
До композицій, придатних для парентерального введення, належать водні розчини активних сполук у розчинній у воді формі, наприклад, розчинні у воді солі та лужні розчини. Крім того, можуть вводитись суспензії активних сполук як придатні олійні суспензії для ін'єкцій. Придатними ліпофільними розчинниками або наповнювачами є жирні олії, наприклад, кунжутова олія або синтетичні естери жирних кислот, наприклад, /о0 етилолеат, або тригліцериди або поліетиленгліколь-400 (сполуки є розчинними у РЕС-400). Водні суспензії для ін'єкцій можуть містити речовини, які збільшують в'язкість суспензії до яких належать, наприклад, натрійкарбоксиметилцелюлоза, сорбіт та/або декстран. Суспензія також необов'язково може містити стабілізатори.
Представлені нижче приклади є ілюстративними і не обмежують спосіб та композиції даного винаходу. Суть ув та обсяг винаходу охоплюють також інші підходящі модифікації та удосконалення умов та параметрів, які зазвичай трапляються у клінічній терапії і які стануть зрозумілими спеціалістам у даній галузі. 1-(4--4-фторофенокси)феніл|-З-метилпіразол а). 4-(4-фторофенокси)фенілгідразин гідрохлорид. Суспензію подрібненого на тонкий порошок 4-фторо-4-амінодифенілового етеру (2,00г, 9,84ммоль) у 1ТОмл води охолоджували у ванні з льодяною водою і 2о через лійку по краплях додавали 19,4мл конц. НСІ. Одержану в результаті суміш охолоджували до -52С у ванні з ацетоном та льодом і до реакційної суміші по краплях додавали розчин нітриту натрію (кристалічний; 0,714Гг, 10,Зммоль) у вмл холодної води з такою швидкістю, що температура залишалась у діапазоні від -5 до 096.
Розчин ЗпСІ»-2Н20О (6,66г, 29,5ммоль) у 20мл конц. НСІ при -202С обробляли реакційною сумішшю, яку додавали порціями, підтримуючи температуру на рівні нижче ніж -102С. Відразу утворювався сірий осад, і одержану в Ге результаті суміш перемішували при -209С протягом УОхв. Тверду речовину відокремлювали шляхом (5) фільтрування і промивали холодним ЕЮН (21Омкл). Необроблений гідразин, 2,36г, піддавали подальшій обробці без очищення. б). 1-(4--4-фторофенокси)феніл|-3З-метилпіразол. Суспензію гідразину (500мг, 2,05ммоль) у 5,бмл 1:1
ЕЮН/Вводи обробляли З0Омкл (299мг, 2,03ммоль) 90956 ацетилацетальдегіддиметилацеталю і одержану в о результаті суміш нагрівали за допомогою струменевої сушарки протягом 2хв. Реакційній суміші давали со охолонути і після цього екстрагували гексаном (41Омл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом, висушували (Ма»5О,) і концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії (силікагель, 1095 (00
ЕЮАс/гексан), одержуючи 134мг (24905) названої сполуки сполука у вигляді білої твердої речовини, т. пл. ю 80-812С. "Н ЯМР (СОСІЗ8): со 7,74 (в, 1Н), 7,58 (9, 2Н, У-8,4Гц), 7,06-6,95 (т, 6Н), 6,23 (з, 1Н), 2,37 (в, ЗН). 1--4-феноксифеніл)-1Н-піразол-3-карбоксамід та 1-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-5-карбоксамід - а). З-етоксикарбоніл-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол та б5Б-етоксикарбоніл-1-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол. До суспензії 4-феноксифенілборної кислоти (1,70г, 7,8бммоль), етил З-піразолкарбоксилату (0,55г, 3,92мМмоль), ацетату міді(І!) (1,1г, 5,89ммоль) та 4А молекулярних сит (подрібнених на порошок і нагрітих при 2002 протягом « 2год перед використанням) у ЗОмл безводного ТНЕ додавали 0,бмл піридину. Реакційну суміш перемішували з -о 70 відкритою кришкою при кімнатній температурі протягом 2 днів, а потім фільтрували, і фільтрат концентрували до с сухого стану. Необроблений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії з елюентом 1595 ЕЮАс/гексан, ; » одержуючи 5-етоксикарбоніл-1-(4-феноксифеніл)-1Н-піразолу (Кб, 5ОМГ, 4,690) та
З-етоксикарбоніл-1-(4-феноксифеніл)-1Н-піразолу (К-0,5, 125мг, 10,3905). б). 1-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-З-карбоксамід. Розчин З-етоксикарбоніл-1-(4-феноксифеніл)-1Н-піразолу -1 395 (120мг, О,39ммоль) у 5мл 2М розчину аміаку в МеонН перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів.
Результати тонкошарової хроматографії показали незавершену реакцію, і розчин переносили до герметично (9) закритої пробірки і нагрівали при 702С до наступного дня. Реакційну суміш концентрували і очищали шляхом со препаративної тонкошарової хроматографії з елюентом 5095 ЕМОАс/гексан для одержання 1-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-З-карбоксаміду (Б-0,26, Б5бмг, 5295), т. пл. 165-1672С. "Н ЯМР (З00МГЦ, бо ОМ5О-Я5) со 8,50 (а, 9У-2,7ГЦ, 1Н, піразол), 7,92 (й, У-9,0Гц, 2Н, феніл), 7,71 (р, ТН, МН»), 7,43 (т, 2Н, се» фенокси), 7,39 (Бг, 1Н, МН»), 7,18 (т, 1Н, фенокси), 7,17 (а, 9У-9,0Гц, 2Н, феніл), 7,07 (т, 2Н, фенокси), 6,87 (а, 9-2,7ГЦ, 1Н, піразол).
Застосовуючи як вихідну сполуку 5-етоксикарбоніл-1-(4-феноксифеніл)-1Н-піразолом (5Омг, 0,1бммоль), дв описаним вище способом одержували 1-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-5-карбоксамід (25Ммг, 55790), т. пл. о 142-1442С. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМ5О-дв) со 8,03 (рг в, 1Н, МН»), 7,70 (а, 9У-1,8ГЦ, 1Н, піразол), 7,54 (ргв, 1Н, МН»), 7,42 (т, 2Н, фенокси), 7,39 (а, 9-9,0Гц, 2Н, феніл), 7,20 (т, 1Н, фенокси), 7,08 (т, 2Н, фенокси), 7,06 (а, іме) 39,0Гу, 2Н, феніл), 6,90 (а, 9-1,8Гу, 1Н, піразол). 1-(4-(4-нітрофенокси)феніл|-1Н-(1,2,4триазол бо Суміш 1-фторо-4-нітробензолу (0,17мл, 1,бммоль), 4-11,2,4|триазол-1-ілуфенолу (0,26г, 1,58ммоль) та карбонату калію (1,69г, 12,2ммоль) у ЮОМЕ нагрівали з дефлегмацією до наступного дня. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім розподіляли між водою та етилацетатом. Водний шар екстрагували етилацетатом. Комбіновані органічні шари промивали водним розчином гідроксиду натрію (2М), водою (двічі), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і випарювали в умовах зниженого тиску для 65 одержання жовтої твердої речовини. Очищення шляхом колонкової хроматографії (силікагель; 1:1 гексан/етилацетат) та рекристалізація з хлороформу/гексану забезпечували 16б5мг (3795) названої сполуки сполука у вигляді жовтої твердої речовини, т. пл. 131-1322С. "Н-ЯМР (СОСІв): со 8,55 (в, 1Н), 8,25 (а, У-9Гу, 2Н), 8,12 (в, 1Н), 7,75 (а, 9У-9Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-9Гц, 2Н), 7,08 (а, У-9Гц, 2Н).
Антиконвульсантна активність сполук винаходу
Здатність сполук даного винаходу до блокування судом на максимальний електрошок (МЕ5З) визначали описаним вище способом.
Сполуку даного винаходу перорально вводять миші за ЗО хвилин до випробування. Сполука виявляє захисну дію від МЕ5 при ЕОБо (дозі, яка захищає 5095 тварин), яка в оптимальному варіанті становить менше ніж 1Омг/кг.
Активність /1-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-З-карбоксаміду як антиконвульсанту проти МЕ5. При 70 внутрішньовенному введенні ЕЮво для миші 0О,7мг/кг. ЕО во 1-І4-(4-нітрофенокси)феніл|-1Н-11,2 А)гриазолу проти МЕЗ при пероральному введенні 6б,бмг/кг. ЕОво 1-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-5-карбоксаміду проти МЕЗ при внутрішньовенному введенні 10,Омг/кг.
Активність сполуки винаходу як блокатора натрієвих каналів
Сполуки винаходу випробують шляхом електрофізіологічного аналізу та аналізу зв'язування, як описано 75 вище, і вони виявляють залежне від дози інгібування натрієвих струмів з регульованою напругою, яке фіксували у НЕК-293 клітинах, які стабільно експресують гВІЇА ізоформ Ма" каналів. Блокуючий вплив оптимальних сполук на Ма" струми був дуже чутливим до контрольної напруги, вказуючи на те, що сполуки зв'язуються з потенціалозалежними Ма" каналами в їх інактивованих станах і є малоефективним щодо Ма" каналів у їх спокійних станах (|Кадздаеє ей аїЇ., Мої. РІіаптасої. 40:756-7765(1991); Кио апа Веап, Мої. РНагтасої. 46:776-725(1994)). Константа видимої дисоціації антагоніста (Ка) оптимальних сполуки для інактивованих натрієвих каналів становить менше ніж 400нМ. 1-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-3-карбоксамід випробували у
ВІТА ізоформі натрієвого каналу, і він має Кі О,35мкМ.
Тепер, після повного опису даного винаходу, спеціалістам стане зрозуміло, що ті самі процедури можуть бути здійснені в широких межах рівноцінних умов, композицій та інших параметрів без впливу на обсяг винаходу с або будь-який варіант його втілення. Усі згадані нами патенти та публікації включено шляхом посилання в їх Го) повному обсязі.

Claims (16)

Формула винаходу со 30 со
1. Сполука формули І: вне й І ів) Ба Ре у якій Х являє собою О або 5; « 40 Неї являє собою гетероарил, вибраний з групи, яка складається з - Кк К., ІЧ Кі Кк Ку, Кк Кі - - -к Я -м Кк -к, КИ п -ш-- -- -ї - сяду Що з ФО (їй Ба (м -| де с Ку являє собою С(О)Кіо, СНС(О)К о або 505.0, де Ко являє собою аміно, алкіл, М-морфолініл, М-піролідиніл або М-піперазиніл, усі з яких можуть бути необов'язково заміщеними; (ее) Е» та Кз незалежно являють собою водень, С.4-Свалкіл, Сі-Свалкілтіо або со 50 С.-Свалкілсульфініл; К5, Кв, К; та Ка незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, галогену, галоген(С 4-Св)алкілу, сю С.-Свалкілу, гідроксі(С--Св)алкілу, аміно(С.--Св)алкілу, карбоксі(С--Св)алкілу, алкоксі(С.і-Св)алкілу, нітро, аміно, С.--Свациламіно, аміду, гідрокси, тіолу, С.--Свацилокси, С.і-Свалкокси, карбокси, карбоніламідо та
С.і-Свалкілтіолу; за умови, що якщо Неї являє собою (ії), і Х являє собою 0, то Ко не являє собою алкіл, або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або сольват. і)
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ко Ву являє собою С(О)Во або 5009; Ез та Ко обидва являють собою Н; 60 К5 та Ко являють собою водень; К, та Кь вибрані з групи, яка складається з водню, галогену, галоген(С 4-Св)алкілу, С.і-Свалкілу, гідроксі(С 1-Св)алкілу, аміно(С.4-Св)алкілу, карбоксі(С.-Св)алкілу, алкоксі(С.4-Св)алкілу, нітро, аміно, Сі-Свациламіно, аміду, гідрокси, тіолу, С.--Свацилокси, С.--Свалкокси, карбокси, карбоніламідо та
С.4-Св алкілтіолу; 65 Ко являє собою аміно або С.-Свалкіл; і за умови, що якщо Неї являє собою (ії), і Х являє собою 0, то Ко не являє собою
С.4-Свалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або сольват.
3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Неї являє собою (і).
4. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Неї являє собою (ії).
5. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Неї являє собою (її).
6. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Неї являє собою (ім).
7. Сполука Формули І: Ге , є в ня м пу и К- у якій Х являє собою О або 5; Неї являє собою гетероарил, вибраний з групи, яка складається з М Ку, М т М К, М Ке - 2 бот -к Я 1 м г Кк - КИ 1 -- шт, -ї- ш- з ФО ЩО Ре Мій (М) де Ку являє собою С(О)Кіо, СНС(О)К о або 5О»Кчо; Кіо являє собою аміно, необов'язково заміщений Со -Свсалкіл або гетероцикл, вибраний з групи, яка сч складається з М-морфолінілу, М-піролідинілу та М-піперазинілу; о Е» та Кз незалежно являють собою водень, С.4-Свалкіл, Сі-Свалкілтіо або
С.і-Свалкілсульфініл, К5 та Ко незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, галогену, галогеналкілу, алкілу, алкенілу, алкінілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, карбоксіалкілу, алкоксіалкілу, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, о аміду, гідрокси, тіолу, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіолу; (ее) К; та Кв незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, галогену, галоген(С 41-Св)алкілу, Сі-Свалкілу, гідроксі(С 1-Св)алкілу, аміно(С.4-Св)алкілу, карбоксі(С.-Св)алкілу, алкоксі(С.4-Св)алкілу, нітро, аміно, со
С.і-Свациламіно, аміду, о гідрокси, тіолу, С.--Свацилокси, С.-Свалкокси, карбокси, карбоніламідо та
С.і-Свалкілтіолу, і за умови, що якщо Неї являє собою (ії), і Х являє собою 0, то Ко не являє собою -
С.4-Свалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або сольват.
8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що К» та Ко обидва являють собою водень. « дю 9. Сполука до І: з с ї Неї в ші м т 45075 Ге - у якій сл Х являє собою О або 5, Неї являє собою гетероарил, вибраний з групи, яка складається з со М в М ве М в М ве вд 6 -М - г пил р-н -щ-8-е ч- со Ро яв, у м з (ій Ба (м де 59 Кі являє собою С(О)К 40, де Ко являє собою аміно, М-морфолініл, М-піролідиніл або М-піперазиніл, усі з Ф! яких можуть бути необов'язково заміщеними; Е» та Кз незалежно являють собою водень, С.4-Свалкіл, Сі-Свалкілтіо або о С.і-Свалкілсульфініл; К5, Кв, К7 та Ка незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, гало, гало(С 1-Св)алкілу, Сі-Свалкілу, 60 тідроксі(С4-Св)алкілу, аміно(С.4-Св)алкілу, карбоксі(С.-Св)алкілу, алкоксі(С.4-Св)алкілу, нітро, аміно,
С.-Свациламіно, аміду, о гідрокси, тіолу, С.-Свацилокси, С.і-Свалкокси, карбокси, карбоніламідо та
С.і-Свалкілтіолу, або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або сольват.
11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що Х являє собою 0. бо
12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-11 та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
13. Спосіб лікування захворювань, пов'язаних з блокуванням натрієвих каналів у ссавців, які страждають від цих захворювань, який включає введення ссавцеві, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-11.
14. Спосіб лікування, профілактики або послаблення нейрональних втрат внаслідок глобальної та фокальної ішемії; лікування, профілактики або послаблення нейродегенеративних станів; лікування, профілактики або послаблення болю або шуму у вухах; лікування, профілактики або послаблення маніакальної депресії; забезпечення місцевої анестезії; або лікування аритмії, або лікування від конвульсій, що передбачає введення 7/о бсавцеві, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-11.
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що це є спосіб лікування, профілактики або послаблення болю, включаючи невропатичний, хірургічний або хронічний біль.
16. Спосіб послаблення або профілактики судом у тварин, який включає введення ссавцеві, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-11. с щі 6) (зе) (ее) (ее) ів) і -
- . и? -і 1 (ее) (ее) сю» іме) 60 б5
UA2002108393A 2000-03-24 2001-03-22 Aryl-substituted pirazoles, triazoles and tetrazoles as sodium canal blockators, pharmaceutical composition on the base thereof and a method for the treatment of diseases connected with a sodium canal blockage UA75883C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19175700P 2000-03-24 2000-03-24
PCT/US2001/008972 WO2001072714A2 (en) 2000-03-24 2001-03-22 Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75883C2 true UA75883C2 (en) 2006-06-15

Family

ID=22706817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002108393A UA75883C2 (en) 2000-03-24 2001-03-22 Aryl-substituted pirazoles, triazoles and tetrazoles as sodium canal blockators, pharmaceutical composition on the base thereof and a method for the treatment of diseases connected with a sodium canal blockage

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7078426B2 (uk)
EP (1) EP1292577B1 (uk)
JP (2) JP5132861B2 (uk)
KR (1) KR100776934B1 (uk)
CN (1) CN1321112C (uk)
AU (2) AU2001245897B2 (uk)
BR (1) BR0108819A (uk)
CA (1) CA2400778C (uk)
CZ (1) CZ303632B6 (uk)
ES (1) ES2398093T3 (uk)
HK (2) HK1056164B (uk)
HU (1) HU229371B1 (uk)
IL (2) IL151418A0 (uk)
MX (1) MXPA02009279A (uk)
NO (1) NO324054B1 (uk)
NZ (1) NZ520875A (uk)
PL (1) PL214230B1 (uk)
RU (1) RU2276141C9 (uk)
UA (1) UA75883C2 (uk)
WO (1) WO2001072714A2 (uk)
ZA (1) ZA200206534B (uk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003008398A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted thiazolidinones and the use thereof
AR036873A1 (es) * 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
ATE541847T1 (de) * 2001-11-01 2012-02-15 Icagen Inc Pyrazolopyrimidine als natriumkanalblocker
BR0308451A (pt) * 2002-03-13 2005-01-11 Euro Celtique Sa Composto, composição farmacêutica, métodos para o tratamento, prevenção ou melhoria de disfunção e método de fabricação de composto
US7022714B2 (en) * 2002-07-31 2006-04-04 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted benzimidazoles and their use as sodium channel blockers
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
US20040152696A1 (en) * 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
AU2004289694B2 (en) 2003-11-10 2010-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazoles as sodium channel blockers
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
GB0428012D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Hammersmith Imanet Ltd Radiolabelling methods
JP2011512359A (ja) 2008-02-14 2011-04-21 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物
WO2009145989A2 (en) 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8592471B2 (en) * 2009-05-07 2013-11-26 Gruenenthal Gmbh Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
JP2013530180A (ja) * 2010-06-16 2013-07-25 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アリール置換インドールおよびその使用
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
AU2011303597A1 (en) 2010-09-17 2013-04-11 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
WO2012046132A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Purdue Pharma L.P. Quinazoline compounds as sodium channel blockers
CA2822789A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
TW201331186A (zh) 2011-09-02 2013-08-01 Purdue Pharma Lp 作為鈉通道阻斷劑之嘧啶類
US9388137B2 (en) 2011-10-31 2016-07-12 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
AU2012324010A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
WO2013072758A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
AU2013203824A1 (en) 2012-03-16 2013-10-03 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines and pryimidines as sodium channel blockers
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
JP6110516B2 (ja) 2013-03-04 2017-04-05 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリミジンカルボキサミド
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
CA2939549C (en) 2013-03-15 2020-08-18 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
CN105612152A (zh) 2013-08-26 2016-05-25 普渡制药公司 氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其用途
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
WO2015094443A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines and use thereof
JP6337124B2 (ja) 2013-12-23 2018-06-06 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ インダゾール及びその使用
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
WO2015102682A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
WO2015112801A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Purdue Pharma L.P. Pyridines and pyrimidines and use thereof
CA2939501C (en) 2014-02-12 2020-07-07 Purdue Pharma L.P. Isoquinoline derivatives and use thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
WO2015161014A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
CA2948144A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
EP3154972A4 (en) 2014-06-13 2017-11-22 Purdue Pharma L.P. Azamophinan derivatives and use thereof
US10131666B2 (en) 2014-06-13 2018-11-20 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
US9763955B2 (en) 2015-02-19 2017-09-19 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions for decreasing gastric emptying
WO2019195777A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Indene derivatives useful in treating pain and inflammation
CN109369617B (zh) * 2018-12-13 2020-07-31 中国科学院福建物质结构研究所 一种1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的合成方法
EP4003009A4 (en) * 2019-07-24 2023-07-26 Oregon Health & Science University SECOND GENERATION MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION PORE (MTPTP) INHIBITORS WITH IMPROVED PLASMA STABILITY

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049438A (en) 1957-11-26 1962-08-14 American Cyanamid Co Pyridotriazole brighteners
US3058989A (en) 1957-11-26 1962-10-16 American Cyanamid Co Pyridotriazole brighteners
CH498902A (de) 1968-07-19 1970-11-15 Geigy Ag J R Verwendung von Triazolylcumarinen als optische Aufheller in nicht textilen Materialien
NZ178996A (en) 1974-11-15 1978-06-02 Kornis G Pyrfazole amides and thioamides;herbicidal compositions
DE2910330A1 (de) 1979-03-16 1980-10-02 Hoechst Ag 1-phenyl-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4394514A (en) 1981-04-30 1983-07-19 Smithkline Beckman Corporation Processes for preparing 4-substituted indoles
US4454337A (en) 1981-06-29 1984-06-12 Smithkline Beckman Corporation Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles
GB2105327A (en) * 1981-08-17 1983-03-23 Ciba Geigy Ag Novel 2-phenyl-2H-1,2,3-triazoles and their use in the preparation of fluorescent whitening agents
DE3215967A1 (de) * 1982-04-29 1983-11-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Elektrographische aufzeichnungsmaterialien mit speziellen ladungstraeger transportierenden verbindungen
US4618681A (en) * 1983-03-18 1986-10-21 The University Of Kentucky Research Foundation Aryl substituted 1H-4,5-dihydro-1,2,3-triazoles as anticonvulsants
DE3525205A1 (de) 1984-09-11 1986-03-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1,2,4-triazolderivaten sowie neue derivate des 1,2,4-triazols
DE3643403A1 (de) 1986-12-19 1988-06-30 Shell Agrar Gmbh & Co Kg Benzophenone und verfahren zu ihrer herstellung
DE3717038A1 (de) 1987-05-21 1988-12-08 Basf Ag Photopolymerisierbare aufzeichnungsmaterialien sowie photoresistschichten und flachdruckplatten auf basis dieser aufzeichnungsmaterialien
US5015651A (en) 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0488959A3 (en) 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
US5550147A (en) 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE9302332D0 (sv) * 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
SK281577B6 (sk) * 1994-10-18 2001-05-10 Pfizer Inc. Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
US5741818A (en) * 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH11199566A (ja) * 1997-04-03 1999-07-27 Mitsubishi Chemical Corp １−置換−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体およびこれを有効成分とする殺菌剤
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
AU756150C (en) * 1997-11-14 2004-03-04 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
WO1999062885A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
NZ514756A (en) 1999-03-26 2004-04-30 Euro Celtique S Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
US6344563B1 (en) 1999-08-31 2002-02-05 Timothy Norris Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems

Also Published As

Publication number Publication date
CN1321112C (zh) 2007-06-13
KR20020081588A (ko) 2002-10-28
JP2012193194A (ja) 2012-10-11
JP2003528859A (ja) 2003-09-30
EP1292577B1 (en) 2012-10-24
US7078426B2 (en) 2006-07-18
NZ520875A (en) 2005-04-29
HUP0300867A3 (en) 2004-11-29
NO20024426L (no) 2002-09-16
US20040002523A1 (en) 2004-01-01
HU229371B1 (en) 2013-11-28
IL151418A0 (en) 2003-04-10
MXPA02009279A (es) 2004-09-10
HK1056164A1 (en) 2004-02-06
KR100776934B1 (ko) 2007-11-27
CA2400778C (en) 2011-05-03
ZA200206534B (en) 2003-08-15
HK1055430A1 (en) 2004-01-09
NO20024426D0 (no) 2002-09-16
ES2398093T3 (es) 2013-03-13
BR0108819A (pt) 2002-12-10
RU2276141C2 (ru) 2006-05-10
AU2001245897B2 (en) 2006-07-06
US6919363B2 (en) 2005-07-19
CZ20023486A3 (cs) 2003-04-16
PL360534A1 (en) 2004-09-06
JP5132861B2 (ja) 2013-01-30
CN1422257A (zh) 2003-06-04
IL151418A (en) 2008-11-03
NO324054B1 (no) 2007-08-06
WO2001072714A2 (en) 2001-10-04
US20020006947A1 (en) 2002-01-17
HK1056164B (zh) 2013-06-21
PL214230B1 (pl) 2013-07-31
AU4589701A (en) 2001-10-08
CZ303632B6 (cs) 2013-01-23
RU2276141C9 (ru) 2006-08-27
CA2400778A1 (en) 2001-10-04
EP1292577A2 (en) 2003-03-19
HUP0300867A2 (hu) 2003-07-28
RU2002128916A (ru) 2004-02-20
WO2001072714A3 (en) 2002-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA75883C2 (en) Aryl-substituted pirazoles, triazoles and tetrazoles as sodium canal blockators, pharmaceutical composition on the base thereof and a method for the treatment of diseases connected with a sodium canal blockage
EP1173169B1 (en) Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
US6281211B1 (en) Substituted semicarbazides and the use thereof
AU2001245897A1 (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker
JP2005501916A (ja) 神経細胞の損傷および神経変性状態を処置するためのナトリウムチャンネル遮断薬としての複素環置換２−（４−フェノキシ）ピリジン誘導体および関連化合物
JP2003529589A (ja) アミノピリジンならびにこれらの鎮痙薬およびナトリウムチャンネル遮断薬としての使用
JP2005506981A (ja) アリール置換ピリジンカルボキサミドおよびナトリウムチャンネル遮断薬としてのそれらの使用
AU2001249610A1 (en) Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
AU754681B2 (en) Substituted semicarbazides and the use thereof
EP3573957A1 (en) Compositions and methods for blocking sodium channels
AU2006225221B2 (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof