[go: up one dir, main page]

PL214230B1 - Podstawione arylem pirazole i triazole, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Podstawione arylem pirazole i triazole, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL214230B1
PL214230B1 PL360534A PL36053401A PL214230B1 PL 214230 B1 PL214230 B1 PL 214230B1 PL 360534 A PL360534 A PL 360534A PL 36053401 A PL36053401 A PL 36053401A PL 214230 B1 PL214230 B1 PL 214230B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
compound
group
het
compounds
Prior art date
Application number
PL360534A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360534A1 (pl
Inventor
Derk J. Hogenkamp
Phong Nguyen
Ji Yang
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of PL360534A1 publication Critical patent/PL360534A1/pl
Publication of PL214230B1 publication Critical patent/PL214230B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 360534 (22) Data zgłoszenia: 22.03.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
22.03.2001, PCT/US01/008972 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
04.10.2001, WO01/72714 (11) 214230 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 231/12 (2006.01) C07D 249/08 (2006.01) A61K 31/415 (2006.01) A61K 31/4196 (2006.01) A61P 23/00 (2006.01) A61P 25/08 (2006.01)
Podstawione arylem pirazole i triazole, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: EURO-CELTIQUE S.A., Luxembourg, LU
24.03.2000, US, 60/191,757 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: DERK J. HOGENKAMP, Carlsbad, US
06.09.2004 BUP 18/04 PHONG NGUYEN, Placentia, US JI YANG, Plainsboro, US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.07.2013 WUP 07/13 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Jan Surmiak
PL 214 230 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione arylem pirazole i triazole, oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, a także zastosowanie tych związków do wytwarzania leków. Dziedziną wynalazku jest chemia leków.
Okazało się, że kilka klas terapeutycznie użytecznych leków, w tym środki miejscowo znieczulające takie jak lidokaina i bupiwakaina, leki znoszące arytmię serca takie jak propafenon i amioklaron oraz leki przeciwdrgawkowe takie jak lamotrygina, fenytoina i karbamazepina, łączy wspólny mechanizm działania przez blokowanie lub modulowanie aktywności kanału Na+ (Catterall W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)). Uważa się, że każdy z tych środków działa wpływając na szybki dopływ jonów Na+.
Ostatnio okazało się, że inne blokery kanału Na+, takie jak BW619C89 i lifaryzyna działają neuroochronnie w modelach zwierzęcych niedokrwienia ogólnego i ogniskowego i są obecnie badane klinicznie (Graham i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown i in., British J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)).
Działanie neuroochronne blokerów kanału Na+ wynika z ich skuteczności przy zmniejszaniu stężenia pozakomórkowego glutaminianu przy niedokrwieniu przez hamowanie uwalniania tego ekscytotoksycznego neuroprzekaźnika aminokwasowego. Badania wykazały, że w przeciwieństwie do glutaminianowych antagonistów receptorów, blokery kanału Na+ zapobiegają spowodowanemu przez niedotlenienie uszkodzeniu istoty białej u ssaków (Stys i in., J. Neurosci. 12:430-439 (1992)). Mogą one w związku z tym przynieść korzyści przy leczeniu pewnych rodzajów udarów lub urazów neuronalnych, gdzie uszkodzenie szlaków istoty białej jest znaczące.
Innym przykładem klinicznego zastosowania blokera kanału Na+ jest riluzol. Lek ten wykazał zdolność przedłużania życia w podzbiorze pacjentów z SZB (Bensim i in., New Engl. J. Med. 330:585-591 (1994)) i został w związku z tym zatwierdzony przez FDA dla leczenia SZB. W uzupełnieniu wyżej wymienionych zastosowań klinicznych, karbamazepina, lidokaina i fenytoina są niekiedy stosowane do leczenia bólów neuropatycznych, takich jak pochodzące z nerwu trójdzielnego, neuropatii cukrzycowej i innych postaci uszkodzenia nerwu (Taylor i Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)), a karbamazepina i lamotrygina były stosowane do leczenia depresji maniakalnej (Denicott i in., J. Clin. Psychiatry 55:70-76 (1994)). Ponadto, na podstawie wielu podobieństw między chronicznym bólem i szumem w uszach (Molier, A.R. Am. J. Otol. 18:577-585 (1997), Tonndorf, J. Hear. Res. 28:271-275 (1987)) zaproponowano, żeby szum w uszach traktować jako formę odczuwania chronicznego bólu (Simpson, J.J. i Davies, E.W. Tip. 20:12-18 (1999)). Istotnie, lignokaina i karbamazepina okazały się skuteczne w leczeniu szumu w uszach (Majumdar, B. i in., Clin. Otolaryngol. 8:175-180 (1983); Donaldson, I. Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)).
Ustalono, że na kanałach Na+ wrażliwych na napięcie istnieje co najmniej sześć do siedmiu miejsc które wiążą specyficznie neurotoksyny (Catterall, W.A., Science 242:50-61 (1988)). Badania wykazały następnie, że stosowane w celach terapeutycznych leki znoszące arytmię serca, leki przeciwdrgawkowe i środki miejscowo znieczulające, w których działaniach pośredniczą kanały Na+, działają przez współdziałanie z wewnątrzkomórkową stroną kanału Na+ i allosteryczne hamowanie współdziałania z miejscem receptorowym 2 neurotoksyny (Caterall, W.A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15-43 (1980)).
Cocco, M.T., Maccioni, A., Plumitallo, A. Farmaco Ed. Sci 40:272-284 (1985) opisują dwa następujące związki:
PL 214 230 B1
Inne podstawione arylem heterocykle opisano w Stefancich, G. i in. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 323:273-280 (1990), jako środki przeciwgrzybicze. Związki te opisano w Załączniku A.
Niniejszy wynalazek jest związany z odkryciem, że podstawione arylem pirazole i triazole przedstawione wzorem I działają jako blokery kanałów sodowych (Na+). Związki o wzorze I nie były dotąd stosowane do leczenia zaburzeń pochodzących z blokady kanałów sodowych u ssaków.
Istotą wynalazku jest związek o wzorze I
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym: X oznacza O,
Het oznacza heteroaryl wybrany z grupy obejmującej:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej: wodór, alkil C1-C6 i C(O)R10,
R2 i R3 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór i aminokarbonyl,
R5, R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec i nitro,
R10 oznacza amino lub OR11,
R11 oznacza wodór lub alkil C1-C6, przy czym gdy Het oznacza (iii) i X oznacza O, wówczas R10 nie jest OR11.
Dla związku według wynalazku jest korzystnie, gdy R1 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, metyl i C(O)R10, gdzie R10 oznacza OR11 lub amino, a R11 oznacza wodór lub alkil C1-C6, a najkorzystniej gdy R10 oznacza amino.
Dla związku według wynalazku jest też korzystnie, gdy R3 oznacza aminokarbonyl. Korzystnie jest również, gdy R5, R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec i nitro.
Dla związku według wynalazku szczególnie korzystnie jest, gdy R1 oznacza C(O)R1O.
Dla związku według wynalazku jest korzystne, gdy jest nim związek o wzorze I, w którym korzystnie:
każdy z R5 i R6 oznacza wodór, oba R3 i R2 oznaczają H oraz
R7 i R8 są wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec i nitro, oraz w którym Het oznacza grupę o wzorze (i) albo w którym Het oznacza grupę o wzorze (iii).
Dla związku według wynalazku jest równie korzystne, gdy jest nim związek o wzorze I, w którym korzystnie:
Het jest (i) lub (iii),
R1 oznacza C(O)R10,
X oznacza O,
R10 oznacza amino,
R2 i R3 oznaczają wodór,
R5 i R6 oznaczają wodór, oraz
R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec i nitro.
PL 214 230 B1
Inna grupa korzystnych związków według wynalazku obejmuje związek o ogólnym wzorze I:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, gdzie:
X oznacza O,
Het oznacza heteroaryl wybrany z grupy obejmującej
R1 oznacza C(O)R10, gdzie R10 oznacza amino,
R2 i R3 oznaczają wodór, oraz
R5, R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec i nitro.
Najkorzystniej, gdy związkiem według wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej:
1-[4-(4-fluorofenoksy)fenylo]-3-metylopirazol,
1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid i,
1-[4-(4-nitrofenoksy)fenylo]-1H-[1,2,4]triazol.
Kolejnym aspektem niniejszego wynalazku jest dostarczenie odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej.
Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony tak jak w wynalazku.
Niniejszy wynalazek jest również ukierunkowany na zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania leków.
Zastosowanie związku o wzorze I:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, gdzie:
X oznacza O,
Het oznacza heteroaryl wybrany z grupy obejmującej
PL 214 230 B1
R1 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, alkil C1-C6 i C(O) R10,
R2 i R3 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór i aminokarbonyl,
R5, R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec i nitro,
R10 oznacza amino lub OR11,
R11 oznacza wodór lub alkil C1-C6, według wynalazku charakteryzuje się tym, że związek stosuje się do wytwarzania leku do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia objawów przy utracie tkanki nerwowej w wyniku całkowitego lub ogniskowego niedokrwienia, do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia objawów w chorobach neurodegeneracyjnych, do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia objawów bólowych lub szumu w uszach, do zapobiegania lub łagodzenia objawów depresji maniakalnej, do przeprowadzania znieczulenia miejscowego, lub do leczenia arytmii lub drgawek.
DIa zastosowania według wynalazku, korzystne jest, gdy związek stosuje się do wytwarzania leku do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia objawów bólu, przy czym ból jest bólem neuropatycznym, chirurgicznym lub przewlekłym.
Innym zastosowaniem związku według wynalazku jest jego stosowanie do wytwarzania leku do łagodzenia lub zapobiegania czynnościom napadowym u ssaków.
Wynalazek dotyczy więc leków do leczenia zaburzeń reagujących na blokadę kanałów sodowych u ssaków cierpiących z powodu nadmiernej aktywności tych kanałów, przez podawanie skutecznej ilości związku o wzorze I jak tu opisany.
Do grup alkilowych w znaczeniu stosowanym w wynalazku należą grupy C1-6 alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Przykładami typowych grup C1-6 alkilowych są: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl, i heksyl.
Grupą aminokarbonylową jest -C(O)NH2.
Grupą karboksy jest -COOH.
Grupą amino jest -NH2.
Grupą amido jest rodnik organiczny mający jako grupę funkcyjną -NHC(O)-.
Rozumie się, że przedstawiony tu wynalazek obejmuje wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą, lecz nie są do nich ograniczone, sole metali takie jak sól sodowa, sól potasowa, sól cezowa i tym podobne; sole metali ziem alkalicznych takie jak sól wapniowa, sól magnezowa i tym podobne; sole amin organicznych takie jak sól trietyloaminy, sól pirydyny, sól pikoliny, sól etanoloaminy, sól trietanoloaminy, sól dicykloheksyloaminy, sól N,N'-dibenzyloetylenodiaminy i tym podobne; sole kwasów nieorganicznych takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan i tym podobne; sole kwasów organicznych takie jak mrówczan, octan, trifluorooctan, maleinian, winian i tym podobne, sulfoniany takie jak metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i tym podobne; sole aminokwasów takie jak argininian, asparaginian, glutaminian i tym podobne.
Dalsze korzyści z wynalazku zostaną przedstawione w poniższym opisie i częściowo wynikną w sposób oczywisty z niniejszego opisu lub będzie można je poznać stosując wynalazek.
Związki według niniejszego wynalazku można otrzymać stosując metody znane specjalistom.
Syntezę pirazoli o wzorze I można przeprowadzić w sposób przedstawiony na schematach 1 i 2. Sprzęganie kwasu boronowego przeprowadzono stosując procedurę Lam, Y.S. i in. Tetrahedron Lett. 39:2941-2944(1998).
PL 214 230 B1
Triazole o wzorze I można otrzymać w sposób przedstawiony na schemacie 3, stosując dostępny w handlu 4-(1,2,4-triazol-1-ilo)fenol (Lancaster Synthesis)
PL 214 230 B1
14
Związki ο wzorze I według wynalazku mogą być również znakowane radiochemicznie 3H i 14C i stosowane jako radioligandy dla miejsc ich wiązania w kanale sodowym.
Na przykład, jednym z zastosowań znakowanych związków według wynalazku jest charakteryzowanie wiązania specyficznego receptora.
Innym zastosowaniem znakowanych związków według wynalazku jest alternatywa dla prób na zwierzętach dla oceny zależności między strukturą a aktywnością. Próbę receptorową przeprowadza się przy ustalonym stężeniu znakowanego związku o wzorze I i przy rosnących stężeniach związku badanego w próbie konkurencyjnej.
Trytowane związki o wzorze I można otrzymać przez wprowadzenie trytu do związku o wzorze I przez, na przykład, katalityczne odfluorowcowanie trytem. Metoda ta obejmuje poddanie reakcji odpowiedniego podstawionego fluorowcem prekursora związku o wzorze I z gazowym trytem w obecności odpowiedniego katalizatora, na przykład Pd/C, w obecności lub przy nieobecności zasady. Inne odpowiednie metody otrzymywania związków trytowanych można znaleźć w Filer, Isotopes in the
Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), rozdział 6. Związki znakowa14 14 ne 14C można otrzymać wychodząc z surowców mających węgiel 14C.
Związki według niniejszego wynalazku można oceniać pod względem aktywności jako blokery kanału sodowego w próbach elektrofizjologicznych w zdysocjowanych neuronach hipokampa. Związki te można również badać pod kątem wiązania do neuronowych zależnych od napięcia kanałów sodo3 wych stosując błony przodomózgowia szczura i [3H]BTX-B.
Kanały sodowe są wielkimi białkami przezbłonowymi, które są wyrażone w różnych tkankach. Są one kanałami wrażliwymi na napięcie i odpowiadają za szybki wzrost przepuszczalności Na+ w odpowiedzi na depolaryzację związaną z potencjałem czynnościowym w wielu pobudliwych komórkach, w tym komórkach mięśniowych, nerwowych i sercowych.
Jednym aspektem niniejszego wynalazku jest odkrycie mechanizmu działania opisanych tu związków, jako specyficznych blokerów kanału Na+. Na podstawie odkrycia tego mechanizmu uważa się, że związki te mogą być użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu ubytkom neuronowym spowodowanym ogniskowym lub ogólnym niedokrwieniem i w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom neurodegeneracyjnym, w tym SZB, niepokojowi i epilepsji. Oczekuje się od nich również skuteczności w leczeniu, zapobieganiu i łagodzeniu bólu neuropatycznego, bólu związanego z zabiegiem chirurgicznym, bólu przewlekłego i szumu w uszach. Oczekuje się również, że związki te będą użyteczne, jako środki znoszące arytmię serca, środki znieczulające i środki zapobiegające depresji maniakalnej.
Niniejszy wynalazek jest ukierunkowany na związki o wzorze I które są blokerami wrażliwych na napięcie kanałów sodowych.
Według niniejszego wynalazku, te związki które mają zalecane właściwości blokowania kanału sodowego, wykazują w opisanej tu próbie elektrofizjologicznej IC50 100 μΜ lub mniej.
Korzystnie, związki według niniejszego wynalazku wykazują IC50 10 μΜ lub mniej.
Najkorzystniej, związki według niniejszego wynalazku wykazują IC5o około 1,0 μΜ lub mniej. Podstawione związki heteroarylowe według niniejszego wynalazku mogą być testowane na ich aktywność blokującą kanał Na+ w poniższych badaniach elektrofizjologicznych i badaniach wiązania.
Badanie elektrofizjologiczne:
Przygotowanie komórki:
Linię komórkową HEK-293 (NaIIA-B2) trwale wyrażającą izoformę rBIIA kanałów Na+ przygotowywano na miejscu. Komórki hodowano stosując standardowe techniki, jak opisano wcześniej (Verdoorn, T.A. i in., Neuron 4:919-928 (1990)). Dla badań elektrofizjologicznych komórki naniesiono w dniu ponownego wysiania z połączonych hodowli na 35 mm szalki Petriego Cellware pokryte uprzednio poli-D-lizyną (BIOCOAT, Becton Dickinson) z gęstością ~104 komórki/płytkę. Według naszego doświadczenia, komórki nadają się do pomiarów w ciągu 2-3 dni od naniesienia.
Pomiary metodą patch-clamp wrażliwych na napięcie prądów Na+: Pomiary napięcia dla całej komórki przeprowadzano stosując konwencjonalny sposób postępowania (Hamill i in., Pfluegers Arch. 391:85-100 (1981)) ze wzmacniaczem Axopatch 200A (Axon Instruments, Foster City, CA). Komora pomiarowa jest w sposób ciągły przelewana roztworem zewnętrznym (150 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 1,8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM glukozy, pH doprowadzone do 7,4 za pomocą
NaOH, osmotyczność ~320 mmoli/kg) z szybkością około 1 ml/min. Pipety pomiarowe wyciągnięto z grubościennych kapilar (WPI, Sarasota, FI) i wygładzono w płomieniu. Oporności pipet wynosiły od 1 do 3 ΜΩ gdy były one napełnione roztworem wewnętrznym zawierającym (w mM) : 130 CsF, 20 NaCl, 2 MgCl2, 10 EGTA, 10 HEPES, pH doprowadzone do 7,4 za pomocą CsOH, osmotyczność
PL 214 230 B1 ~310 mmoli/kg. Leki i roztwory płuczące podaje się przez szeregowy układ rurek przepływowych (Drummond Microcaps, 2 μ|, 64 mm długości). Związki są rozpuszczone w dimetylosulfotlenku (DMSO) dla uzyskania 30 mM roztworu roboczego, który następnie rozcieńcza się w roztworze zewnętrznym do stężenia końcowego 0,1-100 μΜ. Przy najwyższym stężeniu (1%) DMSO tylko nieznacznie hamuje wielkość prądu Na+. Prądy rejestruje się w temperaturze pokojowej (22-25°C), filtruje przy 3 kHz za pomocą aktywnego 8-biegunowego filtru Bessela (Frequency Devices, Haverhill, MA), przetwarza cyfrowo w odstępach 10-50 μl i przechowuje przez interfejs analogowo-cyfrowy Digidata 1200 z oprogramowaniem Pclamp6/Clampex (Axon Instruments). Jeśli to konieczne, oporność szeregową redukuje się o ~75%.
Dla oceny zdolności i kinetyki inhibitowania kanałów Na+ przez związki, stosowano poniższe przebiegi pulsacji napięcia (Fig. 1).
Fig. 1: Przebiegi impulsów napięcia.
A. Krzywe IV.
C. Inaktywacja w stanie ustalonym.
B. Kinetyka powrotu do stanu wyjściowego.
D. Przebieg wiązania w czasie.
Zależność prąd-napięcie (krzywa IV), przebieg A, służy do przedstawienia napięcia, przy którym osiąga się maksymalny prąd wchodzącego Na+. Napięcie to jest stosowane w czasie doświadczenia, jako napięcie pomiarowe, Vt. Krzywa stanu ustalonego braku aktywności (czyli dostępności), przebieg C, służy do uzyskania napięcia, przy którym następuje niemal całkowita (>95%) dezaktywacja kanałów Na+; służy ono w czasie doświadczenia jako napięcie kondycjonującego impulsu wstępnego, Vc. Przebieg B pokazuje, jak szybko kanały powracają ze stanu dezaktywacji przy napięciach nadpolaryzacji. Umożliwia to ustalenie czasu trwania luki nadpolaryzacyjnej, która jest wykorzystywana w pomiarach kinetyki wiązania związków do zdezaktywowanych kanałów Na+ (przebieg D). Powrót kanału do stanu wyjściowego w warunkach kontroli jest szybki (>90% odzyskania podczas pierwszych 5-10 ms). Jeśli lek w zasadniczy sposób hamuje proces powrotu do stanu wyjściowego, staje się możliwe (przebieg D) dokładne zmierzenie kinetyki wiązania inhibitora do zdezaktywowanych kanałów, a także powinowactwa w stanie ustalonym (k+ i Ki).
Dla oznaczenia wartości k+, wykreśla się zależność zmniejszania maksymalnych prądów w kolejnych próbach z różnymi czasami trwania impulsu wstępnego w funkcji czasu trwania impulsu wstępnego i mierzy się stałą czasową (τ) przez dopasowanie monowykładnicze. Wykres zależności 1/τ od stężenia antagonisty umożliwia następnie obliczenie makroskopowych szybkości wiązania antagonistów. Dla wyznaczenia wartości Ki, cząstkowe krzywe hamowania mierzone za pomocą cząstkowych odpowiedzi w stanie ustalonym są dopasowywane do równania logistycznego:
I/Ikontrola = 1/ (1+ ([antagonista]/Ki) p) równ. 2 w którym Ikontrola jest maksymalnym prądem Na+ przy nieobecności antagonisty, [antagonista] jest stężeniem leku,
Ki jest stężeniem antagonisty, które wywołuje pół maksymalnego hamowania a, p jest współczynnikiem nachylenia.
PL 214 230 B1
Badanie wiązania in vitro:
Zdolność związków według niniejszego wynalazku do modulowania miejsca 1 lub miejsca 2 kanału Na+ określa się postępując zgodnie z procedurami opisanymi w pełni odpowiednio w Yasushi, J. Biol. Chem., 261:6149-6152 (1986) i Creveling, Mol. Pharmacol. 23:350-358 (1983). Jako źródła białek kanałów Na+ użyto błony przodomózgowia szczura. Badania wiązania prowadzono w 130 μΜ 33 chlorku choliny w 37°C przy 60-minutowej inkubacji z [3H] saksytoksyną i [3H] batrachotoksyną, jako radioligandami odpowiednio dla miejsc 1 i 2.
Farmakologia in vivo:
Związki według niniejszego wynalazku można badać na aktywność przeciwdrgawkową in vivo po iniekcji i.v., p.o. lub i.p. stosując szereg testów przeciwdrgawkowych u myszy, w tym test maksymalnego napadu wywołanego elektrowstrząsem (MES). Napady elektrowstrząsowe wywołuje się u samców myszy NSA ważących między 15-20 g i samców szczurów Sprague-Dawley ważących między 200-225 g przez zaaplikowanie prądu (50 mA, 60 impulsów/s, szerokość impulsu 0,8 ms, czas trwania 1 s, prąd stały, myszy; 99 mA, 125 impulsów/s, szerokość impulsu 0,8 ms, czas trwania 2 s, prąd stały, szczury) za pomocą urządzenia Ugo Basile ECT (Model 7801). Myszy unieruchamia się przez uchwycenie luźnej skóry na powierzchni grzbietowej i do obydwu rogówek przykłada się lekko dwie pokryte solanką elektrody rogówkowe. Szczurom pozwala się swobodnie poruszać na wybiegu i stosuje się elektrody zaciskane na uszach. Aplikuje się prąd i zwierzęta obserwuje się przez okres do 30 sekund na wystąpienie skurczowej odpowiedzi prostownika tylnej kończyny. Napad skurczu definiuje się, jako wyprostowanie tylnej kończyny pod kątem przekraczającym 90 stopni od płaszczyzny ciała. Wyniki obrabia się ilościowo.
Związki można badać na ich zdolność antynocyceptywną za pomocą modelu formalinowego opisanego w Hunskaar, S., O.B. Fasmer i K. Hole, J. Neurosci. Methods 14: 69-76(1985). We wszystkich doświadczeniach stosuje się samce myszy Swiss Webster NIH (20-30 g; Harlan, San Diego, CA). W dniu doświadczenia odstawia się pokarm. Myszy umieszcza się w pojemnikach z pleksiglasu na co najmniej 1 godzinę w celu przystosowania się do otoczenia. Po okresie przystosowywania myszy waży się i podaje im i.p. lub p.o. albo związek będący przedmiotem zainteresowania, albo odpowiednią objętość vehiculum (10% Tween-80). Piętnaście minut po podaniu i.p. i 30 minut po podaniu p.o. myszom wstrzykuje się do powierzchni grzbietowej prawej tylnej łapy formalinę (20 μΐ 5% roztworu formaldehydu w solance). Myszy przenosi się do pojemników z pleksiglasu monitoruje pod kątem ilości czasu spędzonego na lizaniu lub gryzieniu łapy po zastrzyku. Okresy lizania i gryzienia rejestruje się w odstępach 5 minut w ciągu 1 godziny od wstrzyknięcia formaliny. Wszystkie doświadczenia przeprowadza się na ślepo przy świetle. Wczesną fazę odpowiedzi na formalinę mierzy się, jako lizanie/gryzienie między 0-5 min., a fazę późną mierzy się od 15-50 min. Różnicę między grupami, którym podano vehiculum i lek analizuje się metodą jednokierunkowej analizy wariancyjnej (ANOVA). Wartość P<0,05 uważa się za istotną. Na podstawie aktywności w blokowaniu ostrej i drugiej fazy aktywności wywołanego formaliną lizania łapy, ocenia się skuteczność związków w przypadku bólu ostrego i przewlekłego.
Związki można badać na ich zdolność leczenia bólu przewlekłego (działanie antyallodyniczne i antyprzeczuleniowe) za pomocą modelu Chunga neuropatii obwodowej. Samce szczurów Sprague-Dawley o wadze między 200-225 g znieczula się halotanem (1-3% w mieszaninie 70% powietrza i 30% tlenu) i temperaturę ich ciała kontroluje się podczas znieczulenia kocem termostatującym. Następnie pośrodku grzbietu na poziomie L5 i L6 wykonuje się 2 cm nacięcie i obustronnie odciąga się grupy mięśni przykręgowych. Następnie odkrywa się, izoluje i mocno podwiązuje nicią jedwabną 6-0 nerwy kręgowe L5 i L6. Przeprowadza się pozorną operację z odsłonięciem przeciwbocznych nerwów kręgowych L5 i L6 jako kontrolę negatywną.
Allodynia dotykowa:
Szczury przenosi się do podniesionej klatki do prób z podłogą z siatki z drutu i pozostawia przez pięć do dziesięciu minut w celu zaaklimatyzowania się. Na powierzchni podeszwy tylnej łapy aplikuje się szereg pojedyńczych włókienek Semmes-Weinsteina w celu określenia progu cofania przez zwierzę. Pierwsze użyte włókienko ma ciężar odkształcający 9,1 g (wartość log 0,96) i jest aplikowane do pięciu razy dla stwierdzenia, czy wywołuje reakcję cofania. Jeśli zwierzę wykazuje reakcję cofania, stosuje się do pięciu razy następne najlżejsze włókno z szeregu dla sprawdzenia, czy spowoduje ono reakcję. Procedurę tę powtarza się z kolejnymi mniejszymi włóknami aż do braku reakcji i rejestruje się najlżejsze włókno, które spowodowało reakcję. Jeśli zwierzę nie wykazuje reakcji cofania od początkowego włókna 9,1 g, wówczas stosuje się kolejne włókna o rosnącym ciężarze dopóki włókno
PL 214 230 B1 spowoduje reakcję i to włókno rejestruje się. Dla każdego zwierzęcia przeprowadza się trzy pomiary dla każdego punktu czasowego, dla otrzymania średniego progu cofania. Próby przeprowadza się przed i w 1, 2, 4 i 24 godzinie po podaniu leku. Badania allodynii dotykowej i przeczulicy mechanicznej przeprowadza się równolegle.
Przeczulica mechaniczna:
Szczury przenosi się do podniesionej klatki do prób z podłogą z siatki z drutu i pozostawia przez pięć do dziesięciu minut w celu zaaklimatyzowania się. Powierzchnię podeszwy tylnej łapy dotyka się lekko stępioną igłą powodując powstanie dołeczka bez naruszenia skóry. Przyłożenie igły do badanych łap powoduje zazwyczaj szybką reakcję drgnięcia, zbyt szybką do mierzenia stoperem, której arbitralnie przypisuje się czas cofania 0,5 s. Łapa po operowanej stronie zwierząt neuropatycznych wykazuje przesadną reakcję na stępioną igłę. Maksymalny czas reakcji dziesięć sekund stosuje się, jako czas odcięcia. Czasy cofania dla obydwu łap zwierząt mierzy się trzy razy w każdym punkcie z pięciominutowym okresem odpoczynku między aplikacjami. Do wyznaczenia średniego czasu cofania dla każdego punktu czasowego stosuje się trzy pomiary. Badania allodynii dotykowej i przeczulicy mechanicznej przeprowadza się równolegle.
Związki można badać na ich działanie neuroochronne po ogniskowym i ogólnym niedokrwieniu wywołanym u szczurów i gerbili według procedury opisanej w Buchan i in., (Stroke, Suppl. 148-152 (1993)) i Sheardown i in. (Eur. J. Pharmacol. 236:347-353 (1993)) i Graham i in. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 276:1-4 (1996)).
Związki można badać na ich działanie neuroochronne po urazowych obrażeniach rdzenia kręgowego według procedury opisanej w Wrathall i in. (Exp. Neurology 137:119-126 (1996)) i Iwasaki i in. (J. Neurosci. 134:21-25 (1995)).
Kompozycje w zakresie niniejszego wynalazku obejmują wszystkie kompozycje w których związki według niniejszego wynalazku są zawarte w ilościach skutecznych dla uzyskania ich zamierzonego celu. Ponieważ indywidualne potrzeby są różne, określenie optymalnych zakresów skutecznych ilości każdego związku jest sprawą doświadczenia. Zwykle związki można podawać ssakom, np. ludziom, doustnie w dawce 0,0025 do 50 mg/kg, lub równoważną ilość ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, na dzień wagi ciała ssaka leczonego na epilepsję, choroby zwyrodnieniowe nerwów, znieczulenie, arytmie, depresję maniakalną i ból. Dla iniekcji domięśniowej dawka stanowi na ogół połowę dawki doustnej.
W metodzie leczenia lub zapobiegania ubytkom neuronalnym w ogólnym lub ogniskowym niedokrwieniu, urazie mózgu lub rdzenia kręgowego, niedotlenieniu narządów i tkanek, hipoglikemii, stanom padaczkowym i w chirurgii, związek może być podawany przez iniekcję dożylną w dawce około 0,025 do 10 mg/kg.
Jednostkowa dawka doustna może zawierać od 0,01 do 50 mg, korzystnie 0,1 do 10 mg związku.
Dawka jednostkowa może być podawana 1 lub więcej razy dziennie jako jedna lub więcej tabletek, z których każda zawiera od 0,1 do 10 mg, dogodnie 0,25 do 50 mg związku lub jego solwatów.
W uzupełnieniu podawania związku, jako surowego związku chemicznego, związki według wynalazku mogą być podawane jako część preparatu farmaceutycznego zawierającego odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmujące zaróbki i substancje pomocnicze, które ułatwiają przeprowadzanie związków w preparaty do zastosowań farmaceutycznych. Preparaty, zwłaszcza preparaty które można podawać doustnie i które można stosować w zalecanym sposobie podawania, takim jak tabletki, drażetki i kapsułki oraz preparaty które można podawać doodbytniczo, takie jak czopki, a także jako odpowiednie roztwory do podawania drogą iniekcji lub doustnie, zawierają korzystnie od około 0,01 do 99%, korzystnie od około 0,25 do 75% aktywnego związku (związków) razem z zaróbką.
W zakres niniejszego wynalazku wchodzą również nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według niniejszego wynalazku. Sole addycyjne z kwasami powstają przez mieszanie roztworu danego związku heteroarylowego według niniejszego wynalazku z roztworem farmaceutycznie dopuszczalnego nietoksycznego kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas węglowy, kwas fosforowy, kwas szczawiowy, kwas dichlorooctowy i tym podobne. Sole zasadowe powstają przez mieszanie roztworu danego związku heteroarylowego według niniejszego wynalazku z roztworem farmaceutycznie dopuszczalnej nietoksycznej zasady takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek choliny, węglan sodu i tym podobne.
PL 214 230 B1
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać każdemu zwierzęciu które może doświadczyć dobroczynnych skutków związków według wynalazku. Wśród takich zwierząt są przede wszystkim ssaki, np. ludzie, chociaż wynalazek nie ma być do nich ograniczony.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można podawać w dowolny sposób, który zapewnia osiągnięcie zamierzonego celu. Na przykład, podawanie może być prowadzone drogami pozajelitową, podskórną, dożylną, domięśniową, dootrzewnową, przezskórną lub policzkową. Zamiennie, lub równolegle, podawanie może być prowadzone drogą doustną. Podawana dawka będzie zależeć od wieku, stanu zdrowia, wagi przyjmującego, rodzaju równoległego leczenia jeśli takie ma miejsce, częstotliwości leczenia i rodzaju pożądanego efektu.
Preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku wytwarza się w sposób który jest sam w sobie znany, na przykład za pomocą konwencjonalnych procesów mieszania, granulowania, drażetkowania, rozpuszczania lub liofilizacji. Tak więc kompozycje farmaceutyczne do zastosowania doustnego można otrzymać przez połączenie związków aktywnych ze stałymi zaróbkami, ewentualne zmielenie otrzymanej mieszaniny i, jeśli to pożądane lub konieczne, przerobienie mieszaniny granulek, po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych, w celu otrzymania tabletek lub rdzeni drażetek.
Odpowiednimi zarobkami są zwłaszcza napełniacze takie jak cukry, na przykład laktoza lub sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozy i/lub fosforany wapnia, na przykład fosforan triwapniowy, wodorofosforan wapniowy, a także środki wiążące takie jak pasta skrobiowa, z zastosowaniem na przykład skrobi kukurydzianej, skrobi pszenicznej, skrobi ryżowej, skrobi ziemniaczanej, żelatyny, tragakanty, metylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy sodowej i/lub poliwinylopirolidonu. Jeśli to pożądane, mogą zostać dodane środki dezintegrujące takie jak wyżej wymienione skrobie a także karboksymetyloskrobia, usieciowany poliwinylopirolidon, agar lub kwas alginowy i jego sole, takie jak alginian sodu. Środkami pomocniczymi są przede wszystkim środki regulujące płynność i smary, na przykład krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole takie jak stearynian magnezu lub stearynian wapnia i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie drażetek uzupełnia się odpowiednimi powłokami które, jeśli to pożądane, są odporne na soki żołądkowe. Do tego celu mogą być stosowane stężone roztwory cukrów, które mogą ewentualnie zawierać gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub ditlenek tytanu, roztwory lakierów i odpowiednie rozpuszczalniki organiczne lub mieszaniny rozpuszczalników. W celu otrzymania powłok odpornych na soki żołądkowe stosuje się odpowiednie preparaty celulozowe, takie jak ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Do tabletek lub powłok drażetek można dodać barwniki lub pigmenty, na przykład dla identyfikacji lub w celu scharakteryzowania dawek kombinacji związku aktywnego.
Do innych preparatów farmaceutycznych, które można stosować doustnie należą wciskane kapsułki wykonane z żelatyny oraz miękkie, zatapiane kapsułki wykonane z żelatyny i plastyfikatora takiego jak gliceryna lub sorbit. Wciskane kapsułki mogą zawierać związki aktywne w postaci granulek, które mogą być zmieszane z napełniaczami takimi jak laktoza, środkami wiążącymi takimi jak skrobie i/lub smarami takimi jak talk lub stearynian magnezu oraz, ewentualnie, środkami stabilizującymi. W miękkich kapsułkach związki aktywne są korzystnie rozpuszczone lub zawieszone w odpowiednich cieczach, takich jak oleje tłuszczowe lub ciekła parafina. Ponadto mogą być dodane środki stabilizujące.
Do możliwych preparatów farmaceutycznych które można stosować doodbytniczo należą na przykład czopki, które stanowią kombinację jednego lub więcej związków aktywnych z podstawą czopka. Odpowiednimi podstawami czopka są na przykład naturalne lub syntetyczne triglicerydy lub węglowodory parafinowe. Dodatkowo jest możliwe użycie żelatynowych kapsułek doodbytniczych stanowiących kombinację związków aktywnych z podstawą. Do możliwych materiałów bazowych należą na przykład ciekłe triglicerydy, glikole polietylenowe lub węglowodory parafinowe.
Do formulacji odpowiednich do stosowania pozajelitowego należą wodne roztwory związków aktywnych w postaci rozpuszczalnej w wodzie, na przykład rozpuszczalnych w wodzie soli i roztworów alkalicznych. Mogą również być podawane zawiesiny związków aktywnych jako odpowiednie oleiste zawiesiny do iniekcji. Do odpowiednich lipofilowych rozpuszczalników lub podłoży należą oleje tłuszczowe, na przykład olej sezamowy, syntetyczne estry kwasów tłuszczowych, na przykład oleinian etylu lub triglicerydy lub glikol polietylenowy 400 (związki są rozpuszczalne w PEG- 400). Wodne zawiesiny do iniekcji mogą zawierać substancje które zwiększają lepkość zawiesiny i obejmują na przykład karboksymetylocelulozę sodową, sorbit i/lub dekstran. Zawiesina może ewentualnie zawierać również środki stabilizujące.
PL 214 230 B1
Niżej przedstawione przykłady mają ilustrować, lecz nie og ran iczać, sposób i kompozycje według niniejszego wynalazku.
1-[4-(4-Fluorofenoksy)fenylo]-3-metylopirazol
a) Chlorowodorek 4-(4-fluorofenoksy)fenylohydrazyny.
Zawiesinę drobno sproszkowanego eteru 4-fluoro-4'-aminodifenylowego (2,00 g, 9,84 mmola) w 10 ml wody oziębiono w łaźni wodnej z lodem i przez wkraplacz wkroplono 19,4 ml stęż. HCl. Otrzymaną mieszaninę oziębiono do -5°C w łaźni acetonowo-lodowej i wkroplono do niej roztwór azotynu sodu (krystalicznego; 0,714 g, 10,3 mmola) w 8 ml zimnej wody z taką szybkością, żeby temperatura pozostawała między -5 i 0°C. Na roztwór SnCl2-2H2O (6,66 g, 29,5 mmola) w 20 ml stęż. HCl o -20°C działano dodawaną porcjami mieszaniną reakcyjną, utrzymując temperaturę poniżej -10°C. Natychmiast powstał szary osad i otrzymaną mieszaninę mieszano w -20°C w ciągu 90 min. Ciało stałe oddzielono przez filtrację i przemyto zimnym EtOH (2 x 10 ml). Surową hydrazynę, 2,36 g, przerabiano bez oczyszczania.
b) 1-[4-(4-Fluorofenoksy)fenylo]-3-metylopirazol
Na zawiesinę hydrazyny (500 mg, 2,05 mmola) w 5,5 ml 1:1 EtOH/wody działano 300 μl (299 mg, 2,03 mmola) 90% dimetyloacetalu aldehydu acetylooctowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano pistoletem grzewczym przez 2 min. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ostygnąć i ekstrahowano ją heksanem (4 x 10 ml). Wylane warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (silikażel, 10% EtOAc/heksan), uzyskując 134 mg (24%) tytułowego związku w postaci białego ciała stałego, tt. 80-81°C.
1H NMR (CDCl3): δ 7,74 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,06-6,95 (m, 6H), 6,23 (s, 1H), 2,37 (s,3H).
1-(4-Fenoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid i 1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid
a) 3-Etoksykarbonylo-1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazol i 5-etoksykarbonylo-1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazol
Do zawiesiny kwasu 4-fenoksyfenyloboronowego (1,70 g, 7,85 mmola), 3-pirazolokarboksylanu etylu (0,55 g, 3,92 mmola), octanu miedzi(II) (1,1 g, 5,89 mmola) i sit molekularnych 4A (sproszkowane i ogrzewane przed użyciem w 200°C przez 2 godziny) w 30 ml bezwodnego THF dodano 0,6 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano na otwartym powietrzu w temperaturze pokojowej w ciągu 2 dni a następnie przesączono i przesącz zatężono do sucha. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię „flash”, eluując 15% EtOAc/heksanem, uzyskując 5-etoksykarbonylo-1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazol (Rf=0,6, 55 mg, 4,6%) i 3-etoksykarbonylo-1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazol (Rf=0,5, 125 mg, 10,3%).
b) 1-(4-Fenoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid
Roztwór 3-etoksykarbonylo-1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazolu (120 mg, 0,39 mmola) w 5 ml 2N roztworu amoniaku w MeOH mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 dni. TLC wykazała niecałkowity przebieg reakcji i roztwór przeniesiono do zatopionej rury i ogrzewano w 70 °C w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono przez preparatywną TLC eluując 50% EtOAc/heksan, otrzymując 1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid (Rf=0,26, 56 mg, 52%), tt. 165-167°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J=2,7 Hz, 1H, pirazol), 7,92 (d, J=9,0 Hz, 2H, fenyl), 7,71 (br, 1H, NH2), 7,43 (m, 2H, fenoksy), 7,39 (br, 1H, NH2), 7,18 (m, 1H, fenoksy), 7,17 (d, J=9,0 Hz, 2H, fenyl), 7,07 (m, 2H, fenoksy), 6,87 (d, J=2,7 Hz, 1H, pirazol).
Wychodząc z 5-etoksykarbonylo-1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazolu (50 mg, 0,16 mmola) w opisany wyżej sposób otrzymano 1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid (25 mg, 55%), tt. 142-144°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (br s, 1H, NH2), 7,70 (d, J=1,8 Hz, 1H, pirazol), 7,54 (br s, 1H, NH2), 7,42 (m, 2H, fenoksy), 7,39 (d, J=9,0 Hz, 2H, fenyl), 7,20 (m, 1H, fenoksy), 7,08 (m, 2H, fenoksy), 7,06 (d, J=9,0 Hz, 2H, fenyl),6,90 (d, J=1,8 Hz, 1H, pirazol).
1-[4-(4-Nitrofenoksy)fenylo]-1H-[1,2,4]triazol
Mieszaninę 1-fluoro-4-nitrobenzenu (0,17 ml, 1,6 mmola), 4-{[1,2,4]triazol-1-ilo}fenolu (0,26 g, 1,58 mmola) i węglanu potasu (1,69 g, 12,2 mmola) w DMF utrzymywano we wrzeniu w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, po czym podzielono między wodę i octan etylu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (2N), wodą (2 razy), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żółte ciało stałe. Oczyszczenie przez
PL 214 230 B1 chromatografię kolumnową (silikażel, 1:1 heksan/octan etylu) i przekrystalizowanie z chloroformu/heksanu dało 165 mg (37%) tytułowego związku jako żółtego ciała stałego, tt. 131-132°C.
1H NMR (CDCI3): δ 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, J=9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,24 (d, J=9 Hz, 2H), 7,08 (d, J=9 Hz, 2H).
Działanie przeciwdrgawkowe związków według wynalazku Zdolność związków według niniejszego wynalazku blokowania maksymalnych wywołanych elektrowstrząsem drgawek (MES) określono w sposób opisany wcześniej.
Związek według niniejszego wynalazku podaje się p.o. myszy 30 minut przed próbą. Związek wykazuje działanie ochronne przeciwko MES z ED50 (dawka zapewniająca ochronę 50% zwierząt) korzystnie poniżej 10 mg/kg.
Skuteczność 1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamidu jako środka przeciwdrgawkowego, MES i.v. ED50 u myszy 0,7 mg/kg.
1-[4-(4-Nitrofenoksy)fenylo]-1H-[1,2,4]triazol, MES p.o. ED50 6,6 mg/kg. 1-(4-Fenoksyfenylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid, MES i.v. ED50 10,0 mg/kg.
Skuteczność związku według wynalazku, jako blokera kanałów sodu Związki według wynalazku bada się w opisanych wyżej próbach elektrofizjologicznych i wiązania i otrzymuje się zależne od dawki hamowanie rejestrowanych prądów sodowych wywoływanych napięciem w komórkach HEK-293 trwale wyrażających izoformę rBIIA kanałów Na+. Działanie blokujące korzystnych związków w stosunku do prądów Na+ jest bardzo wrażliwe na utrzymywanie napięcia, wskazując, że związki wiążą się z wrażliwymi na napięcie kanałami Na+ w ich stanach zdezaktywowanych i mają słabe powinowactwo w stosunku do kanałów Na+ w ich stanach spoczynkowych (Ragsdale i in., Mol. Pharmacol. 40:756-765 (1991)); Kuo i Bean, Mol. Pharamacol. 46:716-725 (1994)). Pozorna stała dysocjacji antagonisty (Kd) korzystnych związków dla zdezaktywowanych kanałów sodowych jest mniejsza niż 400 nM. Związek 1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid był badany w izoformie rBIIA kanału sodowego i wykazał wartość Ki na poziomie 0,35 μΜ.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    Związek o wzorze I:
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym: X oznacza O,
    Het oznacza heteroaryl wybrany z grupy obejmującej
    R1 jest wybrany z grupy obejmującej: wodór, alkil C1-C6 i C(O)R10,
    R2 i R3 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór i aminokarbonyl,
    R5, R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec i nitro, R10 oznacza amino lub OR11,
    PL 214 230 B1
    R11 oznacza wodór lub alkil C1-C6, przy czym gdy Het oznacza (iii) i X oznacza O, wówczas R10 nie jest OR11.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, metyl i C(O)R10, gdzie R10 oznacza OR11 lub amino a R11 oznacza wodór lub alkil C1-C6.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R10 oznacza amino.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza aminokarbonyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R5, R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec i nitro.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza C(O)R10.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym: każdy z R5 i R6 oznacza wodór, oba R3 i R2 oznaczają H oraz
    R7 i R8 są wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec i nitro.
  8. 8. Związek według zastrz.7, w którym Het jest (i).
  9. 9. Związek według zastrz.7, w którym Het jest (iii).
  10. 10. Związek według zastrz. 1, w którym:
    Het jest (i) lub (iii),
    R1 oznacza C(O)R10,
    X oznacza O,
    R10 oznacza amino,
    R2 i R3 oznaczają wodór,
    R5 i R6 oznaczają wodór oraz
    R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec i nitro.
  11. 11. Związek określony w zastrz. 1 o wzorze I:
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie:
    X oznacza O,
    Het oznacza heteroaryl wybrany z grupy obejmującej
    R1 oznacza C(O)R10, gdzie R10 oznacza amino,
    R2 i R3 oznaczają wodór,
    R5, R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec i nitro.
  12. 12. Związek określony w zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej: 1-[4-(4-fluorofenoksy)fenylo]-3-metylopirazol,
    1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid,
    1-(4-fenoksyfenylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid i,
    1-[4-(4-nitrofenoksy)fenylo]-1H-[1,2,4]triazol.
    PL 214 230 B1
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w jednym z zastrzeżeń 1-12.
  14. 14. Zastosowanie związku o wzorze I:
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, gdzie:
    X oznacza O,
    Het oznacza heteroaryl wybrany z grupy obejmującej
    R1 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, alkil C1-C6 i C(O)R10,
    R2 i R3 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór i aminokarbonyl,
    R5, R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, fluorowiec i nitro,
    R10 oznacza amino lub OR11,
    R11 oznacza wodór lub alkil C1-C6, do wytwarzania leku do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia objawów przy utracie tkanki nerwowej w wyniku całkowitego lub ogniskowego niedokrwienia, do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia objawów w chorobach neurodegeneracyjnych, do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia objawów bólowych lub szumu w uszach, do zapobiegania lub łagodzenia objawów depresji maniakalnej, do przeprowadzania znieczulenia miejscowego, lub do leczenia arytmii lub drgawek.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 14, związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia objawów bólu, przy czym ból jest bólem neuropatycznym, chirurgicznym lub przewlekłym.
  16. 16. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-12 do wytwarzania leku do łagodzenia lub zapobiegania czynnościom napadowym u ssaków.
PL360534A 2000-03-24 2001-03-22 Podstawione arylem pirazole i triazole, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie PL214230B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19175700P 2000-03-24 2000-03-24
PCT/US2001/008972 WO2001072714A2 (en) 2000-03-24 2001-03-22 Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360534A1 PL360534A1 (pl) 2004-09-06
PL214230B1 true PL214230B1 (pl) 2013-07-31

Family

ID=22706817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360534A PL214230B1 (pl) 2000-03-24 2001-03-22 Podstawione arylem pirazole i triazole, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7078426B2 (pl)
EP (1) EP1292577B1 (pl)
JP (2) JP5132861B2 (pl)
KR (1) KR100776934B1 (pl)
CN (1) CN1321112C (pl)
AU (2) AU2001245897B2 (pl)
BR (1) BR0108819A (pl)
CA (1) CA2400778C (pl)
CZ (1) CZ303632B6 (pl)
ES (1) ES2398093T3 (pl)
HK (2) HK1056164B (pl)
HU (1) HU229371B1 (pl)
IL (2) IL151418A0 (pl)
MX (1) MXPA02009279A (pl)
NO (1) NO324054B1 (pl)
NZ (1) NZ520875A (pl)
PL (1) PL214230B1 (pl)
RU (1) RU2276141C9 (pl)
UA (1) UA75883C2 (pl)
WO (1) WO2001072714A2 (pl)
ZA (1) ZA200206534B (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04000411A (es) * 2001-07-16 2004-03-18 Euro Celtique Sa Tiazolidinonas arilo sustituidas y uso de las mismas.
AR036873A1 (es) * 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
CA2465326C (en) * 2001-11-01 2011-03-29 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines for decreasing ion flow through a voltage-dependent sodium channel
IL163940A0 (en) * 2002-03-13 2005-12-18 Euro Celtique Sa Aryl substituted pyrimidines and the use thereof
AU2003257033A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted benzimidazoles and their use as sodium channel blockers
US20040152696A1 (en) * 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
NZ547044A (en) * 2003-11-10 2010-05-28 Merck Sharp & Dohme Substituted triazoles as sodium channel blockers
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
GB0428012D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Hammersmith Imanet Ltd Radiolabelling methods
WO2009102893A2 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
US8426449B2 (en) 2008-04-02 2013-04-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
BRPI1011043B8 (pt) * 2009-05-07 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh fenilureias e fenilamidas substituídas como ligantes de receptor de vaniloide, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica
WO2011158108A2 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and the use thereof
WO2012007836A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Purdue Pharma .Lp. Pyridine compounds as sodium channel blockers
AU2011303597A1 (en) 2010-09-17 2013-04-11 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
CA2813704A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Purdue Pharma L.P. Quinazoline compounds as sodium channel blockers
KR20130119964A (ko) 2010-12-22 2013-11-01 퍼듀 퍼머 엘피 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 피리딘
ME02873B (me) 2011-09-02 2018-04-20 Purdue Pharma Lp Pirimidini kao blokatori natrijumskog kanala
WO2013064884A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
US9181185B2 (en) 2011-10-31 2015-11-10 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
WO2013072758A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
AU2013203824A1 (en) 2012-03-16 2013-10-03 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines and pryimidines as sodium channel blockers
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
EP3293184B1 (en) 2013-03-04 2020-12-16 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine carboxamides as sodium channel blockers
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
WO2014151393A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
US9884865B2 (en) 2013-08-26 2018-02-06 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
EP3083606B1 (en) 2013-12-20 2020-10-28 Purdue Pharma LP Pyrimidines and use thereof
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
CA2934473C (en) 2013-12-23 2019-08-20 Purdue Pharma L.P. Indazoles and use thereof
US9902726B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
CN106061944A (zh) 2014-01-24 2016-10-26 普渡制药公司 吡啶类和嘧啶类物质及其用途
AU2015217185B2 (en) 2014-02-12 2018-04-05 Purdue Pharma L.P. Isoquinoline derivatives and use thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
WO2015161014A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
JP6386088B2 (ja) 2014-05-06 2018-09-05 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ベンゾモルファン類似体及びその使用
US10202382B2 (en) 2014-06-13 2019-02-12 Purdue Pharma L.P. Azamorphinan derivatives and use thereof
MA40170A (fr) 2014-06-13 2017-04-19 Purdue Pharma Lp Dérivés hétérocycliques de morphinan et leur utilisation
US9763955B2 (en) 2015-02-19 2017-09-19 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions for decreasing gastric emptying
WO2019195777A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Indene derivatives useful in treating pain and inflammation
CN109369617B (zh) * 2018-12-13 2020-07-31 中国科学院福建物质结构研究所 一种1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的合成方法
EP4003009A4 (en) * 2019-07-24 2023-07-26 Oregon Health & Science University SECOND GENERATION MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION PORE (MTPTP) INHIBITORS WITH IMPROVED PLASMA STABILITY

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3058989A (en) 1957-11-26 1962-10-16 American Cyanamid Co Pyridotriazole brighteners
US3049438A (en) 1957-11-26 1962-08-14 American Cyanamid Co Pyridotriazole brighteners
CH498902A (de) 1968-07-19 1970-11-15 Geigy Ag J R Verwendung von Triazolylcumarinen als optische Aufheller in nicht textilen Materialien
NZ178996A (en) 1974-11-15 1978-06-02 Kornis G Pyrfazole amides and thioamides;herbicidal compositions
DE2910330A1 (de) 1979-03-16 1980-10-02 Hoechst Ag 1-phenyl-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4394514A (en) 1981-04-30 1983-07-19 Smithkline Beckman Corporation Processes for preparing 4-substituted indoles
US4454337A (en) 1981-06-29 1984-06-12 Smithkline Beckman Corporation Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles
GB2105327A (en) 1981-08-17 1983-03-23 Ciba Geigy Ag Novel 2-phenyl-2H-1,2,3-triazoles and their use in the preparation of fluorescent whitening agents
DE3215967A1 (de) * 1982-04-29 1983-11-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Elektrographische aufzeichnungsmaterialien mit speziellen ladungstraeger transportierenden verbindungen
US4618681A (en) * 1983-03-18 1986-10-21 The University Of Kentucky Research Foundation Aryl substituted 1H-4,5-dihydro-1,2,3-triazoles as anticonvulsants
DE3525205A1 (de) 1984-09-11 1986-03-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1,2,4-triazolderivaten sowie neue derivate des 1,2,4-triazols
DE3643403A1 (de) 1986-12-19 1988-06-30 Shell Agrar Gmbh & Co Kg Benzophenone und verfahren zu ihrer herstellung
DE3717038A1 (de) 1987-05-21 1988-12-08 Basf Ag Photopolymerisierbare aufzeichnungsmaterialien sowie photoresistschichten und flachdruckplatten auf basis dieser aufzeichnungsmaterialien
US5015651A (en) 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0488959A3 (en) 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
US5550147A (en) 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE9302332D0 (sv) * 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
SK281577B6 (sk) * 1994-10-18 2001-05-10 Pfizer Inc. Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
US5741818A (en) * 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH11199566A (ja) * 1997-04-03 1999-07-27 Mitsubishi Chemical Corp １−置換−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体およびこれを有効成分とする殺菌剤
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
NZ503485A (en) * 1997-11-14 2002-10-25 G Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
JP2002516909A (ja) * 1998-06-05 2002-06-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換１−（４−アミノフェニル）ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用
CZ20013435A3 (cs) 1999-03-26 2002-04-17 Euro-Celtique S. A. Aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly a jejich pouľití
US6344563B1 (en) 1999-08-31 2002-02-05 Timothy Norris Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems

Also Published As

Publication number Publication date
AU4589701A (en) 2001-10-08
WO2001072714A2 (en) 2001-10-04
MXPA02009279A (es) 2004-09-10
JP2003528859A (ja) 2003-09-30
NO324054B1 (no) 2007-08-06
AU2001245897B2 (en) 2006-07-06
WO2001072714A3 (en) 2002-05-30
NO20024426L (no) 2002-09-16
EP1292577A2 (en) 2003-03-19
ZA200206534B (en) 2003-08-15
US7078426B2 (en) 2006-07-18
US6919363B2 (en) 2005-07-19
BR0108819A (pt) 2002-12-10
RU2002128916A (ru) 2004-02-20
ES2398093T3 (es) 2013-03-13
CZ20023486A3 (cs) 2003-04-16
CA2400778A1 (en) 2001-10-04
KR20020081588A (ko) 2002-10-28
RU2276141C2 (ru) 2006-05-10
US20040002523A1 (en) 2004-01-01
NZ520875A (en) 2005-04-29
HU229371B1 (en) 2013-11-28
EP1292577B1 (en) 2012-10-24
HK1055430A1 (en) 2004-01-09
CN1321112C (zh) 2007-06-13
HK1056164B (zh) 2013-06-21
US20020006947A1 (en) 2002-01-17
KR100776934B1 (ko) 2007-11-27
HK1056164A1 (en) 2004-02-06
JP5132861B2 (ja) 2013-01-30
NO20024426D0 (no) 2002-09-16
IL151418A (en) 2008-11-03
CA2400778C (en) 2011-05-03
HUP0300867A2 (hu) 2003-07-28
PL360534A1 (pl) 2004-09-06
JP2012193194A (ja) 2012-10-11
HUP0300867A3 (en) 2004-11-29
RU2276141C9 (ru) 2006-08-27
CZ303632B6 (cs) 2013-01-23
IL151418A0 (en) 2003-04-10
CN1422257A (zh) 2003-06-04
UA75883C2 (en) 2006-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214230B1 (pl) Podstawione arylem pirazole i triazole, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie
EP1173169B1 (en) Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
JP4359016B2 (ja) アリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンならびにそれらの使用
AU2001245897A1 (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker
KR20020084278A (ko) 항경련제 및 나트륨 통로 차단제로서의 아미노피리딘과이의 용도
JP2005501916A (ja) 神経細胞の損傷および神経変性状態を処置するためのナトリウムチャンネル遮断薬としての複素環置換２−（４−フェノキシ）ピリジン誘導体および関連化合物
AU2006225221B2 (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof