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1-Phenyl-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazolderivate,
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Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Es ist bekannt, daß man durch Umsetzen von Phenylhydrazin mit S-Methyl-mono-methoxycarbonyl-isothioharnstoff
unter Abspaltung von Methylmercaptan und Methanol 1-Phenyl-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
erhält (K.Mohan, K. Bhramaramba und R.V.Venkataratnam, Chemind. 1978, 125). Ferner
ist bekannt, daß man das nämliche Produkt auch durch Verseifung von 1-Phenyl-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
oder 1-Phenyl-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol erhält, das seinerseits aus 5-Methyl-3-
(N-phenyl-ureido) -1,2,4-oxdiazol bzw. 5-Phenyl-3- (N-phenyl-ureido) -1,2 ,4-oxdiazol
durch Ringschluß im alkalischen Medium zugänglich ist (M.Ruccia und N.Vivona, J.chem.Soc.
D 1970, 866).
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Gegenstand der Erfindung sind 1-Phenyl-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazolderivate
der Formel (1)
in der R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,
wobei im Falle der Substitution durch 2 Alkylgruppen in ortho-position zueinander
die beiden Alkyle mit zusammen 4 C-Atomen einen Ring bilden können, Alkoxy mit 1
- 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl in der R1 und/oder R2 auch Wasserstoff
und unabhängig davon R3 auch gegebenenfalls substituiertes Phenoxy bedeuten.
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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindung der Formel (1) , das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein a) Phenylhydrazinderivat
der Formel (2)
in der R1, R2 und R3 die für Formel (1) angegebenen Bedeutungen haben, mit S-Methyl-bis-methoxycarbonylisothioharnstoff
umsetzt und das erhaltene 1,2,4-Triazol-
in der R1, R2 und R3 die für Formel (1) angegebenen Bedeutungen haben, im alkalischen
Medium verseift, b) ein Phenylhydrazinderivat der Formel (2), in der R1, R2 und
R3 die für Formel (1) angegebenen Bedeutungen haben, mit S-Methyl-mono-methoxycarbonyl-isothioharnstoff
bei erhöhter Temperatur umsetzt, c) ein Phenylhydrazinderivat der Formel (2), in
welcher R1, R2 und R3 die für Formel (1) angegebenen Bedeutungen haben- mit O-Methyl-mono-methoxycarbonyl-isoharnstoff
oder S-Methyl-mono-methoxycarbonyl- isothioharnstoff umsetzt und die erhaltenen
Guanidinderivate der Formel (4)
in welcher R1 R2 und R3 die für Formel (1) angegebenen Bedeutungen
haben, mit Alkali behandelt, d) ein 1,2,4-Oxdiazolderivat der Formel (5)
in der R1, R2 und R3 die für in Formel (1) angegebenen Bedeutungen haben und R4
für Methyl oder Phenyl steht, mit Alkali zu einem 1,2,4-Triazolderivat der Formel
(6) umsetzt,
in der die Substituenten die für Formel (5) angegebenen Bedeutungen haben, besitzen,
und diese Verbindung im sauren Medium verseift.
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Als Bedeutungen für die Substituenten R1, R2 und R3 in den Formeln
(1) bis (6) seien R1, R2 und R3 beispielhaft genannt: Alkyl wie Methyl, Äthyl, n-
und i-Propyl, n-, iso- und tert. Butyl, vorzugsweise Methyl; Alkoxy wie Methoxy,
Äthoxy, n- und i-Propoxy sowie n-, iso- und tert. Butoxy, vorzugsweise Methoxy;
und Halogen wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor.
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Die Phenoxygruppe kann ein- oder zweimal durch Halogen, vorzugsweise
Chlor, oder A-lkyl mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, substituiert sein.
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Zur Durchführung der Reaktion nach a) erhitzt man ein 1,2,4-Triazolderivat
der Formel (3) in wäßrigem Alkali, wie Natron- oder Kalilauge, je nach Reaktivität
des vorliegenden speziellen Derivates eine halbe bis zu fünf Stunden am Rückfluß
und neutralisiert sodann mit einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise
mit Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Milchsäure.
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Als Triazolderivate der Formel (3) kommen hierfür infrage 1 - (4-Methyl-phenyl)
-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-?,2,4-triazol 1-(3-Methyl-phenyll-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2-Methyl-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1 - (3-Äthyl-phenyl)
-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol F(3-PrOpyl-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
t-(3-tert. Butyl-phenyl) -3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-Chlor-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3-Chlor-phenyl)-3-methoxyearbonylamino-5-hydroxy-1,2,3-triazol 1-(2-Chlor-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1- (4-Brom-phenyl) -3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-Jod-phenyl)-3-methoxyearbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(4-Fluor-phenyl)-3-methoxyearbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1
- (4-Methoxy-phenyl) -3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1 - (2-Methoxy-phenyl) -3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-trazol 1 - (4-Äthoxy-phenyl)
- 3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-Propoxy-phenyl)-3-methoxyearbonylamíno-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1 - (4-Isopropoxy-phenyl) -3-methoxycarbonylamino-5hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-n-Butoxy-phenyl)-3-methoxyzarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-{2,3-Dimethyl-phenyl)-3-methoxyzarbonylamino-5-hyaroxy-1,2,4-triazol 1 - (2, 4-Dimethyl-phenyl)
-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1;2,4-triazol 1-(2,5-Dimethyl-phenyl}-3-methoxyzarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1- (2, 6-Dimethyl-phenyl) -3-methoxycarboflylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(3,4-Dimethyl-phenyl9-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3,5-Dimethyl-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(2,3-Dichlor-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2,4-Dichlor-phenyl)-3-metoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(2,5-Dichlor-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2,6-Dichlor-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(3 r 4-Dichlor-phenyl)-3-methoxyzarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1
- (3-Trifluormethyl-phenyl) -3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy- 1,2 4-triazol 1-
( 3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2 r 4-triazol
1- (2 3-Tetramethylen-p-henyl) -3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy- 1 2 , 4-triazol
1-(3,4-Tetramethylen-phenyl}-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol, welche
gemäß dem Verfahren nach a) folgende 1,2,4-Triazolderivate der Formel (1) liefern:
1-(4-Methyl-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1- (3-Methyl-phenyl) -3-amino-5-hydroxy-1-,2
4-triazol 1-(2-Methyl-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(3-Xthyl-phenyl}-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3-Propyl-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(3-tert.Butyl-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(4-Chlor-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(3-Chlor-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1- (2-Chlor-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1 2,4-triazol 1-(4-Brom-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(4-Jod-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-Fluor-phenyl)-3-mino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(4-Methoxy-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2-Methoxy-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-Xthoxy-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(4-Propoxy-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-Isopropoxy-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(4-n-Butoxy-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(2,3-Dimethyl-phenyl9-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2,4-Dimethyl-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(2,5-Dimethyl-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1
7 2,4-triazol 1-(2,6-Dimethyl-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1 t 2,4-triazol 1-(3,4-Dimethyl-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3,5-Dimethyl-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(2,3-Dichlor-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2^4-triazol
1-(2,4-Dichlor-phenyl}-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2,5-Dichlor-phenyl}-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol l-{2,6-Dichlor-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-t,2,4-tria20l
1-{3,4-Dichlor-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-t,2,4-triazol 1-{3,5-Dichlor-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-{3-Trifluormethyl-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1 - (3, 5-Bis-trifluormethyl-phenyl)
-3-amino-5-hydroxy-112,4-triazol 1-12,3-Tetramethylen-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-hydroxy
1-(3,4-Tetramethylen-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol.
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Zur Durchführung der Reaktion nach b) erhitzt man ein Phenylhydrazin-Derivat
der Formel (2) in einem hochsiedenden alkoholischen Lösungsmittel wie Methylglykol
mit S-Methyl-mono-methoxycarbonyl- isothioharnstoff zwechSEig in Gegenwart katalytischer
Mengen einer starken organischen Säure wie p-Toluol-sulfonsäure, mehrere Stunden
(je nach Reaktivität des eingesetzten Phenylhydrazinderivates) auf eine erhöhte
Temperatur zwischen 60 und 1400C, vorzugsweise bis zum Sieden des eingesetzten Lösungsmittels.
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Die Isolierung der Reaktionsprodukte der Formel (1) geschieht vornehmlich
durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, vorzugsweise unter vermindertem Druck,
und Verrühren des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem
Alkohol, insbesondere Methanol, und Absaugen des ausgefallenen Kristallisats.
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Die hierfür infrage kommenden Phenylhydrazinderivate der Formel (2)
sind die nämlichen, wie sie für das Verfahren nach a) beschrieben wurden. Ebenso
entsprechen die erhaltenen Reaktionsprodukte denjenigen, wie sie nach Verfahren
a) erhalten werden.
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Zur Durchführung der Reaktion nach c) verf-ährt man analog dem Verfahren
a), indem man ein Guanidinderivat der Formel 4) mit wäßrig-alkoholischem Alkali
behandelt. Hierzu eignen sich Mischungen von wäßrigen Lösungen anorganischer und
starker organischer Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid und alkoholischen Lösungsmitteln
wie Methanol, Äthanol oder Propanol.
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Als geeignete Ausgangsmaterialien seien folgende Guanidinderivate
der Formel (4) genannt N-(4-Methyl-phenylaminol-N'-methoxycarbonyl-guanidin N-(3-Methyl-phenylamino)-N'-methoxyearbonyl-guanidin
N- (2-Methyl-phenylamino) -N' -methoxycarbonyl-guanidin N- (3-Äthyl-phenylamino)
-N' -methoxycarbonyl-guanidin N-(3-Propyl-phenylamino)-N'-methoxycarbonyl-guanidin
N-(3-tert.Butyl-phenylamino}-N'-methoxycarbonyl-guanidin N- (4-Chlor-phenylamino)
-N' -methoxycarbonyl-guanidin N-(3-Chlor-phenylamino)-N'-methoxycarbonyl-guanidin
N-(2-Chlor-phenylamino9-N'-methoxycarbonyl-guanidin N-(4-Brom-phenylamino)-N'-methoxycarbonyl)-guanidin
N-(4-Jod-phenylamino)-N'-methoxycarbonyl-guanidin N- (4-Fluor-phenylamino) -N' methoxycarbonyl)
-guanidin N- (4-Methoxy-phenylamino) -N' -methoxycarbonyl-guanidin N-(3-Methoxy-phenylamino)-N'-methoxycarbonyl-guanidin
N- (2-Methoxy-phenylamino) -N' -methoxycarbonyl-guanidin N- (4-Äthoxy-phenylamino)
-N'-methoxycarbonyl-guanidin N- (4-Propoxy-phenylamino) -N' -methoxycarbonyl-guanidin
N- (4-Isopropoxy-phenylamino) rN' -methoxycarbonyl-guanidin N- (4-n-Butoxy-phenylamino)
-N -methoxycarbonyl-guanidin N-(2,3-Dimethyl-phenylamino)-N'-methoxycarbonyl-guanidin
N-(2,4-Dimethyl-phenylamino)-N'-methoxycarbonyl-guanidin N-(2,5-Dimethyl-phenylamino}-N'-methoxyearbonyl-guanidin
N- (2, 6-Dimethyl-phenylamino) -N' -methoxycarbonyl-guanidin N-(3,4-Dimethyl-phenylamino)-N'-methoxycarbonyl-guanidin
N- (3 5-Dimethyl-phenylamino) -N'-methoxycarbonyl-guanidin N-(2,3-Dichlor-phenylamino)-N'-methoxycarbonyl-guanidin
N-(2,4-Dichlor-phenylamino)-NI-methoxycarbonyl-guanidin
N-{2,5-Dichlor-phenylamino)-N'-methoxycarbonyl-guanidin N-(2,6-Dichlor-phenylamino9-N'-methoxycarbonyl-guanidin
N-(3,4-Dichlor-phenylamino)-Nt-methoxyearbonyl-guanidin Ç N- (3, 5-Dichlor-phenylamino)
-N' -methoxycarbonyl-guanidin N- (3-Trifluormethyl-phenylamino) -N methoxycarbonyl-guanidin
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenylamino)-N'-methxycarbonylguanidin N-{2,3-Tetramethylen-phenylamino)-N'-methoxyzarbonylguanidin
N-{3,4-Tetramethylen-phenylamino}-N'-methoxycarbonylguanidin.
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Zur Durchführung der Reaktion nach d) wird ein 1-Phenyl-3-acylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol-derivat
der Formel (6) mit einem verseifenden Agens vorzugsweise einer starken anorganischen
Säure wie Salzsäure, am Rückfluß erhitzt.
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Die Reaktionsdauer richtet sich nach der Reaktivität der eingesetzten
Ausgangsmaterialien und kann zwischen einer und zehn Stunden liegen. Die Isolierung
erfolgt durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches, vorzugsweise mit einer anorganischen
Base wie Natron- oder Kalilauge.
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Für das Verfahren d) geeignete 1,2,4-Triazol-derivate sind insbesondere
1-(4-Methyl-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-l3-Methyl-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2-Methyl-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,*-triazol 1-(3-Xthylen-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3-Propyl-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(3-tert.Butyl-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(4-Chlor-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(3-Chlor-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2-Chlor-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-Erom-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triåzol
1-(4-Jod-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1- (4-Fluor-phenyl) -3-acetamido-5-hydroxy-1 2) 4-triazol 1-(4-Methoxy-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3-Methoxy-phenyl}-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(2-Methoxy-phenyl)-3-acetamido-i-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(4-LthOxy-phenyl)-3-acetamxdo-F-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-Propoxy-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(4-Isopropoxy-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-n-Butoxy-phenyl)-3-acetamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2,3-Dimethyl-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-{2,4-Dimethyl-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2,5-Dimethyl-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2 t 4~ triazol 1-(2,6-Dimethyl-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-~1,2,4-triazol
1-(3,4-Dimethyl-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2, 4~ triazol.
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1-(3,5-Dimethyl-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(2,3-Dichlor-phenyl)-3-acetamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2,4-Dichlor-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(2,5-Dichlor-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2,6-Dichlor-pheny)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-acetåmido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(Trifluormethyl-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3,5-Bis-trifloormethyl-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-l2,3-Tetramethylen-phenyl)-3-acetamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1 - (3 4-Tetramethylen-phenyl) -3-acetamido-5-hydroxy-1 2 r4 triazol 1-(4-Methyl-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-{3-Methyl-pher,yl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,-4-triazol 1-(2-Methyl-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1- (3-Äthyl-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1 2,4-triazol 1-(3-Propyl-phenyl)-3-benzamid-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3-tert.Butyl-phenyl)-3-b2nzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-14-Chlasphenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3-Chlor-phenyl)-3-benzamido--5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(2-Chlor-phenyl)-3-bensamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(4-Brom-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-Jod-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(4-Fluor-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-Methoxy-phenyl3-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3-MethOxy-phenylJ-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(2-MethOxy-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(4-0thOxy-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-PropOxy-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(4-Isopropoxy-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(4-n-Butoxy-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1(2, 3-Dimethyl-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1 2,4-triazol 1-(2,4-Dimethyl-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2,5-Dimethyl-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-1-(2,6-Dimethyl-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3,4-Dimethyl-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-1-(3,5-Dimethy1-phenyl)-3-ben2amido-5-hydroxy-1t2,4-triazol
1-(2,3-Dichlor-phenyl9-3-benzoamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2,4-Dichlor-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2,5-Dichlor-pheny5)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(2,6-Dichlor-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3,4-Dichlor-phenyl}-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-(3,5-Dichlor-phenyl}-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol 1-{3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-3-benzamido-5-hydroxy-1,2,4-triazol
1-(2,3-Tetramethylen-phenyli-3-benzamido-5-hydroxy-12,4-triazol 1-t3,4-Tetramethylen-phenyl)-3-benzamidq-5-hydroxy-1,2,4-triazol.
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Die als Zwischenprodukte benötigten 1,2,4-Triazolderivate der Formel
(3) stellt man durch Umsetzen von Phenylhydrazinderivaten der Formel (2), in denen
R und n die für Formel (1) angegebene Bedeutung haben, mit S-Methyl-bismethoxycarbonyl-isothioharnstoff
in Lösungsmitteln wie niedrigen Alkoholen oder Estern organischer Säuren dar, wie
beispielsweise Methanol oder Essigester. Die Isolierung geschieht durch Absaugen
des bereits in der Hitze ausfallenden Rohproduktes, das durch Umfällen mit verdünnter
Lauge und einer Säure, wie beispielsweise Essigsäure, gegebenenfalls unter Zusatz
eines Absorptionsmittels wie Aktivkohle gereinigt wird und erforderlichenfalls aus
einem Lösungsmittel wie Methylglykol umkristallisiert wird.
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Die Guanidinderivate der Formel (4), in denen R und n die für Formel
(1) angegebenen Bedeutungen haben werden erhalten, indem man Phenylhydrazinderivate
der Formel (2) mit S-Methyl-mono-methoxycarbonyl- isothioharnstoff in einem niedrig
siedenden Alkohol wie Methanol umsetzt oder aber die Umsetzung mit O-Methyl-mono-methoxycarbonyl-isoharnstoff
vornimmt, wobei eine katalytische Menge einer starken vorzugsweise organischen Säure
zugesetzt werden muß; genannt sei hier die p-Toluol-sulfonsäure. Das
Reaktionsprodukt
scheidet sich bereits in der Hitze ab und ist nach dem Absaugen des erkaltenen Reaktionsgemisches
für die-weitere Verarbeitung genügend rein.
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Die Guanidinderivate der Formel (4) brauchen zur Darstellung der Verfahrensprodukte
nicht isoliert zu werden.
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Man kann die Reaktion auch so führen, daß man aus den Phenylhydrazinderivaten
der Formel (2) zuerst im sauren Medium die Guanidinderivate der Formel (4) entstehen
läßt und zum Reaktionsgemisch alsdann Alka-li im Überschuß fügt, wobei sich die
Verfahrensprodukte der Formel (1) bilden.
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Die 3-Acylaminotriazolderivate der Formel (6) erhält man durch Umsetzung
von 1,2,4-Oxdiazolderivaten der Formel (5) mit wäßrig alkoholischen Alkalien wie
einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus Äthanol und Wasser bei erhöhter
Temperatur.
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Die 1 ,2,4-Oxdiazolderivate der Formel (5)' schließlichentstehen durch
Reaktion von 5-Methyl- oder 5-Phenyl-3-amino-1,2,4-oxdiazol mit im Ring entsprechend
substituierten Phenylisocyanaten.
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Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Pharmazeutica mit ausgeprägten
antiinflammatorischen und diuretischen, sowie auch analgetischen und fiebersenkenden
Eigenschaften.
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Beispiel 1 Man erhitzt 70 g 1-(3-Methyl-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxv-1,2,4-triazol
in 700 ml 2 n Natronlauge, eine halbe Stunde am Rückfluß. Anschließend wird mit
Eisessig neutralisiert, der Niederschlag abgesaugt mit Wasser gewaschen und unter
vermindertem Druck getrocknet.
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Man erhält 1- ( 3-Methyl-phenyl) - 3-amino-5-hydroxy- 1 ,2,4 -triazol
in einer Ausbeute von 48 g mit F.P. 212°C.
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Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial benötigten 1- (3-Methyl-phenyl)
-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1'2'4-triazols werden 32 g 3-Methyl-phenylhydrazin
in 150 ml Methanol mit 53,2 g S-Methyl-bis methoxycarbonyl-isothioharnstoff 3 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Man läßt erkalten und saugt nach Stehen über Nachtdas ausgefallene
1 - (3-Methyl-phenyl) -3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol ab. Zur Reinigung
wird es in 11 n Natronlauge kalt verrührt, Kohle dazugefügt und über einen beschichteten
Filter filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert und der Niederschlag
nach zwischenzeitlichem Erhitzen und Wiederabkühlen abgesaugt.
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Durch Umkristallisieren aus Methylglykol erhält man das Ausgangsmaterial
in reiner Form, Ausbeute 53 g, F.P. 1970C.
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Nach analoger Arbeitsweise werden dargestellt a) aus 1-(4-Methyl-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
vom F.P.2 43 OC das 1-(4-Methyl-phenyll-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol vom F.P.
2480C b) aus 1-(4-Chlor-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol vom
F.P. 2600C das 1-(4-Chlor-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol vom F.P. 2700C
c) aus 1 - (3-Chlor-phenyl) -3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol vom
F.P. 2300C
das 1-(3-Chlor-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
vom F.P.238°C d) ans 1-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
vom F.P. 2530C das 1-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol vom F.P.
2750C e) aus 1-(3,5-Dimetryl-phenyl)-3-carbomethoxyamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
vom F.P. 2750C das 1-(3,5-Dimethyl-phenyl3-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol vom F.P.
2570C f) aus 1-(4-Methoxy-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1'2'4-triazol
vom F.P. 2250C das 1-(4-Methoxy-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-tr-iazolvom F.P.
2300C g) aus 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
vom F.P. 22500-das 1-(3-Methoxy-phenyl?-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol vom F.P.
21700 h) aus 1 - (3-Trifluormethyl-phenyl) -3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
vom F.P. 2430C das 1-(3-Trifluorme.thyl-pheny3-3-amino-5-hydroxy-1r2,4-triazol vom
F.P. 2290C i) aus 1-(4-Phenoxy-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2'4-triazol
vom F.P. 2000C das 1-(4-Phenoxy-phenyl3-3--amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol vom F.P.
2030C j) aus 1 (3-Methoxy- 4-chlor-pheny 1) - 3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
vom F.P. 2600C das 1-(3-Methoxy-4-chlor-phenyl3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol vom
F.P. 2680C k) aus 1-(3-Chlor-5-methyl-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
vom F.P. 2540C das 1-83-Chlor-5-methyl-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol vom
F.P. 2530C 1) aus 1-(3-Methyl-4-phenoxy-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hyduoxy-1,2,4-triazol
vom F.P. 2780C das 1-(3-Methyl-4-phenoxyl)-3-amino-5-hydroxy-
1,2,4-triazol
vom F.P. 2000C m) aus 1-(2,3-Tetramethylen-phenyl)-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2'4-triazol
vom F.P. 1910C das 1-(2,3-Tetramethylen-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
vom F.P. 2150C n) aus 1-(3,4-Tetramethylen-phenyl}-3-methoxycarbonylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
vom F.P. 2480C das 1-(3,4-Tetramethylen-phenyl9-3-amino-5-hydroxyt,2,4-triazol vom
F.P. 2510C.
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Beispiel 2 Man erhitzt 12,2 g 3-Methyl-phenylhydrazin in 25 ml Methylglykol
mit 14,8 g S-Methyl-mono-methoxycarbonyl-isothioharnstoff in Gegenwart von 100 mg
p-Toluol-sulfonsåure 4 Stunden am Rückfluß. Man engt die Lösung/s. vorstehende Seiten7ein
und verrührt den Rückstand mit,100 ml Methanol.
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Nach einer Stunde saugt man den gekthlten Kristallbrei ab und wäscht
ihn zweimal mit Methanol. Ausbeute 7 g F.P.
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2120C. Das Reaktionsprodukt ist identisch mit dem nach Beispiel 1
gewonnenen 1-(3-Methyl-phenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol Beispiel 3 Man erhitzt
ein Gemisch aus 10 g N-(3-Methyl-phenylamino)-N'-methoxycarbonyl-guanidin, 25 ml
Methanol und 50 ml 2 n Natronlauge 10 Minuten am Rückfluß und neutralisiert die
Lösung mit 60 ml 2 n Essigsäure, wobei ein Brei von 1-(3-Methyl-phenyl9-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
ausfälit.
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Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 8,5 g mit einem
F.P. von 2120C. Das Reaktionsprodukt ist identisch mit dem nach Beispiel, 1 erhaltenen.
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Zur Darstellung des als Ausgangsmaterial benötigten N- (3-Methyl-phenylamino)
-N' -methoxycarbonyl-guanidin werden 12,1 g 3-Methyl-phenylhydrazin in 25 ml Methanol
mit 15,5 g O-Methyl-mono-methoxyzarbonyl-isoharnstoff und 50 mg p-Toluol-sulfonsäure
6 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei sich nach einer halben Stunde das Reaktionsprodukt
abzuscheiden beginnt.
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Es wird am nächsten Tag abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Nach
dem Trocknen auf dem Dampfbad Ausbeute 10,2 g, F.P. 198°C.
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An Stelle von O-Methyl-mono-methoxycarbonyl-isoharnstoff kann man
auch S-Methyl-mono-methoxycarbonyl-isothioharnstoff verwenden, wenn man bei der
Reaktion mit 3-Methylphenylhydrazin nicht, wie in Beispiel 2 beschrieben,Methylglykol,
sondern Methanol verwendet. Nach einstündigem Kochen und analoger Aufarbeitung erhält
man 8,2 g N- (3-Methyl-phenylamino) -N' -methoxycarbonyl-guanidin vom F.P. 1980C.
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O-Methyl-mono-methoxycarbonyl-isoharnstoff seinerseits wird erhalten,
wenn man ein Gemisch aus 246 g O-Methylisoharnstoffsulfat und 325 ml Wasser bei
100 nacheinander mit 198,5 g Chlorameisensäuremethylester-und dann 680 g 25%iger
Natronlauge unter Rühren versetzt. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch dreimal
mit je 500 ml Essigester ausgeschüttelt und die Extrakte nach dem Trocknen mit Natriumsulfat
eingedampft.
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Man erhält 139 g O-Methyl-mono-methoxycarbonyl-isoharnstoff vom F.P.
420C.
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Beispiel 4 Man erhitzt ein Gemisch aus 12,2 g 3-Methyl-phenylhydrazin
in 25 ml Methanol mit 13,5 g O-Methyl-methoxycarbonylisoharnstoff und 6 ml Eisessig
eine halbe Stunde am Rückfluß. Zu dem entstandenen Brei fügt man 50 ml Wasser und
15ml-konz.Natronlauge und erhitzt weitere 20 Minuten am Rückfluß, wobei eine rötliche
Lösung entsteht. Diese wird noch heiß mit Eisessig neutralisiert, wobei sich das
1(3-Methyl-phenyl)-3-amino-5-hyãroxy-1,2,4-triazol abscheidet.
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Nach Stehen bei Zimmertemperatur saugt man es ab und wäscht mit Wasser
neutral. Nach dem Trocknen auf dem Dampfbad erhält man 15,4 g reines Reaktionsprodukt
vom F.P. 2120C, das identisch mit dem nach Beispiel. 1 gewonnenen Verfahrensprodukt
ist.
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Beispiel 5 Man erhitzt ein Gemisch aus 7 g 1-(3-Methyl-phenyl)-3-acetylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazc.l
in 70 ml. 2 n Salzsäure 6 Stunden am Rückfluß, neutralisiert anschließend mit Natronlauge
und saugt das ausgefallene 1-(3-Methylphenyl)-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazol ab,
das nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen auf dem-Dampfbad identisch mit dem
nach Beispiel 1 gewonnenen Verfahrensprodukt ist.
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Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(3-Methyl-phenyl)-3-acetylamino-5-hydroxy-1,2,4-triazol
wird erhalten, indem man 10,3 g 5-Methyl-3-(N-(3-methyl-phenyl)-ureido)-1,2,4-oxadiazol
mit 4,0 gKOH in einem Gemisch aus 240 ml Äthanol und 60 ml Wasser 1,5 Stunden langem
Rückfluß erhitzt und das Reaktionsprodukt nach dem Erkalten durch Absaugen isoliert.