[go: up one dir, main page]

KR100776934B1 - 나트륨 통로 차단제로서 아릴 치환된 피라졸, 트리아졸 및테트라졸 - Google Patents

나트륨 통로 차단제로서 아릴 치환된 피라졸, 트리아졸 및테트라졸 Download PDF

Info

Publication number
KR100776934B1
KR100776934B1 KR1020027012598A KR20027012598A KR100776934B1 KR 100776934 B1 KR100776934 B1 KR 100776934B1 KR 1020027012598 A KR1020027012598 A KR 1020027012598A KR 20027012598 A KR20027012598 A KR 20027012598A KR 100776934 B1 KR100776934 B1 KR 100776934B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
group
alkyl
hydrogen
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020027012598A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020081588A (ko
Inventor
호겐캄프더크
기옌퐁
양지
Original Assignee
유로-셀티큐 에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유로-셀티큐 에스.에이. filed Critical 유로-셀티큐 에스.에이.
Publication of KR20020081588A publication Critical patent/KR20020081588A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100776934B1 publication Critical patent/KR100776934B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 전구 약물 또는 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전신성 및 국소성 허혈로 인한 신경원 소실의 치료, 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 신경퇴행성 병태의 치료 또는 예방, 급성 또는 만성 통증의 치료, 예방 또는 개선, 항이명제, 항경련제 및 항조울증제, 국소 마취제, 항부정맥제로서의 용도, 당뇨병성 신경병증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006019630717-pct00021
상기 화학식에서, Het 및 R5-R8은 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

나트륨 통로 차단제로서 아릴 치환된 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸{ARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES, TRIAZOLES AND TETRAZOLES AS SODIUM CHANNEL BLOCKER}
본 발명은 의약 화학 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 아릴 치환된 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸에 관한 것으로서, 이들 화합물이 항경련제이고 나트륨(Na+) 통로의 차단제로서 작용한다는 발견에 관한 것이다.
리도카인 및 부피바카인과 같은 국소 마취제, 프로파페논 및 아미오클라론과 같은 항부정맥약, 및 라모트리진, 페니토인 및 카바마제핀과 같은 항경련제를 비롯한 몇몇 부류의 치료학적으로 유용한 약물들은 Na+ 통로 활성을 차단하거나 또는 조절함으로써 공통의 작용 기전을 공유하는 것으로 보인다. 문헌 [Catterall, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65(1987)]. 상기 제제들은 각각 Na+ 이온의 급속한 유입을 방해함으로써 작용하는 것으로 생각된다.
최근, BW619C89 및 리파리진과 같은 기타의 Na+ 통로 차단제들은 전신 및 국소 허혈의 동물 모델에서 신경보호 작용을 나타내는 것으로 밝혀진 바 있으며, 현재는 임상 시험 중이다. [Graham외 다수, J. Phamacol. Exp. Ther. 269:854- 859(1994) ; Brown외 다수, British J. Pharmacol. 115:1425-1432(1995)].
Na+ 통로 차단제의 신경보호적 활성은 허혈시 흥분독소인 아미노산 신경 전달물질의 방출을 억제함으로써 세포외 글루타메이트 농도를 감소시키는 효과에 기인한다. 연구 결과, 글루타메이트 수용체 길항약과 달리, Na+ 통로 차단제는 포유 동물의 백질에 대한 저산소성 손상을 방지하는 것으로 밝혀졌다 [Stys외 다수, J. Neurosci. 12:430-439(1992)]. 그러므로, 이들은 백질 신경로에 대한 손상이 두드러질 경우, 임의의 유형의 졸중 또는 신경 외상을 치료하는데에 이점을 제공할 수 있다.
Na+ 통로 차단제의 의학적 용도의 다른 예로서 리루졸이 있다. 상기 약물은 ALS 환자의 한 하위 세트에서 생존율을 연장시키는 것으로 보이며[Bensim외 다수, New Engl. J. Med. 330:585-591(1994)], 결과적으로 ALS 치료에 관하여 FDA에 의해 승인을 받았다. 전술한 의학적 용도 이외에, 카바마제핀, 리도카인 및 페니토인은 때때로 예를 들어, 삼차 신경통, 당뇨성 신경병증 및 신경원 소실의 기타 유형과 같은 신경병증성 통증의 치료에 사용되기도 하며[Taylor 및 Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316(1995)], 카바마제핀 및 라모트리진은 조울증의 치료에 사용되고 있다[Denicott외 다수, J. Clin. Psychiatry 55:70-76(1994)]. 더욱이, 만성 통증 및 이명 사이의 다수의 유사점에 기초하였을때[Moller, A. R. Am. J. Otol. 18:577-585(1997) ; Tonndorf, J. Hear. Res. 28:271-275(1987)], 이명은 만성 통감의 한 형태로서 보아야 하는 것으로 제안되었다[Simpson, J.J. 및 Davies, E.W., Tip. 20:12-18(1999)]. 실제로, 리그노카인 및 카바마제핀은 이명의 치료에 효율적인 것으로 보인다[Majumdar, B. 외 다수, Clin. Otolaryngol. 8:175-180(1983) ; Donaldson, I. Laryngol. Otol. 95:947-951(1981)].
전압 감수성 Na+ 통로상에는 신경독과 특이적으로 결합하는 5 ∼ 6개 이상의 부위들이 존재한다는 사실이 입증되었다[Catterall, W.A., Science 242:50-61 (1988)]. 연구 결과, 작용이 Na+ 통로에 의하여 작용이 매개되는 치료학적 항부정맥약, 항경련제 및 국소 마취제는 Na+ 통로의 세포내 측면과 상호 작용하고 신경독 수용체 부위 2와의 상호 작용을 알로스테릭적으로 억제함으로써 그들의 작용을 수행한다는 사실이 추가로 밝혀졌다[Catterall, W.A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15-43(1980)].
문헌 [Cocco, M.T.; Maccioni, A.; Plumitallo, A.; Farmaco Ed. Sci.: 40:1985; 272-284]에는 하기의 2 종의 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112002031048664-pct00001
기타의 아릴 치환된 복소환은 문헌 [Stefancich, G. et al., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 323: 273-280 (1990)]에는 항진균제로서 기재되어 있다. 이러한 화합물은 Appendix A에 기재되어 있다.
현재까지, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 나트륨 통로의 차단에 반응하 는 질환을 치료하는 것에는 사용되지 않았다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 아릴 치환된 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸은 나트륨(Na+) 통로의 차단제로서 작용을 한다는 사실에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 통로의 과도한 활성으로 발병한 포유 동물에서 나트륨 통로의 차단에 반응성인 질환을 본원에 표시한 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함으로써 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 전신 및 국소 허혈후 신경세포 손상의 치료, 예방 또는 개선 방법; 급성 및 만성 통증을 비롯한 통증 및 신경병증 통증의 치료, 예방 또는 개선 방법; 경련 및 신경변성 상태의 치료, 예방 또는 개선 방법; 조울증의 치료, 예방 또는 개선 방법; 국소 마취제, 항부정맥약으로서의 용도, 및 이명의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 화합물의 투여하는 것을 포함하는 이러한 질환의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 또다른 구체예는 나트륨 통로의 차단제로서 화학식 I의 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전신성 및 국소성 허혈로 인한 신경원 소실의 치료, 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 신경퇴행성 병태의 치료 또는 예방, 이명 치료, 항조울제, 국소 마취제, 항부정맥약, 항경련제로서의 용도 및 당뇨성 신경 병증의 치료 또는 예방 및 급성 및 만성 통증을 포함하는 통증의 치료 및 편두통 치료용으로서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예는 1 종 이상의 약학적 허용 담체 또는 희석제와 혼합된 화학식 I의 화합물 유효량을 포함하는 나트륨 이온 통로의 차단에 반응하는 질환을 치료하는데 유용한 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에 유용한 다수의 화합물은 현재까지 보고되지 않았었다. 그래서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 아릴 치환된 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 3H 및 14C 방사선표지된 화합물 및, 나트륨 통로상에서의 이의 결합 부위를 위한 방사선리간드로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 구체예들 및 이점들은 다음의 상세한 설명중에 일부 제시해 놓았으며, 일부는 상세한 설명으로부터 명백할 것이거나, 또는 본 발명의 수행에 의하여 교시될 수 있다. 본 발명의 구체예 및 이점은 첨부된 청구항들에서 구체적으로 지적되는 요소들 및 이들의 조합에 의하여 파악되어 달성될 것이다.
전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 오로지 예시 및 설명적인 것일 뿐, 청구항과 같이 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니라는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명은 화학식 I의 아릴 치환된 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸이 Na+ 통로의 차단제로서 작용을 한다는 사실에 기초한다. 이러한 사실에서 화학식 I의 화 합물들은 나트륨 이온 통로의 차단에 반응성인 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 이러한 구체예에 유용한 화합물은 하기 화학식 I의 아릴 치환된 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸 또는 이의 약학적 허용 염, 전구 약물 또는 용매화물이다:
Figure 112002031048664-pct00002
상기 화학식에서, X는 O, S, NR9, CH2, NR9C(O) 또는 C(O)NR9 중 하나이고, 여기서 R9은 수소 또는 C1-C10 알킬이고;
Het는
Figure 112002031048664-pct00003
로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴이며;
R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, C(O)R10, CH2C(O)R10, S(O)R10 및 SO2R10로 구성된 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시아노, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카르복시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아 랄킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐 및 알킬설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R5, R6, R7 및 R8은 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R10은 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, OR11, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 시클로알킬, 아릴, 복소환, 헤테로아릴, 아랄킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐 및 시클로알킬알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며;
R11은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택된다.
그래서, 본 발명은 전신 및 국소 허혈후 신경세포 손상의 치료, 예방 또는 개선 방법; 급성 및 만성 통증을 비롯한 통증 및 신경병적 통증의 치료, 예방 또는 개선 방법; 경련 및 신경변성의 치료, 예방 또는 개선 방법; 조울증의 치료, 예방 또는 개선 방법; 국소 마취제, 항부정맥제로서의 사용 방법, 및 이명의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 화합물의 투여에 의한 이러한 질환의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 전술한 바와 같이, 화학식 I의 신규한 화합물에 관한 것이 나, 단,
1) Het가 (ii)이고 X는 O인 경우, R10은 알킬, 아랄킬, 아릴 또는 OR11이 아니며;
2) Het가 (i) 또는 (ii)인 경우, X는 NR9이 아니고;
3) Het가 (iii)인 경우, X는 CH2가 아니며;
4) Het가 (iii)이고, X는 O인 경우, R10은 OR11이 아니다.
특별히 정의되지 않은 경우, 임의로 치환된 기상의 임의의 치환체의 예로는 해당 화합물이 안정한 한, 전술한 바와 같은 할로, 할로 C1-C6 알킬, 아릴, 피리미딘, 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C 6 알키닐, 아릴 C1-C6 알킬, 아릴 C2-C6 알케닐, 아릴 C2-C6 알키닐, 시클로알킬 C1-C6 알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, 알콕시 C1-C 6 알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, C1-C6 아실아미노, 히드록시, 티올, C1-C6 아실옥시, 아지도, C1-C6 알콕시, 카르복시, 아미노카르보닐, 카르바모일옥시, C1-C6 알킬설포닐아미노, C1-C 6 아실 및 C1-C6 알킬티올기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 이상의 기를 포함한다. 임의의 치환체의 바람직한 예로는 할로, 할로 C1-C6 알킬, 히드록시 C1-C 6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 히드록시, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C 6 알콕시, 아미노카르보닐, 카르 바모일옥시, C1-C6 알킬설포닐아미노, C1-C6 아실 및 아미노 등이 있다.
R1은 할로겐, 히드록시, 카르바모일옥시, C1-C6 아실, C1-C 6 알킬설포닐아미노, 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 알킬; C(O)R10; CH2C(O)R10; 또는 SO2R10로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하며, 여기서 R10은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, OR11, 아미노, C1 -C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, C2-C6 알케닐아미노, 복소환, 모노-C1-C6 알킬아미노알케닐 및 디-C1-C6 알킬아미노알케닐로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 R11은 전술한 바와 같다.
R10은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, OR11, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, C2-C6 알케닐아미노, 모노- 및 디-C1-C6 알킬아미노 C2-C6 알케닐, N-모르폴리닐, N-피롤리디닐, 및 N-피페라지닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하며, 여기서 이들 모든 치환체는 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R11은 전술한 바와 같다.
R2 및 R3는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노 C1-C6 알킬, 아미노, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1 -C6 알킬설피닐, 히드록시 C1-C6 알킬, 알콕시 C1-C6 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬아미노카르보닐, C6-C10 아릴아미노카르보닐, C6-C10 아릴 C1 -C6 알킬아미노카르보닐, C1- C6 알킬카르보닐아미노, C6-C10 아릴카르보닐아미노 및 C6-C 10 아릴 C1-C6 알킬카르보닐아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하며, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오 및 아미노카르보닐로 구성된 군에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
R5-R8 기 각각은 R기가 결합된 아릴 고리의 임의의 위치에 존재할 수도 있는 수소 원자를 대신할 수도 있다.
R5, R6, R7 및 R8은 수소, 할로 (바람직하게는 클로로 또는 플루오로), 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, 알콕시 C1-C6 알킬, 니트로, 아미노, C1-C6 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, C1-C6 아실옥시, C1-C6 알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 및 C1-C6 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
화학식 I의 범위에 포함되는 바람직한 화합물의 한 군은 R1이 C(O)R10 또는 SO2R10이고, 여기서, R10은 전술한 바와 같고, 더욱 바람직하게는 아미노 또는 C1-C6 알킬인 화합물이다. 이러한 군의 화합물에서, X는 O 또는 S인 것이 더욱 바람직하고, O인 것이 가장 바람직하다.
이러한 군에서 특히 바람직한 것은 R5 및 R6가 각각 수소이고, R2 및 R 3은 모두 H이며, R7 및 R8은 수소, 할로, 할로 C1-C6 알킬, C1 -C6 알킬, 히드록시 C1-C6 알 킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, 알콕시 C1 -C6 알킬, 니트로, 아미노, C1-C6 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, C1-C6 아실옥시, C1-C6 알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 및 C1-C6 알킬티올로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
또다른 바람직한 화합물의 군은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 전구 약물 또는 이의 용매화물이다:
화학식 I
Figure 112002031048664-pct00004
상기 화학식에서, X는 O 또는 S이고, 바람직하게는 O이며;
Het는
Figure 112002031048664-pct00005
로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴이며, 바람직하게는 (i) 또는 (iii)이며;
R1은 C(O)R10, CH2C(O)R10 또는 SO2R10이며, 여기서 R10은 아미노, 알킬, N-모르폴리닐, N-피롤리디닐 또는 N-피페라지닐, 더욱 바람직하게는 아미노이며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. R1은 C(O)R10인 것이 바람직하고, 여기서 R10은 아미노, C1-C6 알킬, 또는 복소환, 예컨대 N-모르폴리닐, N-피롤리디닐 및 N-피페라지닐이며;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C 6 알킬티오 또는 C1-C6 알킬설피닐이고, R2 및 R3은 수소인 것이 바람직하며, R5 및 R6은 전술한 바와 같고, 바람직하게는 수소이며, R7 및 R8은 수소, 할로, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, 카르복시 C1-C 6 알킬, 알콕시 C1-C6 알킬, 니트로, 아미노, C1-C6 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, C1-C6 아실옥시, C1-C6 알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 및 C1-C6 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되나,
단,
1) Het가 (ii)이고, X는 O인 경우, R10은 알킬, 아랄킬, 아릴 또는 OR11이 아니며;
2) Het가 (iii)이고, X가 O인 경우, R10은 OR11이 아니다.
본 발명의 방법에 사용할 수 있는 바람직한 화합물의 비제한적인 예로는,
1-[4-(4-니트로펜옥시)페닐]-1H-[1,2,4]트리아졸;
1-[4-(4-플루오로펜옥시)페닐]-3-메틸피라졸;
3-메틸-1-(4-펜옥시페닐)피라졸;
1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-[4-(4-플루오로펜옥시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-[4-(4-니트로펜옥시)페닐]-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복스아미드; 및
1-[4-(4-클로로-2-플루오로펜옥시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복스아미드이다.
본 발명에 사용할 수 있는 바람직한 화합물의 또다른 군의 예로는 1-[4-(4-플루오로펜옥시)페닐]-5-메틸피라졸, 1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 4-(4-플루오로펜옥시)페닐피라졸이다.
아릴기의 유용한 예로는 C6-C14 아릴, 특히 C6-C10 아릴이다. 통상적인 C6-C14 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐기 등이 있다.
시클로알킬의 유용한 예로는 C3-C8 시클로알킬이 있다. 시클로알킬기의 통상적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5∼14 개의 고리 원자를 갖는 기; 고리형 배치에서 공유된 6, 10 또는 14 개의 π전자를 갖는 기; 및 탄소 원자 및 1, 2 또는 3 개의 산소, 질소 또는 황 이종원자 (헤테로아릴기의 경우 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤족사조닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바 졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐기 등임)를 포함하는 기 등을 의미하는 것이다.
할로 또는 할로겐기의 유용한 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
알킬기의 유용한 예로는 직쇄형 및 분지쇄형 C1-C10 알킬기를 포함하며, 더욱 바람직하게는 C1-C6 알킬기를 포함한다. 전형적인 C1-C10 알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸기들을 포함한다. 또한 본 발명의 화합물 중 벤젠환상의 2개의 인접한 위치들상에서 치환된 트리메틸렌기도 고려할 수 있다.
알케닐기의 유용한 예로는 C2-C6 알케닐기, 바람직하게는 C2-C4 알케닐기가 있다. 전형적인 C2-C4 알케닐기들로서는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 및 sec-부테닐을 포함한다.
알키닐기의 유용한 예로는 C2-C6 알키닐기, 바람직하게는 C2-C4 알키닐이 있다. 전형적인 C2-C4 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 2-부티닐 기를 포함한다.
아릴알킬기의 유용한 예로는 상기한 C6-C14 아릴기들 중 임의의 것으로 치환된 상기 C1-C10 알킬기중 임의의 것을 포함한다. 유용한 기로서는 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸을 포함한다.
아릴알케닐기의 유용한 예로는 상기한 C6-C14 아릴기중 임의의 것으로 치환된 상기 C2-C4 알케닐기중 임의의 것을 포함한다.
아릴알키닐기의 유용한 예로는 상기한 C6-C14 아릴기중 임의의 것으로 치환된 상기 C2-C4 알키닐기중 임의의 것을 포함한다. 유용한 기로서는 페닐에티닐 및 페닐프로피닐을 포함한다.
헤테로아릴알킬기의 유용한 예로는 임의의 전술한 헤테로아릴기로 치환된 임의의 전술한 C1-C10 알킬기 등이 있다.
헤테로아릴알케닐기의 유용한 예로는 임의의 전술한 헤테로아릴기로 치환된 임의의 전술한 C2-C4 알케닐기 등이 있다.
헤테로아릴알키닐기의 유용한 예로는 임의의 전술한 헤테로아릴기로 치환된 임의의 전술한 C2-C4 알키닐기 등이 있다.
시클로알킬알킬기의 유용한 예로는 상기한 시클로알킬기중 임의의 것으로 치환된 상기 C1-C10 알킬기중 임의의 것들을 포함한다.
할로알킬기의 유용한 예로는 1 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의하여 치환된 C1-C10 알킬기를 포함하며, 이들의 예로서는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 및 트리클로로 메틸기들을 들 수 있다.
히드록시알킬기의 유용한 예로는 히드록시로 치환되는 C1-C10 알킬기를 포함하며, 이들의 예로서는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸기를 들 수 있다.
알콕시기의 유용한 예로는 상기 C1-C10 알킬기들 중 하나에 의하여 치환되는 산소를 포함한다.
알킬티오기의 유용한 예로는 상기 C1-C10 알킬기들 중 하나에 의하여 치환되는 황을 포함한다.
아실아미노기의 유용한 예로는 아미노 질소에 부착된 C1-C6 아실(알카노일)이 있으며, 이들의 예로서는 아세트아미도, 프로피온아미도, 부타노일아미도, 펜타노일아미도, 헥사노일아미도 뿐 아니라, 아릴 치환된 C2-C6 치환된 아실기 등이 있다.
아실옥시기의 유용한 예로는 옥시(-O-)기에 부착된 임의의 C1-C6 아실(알카노일)기가 있는데, 이들의 예로서는 아세톡시, 프로피오노일옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시 등이 있다.
복소환이라는 용어는 본원에서 포화 또는 부분 불포화된 3 ∼ 7원 단일환이거나, 또는 7 ∼ 10원 이중환계를 의미하는데, 이는 탄소 원자들 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 ∼ 4개의 이종원자들을 포함하며, 여기서 상기 질소 및 황 이종원자들은 임의로 산화될 수 있으며, 상기 질소는 임의로 4차화될 수 있고, 상기 정의된 복소환 중 임의의 것이 벤젠환에 융합되는 임의의 이중환기를 포함하며, 여기서 상기 복소환은 생성된 화합물이 안정할 경우, 탄소 또는 질소 원자상에서 치환될 수 있다. 예로서는 피롤리딘, 피페라진, 모폴린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 벤조디아제핀 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
헤테로시클로알킬기의 유용한 예로는 상기 복소환기중 임의의 것에 의하여 치환되는 상기 C1-C10 알킬기중 임의의 것을 포함한다.
알킬아미노 및 디알킬아미노기의 유용한 예로는 -NHR20 및 -NR20R21이 있으며, 여기서 상기 R20 및 R21은 C1-C10 알킬기이다.
아미노카보닐기로서는 -C(O)NH2가 있다.
알킬아미노카보닐기의 유용한 예로는 -NHR20 및 -NR20R21로 치환되는 카보닐기가 있으며, 여기서 상기 R20 및 R21은 상기 정의된 C1-C10 알킬기이다.
알킬티올기의 유용한 예로는 -SH기에 의하여 치환되는 상기 C1-C10 알킬기들 중 임의의 것을 포함한다.
알킬설피닐기의 유용한 예로는 설피닐 (-SO-)에 부착된 임의의 전술한 C1-C10 알킬기 등이 있다.
알킬설포닐기의 유용한 예로는 설포닐 (-SO2-)에 부착된 임의의 전술한 C1-C10 알킬기 등이 있다.
카르바모일옥시기는 -O-C(O)-NH2이다.
카르복시기는 -COOH이다.
아지도기는 -N3이다.
우레이도기는 -NH-C(O)-NH2이다.
아미노기는 -NH2이다.
아미드기는 작용기로서 -NHC(O)-를 갖는 유기 라디칼이다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 개시된 화합물의 모든 약학적 허용 염을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 약학적 허용 염의 비제한적인 예로는 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염 등; 유기 아민염, 예컨대 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등; 무기산염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등; 유기산염, 예컨대 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 주석산염 등; 설포네이트, 예컨대 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등; 아미노산염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등이 있다.
본 발명은 개시된 화합물의 전구 약물을 포함한다. 전구 약물은 생체내에서 활성 모체 약물을 방출하는 임의의 공유 결합이 형성된 담체인 것으로 간주된다. 이러한 전구 약물의 예로는 R2-R11이 히드록시알킬 또는 아미노알킬인 화학식 I의 에스테르 또는 아미드이고, 이는 상기 화합물과 숙신산 무수물과 같은 무수물과의 반응에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명은 개시된 화합물의 생체내 대사 산물을 포함한다. 이러한 생성물은 주로 효소 반응으로 인한 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등의 반응으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사 산물이 생성되기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉하는 것을 포함하는 방법에 의하여 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 통상적으로 본 발명의 방사선 표지된 화합물을 생성하고, 이를 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이와 같은 동물 또는 사람에게 검출 가능한 투여량으로 비경구 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간후, 이의 전환 산물을 소변, 혈액 또는 기타의 생물학적 시료로부터 분리함으로써 식별된다.
또한, 본 발명은 원자 질량 또는 질량수가 상이한 원자에 의하여 대체되는 1 이상의 원자를 포함함으로써 동위원소 표지된 화합물도 포함한다. 이러한 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36 Cl 등이 있다.
개시된 화합물의 일부는 1 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 기타의 입체이성체 형태가 생성될 수 있다. 또한, 본 발명은 당업자에게 공지된 방법에 의하여 분리될 수 있는 각각의 거울상 이성체 뿐 아니라, 라세미 혼합물, 이의 분해된 형태의 혼합물도 포함한다. 개시된 화합물이 올레핀형 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 기타의 중심을 포함하는 경우에는 특별한 언급이 없는한 E 및 Z 기하 이성체 모두를 포함하고자 한다. 마찬가지로, 모든 호변이성체도 또한 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "입체이성체"라는 것은 공간 구조에서 원자의 배향만이 상이한 각각의 분자의 모든 이성체에 대한 일반적인 명명이다. 이의 예로는 부분입체 이성체와 같이 서로에 대하여 거울상이 아닌 1 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성체 및 거울상 이성체 등이 있다.
용어 "키랄 중심"이라는 것은 4 개의 다른 기가 결합된 탄소 원자를 의미한다.
용어 "거울상 이성체" 또는 "거울상 이성체형"이라는 것은 거울상에서 서로 중첩되지 않아서 광학적 활성을 띠게 되는 분자를 의미하는 것인데, 여기서 거울상 이성체는 하나의 방향에서의 편광면에서 회전하며, 이의 거울상은 반대 방향의 편광면에서 회전하게 된다.
용어 "라세미"라는 것은 광학적 불활성이고, 거울상 이성체의 동일 부분의 혼합물을 의미한다.
용어 "분해"라는 것은 분자의 2 개의 거울상 이성체 형태 중 하나를 분리 또는 농축 또는 감소시키는 것을 의미한다. 용어 "거울상 이성체형 과량"이라는 것은 하나의 거울상 이성체가 이의 거울상 분자보다 높은 농도로 존재하는 혼합물을 의미한다.
화학식 Ⅰ의 화합물들이 나트륨(Na+) 통로의 차단제이므로, 나트륨 이온 유입에 의하여 매개되는 다수의 질병들 및 상태들은 이들 화합물을 사용함으로써 치료될 수 있다. 따라서, 본 발명은 졸중, 전신 및 국소 허혈, CNS 외상, 저혈당증 및 수술, 척추 외상과 관련된 신경 상실증의 치료, 예방 또는 개선 방법 ; 및 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨씨 병을 비롯한 신경퇴행성 질병의 치료 또는 개선 방법, 불안증, 경련, 녹내장, 편두통 및 근육 연축의 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물들은 또한 항이명제, 항조울제, 국소 마취제 및 항부정맥약으로서 유용하며 ; 수술시 통증, 만성 및 신경병증성 통증을 비롯한 통증을 치료, 예방 또는 개선시키는 데에 유용하다. 각각의 경우에서, 본 발명의 방법은 이러한 치료가 팔요한 동물에 본 발명의 나트륨 통로 차단제, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 전구 약물을 유효량으로 투여하는 것을 필요로 한다.
또한, 본 발명은 나트륨 통로 차단에 반응하는 질환을 앓고 있는 동물에서의 이러한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 아릴 치환된 헤테로아릴 화합물의 특정의 구체예는 전술한 화학식 I로 나타난다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 피라졸의 합성은 하기 반응식 1 및 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 붕산 커플링은 문헌 [Lam, Y.S. et al., Tetrahedron Lett. 39: 2941-2944 (1998)]의 절차를 사용하여 수행된다.
Figure 112002031048664-pct00006
Figure 112002031048664-pct00007
화학식 I의 트리아졸은 시판되는 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페놀을 사용하여 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. (Lancaster 합성법).
Figure 112002031048664-pct00008
또한, 본 발명은 화학식 I의 3H 및 14C 방사선 표지된 화합물 및, 나트륨 통로상에서의 결합 부위에 대한 방사선리간드로서 이의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 표지된 화합물의 용도의 일례는 특이성 수용체 결합의 특성화가 있다. 본 발명의 표지된 화합물의 용도의 또다른 일례는 구조 활성 관계를 평가하기 위한 동물 테스트에 대한 대안이다. 수용체 분석은 화학식 I의 표지된 화합물의 고정된 농도에서, 그리고 경쟁 분석에서 테스트 화합물의 증가된 농도에서 수행한다.
화학식 I의 삼중수소화된 화합물은 예를 들면 삼중수소를 사용한 접촉 탈할로겐화 반응에 의하여 화학식 I의 화합물에 삼중수소를 도입함으로써 제조될 수 있다. 이러한 방법은 적절한 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재하에서, 염기의 존재 또는 부재하에서 화학식 I의 화합물의 적절히 할로겐 치환된 전구 약물을 삼중수소 기체와 반응시키는 것을 포함한다. 삼중수소화된 화합물을 생성하기 위한 기타의 적절한 방법은 문헌 [Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6]을 참고할 수 있다. 14C-표지된 화합물은 14C 탄소를 갖는 출발 물질을 사용하여 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 분리된 해마상 융기 뉴런에서 나트륨 통로 차단제 활성에 대하여 전기생리학적 검정법에 의하여 평가된다. 이들 화합물은 또한 래트의 전뇌막 및 [3H]BTX-B를 사용하여 뉴런 전압 의존성 나트륨 통로로의 결합에 관하여 검정될 수 있다.
나트륨 통로들은 다양한 조직에서 발현되는 거대한 경막 단백질이다. 이는 전압 감수성 통로로서 근육, 신경 및 심장 세포를 비롯한 다수의 흥분성 세포들에 서 활동 전위와 관련된 탈분극에 반응하여 Na+ 투과도를 급속히 증가시킨다.
본 발명의 하나의 측면은 본원에서 특이적 Na+ 통로 차단제로서 기술된 화합물들의 작용 기전의 발견에 관한 것이다. 상기 기전의 발견을 기초로 하여, 이들 화합물은 국소 또는 전신 허혈로 인한 신경 상실의 치료 또는 예방, 및 ALS, 불안증 및 간질을 비롯한 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 생각된다. 이들은 또한 신경병증성 통증, 수술시 통증, 만성 통증 및 이명의 치료, 예방 또는 개선에 효과적일 것으로 예상된다. 본 화합물은 또한 항부정맥약, 마취제 및 항조울제로서 유용할 것으로 예상된다.
본 발명은 전압 감수성 나트륨 통로의 차단제인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 바람직한 나트륨 통로 차단 특성을 보유하는 화합물은 본원에 기술된 전기생리학적 검정법에서 IC50이 약 100 μM 이하이다. 본 발명의 화합물은 IC50이 약 10 μM 이하인 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 IC50이 약 1.0 μM 이하인 것이 가장 바람직하다. 본 발명의 치환된 헤테로아릴 화합물들은 다음의 전기생리학적 검정법 및 결합 검정법을 통하여 이들의 Na+ 통로 차단 활성에 관하여 시험될 수 있다.
전기생리학적 검정법 1
세포 제조: Na+ 통로의 rBⅡA 이소형을 안정적으로 발현하는 HEK-293(NaⅡA-B2) 세포주를 실험실에서 제조하였다. 전술한 바와 같이, 상기 세포들을 표준적인 기술을 사용하여 배양하였다[Verdoorn, T.A.외 다수, Neuron 4:919-928(1990)]. 전기생리학적 방법을 수행하기 위하여, 세포들을 합류 배양물로부터 재접종한 날에, 폴리-D-리신 예비 피복된 Cellware 35 ㎜ 페트리 접시(BIOCOAT, Beckton Dickinson)상에 밀도 약 104 세포/접시로 도말하였다. 본 출원인의 경험에 비추어 보아, 세포들은 도말후 2∼3일 동안의 기록용으로 적당하였다.
전압 감수성 Na + 전류의 패취 클램프 기록 : Axopatch 200A 증폭기(미국 캘리포니아 포스터시 소재, 액손 인스트루먼트사 제품)를 사용하여, 종래의 패취 클램프 기술 [Hamill외 다수, Pfluegers Arch. 391:85-100(1981)]로써 전세포 전압 클램프 기록을 수행하였다. 기록 챔버를 외부 용액(150 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코즈, NaOH를 사용하여 pH 7.4로 맞추었으며, 삼투압은 약 320 m㏖/㎏임)을 사용하여 약 1 ㎖/분의 속도로 연속적으로 한외융합(superfuse)시켰다. 기록용 피펫을 두꺼운 벽으로 된 모세관(핀란드 사라소타 소재, WPI)으로부터 뽑은 후, 불로 살균하였다. 상기 피펫을 130 CsF, 20 NaCl, 2 MgCl2, 10 EGTA, 10 HEPES(단위는 mM이고, CsOH로 pH를 7.4로 맞추었으며 이때의 삼투압은 약 310 m㏖/㎏임)를 함유하는 내부 용액으로 채웠을 때의 피펫 저항은 1 ∼ 3 ㏁이었다. 플로우 파이프(드루모우드 마이크로캡, 2 ㎕, 길이 64 ㎜)의 직렬 배열을 통하여 약물 및 막간의 세정을 수행하였다. 화합물들을 디메틸설폭시드(DMSO)에 용해시켜 30 mM의 모용액을 제조하였으며, 이후 이를 상기 외부 용액 에 희석시켜 최종 농도가 0.1 ∼ 100 μM이 되도록 만들었다. 가장 높은 농도(1 %)에서, DMSO는 Na+ 전류만을 미미하게 억제하였다. 전류를 실온(22 ∼ 25℃)에서 기록하고, 이를 3 ㎑에서 활성 8-폴 베셀 필터(미국 매사츄세츠 하버힐 소재, 프리퀀시 디바이스)로 여과하였으며, 이를 10 ∼ 50 ㎲ 간격으로 디지털화하고, Pclamp6/Clampex 소프트웨어 사양의 Digidata 1200 아날로그/디지털 인터페이스(액손 인스트루먼트)를 사용하여 저장하였다. 필요한 경우 일련의 저항은 통상적으로 약 75% 무시하였다.
다음의 전압 펄스 프로토콜은 화합물에 의하여 Na+ 통로 억제에 대한 효능 및 동력학을 평가하는데 사용되었다.
Figure 112002031048664-pct00009
상기 그래프들은 전압 펄스 프로토콜이다. A는 IV 곡선, B는 재분극 동력학, C는 정상 상태의 불활성화, D는 결합의 경시적 변화를 나타내는 것이다.
전류-전압 상호 관계(IV 곡선)인 프로토콜 A는 내부 Na+ 전류가 최대를 이루었을때의 전압을 나타내는데에 사용되었다. 상기 전압을 테스트 전압 즉, Vt 로서 실험 전반에 활용하였다. 상기 정상 상태 불활성화(또는 적합성) 곡선인 프로토콜 C는 Na+ 통로의 거의 완전한(≥95%) 불활성화가 발생하는 전압을 얻는 데 사용되었는데 ; 이는 본 실험을 통하여 Vc 즉, 예비펄스의 조절을 위한 전압으로서 사용되었다. 프로토콜 B는 과분극된 전압에서 상기 통로가 얼마나 신속하게 불활성화로부터 회복되는지를 나타내는 것이다. 이로써 불활성화된 Na+ 통로에 화합물이 결합되는 동력학을 측정하는데에 사용되는 과분극 갭의 지속 시간을 설정할 수 있었다(프로토콜 D). 대조 조건하에서 통로 재분극은 급속히 이루어졌다(처음 5 ∼ 10 ms 동안 ≥90% 회복됨). 만일 약물이 실질적으로 재분극 과정을 지연시키면, 불활성화된 통로들에 대한 저해제 결합의 동력학 및 정상 상태의 친화도(k+ 및 Ki)를 정확하게 측정하는 것이 가능하게 된다. k+ 값을 측정하기 위하여, 연속적인 실험에 있어서 다양한 예비펄스 지속에 따른 최고 전류의 감소를 모노-지수 피트(mono-exponential fit)에 의하여 측정된 예비 펄스 지속 시간과 시간 상수(τ)의 함수로서 그래프로 나타내었다. 길항 물질 농도 함수로서의 1/τ의 그래프에 의하여 길항 물질의 거시적 결합 속도를 측정할 수 있었다. Ki 값을 측정하기 위하여, 정상 상태의 분획 반응에 의하여 측정된 부분 억제 곡선을 다음의 수학식을 적용시켰다.
Figure 112006019630717-pct00010
상기 수학식중, Icontrol은 길항 물질이 존재하지 않는 경우의 최대 Na+ 전류를 의미하며, [길항물질]은 약물 농도, Ki는 최대 억제값의 절반을 나타내는 길항 물질의 농도이고, p는 기울기이다.
시험관내 결합 분석법 :
Na+ 통로의 위치 1 또는 위치 2상에서의 본 발명의 화합물의 조절 능력은 다음의 방법, 즉 문헌 [Yasushi, J. Biol. Chem. 261:6149-6152(1986) 및 Craveling, Mol. Pharmacol. 23:350-358(1983)]에 상세히 기술된 방법에 따라서 각각 측정하였다. 이때 Na+ 통로 단백질의 공급원으로서는 래트의 전뇌 막을 사용하였다. 37℃, 60분 동안 각각 위치 1 및 위치 2에 대한 방사능 리간드로서 [3H]삭시톡신 및 [3H]바트라코톡신을 사용한 항온배양으로 130 μM의 염화콜린중에서 결합 분석을 수행하였다.
생체내 약리학
최대 전기 충격 발작 시험(MES)을 비롯하여, 마우스에서의 다수의 항경련제 시험을 이용하여 정맥내, 경구 또는 복강내 주사 이후 본 발명의 화합물들을 생체내 항경련제 활성에 관하여 시험할 수 있었다. 체중 15 ∼ 20 g의 수컷 NSA 마우스와 체중 200 ∼ 225 g의 수컷 스프라그-돌리 래트에서 Ugo Basile ECT 장치(모델명 7801)를 사용하여 전류(50 mA, 60 펄스/초, 0.8 msec 펄스 간격, 1 sec 지속, D.C., 마우스 ; 99 mA, 125 펄스/초, 0.8 msec 펄스 간격, 2 sec 지속, D.C., 래트)를 적용시킴으로써 최대 전기 충격 발작을 유도하였다. 마우스의 등쪽 표면의 느슨한 피부를 집어서 마우스를 잡고 염수 코팅된 각막용 전극들을 2개의 각막에 가볍게 부착하였다. 래트를 벤치 탑에서 자유롭게 움직이도록 놔두고 전극을 귀에 꽂았다. 전류를 인가한 후, 30 초 이상 동안 강직성 후지아 확장 반응이 발생하였는지 여부에 관하여 동물들을 관찰하였다. 강직성 발작은 신체의 판에서 90°를 초과하는 후지아 확장으로서 정의된다. 결과를 정량적으로 기록하였다.
본 발명의 화합물은 문헌 [Hunskaar, S., O. B. Fasmer 및 K. Hole, J. Neurosci. Methods 14:69-76(1985)]에 기술된 바와 같은 포르말린 모델에서의 항통각 활성에 관하여 시험될 수 있었다. 모든 실험에서 수컷 스위스 웹스터 NIH 마우스(20∼30 g ; 미국 캘리포니아 샌디에고 소재, 할랜)을 사용하였다. 실험 당일날 먹이는 공급하지 않았다. 마우스를 Plexiglass병에 1 시간 이상 동안 방치하여 환경에 적응시켰다. 상기 적응 기간 이후에 마우스의 체중을 측정하고 복강내 또는 경구적으로 목적 화합물 또는 적당한 부피의 비이클(10% Tween-80)을 투여하였다. 상기 복강내 투여후 15 분 경과시, 그리고 경구적 투여후 30 분 경과시 마우스의 우측 후지의 등쪽 표면에 포르말린(염수중 5% 포름알데히드 용액 20 ㎕)을 주사하였다. 마우스를 Plexiglass병으로 옮긴 후, 주사된 발 부위를 핥고 깨무는데에 걸리는 시간을 모니터하였다. 상기 포르말린 주사 후 1 시간 동안 5 분 간격으로 핥고 깨무는데에 걸리는 기간을 기록하였다. 명주기 중 모든 실험은 맹검법으로 수행하였다. 포르말린 반응의 초기 단계는 0∼5 분 사이의 핥기/깨물기로 측정하고, 상기 반응의 후기 단계는 15∼50 분으로부터 측정한다. 편차의 일방향 분석법 (one-way analysis)(ANOVA)으로 비이클 및 약물 처리된 군에서의 차이점을 분석하였다. ≤0.05인 P값은 유의성을 지니는 것으로 간주한다. 포르말린 유도된 발 핥기 활동의 급성 및 2차 단계를 억제하는 활성을 나타내었기 때문에, 화합물들은 급성 및 만성 통증에 대하여 유효한 것으로 간주한다.
말초 신경병 통증의 Chung 모델에서 만성 통증(항알로다인성 활성 및 항과통성 활성)의 치료에 대한 효능에 관하여 상기 화합물들을 시험할 수 있다. 체중 200 ∼ 225 g의 수컷 스프라그-돌리 래트를 할로탄(70% 공기 및 30% 산소 혼합물중 1 ∼ 3 %)으로 마취시키고, 마취 동안 항온 담뇨를 사용하여 체온을 조절하였다. 이후 L5 및 L6 수준에서 2 ㎝로 등의 중앙선을 절개하고, 부척추골 근육군들을 양방향으로 잡아당겼다. 이후 L5 및 L6 척수 신경을 노출시킨 후, 분리한 다음, 6-0 실크 봉합사로 단단히 결찰하였다. 음성 대조군으로서 L5 및 L6 척수 신경의 반대 측면을 노출시켜 모의 수술을 수행하였다.
감촉성 이질통 :
래트를 철사망 층이 장착된 높은 곳에 설치된 시험 케이지로 옮기고, 5 ∼ 10 분 동안 환경에 적응시켰다. 일련의 Semmes-Weinstein 단섬유를 후지의 발바닥 표면에 적용하여, 이 동물의 움츠려드는 것의 역치를 측정하였다. 사용된 첫번째 섬유의 좌굴 중량은 9.1 gms(0.96 로그값)였으며, 이때 움츠림 반응을 나타내는지 여부를 살펴보기 위하여 상기 섬유를 5 회 이상 적용하였다. 만일 동물이 움츠림 반응을 나타내면 상기 일련의 섬유 중 그 다음으로 가벼운 섬유를 5회 이상 적용시켜 상기 움츠림 반응을 나타내는지 여부를 관찰하였다. 본 방법은 반응을 나타내지 않을 때까지 다음으로 가벼운 섬유로 반복 수행하였으며, 반응을 나타내는 가장 가 벼운 섬유를 기록하였다. 만일 상기 동물이 처음 9.1 gms 섬유로 인한 움츠림 반응을 나타내지 않으면, 이후 섬유가 반응을 유발할 때까지 점점 더 무거운 중량의 섬유들을 적용하였으며 이때 사용된 섬유들을 기록하였다. 각각의 동물에 대하여, 매 시점마다 3회 측정하여 평균 움츠림 역치 측정값을 산출하였다. 약물 투여후 1, 2, 4 및 24 시간 경과 이전 및 경과시에 시험을 수행하였다. 감촉성 이질통 및 기계적 과통증 시험을 동시에 수행하였다.
기계적 과통증 :
래트를 철사망 층이 장착된 높은 곳에 설치된 시험 케이지로 옮기고, 5 ∼ 10 분 동안 적응시켰다. 끝이 약간 무딘 바늘로 동물 후지의 발바닥 표면을 건드려서 상기 피부를 관통시키지 않고 피부를 움푹 들어가도록 만들었다. 대조군(동물) 발에 바늘을 투여하면 통상적으로 재빨리 움찔하는 반응을 보였는데, 스톱워치로 시간을 측정하기에 너무 빨라서, 임의대로 움츠림 시간인 0.5 초로 정하였다. 신경병 동물들의 수술된 부위의 발은 무딘 바늘에 대한 움츠림 반응이 비정상적으로 예민하였다. 최대 움츠림 시간인 10 초를 컷오프 시간으로 적용하였다. 상기 동물들의 양 발에 대한 움츠림 시간은 매 시점마다 3회씩 측정하였는데, 이때 각각의 수행 사이의 회복 시간은 5 분으로 하였다. 매 시점에서의 평균 움츠림 시간을 산출하기 위하여 3개의 측정값을 사용하였다. 감촉성 이질통 및 기계적 과통증 시험을 동시에 수행하였다.
본 발명의 화합물들은 Buchan외 다수의 문헌 [Stroke, 추록 148-152(1993)] 및 Sheardown외 다수의 문헌 [Eur. J. Pharmacol. 236:347-353(1993)] 및 Graham외 다수의 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Therap. 276:1-4(1996)]에 기술된 방법에 따라서, 래트 또는 들쥐에서 발생하는 국소적 및 전신 허혈 현상 발생 이후의 신경보호적 활성에 관하여 시험될 수 있다.
본 화합물은 Wrathall외 다수의 문헌 [Exp. Neurology 137:119-126(1996)] 및 Iwasaki외 다수의 문헌 [J. Neuro Sci. 134:21-25(1995)]에 기술된 방법에 따라서, 척수를 외상에 의하여 손상시킨 이후 이의 신경보호적 활성에 관하여 시험될 수 있다.
본 발명의 범위내에 포함되는 조성물들은 본 발명의 화합물들이 의도하는 목적을 달성하는데에 효과적인 양으로 함유된 모든 조성물을 포함한다. 각각의 요구 사항이 다르면, 각각의 성분들의 유효량의 최적 범위를 결정하는 것은 당업자에게 자명한 일이다. 통상적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 인간과 같은 포유 동물에, 간질, 신경퇴행성 질환, 마취, 부정맥, 조울증 및 통증의 치료 대상인 포유 동물의 1일의 체중당 0.0025 ∼ 50 ㎎/㎏의 투여량으로 또는, 이의 약학적 허용 염과 동량으로 경구 투여될 수 있다. 근육내 주사의 경우, 상기 투여량은 일반적으로 경구 투여량의 약 절반이다.
전신 및 국소 허혈, 뇌 및 척수 외상, 저산소증, 저혈당증, 간질 상태 및 수술시의 신경 상실의 치료 또는 예방 방법에 있어서, 본 발명의 화합물은 약 0.025 ∼ 약 10 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 투여될 수 있다.
단위 경구 투여량은 본 발명의 화합물의 약 0.01 ∼ 50 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 ∼ 약 10 ㎎를 포함할 수 있다. 상기 단위 투여량은 매일 화합물 또는 이의 용 매화물을 각각 약 0.1 ∼ 약 10 ㎎, 바람직하게는 약 0.25 ∼ 50 ㎎ 각각 함유하는 1 이상의 정제로서 1일 1회 이상 투여될 수 있다.
원료 화학 물질로서 본 발명의 화합물을 투여하는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 화합물 가공을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 적당한 약학적 허용 담체를 함유하는 약학 제제의 일부분으로서 투여될 수 있다. 바람직하게, 상기 제제, 특히 경구 투여될 수 있고, 예를 들어, 정제, 당의정 및 캡슐과 같은 바람직한 투여 형태로서 사용될 수 있는 제제 및 예를 들어, 좌약과 같은 직장 투여될 수 있는 제제, 및 주사 또는 경구 투여용의 적당한 용액은, 부형제와 함께 활성 화합물(들)을 약 0.01 ∼ 99%, 바람직하게는 약 0.25 ∼ 75% 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 범위에 포함되는 것은 또한 본 발명의 화합물의 비독성의 약학적 허용 염이다. 산 부가 염은 본 발명의 특정 헤테로아릴 화합물 용액과 예를 들어, 염산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 아세트산, 구연산, 주석산, 카본산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산 등과 같은 약학적 허용 비독성의 산 용액을 혼합함으로써 제조된다. 염기성 염은 본 발명의 헤테로아릴 화합물 용액을 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨 등과 같은 약학적 허용 비독성의 염기 용액과 혼합함으로써 제조된다.
본 발명의 약학적 허용 조성물은 본 발명의 화합물의 유리한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에 투여될 수 있다. 본 발명이 한정되어서는 안되겠지만, 이러한 동물들 중에서도 예를 들어, 인간이 가장 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 이의 의도로 하는 목적을 달성하는 임의의 수단에 의하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구 투여, 피하 투여, 정맥내 투여 근육내 투여, 복강내 투여, 경피 투여 또는 협측 투여에 의하여 수행될 수 있다. 대안으로 또는 병용하여, 투여는 경구 경로에 의하여 수행될 수 있다. 투여된 양은 수혜자의 연령, 건강 상태 및 체중, 병용 처리의 종류, 필요할 경우 경우 처리 횟수 및 목적 효과의 특성에 따라서 다양할 것이다.
본 발명의 약학 제제는 예를 들어, 종래의 혼합법, 과립화, 당의정 제조, 용해 또는 동결 방법과 같이, 그 자체가 공지되어 있는 방법으로 제조된다. 그러므로, 경구 투여용 약학 제제는 원하는 경우 또는 필요한 경우 적당한 보조제를 첨가한 후, 활성 화합물들을 고형 부형제와 결합시키고, 임의적으로는 생성 혼합물을 분쇄하여 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정 코어를 얻을 수 있다.
특히 적당한 부형제들로서는 예를 들어 락토즈 또는 수크로즈와 같은 당, 만니톨 또는 솔비톨, 셀룰로즈 제제 및/또는 예를 들어 인산3칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 인산칼슘, 및 예를 들어, 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용한 녹말 페이스트와 같은 결합제와 같은 충전제가 있다. 원하는 경우, 예를 들어 전술한 녹말과 같은 분해제가 첨가될 수 있으며, 또한 카복시메틸-녹말, 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 나트륨 알긴산염과 같은 이의 염을 첨가할 수 있다. 그중에서도 보조제는 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 예를 들어, 스테아르산마그네슘 또 는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 이들의 염과 같은 유동성 조절제 및 윤활제가 있다. 당의정 코어는 원하는 경우 위액에 내성을 갖는 적당한 코팅이 제공된다. 이러한 목적으로, 농축 당 용액이 사용될 수 있는데, 이는 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 위액에 내성이 있는 코팅을 형성하기 위하여, 예를 들어, 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트와 같은 적당한 셀룰로즈 제제 용액이 사용된다. 염료 성분 또는 안료가 예를 들어, 식별 또는 활성 화합물 투여제의 조합의 특성을 규명하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅시 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 기타의 약학 제제들은 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit)형 캡슐 및 젤라틴 및 예를 들어, 글리세롤 또는 솔비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 상기 푸쉬-핏형(push-fit) 캡슐은 락토즈와 같은 충전제, 녹말과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제 및, 임의적으로는 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 예를 들어, 지방 오일 또는 액체 파라핀과 같은 적당한 액체에 용해되거나 또는 현탁되는 것이 바람직하다. 안정화제가 추가로 첨가될 수 있다.
직장내 사용될 수 있는 가능한 약학 제제로서는 예를 들어, 1 이상의 활성 화합물의 조합물과 좌제 기재로 구성된 좌제를 포함한다. 적당한 좌제 기재로서는 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 또는 파라핀 탄화수소가 있다. 더욱 이, 활성 화합물과 기재의 조합물로 구성된 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수도 있다.가능한 기재 물질로서는 예를 들어, 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.
비경구 투여용으로 적당한 제형은 예를 들어, 수용성 염과 같은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액 및 알칼리 용액을 포함한다. 더욱이, 적당한 유상 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적당한 친유성 용매 또는 비이클은 예를 들어 참깨 오일과 같은 지방 오일, 또는 예를 들어, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(PEG-400중 가용성인 화합물)을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질들을 함유할 수 있으며, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 솔비톨, 및/또는 덱스트란을 포함한다. 임의적으로 상기 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수도 있다.
다음의 실시예들은 예시적인 것으로서, 본 발명의 방법 및 조성물을 나타내는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다수의 조건 및 변수들의 다른 적당한 변형 및 응용은 일반적으로 임상 요법에서 적용될 수 있으며, 이는 본 발명의 사상 및 범위내에서 당업자에게 자명한 것이다.
1-[4-(4-플루오로펜옥시)페닐]-3-메틸피라졸
a) 4-(4-플루오로펜옥시)페닐히드라진 염산염
10 ㎖의 물중의 미분 4-플루오로-4'-아미노디페닐 에테르 (2.00 g, 9.84 mmol)의 현탁액을 빙수조내에서 냉각시키고, 19.4 ㎖의 진한 HC1을 첨가 깔때기를 통하여 적가하였다. 생성된 혼합물을 아세톤-얼음조내에서 -5℃로 냉각시키고, 온도가 -5℃∼0℃로 유지되도록 반응물에 8 ㎖의 저온수 중의 아질산나트륨 (결정질, 0.714 g, 10.3 mmol) 용액을 적가하였다. -20℃의 20 ㎖의 진한 HCl 중의 SnCl2·2H2O (6.66 g, 29.5 mmol)의 용액을 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 반응 혼합물을 일부분씩 첨가하여 처리하였다. 회색 침전물이 즉시 형성되었으며, 생성된 혼합물을 -20℃에서 90 분간 교반하였다. 고형물을 여과로 분리하고, 저온의 EtOH (2×10 ㎖)로 세정하였다. 미정제 히드라진 2.36 g을 정제하지 않고 사용하였다.
b) 1-[4-(4-플루오로펜옥시)페닐]-3-메틸피라졸
5.5 ㎖의 1:1 EtOH/물 중의 히드라진 (500 ㎎, 2.05 mmol) 현탁액을 300 ㎕ (299 ㎎, 2.03 mmol)의 90% 아세틸알데히드 디메틸아세탈로 처리하고, 생성된 혼합물을 2 분간 히트 건으로 가온하였다. 반응물을 냉각시키고, 이를 헥산 (4×10 ㎖)으로 추출하였다. 수집한 유기층을 염수로 세정하고, 이를 건조 (Na2SO4)하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)으로 처리하여 134 ㎎ (24%)의 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. mp 80-81℃.
1H NMR (CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.06-6.95 (m, 6H), 6.23 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 및 1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라 졸-5-카르복스아미드
a) 3-에톡시카르보닐-1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸 및 5-에톡시카르보닐-1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸
30 ㎖의 무수 THF 중의 4-펜옥시페닐붕산 (1.70 g, 7.85 mmol), 에틸 3-피라졸카르복실레이트 (0.55 g, 3.92 mmol), 아세트산구리(II) (1.1 g, 5.89 mmol) 및 4Å 분자체 (사용 전에 200℃에서 2 시간 동안 분쇄 및 가열함)의 현탁액에 0.6 ㎖의 피리딘을 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 이를 공기에 노출시켜 실온에서 2 일간 교반한 후, 이를 여과하고, 여과액을 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 15% EtOAc/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-에톡시카르보닐-1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸 (Rf = 0.6, 55 ㎎, 4.6%) 및 3-에톡시카르보닐-1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸 (Rf= 0.5, 125 ㎎, 10.3%)을 얻었다.
b) 1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
MeOH 중의 암모니아 2 N 용액 5 ㎖ 중의 3-에톡시카르보닐-1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸 (120 ㎎, 0.39 mmol) 용액을 실온에서 4 일간 교반하였다. TLC 분석에 의하면, 반응이 불완전하며, 용액을 밀폐 시험관으로 옮기고, 이를 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 이를 50% EtOAc/헥산으로 용출시키는 정제용 TLC로 정제하여 1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드(Rf = 0.26, 56 ㎎, 52%)를 얻었다. mp 165-167℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J= 2.7 Hz, 1H, 피라졸), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 페닐), 7.71 (br, 1H, NH2), 7.43 (m, 2H, 펜옥시), 7.39 (br, 1H, NH2), 7.18 (m, 1H, 펜옥시), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 페닐), 7.07 (m, 2H, 펜옥시), 6.87 (d, J = 2.7 ㎐, 1H, 피라졸).
5-에톡시카르보닐-1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸 (50 ㎎, 0.16 mmol)을 출발 물질로 사용하여 전술한 방법으로 1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (25 ㎎, 55%)를 얻었다. mp 142-144℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (br s, 1H, NH2), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H, 피라졸), 7.54 (br s, 1H, NH2), 7.42 (m, 2H, 펜옥시), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 페닐), 7.20 (m, 1H, 펜옥시), 7.08 (m, 2H, 펜옥시), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 페닐), 6.90 (d, J = 1.8 ㎐, 1H, 피라졸).
1-[4-(4-니트로펜옥시)페닐-1H-[1,2,4]트리아졸
DMF중의 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.17 ㎖, 1.6 mmol), 4-{[1,2,4]트리아졸-1-일}페놀 (0.26 g, 1.58 mmol) 및 탄산칼륨 (1.69 g, 12.2 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 이를 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 수산화나트륨 수용액 (2 N), 물 (2 회)로 세정하고, 이를 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 증발시켜 황색 고형물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고, 이를 클로로포름/ 헥산으로부터 재결정화하여 황색 고형물인 165 ㎎ (37%)의 표제 화합물을 얻었다. mp 131-132℃.
1H-NMR (CDCl3): 6 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.12 (s,1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2H).
본 발명 화합물의 항경련 활성
본 발명 화합물의 최대 전기 충격 유발된 발작(MES)을 차단하는 능력을 상기한 바와 같이 측정하였다.
본 발명의 화합물을 테스트 처치전 30 분에 마우스에게 경구 투여하였다. 화합물은 ED50 (동물의 50% 보호를 제공하는 투여량)은 10 ㎎/㎏ 이하인 것이 바람직한 MES에 대한 보호를 나타냈다.
항경련제로서의 1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 활성, MES 정맥내, 마우스에서의 ED50 0.7 ㎎/㎏. 1-[4-(4-니트로펜옥시)페닐]-1H-[1,2,4]트리아졸, MES 경구, ED50 6.6 ㎎/㎏. 1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, MES 정맥내, ED50 10.0 ㎎/㎏.
나트륨 통로 차단제로서의 본 발명의 화합물의 활성
본 발명의 화합물을 전술한 전기생리학적 및 결합 분석으로 테스트하고, Na+ 통로의 rBIIA 이소형을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포에서 기록되는 전압-게이트 나트륨 전류의 투여량 의존 억제를 생성하였다. Na+ 전류에 대한 바람직한 화합물의 차단 효과는 유지 전압에 대하여 매우 민감하였는데, 이는 화합물이 불활성화된 상태에서 전압 민감한 Na+ 통로에 결합하며, 이는 정지 상태에서 Na+ 통로에 대한 효력이 약하다는 것을 나타낸다. 문헌 [Ragsdale et al., Mol. Pharmacol. 40:756-765 (1991); Kuo and Bean, Mol. Pharmacol, 46:716-725 (1994)]. 불활성화된 나트륨 통로에 대하여 바람직한 화합물의 겉보기 길항물질 해리 상수 (Kd)는 400 nM 미만이다. 1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드는 나트륨 통로의 rBIIA 이소형에서 테스트하였으며, Ki 0.35 μM이었다.
본 발명을 완전히 설명하기는 하였으나, 당업자라면 본 발명의 범위 또는 이의 모든 구체예에 영향을 미치지 아니하면서, 광의의 그리고 균등 범위의 조건, 배합 및 기타의 변수내에서도 동일하게 수행될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 공보는 본 발명에서 참고로 인용하고자 하는 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염:
    <화학식 I>
    Figure 112007029665919-pct00022
    상기 화학식에서, X는 O 또는 S이고;
    Het는
    Figure 112007029665919-pct00029
    및
    Figure 112007029665919-pct00030
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
    R1은 수소, C1-6 알킬, C(O)R10, S(O)R10 및 SO2R10로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 수소 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5, R6, R7 및 R8은 수소, 할로, 할로 C1-6알킬, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 아미노 및 OR11로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R11은 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되나,
    다만, Het가 (iii)이고, X는 O인 경우, R10은 OR11이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 메틸, C(O)R10; 또는 SO2R10 이고, 여기서 R10은 OR11 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, R11은 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1은 아미노카르보닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R3은 아미노카르보닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 할로 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2는 아미노카르보닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X는 O인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R2, R3 , R5 및 R6은 각각 수소이고;
    R7 및 R8은 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Het는 (i)인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, Het는 (iii)인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Het는 (i) 또는 (iii)이고,
    R1은 C(O)R10이고,
    X는 O 또는 S이고,
    R10은 아미노이고,
    R2, R3, R5 및 R6는 수소이고,
    R7 및 R8은 수소, 할로, 할로 C1-C6 알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    1-[4-(4-플루오로펜옥시)페닐]-3-메틸피라졸;
    1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    1-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    1-[4-(4-니트로펜옥시페닐]-1H-[1,2,4]트리아졸; 또는 이들의 약학적 허용 염인 화합물.
  13. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 약학 조성물로서, 통증의 치료, 예방 또는 개선; 이명의 치료, 예방 또는 개선; 조울증의 치료, 예방 또는 개선; 국소 마취의 제공; 부정맥의 치료 또는 경련의 치료를 필요로 하는 포유동물에 대한 약학 조성물:
    <화학식 I>
    Figure 112007029665919-pct00028
    상기 화학식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    Het는
    Figure 112007029665919-pct00031
    및
    Figure 112007029665919-pct00032
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
    R1은 수소, C1-6 알킬, C(O)R10, S(O)R10 및 SO2R10로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 수소 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5, R6, R7 및 R8은 수소, 할로, 할로 C1-6알킬, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 아미노 및 OR11로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R11은 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  14. 제13항에 있어서, 통증의 치료, 예방 또는 개선을 위해 사용되는 약학적 조성물로서, 상기 통증이 신경병증 통증, 수술 통증 또는 만성 통증 중 하나인 것인 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 의한 화합물인 것인 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하며, 포유동물에서의 발작의 완화 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
KR1020027012598A 2000-03-24 2001-03-22 나트륨 통로 차단제로서 아릴 치환된 피라졸, 트리아졸 및테트라졸 Expired - Fee Related KR100776934B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19175700P 2000-03-24 2000-03-24
US60/191,757 2000-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020081588A KR20020081588A (ko) 2002-10-28
KR100776934B1 true KR100776934B1 (ko) 2007-11-27

Family

ID=22706817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027012598A Expired - Fee Related KR100776934B1 (ko) 2000-03-24 2001-03-22 나트륨 통로 차단제로서 아릴 치환된 피라졸, 트리아졸 및테트라졸

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7078426B2 (ko)
EP (1) EP1292577B1 (ko)
JP (2) JP5132861B2 (ko)
KR (1) KR100776934B1 (ko)
CN (1) CN1321112C (ko)
AU (2) AU4589701A (ko)
BR (1) BR0108819A (ko)
CA (1) CA2400778C (ko)
CZ (1) CZ303632B6 (ko)
ES (1) ES2398093T3 (ko)
HK (1) HK1056164B (ko)
HU (1) HU229371B1 (ko)
IL (2) IL151418A0 (ko)
MX (1) MXPA02009279A (ko)
NO (1) NO324054B1 (ko)
NZ (1) NZ520875A (ko)
PL (1) PL214230B1 (ko)
RU (1) RU2276141C9 (ko)
UA (1) UA75883C2 (ko)
WO (1) WO2001072714A2 (ko)
ZA (1) ZA200206534B (ko)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1417187A1 (en) * 2001-07-16 2004-05-12 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted thiazolidinones and the use thereof
AR036873A1 (es) * 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
EP1506196B1 (en) * 2001-11-01 2012-01-18 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines as sodium channel inhibitors
MXPA04008901A (es) * 2002-03-13 2004-11-26 Euro Celtique Sa Pirimidinas arilo sustituidas y el uso de las mismas.
EA200500289A1 (ru) * 2002-07-31 2005-06-30 Еуро-Селтик С. А. Арилзамещенные бензимидазолы и их использование в качестве блокаторов натриевых каналов
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
US20040152696A1 (en) * 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
CA2545254A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Merck & Co., Inc. Substituted triazoles as sodium channel blockers
EP1593671A1 (en) * 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
GB0428012D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Hammersmith Imanet Ltd Radiolabelling methods
JP2011512359A (ja) 2008-02-14 2011-04-21 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物
RU2368613C1 (ru) * 2008-02-19 2009-09-27 Институт молекулярной генетики Российской Академии наук (ИМГ РАН) (Статус Государственного учреждения) Равномерно меченный тритием 4,4-дифтор-n-{(1s)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4н-1,2,4-триазол-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}циклогексан карбодиимид
JP2011518130A (ja) 2008-04-02 2011-06-23 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアミノアルキルフェニルアンタゴニスト
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
ES2640257T3 (es) * 2009-05-07 2017-11-02 Medifron Dbt Inc. Fenilureas y fenilamidas sustituidas como ligandos del receptor vanilloide
JP2013530180A (ja) * 2010-06-16 2013-07-25 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アリール置換インドールおよびその使用
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
AR083023A1 (es) 2010-09-17 2013-01-23 Purdue Pharma Lp Compuestos de piridina y una composicion farmaceutica que los comprende
AR083339A1 (es) 2010-10-05 2013-02-21 Purdue Pharma Lp Compuestos de quinazolina como bloqueadores de los canales de sodio
WO2012085650A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
WO2013030665A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines as sodium channel blockers
US9388137B2 (en) 2011-10-31 2016-07-12 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
AU2012324010A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
US9133131B2 (en) 2011-11-15 2015-09-15 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
AU2013203824A1 (en) 2012-03-16 2013-10-03 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines and pryimidines as sodium channel blockers
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
WO2014135955A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine carboxamides as sodium channel blockers
EP2968307A4 (en) 2013-03-15 2017-01-04 Purdue Pharma LP Carboxamide derivatives and use thereof
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
CN105612152A (zh) 2013-08-26 2016-05-25 普渡制药公司 氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其用途
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
EP3083606B1 (en) 2013-12-20 2020-10-28 Purdue Pharma LP Pyrimidines and use thereof
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
WO2015099841A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. Indazoles and use thereof
EP3089978B1 (en) 2013-12-30 2018-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
EP3097078B1 (en) 2014-01-24 2022-05-25 Purdue Pharma LP Pyridines and pyrimidines and use thereof
WO2015123398A1 (en) 2014-02-12 2015-08-20 Purdue Pharma L.P. Isoquinoline derivatives and use thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
WO2015161014A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
US9975854B2 (en) 2014-05-06 2018-05-22 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
CA2952124A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
JP6360915B2 (ja) 2014-06-13 2018-07-18 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アザモルフィナン誘導体及びその使用
MX2017010682A (es) 2015-02-19 2018-04-24 Purdue Pharma Lp Metodos y composiciones para disminuir el vaciado gastrico.
IL277904B2 (en) 2018-04-06 2024-05-01 Aquinox Pharmaceuticals Canada Inc History of indan for use in the treatment of pain and inflammation
CN109369617B (zh) * 2018-12-13 2020-07-31 中国科学院福建物质结构研究所 一种1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的合成方法
EP4003009A4 (en) * 2019-07-24 2023-07-26 Oregon Health & Science University SECOND GENERATION MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION PORE (MTPTP) INHIBITORS WITH IMPROVED PLASMA STABILITY

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996011911A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-25 Pfizer Inc. 5-lipoxygenase inhibitors

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049438A (en) 1957-11-26 1962-08-14 American Cyanamid Co Pyridotriazole brighteners
US3058989A (en) 1957-11-26 1962-10-16 American Cyanamid Co Pyridotriazole brighteners
CH498902A (de) * 1968-07-19 1970-11-15 Geigy Ag J R Verwendung von Triazolylcumarinen als optische Aufheller in nicht textilen Materialien
NZ178996A (en) 1974-11-15 1978-06-02 Kornis G Pyrfazole amides and thioamides;herbicidal compositions
DE2910330A1 (de) 1979-03-16 1980-10-02 Hoechst Ag 1-phenyl-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4394514A (en) 1981-04-30 1983-07-19 Smithkline Beckman Corporation Processes for preparing 4-substituted indoles
US4454337A (en) 1981-06-29 1984-06-12 Smithkline Beckman Corporation Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles
GB2105327A (en) 1981-08-17 1983-03-23 Ciba Geigy Ag Novel 2-phenyl-2H-1,2,3-triazoles and their use in the preparation of fluorescent whitening agents
DE3215967A1 (de) * 1982-04-29 1983-11-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Elektrographische aufzeichnungsmaterialien mit speziellen ladungstraeger transportierenden verbindungen
US4618681A (en) * 1983-03-18 1986-10-21 The University Of Kentucky Research Foundation Aryl substituted 1H-4,5-dihydro-1,2,3-triazoles as anticonvulsants
DE3525205A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1,2,4-triazolderivaten sowie neue derivate des 1,2,4-triazols
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3643403A1 (de) 1986-12-19 1988-06-30 Shell Agrar Gmbh & Co Kg Benzophenone und verfahren zu ihrer herstellung
DE3717038A1 (de) 1987-05-21 1988-12-08 Basf Ag Photopolymerisierbare aufzeichnungsmaterialien sowie photoresistschichten und flachdruckplatten auf basis dieser aufzeichnungsmaterialien
US5015651A (en) 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0488959A3 (en) 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5550147A (en) 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
SE9302332D0 (sv) * 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
US5741818A (en) * 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH11199566A (ja) 1997-04-03 1999-07-27 Mitsubishi Chemical Corp １−置換−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体およびこれを有効成分とする殺菌剤
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
CA2306460A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
WO1999062885A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
AR023171A1 (es) 1999-03-26 2002-09-04 Cocensys Inc Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles, y pirroles sustituidos por arilo, y el uso de los mismos.
US6344563B1 (en) * 1999-08-31 2002-02-05 Timothy Norris Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996011911A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-25 Pfizer Inc. 5-lipoxygenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RU2276141C9 (ru) 2006-08-27
IL151418A0 (en) 2003-04-10
US7078426B2 (en) 2006-07-18
MXPA02009279A (es) 2004-09-10
ZA200206534B (en) 2003-08-15
WO2001072714A2 (en) 2001-10-04
PL214230B1 (pl) 2013-07-31
IL151418A (en) 2008-11-03
PL360534A1 (en) 2004-09-06
RU2276141C2 (ru) 2006-05-10
JP5132861B2 (ja) 2013-01-30
HUP0300867A2 (hu) 2003-07-28
EP1292577A2 (en) 2003-03-19
CZ20023486A3 (cs) 2003-04-16
WO2001072714A3 (en) 2002-05-30
EP1292577B1 (en) 2012-10-24
CN1321112C (zh) 2007-06-13
HK1056164B (en) 2013-06-21
KR20020081588A (ko) 2002-10-28
CA2400778A1 (en) 2001-10-04
HUP0300867A3 (en) 2004-11-29
HK1055430A1 (en) 2004-01-09
BR0108819A (pt) 2002-12-10
CZ303632B6 (cs) 2013-01-23
NO20024426L (no) 2002-09-16
JP2003528859A (ja) 2003-09-30
HU229371B1 (en) 2013-11-28
JP2012193194A (ja) 2012-10-11
NZ520875A (en) 2005-04-29
HK1056164A1 (en) 2004-02-06
ES2398093T3 (es) 2013-03-13
US20040002523A1 (en) 2004-01-01
CN1422257A (zh) 2003-06-04
NO324054B1 (no) 2007-08-06
RU2002128916A (ru) 2004-02-20
US20020006947A1 (en) 2002-01-17
US6919363B2 (en) 2005-07-19
AU2001245897B2 (en) 2006-07-06
UA75883C2 (en) 2006-06-15
CA2400778C (en) 2011-05-03
NO20024426D0 (no) 2002-09-16
AU4589701A (en) 2001-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100776934B1 (ko) 나트륨 통로 차단제로서 아릴 치환된 피라졸, 트리아졸 및테트라졸
EP1173169B1 (en) Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
AU2001245897A1 (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker
KR20020084278A (ko) 항경련제 및 나트륨 통로 차단제로서의 아미노피리딘과이의 용도
AU2006225221B2 (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof
HK1055430B (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20020924

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
N231 Notification of change of applicant
PN2301 Change of applicant

Patent event date: 20050413

Comment text: Notification of Change of Applicant

Patent event code: PN23011R01D

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20060321

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20070119

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20070809

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20071109

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20071112

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20101029

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20111028

Start annual number: 5

End annual number: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121030

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20121030

Start annual number: 6

End annual number: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131030

Year of fee payment: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20131030

Start annual number: 7

End annual number: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20151009