CN105612152A - 氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供式(A)的氮杂螺[4.5]癸烷衍生物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物以及非对映体，其中A¹、X、A²、Rr、R^2’、W¹、W²、R^3ˊ、R^4’、a和b在本公开中定义。本发明还提供式I和B-G的化合物，和其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物以及非对映体。此外，本发明提供式A-G和I的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物以及非对映体用于治疗疼痛的用途。在某些实施方案中，本公开化合物用于治疗响应于一个或多个钠通道阻断的病症。

Description

氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其用途

发明背景

电压门控钠通道(VGSC)发现于所有可兴奋细胞中。在中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)的神经元细胞中，钠通道主要负责产生动作电位的迅速上升。以这种方式，钠通道对起始和传播神经系统中的电信号是必不可少的。因此钠通道的正常功能对于神经元的正常功能是必需的。因此，异常的钠通道功能被认为是各种医学病症的原因(参见Hubner等，Hum.Mol.Genet.11：2435-2445(2002)，关于遗传性离子通道病症的一般综述)，所述病症包括癫痫(Yogeeswari等，Curr.DrugTarget5：589-602(2004))、心律不齐(Noble，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99：5755-5756(2002))、肌强直(Cannon，KidneyInt.57：772-779(2000))和疼痛(Wood等，J.Neurobiol.，61：55-71(2004))。

VGSC由一个α-亚基(其形成通道的核心，并负责电压依赖性门控和离子渗透)和几个辅助β-亚基组成(参见，例如，Chahine等，CNS&NeurologicalDisorders-DrugTargets7：144-158(2008)和Kyle和Ilyin，J.Med.Chem.50：2583-2588(2007))。α-亚基是由四种同源结构域组成的大蛋白质。每个结构域含有六个α-螺旋跨膜片段。目前存在电压-门控钠通道的α-亚基家族9种已知成员。这个家族的名称包括SCNx、SCNAx和Na_vx.x(参见下面的表1)。VGSC家族已在系统发育上分为两个亚家族Na_vl.x(除SCN6A外的所有)和Na_v2.x(SCN6A)。Na_vl.x亚家族可以按功能分为两组，对河豚毒素阻断敏感的(TTX-敏感型或TTX-s)的组和对河豚毒素阻断抵抗的(TTX抵抗型或TTX-r)的组。

存在TTX抵抗型钠通道亚组的三个成员。SCN5A基因产物(Na_v1.5，H1)几乎专门表达于心脏组织，并且已显示是各种心律不齐和其他传导障碍的原因(Liu等，Am.J.Pharmacogenomics3：173-179(2003))。因此，已发现Na_v1.5的阻断剂在治疗此类病症中的临床实用性(Srivatsa等，Curr.Cardiol.Rep.4：401-410(2002))。其余的TTX-抵抗型钠通道，Na_v1.8(SCN10A、PN3、SNS)和Na_v1.9(SCN11A、NaN、SNS2)表达于外周神经系统，并显示在初级伤害感受神经元中优先表达。这些通道的人类遗传变异体尚未与任何遗传临床疾病相关联。然而，Na_v1.8的异常表达已在人类多发性硬化症(MS)患者的CNS中发现，并且还在MS的啮齿动物模型中发现(Black等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA97：11598-115602(2000))。对于参与伤害感受的证据既是关联的(在伤害感受神经元中优先表达)也是直接的(基因敲除)。Na_v1.8缺陷型小鼠表现出响应于急性伤害性刺激的典型伤害感受行为，但在牵涉性痛和痛觉过敏中显著缺乏(Laird等，J.Neurosci.22：8352-8356(2002))。

表1

电压门控钠通道基因家族

Na_v1.7(PN1，SCN9A)VGSC对通过河豚毒素的阻断敏感并且优先表达于外周交感神经和感觉神经元。SCN9A基因已从许多物种，包括人、大鼠和兔中克隆并显示人和大鼠基因间约90％的氨基酸同一性(Toledo-Aral等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：1527-1532(1997))。

越来越多的身体证据表明Na_v1.7在各种疼痛状态，包括急性、炎性和/或神经性疼痛中起着关键作用。小鼠伤害感受神经元中SCN9A基因的缺失导致机械和热疼痛阈值升高，以及炎性疼痛反应降低或消失(Nassar等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA101：12706-12711(2004))。

钠通道阻断剂已被报道在治疗各种疾病状态中有效，并且已发现作为局部麻醉剂(例如利多卡因和布比卡因)的特定用途，以及用于治疗心律不齐(例如，普罗帕酮和胺碘酮)和癫痫(例如，拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平)(参见Clare等，DrugDiscoveryToday5：506-510(2000)；Lai等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.44：371-397(2004)；Anger等，J.Med.Chem.44：115-137(2001)和Catterall，TrendsPharmacol.Sci.8：57-65(1987))。认为这些药剂的每一种是通过干扰钠离子的迅速流入而起作用。

其他钠通道阻断剂(如BW619C89和利法利嗪)在全局缺血(globalischemia)和局灶性缺血(focalischemia)的动物模型中已显示出神经保护性(Graham等，J.Pharmacol.Exp.Ther.269：854-859(1994)；Brown等，BritishJ.Pharmacol.115：1425-1432(1995))。

还已经报道，钠通道阻断剂可用于治疗疼痛，包括急性、慢性、炎性、神经性和其他类型的疼痛，例如通常与阵发性剧痛症相关的直肠、眼及颌下疼痛；参见，例如，Kyle和Ilyin.，J.Med.Chem.50：2583-2588(2007)；Wood等，J.Neurobiol.61：55-11(2004)；Baker等，TRENDSinPharmacologicalSciences22：27-31(2001)；和Lai等，CurrentOpinioninNeurobiology13：291-297(2003)；用于治疗神经性疾病如癫痫、癫痫发作、癫痫伴热性惊厥、癫痫伴良性家族性新生儿惊厥、遗传性疼痛病症，例如，原发性红斑性肢痛和阵发性剧痛症、家族性偏瘫型偏头痛和运动障碍；以及用于治疗其他精神疾病，如孤独症、小脑萎缩、运动失调和精神发育迟缓；参见，例如，Chahine等，CNS&NeurologicalDisorders-DrugTargets7：144-158(2008)和Meisler和Kearney，J.Clin.Invest.115：2010-2017(2005)。除了上面提到的临床用途之外，卡马西平、利多卡因和苯妥英用于治疗神经性疼痛，诸如来自三叉神经痛、糖尿病性神经病和其他形式的神经损伤(Taylor和Meldrum，TrendsPharmacol.Sci.16：309-316(1995))。此外，基于一些慢性疼痛和耳鸣之间的相似性(Moller，Am.J.Otol.18：577-585(1997)；Tonndorf，Hear.Res.28：211-215(1987))，提议应把耳呜视为慢性疼痛感觉的一种形式(Simpson等，Tip.20：12-18(1999))。实际上，利多卡因和卡马西平已显示出在治疗耳鸣中有效(Majumdar，B.等，Clin.Otolaryngol.8：175-180(1983)；Donaldson，Laryngol.Otol.95：947-951(1981))。

许多患有急性或慢性疼痛病症的患者对目前疼痛疗法的响应较差，且对鸦片剂产生耐药性或不敏感性是常见的。此外，许多当前可用的治疗都有不良的副作用。

鉴于目前可用药剂的有限功效和/或不可接受的副作用，迫切需要通过阻断钠通道起作用的更有效且更安全的镇痛药。

发明概要

在一个方面，本公开提供由以下所提供的式I或A所表示的新颖化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物和非对映体，本文中统称为“本公开化合物”。

在另一方面，本公开提供一种用于治疗疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛，其包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛或手术疼痛)的方法，所述方法包括对有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的本公开化合物。具体来说，本公开提供一种用于优先或姑息治疗疼痛的方法，所述方法通过向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的本公开化合物。

在另一方面，本公开提供用于治疗哺乳动物的疼痛的本公开化合物，所述疼痛例如急性疼痛、慢性疼痛，其包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛、炎性疼痛或手术疼痛。

在另一方面，本公开提供一种用于治疗中风、头部外伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、一般癫痫伴发热性癫痫发作、婴儿期严重肌阵挛性癫痫、全局和局部缺血后的神经元损失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、肌张力障碍、震颤、智力低下、孤独症、神经退化性病症(例如，阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、或帕金森氏病)、躁狂抑郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律不齐，或提供局部麻醉的方法，所述方法包括向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的本公开化合物。

在另一方面，本公开提供本公开化合物作为一个或多个钠(Na⁺)通道阻断剂的用途。

在另一方面，本公开提供作为可用于制备一个或多个钠(Na⁺)通道阻断剂的合成中间体的化合物。

在另一方面，本公开提供一种用于治疗哺乳动物的响应于一个或多个钠通道阻断的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本公开化合物。

在又一方面中，本公开提供一种药物组合物，其包含本公开化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。

本公开进一步提供一种用于治疗响应于一个或多个钠离子通道阻断的病症的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效量的本公开化合物与一种或多种药学上可接受的载体的混合物。

本公开的另一方面提供一种调节哺乳动物的一个或多个钠通道的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种本公开化合物。

在另一方面，本公开提供一种放射性标记的本公开化合物以及此化合物在任一适当选定的竞争性结合试验和筛选方法中作为放射性配位体的用途。因此，本公开进一步提供一种使用放射性标记的本公开化合物筛选候选化合物结合至钠通道或钠通道亚基的其能力的方法。在某些实施方案中，所述化合物经³H、¹¹C、或¹⁴C放射性标记。这个竞争性结合测定可以使用任一适当的选定方法进行。在一个实施方案中，筛选方法包括：i)在允许放射性标记的化合物分别结合到通道、亚基或片段以形成共轭物的条件下将固定浓度的放射性标记的化合物引入到体外制剂中，所述体外制剂包括可溶性或膜相关钠通道、亚基或片段；ii)用候选化合物滴定所述共轭物；和iii)测定候选化合物将放射性标记的化合物替代所述通道、亚基或片段的能力。

在另一方面，本公开提供一种本公开化合物，其用于制造用于治疗哺乳动物的疼痛的药物。在一个实施方案中，本公开提供本公开化合物的用途，其用于制造用于姑息或优先治疗疼痛(诸如急性疼痛、慢性疼痛或手术疼痛)的药物。

在另一方面，本公开提供一种本公开化合物，其用于制造用于治疗哺乳动物的中风、头部外伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、一般癫痫伴发热性癫痫发作、婴儿期严重肌阵挛性癫痫、全局和局部缺血后的神经元损失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、肌张力障碍、震颤、智力低下、孤独症、神经退化性病症(例如，阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、或帕金森氏病)、躁狂抑郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律不齐，或提供局部麻醉的药物。

本公开的另外实施方案和优点将部分阐述于下面的说明中，并且将从描述中显而易见，或者可以通过本公开的实践而得知。本公开的实施方案和优点将可通过在所附权利要求特别指出的要素和组合来实现和达成。

应理解，前述一般描述和以下详细描述都只是示例性和解释性的，并不限制要求保护的本发明。

发明详述

本发明的一个方面是基于本文所描绘的化合物(称为“本公开化合物”)的发现，所述化合物可用于治疗受试者(例如，哺乳动物)的疼痛。

在某些实施方案中，本公开化合物可用作一个或多个钠(Na⁺)通道的阻断剂。因此，据信，本公开化合物可用于治疗响应于一个或多个钠离子通道阻断的病症。本发明的另一方面是基于使用本公开化合物作为可用于制备钠通道阻断剂的合成中间体。

在一个实施方案中，本公开化合物是由式I表示的化合物：

及其药学上可接受的盐和溶剂合物，

其中：

R¹选自：

R^2a和R^2b各自独立地选自：a)氢；b)卤基；c)硝基；d)氰基；e)羟基；f)氨基；g)烷基氨基；h)二烷基氨基；i)烷基；j)卤代烷基；k)羟基烷基；l)烷氧基；m)卤代烷氧基；和n)烷氧基烷基；

R^2c和R^2d各自独立地选自：a)氢；b)卤基；c)硝基；d)氰基；e)羟基；f)氨基；g)烷基氨基；h)二烷基氨基；i)烷基；j)卤代烷基；k)羟基烷基；l)烷氧基；m)卤代烷氧基；和n)烷氧基烷基；

为单键或双键；

X¹选自O和NR³；

X²选自CH₂和C＝O；

R³选自氢和烷基；

R^4a选自氢和烷基；

R^4b和R^4c各自独立地选自氢、烷基和任选取代的芳基；

R^5a选自：a)氢；b)卤基；c)硝基；d)氰基；e)羟基；f)氨基；g)烷基氨基；h)二烷基氨基；i)卤代烷基；j)羟基烷基；k)烷氧基；l)卤代烷氧基；m)烷氧基烷基；和n)-Z-R⁹；

R^5b选自：a)氢；b)卤基；c)硝基；d)氰基；e)羟基；f)氨基；g)烷基氨基；h)二烷基氨基；i)卤代烷基；j)羟基烷基；k)烷氧基；l)卤代烷氧基；和m)烷氧基烷基；

E选自：a)羟基；b)烷氧基；和c)-NR⁶R⁷；

R⁶选自：a)氢；b)烷基；c)芳烷基；d)(杂环)烷基；e)(杂芳基)烷基；f)(氨基)烷基；g)(烷基氨基)烷基；h)(二烷基氨基)烷基；i)(甲酰胺基)烷基；j)(氰基)烷基；k)烷氧基烷基；l)羟基烷基；和m)杂烷基；

R⁷选自氢和烷基；或

R⁶和R⁷与其所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；

Z选自-NR⁸-和-O-；

R⁸选自：a)氢；b)烷基；和c)羟基烷基；

R⁹选自：

a)

b)和

c)羟基烷基；或

R⁸和R⁹与其所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；

R¹⁰选自：a)氢；b)任选取代的烷基；c)芳烷基；d)(杂环)烷基；e)(杂芳基)烷基；f)(氨基)烷基；g)(烷基氨基)烷基；h)(二烷基氨基)烷基；i)(甲酰胺基)烷基；j)(氰基)烷基；k)烷氧基烷基；l)羟基烷基；m)杂烷基；n)任选取代的环烷基；o)任选取代的芳基；p)任选取代的杂环；和q)任选取代的杂芳基；

R¹¹选自：a)羟基；b)烷氧基；和c)-NR^13aR^13b；

R^13a选自：a)氢；b)烷基；c)芳烷基；d)(杂环)烷基；e)(杂芳基)烷基；f)(氨基)烷基；g)(烷基氨基)烷基；h)(二烷基氨基)烷基；i)(甲酰胺基)烷基；j)(氰基)烷基；k)烷氧基烷基；l)羟基烷基；和m)杂烷基；

R^13b选自氢和烷基；或

R^13a和R^13b与其所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；

R¹²选自氢和烷基；且

s为1、2或3。

另外，本发明也包括由式I所表示的化合物的其水合物、N-氧化物和非对映体。

在一个单独的方面，本发明提供一种式A化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体：

其中

a和b各自独立地为0、1或2，条件是a和b中至少一者为非0值；

n为0、1或2；

o为0或1；

m各自独立地为0、1或2；

W¹为-(CR^5’R^6′)_n-U-；

W²为-(CR^7′R^8′)_o-G-；

U不存在、为N(R^1a′)或O，条件为当n为0时，则U为N(R^1a′)或O；

G不存在、为N(R^1b′)或O，条件为当o为0时，则U为N(R^1b′)或O；

R^1′和R^2′各自独立地为H、任选取代的烷基、烷氧基、氰基、烯基、甲酰胺基和硝基；或R^1′和R^2′与其所连接的碳原子一起形成羰基；

R^3′和R^4′各自独立地为H、任选取代的烷基、烷氧基、氰基、烯基、甲酰胺基和硝基；或R^3′和R^4′与其所连接的碳原子一起形成羰基；

R^5′和R^6′各自独立地为H、烷基、卤代烷基、-S(O)_m-R^9’、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、氰基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、硝基或磺酰氨基；

或R^5′和R^6′与其两者均直接连接的碳原子一起形成羰基、3至8元任选取代的杂环或3至8元任选取代的环烷基；

或R^1'和R^5′连同其各自所连接的碳原子稠合来形成碳碳双键；

或R^1'、R^2′、一个R^5′和一个R^6′连同其各自所连接的碳原子稠合来形成任选取代的芳基或任选取代的5至6元杂芳基；

或一个R^5’、一个R^6'、R^3′和R^4′连同其各自所连接的碳原子稠合来形成任选取代的芳基或任选取代的5至6元杂芳基，其中所述一个R^5′和所述一个R^6′连接至相同碳原子；

R^1a′为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(烷氧基)羰基、甲酰胺基、任选取代的((氨基)烷基)羰基或任选取代的(烷基)羰基；或R^1a'和R^1'连同其所连接的键一起形成5至8元任选取代的杂环；

R^7′和R^8′各自独立地为H、烷基、卤代烷基、-S(O)_m-R^9’、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、氰基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、硝基或磺酰氨基；

或R^7′和R^8′连同其所连接的碳原子一起形成3至8元任选取代的杂环或3至8元任选取代的环烷基；

或R^3′和R^7′连同其各自所连接的碳原子稠合来形成碳碳双键；

或R^3’、R^4′、一个R^7′和一个R^8′连同其各自所连接的碳原子稠合来形成任选取代的芳基或任选取代的5至6元杂芳基，其中所述一个R^7′和所述一个R^8′连接至相同碳原子；

R^1b′为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(烷氧基)羰基、甲酰胺基、任选取代的((氨基)烷基)羰基或任选取代的(烷基)羰基；或R^1b′和R^3′连同其所连接的键一起形成5至8元任选取代的杂环；

A¹选自：

a)任选取代的3至8元杂环；

b)任选取代的芳基；以及

c)任选取代的6元杂芳基；

A²选自：

i)不存在；

ii)任选取代的3至8元杂环；

iii)任选取代的芳基；以及

iv)任选取代的6元杂芳基；

X不存在、为-O-、-N(R^10′)-、-SO₂N(R^11′)-或-C(O)O-，条件为当A²不存在时，则X不存在或为-C(O)O-；

R^9′为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环；

R^10′和R^11′各自独立地为H或任选取代的烷基。

在式A的一个实施方案中，a为1。在式A的另一个实施方案中，b为1。一个单独的实施方案提供式A中a和b均为1。

式A的一个实施方案提供A²为任选取代的芳基(例如，苯基、萘基等)。

在式A的另一个实施方案中，A²为任选取代的6元杂芳基(例如，吡啶基、二嗪基、三嗪基等)。非限制性二嗪基包括嘧啶基(即，1，3-二嗪基)、吡嗪基(即，1，4-二嗪基)和哒嗪基(即，1，2-二嗪基)。非限制性三嗪基包括1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3，5-三嗪基。

在式A化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物和非对映体的某些实施方案中，A²为选自苯基、吡啶基、嘧啶基和三嗪基，其各者任选地被例如一个、两个、三个或四个独立地选自如上所论述适用于芳基和/或杂芳基的任选取代基的取代基取代。

在式A的一个实施方案中，R^1a′为如式I中所定义的R^4b；亦即，R^1a′为氢、烷基或任选取代的芳基。式A的单独的实施方案提供R^1b′为如式I中所定义的R^4c；亦即，R^1b′为氢、烷基或任选取代的芳基。

在式A的另一个实施方案中，R^1a′为如式I中所定义的R^4a；亦即，R^1a′为氢或烷基。式A的单独的实施方案提供R^1b'为被R2^c和R^2d取代的苯基，其中R^2c和R^2d在式I中被定义。

在另一个实施方案中，本发明提供一种式B化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体：

其中

Q¹、Q²和Q³各自独立地为CH或N；

X不存在、为-O-或-N(R^10′)-；

A¹为任选取代的芳基或任选取代的6元杂芳基；

W¹为-(CR^5′R^6′)_n-U-；

W²为-(CR^7′R^8′)_o-G-；

n为0或1；

o为0或1；

U不存在、为N(R^1a′)或O，条件为当n为0时，则U为N(R^1a′)或O；

G不存在、为N(R^1b′)或O，条件为当o为0时，则G为N(R^1b′)或O；

R^1'和R^2′各自独立地为H、任选取代的烷基、烷氧基、氰基、烯基、甲酰胺基或硝基；或R^1′和R^2′与其所连接的碳原子一起形成羰基；

R^3′和R^4′各自独立地为H、任选取代的烷基、烷氧基、氰基、烯基、甲酰胺基或硝基；或R^3′和R^4′与其所连接的碳原子一起形成羰基；

R^5′和R^6′各自独立地为H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、氰基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基或磺酰氨基；或R^5′和R^6′连同其所连接的碳原子一起形成3至8元任选取代的杂环或3至8元任选取代的环烷基；

R^1a′为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的(烷氧基)羰基或甲酰胺基；或R^1a′和R^1'连同其所连接的键一起形成5至8元任选取代的杂环；

R^7′和R^8′各自独立地为H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、氰基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基或磺酰氨基；或R^7′和R^8′连同其所连接的碳原子一起形成3至8元任选取代的杂环或3至8元任选取代的环烷基；

R^1b′为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的(烷氧基)羰基或甲酰胺基；或R^1b′和R³连同其所连接的键一起形成5至8元任选取代的杂环；

R^10′为H或任选取代的烷基；

j为0、1、2或3；

R^d各自独立地选自：

a)氢；

b)卤基；

c)硝基；

d)氰基；

e)羟基；

f)氨基；

g)烷基氨基；

h)二烷基氨基；

i)任选取代的(杂环)氨基；

j)卤代烷基；

k)羟基烷基；

l)烷氧基；

m)卤代烷氧基；

n)烷氧基烷基；

o)甲酰胺基；

p)任选取代的(杂环)烷基；

q)任选取代的(环烷基)烷基；

r)(烷氧基)羰基；

s)-COOH；

t)(甲酰胺基)(羟基)烷基；和

u)任选取代的((杂环)氨基)烷基。

根据式A或B的一个实施方案提供W¹为-(CR^5′R^6′)_n-U-，且n为0。因此，W¹为-U-，且U为N(R^1a′)或O。在一个实施方案中，W¹为-U-，U为N(R^1a′)，且R^1a′为H。在另一个实施方案中，W¹为-U-，U为N(R^1a′)，且R^1a′为任选取代的芳基(例如，苯基)。在另一个实施方案中，W¹为-U-，且U为O。

式A或B的另一个实施方案提供W²为-(CR^7′R^8′)_o-G-，且o为0。因此，W²为-G-，且G为N(R^1b′)或O。在一个实施方案中，W²为-G-，G为N(R^1b′)，且R^1b′为H。在另一个实施方案中，W²为-G-，G为N(R^1b′)，且R^1b′为任选取代的芳基(例如，苯基)。在另一个实施方案中，W²为-G-，且G为O。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式A或B所表示的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体，其中R^1'和R^2′与其所连接的碳原子一起形成羰基。

在一个实施方案中，本公开化合物是由式A或B所表示的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体，其中R^3′和R^4′均为H。在另一个实施方案中，本公开化合物是由式A或B所表示的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体，其中R^3′和R^4′与其所连接的碳原子一起形成羰基。

一个式B的实施方案提供Q¹、Q²和Q³中至少一者为CH。例如，Q¹、Q²和Q³中全部为CH。或者，Q¹、Q²和Q³中两者为CH，且另一者为N。另外或者，Q¹、Q²和Q³中一者为CH，且另两者为N。

式A或B的一个实施方案提供A¹为苯基，其进一步任选被独立地选自那些下文所论述的取代基(包括适用于如上所定义的芳基的任选取代基)的一个、两个、三个或四个取代基取代。在式A或B的另一个实施方案中，A¹为6元杂芳基，其进一步任选被一个、两个、三个或四个独立地选自那些下文所论述的取代基(包括适用于如上所定义的杂芳基的任选取代基)的取代基取代。

在又一个实施方案中，本公开提供一种式C化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体：

其中

Q³为CH或N；

X不存在或为-O-；

U为N(R^1a′)或O；

G为N(R^1b′)或O；

R^1a′为H、烷基或芳基，其中所述烷基和所述芳基各自任选被一个至三个独立地选自卤素、羟基、甲酰胺基、氨基、烷基氨基、(杂环)氨基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基的取代基取代；

R^1b′为H、烷基或芳基，其中所述烷基和所述芳基各自任选被一个至三个独立地选自卤素、羟基、甲酰胺基、氨基、烷基氨基、(杂环)氨基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基的取代基取代；

R^d选自：

a)氢；

b)卤基；

c)氨基；

d)烷基氨基；

e)二烷基氨基；

f)任选取代的(杂环)氨基；

g)卤代烷基；

h)羟基烷基；

i)烷氧基；

j)卤代烷氧基；

k)烷氧基烷基；

l)甲酰胺基；

m)任选取代的(杂环)烷基；

n)(甲酰胺基)(羟基)烷基；和

o)任选取代的((杂环)氨基)烷基；

R^e和R^f独立地选自：

a)氢；

b)卤基；

c)羟基；

d)氨基；

e)烷基氨基；

f)二烷基氨基；

g)任选取代的(杂环)氨基；

h)卤代烷基；

j)羟基烷基；

k)烷氧基；

l)卤代烷氧基；

m)甲酰胺基；和

o)任选取代的(杂环)烷基。

在式C的一个实施方案中，R^d为H。另一个实施方案提供R^d为甲酰胺基。式C的另一个实施方案提供R^d为羟基烷基。在某些情况下，羟基烷基包括例如(单羟基)烷基或(羟基)烷基、(二羟基)烷基和(多羟基)烷基。

式C的单独的实施方案提供R^e为H，且R^f选自：a)卤基；b)氨基；c)烷基氨基；d)二烷基氨基；e)任选被一个至两个独立地选自卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和甲酰胺基的取代基取代的(杂环)氨基；f)卤代烷基；g)羟基烷基；h)烷氧基；i)卤代烷氧基；j)甲酰胺基；和k)任选被一个至两个独立地选自卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和甲酰胺基的取代基取代的(杂环)烷基。

在式C化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体的一个实施方案中，X不存在。另一个实施方案提供X为-O-。

另外，本公开提供一种式D化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体：

其中U、G、Q³和R^f如上所定义(例如，在式A至C中任一者分别所定义的那些)。

在还有另一实施方案中，本公开提供一种式E化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体：

其中U、G、Q³和R^f如上所定义(例如，在式A至C中任一者分别所定义的那些)。

在式A、B、C、D或E的一个实施方案中，U为N(R^1a′)。在式A、B、C、D或E的另一个实施方案中，G为N(R^1b′)。单独的实施方案提供式A、B、C、D或E化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体，U为N(R^1a′)且G为N(R^1b′)。一个实施方案提供U为N(R^1a′)且G为N(R^1b′)，其中R^1a′为H且R^1b′为H。

还有另外，根据式A的一个实施方案提供A²为不存在。在式A的一个实施方案中，X为不存在。式A的一个实施方案提供A²和X均为不存在。另一个实施方案提供A¹为任选取代的6元杂芳基。例如，A¹为6元杂芳基，其任选被一个至三个独立地选自独立地选自那些下文所论述的任选取代基(包括适用于如上所定义的杂芳基的任选取代基)取代。此外，在某些实施方案中，6元杂芳基的任选取代基选自如式I中所定义的那些R^5a、R^5b和-C(O)E。例如，6元杂芳基的任选取代基选自：a)氢；b)卤基；c)硝基；d)氰基；e)羟基；f)氨基；g)烷基氨基；h)二烷基氨基；i)卤代烷基；j)羟基烷基；k)烷氧基；l)卤代烷氧基；m)烷氧基烷基；和n)-C(O)E(其中E为羟基、烷氧基或-NR⁶R⁷)；和p)-Z-R⁹，其中R⁶、R⁷、Z和R⁹如式I中所定义。

式A的一个实施方案提供A²和X均为不存在，A¹为被R^5a、R^5b和-C(O)E取代的嘧啶基，其中R^5a、R^5b和E如式I中所定义。

在式I或A的另一实施方案中，本公开的一种化合物为式F化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体：

其中R^4b、R^4c、E、R^5a和R^5b如式I中所定义。

某些式F的实施方案提供

R^4b和R^4c各自独立地选自：氢、烷基和任选取代的芳基(例如苯基)；

R^5a选自：a)氢；b)卤基；c)硝基；d)氰基；e)羟基；f)氨基；g)烷基氨基；h)二烷基氨基；i)卤代烷基；j)羟基烷基；k)烷氧基；l)卤代烷氧基；m)烷氧基烷基；和n)-Z-R⁹；

R^5b选自：a)氢；b)卤基；c)硝基；d)氰基；e)羟基；f)氨基；g)烷基氨基；h)二烷基氨基；i)卤代烷基；j)羟基烷基；k)烷氧基；l)卤代烷氧基；和m)烷氧基烷基；

E选自：a)羟基；b)烷氧基；和c)-NR⁶R⁷；

R⁶选自：a)氢；b)烷基；c)芳烷基；d)(杂环)烷基；e)(杂芳基)烷基；f)(氨基)烷基；g)(烷基氨基)烷基；h)(二烷基氨基)烷基；i)(甲酰胺基)烷基；j)(氰基)烷基；k)烷氧基烷基；l)羟基烷基；和m)杂烷基；

R⁷选自氢和烷基；或

R⁶和R⁷与其所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；

Z选自-NR⁸-和-O-；

R⁸选自：a)氢；b)烷基；和c)羟基烷基；

R⁹选自：

a)

b(和

c)羟基烷基；或

R⁸和R⁹与其所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；

R¹⁰选自：a)氢；b)任选取代的烷基；c)芳烷基；d)(杂环)烷基；e)(杂芳基)烷基；f)(氨基)烷基；g)(烷基氨基)烷基；h)(二烷基氨基)烷基；i)(甲酰胺基)烷基；j)(氰基)烷基；k)烷氧基烷基；l)羟基烷基；m)杂烷基；n)任选取代的环烷基；o)任选取代的芳基；p)任选取代的杂环；和q)任选取代的杂芳基；

R¹¹选自：a)羟基；b)烷氧基；和c)-NR^13aR^13b；

R^13a选自：a)氢；b)烷基；c)芳烷基；d)(杂环)烷基；e)(杂芳基)烷基；f)(氨基)烷基；g)(烷基氨基)烷基；h)(二烷基氨基)烷基；i)(甲酰胺基)烷基；j)(氰基)烷基；k)烷氧基烷基；l)羟基烷基；和m)杂烷基；

R^13b为氢或烷基；或

R^13a和R^13b与其所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；

R¹²选自氢和烷基；且

s为1、2或3。

在式I或A的另一实施方案中，一种本公开化合物为式G化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体：

其中R^2c、R^2d、R^4a、E、R^5a和R^5b如式I中所定义。

例如，本发明提供一种式G化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体，其中

R^2c和R^2d各自独立地选自：a)氢；b)卤基；c)硝基；d)氰基；e)羟基；f)氨基；g)烷基氨基；h)二烷基氨基；i)烷基；j)卤代烷基；k)羟基烷基；l)烷氧基；m)卤代烷氧基；和n)烷氧基烷基；

R^4a为氢或烷基；

R^5a选自：a)氢；b)卤基；c)硝基；d)氰基；e)羟基；f)氨基；g)烷基氨基；h)二烷基氨基；i)卤代烷基；j)羟基烷基；k)烷氧基；l)卤代烷氧基；m)烷氧基烷基；和n)-Z-R⁹；

R^5b选自：a)氢；b)卤基；c)硝基；d)氰基；e)羟基；f)氨基；g)烷基氨基；h)二烷基氨基；i)卤代烷基；j)羟基烷基；k)烷氧基；l)卤代烷氧基；和m)烷氧基烷基；

E选自：a)羟基；b)烷氧基；和c)-NR⁶R⁷；

R⁶选自：a)氢；b)烷基；c)芳烷基；d)(杂环)烷基；e)(杂芳基)烷基；f)(氨基)烷基；g)(烷基氨基)烷基；h)(二烷基氨基)烷基；i)(甲酰胺基)烷基；j)(氰基)烷基；k)烷氧基烷基；l)羟基烷基；和m)杂烷基；

R⁷为氢或烷基；或

R⁶和R⁷与其所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；

Z选自-NR⁸-和-O-；

R⁸选自：a)氢；b)烷基；和c)羟基烷基；

R⁹选自：

a)

b)和

c)羟基烷基；或

R⁸和R⁹与其所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；

R¹⁰选自：a)氢；b)任选取代的烷基；c)芳烷基；d)(杂环)烷基；e)(杂芳基)烷基；f)(氨基)烷基；g)(烷基氨基)烷基；h)(二烷基氨基)烷基；i)(甲酰胺基)烷基；j)(氰基)烷基；k)烷氧基烷基；l)羟基烷基；m)杂烷基；n)任选取代的环烷基；o)任选取代的芳基；p)任选取代的杂环；和q)任选取代的杂芳基；

R¹¹选自：a)羟基；b)烷氧基；和c)-NR^13aR^13b；

R^13a选自：a)氢；b)烷基；c)芳烷基；d)(杂环)烷基；e)(杂芳基)烷基；f)(氨基)烷基；g)(烷基氨基)烷基；h)(二烷基氨基)烷基；i)(甲酰胺基)烷基；j)(氰基)烷基；k)烷氧基烷基；l)羟基烷基；和m)杂烷基；

R^13b为氢或烷基；或

R^13a和R^13b与其所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环：

R¹²选自氢和烷基；且

s为l、2或3。

在一个实施方案中，本公开化合物是由式I、F或G所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R^5b为氢。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I、F或G所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R^5a为-Z-R⁹，且R^5b为氢。一个实施方案提供Z为-NR⁸-，且R⁹为

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I、F或G中任一者所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R^5a为羟基烷基，R^5b为氢。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I、F或G中任一者所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中E为-NH₂。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I、F或G中任一者所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R^5a为-Z-R⁹，Z为-NH-或-O-；R⁹为且R¹¹为-NH₂。在一个实施方案中，R^5b为氢。在另一个实施方案中，R^5b为氢且E为NH2。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I、F或G中任一者所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R^5a为-Z-R⁹；Z为-NH-或-O-；且R⁹为在一个实施方案中，R^5b为氢。在另一个实施方案中，R^5b为氢且E为NH₂。

在还有另一实施方案中，本公开化合物是由式I、F或G中任一者所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R^5a为-Z-R⁹，R⁹选自：且R¹⁰为C₁-C₄烷基。在一个实施方案中，R^5b为氢。在另一个实施方案中，R^5b为氢且E为NH₂。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I、F或G中任一者所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R^5a为-Z-R⁹，R⁹选自：R¹⁰为C₁-C₄烷基且Z为-NH-。在另一个实施方案中，R^5b为氢。在另一个实施方案中，R^5b为氢且E为NH₂。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I、F或G中任一者所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R^5a为-Z-R⁹，且R⁹选自：在另一个实施方案中，R^5b为氢。在另一个实施方案中，R^5b为氢且E为NH₂。

在又一个实施方案中，本公开化合物是由式I、F或G中任一者所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R^5a为-Z-R⁹，且R⁹选自：且Z是-NH-。在一个实施方案中，R^5b为氢。在另一个实施方案中，R^5b为氢且E为NH₂。

另外，本公开化合物包括由式I所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R¹为R¹-I，且R^2a、R^2b、R^5a、R^5b和E如结合式I所定义。在一个实施方案中，R^2a和R^2b为氢。在另一实施方案中，为双键。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹且R^5b为氢。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹。R^5b为氢，且E为-NH₂。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R¹为R¹-II，且R^2a、R^2b、X¹、R^5a、R^5b和E如结合式I所定义。在一个实施方案中，R^2a和R^2b为氢。在另一实施方案中，X¹为氧。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹且R^5b为氢。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹，R^5b为氢，且E为-NH₂。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R¹为R¹-III，且R^2a、R^2b、X¹、R^5a、R^5b和E如结合式I所定义。在一个实施方案中，R^2a和R^2b为氢。在另一实施方案中，X¹为氧。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹且R^5b为氢。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹，R^5b为氢，且E为-NH₂。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R¹为R¹-IV，且R^2a、R^2b、X¹、R^5a、R^5b和E如结合式I所定义。在一个实施方案中，R^2a和R^2b为氢。在另一实施方案中，X¹为氧。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹且R^5b为氢。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹，R^5b为氢，且E为-NH₂。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R¹为R¹-V，且R^2c、R^2d、R^4a、R^5a、R^5b和E如结合式I所定义。在一个实施方案中，R^2c和R^2d为氢。在另一实施方案中，R^4a为氢。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹且R^5b为氢。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹，R^5b为氢，且E为-NH₂。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R¹为R¹-VI，且R^2a、R^2b、X²、R^5a、R^5b和E如结合式I所定义。在一个实施方案中，R^2a和R^2b为氢。在另一实施方案中，X²为C＝O。在另一实施方案中，X²为CH₂。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹且R^5b为氢。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹，R^5b为氢，且E为-NH₂。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式I所表示的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R¹为R¹-VII，且R^4b、R^4c、R^5a、R^5b和E如结合式I所定义。在一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹且R^5b为氢。在另一个实施方案中，R^5a为-Z-R⁹，R^5b为氢，且E为-NH₂。

在一个实施方案中，本公开化合物为表2的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物以及非对映体。

表2

另外，本公开也提供由表2A中所呈现的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体。

表2A

如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指含有1至12个碳原子(即，C_1-12烷基)或指定碳原子数(即，C₁烷基(诸如甲基)、C₂烷基(诸如乙基)、C₃烷基(诸如丙基或异丙基等))的直链或支链脂族烃。在一个实施方案中，烷基是选自直链C_1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是选自支链C_3-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是选自直链C_1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是选自支链C_3-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是选自直链C_1-4烷基。在另一个实施方案中，烷基是选自支链C_3-4烷基。在另一个实施方案中，烷基是选自直链或支链C_3-4烷基。非限制性示例性C_1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。非限制性示例性C_1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。

如本文所用，术语“任选取代的烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，意指如上所定义的烷基是未被取代或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氨基、硝基、羟基、卤代烷氧基、杂环、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、环烷基、甲酰胺基等。在一个实施方案中，任选取代的烷基为被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的烷基为被一个取代基取代。非限制性示例性任选取代的烷基包括-NH₂、-COOH、-OH、-CH₂CH₂NO₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CH₂SO₂CH₃、-CH₂CH₂COPh、-CH₂C₆H₁₁、-CONH₂等。

如本文所用，术语“环烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指具有3至12个碳原子(即，C_3-12环烷基)或指定碳原子数的含1至3个环的饱和以及部分不饱和(含有一个或两个双键)环状脂族烃。在一个实施方案中，环烷基为饱和的。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在一个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基是选自C_3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基是选自C_3-6环烷基。非限制性示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、萘烷基、金刚烷基、环己烯基等。

如本文所用，术语“任选取代的环烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，意指如上所定义的环烷基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基和(杂芳基)烷基。在一个实施方案中，任选取代的环烷基为被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的环烷基为被一个取代基取代。非限制性示例性任选取代的环烷基包括：

如本文所用，术语“烯基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指含有一个、两个或三个碳碳双键的如上所定义的烷基。在一个实施方案中，烯基是选自C_2-6烯基。在另一个实施方案中，烯基是选自C_2-4烯基。非限制性示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。

如本文所用，术语“任选取代的烯基”本身或作为另一基团的一部分使用，意指如上所定义的烯基是未被取代或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环。

如本文所用，术语“炔基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指含有一个至三个碳碳三键的如上所定义的烷基。在一个实施方案中，炔基具有一个碳碳三键。在一个实施方案中，炔基是选自C_2-6炔基。在另一个实施方案中，炔基是选自C_2-4炔基。非限制性示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。

如本文所用，术语“任选取代的炔基”本身或作为另一基团的一部分使用，意指如上所定义的炔基是未被取代或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环。

如本文所用，术语“卤代烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方案中，卤代烷基是选自C_1-4卤代烷基。非限制性示例性卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基和三氯甲基。

如本文所用，术语“羟基烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被一个或多个，例如一个、两个或三个羟基取代的烷基。在一个实施方案中，羟基烷基是指单羟基烷基，即，被一个羟基取代。然而，如本公开所用的羟基烷基也可是指被两个或更多个羟基取代的烷基。亦即，本文使用的羟基烷基包括二羟基烷基，即被两个羟基取代。在一个实施方案中，羟基烷基是选自C_1-4羟基烷基。非限制性示例性羟基烷基包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基，诸如1-羟基乙基、2-羟基乙基、1，2-二羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1，3-二羟基丙-2-基。

如本文所用，术语“(甲酰胺基)(羟基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被一个或多个羟基，还有被甲酰胺基取代的烷基。非限制性示例性(甲酰胺基)(羟基)烷基包括-CH(OH)C(O)NH₂、-CH₂CH(OH)C(O)NH₂、-CH(OH)CH(OH)C(O)NH₂等。

如本文所用，术语“烷氧基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指连接到末端氧原子的任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。在一个实施方案中，烷氧基是选自C_1-4烷氧基。在另一个实施方案中，烷氧基是选自连接到末端氧原子的C_1-4烷基，例如，甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。

如本文所用，术语“烷硫基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被任选取代的烷基取代的硫原子。在一个实施方案中，烷硫基是选自C_1-4烷硫基。非限制性示例性烷硫基包括-SCH₃和-SCH₂CH₃。

如本文所用，术语“烷氧基烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被烷氧基取代的烷基。非限制性示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异-丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。

如本文所用，术语“杂烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指含有1至10个碳原子和至少两个选自O、N或S的可为相同或不同的杂原子的稳定直链或支链烃基，其中：1)氮原子和硫原子可以任选地被氧化；和/或2)氮原子可任选地季胺化。杂原子可位于杂烷基的任何内部位置或位于杂烷基连接到分子的剩余部分处的位置。在一个实施方案中，杂烷基含有两个氧原子。非限制性示例性杂烷基包括-CH₂OCH₂CH₂OCH₃、-OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃、-CH₂NHCH₂CH₂OCH₂、-OCH₂CH₂NH₂和-NHCH₂CH₂N(H)CH₃。

如本文所用，术语“卤代烷氧基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指连接到末端氧原子的卤代烷基。非限制性示例性卤代烷氧包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。

如本文所用，术语“芳基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指具有6至14个碳原子的单环或双环芳族环系统(即C₆-C₁₄芳基)。非限制性示例性芳包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、联苯烯基和芴基。在一个实施方案中，芳基是选自苯基或萘基。

如本文所用，术语“任选取代的芳基”如本文所用本身或作为另一基团的一部分使用，意指如上所定义的芳基是未被取代或被一个至五个独立地选自以下的取代基取代：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基、(环烷基氨基)烷基、(C₁-C₄卤代烷氧基)烷基或(杂芳基)烷基。在一个实施方案中，任选取代的芳基为任选取代的苯基。在一个实施方案中，任选取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有一个取代基。非限制性示例性取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2，6-二-氟苯基、2，6-二-氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3，4-二-甲氧基苯基、3，5-二-氟苯基3，5-二-甲基苯基、3，5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基和3-氯-4-氟苯基。术语任选取代的芳基意指包括具有稠合任选取代的环烷基和稠合任选取代的杂环环的基团。实例包括：

如本文所用，术语“芳氧基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指连接到末端氧原子的任选取代的芳基。非限制性示例性芳氧基为PhO-。

如本文所用，术语“杂芳氧基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指连接到末端氧原子的任选取代的杂芳基。非限制性示例性杂芳氧基包括：

如本文所用，术语“芳烷基氧基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指连接到末端氧原子的芳烷基。非限制性示例性芳烷基氧基为PhCH₂O-。

如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有5至14个环原子(即，C₅-C₁₄杂芳基)和1、2、3或4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环和双环芳族环系统。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基为C₅杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基为C₆杂芳基。非限制性示例性杂芳包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃、苯并噁唑基、色烯基、咕吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、菲嗪基、噻唑基、异噻唑啉基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、和吩噁嗪基。在一个实施方案中，杂芳基是选自噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。术语“杂芳基”也意指包括可能的N-氧化物。示例性N-氧化物包括吡啶基N-氧化物等。

如本文所用，术语“任选取代的杂芳基”本身或作为另一基团的一部分使用，意指如上所定义的杂芳基是未被取代或被一个至四个取代基，例如一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基和(杂芳基)烷基。在一个实施方案中，任选取代的杂芳基具有一个取代基。在一个实施方案中，任选取代的为任选取代的吡啶基，即，2-、3-或4-吡啶基。任何可获得的碳或氮原子可以被取代。在另一个实施方案中，任选取代的杂芳基为任选取代的吲哚。

如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指含有一个、两个或三个具有3至14个环成员的环(即，3至14元杂环)和至少一个杂原子的饱和和部分不饱和(例如，含有一个或两个双键)环状基团。每个杂原子独立地选自：氧、硫，包括亚砜和砜，和/或氮原子，其可被季胺化。术语“杂环”意指包括环状脲基，如2-咪唑啉酮和环酰胺基团，如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺和ε-内酰胺。术语“杂环”也指包括具有稠合任选取代的芳基的基团，例如，二氢吲哚基。在一个实施方案中，杂环基团是选自含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的5或6元环状基团。杂环可通过一个碳原子或氮原子任选地被连接到分子的其余部分。非限制性示例性杂环基团包括2-氧代吡咯烷-3-基、2-咪唑啉酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、和二氢吲哚基。

如本文所用，术语“任选取代的杂环”本身或作为另一基团的一部分使用，是指如上所定义的杂环是未被取代或被一个至四个独立地选自以下的取代基取代：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基等。取代可以发生在任何可获得的碳或氮原子上，且可形成螺环。非限制性示例性任选取代的杂环基团包括：

如本文所用，术语“氨基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指-NH₂。

如本文所用，术语“烷基氨基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指-NHR¹⁵，其中R¹⁵为烷基。

如本文所用，术语“二烷基氨基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指-NR^16aR^16b，其中R^16a和R^16b各自独立地为烷基或R^16a和R^16b一起形成3至8元任选取代的杂环。

如本文所用，术语“羟基烷基氨基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指-NHR¹⁷，其中R¹⁷为羟基烷基。

如本文所用，术语“环烷基氨基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指-NR^19aR^19b，其中R^19a为任选取代的环烷基且R^19b为氢或烷基。

如本文所用，术语“(氨基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被氨基取代的烷基。非限制性示例性氨基烷基包括-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂等。

如本文所用，术语“(烷基氨基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被烷基氨基取代的烷基。非限制性示例性(烷基氨基)烷基为-CH₂CH₂N(H)CH₃。

如本文所用，术语“(二烷基氨基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被二烷基氨基取代的烷基。非限制性示例性(二烷基氨基)烷基为-CH₂CH₂N(CH₃)₂。

如本文所用，术语“(环烷基氨基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被环烷基氨基取代的烷基。非限制性示例性(环烷基氨基)烷基包括-CH₂N(H)环丙基、CH₂N(H)环丁基、-CH₂N(H)环己基等。

如本文所用，术语“((氨基)烷基)羰基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被氨基(在烷基部分)取代的(烷基)羰基(即，-C(O)烷基)。另外，术语“任选取代的((氨基)烷基)羰基”是指带有一个或多个连接到烷基部分或连接到氨基部分或两者的任选取代基的((氨基)烷基)羰基。合适的取代基包括诸如以上针对烷基所定义的合适的取代基和以上针对氨基所定义的合适的取代基。非限制性示例性任选取代的((氨基)烷基)羰基包括等。

如本文所用，术语“(C₁-C₄卤代烷氧基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被C₁-C₄卤代烷氧基取代的烷基。非限制性示例性(C₁-C₄卤代烷氧基)烷基包括-CH₂OCH₂CF₃和-CH₂OCF₃。

如本文所用，术语“(氰基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被一个或多个氰基取代的烷基，例如，-CN基团。非限制性示例性(氰基)烷基包括-CH₂CH₂CN、-CH₂CH₂CH₂CN和-CH₂CH₂CH₂CH₂CN。

如本文所用，术语“甲酰胺基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指式-C(＝O)NR^24aR^24b的基团，其中R^24a和R^24b各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或R^24a和R^24b与其所连接的氮一起形成3至8元杂环基团。在一个实施方案中，R^24a和R^24b各自独立地为氢或任选取代的烷基。非限制性示例性甲酰胺基包括-CONH₂、-CON(H)CH₃、CON(CH₃)₂和CON(H)Ph。

如本文所用，术语“(甲酰胺基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被甲酰胺基取代的烷基。非限制性示例性(甲酰胺基)烷基包括-CH₂CONH₂、-C(H)CH₃-CONH₂和-CH₂CON(H)CH₃。

如本文所用，术语“磺酰胺基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指式-SO₂NR^23aR^23b的基团，其中R^23a和R^23b各自独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基、或R^23a和R^23b与其所连接的氮一起形成3至8元杂环基团。非限制性示例性磺酰胺基包括-SO₂NH₂、-SO₂N(H)CH₃和-SO₂N(H)Ph。

如本文所用，术语“烷基羰基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被烷基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性示例性烷基羰基为-COCH₃。

如本文所用，术语“芳基羰基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被任选取代的芳基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性示例性芳基羰基为-COPh。

如本文所用，术语“烷基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被任何上述任选取代的烷基取代的磺酰基，即-SO₂-。非限制性示例性烷基磺酰基为-SO₂CH₃。

如本文所用，术语“芳基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被任何上述任选取代的芳基取代的磺酰基，即-SO₂-。非限制性示例性芳基磺酰基为-SO₂Ph。

如本文所用，术语“巯基烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被-SH基团取代的任何上述烷基。

如本文所用，术语“羧基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指式-COOH的基团。

如本文所用，术语“羧基烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被-COOH取代的任何上述烷基。非限制性示例性羧基烷基为-CH₂CO₂H。

如本文所用，术语“芳烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被一个、两个或三个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，芳烷基为被一个任选取代的芳基取代的C_1-4烷基。非限制性示例性芳烷基包括苄基、苯乙基、-CHPh₂和-CH(4-F-Ph)₂。

如本文所用，术语“脲基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指式-NR^22a-C(＝O)-NR^22bR^22c的基团，其中R^22a为氢、烷基或任选取代的芳基，且R^22b和R^22c各自独立地为氢、烷基或任选取代的芳基、或R^22b和R^22c与其所连接的氮一起形成4至8元杂环基团。非限制性示例性脲基包括-NH-C(C＝O)-NH₂和-NH-C(C＝O)-NHCH₃。

如本文所用，术语“胍基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指式-NR^25a-C(＝NR¹⁴)-NR^25bR^25c的基团，其中R^25a、R^25b和R^25c各自独立地为氢、烷基或任选取代的芳基、且R¹⁴为氢、烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、甲酰胺基或磺酰胺基。非限制性示例性胍基包括-NH-C(C＝NH)-NH₂、-NH-C(C＝NCN)-NH₂、-NH-C(ONH)-NHCH₃等。

如本文所用，术语“(杂环)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被一个、两个或三个任选取代的杂环基团取代的烷基。在一个实施方案中，(杂环)烷基为被一个任选取代的杂环基团取代的C_1-4烷基。非限制性示例性(杂环)烷基包括：

如本文所用，术语“(杂芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分使用，是指被一个、两个或三个任选取代的杂芳基取代的烷基。在一个实施方案中，(杂芳基)烷基为被一个任选取代的杂芳基取代的C_1-4烷基。非限制性示例性(杂芳基)烷基包括：

另外，本公开涵盖通过使一个或多个原子由具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记(即，放射性标记)的任何本公开化合物。可以并入到所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯各自的同位素，诸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl，例如，³H、¹¹C和¹⁴C。同位素标记的本公开化合物可通过本领域中已知的方法制备。

本公开涵盖³H、¹¹C或¹⁴C放射性标记的本公开化合物且任何此种化合物作为用于其结合到钠通道的能力的放射性配位体的用途。例如，标记的本公开化合物的一种用途是表征特异性受体结合。标记的本公开化合物的另一用途是评估结构-活性关系的动物测试的一种替代。例如，受体测定可以在标记的本公开化合物的固定浓度下和在竞争测定法中测试化合物的渐增浓度下来进行。例如，氚化本公开化合物可通过将氚引入具体化合物，例如，通过用氚催化脱卤来制备。此方法可以包括在合适的催化剂(例如，Pd/C)的存在下，在碱的存在或不存在下，使适当被卤素取代的化合物前体与氚气反应。其他合适的制备氚化化合物的方法可见于Filer，IsotopesinthePhysicalandBiomedicalSciences，第1卷，LabeledCompounds(A部分)，第6章(1987)。¹⁴C标记的化合物可通过使用具有¹⁴C碳的起始物质来制备。

某些本公开化合物可含有一个或多个不对称中心并且因此可以产生对映体、非对映体以及其他立体异构形式。本公开意在包括使用所有这些可能的形式以及它们的外消旋和解析形式，及其混合物。单个对映体可以按照本领域已知的方法鉴于本公开内容分离。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则意图是它们包括E和Z几何异构体。所有互变异构体旨在也被本公开所涵盖。

如本文所用，术语“立体异构体”是仅原子在空间的取向不同的单个分子的所有异构体的通用术语。它包括对映体和多于一个手性中心的化合物的异构体，其彼此非镜像图像(非对映体)。

术语“手性中心”是指一个分别连接四个不同基团的碳原子。

术语“对映体”和“对映体的”是指不能在其镜像重叠的分子，且因此具有光学活性，其中对映体使偏振光平面向一个方向旋转且其镜像化合物使偏振光平面向相反的方向旋转。

术语“外消旋”是指对映异构体的相等部分的混合物，且该混合物是无光学活性的。

术语“解析”是指分子的两个对映体形式中的一种的分离或浓缩或耗竭。

术语“一个/一种”是指一个/一种或多个/多种。

术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指包括向受试者施用本公开化合物用于改善或治愈的目的，包括优先和姑息性治疗。在一个实施方案中，术语“治疗”是指包括向受试者施用本公开化合物用于改善或治愈的目的。

如本文与测定量有关所用的术语“约”，指的是在该测定量的正常变化，如熟练的技术人员进行测量和行使与测量的对象和测量设备的精确度护理相称的水平所预期。

本公开涵盖本公开化合物的盐的制备和使用，包括无毒的药学上可接受的盐。药学上可接受的加成盐的实例包括无机和有机酸加成盐和碱盐。药学上可接受的盐包括但不限于，金属盐如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属如钙盐、镁盐等；有机胺盐如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N′二苄基乙二胺盐等；无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等；有机酸盐如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；和氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬酰氨酸盐、谷氨酸盐等。

酸加成盐可以通过将本公开的特定化合物的溶液与药学上可接受的无毒酸(如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等)的溶液混合来形成。碱盐可通过将本公开的化合物的溶液与药学上可接受的无毒碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等)的溶液混合来形成。

本公开涵盖制备和使用本公开化合物的溶剂合物。溶剂合物通常不显著改变所述化合物的生理活性或毒性，且因此可以用作药理学等价物。如本文所用的术语“溶剂合物”是本公开化合物与溶剂分子的结合、物理缔合和/或溶剂化，如，例如二溶剂合物、单溶剂合物或半溶剂合物，其中溶剂分子与本公开化合物的比率分别为约2∶1、约1∶1或约1∶2。此物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子被并入结晶固体的晶格中。因此，“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。本公开化合物可以作为与药学上可接受的溶剂，诸如水，甲醇，乙醇等的溶剂化形式存在，和其意图在于本公开包括本公开化合物的溶剂化和非溶剂化形式。一种类型的溶剂合物是水合物。“水合物”涉及溶剂合物的特定亚组，其中溶剂分子是水。溶剂合物通常可以作为药理学等价物起作用。溶剂合物的制备是本领域已知的。参见，例如，M.Caira等，J.Pharmaceut.Sci.，93(3)：601-611(2004)，其描述氟康唑与乙酸乙酯和水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备描述在E.C.vanTonder等，AAPSPharm.Sci.Tech.，5(l)：Article12(2004)，和A.L.Bingham等，Chem.Commun.603-604(2001)中。制备溶剂合物的典型的非限制性方法将涉及在高于20℃至约25℃的温度下，在期望溶剂(有机物、水或它们的混合物)中溶解本公开化合物，然后以足以形成晶体的速率冷却所述溶液，并用已知的方法(例如，过滤)分离晶体。如红外光谱法的分析技术，可用于确认溶剂在溶剂合物晶体中的存在。

因为本公开化合物是钠(Na⁺)通道的阻断剂，众多由钠离子流入所介导的疾病和病状可以通过利用这些化合物来治疗。因此，本公开一般涉及一种用于治疗动物的响应于钠通道阻断的病症的方法，所述动物患有所述病症，或处于患有所述病症的风险中，所述方法包括施用所述动物有效量的一种或多种本公开化合物。

本公开进一步涉及一种调节有需要的动物的钠通道的方法，所述方法包括施用所述动物调节有效量的至少一种本公开化合物。

更具体来说，本公开提供一种治疗中风、头部外伤引起的神经元损伤、癫痫、全局和局部缺血后的神经元损失、疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛，其包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛或手术疼痛)、神经退化性病症(例如，阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或帕金森氏病)、偏头痛、躁狂抑郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律不齐，或提供局部麻醉的方法。在一个实施方案中，本公开提供一种治疗疼痛的方法。在另一个实施方案中，疼痛类型为慢性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛类型为神经性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛类型为手术后疼痛。在另一个实施方案中，疼痛类型为炎性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛类型为手术疼痛。在另一个实施方案中，疼痛类型为急性疼痛。在另一实施方案中，疼痛(例如，慢性疼痛，诸如神经性疼痛、手术后疼痛或炎性疼痛、急性疼痛或手术疼痛)的治疗是优先。在另一个实施方案中，疼痛的治疗为姑息的。在每个情况下，此类治疗方法需要对有此治疗需要的动物施用治疗上有效达成所述治疗的一定量的本公开化合物。在一个实施方案中，此化合物的用量为有效阻断体外钠通道的量。在一个实施方案中，此化合物的用量为有效阻断体内钠通道的量。

慢性疼痛包括但不限于炎性疼痛、术后疼痛、癌症疼痛、转移性癌相关的骨关节炎疼痛、三叉神经痛、急性带状疱疹和带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、灼痛、臂丛撕脱伤、枕骨神经痛、反射性交感神经营养不良、纤维肌痛、痛风、幻肢痛、烧伤疼痛，以及其他形式的神经痛、神经病性和特发性疼痛综合征。

慢性躯体痛通常源自对组织损伤，如神经卡压、手术、癌症或关节炎的炎性反应(Brower，NatureBiotechnology18：387-391(2000))。

炎性过程是一系列复杂的响应组织损伤或外来物质的存在被激活的生物化学和细胞事件(Levine，InflammatoryPain，In：TextbookofPain，Wall和Melzack编辑，第3版，1994)。炎症常常发生在损伤组织或异物的部位，并有助于组织修复和愈合过程。炎症的主要体征包括红斑(发红)、发热、水肿(肿胀)、疼痛和功能丧失(同上)。大多数有炎症性疼痛的患者不经历痛苦不断，而是经历发炎的部位移动或触摸时增强疼痛。炎性疼痛包括但不限于：与骨关节炎和类风湿性关节炎有关。

慢性神经性疼痛是一种病因不清的异质性疾病状态。在慢性神经性疼痛中，疼痛可通过多种机制介导。这种类型的疼痛通常源自外周或中枢神经组织损伤。综合征包括与脊髓损伤、多发性硬化症有关的疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻肢痛、灼痛和反射性交感神经营养不良和下背部疼痛。慢性疼痛与急性疼痛不同在于，患者患有可被描述为自发性疼痛、连续浅表燃烧和/或深酸痛的异常疼痛感觉。疼痛可以通过热、冷和机械性痛觉过敏或通过热、冷或机械性异常性疼痛被诱发。

神经性疼痛可以通过外周感觉神经的损伤或感染引起。它包括但不限于来自外周神经损伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、神经丛撕脱、神经瘤、肢切断术和脉管炎的疼痛。神经性疼痛也可由因慢性酒精中毒、人免疫缺陷病毒感染、甲状腺功能减退、尿毒症或维生素缺乏而致的神经损伤引起。中风(脊髓或脑)和脊髓损伤也可诱发神经性疼痛。癌症相关的神经性疼痛来自相邻神经、脑或脊髓的肿瘤生长压迫。此外，癌症治疗(包括化疗和放射治疗)，也可能导致神经损伤。神经性疼痛包括但不限于由神经损伤所引起的疼痛，如，例如，来自患糖尿病的疼痛。

本公开还涉及本公开化合物的用途，其用于制造用于治疗患有所述病症的动物响应于钠通道阻断的病症(例如上面列出的任何疾病)的药物。

化合物的一般合成法

使用本领域技术人员鉴于本公开所已知的方法，或通过以下一般流程所示的说明性方法来制备本公开化合物。在一般流程1至3中，除非另外指明，否则式AA-LL的R¹、R^5b、R⁶、R⁷、R⁹和/或Z如结合式I所定义。在一般流程4和5中，除非另外指明，否则式M至T的R¹、R^5b和E如结合式I所定义。

一般流程1

化合物AA是通过与合适的胺(诸如，化合物BB)在合适的偶联剂(诸如，HATU)和合适的碱(诸如，DIPEA)的存在下，在合适的溶剂(诸如，DMF)中偶联而转化为化合物CC。

在替代方案中，用合适的试剂(诸如POCl₃)将化合物AA转化为酰氯，接着与化合物BB在合适的碱(诸如，DIPEA)的存在下在合适的溶剂(诸如，DCM或Et₂O)中反应，得到化合物CC。化合物CC通过与化合物DD在合适的碱(诸如，DIPEA)的存在下在合适的溶剂(诸如，CAN)中反应而转化为化合物EE。化合物EE通过与化合物FF在合适的碱(诸如，K₂CO₃)的存在下在合适的溶剂(诸如，DMF)中反应而转化为化合物GG。

一般流程2

以类似于一般流程1中所述的方式，化合物AA通过与合适的醇(诸如化合物HH，其中R为烷基)偶联，接着与化合物DD和化合物FF偶联而转化为化合物KK。

一般流程3

化合物KK通过用合适的碱(诸如NaOH)在合适的溶剂(诸如MeOH水溶液)中处理而转化为化合物LL。

一般流程4

化合物M通过与合适的硼试剂(诸如，化合物N，其中R为羟基、烷氧基或氨基)在合适的催化剂(诸如，Pd(dppf)Cl₂)的存在下在合适的溶剂(诸如，THF)中偶联而转化为化合物O。化合物O通过与化合物FF在合适的碱(诸如，K₂CO₃)的存在下在合适的溶剂(诸如，DMF)中反应而转化为化合物P。

然后，化合物P通过与合适的氧化剂(诸如，OsO₄)具有或不具有共氧化剂(诸如，NMO)下在合适的溶剂(诸如，丙酮或醇水溶液)中反应而转化为化合物Q。这样的氧化可以手性方式通过化合物P与合适的手性氧化剂(诸如，AD-混合-α或β)在合适的溶剂(诸如，丙酮或醇水溶液)中反应而实现。

化合物P也可以通过与合适的试剂(诸如，硼烷)在合适的溶剂(诸如，THF)中反应，接着与合适的氧化试剂(诸如，过氧化氢)在合适的碱(诸如，NaOH)的存在下在合适的溶剂(诸如，水)中反应而转化为化合物R。

一般流程5

化合物P通过与合适的氧化剂、(诸如，OsO₄)在合适的共氧化剂(诸如，高碘酸钠)的存在下在合适的溶剂(诸如，THF水溶液)中反应而转化为化合物S。

化合物S也可以从化合物Q通过与合适的试剂(诸如，高碘酸钠)在合适的溶剂(诸如，THF水溶液)中氧化而制备。化合物S通过与合适的还原剂(诸如，NaBH₄)在合适的溶剂(诸如，MeOH)中反应而转化为化合物T。

一般流程6

化合物U是根据文献中程序(例如，J.Med.Chem.2008，51，2845)，通过与化合物V使用合适的试剂(诸如，2，2，6，6-四甲基-3，5-庚烷二酮)在合适的碱(诸如，Cs₂CO₃)的存在下，在合适的路易斯酸(诸如，氯化亚铜(I)(CuCl))的存在下，在合适的溶剂(诸如，NMP)中反应而转化为化合物W。

一般流程7

化合物Y是根据WO2009044160A1中所述的文献程序，通过与合适的硼试剂(诸如，化合物X)在合适的碱(诸如，TEA)的存在下在合适的溶剂(诸如，DCM)中反应而转化为化合物Z。

一般流程8

化合物AA′是根据文献程序(如那些在Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2013，23(24)，6777-6783中所述的程序)，通过与合适的硼试剂(诸如，化合物X)在合适的催化剂(诸如，Pd(Ph₃P)₂Cl₂)的存在下在合适的碱(诸如，TEA)的存在下在合适的溶剂(诸如，DMF)中反应而转化为化合物AB。

一般流程9

化合物AC通过与化合物AD在合适的醇(诸如，t-BuOH)的存在下在合适的溶剂(诸如，甲苯)中反应而转化为化合物AE。化合物AE中保护基的移除是根据文献程序(例如，Greene，T.W“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，J.Wiley&Sons，NY，1981)实现，得到化合物AF，进一步用合适的碱(诸如，碳酸铵)在合适的溶剂(诸如，EtOH)中处理，接着用氰化钾和水处理，得到化合物AG。

化合物的测试

通过钠动员和/或电生理测定法评估本公开化合物的钠通道阻断剂活性。本公开的一个方面是基于使用本公开化合物作为钠通道阻断剂。基于此性质，本公开化合物被视为可用于治疗响应于钠离子通道阻断的病状或病症，例如，中风、头部外伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、一般癫痫伴发热性癫痫发作、婴儿期严重肌阵挛性癫痫、全局和局部缺血后的神经元损失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、肌张力障碍、震颤、智力低下、孤独症、神经退化性病症(例如，阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或帕金森氏病)、躁狂抑郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律不齐，或提供局部麻醉。也预期本公开化合物可有效用于治疗疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛，其包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛或手术疼痛。

更具体来说，本公开涉及本公开化合物，其为钠通道阻断剂。根据本公开，具有有用的钠通道阻断性质的那些化合物在钠动员和/或电生理测定法中展现约100μM或更少，例如，约50μM或更少、约25μM或更少、约10μM或更少、约5μM或更少或约1μM或更少的针对Na_v1.1、Na_v1.2、Na_v1.3、Na_v1.4、Na_v1.5、Na_v1.6、Na_v1.7、Na_v1.8和/或Na_v1.9的IC₅₀。在某些实施方案中，本公开化合物展现100μM或更少、约50μM或更少、约25μM或更少、约10μM或更少、约5μM或更少、约1μM或更少、约0.5μM或更少、约0.1μM或更少、约0.05μM或更少、或约0.01μM或更少的针对Na_v1.7的IC₅₀。使用本领域中已知的方法和通过以下在体外测定和/或体内测定的荧光成像和电生理来测试本公开化合物的其Na⁺通道阻断活性。

在一个实施方案中，本公开化合物证实在哺乳动物中实质上没有跨CNS血脑屏障的穿透。此类化合物被称为“外周受限”，作为一种指定其PNS相对于CNS组织选择性的方式。

在一个实施方案中，外周受限的本公开化合物的PNS∶CNS浓度比为约5∶1、约10∶1、约20∶1、约30∶1、约50∶1、约100∶1、约250∶1、约500∶1、约1000∶1、约5,000∶1、约10,000∶1或更多。可以使用本领域中已知的体外和体内方法来测试本公开化合物的穿透中枢神经系统的能力。

体外测定方案

测定

重组Na_v1.7细胞系：在表达编码人类Na_v1.7(登录号NM_002977)的α亚基(Na_v1.7，SCN9a，PN1，NE)的cDNA的重组细胞系中进行体外测定。该细胞系是由在耶鲁大学的研究员提供(Cummins等，J.Neurosci.18(23)：9607-9619(1998))。对于表达Na_v1.7的克隆的显性选择，表达质粒共表达新霉素抗性基因。细胞系构建于在CMV主要晚期启动子的影响下的人类胚胎肾细胞系HEK293中，稳定的克隆使用有限的稀释克隆和使用新霉素类似物G418的抗生素选择进行选择。重组β和γ亚基没有引入该细胞系。也可使用表达自其他物种克隆的重组Na_v1.7的另外的细胞系，单独使用或与各种β亚基、γ-亚基或分子伴侣组合使用。

表达天然Na_v1.7的非重组细胞系：或者，可在表达天然非重组Na_v1.7的细胞系中进行体外测定，所述细胞系如可获自欧洲细胞培养物保藏中心(目录号92090903，Salisbury，Wiltshire，UnitedKingdom)的ND7小鼠神经母细胞瘤X大鼠背根神经节(DRG)杂交细胞系ND7/23。还可以在表达来自不同物种的天然非重组Na_v1.7的其他细胞系中，或者在新鲜或保藏的自不同物种分离的感觉神经元(如背根神经节(DRG)细胞)培养物中进行测定。也可以进行其他电压门控钠通道的初级筛选或反向筛选，并且细胞系可以使用本领域中已知的方法构建，购自协作者或商业机构，并且它们可以表达重组或天然通道。初级反向筛选针对，在HEK293宿主细胞表达的中枢神经元钠通道之一Na_v1.2(rBIIa)(Ilyin等，Br.J.Pharmacol′.144：801-812(2005))。这些反向筛选的药理特征分析在类似于以下描述的主初级要或替代Na_v1.7测定的条件下进行。

细胞维持：除非另有说明，否则细胞培养试剂购自Mediatech(Herndon，VA)。重组Na_v1.7/HEK293细胞在生长培养基中常规培养，所述生长培养基由含有10％胎牛血清(FBS，Hyclone，ThermoFisherScientific，Logan，UT)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、2至4mML-谷氨酰胺和500mg/mLG418的杜氏极限必需培养基组成。对于天然非重组细胞系，省略选择性抗生素，并根据需要应用另外的培养基配方。

测定缓冲液：测定缓冲液通过以下配制：从1L瓶中取出的120mL新鲜无菌dH₂O(Mediatech，Herndon，VA)，并加入100mL不含有Ca⁺⁺或Mg⁺⁺的10XHBSS(Gibco，Invitrogen，GrandIsland，NY)，然后加入20mL1.0MHepes，pH7.3(FisherScientific，BP299-100)。最终缓冲液由以下组成：20mM的Hepes，pH7.3、1.261mMCaCl₂、0.493mMMgCl₂、0.407mMMg(SO)₄、5.33mMKCl、0.441mMKH₂PO₄、137mMNaCl、0.336mMNa₂HPO₄和0.556mMD-葡萄糖(Hanks等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.71：196(1949))，并且该简单制剂通常为整个测定的基本缓冲液(即，所有洗涤和添加步骤)。

用于初级荧光测定的CoroNa^TMGreenAMNa⁺染料：在初级荧光测定法中所用的荧光指示剂是细胞渗透形式的CoroNa^TMGreen(Invitrogen，MolecularProbes，Eugene，OR)，其为在荧光范围发射光的染料(Harootunian等，J.Biol.Chem.264(32)：19458-19467(1989))。当染料暴露于其可部分选择性结合的Na⁺离子时，该发射的强度而不是波长范围增加。将CoroNa^TMGreen染料负载到表达Na_v1.7或其他钠通道的细胞后立即进行荧光测定，然后在激动剂刺激后，检测到Na⁺离子的动员，因为Na⁺离子通过活化的钠通道孔从细胞外液流入细胞质中。将染料作为冻干粉储存在暗处，然后根据制造商的说明，将等分试样溶解于DMSO中至原液浓度为10mM之后立即进行细胞负载程序。然后将其在测定缓冲液中稀释到4X浓缩工作液，使得细胞负载缓冲液中染料的终浓度为5μM。

用于替代荧光测定的膜电位染料：可在替代荧光测定中使用的荧光指示剂是蓝色形式的膜电位染料(MDS，MolecularDevices，Sunnyvale，CA)，其为根据膜电位变化在分子中检测到变化的染料。如果激动剂刺激引发膜电位变化，则预期荧光增加。在荧光测定前，将表达Na_v1.7或其他钠通道的细胞与膜电位染料孵育30-60分钟。在KCl预刺激形式的测定中，洗涤掉染料和所有的其他组分之后立即进行测定，然后更换染料。在缺少KCl预刺激的形式中，染料保留在细胞上并且未被洗涤掉或替换。染料以冻干粉末储存在暗处，然后将等分试样溶解于测定缓冲液中以形成20X浓缩的原液，其可使用数周。

激动剂：在荧光测定中，组合使用两种激动剂，即1)藜芦定(veratridine)和2)黄蝎(yellowscorpion)(以色列金蝎，Leiurusquinquestriatushebraeus)的毒液。藜芦定是通过抑制失活而有助于捕获通道开口的生物碱小分子，蝎毒是包含对不同电压门控钠通道亚型具有选择性之肽毒素的天然制剂。这些蝎毒抑制其同源靶通道的快速失活。制备激动剂的原液：在DMSO(藜芦定)中40mM和在dH₂O(蝎毒)中1mg/mL，然后在测定缓冲液中稀释以制备4X或2X原液(取决于具体测定)，终浓度为100μM(藜芦定)和10μg/mL(蝎毒)。两种激动剂均购买自SigmaAldrich，St.Louis，MO。

测试化合物：将测试化合物溶解于DMSO中以产生10mM原液。在1∶3连续稀释步骤中使用DMSO进一步将原液稀释为10个点(10,000μM、3.333μM、1.111μM、370μM、123μM、41μM、14μM、4.6μM、1.5μM和0.5μM)。将原液在测定缓冲液(1∶125)中进一步稀释为4X原液连续稀释液，DMSO浓度为0.8％(测定中，化合物组分中的终[DMSO]＝0.2％)，使得测定中化合物的终浓度为20μM、6.7μM、2.2μM、0.74Mm、0.25μM和0.08μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM和0.001μM。如果具体测试品表现出特别有效，则将浓度曲线调整至例如降低10倍的浓度，使得在更相关的浓度范围中进行剂量反应。在染料负载和预刺激步骤期间添加化合物稀释液，然后在动态读取的早期，在荧光测定期间再次添加。在96孔板中间的80个孔中以双行添加化合物稀释液，而在测定板左侧和右侧上完全刺激和完全抑制的对照(阳性和阴性对照)分别位于顶部4个侧孔和底部4个侧孔中。

数据分析：根据本领域技术人员已知方法或者使用Prism程序4.0版或更高版本(获自GraphPadSoftware，SanDiego，CA)分析数据，以确定测试品的IC₅₀值。在每个实验期间评价至少一种标准参照化合物。

用KCl和测试品预孵育的或钠染料测定：将单独或与多种β和γ亚基组合表达重组或非重组天然Na_v1.7α亚基的重组HEK293细胞或其他宿主细胞以约40,000个细胞/孔的密度接种到96孔黑色、透明底、PDL涂布板上来制备细胞。如果需要，则测定可调整为384孔或1,536孔格式，并使用成比例降低的细胞和更少的培养基。然后，在37℃、5％CO₂、95％湿度下在具有或不具有选择性抗生素的生长培养基中孵育所述板，为测定做准备。对于其他电压门控钠通道的反向选择，程序非常相似，但是对于具体的细胞系或同种型，可微调细胞的最佳密度、培养基和后续测定组分。

次日，在测定开始时，将培养基从细胞中轻轻弹出并用50μl/孔测定缓冲液(不含碳酸氢钠或酚红的1X汉克平衡盐溶液，20mMHepes，pH7.3)将孔洗涤一次，然后与测试品、CoroNa^TMGreenAM钠染料(用于细胞负载)和KCl(用于整个细胞群中通道的重新极化和同步化)预孵育。对于该染料负载和预刺激步骤，在洗涤步骤后立即按以下添加组分：1)首先，以50μL/孔添加作为测定缓冲液中4X浓缩液的化合物稀释液和对照；2)将CoroNa^TMGreenAM染料由原液稀释至测定缓冲液中20μM(4X浓缩液)并以50μL/孔添加至板中；以及3)最后，通过将2M原液稀释到测定缓冲液中而制备180mMKCl溶液(2X)并将溶液以100μl/孔添加至细胞中。在25℃下在暗处孵育细胞30分钟，然后测量其荧光。

然后轻弹包含负载染料的细胞的板以除去预孵育组分并用100μL/孔的测定缓冲液洗涤一次。将100μL/孔测定缓冲液的等分试样添回到板中，然后开始实时测定。使用荧光板读数器(或MDS，MolecularDevices，Sunnyvale，CA)测量细胞的荧光。通过激光或PMT光源(激发波长＝470-495nM)激发样品并过滤发射光(发射波长＝515-575nM)。在该基于细胞的中至高通量测定中将化合物和通道活化剂添加到荧光板读数器上，并且借助相机拍摄每1-3秒捕获结果(表示为相对荧光单元)，然后实时显示并存储。一般来说，有15秒基线，每1.5秒进行相机拍摄，然后添加测试化合物，然后进行另外120秒基线，每3秒进行相机拍摄；最后添加激动剂溶液(含有藜芦定和蝎毒)。之后捕获由Na⁺离子与CoroNa^TMGreen染料结合引起的荧光提高幅度，约180秒。结果表示为相对荧光单位(RFU)并且可通过以下来确定：使用刺激后期的最大信号；或整个刺激期中最大值减去最小值；或者通过获取整个刺激周中的曲线下面积。

该测定也可如筛选测定一样进行，其中在初级筛选期间多孔板上仅有一个或两个孔中存在标准量(例如，10μM)的测试品。该筛选的命中物通常更详尽地(多次)分析，经受剂量反应或竞争性测定并且在针对其他电压门控钠通道或其他生物相关靶分子的反向筛选中测试。

用KCl和测试品预孵育的或或膜电位测定：通过将单独或与多种β和γ亚基组合表达重组或非重组、天然Na_v1.7α亚基的重组HEK293细胞或其他宿主细胞以约40,000个细胞/孔的密度接种到96孔黑色、透明底、PDL涂布板上来制备细胞。如果需要，则测定可调整为384孔或1,536孔格式，并使用成比例降低的细胞和培养基。然后，在37℃、5％CO₂、95％湿度下在具有或不具有选择性抗生素的生长培养基中孵育所述板，为测定做准备(参见，例如Benjamin等，J.Biomol.Screen10(4)365-373(2005))。对于其他电压门控钠通道的筛选和反向选择，测定方案是相似的，但是对于具体的测试细胞系或同种型，可微调细胞的最佳密度、培养基和后续测定组分。

次日，在测定开始时，将培养基从细胞中轻轻弹出并用50μL/孔测定缓冲液(不含碳酸氢钠或酚红的1X汉克平衡盐溶液，20mMHepes，pH7.3)将孔洗涤一次，然后与测试品、膜电位染料(用于细胞负载)和KCl(用于整个细胞群中通道的重新极化和同步化)预孵育。对于该染料负载和预刺激步骤，在洗涤步骤后立即按以下添加组分：1)首先，以50μL/孔添加作为测定缓冲液中的4X浓缩液的化合物稀释液和对照；2)在测定缓冲液中由原液稀释膜电位染料(4X浓缩液)并以50μL/孔添加到板中；以及3)最后，通过将2M原液稀释到测定缓冲液中制备180mMKCl溶液(2X)并将溶液以100μL/孔添加到细胞中。在37℃下在暗处孵育细胞30-60分钟，然后测量其荧光。

然后轻弹包含负载染料之细胞的板以除去预孵育组分并用50μL/孔的测定缓冲液洗涤一次。将50μL/孔膜电位染料等分试样添回到板中，然后开始实时测定。使用荧光板读数器(或MDS，MolecularDevices，Sunnyvale，CA)测量细胞的荧光。通过激光或PMT光源(激发波长＝510-545nM)激发样品并过滤发射光(发射波长＝565-625nM)。在其中将化合物(首先)和通道活化剂(稍后)添加到荧光板读数器上，并且每1-3秒借助相机拍摄捕获表示为相对荧光单元(RFU)的结果，然后实时显示并存储。一般来说，有15秒基线，每1.5秒进行相机拍摄，然后添加化合物，然后进行另外120秒基线，每3秒进行相机拍摄；最后添加激动剂溶液(含有藜芦定和蝎毒)。之后捕获由膜电位变化检测产生的荧光提高幅度，约120秒。结果表示为相对荧光单位(RFU)并且可通过以下来确定：使用刺激后期的最大信号；或整个刺激期中最大值减去最小值；或者通过获取整个刺激期中的曲线下面积。

该测定也可如筛选测定一样进行，其中在初级筛选期间多孔板上仅有一个或两个孔中存在标准量(例如，10μM)的测试品。该筛选的命中物通常更详尽地(多次)分析，经受剂量反应或竞争性测定并且在针对其他电压门控钠通道或其他生物相关靶分子的反向筛选中测试。

不用KCl和测试品预孵育的或钠染料测定：通过将单独或与多种β和γ亚基组合表达重组或非重组天然Na_v1.7α亚基的重组HEK293细胞或其他宿主细胞以约40,000个细胞/孔的密度接种到96孔黑色、透明底、PDL涂布板上来制备细胞。如果需要，则测定可调整为384孔或1,536孔格式，并使用成比例降低的细胞和培养基。然后，在37℃、5％CO₂、95％湿度下在具有或不具有选择性抗生素的生长培养基中孵育所述板，为测定做准备。对于其他电压门控钠通道的反向选择，步骤是相似的，但是对于具体的细胞系或同种型，可微调细胞的最佳密度、培养基和后续测定组分。

次日，在测定开始时，将培养基从细胞中轻轻弹出并用50μL/孔测定缓冲液(不含碳酸氢钠或酚红的1X汉克平衡盐溶液，20mMHepes，pH7.3)将孔洗涤一次，然后，将来自测定缓冲液中原液(现在为4X浓度)的新鲜稀释样品中的膜电位染料添加到96孔板的每个孔中(50μL/孔)。在37℃下在暗处孵育细胞30-60分钟，然后测量其荧光。

在该标准膜电位测定中，随后将包含负载染料之细胞的96孔板直接加载到板读数器上而不除去染料溶液并且不进行任何进一步的细胞洗涤。使用荧光板读数器(或MDS，MolecularDevices，Sunnyvale，CA)测量细胞的荧光。通过激光或PMT光源(激发波长＝510-545nM)激发样品并过滤发射光(发射波长＝565-625nM)。在该动力学测定中将化合物(首先，来自4X原液板，50μL/孔)，然后将通道活化剂(稍后，来自2X原液，100μL/孔)添加到荧光板读数器上，并且每1-3秒借助相机捕获表示为相对荧光单元(RFU)的结果，然后实时显示并存储。一般来说，有15秒基线，每1.5秒进行相机拍摄，然后添加测试化合物，然后进行另外120秒基线，每3秒进行相机拍摄；最后添加激动剂溶液(含有藜芦定和蝎毒)。之后捕获由膜电位变化检测产生的荧光提高幅度，约120秒。结果表示为相对荧光单位(RFU)并且可通过以下来确定：使用刺激后期的最大信号；或整个刺激期中最大值减去最小值；或者通过获取整个刺激期中的曲线下面积。

该测定也可如筛选测定一样进行，其中在初级筛选期间多孔板上仅有一个或两个孔中存在标准量(例如，10μM)的测试品。该筛选的命中物通常更详尽地(多次)分析，经受剂量反应或竞争性测定并且在针对其他电压门控钠通道或其他生物相关靶分子的反向筛选中测试。

电生理学测定

细胞手动电生理学：将表达hNa_v1.7的HEK-293细胞接种到标准DMEM培养基(Mediatech，Inc.，Herndon，VA)中预先包被有聚D-赖氨酸的35mm培养皿上，并且在37℃下在5％CO₂培养箱中孵育。培养的细胞在接种约12-48小时后使用。

细胞自动电生理学：将表达hNa_vl.7的HEK-293细胞接种到标准DMEM培养基(Mediatech，Inc.)中组织培养瓶上，并且在37℃下在5％CO₂培养箱中孵育。培养的细胞在接种约12-48小时后使用。

手动电生理学：在实验当天，将35mm皿放在配备有灌流系统的倒置显微镜镜台上，所述灌流系统将新鲜记录培养基连续灌注到培养皿中。在评价中，使用重力驱动超灌流系统使测试溶液直接应用于细胞。该“射出(shooter)”系统由一排与机动化水平变换器(translator)相连的玻璃移液管组成。射出口(outletofshooter)定位于距目的细胞约100μm处。

使用全细胞膜片钳构造记录全细胞电流并储存在个人计算机中，所述构造使用Axopatch200B放大器(AxonInstruments，FosterCityCA)、1322AA/D转换器(AxonInstruments)和pClamp软件(v.8，AxonInstruments)。形成千兆封口，并以电压钳模式设置全细胞构造，并且记录由hNa_v1.7通道产生的膜电流。当硼硅酸盐玻璃移液管中充满移液管溶液时其电阻值在1.5与2.0MΩ之间并且补偿串联电阻(＜5MΩ)75％-80％。在50kHz下采集信号，并且在3kHz下低通量过滤。

自动电生理学：在实验当天，通过除去培养基和用适当的酶消化而使细胞悬浮于外部溶液中来制备细胞。

使用全细胞膜片钳记录全细胞电流并储存在个人计算机中，所述构造使用Patchliner(NanionTechnologies，MunichGermany)、EPC10quadro放大器(HEKA，Bellmore，NewYork)和PatchControlHT10905(NanionTechnologies)以及PatchMasterv2x73软件(HEKA)。形成千兆封口，并以电压钳模式设置全细胞构造，并且记录由hNa_v1.7产生的膜电流。当充满移液管溶液时，NPC-16芯片的电阻值在1.0与2.0MΩ之间并且串联电阻(＜5MΩ)。在25kHz下采集信号，并且在3kHz下低通量过滤。

电压方案手动电生理学：以电压钳模式设置全细胞构造之后，运行电压方案以设置：每个细胞的1)测试电位位(V_max)、2)保持电位(V_h)和3)调节电位。

以电压钳模式设置全细胞构造之后，运行标准I-V方案以确定引发最大电流(I_max)的电位。该电位是测试电位(V_t)。为了确定100％通道处于失活状态的调节电位，如下运行标准稳态失活(SSIN)方案：使用一系列15次100ms去极化前脉冲，以10mV阶跃提高，然后立即使用5ms测试脉冲至V_max。该方案还允许测定所有通道处于测试状态的保持电压。

对于导致从失活中恢复显著延迟的化合物，使用以下方案产生通道失活状态的亲和力评价(K_i)。细胞由负的无残余失活的保持电位去极化至调节电位维持2至5秒，返回至负保持电位维持10至20ms以减轻快速失活，然后去极化至测试电位维持约15ms。每10至15秒重复该电压方案，首先在测试化合物不存在下，然后在测试化合物存在下建立基线。

建立稳定基线后，施加测试化合物并且评价由测试脉冲引发的电流阻断。在一些情况下，采用多次累积的浓度以鉴定将阻断该电流40％-60％的浓度。一旦观察到稳态阻断就通过用对照溶液超灌流来试图冲洗化合物。按如下计算K_i的估计量：

K_i＝[药物]*{FR/(1-FR)}，方程1

其中[药物]为药物的浓度，且

FR＝I(药物后)/I(对照)，方程2

其中I是峰电流振幅。如果使用多个浓度，则由针对相应药物浓度绘制的FR的逻辑斯蒂方程(logisticequation)拟合确定K_i。

或者，按如下进行电压钳方案以检测hNa_v1.7电流。以电压钳模式设置全细胞构造之后，运行两种电压方案以设置：每个细胞的1)保持电位和2)测试电位。

静止阻断：为了确定大多数通道处于静止状态的膜电位，运行使用100ms前脉冲x10mV去极化步骤的标准稳态失活(SSIN)方案。与用失活方案观察到失活的第一电位相比，用于测试静止阻断(V_h1)之保持电位的超极化多20mV。

根据该保持电位，运行标准I-V方案以确定引发最大电流(V_max)的电位。该电位是测试电位(V_t)。

化合物测试方案是每10-15秒重复Vh1(由SSIN确定)至V_t(由I-V方案确定)的一系列10ms去极化。在建立稳定基线之后，施加高浓度的测试化合物(溶解度允许的或提供约50％阻断的最高浓度)并且评价电流的阻断。一旦观察到稳态阻断就通过用对照溶液超灌流来试图冲洗化合物。通道静止状态下的亲和力如下计算：

K_r＝[药物]*{FR/(1-FR)}，方程3

其中[药物]为药物的浓度，且

FR＝I(药物后)/I(对照)，方程2

其中I是峰电流振幅，并且用于估算静止阻断电离常数Kr。

失活通道的阻断：为了评价失活通道的阻断，使保持电位去极化使得当脉冲至与以上相同的V_t时电流振幅降低20％-50％。这是第二保持电位(V_h2)。该去极化的幅度取决于起始电流振幅和由于缓慢失活的电流损失速率。记录电流的降低以确定该电位(h)下可用通道的比例。

h＝IV_h2/I_max，方程4

在该膜电压下，一定比例的通道处于失活状态，因此阻断剂的抑制包括与静止和失活通道二者的相互作用。

为了确定测试化合物对失活通道的效力，通过每10-15秒V_h2到V_t的10ms电压阶跃引发一系列电流。在建立稳定基线之后，施加低浓度的化合物。在一些情况下，必须采用多次累积的浓度以鉴定将阻断40％-60％电流的浓度。试图进行冲洗以重新建立基线。相对于预计的基线测量反应分数以确定K_app。

K_app＝[药物]*{FR/(1-FR)}，方程5

其中[药物]是药物浓度。

使用以下方程式，使用该K_app值以及计算的K_r和h值一起来计算化合物对失活通道的亲和力(K_i)：

Ki＝(1-h)/((1/K_app)-(h/K_r))。方程6

电压方案自动电生理学：使用如上所述类似的电压方案，然而试验电压(V_t)被设定为预定电压。K_app如上所述测定。

溶液和化学品：为了电生理学记录，外部溶液是补充有10mMHEPES(用NaOH将pH调节至7.34并且将渗量调节至320)的标准HBSS或补充有10mMHEPES(用NaOH将pH调节至7.4；渗量＝320)的Tyrodes盐溶液(Sigma，USA)。移液管内溶液包含(单位为mM)：NaCl(10)、CsF(140)、CaCl2(1)、MgCl2(5)、EGTA(11)、HEPES(10：pH7.4，305mOsm)。首先将化合物制备成一系列DMSO中的原液，然后溶解于外部溶液中；最终稀释液中的DMSO含量不超过0.3％。在该浓度下，DMSO不影响钠电流。用于建立基线的载体溶液也包含0.3％DMSO。

数据分析手动电生理学：使用Clampfit软件(pClamp，v.8；AxonInstruments)离线分析数据和使用GraphPadPrizm(v.4.0)软件作图。

数据分析自动电生理学：使用IgorPro(v6.2.2.2；WaveMetricsInc，LakeOswego，OR)和MicrosoftXL(MicrosoftOffice2010，v14x，Microsoft，RentonWA)离线分析数据。

疼痛的体内测定

在如Hunskaar等，J.Neurosci.Methods14：69-76(1985)所述的福尔马林模型中可测试本公开化合物的抗伤害感受活性。雄性SwissWebsterNIH小鼠(20-30g；Harlan，SanDiego，CA)可用于所有的实验。在实验当天撤去食物。将小鼠放于树脂玻璃(Plexiglass)罐中至少1小时以适应环境。适应期后，对小鼠称重并经腹膜内或口服施用目标化合物，或施用适当体积的媒介物(例如，10％吐温-80或0.9％盐水，以及其他药学上可接受的媒介物)作为对照。腹膜内给药15分钟后，以及口服给药30分钟后将福尔马林(20μL盐水中的5％甲醛)注射到小鼠右后爪的背侧面。将小鼠转移到树脂玻璃罐中并监测其舔或咬经注射足所用的时间量。福尔马林注射后以5分钟的间隔对舔和咬的时间记录1小时。在光循环期间以盲模式(blindedmanner)进行所有的实验。在0-5分钟之间如舔/咬测量早期的福尔马林反应，并在15-50分钟测量晚期。通过单因素方差分析(ANOVA)分析媒介物与药物处理组之间的差异。P值＜0.05认为显著。如果在阻断由福尔马林引发之舔足活动的早期和第二期两期二者中有活性，则认为化合物对于治疗急性和慢性疼痛有效。

炎性或神经性疼痛的体内测定

受试动物：每个实验使用在实验开始时重量为200-260g的大鼠。将大鼠群养并且除了在口服施用测试化合物之前可随时进食和饮水，给药16小时前移除食物。对照组充当与用本公开化合物治疗的大鼠的比较。按照用于测试化合物的那样，向对照组施用载体。向对照组施用的载体体积与向测试组施用的的载体和测试化合物体积相同。

炎性疼痛：为了评价本公开化合物在治疗炎性疼痛中的作用，使用炎性疼痛的弗氏完全佐剂(“FCA”)模型。大鼠后爪中FCA诱发的炎症与患持久炎性的机械性和热痛觉过敏相关，并且提供了临床上可用的镇痛药抗痛觉过敏作用的可靠预测(Bartho等，Naunyn-Schmiedeberg’sArchivesofPharmacol.342：666-670(1990))。受伤前，通过测定缩爪阈值(PWT)评估动物对有害的机械刺激的反应，或通过测定缩爪潜伏期(PWL)评估动物对有害热刺激的反应，如下所述(基线PWT或PWL)。向每只动物的左后爪经足底内注射施用50μL50％FCA。注射24小时后，再次评估PWT或PWL(预施用PWT或PWL)。然后向大鼠单次注射施用测试化合物或30mg/kg阳性对照化合物(例如，吲哚美辛)。然后在施用1、3、5和24小时后测定对有害机械或热刺激的反应(施用PWT或PWL后)。对于每只动物，痛觉过敏的恢复百分比(percentagereversal)定义为：

[(施用后PWT或PWL)-(施用给药前PWT或PWL)]

恢复％＝________________________________X100

[(基线PWT或PWL)-(施用前PWT或PWL)]

神经性疼痛：为了评价测试化合物对治疗神经性疼痛的作用，可使用Seltzer模型或Chung模型。

在Seltzer模型中，使用神经性疼痛的局部坐骨神经结扎模型在大鼠中产生神经性痛觉过敏(Seltzer等，Pain43：205-218(1990))。在异氟烷/O₂吸入麻醉下进行左侧坐骨神经的局部结扎。诱导麻醉之后，对大鼠左侧大腿进行剃毛处理并且通过小切口以高大腿水平线暴露坐骨神经，并小心清理转节(trocanther)附近部位的周围结缔组织，所述转节恰好在一般的坐骨神经位点分叉为后二头肌半腱肌神经的远侧。将7-0缝合丝线插入神经中(例如用3/8弯曲的反向切割的小针)并紧紧结扎使得神经厚度的背部1/3至1/2固定在结扎线内。封闭伤口，例如通过单肌肉缝合线(4-0尼龙(Vicryl))和vetbond组织胶。手术之后，在伤口区域撒上抗菌粉末。除了不对坐骨神经进行操作之外，假手术处理大鼠经历相同的手术操作。手术之后，对动物称重并放在温暖的垫上直至它们从麻醉中恢复。然后使动物回到其笼子中直至开始进行行为测试。如下所述，在手术(基线)之前，然后是在向动物同侧(受伤侧)后爪施用药物前立即及施用药物1、3和5小时后，通过测定PWT来评估动物对有害机械刺激的反应。神经性痛觉过敏的恢复百分数定义为：

[(施用后PWT)-(施用前PWT)]

％恢复＝_________________________X100

[(基线PWT)-(施用前PWT)]

在Chung模型中，使用神经性疼痛的脊神经结扎(SNL)模型在大鼠中产生机械痛觉过敏、热痛觉过敏和触觉异常疼痛。在异氟烷/O₂吸入麻醉下进行手术。诱导麻醉之后，做出3cm的切口并在L₄-L₂水平将左椎旁肌从棘突中分离。用一副咬骨钳小心移出L₆横突以在视觉上鉴定L₄-L₆脊神经。分离左侧L₅(或L₅和L₆)脊神经并用丝线紧紧结扎。确定完全止血并使用不可吸收缝合线(例如尼龙缝合线或不锈钢钉)缝合伤口。除脊神经未被操作之外，假手术处理大鼠经历相同的手术操作。手术之后，对动物称重，皮下注射(s.c)施用盐水或林格乳酸盐，在伤口区域撒上抗菌粉末并使他们维持在温暖的垫上直至它们从麻醉中恢复。然后使动物回到其笼子中直至开始行为测试。如下所述，在手术之前(基线)，然后在向动物左后爪施用本公开化合物或媒介物前立即以及在施用1、3和5小时后，通过测定PWT来评估动物对有害机械刺激的反应。如下所述，还可评估动物对有害热刺激的反应或触觉异常疼痛。Kim等，Pain50(3)：355-363(1992)描述了用于神经性疼痛的Chung模型。

触觉异常疼痛：在动物中可测量对无害机械刺激的敏感性以评估触觉异常疼痛。将大鼠转移至具有金属丝底板的提高的测试笼中并允许其适应5至10分钟。将一系列vonFrey单纤维丝用于后爪底面以确定动物的缩爪阈值。使用的第一细丝的屈曲重量为9.1gms(.96log值)并且施加多至5次以观察其是否诱发缩爪反应。如果动物有缩爪反应，则施加该系列中第二轻的细丝多至五次以确定其是否也可诱发反应。用随后更轻的细丝重复该步骤直至没有反应，并记录引发反应的最轻细丝的特性。如果动物对最初的9.1克细丝没有缩爪反应，则在随后施加提高重量的细丝直至细丝诱发反应并记录该细丝的特性。对于每只动物，每个时间点上进行三次测量以产生平均缩爪阈值的测定值，测试可在施用药物之前以及施用药物1、2、4和24小时后进行。

机械痛觉过敏：本公开的代表性化合物可以在大鼠SNL诱导的机械性痛觉过敏模型中进行测试。可在动物中使用爪压力测试(pawpressuretest)来测量对有害机械刺激的敏感性，以评估机械痛觉过敏。在大鼠中，使用压痛仪(型号7200，可商购自UgoBasile，Italy)确定响应于有害机械刺激的后爪缩爪阈值(“PWT”)，以克为单位测量)，如Stein(Biochemistry&Behavior31：451-455(1988))所述。将大鼠的爪放在小平台上，并且以分阶段方式施加重量至最大值250克。认为终点是足完全缩回时的重量。在每个时间点上对每只大鼠测定PWT一次。仅在受伤的足中或在受伤或未受伤的两种足中可测量PWT。在手术之前对大鼠进行测试以确定基线或正常PWT。在手术2至3周之后，在药物施用之前以及之后的不同时间(如1、3、5和24小时)再对大鼠进行测试。药物施用后PWT提高表明测试化合物降低机械痛觉过敏。

抗惊厥活性的体内测定

使用小鼠的多种抗惊厥测试中的任一种(包括最大电休克癫痫发作测试(MES)，在经静脉内(i.v.)、口服或腹膜内注射之后，可测试本公开化合物的体内抗惊厥活性。在雄性NSA小鼠(重量在15-20g之间)和雄性Sprague-Dawley大鼠(重量在200-225g之间)中，使用UgoBasileECT构造(型号7801)通过施加电流(小鼠：50mA，60个脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，持续1秒，直流(D.C.)；大鼠：99mA，125个脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，持续2秒，直流)诱导最大电休克癫痫发作。通过将小鼠背侧面的松皮拉紧来约束小鼠并将涂有盐水的角膜电极(cornealelectrode)轻轻固定在两个角膜上。使大鼠在台上自由运动并使用耳夹电极(ear_clipelectrode)。施加电流并在多至30秒的时间中观察动物的强直后肢伸肌反应的发生。强直发作(tonicseizure)定义为超过身体平面90度的后肢伸肌。可以以量子方式处理结果。

药物组合物

虽然本公开化合物可以以没有任何其他组分存在的原料化学品形式施用给哺乳动物。本公开化合物还可以优选作为药物组合物的一部分施用，所述药物组合物包含与合适药学上可接受的载体组合的所述化合物。这样的载体可选自药学上可接受的赋形剂和助剂。

本公开范围内的药物组合物包括其中本公开化合物与一种或多种药学上可接受的载体组合的所有组合物。在一个实施方案中，所述化合物以有效实现其预期治疗目的的量存在于组合物中。虽然个体需要可以改变，但是在本领域技术内可确定每种化合物有效量的最佳范围。通常，本公开化合物可每天口服以每kg哺乳动物体重约0.0025至约1500mg的剂量、或等效量的其药学上可接受的盐或溶剂合物口服施用给哺乳动物(如人)以治疗具体疾病。施用给哺乳动物的本公开化合物的可用口服剂量为每kg哺乳动物体重约0.0025至约50mg或等量的其药学上可接受的盐或溶剂合物。对于肌内注射，剂量通常为口服剂量的约一半。

单位口服剂量可以为约0.01mg至约1g的本公开化合物，例如，约0.01mg至约500mg、约0.01mg至约250mg、约0.01mg至约100mg、0.01mg至约50mg，例如约0.1mg至约10mg的化合物。单位剂量可每天施用一次或多次，例如，作为一个或多个片剂或胶囊，其每个包含约0.01mg至约1g化合物或等量的其药学上可接受的盐或溶剂合物。

本公开药物组合物可施用给可经受本公开化合物有益作用的任何动物。这些动物中首要的是哺乳动物，例如人和伴侣动物，但是本公开并不旨在限制于此。

本公开药物组合物可以通过实现其预期目的的任何方法施用。例如，施用可通过以下途径施用：口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、鼻内、经黏膜(transmucosal)、经直肠、阴道内或口腔途径，或通过吸入施用。施用剂量和施用途径可根据特定受试者的情况变化，并且将这些因素(例如接受者的年龄、性别、健康和体重，待治疗病症或疾病，同时进行的治疗(如果有的话)的类型，治疗频率和期望作用特性)考虑在内。

在一个实施方案中，本公开药物组合物可口服施用并且被配制成片剂、锭剂、胶囊或口服液体制剂。在一个实施方案中，口服制剂包含含有本公开化合物的挤出多微粒。

或者，本公开药物组合物可经直肠施用，并配制成栓剂。

或者，本公开药物组合物可通过注射施用。

或者，本公开药物组合物可经皮施用。

或者，本公开药物组合物可通过吸入或通过鼻内或经黏膜施用来施用。

或者，本公开药物组合物可通过阴道内途径施用。

本公开药物组合物可包含按重量计约0.01至99％、优选按重量计约0.25至75％的活性化合物。

本公开的方法(例如用于在有此需要的哺乳动物中治疗响应于钠通道阻断的疾病的方法)，还可包括将第二治疗剂与本公开化合物组合施用给动物。在一个实施方案中，以有效量施用其他治疗剂。

其他治疗剂的有效量为本领域技术人员已知。但是在本领域技术人员职责范围内可很好地确定其他治疗剂的最佳有效量范围。

本公开化合物(即，第一治疗剂)和第二治疗剂可相加或协同(在一个实施方案中)发挥作用。或者，第二治疗剂可用于治疗不同于施用第一治疗剂所用于的疾病或病症的疾病或病症，其可以是或者可以不是本文定义的病症或疾病。在一个实施方案中，本公开化合物与第二治疗剂同时施用；例如，可施用同时包含有效量的本公开化合物和有效量第二治疗剂的单一组合物。因此，本公开还提供了包含本公开化合物、第二治疗剂和药学上可接受的载体的组合的药物组合物。或者，可同时施用包含有效量本公开化合物的第一药物组合物和包含有效量第二治疗剂的第二药物组合物。在另一个实施方案中，在施用有效量的第二治疗剂之前或之后施用有效量的本公开化合物。在该实施方案中，当第二治疗剂发挥其治疗作用时施用本公开化合物，或者在本公开化合物发挥其治疗疾病或病症的治疗作用时施用第二治疗剂。

第二治疗剂可以是阿片样激动剂、非阿片样镇痛剂、非类固醇抗炎剂、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗癌剂、用于治疗成瘾性疾病的药剂、用于治疗帕金森病的药剂、用于治疗焦虑的药剂、用于治疗癫痫的药剂、用于治疗癫痫发作的药剂、用于治疗中风的药剂、用于治疗瘙痒病症的药剂、用于治疗精神病的药剂、用于治疗ALS的药剂、用于治疗认知障碍的药剂、用于治疗偏头痛的药剂、用于治疗呕吐的药剂、用于治疗运动障碍的药剂、用于治疗抑郁的药剂、或其混合物。

本公开药物组合物是以其中本身将鉴于本公开内容已知的方式制造，进行制备，例如，通过常规混合、制粒、制锭、溶解、挤出或冻干工艺的方式制备。因此，用于口服使用的药物组合物可通过以下方法获得：使活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所产生的混合物，并在添加合适的助剂(如果期望或必需)之后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。

合适的赋形剂包括填充剂，例如糖类(例如，乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素制剂、磷酸钙(例如，磷酸三钙或磷酸氢钙)；以及粘合剂，例如淀粉糊(使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果期望，可添加一种或更多种崩解剂，如上述的淀粉，并且还可添加羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐(例如藻酸钠)。

助剂通常是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐(例如，硬脂酸镁或硬脂酸钙)和聚乙二醇。糖衣丸芯具有抵抗胃液的合适包衣。为此，可使用浓缩的糖类溶液，其可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生抵抗胃液的包衣，可使用合适纤维素制剂(例如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯)的溶液。可将染料或色素添加至片剂或糖衣丸的包衣中，例如用于鉴别或用以表征活性化合物剂量的组合。

可经口服使用的其他药物制剂的实例包括由明胶制得的推入配合胶囊或由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制得的软密封胶囊。所述推入配合胶囊可包含颗粒形式(其可与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂混合)或挤出多微粒形式的化合物。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或悬于合适液体中，例如脂肪油或液体石蜡。此外，可添加稳定剂。

可用于经直肠施用的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或更多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质包括天然和合成的甘油三酯和石蜡烃等。还可使用明胶经直肠胶囊，其由活性化合物与基质材料(例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃)的组合组成。

用于肠胃外施用的合适制剂包括水溶性形式(例如水溶性盐)的活性化合物的水溶液(例如，碱性溶液或酸性溶液)。或者，可将活性化合物的悬浮液制备为油状悬浮液。用于此悬浮液的合适亲脂溶剂或媒介物可包括脂肪油(例如，芝麻油)、合成的脂肪酸酯(例如，油酸乙酯)、甘油三酯或聚乙二醇(例如聚乙二醇-400(PEG-400))。水性悬浮液可包含一种或更多种物质以提高悬浮液的粘度，所述物质包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐。所述悬浮液可任选地包含稳定剂。

以下实例是说明性而非限制性的本公开化合物、组合物和方法。各种条件和参数的合适的修改和调适在临床治疗中通常遇到且对于本领域技术人员鉴于本公开内容是在本公开的精神和范围内是显而易见的。

实施例

实施例1

2，6-二氯嘧啶-4-甲酰胺(化合物3)的合成

在110℃下加热乳清酸单水合物(化合物1)(34.828g，0.200mol，Aldrich)、磷酰氯(100mL，1.092mol)和20滴DMF的混合物过夜。冷却后，用500mL己烷稀释暗色混合物并剧烈搅拌。倾析己烷层并用水(1x100mL)和盐水(1x100mL)快速洗涤，在MgSO₄上干燥。过滤有机物并在真空中小心地蒸发，得到呈浅黄色液体的化合物2(26.13g)。产率：62％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.93(s，1H)。

向在Et₂O(500mL)中的化合物2(26.13g，123.6mmol)的溶液历时50min滴加0.5M氨的二噁烷溶液(250mL，125mmol)和DIPEA(22mL，126mmol)的混合物。在室温(RT)下搅拌过夜后，在真空中浓缩反应混合物，得到残余物，然后将其通过快速层析法(SiO₂，10-50％EtOAc/己烷)纯化。在真空中蒸发产物级分，并用10mL10％EtOAc/己烷研磨所得固体残余物并过滤，得到呈橙色结晶固体的化合物3(9.743g)。产率：41％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.40(brs，1H)，8.16(brs，1H)，8.10(s，1H)。LC/MS：m/z＝192.2[M+H]⁺(计算值：191.4)。

实施例2

化合物5和6的合成

向在ACN(100mL)中的化合物3(4.80g，25.0mmol)的溶液添加(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(化合物4)(2.55g，25.54mmol，Aldrich)和DIPEA(9.60mL，55.11mmol)。在50℃下加热混合物过夜，然后真空中浓缩。通过快速层析法(SiO₂，20-60％丙酮/己烷)纯化残余物，得到呈褐色固体的化合物5(4.79g)。产率：75％。LC/MS：m/z＝256.2[M+H]⁺(计算值：255.4)。

以类似的方式，制备化合物6。

LC/MS：m/z＝244.2[M+H]⁺(计算值：243.4)。

实施例3

化合物8的合成

向在DMF(2.3mL)中的化合物5(0.15g，0.59mmol)和化合物7(0.145g，0.65mmol，Aldrich)的溶液添加K₂CO₃(0.203g，1.467mmol)。在80℃下加热反应混合物2h，冷却到RT，并在快速搅拌下滴入冷水中。通过过滤收集所得固体，用水洗涤，溶解于DCM中，在Na₂SO₄上干燥，并通过快速层析法(SiO₂，0-5％MeOH/DCM)纯化，得到呈浅黄色固体的化合物8(0.040g)。产率：17％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.68(d，J＝5.23Hz，1H)，7.30-7.22(m，3H)7.09(d，J＝5.92Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.03-5.99(bs，1H)，5.62-5.56(bs，1H)，5.53-5.50(d，1H)，5.13(s，2H)，4.75-4.68(d，J＝13.60Hz，2H)，4.53-4.42(bs，1H)，3.46-3.41(m，2H)，3.39-3.29(t，J＝13.15Hz，2H)，2.89-2.80(m，1H)，2.12-2.00(quin，J＝9.87Hz，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.82(s，1H)，1.79(s，1H)。LC/MS：m/z＝409.2[M+H]+(计算值：408.4)。

以类似的方式，制备以下化合物：

化合物9：¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.69(d，J＝4.16Hz，1H)，7.35(t，J＝9.87Hz，2H)7.29-7.18(m，2H)，6.95(d，J＝5.48Hz，1H)，6.83(d，J＝5.48Hz，1H)，6.09(d，J＝14.25Hz，2H)，5.63(d，J＝4.38Hz，1H)，5.57(d，J＝5.04Hz，1H)，4.78(d，J＝13.37Hz，2H)，4.54-4.45(bs，1H)，3.46-3.40(m，2H)，3.30(t，J＝12.50Hz，2H)，2.89-2.80(m，1H)，2.14-2.02(m，3H)，1.43(d，J＝13.37Hz，2H)。LC/MS：m/z＝405.1[M+H]⁺(计算值：404.5).

化合物10：¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.89(d，J＝8.55Hz，1H)，7.76(t，J＝7.67Hz，1H)7.61(t，J＝6.36Hz，2H)，6.58(s，1H)，4.98-4.91(m，2H)，4.57(t，1H)，3.45-3.36(m，4H)，2.56-2.46(m，1H)，2.36-2.19(m，3H)，1.79-1.69(m，2H)。LC/MS：m/z＝423.1[M+H]⁺(计算值：422.4)。

化合物11：¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.11(t，J＝8.77Hz，2H)，6.73(t，J＝7.45Hz，1H)，6.64(d，J＝7.89Hz，2H)，6.60(s，1H)，4.72(s，2H)，4.72-4.64(m，2H)，4.54(t，J＝10.09Hz，1H)，3.67(t，J＝12.06Hz，2H)，3.41-3.34(m，2H)，2.69-2.55(m，2H)，2.53-2.44(m，1H)，2.31-2.18(m，1H)，1.75-1.66(m，2H)。LC/MS：m/z＝451.2[M+H]⁺(计算值：450.5)。

实施例4

根据文献程序(包括上文所提供的那些)制备以下化合物。

通过如J.Med.Chem.2008，51，2845中所述的那些程序，制备1-溴-4-(4-氟苯氧基)苯(化合物22)、1-(4-溴苯氧基)-3-氟苯(化合物23)、1-溴-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯(化合物24)和1-(4-溴苯氧基)-3-(三氟甲基)苯(化合物25)。

以如WO2009044160A1中所述的那些方式制备2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(化合物26)。

根据那些如Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2013，23(24)，6777-6783中所述的程序，制备2-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(化合物27)和2-氯-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(化合物28)。

实施例5

2-氯-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶(化合物31)

在RT下，在DCM(60mL)中搅拌2-氯-5-羟基吡啶(化合物29)(1.7g，0.013mol，Aldrich)、4-三氟甲基苯基硼酸(化合物30)(5.0g，0.026mol，Aldrich)和乙酸铜(II)单水合物(3.9g，0.020mol)的混合物。添加TEA(8mL)和4A分子筛(20g)。在RT下，在空气下，搅拌悬浮液3天，然后添加DCM(50mL)。在RT下搅拌反应混合物25min，然后通过硅藻土过滤。用水(1x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤滤液，然后在MgSO4上干燥。过滤有机物并在真空中蒸发。通过快速层析法(SiO2，0-70％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色固体的化合物31(932g，产率26％)：LC/MS：m/z＝274[M+H]⁺(计算值：273.6).

以类似的方式，制备以下化合物：

2-氯-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶(化合物32)：LC/MS：m/z＝274[M+H]⁺(计算值：273.6)。

2-氯-3-(4-氟苯氧基)吡啶(化合物33)：LC/MS：m/z＝224[M+H]⁺(计算值：223.6)。

实施例6

8-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(化合物17)的合成

将2-氯-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(化合物31)(925mg，3.38mmol)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(化合物34)(484mg，3.38mmol，Aldrich)和t-BuOH(757mg，6.76mmol)的混合物悬浮于甲苯(20mL)中。向该悬浮液添加Pd₂(dba)₃(72mg，0.068mmol)，接着添加BINAP(105mg，0.169mmol)。在100℃下，在微波炉中加热反应混合物6h。将反应混合物倒入EtOAc中并通过硅藻土过滤。真空中蒸发滤液，并通过快速层析法(SiO2，0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到化合物35(811mg)。产率63％。

向在THF(15mL)中的化合物35(805mg，2.11mmol)的溶液添加2NHCl(10mL)。使混合物回流过夜，冷却至RT，并用EtOAc(2x20mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，在Na₂SO₄上干燥，并通过硅藻土过滤。真空中蒸发滤液，并通过快速层析法(SiO2，0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到化合物36(639mg)。产率90％LC/MS：m/z＝337[M+H]⁺(计算值：336.3)。

向在室温下搅拌的在EtOH(15mL)中的化合物36的悬浮液添加碳酸铵(1.43g，14.89mmol)。用在水(10mL)中的氰化钾(254mg，3.91mmol)的悬浮液处理该混合物。在80℃下加热所得混合物16h。将反应混合物冷却到RT并在减压下移除EtOH。添加水(20mL)和EtOAc(20mL)。分离有机相，并用EtOAc(20mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的萃取物，在Na₂SO₄上干燥，并通过硅藻土过滤。真空中蒸发滤液，并通过从EtOAc和己烷的混合物再结晶纯化残余物，得到呈白色固体的化合物17(635mg)：¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.71(s，1H)，8.60(s，1H)，8.05(d，J＝3.08Hz，1H)，7.70(m，J＝8.58Hz，2H)，7.46(dd，J＝9.13，2.97Hz，1H)，7.09(m，J＝8.58Hz，2H)，6.99(d，7＝9.24Hz，1H)，4.07-4.21(m，2H)，3.23-3.36(m，3H)，2.48-2.53(m，1H)，1.77-1.90(m，2H)，1.61(d，J＝13.20Hz，2H)。LC/MS：m/z＝407.1[M+H]⁺(计算值：406.4).

以类似的方式，制备以下化合物。

8-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(化合物12)：

¹HNMR(400MIHz，DMSO-d₆)：δ10.69(s，2H)，8.53(s，2H)，7.08-7.27(m，4H)，6.89-7.02(m，10H)3.48-3.64(m，4H)，3.32(s，4H)，2.96-3.11(m，4H)，2.48-2.55(m，9H)，1.83-2.O2(m，4H)，1.63(d，J＝13.42Hz，4H)。LC/MS：m/z＝356.1[M+H]⁺(计算值：355.4)。

8-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(化合物13)：

¹HNMR(400MIHz，DMSO-d₆)：δ10.69(s，1H)，8.54(s，1H)，7.26-7.44(m，1H)，6.94-7.07(m，4H)，6.89(t，J＝8.62Hz，1H)，6.68-6.79(m，2H)，3.50-3.67(m，2H)，3.32(s，1H)，2.97-3.15(m，2H)，2.48-2.54(m，4H)，1.87-2.00(m，2H)，1.64(d，J＝13.20Hz，2H)。LC/MS：m/z＝356.1[M+H]⁺(计算值：355.4)。

8-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(化合物14)：

¹HNMR(400MIIz，DMSO-d₆)：δ10.68(br.s.，1H)8.51(s，1H)，7.58(t，J＝7.92Hz，1H)，7.41(d，J＝7.70Hz，1H)，7.13-7.26(m，2H)，6.95-7.10(m，4H)，3.46-3.71(m，2H)，3.32(s，2H)，3.06(t，J＝10.78Hz，2H)，2.48-2.54(m，4H)，1.87-2.10(m，2H)，1.63(d，J＝13.20Hz，2H)。LC/MS：m/z＝406.0[M+H]⁺(计算值：405.4)。

8-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(化合物15)：

¹HNMR(400MIHz，DMSO-d₆)：δ10.70(s，1H)，8.59(s，1H)，8.19(d，J＝5.28Hz，1H)，7.82-7.98(m，2H)，7.48(d，J＝8.14Hz，2H)，7.13(s，1H)，6.95(dd，J＝5.17，1.21Hz，1H)，4.19-4.46(m，2H)，3.31-3.38(m，3H)，2.48-2.54(m，6H)，1.74-1.91(m，2H)，1.59(d，J＝13.42Hz，2H)。LC/MS：m/z＝407.1[M+H]⁺(计算值：406.3)。

8-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(化合物16)：

¹HNMR(400MIHz，DMSO-d₆)：δ10.70(s，1H)，8.59(s，1H)，8.19(d，J＝5.28Hz，1H)，7.82-7.98(m，2H)，7.48(d，J＝8.14Hz，2H)，7.13(s，1H)，6.95(dd，J＝5.17，1.21Hz，1H)，4.19-4.46(m，2H)，3.31-3.38(m，3H)，2.48-2.54(m，6H)，1.74-1.91(m，2H)，1.59(d，J＝13.42Hz，2H)。LC/MS：m/z＝357.1[M+H]⁺(计算值：356.4)。

8-(5-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(化合物18)：

¹HNMR(400MIHz，DMSO-d₆)：δ10.71(s，1H)，8.59(s，1H)，8.05(d，J＝2.86Hz，1H)，7.58(t，J＝7.86Hz，1H)，7.38-7.51(m，2H)，7.23(s，1H)，7.22(d，J＝7.43Hz，2H)，6.99(d，J＝9.24Hz，1H)，4.06-4.21(m，2H)，3.24-3.34(m，4H)，2.49-2.53(m，3H)，1.74-1.93(m，2H)，1.60(d，J＝13.20Hz，2H)。LC/MS：m/z＝407.1[M+H]⁺(计算值：406.4)。

8-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(化合物19)：

¹HNMR(400MIHz，DMSO-d₆)：δ10.63(s，1H)，8.48(s，1H)，7.63(d，J＝8.80Hz，2H)，6.93-7.02(m，6H)，3.48-3.61(m，2H)，3.26(s，2H)，2.93-3.08(m，2H)，2.42-2.46(m，1H)，1.80-1.93(m，2H)，1.57(d，J＝13.20Hz，2H)。LC/MS：m/z＝406.0[M+H]⁺(计算值：405.4)。

8-(3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(化合物20)：

¹HNMR(400MIHz，DMSO-d₆)：δ10.65(s，1H)，8.54(s，1H)，8.05(dd，J＝4.73，1.43Hz，1H)，7.16-7.28(m，3H)，6.88-6.97(m，3H)，3.84-3.96(m，2H)，3.33(s，1H)，3.18(t，J＝11.33Hz，2H)，2.48-2.53(m，1H)，1.69-1.83(m，2H)，1.52(d，J＝13.20Hz，2H)。LC/MS：m/z＝357.1[M+H]⁺(计算值：356.4)。

8-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(化合物21)：

¹HNMR(400MIHz，DMSO-d₆)：δ10.70(s，1H)，8.60(s，1H)，8.20(d，J＝5.28Hz，1H)，7.82(d，J＝7.46Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.63(t，J＝8.03Hz，1H)，7.45(d，J＝7.52Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.97(dd，J＝5.28，1.10Hz，1H)，4.22-4.35(m，2H)，3.31-3.40(m，3H)，2.48-2.53(m，1H)，1.78-1.99(m，2H)，1.60(d，J＝13.42Hz，2H)。LC/MS：m/z＝407.1[M+H]⁺(计算值：406.4)。

实施例7

代表性本公开化合物已在或测定法和/或EP测定法(如上所述)中进行测试钠通道阻断活性。自用于初级荧光测定法和/或EP测定法的CoroNa^TMGreenAMNa⁺染料中所获得的代表性值呈现在表3中，且来自用于替代性荧光测定法和/或EP测定法的膜电位染料的代表性数值呈现在表4中。

表3

化合物作为钠通道(Na_v)阻断剂的评估

表4

化合物作为钠通道(Na_v)阻断剂的评估

现已充分描述了本公开内容，本领域的普通技术人员将理解，可以在宽和等同的范围的条件、制剂和其他参数内执行本公开，而不会影响本公开或其任何实施方案的范围。

考虑到本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。意在说明书和实例被认为仅是示例性的，而本发明的真正范围和精神由下面的权利要求书表示。

本文引用的所有专利和出版物通过以其整体引用的方式完全并入本文中。

Claims (53)

1.一种具有式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，

其中：

R¹选自：

R^2a和R^2b各自独立地选自：

a)氢；

b)卤基；

c)硝基；

d)氰基；

e)羟基；

f)氨基；

g)烷基氨基；

h)二烷基氨基；

i)烷基；

j)卤代烷基；

k)羟基烷基；

l)烷氧基；

m)卤代烷氧基；和

n)烷氧基烷基；

R^2c和R^2d各自独立地选自：

a)氢；

b)卤基；

c)硝基；

d)氰基；

e)羟基；

f)氨基；

g)烷基氨基；

h)二烷基氨基；

i)烷基；

j)卤代烷基；

k)羟基烷基；

l)烷氧基；

m)卤代烷氧基；和

n)烷氧基烷基；

为单键或双键；

X¹选自O和NR³；

X²选自CH₂和C＝O；

R³选自氢和烷基；

R^4a选自氢和烷基；

R^4b和R^4c各自独立地选自氢、烷基和任选取代的芳基；

R^5a选自：

a)氢；

b)卤基；

c)硝基；

d)氰基；

e)羟基；

f)氨基；

g)烷基氨基；

h)二烷基氨基；

i)卤代烷基；

j)羟基烷基；

k)烷氧基；

l)卤代烷氧基；

m)烷氧基烷基；和

n)-Z-R⁹；

R^5b选自：

a)氢；

b)卤基；

c)硝基；

d)氰基；

e)羟基；

f)氨基；

g)烷基氨基；

h)二烷基氨基；

i)卤代烷基；

j)羟基烷基；

k)烷氧基；

l)卤代烷氧基；和

m)烷氧基烷基；

E选自：

a)羟基；

b)烷氧基；和

c)-NR⁶R⁷；

R⁶选自：

a)氢；

b)烷基；

c)芳烷基；

d)(杂环)烷基；

e)(杂芳基)烷基；

f)(氨基)烷基；

g)(烷基氨基)烷基；

h)(二烷基氨基)烷基；

i)(甲酰胺基)烷基；

j)(氰基)烷基；

k)烷氧基烷基；

l)羟基烷基；和

m)杂烷基；

R⁷选自氢和烷基；或

R⁶和R⁷与其所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；

Z选自-NR⁸-和-O-；

R⁸选自：

a)氢；

b)烷基；和

c)羟基烷基；

R⁹选自：

c)羟基烷基；或

R⁸和R⁹与其所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；

R¹⁰选自：

a)氢；

b)任选取代的烷基；

c)芳烷基；

d)(杂环)烷基；

e)(杂芳基)烷基；

f)(氨基)烷基；

g)(烷基氨基)烷基；

h)(二烷基氨基)烷基；

i)(甲酰胺基)烷基；

j)(氰基)烷基；

k)烷氧基烷基；

l)羟基烷基；

m)杂烷基；

n)任选取代的环烷基；

o)任选取代的芳基；

p)任选取代的杂环；和

q)任选取代的杂芳基；

R¹¹选自：

a)羟基；

b)烷氧基；和

c)-NR^13aR^13b；

R^13a选自：

a)氢；

b)烷基；

c)芳烷基；

d)(杂环)烷基；

e)(杂芳基)烷基；

f)(氨基)烷基；

g)(烷基氨基)烷基；

h)(二烷基氨基)烷基；

i)(甲酰胺基)烷基；

j)(氰基)烷基；

k)烷氧基烷基；

l)羟基烷基；和

m)杂烷基；

R^13b选自氢和烷基；或

R^13a和R^13b与其所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；

R¹²选自氢和烷基；且

s为1、2或3。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R^5a为-Z-R⁹；且

R^5b为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R^5a为羟基烷基；且

R^5b为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中E为-NH2，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

5.根据权利要求1至2或4中任一项所述的化合物，其中：

R^5a为-Z-R⁹；

Z为-NH-或-O-；

R⁹为且

R¹¹为-NH₂，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

6.根据权利要求1至2或4中任一项所述的化合物，其中：

R^5a为-Z-R⁹；

Z为-NH-或-O-；且

R⁹为

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

7.根据权利要求5所述的化合物，其中R⁹选自：

且

R¹⁰为C₁-C₄烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中Z为-NH-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

9.根据权利要求6所述的化合物，其中R⁹选自：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中Z是-NH-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R¹为R¹-I，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R¹为R¹-II，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R¹为R¹-III，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R¹为R¹-IV，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R¹为R¹-V，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

16.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R¹为R¹-VI，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

17.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R¹为R¹-VII，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

18.一种式A化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体：

式A

其中

a和b各自独立地为0、1或2，条件是a和b中至少一者为非0值；

n为0、1或2；

o为0或1；

m各自独立地为0、1或2；

W¹为-(CR^5′R^6′)_n-U-；

W²为-(CR^7′R^8′)_o-G-；

U不存在、为N(R^1a′)或O，条件为当n为0时，则U为N(R^1a′)或O；

G不存在、为N(R^1b′)或O，条件为当o为0时，则G为N(R^1b′)或O；

R^1′和R2^′各自独立地为H、任选取代的烷基、烷氧基、氰基、烯基、甲酰胺基和硝基；或R^1′和R^2′与其所连接的碳原子一起形成羰基；

R^3′和R^4′各自独立地为H、任选取代的烷基、烷氧基、氰基、烯基、甲酰胺基和硝基；或R^3′和R^4′与其所连接的碳原子一起形成羰基；

R^5′和R^6′各自独立地为H、烷基、卤代烷基、-S(O)_m-R^9′、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、氰基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、硝基或磺酰氨基；或R^5′和R^6′与其两者均直接连接的碳原子一起形成羰基、3至8元任选取代的杂环或3至8元任选取代的环烷基；或

R^1′和R^5′连同其各自所连接的碳原子稠合来形成碳碳双键；或

R^1′、R^2′、一个R^5′和一个R^6′连同其各自所连接的碳原子稠合来形成任选取代的芳基或任选取代的5至6元杂芳基；或

一个R^5′、一个R^6′、R^3′和R^4′连同其各自所连接的碳原子稠合来形成任选取代的芳基或任选取代的5至6元杂芳基，其中所述一个R^5′和所述一个R^6′连接至相同碳原子；

R^1a′为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(烷氧基)羰基、甲酰胺基、任选取代的((氨基)烷基)羰基或任选取代的(烷基)羰基；或R^1a′和R^1′连同其所连接的键一起形成5至8元任选取代的杂环；

R^7′和R^8′各自独立地为H、烷基、卤代烷基、-S(O)_m-R^9′、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、氰基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基、硝基或磺酰氨基；或

R^7′和R^8′连同其所连接的碳原子一起形成3至8元任选取代的杂环或3至8元任选取代的环烷基；或

R^3′和R^7′连同其各自所连接的碳原子稠合来形成碳碳双键；或

R^3′、R^4′、一个R^7′和一个R^8′连同其各自所连接的碳原子稠合来形成任选取代的芳基或任选取代的5至6元杂芳基，其中所述一个R^7′和所述一个R^8′连接至相同碳原子；

R^1b′为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(烷氧基)羰基、甲酰胺基、任选取代的((氨基)烷基)羰基或任选取代的(烷基)羰基；或R^1b′和R^3′连同其所连接的键一起形成5至8元任选取代的杂环；

A¹选自：

a)任选取代的3至8元杂环；

b)任选取代的芳基；以及

c)任选取代的6元杂芳基；

A²选自：

i)不存在；

ii)任选取代的3至8元杂环；

iii)任选取代的芳基；以及

iv)任选取代的6元杂芳基；

X不存在、为-O-、-N(R^10′)-、-S0₂N(R^11′)-或-C(O)O-，条件为当A²不存在时，则X不存在或为-C(O)O-；

R^9′为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环；

R^10′和R^11′各自独立地为H或任选取代的烷基。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中a和b均为1。

20.根据权利要求18或19所述的化合物，其中A²为任选取代的芳基或任选取代的6元杂芳基。

21.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物，其中A²选自苯基、吡啶基、嘧啶基和三嗪基，其每个为任选取代的。

22.根据权利要求18至21中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式B化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体：

其中

Q¹、Q²和Q³各自独立地为CH或N；

X不存在、为-O-或-N(R^10′)-；

A¹为任选取代的芳基或任选取代的6元杂芳基；

W¹为-(CR^5′R^6′)_n-U-；

W²为-(CR^7′R^8′)_o-G-；

n为0或1；

o为0或1；

U不存在、为N(R^1a′)或O，条件为当n为0时，则U为N(R^1a′)或O；

G不存在、为N(R^1b′)或O，条件为当o为0时，则G为N(R^1b′)或O；

R^1′和R^2′各自独立地为H、任选取代的烷基、烷氧基、氰基、烯基、甲酰胺基或硝基；或R^1′和R^2′与其所连接的碳原子一起形成羰基；

R^3′和R^4′各自独立地为H、任选取代的烷基、烷氧基、氰基、烯基、甲酰胺基或硝基；或R^3′和R^4′与其所连接的碳原子一起形成羰基；

R^5′和R^6′各自独立地为H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、氰基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基或磺酰氨基；或R^5′和R^6′连同其所连接的碳原子一起形成3至8元任选取代的杂环或3至8元任选取代的环烷基；

R^1a′为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的(烷氧基)羰基或甲酰胺基；或R^1a′和R^1′连同其所连接的键一起形成5至8元任选取代的杂环；

R^7′和R^8′各自独立地为H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、甲酰胺基、氰基、(羟基)烷基、(二羟基)烷基或磺酰氨基；或R^7′和R^8′连同其所连接的碳原子一起形成3至8元任选取代的杂环或3至8元任选取代的环烷基；

R^1b′为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的(烷氧基)羰基或甲酰胺基；或R^1b′和R^3′连同其所连接的键一起形成5至8元任选取代的杂环；

R^10′为H或任选取代的烷基；

j为0、1、2或3；

R^d各自独立地选自：

a)氢；

b)卤基；

c)硝基；

d)氰基；

e)羟基；

f)氨基；

g)烷基氨基；

h)二烷基氨基；

i)任选取代的(杂环)氨基；

j)卤代烷基；

k)羟基烷基；

l)烷氧基；

m)卤代烷氧基；

n)烷氧基烷基；

o)甲酰胺基；

p)任选取代的(杂环)烷基；

q)任选取代的(环烷基)烷基；

r)(烷氧基)羰基；

s)-COOH；

t)(甲酰胺基)(羟基)烷基；和

u)任选取代的((杂环)氨基)烷基。

23.根据权利要求18至22中任一项所述的化合物，其中W¹为-(CR^5′R^6′)_n-U-且n为0。

24.根据权利要求18至23中任一项所述的化合物，其中W²为-(CR^7′R^8′)_o-G-且o为0。

25.根据权利要求18至24中任一项所述的化合物，其中R^1′和R^2′与其所连接的碳原子一起形成羰基。

26.根据权利要求18至25中任一项所述的化合物，其中R^3′和R^4′均为H；或R^3′和R^4′与其所连接的碳原子一起形成羰基。

27.根据权利要求22至26中任一项所述的化合物，其中Q¹、Q²和Q³中至少一者为CH。

28.根据权利要求18至27中任一项所述的化合物，其中A¹为任选取代的苯基或任选取代的6元杂芳基。

29.根据权利要求18至28中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式C化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体：

其中

Q³为CH或N；

X不存在或为-O-；

U为N(R^1a′)或O；

G为N(R^1b′)或O；

R^1a′为H、烷基或芳基，其中所述烷基和所述芳基各自任选被一个至三个独立地选自卤素、羟基、甲酰胺基、氨基、烷基氨基、(杂环)氨基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基的取代基取代；

R^1b′为H、烷基或芳基，其中所述烷基和所述芳基各自任选被一个至三个独立地选自卤素、羟基、甲酰胺基、氨基、烷基氨基、(杂环)氨基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基的取代基取代；

R^d选自：

a)氢；

b)卤基；

c)氨基；

d)烷基氨基；

e)二烷基氨基；

f)任选取代的(杂环)氨基；

g)卤代烷基；

h)羟基烷基；

i)烷氧基；

j)卤代烷氧基；

k)烷氧基烷基；

l)甲酰胺基；

m)任选取代的(杂环)烷基；

n)(甲酰胺基)(羟基)烷基；和

o)任选取代的((杂环)氨基)烷基；

R^e和R^f独立地选自：

a)氢；

b)卤基；

c)羟基；

d)氨基；

e)烷基氨基；

f)二烷基氨基；

g)任选取代的(杂环)氨基；

h)卤代烷基；

j)羟基烷基；

k)烷氧基；

l)卤代烷氧基；

m)甲酰胺基；和

o)任选取代的(杂环)烷基。

30.根据权利要求29所述的化合物，其中R^d为H、甲酰胺基或羟基烷基。

31.根据权利要求29至30中任一项所述的化合物，其中R^e为H和R^f选自：

a)卤基；

b)氨基；

c)烷基氨基；

d)二烷基氨基；

e)任选被一个至两个独立地选自卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和甲酰胺基的取代基取代的(杂环)氨基；

f)卤代烷基；

g)羟基烷基；

h)烷氧基；

i)卤代烷氧基；

j)甲酰胺基；和

k)任选被一个至两个独立地选自卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和甲酰胺基的取代基取代的(杂环)烷基。

32.根据权利要求22至31中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式D化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体。

33.根据权利要求22至31中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式E化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体。

34.根据权利要求18所述的化合物，其中A²不存在和X不存在。

35.根据权利要求18、22、或34所述的化合物，其中A¹为任选取代的6元杂芳基。

36.根据权利要求1、18、34和35中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式F化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体：

其中R^4b、R^4c、E、R^5a和R^5b如权利要求1中所定义。

37.根据权利要求1、18、34和35中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式G化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体：

其中R^2c、R^2d、R^4a、E、R^5a和R^5b如权利要求1中所定义。

38.根据权利要求1或18所述的化合物，其选自：

(S)-6-((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)-2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)嘧啶-4-甲酰胺；

(S)-6-((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)-2-(螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基)嘧啶-4-甲酰胺；

(S)-2-(3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-6-((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺；和

(S)-2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺，

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体。

39.根据权利要求18所述的化合物，其选自：

8-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；

8-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；

8-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；

8-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；

8-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；

8-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；

8-(5-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；

8-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；

8-(3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；和

8-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；

以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体。

40.一种药物组合物，其包含如权利要求1至39中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体以及药学上可接受的载体。

41.一种治疗患有响应于一个或多个钠通道阻断的病症的哺乳动物的所述病症的方法，所述方法包括对有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求1至39中任一项所要求的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体。

42.根据权利要求41所述的方法，其中治疗响应于TTX抵抗型钠通道阻断的病症。

43.根据权利要求41所述的方法，其中治疗响应于TTX敏感型钠通道阻断的病症。

44.根据权利要求41所述的方法，其中治疗响应于Navl.7钠通道阻断的病症。

45.一种用于治疗哺乳动物的中风、因头部外伤所导致的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、全局和局部缺血后的神经元损失、疼痛、偏头痛、原发性红斑性肢痛、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、智力低下、神经变性疾病、躁狂抑郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍、或心律不齐、或提供局部麻醉的方法，所述方法包括对有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求1至39中任一项所要求的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述方法用于优先或姑息治疗疼痛。

48.根据权利要求46所述的方法，其中所述疼痛选自慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛和手术疼痛。

49.一种调节哺乳动物的钠通道的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用至少一种如权利要求1至39中任一项所要求的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体。

50.根据权利要求49所述的方法，其中调节Navl.7钠通道。

51.一种药物组合物，其包含如权利要求1至39中任一项所要求的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体，其用于治疗响应于钠离子通道阻断的病症。

52.一种如权利要求1至39中任一项所要求的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体，其用于治疗响应于一个或多个钠离子通道阻断的病症。

53.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将治疗上有效量的如权利要求1至39中任一项所要求的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、N-氧化物或非对映体与药学上可接受的载体混合。