[go: up one dir, main page]

CZ20023486A3 - Arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly a jejich použití - Google Patents

Arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20023486A3
CZ20023486A3 CZ20023486A CZ20023486A CZ20023486A3 CZ 20023486 A3 CZ20023486 A3 CZ 20023486A3 CZ 20023486 A CZ20023486 A CZ 20023486A CZ 20023486 A CZ20023486 A CZ 20023486A CZ 20023486 A3 CZ20023486 A3 CZ 20023486A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
groups
amino
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20023486A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303632B6 (cs
Inventor
Derk J. Hogenkamp
Phong Nguyen
Ji Yang
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Publication of CZ20023486A3 publication Critical patent/CZ20023486A3/cs
Publication of CZ303632B6 publication Critical patent/CZ303632B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ARYLEM SUBSTITUOVANÉ PYRAZOLY, TRÍAZOLY A TETRAZOLY A
JEJICH POUŽITÍ
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutické chemie. Zejména se pak vynález týká arylem substituovaných pyrazolů, triazolů a tetrazolů a zjištění, že tyto sloučeniny jsou antikonvulziva a působí jako blokátory sodíkových (Na+) kanálů.
Dosavadní stav techniky
Bylo zjištěno, že několik skupin terapeuticky použitelných léčiv, včetně lokálních anestetik, např. lidokain a bupivakain, antiarytmik, např. propafenon a amioklaron, a anantikonvulziv, např. lamotrigin, fenytoin a karbamazepin, chrání běžný mechanismus účinku pomocí blokace nebo modulace aktivity sodíkového kanálu (Catterall, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)). Předpokládá se, že každý z těchto agens účinkuje interferencí s rychlým vstupem sodíkových iontů.
V poslední době byly publikovány jiné blokátory sodíkových kanálů, např. BW619C89 a lifarizin, které mají být neurochránicími prostředky na zvířecích modelech globální a fokální ischémie a v současné době jsou ve stádiu klinických zkoušek (Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al., BritishJ. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)).
Neuroochranná aktivita blokátorů sodíkových kanálů spočívá v jejich účinnosti při snižování extracelulární koncentrace glutamátu během ischémie inhibicí uvolňování tohoto excitotoxického aminokyselinového neurotransmiteru. Studie ukazují, že na rozdíl od antagonistů receptoru glutamátu, zabraňují blokátory sodíkových kanálů hypoxickému poškození savčí bílé hmoty (Stys et al., J. Neurosci. 12: 430-439 (1992)). Tudíž mohou být výhodné pro ošetření určitých typů záchvatů nebo neuronového traumatu, kde je markantní poškození traktu bílé hmoty.
Dalším příkladem klinického používání blokátoru sodíkových kanálů je riluzol. Toto léčivo prodlužuje přežití podskupiny pacientů s ALS (Bensim et al., New Engl. J. Med. 330: 585-591 (1994)) a bylo dodatečně schváleno FDA pro ošetření ALS. Kromě výše uvedených klinických použití, jsou karbamazepin, lidokain a fenytoin někdy používány k ošetření neuropatické bolesti, např. trigeminální neurologie, diabetické neuropatie a jiných formách nervového poškození (Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)) a karbamazepin a lamotrigin byly používány pro ošetření manické deprese (Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55:70-76 (1994)). Dále na základě mnoha podobných znaků mezi chronickou bolestí a tinitusem (Moller, A.R. Am. J. Otol. 18: 577-585 (1997); Tonndorf, J. Hear. Res. 25: 271-275 (1987)) se předpokládá, že tinitus by měl být chápán jako forma chronické senzitivity k bolesti (Simpson, J. J. and Davies, E. W. Tip. 20:12-18 (1999)). Vskutku, ukázalo se, že lignokain a karbamazepin jsou účinné při ošetření tinitu (Majumdar, B. et al. Clin. Otolaryngol. 8: 175-180 (1983); Donaldson, I. Laryngol. Otol. 95: 947-951 (1981)).
Bylo potrvzeno, že existuje alespoň šest míst na napěťově senzitivních sodíkových kanálech, které specificky vážou neurotoxiny (Catterall, W.A., Science 242: 50-61 (1988)). Studie dále odhalily, že terapeutická antiarytmika, antikonvulziva a lokální anestetika, jejichž účinky jsou zprostředkovány sodíkovými kanály, působí interakcí s intracelulárním místem sodíkového kanálu a alostericky inhibují interakci s neurotoxinovým receptorovým místem 2 (Catterall, W.A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10: 15-43 (1980)).
Cocco, M.T.; Maccioni, A.; Plumitallo, A.; Farmaco Ed. Sci.: 1985; 272-284 popisuje dvě následující sloučeniny:
Další arylem substituované heterocykly jsou popsány v Stefancich, G. et al. Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 323: 273-280 (1990) jako antimykotika. Tyto sloučeniny jsou popsány v dodatku A.
Sloučeniny obecného vzorce (I) dosud nebyly používány pro ošetření poruch reagujících na blokování sodíkových kanálů u savce.
• ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká objevu, že arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly reprezentované obecným vzorcem (I) účinkují jako blokátory sodíkových (Na+) kanálů. x
Předložený vynález se také týká ošetření poruch reagujících na blokování sodíkových kanálů u savců, kteří trpí nadbytkem aktivity uvedených kanálů, zahrnující podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedené výše.
Další aspekt předloženého vynálezu poskytuje způsob ošetření, prevence nebo zlepšení úbytku neuronů po globální a fokální ischémii; ošetření, prevence nebo zlepšení bolesti, včetně akutní a chronické bolesti, a neuropatické bolesti; ošetření, prevence nebo zlepšení konvulze a neurodegenerativních stavů; ošetření, prevence nebo zlepšení manické deprese; použití jako lokálního anestetika, antiarytmika a ošetření tinitu zahrnující podání sloučeniny obecného vzorce (I) savci při potřebě takového ošetření.
Další aspekt předloženého vynálezu se týká použití sloučenin obecného vzorce (I) jako blokátorů sodíkových kanálů.
Předložený vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce (I) pro ošetření neuronového poškození po globální a fokální ischémii a ošetření nebo prevence neurodegenerativních stavů, např. amyotrofní laterální sklerózy (ALS), ošetření tinitu, jako antimanického depresiva, jako lokálního anestetika, jako antiarytmika, jako antikonvulziva, a ošetření nebo prevence diabetické neuropatie a ošetření bolesti, včetně akutní i chronické bolesti a migrény.
Další aspekt předloženého vynálezu poskytuje farmaceutický přípravek použitelný pro ošetření poruch reagujících na blokování kanálů sodíkových iontů, obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředícími roztoky.
Velký počet sloučenin použitelných v předloženém vynálezu nebylo dosud publikováno. Tudíž předložený vynález se také týká nových arylem substituovaných pyrazolů, triazolů a tetrazolů obecného vzorce (I).
Dále se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (I) značených radioaktivními izotopy 3H a 14C a jejich použití jako radioligandů pro vazbu na místa v sodíkovém kanálu.
• ♦·· ttt ttt · » ·· ····
Další provedení a výhody vynálezu budou uvedeny v následujícím krátkém popisu a částečně budou zřejmá z popisu nebo mohou být pochopena při provádění vynálezu. Provedení a výhody vynálezu budou uskutečněny a dosaženy prostředky a kombinacemi zejména popsanými v připojených patentových nárocích.
Je samozřejmé, že výše uvedený obecný popis a následující detailní popis mají pouze názorný charakter a nikterak nemají omezovat vynález, který je definován v přiložených patentových nárocích.
Detailní popis vynálezu
Předložený vynález vzniká na základě objevu, že arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly obecného vzorce (I) účinkují jako blokátory sodíkových kanálů. Vzhledem k tomuto objemu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) použitelné při ošetření poruch reagujících na blokování kanálů sodíkových iontů.
Sloučeniny použitelné v tomto aspektu předloženého vynálezu jsou arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly reprezentované obecným vzorcem (I):
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva nebo jejich solváty, ve kterých X je jedno z O, S, NR9, CH2, NR9C(O) nebo C(O)NR9, kde substituent R9 je atom vodíku nebo Cj-Cioalkylová skupina;
Het je heteroarylová skupina vybraná ze skupiny sestávající se z
substituent Ri je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, případně substituované alkylové skupiny, případně substituované heteroarylové skupiny, C(0)Rio, CH2C(O)Ri0, S(O)R10 a SO2Ri0;
substituenty R2 a Rj jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové a arylové skupiny, ···· · · · ··· kyanoskupiny, aminoalkylové skupiny, hydroxyalkylové a alkoxyalkylové skupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfmylové skupiny, alkylsulfonylové a karboxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, aminokarbonylové skupiny, alkylaminokarbonylové skupiny, arylaminokarbonylové a aralkylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, aralkylkarbonylaminoskupiny, alkylkarbonylové skupiny, aminosulfonylové skupiny, alkylaminosulfonylové a alkylsulfonylové skupiny;
substituenty R5, Rď, R7 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, haloalkylové skupiny, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, aminoalkylové skupiny, karboxyalkylové a alkoxyalkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, ureidoskupiny, kyanoskupiny, acylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, acyloxyskupiny, azidoskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidoskupiny a alkylthiolové skupiny;
substituent R10 je vybrán ze skupiny sestávající se z aminoskupiny, alkylové skupiny, alkenylové a alkynylové skupiny, OR11, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heterocyklové skupiny, heteroarylové skupiny, aralkylové skupiny, arylalkenylové a arylalkynylové skupiny a cy klo alky laiky lamino skup iny;
substituent R11 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, případně substituované alkylové skupiny a alkalického kovu.
Tudíž předložený vynález poskytuje způsob ošetření, prevence nebo zlepšení úbytku neuronů po globální a fokální ischémii; ošetření, prevence nebo zlepšení bolesti, včetně akutní a chronické bolesti, a neuropatické bolesti; ošetření, prevence nebo zlepšení konvulze a neurodegenerativních stavů; ošetření, prevence nebo zlepšení manické deprese; použití jako lokálního anestetika, antiarytmika a ošetření tinitu zahrnující podání sloučeniny obecného vzorce (I) savci, při potřebě takového ošetření.
Předložený vynález také poskytuje nové sloučeniny mající výše uvedený obecný vzorec (I) s výhradou spočívající v tom, že
1) pokud Het je (ii) a X je O, pak substituent R10 není alkylová, aralkylová a arylová skupina nebo ORi 1;
• · · · · • · »
1« J«
2) pokud Het je (i) nebo (ii), pak X není NR9;
3) pokud Het je (iii), pak X není CH2; a
4) pokud Het je (iii) a X je O, pak substituent R10 není ORu.
Případné substituenty na případně substituovaných skupinách, pokud není definováno jinak, zahrnují jednu nebo více skupiny nezávisle vybraných ze skupiny sestávající se z halogenu, halogen(Ci-6)alkylové skupiny, arylové skupiny, pyrimidinu, cykloalkylové skupiny, Ci ^alkylové skupiny, C2-6alkenylové skupiny, C2-6alkynylové skupiny, aryl(Ci_6)alkylové skupiny, aryl(C2-6)alkenylové skupiny, aryl(C2-6)alkynylové skupiny, cykloalkyl(Ci_6)alkylové skupiny, hydroxy(C]-6)-alkylové skupiny, amino(Ci-6)alkylové skupiny, karboxy(Ci-6)alkylové a alkoxy(Ci-6)alkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, ureidoskupiny, kyanoskupiny, Ci-éacylaminoskupiny, hydroxyskupiny, thiolu, Ci^acyloxyskupiny, azidoskupiny, Ci.galkoxyskupiny, karboxyskupiny, aminokarbonylové skupiny, karbamoyloxyskupiny, Ci-éalkylsulfonylaminoskupiny, Ci^acylové skupiny a Ci^alkylthiolové skupin uvedených výše, za předpokladu, že výsledná sloučenina je stabilní. Výhodní případní substituenti zahrnují: halogen, halogen(Ci-6)alkylovou skupinu, hydroxy-(Ci.6)alkylovou skupinu, amino(Ci-6)alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, Ci^alkylovou skupinu, Ci-6alkoxy skupinu, aminokarbonylovou skupinu, karbamoyloxyskupinu, Ci-6alkylsulfonylaminoskupinu, Ci_6acylovou skupinu a aminoskupinu.
Výhodně je substituent Ri vybrán ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny případně substituované halogenem, hydroxyskupinou, karbamoyloxyskupinou, Ci^acylovou skupinou, Ci.6alkylsulfonylaminoskupinou, arylovou skupiny, výhodně fenyl nebo aminokarbonyl; C(0)Rio; CH2C(0)Rio; nebo SO2R10, kde substituent R10 je vybrán ze skupiny sestávající se z C]^alkylové skupiny, C2-6alkenylové skupiny, ORu, aminoskupiny, C i^alky laminoskupiny, di-(Ci.6)alkylaminoskupiny,
C2-6alkenylaminoskupiny, heterocyklu a mono- a di(Ci_6)alkylaminoalkenylové skupiny, a kde substituent Ru je definován výše.
Výhodně je substituent R10 vybrán ze skupiny sestávající se z Ci.óalkylové a C2-6alkenylové skupiny, ORu, aminoskupiny, Ci.6alkylaminoskupiny, di(Ci.6)alkylaminoskupiny, C2-6alkenylamino skupiny, mono- a di-(Ci-6)alkylamino-(C2-6)alkenylové skupiny, N-morfolinylu, TV-pyrrolidinylu a A-piperazinylu, tzn. všechny, které mohou být případně substituované, kde substituent Rn je definován výše.
Výhodně jsou substituenty R2 a R3 nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci_c6alkylové skupiny, C2-Cealkenylové skupiny, C2-Cgalkynylové a amino(Ci-C6)alkylové skupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, Ci-Cealkoxyskupiny, (Ci-Cejalkylthioskupiny, Ci-C6alkylsulfinylové skupiny, hydroxy(C]-C6)alkylové skupiny, alkoxy(Ci-Có)alkylové skupiny, karboxy(Ci-Ce)alkylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, Ci-Cgalkylaminokarbonylové skupiny,
Có-Cioarylaminokarbonylové skupiny, C6-Cioaryl(Ci-Ce)alkylaminokarbonylové skupiny, Ci-Cóalkylkarbonylaminoskupiny, Cg-Cioarylkarbonylaminoskupiny a C6-Cioaryl(Ci-C6)alkylkarbonylaminoskupiny, výhodněji atom vodíku, Ci-Cóalkylová skupina, Ci-C6alkoxyskupina, amino(Ci-Ce)alkylová skupina, Ci-Cgalkylthioskupina a aminokarbonylová skupina.
Substituenty R5-R8 každý zaujímá místo atomu vodíku, který by jinak byl přítomen v jakékoliv poloze na arylovém kruhu, ke kterému je substituent R připojen.
Výhodně jsou substituenty R5, Ré, R7 a R§ nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu (výhodně chloru nebo fluoru), halogen(Ci-C6)alkylové skupiny, Ci-Cóalkylové skupiny, hydroxy(Ci-Ce)alkylové skupiny, amino(Ci-Ce)alkylové skupiny, karboxy(Ci-Ce)alkylové skupiny, alkoxy(Ci-Có)alkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny,
Ci-Céacylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, Ci-Céacyloxyskupiny, Ci-Cóalkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidoskupiny a
C1 -Cgalky lthiolu.
Jedna skupina výhodných sloučenin spadající do rozsahu obecného vzorce (I) zahrnuje sloučeniny, ve kterých substituent Ri je C(0)Rio nebo S02Rio, kde substituent R10 je definován výše, a je výhodněji aminoskupina nebo Ci.galkylová skupina. V této skupině sloučenin je X výhodněji O nebo S, nejvýhodněji O.
Zejména výhodné v této skupině jsou sloučeniny, ve kterých substituent R5 a Re jsou každý atom vodíku; substituenty R2 a R3 jsou oba H; a substituenty R7 a Rg jsou vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogen(Ci-C6)alkylové skupiny, Ci-Cóalkylové skupiny, hydroxy(Ci-Ce)alkylové skupiny, amino(Ci-C6)alkylové skupiny, karboxy(Ci-C6)alkylové skupiny, • ·
alkoxy(Ci-C6)alkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny,
Ci-Cgacylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu,
Ci-C6acyloxyskupiny, Ci-Cóalkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidoskupiny a Ci-C6alkylthiolové skupiny.
Další skupina výhodných sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I)
Het nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva nebo jejich solváty, ve kterých X je O nebo S, výhodně O;
Het je heteroarylová skupina vybraná ze skupiny sestávající se z
výhodně (i) nebo (iii);
substituent Rj je C(0)Rio, CH2C(0)Rio nebo SO2R10, kde substituent R10 je aminoskupina, alkylová skupina, iV-morfolinyl, N-pyrrolidinyl nebo N-piperazinyl, výhodněji aminoskupina, všechny mohou být případně substituované. Substituent Ri je výhodně C(0)Rio, kde substitutent Ri0 je aminoskupina, Ci-C6alkylová skupina nebo heterocyklová skupina, např. jV-morfolinyl, /V-pyrrolidinyl a TV-piperazinyl;
substituenty R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-Céalkylová skupina, Ci-Cóalkylthioskupina nebo Ci-Céalkylsulfinylová skupina, s tím, že substituenty R2 a R3 jsou výhodně atom vodíku; substituenty R5 a Rď jsou definovány výše a jsou výhodně atom vodíku; substituenty R7 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogen(Ci-C6)alkylové skupiny, Ci-Cóalkylové skupiny, hydroxy(Ci-Ce)alkylové skupiny, amino(Ci-C6)alkylové skupiny, karboxy(Ci-C6)alkylové skupiny, alkoxy(C]-C6)alkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny,
Ci-Cóacylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, Ci-Cóacyloxyskupiny,
Ci-Cóalkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamido a Ci-Cealkylthiolové skupiny; s výhradou spočívající v tom, že:
1) pokud Het je (ii) a X je O, pak substituent Rio není alkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina nebo ORn;
2) pokud Het je (iii) a X je O, pak substituent Rio není ORn.
Názorné výhodné sloučeniny, které mohou být používány při tomto způsobu podle vynálezu zahrnují, ale není to nikterak limitováno:
-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]- l/Z-[ 1,2,4]triazol; l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-3-methyl-pyrazol;
3-methyl-1 -(4-fenoxyfenyl)pyrazol; l-(4-fenoxyfenyl)-l//-pyrazol-3-karboxamid; l-(4-fenoxyfenyl)-lí/-pyrazol-5-karboxamid; l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-17í-pyrazol-3-karboxamid ;
-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-177-[ 1,2,4]triazol-3-karboxamid; a l-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-l//-pyrazol-3-karboxamid.
Další skupinou názorných výhodných sloučenin, které mohou být používány v tomto vynálezu zahrnují l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-5-methylpyrazol, l-(4fenoxyfenyl)- 17/-pyrazol-4-karboxamid a 4-(4-fluorfenoxy)fenylpyrazol.
Použitelné arylové skupiny jsou Có-uarylové skupiny, zejména pak Cóloarylové skupiny. Typicky C6-i4arylové skupiny zahrnují fenyl, naftyl, fenanthryl, anthracyl, indenyl, azulenyl, bifenyl, bifenylenyl a fluorenyl.
Použitelné cykloalkylové skupiny jsou C3.gcykloalkylové skupiny. Typické cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Termín „heteroarylová skupiny“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupiny mající 5 až 14 atomů v kruhu; 6, 10 nebo 14 π elektronů sdílených v cyklickém seskupení; a obsahující atomy uhlíku a 1, 2 nebo 3 kyslíkové, dusíkové nebo sírové heteroatomy (kde příklady heteroarylových skupin zahrnují: thienyl, benzo[6]thienyl, nafto[2,3-ů]thienyl, thianthrenyl, furyl, benzofuryl, pyranyl, izobenzofuranyl, benzoxazonyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxathiinyl, 277-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, izoindolyl, 377-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, 47/-chinolizinyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4a//-karbazolyl, karbazolyl, β-karbolinyl, fenanthridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenanthrolinyl, fenazinyl, thiazolyl, izothiazolyl, fenothiazinyl, izoxazolyl, furazanyl a fenoxazinyl).
Použitelný halogen nebo halogenové skupiny zahrnují fluor, chlor, brom nebo jod.
Použitelné alkylové skupiny zahrnují Ci-ioalkylové skupiny s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, výhodně Ci_6alkylové skupiny. Typické Ci-ioalkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sec-butyl, Zerc-butyl, 3-pentyI, hexyl a oktyl. Do této skupiny také spadá trimethylenová skupina substituovaná na dvou sousedních pozicích na benzenovém kruhu sloučeniny podle vynálezu.
Použitelné alkenylové skupiny jsou C2-6alkenylové skupiny, výhodně C2.4alkenylové skupiny. Typické C2-4alkenylové skupiny zahrnují ethenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, a sec-butenyl.
Použitelné alkynylové skupiny jsou C2-6alkynylové skupiny, výhodně C2.4alkynylové skupiny. Typické C2-4alkynylové skupiny zahrnují ethynyl, propynyl, butynyl a 2-butynyl.
Použitelné arylalkylové skupiny zahrnují jakoukoliv výše uvedenou Cj. loalkylovou skupinu substituovanou jakoukoliv výše uvedenou C6-i4arylovou skupinou. Použitelné skupiny zahrnují benzyl, fenethyl a naftylmethyl.
Použitelné arylalkenylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené C2-4alkenylové skupiny substituované jakýmikoliv výše uvedenými C6-i4arylovými skupinami.
Použitelné arylalkynylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené C2 4alkynylové skupiny substituované jakýmikoliv výše uvedenými C6-i4arylovými skupinami. Použitelné skupiny zahrnují fenylethynyl a fenylpropynyl.
Použitelné heteroarylalkylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené Ci-ioalkylové skupiny substituované jakýmikoliv výše uvedenými heteroarylovými skupinami.
Použitelné heteroarylalkenylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené C2-4alkenylové skupiny substituované jakýmikoliv výše uvedenými heteroarylovými skupinami.
• · ·· ····· · • · * ··«··· « • · *····· ···· ··· ··· »· ·· ·*»♦
Použitelné heteroarylalkynylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené C2-4alkynylové skupiny substituované jakýmikoliv výše uvedenými heteroarylovými skupinami.
Použitelné cykloalkylalkylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené Ci-ioalkylové skupiny substituované jakýmikoliv výše uvedenými cykloalkylovými skupinami.
Použitelné halogenalkylové skupiny zahrnují Cj-ioalkylové skupiny substituované jedním nebo více atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, např. fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 1,1-difluorethyl a trichlormethyl.
Použitelné hydroxyalkylové skupiny zahrnují Ci.ioalkylové skupiny substituované hydroxyskupinou, např. hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl a hydroxybutyl.
Použitelné alkoxyskupiny zahrnují kyslík substituovaný jednou z Ci. loalkylových skupin uvedených výše.
Použitelné alkylthioskupiny zahrnují síru substituovanou jednou z Ci. loalkylových skupin uvedených výše.
Použitelné acylaminoskupiny jsou jakákoliv Ci-6acyl (alkanoylová skupina) připojená k dusíku aminoskupiny, např. acetamido, propionamido, butanoylamido, pentanoylamido, hexanoylamido, jakož i aryl-substituované C2-6Substituované acylové skupiny.
Použitelné acyloxyskupiny jsou jakákoliv Ci-6acyl (alkanoylová skupina) připojená k oxyskupině (-O-), např. acetoxyskupina, propionoyloxyskupina, butanoyloxyskupina, pentanoyloxyskupina, hexanoyloxy, atd.
Termín heterocykl je používán v předloženém vynálezu v souvislosti s nasyceným nebo částečně nasyceným 3-7 členným monocyklickým nebo 7-10 členným bicyklickým kruhovým systémem, který se sestává z atomů uhlíku a jednoho až čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny sestávající se z O, N a S, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou být případně oxidovány, dusík může být případně kvarternizován a včetně jakékoliv bicyklické skupiny, ve které jakýkoliv z výše definovaných heterocyklických kruhů je kondenzován k benzenovému kruhu, a kde heterocyklický kruh může být substituován na atomu uhlíku nebo dusíku za předpokladu, že výsledná sloučenina je stabilní. Příklady zahrnují, ale není to • · nikterak limitováno, pyrrolidin, piperazin, morfolin, imidazolin, pyrazolidin, benzodiazepiny, atd.
Použitelné heterocykloalkylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené Ci-ioalkylové skupiny substituované jakýmikoliv výše uvedenými heterocyklovými skupinami.
Použitelné alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny jsou -NHR20 a NR20R21, kde substituenty R20 a R21 jsou Ci.ioalkylové skupiny.
Aminokarbonylová skupina je -C(O)NH2.
Použitelné alkylaminokarbonylové skupiny jsou karbonýlové skupiny substituované skupinou -NHR20 a -NR20R21, kde substituenty R20 a R21 jsou Ci. loalkylové skupiny definovány výše.
Použitelné alkylthiolové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené Ciloalkylové skupiny substituované skupinou -SH.
Použitelné alkylsulfinylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené C]_ loalkylové skupiny připojené k sulfinylu (-SO-).
Použitelné alkylsulfonylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené Ci. loalkylové skupiny připojené k sulfonylu (-SO2-).
Karbamoyloxyskupina je -0-C(0)-NH2.
Karboxyskupina je -COOH.
Azidoskupina je-N3.
Ureidoskupina je -NH-C(0)-NH2.
Aminoskupina je -NH2.
Amidoskupina je organický radikál mající -NHC(O)-jako funkční skupinu.
Popisovaný vynález zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné soli popisovaných sloučenin. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, soli kovů, např. sodné soli, draselné soli, česné soli, atd.; soli kovů alkalických zemin, např. vápenaté soli, hořečnaté soli, atd.; soli organického aminu, např. triethylaminové soli, pyridinové soli, pikolinové soli, ethanolaminové soli, triethanolaminové soli, dicyklohexylaminové soli, ΛζΑ'-dibenzylethylendiaminové soli, atd.; soli anorganických kyselin, hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, atd.; soli organických kyselin, např. formiát, acetát, trifluoracetát, maleát, tartrát, atd.; sulfonáty, např. methansulfonáty, benzensulfonáty, ^-toluensulfonáty, atd.; soli aminokyselin, např. arginát, asparginát, glutamát, atd.
·· *· »· • · « · ·
Popisovaný vynález také zahrnuje proléčiva popisovaných sloučenin. Proléčiva jsou jakékoliv kovalentně vázané nosiče, které uvolňují aktivní mateřské léčivo in vivo. Příklady proléčiv zahrnují estery nebo amidy obecného vzorce (I) se substituentem R2-R11 jako hydroxylalkylovou nebo aminoalkylovou skupinou a tyto skupiny mohou být připraveny reakcí např. sloučeniny s anhydridy, např. anhydridem kyseliny sukcinové.
Popisovaný vynález také zahrnuje in vivo metabolické produkty popisovaných sloučenin. Tyto produkty mohou vznikat např. při oxidaci, redukci, hydrolýze, amidaci, esterifíkaci, atd. podávané sloučeniny, primárně v důsledku enzymatických procesů. Proto vynález zahrnuje sloučeniny připravené způsobem zahrnujícím kontakt sloučeniny podle předloženého vynálezu se savcem po dobu, která je dostatečná ke vzniku, jejich metabolických produktů. Tyto produkty jsou typicky identifikovány připravením sloučenin podle předloženého vynálezu značených radioaktivním izotopem, jejím parenterálním podáním v detegovatelné dávce savci, např. potkanům, myším, morčatům, opicím nebo lidem, ponecháním dostatečného času k metabolizaci a izolace produktů jejich konverzace z moče, krve nebo jiných biologických vzorků.
Popisovaný vynález také zahrnuje sloučeniny, které jsou izotopicky značené majících jeden nebo více atomů nahrazených atomem s rozdílnou atomovou hmotností nebo hmotovým číslem. Příklady izotopů, které mohou být inkorporovány do popisovaných sloučenin zahrnují izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, např. 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170,31P, 32P, 35S, 18F a 36C1.
Některé z popisovaných sloučenin mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center, a tudíž umožňuje vznik enantiomerů, diastereoizomerů a jiných stereoizomerních forem. Předložený vynález se také týká racemických směsí, směsí jejich rozlišených forem, jakož i jednotlivých enantiomerů, které mohou být separovány podle standardních způsobů. Pokud popisované sloučeniny obsahují olefinické dvojné vazby nebo jiná centra geometrické asymetrie, a pokud není uvedeno jinak, zahrnují také E i Z geometrické izomery. Do předloženého vynálezu spadají rovněž všechny tautomery.
Jak je uvedeno v předloženém vynálezu, termín „stereoizomer“ je obecný termín pro všechny izomery jednotlivých molekul, které se od sebe odlišují v orientaci svých atomů v prostoru. Zahrnují enantiomery a izomery sloučenin s více *· * · ·’ ·* ·· « · · ♦ ·· · · ··· • · ····» · • · · · * · » « · · * · ······ ···· «·· ··♦ ·· ·«, ·!.♦ než jedním chirálním centrem, které nejsou navzájem zrcadlovými obrazy (diastereoizomery).
Termín „chirální centrum“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na atom uhlíku, ke kterému jsou připojeny čtyři rozdílné skupiny.
Termín „enantiomer“ nebo „enantiomerní“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na molekulu, která je neslučitelná se svým zrcadlovým obrazem, a tudíž optický aktivní, kde enantiomer stačí rovinu polarizovaného světla jedním směrem a jeho zrcadlový obrazem stačí rovinu polarizovaného světla opačným směrem.
Termín „racemický“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na separaci nebo koncentraci nebo depleci jednoho ze dvou enantiomerních forem molekuly. Fráze „enantiomerní přebytek“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na směs, ve které má jeden enantiomer větší koncentraci než molekula jeho zrcadlového obrazu.
Poněvadž sloučeniny obecného vzorce (I) jsou blokátory sodíkových (Na+) kanálů, může být ošetřeno mnoho onemocnění a stavů zprostředkovaných vstupem sodíkového iontu použitím zmiňovaných sloučenin. Proto se vynález týká způsobu ošetření, prevence nebo zlepšení úbytku neuronů spojených se záchvatem, globální a fokální ischémií, traumatem CNS, hypoglykémií a chirurgií, traumatem míchy; jakož i ošetření nebo zlepšení neurodegenerativních onemocnění, včetně Alzheimerovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, ošetření nebo zlepšení úzkosti, konvulze, glaukomu, migrény a svalového spazmu. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou také použitelné jako antitinitové agens, antimanická depresiva, jako lokální anestetika a jako antiarytmikum; jakož i pro ošetření, prevenci nebo zlepšení bolesti včetně chirurgické, chronické a neuropatické bolesti. V každém případě vyžadují způsoby podle předloženého vynálezu podání, při potřebě takového ošetření, účinného množství blokátoru sodíkového kanálu podle předloženého vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva savci.
Vynález se také týká způsobu ošetření poruch reagujících na blokování sodíkových kanálů u nemocných savců. Zejména výhodná provedení arylem substituovaných heteroarylů určených pro použití ve způsobu podle předloženého vynálezu jsou reprezentována výše definovanou sloučeninou obecného vzorce (I).
• «<9 ««« ««
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny standardními způsoby.
Syntéza pyrazolů obecného vzorce (I) může být připravena podle schématu 1 a 2. Kondenzace borité kyseliny byla provedena podle Lam, Y. S. et al. Tetrahedron Lett. 39: 2941-2944 (1998).
Schéma 1
Schéma 2
1. NaNO, conc. HCI
NHg 2· SnCI2-2H2O
+ CI ,nh3
EtOH
N H
O OMe
AA
OMe
KrN N
Triazoly obecného vzorce (I) mohou být připraveny podle schématu 3 použitím komerčně dostupného 4-(l,2,4-triazol-l-yl)fenolu (Lancasterová syntéza).
Schéma 3
F HO.
02N
...N
N
K2CO3
DMF
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce (I) značených radioaktivním izotopem a jejich použití jako radioligandů pro vazbu na místa v sodíkovém kanálu. Například lze použít značené sloučeniny podle předloženého vynálezu k charakterizaci specifické receptorové vazby. Další použití značených sloučenin podle vynálezu je alternativou ke zkoumání vztahu struktury a aktivity při testování na zvířatech. Testy s receptory jsou prováděny při fixní koncentraci značené sloučeniny obecného vzorce (I) a při zvyšujících se koncentracích testované sloučeniny při kompetitivních testech.
Tritiované sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny zavedením tritia do sloučeniny obecného vzorce (I) např. katalytickou dehalogenací tritiem. Tento způsob zahrnuje reakci vhodně halogenem substituovaného prekurzoru sloučeniny obecného vzorce (I) s plynným tritiem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, např. Pd/C, v přítomnosti nebo absenci báze. Další vhodné způsoby přípravy tritiovaných sloučenin mohou být nalezeny v Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6. Sloučeniny značené I4C mohou být připraveny použitím výchozích látek majících 14C uhlík.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být zkoumány elektrofyziologickými testy v disociovaných hippocampálních neuronech na aktivitu blokátorů sodíkových kanálů. Tyto sloučeniny mohou být také zkoumány z hlediska vazby na neuronální napětově závislý sodíkový kanál pomocí membrán z předního mozku potkanu a [3H]BTX-B.
Sodíkové kanály jsou velké transmembránové proteiny, které jsou exprimovány v různých tkáních. Jsou to napětově senzitivní kanály odpovědné za rychlé zvýšení Na+ permeability při odpovědích na depolarizaci související s akčním potenciálem v mnoha excitovatelných buňkách, včetně svalových, nervových a srdečních buněk.
. ; ι . . . . · ···· ··· ··· ·· ·· ····
Jeden aspekt předloženého vynálezu zahrnuje popis mechanizmu působení sloučenin popisovaných v předloženém vynálezu využívajících specifických blokátorů sodíkových kanálů. Na základě objevu tohoto mechanizmu jsou příslušné sloučeniny použitelné při ošetření nebo prevenci úbytku neuronů v důsledku fokální nebo globální ischémie a při ošetření nebo prevenci neurodegenerativních poruch, včetně ALS, úzkosti a epilepsie. Také se předpokládá, že by mohly být účinné při ošetření, prevenci nebo zlepšení neuropatické bolesti, chirurgické bolesti, chronické bolesti a tinitu. Předpokládá se také, že sloučeniny jsou použitelné jako antiarytmika, anestetika a antimanická depresiva.
Předložený vynález se také týká sloučenin obecného vzorce (I), které jsou blokátory napětově senzitivních sodíkových kanálů. Podle předloženého vynálezu vykazují tyto sloučeniny, mající výhodné vlastnosti k blokování sodíkových kanálů při elektrofyziologických testech popisovaných v předloženém vynálezu hodnotu IC50 kolem 100 μΜ nebo menší. Výhodně vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu, hodnotu IC50 kolem 1,0 μΜ nebo menší. Substituované heteroarylové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být testovány na aktivitu k blokování sodíkových kanálů elektrofyziologickými a vazebnými testy.
Elektrofyziologické testy:
Příprava buněk
Buněčné linie HEK-293 (NaIIA-B2) stabilně exprimující rBIIA izoformu sodíkových kanálů jsou produkovány interně. Buňky jsou kultivovány popsanými standardními technikami (Verdoorn, T.A., et al., Neuron 4: 919-928 (1990)). Pro elektrofyziologii jsou buňky umístněny do Petriho misek předem potažených Cellware 35 mm na na poly-D-lysin (BIOCOAT, Becton Dickinson) v hustotě ~104 buněk na misku v den přesazování souvislých kultur. Naše zkušenost byla, že buňky jsou vhodné pro záznamy po dobu 2-3 dnů po nanesení.
„Patch-clamp“ testy napětově senzitivních sodíkových proudů „Whole-cell voltage-clamp“ testy se provedou pomocí standardních „patchclam“ technik (Hamill et al., Pluegers Arch. 391: 85-100 (1981)) s amplifikátorem Axopatch 200A (Axon Instruments, Foster City, CA). Záznamová komora je kontinuálně sycena externím roztokem (150 mM NaCl, 5,4 mM KC1, 1,8 mM CaCb, mM MgCb, 10 mM HEPES, 10 mM glukosy, pH 7,4 upraveny pomocí NaOH, osmolalita ~320 mmol/kg) při rychlosti asi 1 ml/minutu. Záznamové pipety se vytáhnou z tlustostěnných kapilár (WPI, Sarasota, Fl) a žíhají ohněm. Rezistence pipet se pohybuje v rozmezí 1 až 3 ΜΩ, za předpokladu, že jsou pipety plněny interním roztokem obsahujícím (v mM): 130 CsF, 20 NaCl, 2 MgCh, 10 EGTA, 10 HEPES, pH upravené na 7,4 pomocí CsOH, osmolalita ~310 mmol/kg. Léčiva a promývání jsou přiváděna v lineární řadě hadičkou (Drummond Microcaps, 2 μΐ, 64mm délka). Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO), čímž se připraví 30 mM zásobní roztok, který se následně ředí na externí roztok o finální koncentraci 0,1100 μΜ. Při nej vyšší (1 %) koncentraci inhibuje DMSO velikost sodíkového proudu pouze mírně. Proud je zaznamenáván při pokojové teplotě (22-25°C), filtrován při 3kHz s aktivním 8 polovým filtrem Bessel (Frequency Devices, Haverhill, MA), digitalizován při 10-50 ps intervalech a zaznamenáván pomocí Digidata 1200 analogového/digitálního interface softwarem Pclampó/Clampex (Axon Instruments). Pokud je třeba, jsou sériové rezistence anulovány z ~75%.
Ke stanovení účinnosti a kinetik inhibice sodíkových kanálů sloučeninami (Obr.l) jsou uvedeny následující postupy aplikace napěťového pulsu.
Obr. 1 Postupy aplikace napětí. A. IV-křivky. C. ustálený stav inaktivace. B. reiniciační kinetiky. D. průběh vazby
Vztah mezi proudem a napětím (IV-křivka), protokol A, je používán k ohlášení napětí, při kterém je dosaženo maximálního vnitřního sodíkového proudu. Toto napětí je používáno v celém experimentu jako testovací napětí, Vt. Křivka stacionárního * · • · stavu inaktivace (nebo, dostupnost), protokol C, je používána k vytvoření napětí, při kterém se dosahuje téměř úplné (>95%) inaktivace sodíkových kanálů; což slouží jako napětí pro úpravu prepulsu, Vc, v průběhu experimentu. Protokol B uvádí jak rychle se regenerují kanály z inaktivace při hyperpolarizovaném napětí, což umožňuje nastavit dobu hyperpolarizační mezery, které je používána při měření kinetik vazby sloučenin na inaktivované sodíkové kanály (protokol D). Reaktivace kanálu za regulovaných podmínek je rychlejší ( > 90% regenerace během prvních 5-10 ms). Pokud léčivo podstatně brzdí reaktivační proces, pak je možné (protokol D) přesně měřit kinetiky vazby inhibitoru na inaktivované kanály, jakož i stacionární afinitu (k+ a Ki). Ke stanovení hodnot k+ je redukce píku elektrického proudu při úspěšných pokusech s měnící se délkou prepulsu zaznamenána jako funkce délky prepulsu a časové konstanty (τ) měřené monoexponenciálním fitem. Grafické znázornění 1/τ jako funkce koncentrace antagonisty pak umožňuje vypočtení makroskopické míry vazby anatogonistů. Ke stannovení hodnot Kj jsou křivky parciální inhibice měřené dílčími odpověďmi ve stacionárním stavu sestaveny logaritmickou rovnicí:
I/Icontroi=l/(l+([antagonista]/K0p), rovnice 2,
Kde Icontroi je maximální sodíkový Na+ elektrický proud v přítomnosti antagonisty, [antagonista] je koncentrace léčiva, K, je koncentrace antagonisty, který produkuje polovinu z maximální inhibice a p je faktor sklonu.
Vazebné testy in vitro
Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu modulovat buď místo 1 nebo místo 2 sodíkového kanálu je stanovena podle postupu, který je plně popsán vYasushi, J. Biol. Chem. 261: 6149-6152 (1986) a Creveling, Mol. Pharmacol. 25:350-358 (1983). Membrány z potkaních předních mozků byly používány jako zdroje proteinů sodíkových kanálů. Vazebné testy byly prováděny při 130 μΜ chlorinchloridu při teplotě 37°C po dobu 60 minut inkubace s [3H] saxitoxinem a [3H] batrachotoxinem jako radioligandem pro místo 1, respektive místo 2.
In vivo farmakologie
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být testovány z hlediska in vivo antikonvulzivní aktivity po i.v., p.o. nebo i.p. injekci pomocí mnoha antikonvulzivních testů na myších, včetně testu maximálního elektrošokem indukovaného záchvatu (MES). Maximální elektrošokem indukované záchvaty jsou vyvolány na samcích myší NSA vážících 15-20 g a samcích potkanů Sprague-Dawley vážících 200-225 g aplikací elektrického proudu (20 mA, 60 pulsů za sekundu, 0,8 msec šířka impulzu, délka 1 sekundu, D.C., myši; 99 mA, 125 pulzů za sekundu, 0,8 msec šířka impulzu, délka 2 sekundy, D.C., potkani) na přístroji Ugo Basile ECT (Model 7801). Myši byly zpomalovány uchycením volné kůže na svém dorzálním povrchu a korneální elektrody potažené fyziologickým roztokem byly upevněny lehce proti dvěma rohovkám. Potkanům byl umožněn volný pohyb na desce laboratorního stolu a byly používány ušní svorky. Byl aplikován proud a zvířata byla sledována po dobu 30 sekund na tonickou odezvu natahovače zadní končetiny. Tonický záchvat byl definován jako prodloužení zadních končetin o více než 90 stupňů od roviny těla. Výsledky jsou upraveny kvantálním způsobem.
Sloučeniny mohou být testovány na svojí antinociceptivní aktivitu ve formalinovém modelu podle publikovaného způsobu, Hunskaar, S., O. B. Fasmer, a
K. Hole, J. Neurosci. Methods 14:69-16 (1985). Ve všech experimentech byly používány samčí Swiss Webster NIH myši (20-30 g; Harlan, San Diego, CA). V den experimentu se přestala podávat potrava. Myši byly umístněny do komory z plexiskla alespoň 1 hodinu k přizpůsobení se prostředí. Po akomodaci byly myši zváženy a byla jim podána buď příslušná sloučenina i.p. nebo p.o. anebo příslušný objem nosiče (10% Tween-80). 15 Minut po i.p. dávce a 30 minut po p.o. dávce byl myším injektován formalin (20 μΐ 5% formaldehydového roztoku ve fyziologickém roztoku) do dorzálního povrchu pravé zadní tlapky. Myši byly přemístněny do komor z plexiskla a byl sledován čas, který stráví lízáním nebo kousáním ošetřované tlapky. Doby, které myši strávily lízáním a kousáním ošetřované tlapky, byly zaznamenávány v 5 minutových intervalech po dobu 1 hodiny po injekci formalinu. Všechny experimenty byly provedeny za světla během světelného cyklu. Ranná fáze formalinové odpovědi byla měřena jako poměr lízání/kousání v rozmezí 0-5 minut a pozdní fáze byla měřena v rozmezí 15-50 minut. Rozdíly mezi skupinami, které byly ·· «···** ««·£»··· ····· ·*···· ΐ I ošetřovány léčivem nebo nosičem, byly analyzovány jednostrannou analýzou rozptylu (ANOVA). Jako významná je brána v úvahu hodnota P < 0,05. Z testů vyplývá, že sloučeniny jsou účinné při akutní a chronické bolesti v důsledku své aktivity při blokování akutní a druhé fáze formalinem indukované aktivity k lízání tlapky.
Sloučeniny mohou být testovány na svoji potenciál pro ošetření chronické bolesti (antialodynické a hyperalgetické aktivity) na „Chung“ modelu periferní neuropatie. Samčí potkani Sprague-Dawley vážící 200-225 g byly anestezovány halotanem (1-3% ve směsi 70% vzduchu a 30% kyslíku) a jejich tělesná teplota byla během anestézie kontrolována pomocí homeotermní blanketu. Poté je vytvořena 2 cm dorzální incize vedená středem v hladině L5 a L6 a vertibrální svalové skupiny byly í retrahovány bilaterálně. Míšní nervy L5 a L6 pak byly exponovány, izolovány a lehce I ligovány 6-0 hedvábnou suturou. Jako negativní regulace byla provedena zdánlivá ' operace spočívající v expozici kontralaterálních míšních nervů L5 a L6. !
Taktilní alodynie: f
Kvůli aklimatizaci byly potkani přeneseni do vyvýšené testovací klece ' i
I s podlahou z drátěného pletiva na dobu 5 až 10 minut. Ke stanovení obranného prahu zvířat byla používána série Semmes-Weinstein monofilament (monovlákno). První používané vlákno měla hmotnost ve zpěru 9,1 g (0,96 log hodnota) a byla 5x aplikována, aby bylo testováno, zda bude pozorován obranný práh. Pokud má zvíře I obranný práh, pak by měla další nejlehčí filamenta v sérii být 5x používána ke stanovení, zda by mohla vykazovat odezvu. Tato procedura byla opakována s každou následující menší filamentou, dokud byla pozorována odpověď a nejlehčí filamenta, která vykazovala odpověď byla zaznamenána. Pokud zvíře nevykazuje !
obrannou odpověď při počátečních 9,1 g filamenty, pak byla používána následující filamenty o zvýšené hmotnosti, dokud filamenta nevykazovala odpověď a tato filamenta pak byla zaznamenána. U každého zvířete byla v každou uvedenou dobu provedena tři měření pro stanovení průměrné hodnoty obranného prahu. Testy byly prováděny před a v 1, 2, 4 a 24 hodinu po podání léčiva. Testy na taktilní alodynii a na mechanickou hyperalgézii byly prováděny paralelně.
Mechanická hyperalgézie:
Kvůli aklimatizaci byly potkani přeneseni do vyvýšené testovací klece s podlahou z drátěného pletiva na dobu 5 až 10 minut. Lehce tupá jehla byla připnuta k plantárnímu povrchu zadní tlapky, čímž vytvořila jamky na kůži bez její penetrace.
• ·
Zavedení jehly do kontrolních tlapiček bylo typicky provázeno rychlým cuknutím, které bylo tak rychlé, že se nedalo zaznamenat stopkami. Subjektivně posouzeno to trvalo 0,5 sekundy. Operovaná jedna z tlapiček neuropatických zvířat vykazovala přehnaný obranný práh na tupou jehlu. Jako mezní doba byla používána maximálního obranná doba. Obranné časy pro obě tlapičky zvířat byly měřeny třikrát v každém časovém bodě s 5 minutovou dobou mezi aplikacemi na zotavení. U každého zvířete byla v každou uvedenou dobu provedena tři měření pro stanovení průměrné hodnoty obranného prahu. Testy na taktilní alodynii a na mechanickou hyperalgézii byly prováděny paralelně.
Sloučeniny mohou být testovány na svoji neuroochrannou aktivitu po fokální a globální ischémii produkovanou potkany nebo gerbily podle postupů popsaných v Buchán et al. (Stroke, Suppl. 148-152 (1993)) a Sheardown et al. (Eur. J. Pharmacol. 236: 347-353 (1993)) a Graham et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 276:14 (1996)).
Sloučeniny mohou být testovány na svoji neuroochrannou aktivitu po traumatickém poranění míchy podle postupů popsaných v Wrathall et al. (Exp. Neurology 137:119-126 (1996)) a Iwasaki et. al. (J. Neuro. Sci. 134:21-25 (1995)).
Přípravky spadající do rozsahu předloženého vynálezu zahrnují veškeré přípravky, ve kterých jsou obsaženy sloučeniny podle předloženého vynálezu v množství, jenž je účinné k dosažení zamýšleného záměru. Zatím co u jedinců může být množství různé, stanovení optimálních rozmezí účinných množství každé složky spadá do standardní techniky. Typicky mohou být sloučeniny podávány savcům, např. lidem, perorálně v dávkách 0,0025 až 50 mg/kg denně nebo ekvivalentní množství její farmaceuticky přijatelné soli savci, který je léčen na epilepsii, neurodegenerativní onemocnění, anestézii, arytmii, manickou depresi a bolest. Pro intramuskulární injekci se dávka obecně pohybuje kolem polovičního množství perorální dávky.
Ve způsobu ošetření nebo prevenci úbytku neuronů při glogální nebo fokální ischémie, bolesti a traumatu míchy, hypoxii, hypoglykemii, stavu epilepsie a chirurgickém stavu může být sloučenina podávána intravenózní injekcí v dávce asi 0,025 až asi 10 mg/kg.
Jednotková perorální dávka může zahrnovat asi 0,01 až asi 50 mg, výhodně 0,1 až asi 10 mg sloučeniny. Jednotková dávka může být podávána jednou nebo vícekrát denně jako jedna nebo více tablet, kde každá obsahuje asi 0,1 až asi 10, vhodně asi 0,25 až 50 mg sloučeniny nebo jejího solvátu.
Kromě podání sloučeniny jako surové chemické látky, mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány jako část farmaceutického preparátu obsahujícího vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnující excipienty a pomocné látky, které usnadňují zavedení sloučenin do preparátů, které mohou být používány farmaceuticky. Výhodně mohou být preparáty, zejména pak ty preparáty, které mohou být podávány perorálně, a které mohou být používány pro výhodný typ podání, např. tablety, dražé a kapsle, a také preparáty, které mohou být podávány rektálně, např. čípky, jakož i vhodné roztoky pro injekční podání nebo perorální podání, obsahují asi 0,01 až 99%, výhodně asi 0,25 až 75% aktivní sloučenin(y) společně s excipientem.
Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají netoxické farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu. Adiční soli s kyselinou jsou vytvořeny smíchání roztoku příslušné heteroarylové sloučeniny podle předloženého vynálezu s roztokem farmaceuticky přijatelné netoxické sloučeniny, např. kyseliny chlorovodíkové, fumarové, maleinové, sukcinové, octové, citrónové, vinné, uhličité, fosforečné, oxalové, dichloroctové kyseliny, atd. Bazické soli se vytvoří smícháním roztoku heteroarylové sloučeniny podle předloženého vynálezu s roztokem farmaceuticky přijatelné netoxické báze, např. hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, cholinhydroxidu, uhličitanu sodného, atd.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být podávány jakémukoliv zvířeti, na kterém mohou být pozorovány prospěšné účinky sloučenin podle předloženého vynálezu. Především sem patří savci, např. lidé, ačkoliv vynález není nikterak limitován.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být k dosažení zamýšleného záměru podávány jakýmikoliv způsoby. Podání může být například parenterálními, subkutánními, intravenózními, intramuskulárními, intraperitoneálními, transdermálními nebo bukálními způsoby. Nebo paralelně může být podání perorálním způsobem. Podávaná dávka bude záviset na věku, zdraví a hmotnosti recipienta, druhu ošetřovaného onemocnění, na intenzitě ošetření a charakteru požadovaného účinku.
Farmaceutické preparáty podle předloženého vynálezu jsou vyráběny standardním způsobem např. standardním mícháním, granulaci, výrobou dražé, • · • ·>
rozpuštění nebo lyofilizací. Tudíž farmaceutické preparáty pro perorální použití mohou být získány smícháním aktivních sloučenin s pevnými excipienty, případně rozemletí výsledné směsi a zpracování směsi granulí, pokud je třeba po přidání vhodných pomocných látek, nebo příprava tablet nebo jádra dražé.
Vhodné excipienty jsou zejména plniva, např. sacharidy, např. laktosa nebo sacharosa, mannitol nebo sorbitol, celulosové preparáty a/nebo fosforečnan vápenatý, např. normální fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, jakož i pojivá, např. škrobový maz, pomocí např. kukuřičného škrobu, pšeničného škrobu, rýžového škrobu, bramborového škrobu, želatiny, tragantu, methylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná a/nebo polyvinylpyrrolidon. Pokud je třeba mohou být přidány dezintegrační činidla, např. výše uvedené škroby a také škrob na bázi karboxymethylu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová nebo její soli, např. alginát sodný. Pomocné látky jsou všechny výše uvedené, agens k regulaci tekutiny a lubrikans, např. silikagel, talek, kyselina stearová nebo její soli, např. stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Jádra dražé jsou opatřena vhodnými potahy, které, pokud je třeba, jsou odolné vůči žaludečním šťávám. Pro tento účel mohou být používána koncentrované roztoky sacharidů, které mohou případně obsahovat arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, lakovací roztoky a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Kvůli výrobě potahů odolným žaludečním šťávám jsou používány roztoky vhodných celulosových preparátů, např. ftalát acetylcelulosu nebo ftalát hydroxypropylmethyl-celulosy. Do potahovacích látek pro tablety nebo dražé mohou být přidána barviva nebo pigmenty, např. pro identifikaci nebo kvůli charakterizaci kombinací dávek aktivní sloučeniny.
Další farmaceutické preparáty, které mohou být používány perorálně, zahrnují zasunovací kapsle vyrobené ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle vyrobené ze želatiny a zvláčňovacího prostředku, např. glycerol nebo sorbitol. Zasunovací kapsle mohou obsahovat aktivní sloučeniny ve formě granulí, které mohou být smíchány s plnidly, např. laktosou, pojivý, např. škroby, a/nebo lubrikans, např. talek nebo stearát hořečnatý, a případně stabilizátory. V měkkých kapslích jsou výhodně aktivní sloučeniny rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodných tekutinách, např. mastné oleje nebo minerální olej. Navíc mohou být přidány stabilizátory.
Vhodné farmaceutické preparáty, které mohou být používány rektálně, zahrnují např. čípky, které se sestávají z jedné nebo více aktivní sloučenin s čípkovou bází. Vhodné čípkové základy jsou např. přírodní nebo syntetické triglyceridy nebo parafínové uhlovodíky. Navíc je také možné použít želatinové rektální kapsle, které se sestávají z kombinace aktivních sloučenin s bází. Vhodná základní látky zahrnují např. tekuté triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafínové uhlovodíky.
Vhodné formulace pro parenterální podání zahrnují vodné roztoky aktivních sloučenin ve formě rozpustné ve vodě, např. soli rozpustné ve vodě a alkalické roztoky. Navíc mohou být podávány suspenze aktivních sloučenin jako patřičné olejovité suspenze. Vhodná lipofílní rozpouštědla nebo nosiče zahrnují mastné oleje, např. sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, např. ethyl-oleát nebo triglyceridy nebo polyethylenglykol-400 (sloučeniny jsou rozpustné v PEG-400). Vodné injekční suspenze mohou obsahovat látky, které zvyšují viskozitu suspenze a zahrnují např. karboxymethylcelulosu sodnou, sorbitol a/nebo dextran. Případně mohou také suspenze obsahovat stabilizátory.
Následující příklady mají ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat způsob a přípravky podle předloženého vynálezu. Další vhodné modifikace a úpravy různých podmínek a parametrů běžně prováděnými v klinické terapii a které jsou zřejmé odborné veřejnosti také spadají do charakteru a rozsahu předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-3-methylpyrazol
a). 4-(4-Fluorfenoxy)fenylhydrazin-hydrochlorid
Suspenze jemně rozemletého 4-fluor-4'-aminodifenyletheru (2,00 g, 9,84 mmol) v 10 ml vody se ochladí v lázni z ledu a vody a po kapkách přes přídavnou nálevku se přidá 19,4 ml koncentrované HCl. Výsledná směs se ochladí na teplotu 5°C v lázni z acetonu a vody a po kapkách se do reakční směsi přidá nitrit sodný (krystalický; 0,714 g, 10,3 mmol) v 8 ml studené vody a takovým způsobem, aby se teplota udržela mezi -5 a 0°C. Po částech se do reakční směsi přidá roztok SnCb2H2O (6,66 g, 29,5 mmol) v 20 ml koncentrované HCl při teplotě -20°C. Ihned se vytvoří šedý precipitát a výsledná směs se míchá při teplotě -20°C po dobu 90 minut.
Pevná látka se izoluje filtrací a promyje studeným roztokem EtOH (2 x 10 ml). Surový hydrazin, 2,36 g, se dále používá bez čištění, b). l-[4-(4-FIuorfenoxy)fenyl]-3-methylpyrazol
Suspenze hydrazinu (500 mg, 2,05 mmol) v 5,5 ml směsi vody a EtOH (1:1) se nechá reagovat 300 μΐ (299 mg, 2,03 mmol) 90% acetylacetaldehyd-dimethylacetalu a výsledná směs se ohřívá teplometem po dobu 2 minut. Reakce se nechá vychladnout a extrahuje hexanem (4 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (Na2SO4) a koncentrují. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií (silikagel, 10% EtOAc/hexany), čímž se získá 134 mg (24%) požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 80-81°C. *H NMR (CDC13): δ 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 7,06-6,95 (m, 6H), 6,23 (s, 1H), 2,37 (s, 3H).
l-(4-fenoxyfenyl)-17/-pyrazol-3-karboxamid a l-(4-fenoxyfenyl)-l/7-pyrazol-5karboxamid
a) . 3-Ethoxykarbonyl-l-(4-fenoxyfenyl)-l/ř-pyrazol a 5-ethoxykarbonyl-l-(4fenoxyfenyl)-l/7-pyrazoI. Do suspenze 4-fenoxyfenylborité kyseliny (1,70 g, 7,85 mmol), ethyl-3-pyrazolkarboxylátu (0,55 g, 3,92 mmol), octanu měďnatého (1,1 g,
5,89 mmol) a 4A molekulových sít (prášková a 2 hodiny před použitím žíhána při teplotě 200°C) v 30 ml bezvodého THF se přidá 0,6 ml pyridinu. Reakce se míchá za volného styku se vzdušnou vlhkostí při pokojové teplotě po dobu 2 dnů a pak filtruje a filtrát se koncentruje za sucha. Surový produkt se čistí zrychlenou chromatografií ve směsi 15% EtOAc v hexanech jako mobilní fázi, čímž se získá 5-ethoxykarbonyll-(4-fenoxyfenyl)-17/-pyrazol (Rf = 0,6, 55 mg, 4,6%) a 3-ethoxykarbonyl-l-(4fenoxyfenyl)-l/7-pyrazol (Rf = 0,5, 125 mg, 10,3%).
b) . l-(4-Fenoxyfenyl)-l/f-pyrazol-3-karboxamid
Roztok 3-ethoxykarbonyl-l-(4-fenoxyfenyl)-177-pyrazolu (120 mg, 0, 39 mmol) v 5 ml 2N roztoku amoniaku v MeOH se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 dnů. Pokud podle TLC reakce kompletně neproběhne, převede se roztok do uzavřené baňky a zahřívá se při teplotě 70°C přes noc. Reakce se koncentruje a čistí preparativní TLC ve směsi 50% EtOAc v hexanech jako mobilní fázi, čímž se získá l-(4-fenoxyfenyl)-17í-pyrazol-3-karboxamid (Rf = 0, 26, 56 mg, 52%). Teplota tání 165-167°C. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H, pyrazol), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H, fenyl), 7,71 (br, 1H, NH2), 7,43 (m, 2H, fenoxy), 7,39 (br, 1H, NH2), 7,18 (m, 1H, fenoxy), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H, fenyl), 7,07 (m, 2H, fenoxy), 6,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H, pyrazol).
Jako výchozí látka slouží 5-ethoxykarbonyl-l-(4-fenoxyfenyl)-177-pyrazol (50 mg, 0,16 mmol) a postupuje se podle výše uvedeného způsobu l-(4-fenoxyfenyl)-177pyrazol-5-karboxamid (25 mg, 55%). Teplota tání 142-144°C. ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,03 (br s, 1H, NH2), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H, pyrazol), 7,54 (br s, 1H, NH2), 7,42 (m, 2H, fenoxy), 7,39 (d, J - 9,0 Hz, 2H, fenyl), 7,20 (m, 1H, fenoxy), 7,08 (m, 2H, fenoxy), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H, fenyl), 6,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H, pyrazol).
l-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-lFf-[l,2,4]triazol
Směs 1-fluor-4-nitrobenzenu (0,17 ml, 1,6 mmol), 4-{[l,2,4]triazol-lyljfenolu (0,26 g, 1,58 mmol) a uhličitanu draselného (1,69 g, 12,2 mmol) v DMF se refluxuje přes noc. Reakce se ochladí na pokojovou teplotu, pak se směs rozdělí mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem hydroxidu sodného (2N), vodou (2x), suší síranem sodným , filtrují a odpařují za sníženého tlaku, čímž se získá žlutá pevná látka. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, 1:1 hexany/ethylacetát) a rekrystalizací ze směsi chloroformu a hexanů se získá 165 mg (37%) požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky. Teplota tání 131-132°C. ^-NMR (CDCI3): δ 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H).
Aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu jako antikonvulziv
Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu blokovat maximální elektrošokem indukované záchvaty (MES) je stanovena výše uvedeným způsobem.
Sloučenina podle předloženého vynálezu je podávána p.o. myším 30 minut před testem. Sloučenina chrání proti MES s hodnotou ED50 (dávka chránící 50% zvířat) výhodně pod 10 mg/kg.
Aktivita l-(4-fenoxyfenyl)-l//-pyrazol-3-karboxamidu jako antikonvulziva, MES i.v. hodnota ED50 u myší 0,7 mg/kg. l-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-lH• · 4 » [l,2,4]triazol, MES p.o. ED5o 6,6 mg/kg. l-(4-fenoxyfenyl)-l/Y-pyrazol-5karboxamid, MES i.v. ED50 10,0 mg/kg.
Aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu jako blokátoru sodíkových kanálů
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou testovány výše uvedenými elektrofyziologickými a vazebnými testy a dále jsou testovány na produkci na dávce závislé inhibice napětově řízených sodíkových proudů v buňkách HEK-293 stabilně exprimujících rBIIA izoformu sodíkových kanálů. Účinek výhodných sloučenin k blokování sodíkových proudů je vysoce napětově senzitivní, což indikuje, že se sloučeniny vážou na napětově senzitivní sodíkové kanály ve svých inaktivovaných stavech a mají slabou účinnost k sodíkovým kanálům ve svých klidových stavech (Ragsdale et al., Mol. Pharmacol. 40: 756-765 (1991); Kuo and Beán, Mol.Pharmacol. 46: 716-725 (1994)). Skutečná disociační konstanta antagonisty (Kd) výhodných sloučenin pro inaktivované sodíkové kanály je méně než 400 nM. l-(4fenoxyfenyl)-177-pyrazol-3-karboxamid byl testován na rBIIA izoformě sodíkového kanálu a měl K; 0,35 μΜ.
Nyní po plném popsání předloženého vynálezu bude srozumitelné odborné veřejnosti, že stejné výsledky mohou být dosaženy různými způsoby, včetně podmínek, formulací a dalších parametrů, a přitom se nevzdálit od rozsahu vynálezu nebo kteréhokoliv provedení. Všechny citované patenty a publikace jsou zde uvedeny jako celek.

Claims (22)

PATENTOVÉ NÁROKY (změněné)
1) pokud Het je (ii) a X je O, pak substituent Ri0 není alkylová, aralkylová a arylová skupina nebo ORn; a
1) pokud Het je (ii) a X je O, pak substituent R10 není alkylová, aralkylová a arylová skupina nebo ORn;
1. Sloučenina mající obecný vzorec (I):
Het nebo její farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva nebo její solvaty, ve kterých
X je jedno z O, S, NR9, CH2, NRgQO) nebo C(O)NRg, kde substituent R9 je atom vodíku nebo Cj-Cioalkylová skupina;
Het je heteroarylové skupina vybraná ze skupiny sestávající se z substituent Ri je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, případně substituované alkylové skupiny, heteroarylové skupiny případně substituované jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, halogen(Ci-6)alkylové skupiny, hydroxy(Ci-6)alkylové skupiny, amino(Ci-6)alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, Ci^alkylové skupiny, Ci.6alkoxyskupiny, aminokarbonylové skupiny, karbamoyloxyskupiny, Ci.galkylsulfonylaminoskupiny, Ci_6acylové skupiny a aminoskupiny, C(0)Rio, CH2C(0)Rio, S(0)Rio a SO2R10;
substituenty R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, alkenylové, alkynylové a arylové skupiny, kyanoskupiny, aminoalkylové skupiny, hydroxyalkylové a alkoxyalkylové skupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfinylové skupiny, alkylsulfonylové a karboxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, aminokarbonylové skupiny, alkylaminokarbonylové skupiny, arylaminokarbonylové a aralkylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, aralkylkarbonylaminoskupiny, alkylkarbonylové skupiny, aminosulfonylové skupiny, alkylaminosulfonylové a alkylsulfonylové skupiny;
substituenty R5, R6, R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogenalkylové skupiny, alkylové, alkenylové, alkynylové, hydroxyalkylové, aminoalkylové, karboxyalkylové a alkoxyalkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, ureidoskupiny, kyanoskupiny, acylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, acyloxyskupiny, azidoskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidoskupiny a alkylthiolové skupiny;
substituent R10 je vybrán ze skupiny sestávající se z aminoskupiny, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, ORn, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heterocyklové skupiny, heteroarylové skupiny, aralkylové skupiny, arylalkenylové a arylalkynylové skupiny a cykloalkylalkylaminoskupiny;
substituent Rn je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, případně substituované alkylové skupiny a alkalického kovu;
s výhradou spočívající v tom, že
2) pokud Het je (iii) a X je O, pak substituent Rio není ORn.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které je substituent Ri vybrán ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny případně substituované halogenem, hydroxyskupinou, karbamoyloxyskupinou, Ci_6acylovou skupinou, Ci_6alkyl-sulfonylaminoskupinou, arylovou skupinou, výhodně fenylem nebo aminokarbonylem; C(0)Rio; CH2C(0)Rio; nebo SO2R10, kde substituent R10 je vybrán ze skupiny sestávající se z Ci^alkylové skupiny, C2-6alkenylové skupiny, ORn, aminoskupiny, C i-6alkylaminoskupiny, di-(C 1.6)alkylaminoskupiny,
C2-6alkenylaminoskupiny, heterocyklu a mono- a di-(Ci.6)alkylaminoalkenylové skupiny, a kde substituent Rn je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, případně substituované alkylové skupiny a alkalického kovu.
• · • « ···«·♦ * t * * ··· ··· · · · · · · · ·
2) pokud Het je (i) nebo (ii), pak X není NR9;
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které je substituent Rio vybrán ze skupiny sestávající se z C^alkylové a C2-6alkenylové skupiny, ORio, aminoskupiny, Ci. óalkylaminoskupiny, di(Ci-6)alkylaminoskupiny, C2-6alkenylaminoskupiny, di-(Ci_
3) pokud Het je (iii), pak X není CH2; a
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které jsou substituenty R2 a R3 nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci.Cóalkylové skupiny, C2-C6alkenylové skupiny, C2-Cealkynylové a amino(Ci-C6)alkylové skupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, Ci-Céalkoxy skupiny, Ci-Cóalkylthioskupiny, Ci-Cealkylsulfínylové skupiny, hydroxy(C(-C6)alkylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, Ci-C6alkylaminokarbonylové skupiny, C6-Cioarylaminokarbonylové skupiny, C6-Cioaryl(Ci-C6)alkylaminokarbonylové skupiny, Ci-C6alkylkarbonyl-aminoskupiny, Có-Cioarylkarbonylaminoskupiny a C6-Cioaryl(C]-C6)alkyl-karbonylaminoskupiny.
4) pokud Het je (iii) a X je O, pak substituent R10 není ORn.
5. Sloučenina podle nároku 3, ve které jsou substituenty R2 a R3 nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-Cgalkylové skupiny, CiCealkoxyskupiny, amino(Ci-C6)alkylové skupiny, Ci-C6alkylthioskupiny a aminokarbonylové skupiny.
5) pokud Het je (i), pak X není NRc>C(O).
6. Sloučenina podle nároku 1, ve které jsou substituenty R5, Ró, R7, a Rs nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogenfCi-Cójalkylové skupiny, Ci-Cgalkylové skupiny, hydroxy(Ci-Ce)alkylové skupiny, amino(Ci-C6)alkylové skupiny, karboxyfCi-Cójalkylové skupiny, alkoxy(Ci-C6)alkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny,
Ci-Céacylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, Ci-Cóacyloxyskupiny, Ci-Cóalkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidoskupiny a
Ci-Cgalkylthiolové skupiny.
6)alkylamino(C2-6)alkenylové skupiny, JV-morfolinylu, Y-pyrrolidinylu a Npiperazinylu.
7. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituent Ri nebo R2 je C(0)Rio nebo
SO2R10.
• *
8. Sloučenina podle nároku 7, ve které substituent Rio je aminoskupina nebo Ci.óalkylová skupina.
9. Sloučenina podle nároku 8, ve které X je O nebo S.
10. Sloučenina podle nároku 9, ve které substituenty R5 a Rď jsou každý atom vodíku;
substituenty R3 a R2 jsou oba H; a substituent R7 a Rg jsou vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogen(Ci-Ce)alkylové skupiny, Ci-Cóalkylové skupiny, hydroxy(Ci-Ce)alkylové skupiny, amino(Ci-C6)alkylové skupiny, karboxy(Ci-Cg)alkylové skupiny, alkoxy(CiCó)alkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci-C6acylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, Ci-Cóacyloxyskupiny, Ci-Cóalkoxyskupiny, karboxy skupiny, karbonylamidoskupiny a Ci-Cóalkylthiolové skupiny.
11. Sloučenina podle nároku 10, ve které Het je (i).
12. Sloučenina podle nároku 10, ve které Het je (ii).
13. Sloučenina podle nároku 10, ve které Het je (iii).
14. Sloučenina podle nároku 10, ve které Het je (iv).
15. Sloučenina podle nároku 1, ve které
Het je (i), (ii), (iii) nebo (iv);
substituent Ri je C(0)Rio, CH2C(0)Rio nebo SO2R10;
X je O nebo S;
substituent R10 je aminoskupina, případně substituovaná Ci-Cealkylová skupina nebo heterocykl vybraný ze skupiny sestávající se z A-morfolinylu, Npyrrolidinylu a
A-piperazinylu;
substituenty R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-Cóalkylová skupina, Ci-Céalkylthioskupina nebo Ci-Cóalkylsulfinylová skupina, substituenty R5 a Ró jsou definovány výše a jsou výhodně atom vodíku, a substituent R7 a R§ jsou vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogen(Ci-C6)alkylové skupiny, Ci-Cealkylové skupiny, hydroxy(Ci-C6)alkylové skupiny, amino(Ci-C6)alkylové skupiny, karboxy(CiCó)alkylové skupiny, alkoxy(Ci-C6)alkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci-C6acylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, Ci-Cóacyloxyskupiny, Ci-Cfíalkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidoskupiny a Ci-Cealkylthiolové skupiny.
16. Sloučenina obecného vzorce (I):
Het nebo její farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva nebo její solváty, ve kterých X je O nebo S;
Het je heteroarylová skupina vybraná ze skupiny sestávající se z substituent Ri je C(O)Ri0, CH2C(0)Rio nebo SO2R10, kde substituent R10 je aminoskupina, alkylová skupina, 2V-morfolinyl, A-pyrrolidinyl nebo N-piperazinyl, všechny mohou být případně substituované;
substituenty R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6alkylová skupina, Ci-Cealkylthioskupina nebo Ci-Céalkylsulfinylová skupina;
substituenty R5, Rá, R7 a Rs jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogen(Ci-C6)alkylové skupiny, Ci-Cóalkylové skupiny, hydroxy(C]-C6)alkylové skupiny, amino(C]-C6)alkylové skupiny, karboxy(CiCéjalkylové skupiny, alkoxy(Ci-Ce)alkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci-C6acylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, Ci-Cgacyloxyskupiny, Ci-Cóalkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidoskupiny a Ci-Cgalkylthiolové skupiny;
s výhradou spočívající v tom, že:
17. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředící roztok.
18. Způsob ošetření poruchy reagující na blokování sodíkových kanálů u savce trpících touto poruchou, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) savci:
Het nebo její farmaceuticky přijatelných solí, proléčiv nebo solvátů, ve kterých
X je jedno z O, S, NRg, CH2, NRgC(O) nebo C(O)NRg, kde substituent Rg je atom vodíku nebo Cj-Cioalkylová skupina;
Het je heteroarylová skupina vybraná ze skupiny sestávající se z substituent Ri je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, případně substituované alkylové skupiny, případně substituované heteroarylové skupiny, C(O)R10, CH2C(O)Ri0, S(0)Rio a SO2Ri0;
substituenty R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, alkenylové, alkynylové a arylové skupiny, kyanoskupiny, aminoalkylové skupiny, hydroxyalkylové a alkoxyalkylové skupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfmylové, alkylsulfonylové a karboxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, aminokarbonylové skupiny, alkylaminokarbonylové skupiny, arylaminokarbonylové a aralkylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, aralkylkarbonylaminoskupiny, alkylkarbonylové skupiny, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylové a alkylsulfonylové skupiny;
substituenty R5, Ró, R7 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogenalkylové, alkylové, alkenylové, alkynylové, hydroxyalkylové, aminoalkylové, karboxyalkylové a alkoxyalkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, ureidoskupiny, kyanoskupiny, acylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, acyloxyskupiny, azidoskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidoskupiny a alkylthiolové skupiny;
substituent R10 je vybrán ze skupiny sestávající se z aminoskupiny, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, ORn, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heterocyklové skupiny, heteroarylové skupiny, aralkylové skupiny, arylalkenylové a arylalkynylové skupiny a cykloalkylalkylaminoskupiny;
substituent Rn je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, případně substituované alkylové skupiny a alkalického kovu.
19. Způsob ošetření, prevence nebo zlepšení úbytku neuronů po globální a fokální ischémii; ošetření, prevence nebo zlepšení neurodegenerativních stavů; ošetření, prevence nebo zlepšení bolesti nebo tinitu; ošetření, prevence nebo zlepšení manické deprese; podání jako lokální anestézie; nebo ošetření dysrytmie nebo ošetření konvulze; vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, sloučeniny obecného vzorce (I) savci:
nebo její farmaceuticky přijatelných solí, proléčiv nebo solvátů, ve kterých
X je jedno z O, S, NR9, CH2, NRgC(O) nebo C(O)NRc>, kde substituent R9 je atom vodíku nebo Ci-Cioalkylová skupina;
Het je heteroarylová skupina vybraná ze skupiny sestávající se z • » · · »· »· · * • « · · ··· · · · · • · ·»··« · • 9 »»···* ···· 9·· ··* e· *· ···» substituent Ri je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, případně substituované alkylové skupiny, případně substituované heteroarylové skupiny, C(0)R,o, CH2C(O)Ri0, S(0)Rio a SO2R10;
substituenty R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, alkenylové, alkynylové a arylové skupiny, kyanoskupiny, aminoalkylové skupiny, hydroxyalkylové a alkoxyalkylové skupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfmylové skupiny, alkylsulfonylové a karboxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, aminokarbonylové, alkylaminokarbonylové, arylaminokarbonylové a aralkylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, aralkylkarbonylaminoskupiny, alkylkarbonylové skupiny, aminosulfonylové skupiny, alkylaminosulfonylové a alkylsulfonylové skupiny;
substituenty R5, Ró, R7 a Rs jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogenalkylové skupiny, alkylové, alkenylové, alkynylové, hydroxyalkylové, aminoalkylové, karboxyalkylové a alkoxyalkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, ureidoskupiny, kyanoskupiny, acylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, acyloxyskupiny, azidoskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidoskupiny a alkylthiolové skupiny;
substituent R10 je vybrán ze skupiny sestávající se z aminoskupiny, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, ORn, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkeny lamino skupiny, dialkylaminoalkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heterocyklové skupiny, heteroarylové skupiny, aralkylové skupiny, arylalkenylové a arylalkynylové skupiny a cykloalkylalkylaminoskupiny;
substituent Rn je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, případně substituované alkylové skupiny a alkalického kovu.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že způsob se týká ošetření, prevence nebo zlepšení bolesti, přičemž bolest je vybrána z neuropatické bolesti, chirurgické bolesti nebo chronické bolesti.
21. Způsob zmírnění nebo prevence aktivity záchvatu u savčího subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16.
22. Sloučenina obecného vzorce (I):
Het nebo její farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva nebo solváty, ve kterých X je O nebo S, výhodně O;
Het je heteroarylová skupina vybraná ze skupiny sestávající se z substituent Ri je C(0)Rio, kde substituent Rio je aminoskupina, 7V-morfolinyl, 7V-pyrrolidinyl nebo TV-piperazinyl, přičemž všechny mohou být případně substituovány;
substituenty R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-Cóalkylová skupina, Ci-C6alkylthioskupina nebo Ci-Cgalkylsulfinylová skupina;
substituenty R5, Rď R7 a Rs jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogen(Ci-C6)alkylové skupiny, Ci-Cňalkylové skupiny, hydroxy(Ci-C6)alkylové skupiny, amino(Ci-C6)alkylové skupiny, karboxy(CiCójalkylové skupiny, alkoxy(Ci-Có)alkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, (Ci-Cgacylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, Ci-Cóacyloxy skupiny, Ci-Cóalkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidoskupiny a Ci-Cňalkylthiolové skupiny.
CZ20023486A 2000-03-24 2001-03-22 Arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly a jejich pouzití CZ303632B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19175700P 2000-03-24 2000-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023486A3 true CZ20023486A3 (cs) 2003-04-16
CZ303632B6 CZ303632B6 (cs) 2013-01-23

Family

ID=22706817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023486A CZ303632B6 (cs) 2000-03-24 2001-03-22 Arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly a jejich pouzití

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7078426B2 (cs)
EP (1) EP1292577B1 (cs)
JP (2) JP5132861B2 (cs)
KR (1) KR100776934B1 (cs)
CN (1) CN1321112C (cs)
AU (2) AU2001245897B2 (cs)
BR (1) BR0108819A (cs)
CA (1) CA2400778C (cs)
CZ (1) CZ303632B6 (cs)
ES (1) ES2398093T3 (cs)
HK (2) HK1056164B (cs)
HU (1) HU229371B1 (cs)
IL (2) IL151418A0 (cs)
MX (1) MXPA02009279A (cs)
NO (1) NO324054B1 (cs)
NZ (1) NZ520875A (cs)
PL (1) PL214230B1 (cs)
RU (1) RU2276141C9 (cs)
UA (1) UA75883C2 (cs)
WO (1) WO2001072714A2 (cs)
ZA (1) ZA200206534B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1417187A1 (en) * 2001-07-16 2004-05-12 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted thiazolidinones and the use thereof
AR036873A1 (es) * 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
WO2003037900A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines
IL163940A0 (en) * 2002-03-13 2005-12-18 Euro Celtique Sa Aryl substituted pyrimidines and the use thereof
KR20050026031A (ko) * 2002-07-31 2005-03-14 유로-셀티큐 에스.에이. 아릴 치환된 벤즈이미다졸 및 나트륨 채널 차단제로서이의 용도
US20040152696A1 (en) * 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
JP2007510741A (ja) 2003-11-10 2007-04-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ナトリウムチャンネル遮断薬としての置換トリアゾール類
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
GB0428012D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Hammersmith Imanet Ltd Radiolabelling methods
EP2257536A4 (en) 2008-02-14 2011-03-23 Amira Pharmaceuticals Inc CYCLIC DIARYL ETHERS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
WO2009145989A2 (en) 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
TWI491595B (zh) * 2009-05-07 2015-07-11 歌林達股份有限公司 作為香草類化合物受體之配體之經取代苯基尿素及苯基醯胺
US9212139B2 (en) * 2010-06-16 2015-12-15 Purdue Pharma, L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
AR083023A1 (es) 2010-09-17 2013-01-23 Purdue Pharma Lp Compuestos de piridina y una composicion farmaceutica que los comprende
JP2013540130A (ja) 2010-10-05 2013-10-31 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ナトリウムチャネル遮断剤としてのキナゾリン化合物
CN103429571A (zh) 2010-12-22 2013-12-04 普渡制药公司 作为钠通道阻断剂的取代吡啶
CA2846463C (en) 2011-09-02 2017-10-24 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines as sodium channel blockers
US9388137B2 (en) 2011-10-31 2016-07-12 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
WO2013064883A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
WO2013072758A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
US9206127B2 (en) 2012-03-16 2015-12-08 Purdue Pharm, L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
EP2935257B1 (en) 2012-12-20 2018-02-07 Purdue Pharma LP Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
JP6110516B2 (ja) 2013-03-04 2017-04-05 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリミジンカルボキサミド
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
AU2014235063B2 (en) 2013-03-15 2017-05-04 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
JP6422498B2 (ja) 2013-08-26 2018-11-14 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アザスピロ［４．５］デカン誘導体及びその使用
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
EP3083606B1 (en) 2013-12-20 2020-10-28 Purdue Pharma LP Pyrimidines and use thereof
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
CN106103415B (zh) 2013-12-23 2023-02-24 普渡制药公司 吲唑和其用途
US9902726B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
JP6526023B2 (ja) 2014-01-24 2019-06-05 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ピリジン類及びピリミジン類並びにその使用
JP6556154B2 (ja) 2014-02-12 2019-08-07 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ イソキノリン誘導体及びその使用
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
WO2015161014A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
CA2948144A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
EP3154972A4 (en) 2014-06-13 2017-11-22 Purdue Pharma L.P. Azamophinan derivatives and use thereof
CA2952124A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
CA2977367A1 (en) 2015-02-19 2016-08-25 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions for decreasing gastric emptying
IL277904B2 (en) 2018-04-06 2024-05-01 Aquinox Pharmaceuticals Canada Inc History of indan for use in the treatment of pain and inflammation
CN109369617B (zh) * 2018-12-13 2020-07-31 中国科学院福建物质结构研究所 一种1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的合成方法
WO2021016594A1 (en) * 2019-07-24 2021-01-28 Oregon Health & Science University Second generation inhibitors of mitochondrial permeability transition pore with improved plasma stability

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3058989A (en) 1957-11-26 1962-10-16 American Cyanamid Co Pyridotriazole brighteners
US3049438A (en) 1957-11-26 1962-08-14 American Cyanamid Co Pyridotriazole brighteners
CH498902A (de) * 1968-07-19 1970-11-15 Geigy Ag J R Verwendung von Triazolylcumarinen als optische Aufheller in nicht textilen Materialien
NZ178996A (en) 1974-11-15 1978-06-02 Kornis G Pyrfazole amides and thioamides;herbicidal compositions
DE2910330A1 (de) 1979-03-16 1980-10-02 Hoechst Ag 1-phenyl-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4394514A (en) 1981-04-30 1983-07-19 Smithkline Beckman Corporation Processes for preparing 4-substituted indoles
US4454337A (en) 1981-06-29 1984-06-12 Smithkline Beckman Corporation Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles
GB2105327A (en) 1981-08-17 1983-03-23 Ciba Geigy Ag Novel 2-phenyl-2H-1,2,3-triazoles and their use in the preparation of fluorescent whitening agents
DE3215967A1 (de) * 1982-04-29 1983-11-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Elektrographische aufzeichnungsmaterialien mit speziellen ladungstraeger transportierenden verbindungen
US4618681A (en) * 1983-03-18 1986-10-21 The University Of Kentucky Research Foundation Aryl substituted 1H-4,5-dihydro-1,2,3-triazoles as anticonvulsants
DE3525205A1 (de) 1984-09-11 1986-03-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1,2,4-triazolderivaten sowie neue derivate des 1,2,4-triazols
DE3643403A1 (de) 1986-12-19 1988-06-30 Shell Agrar Gmbh & Co Kg Benzophenone und verfahren zu ihrer herstellung
DE3717038A1 (de) 1987-05-21 1988-12-08 Basf Ag Photopolymerisierbare aufzeichnungsmaterialien sowie photoresistschichten und flachdruckplatten auf basis dieser aufzeichnungsmaterialien
US5015651A (en) 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0488959A3 (en) 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
US5550147A (en) 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE9302332D0 (sv) * 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
SK281577B6 (sk) 1994-10-18 2001-05-10 Pfizer Inc. Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
US5741818A (en) * 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH11199566A (ja) 1997-04-03 1999-07-27 Mitsubishi Chemical Corp １−置換−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体およびこれを有効成分とする殺菌剤
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
BR9814643A (pt) * 1997-11-14 2000-10-03 Searle & Co Inibidor de metaloprotease de ácido sulfona hidroxâmico aromático
JP2002516909A (ja) * 1998-06-05 2002-06-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換１−（４−アミノフェニル）ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用
KR20020015308A (ko) 1999-03-26 2002-02-27 추후보정 아릴 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤,및 이의 용도
US6344563B1 (en) * 1999-08-31 2002-02-05 Timothy Norris Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024426L (no) 2002-09-16
BR0108819A (pt) 2002-12-10
CA2400778C (en) 2011-05-03
KR100776934B1 (ko) 2007-11-27
WO2001072714A2 (en) 2001-10-04
JP2003528859A (ja) 2003-09-30
KR20020081588A (ko) 2002-10-28
EP1292577B1 (en) 2012-10-24
NO20024426D0 (no) 2002-09-16
HUP0300867A3 (en) 2004-11-29
JP5132861B2 (ja) 2013-01-30
AU2001245897B2 (en) 2006-07-06
WO2001072714A3 (en) 2002-05-30
ES2398093T3 (es) 2013-03-13
NZ520875A (en) 2005-04-29
HK1056164B (zh) 2013-06-21
ZA200206534B (en) 2003-08-15
US20040002523A1 (en) 2004-01-01
RU2276141C9 (ru) 2006-08-27
RU2002128916A (ru) 2004-02-20
HU229371B1 (en) 2013-11-28
US6919363B2 (en) 2005-07-19
AU4589701A (en) 2001-10-08
NO324054B1 (no) 2007-08-06
RU2276141C2 (ru) 2006-05-10
MXPA02009279A (es) 2004-09-10
IL151418A0 (en) 2003-04-10
UA75883C2 (en) 2006-06-15
CN1422257A (zh) 2003-06-04
CZ303632B6 (cs) 2013-01-23
US7078426B2 (en) 2006-07-18
IL151418A (en) 2008-11-03
HK1055430A1 (en) 2004-01-09
JP2012193194A (ja) 2012-10-11
HUP0300867A2 (hu) 2003-07-28
HK1056164A1 (en) 2004-02-06
CA2400778A1 (en) 2001-10-04
PL214230B1 (pl) 2013-07-31
PL360534A1 (en) 2004-09-06
EP1292577A2 (en) 2003-03-19
CN1321112C (zh) 2007-06-13
US20020006947A1 (en) 2002-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023486A3 (cs) Arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly a jejich použití
EP1173169B1 (en) Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
AU2001245897A1 (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker
KR20020084278A (ko) 항경련제 및 나트륨 통로 차단제로서의 아미노피리딘과이의 용도
AU2006225221B2 (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190322