[go: up one dir, main page]

UA63935C2 - Похідні арилсульфоніламіногідроксамової кислоти, фармацевтична композиція, спосіб інгібування матричних металопротеїназ або продукування фактору некрозу пухлин і спосіб лікування захворювань, обумовлених матричними металопротеїназами і фактором некрозу пухлин - Google Patents

Похідні арилсульфоніламіногідроксамової кислоти, фармацевтична композиція, спосіб інгібування матричних металопротеїназ або продукування фактору некрозу пухлин і спосіб лікування захворювань, обумовлених матричними металопротеїназами і фактором некрозу пухлин Download PDF

Info

Publication number
UA63935C2
UA63935C2 UA99084432A UA99084432A UA63935C2 UA 63935 C2 UA63935 C2 UA 63935C2 UA 99084432 A UA99084432 A UA 99084432A UA 99084432 A UA99084432 A UA 99084432A UA 63935 C2 UA63935 C2 UA 63935C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
alkyl
cio
aryloxy
Prior art date
Application number
UA99084432A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
мол. Робінсон Ральф Пелтон
мл. Робинсон Ральф Пелтон
Кім Френсіс МакКлюе
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA63935C2 publication Critical patent/UA63935C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Сполуки формули (І) , де R1, R2 і Q визначено в описі винаходу, корисні при лікуванні станів, вибраних з групи, що складається з артриту, раку, утворення виразки тканини, дегенераційної плями, рестенозу, захворювань періодонту, бульозного епідермолізу, склериту та інших захворювань, що характеризуються активністю матричних металопротеїназ, ВІЛ, сепсису, септичного шоку та інших захворювань, що включають утворення TNF. Крім того, сполуки даного винаходу можуть використовуватися в комбінованій терапії зі стандартними нестероїдними протизапальними засобами (NSAID'S) і анальгезуючими засобами та в комбінації з цитотоксичними засобами типу адріаміцину, дауноміцину, цис-платини, етопозиду, таксолу, таксотеру та іншими алкалоїдами, типу вінкристину, при лікуванні раку.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується похідних арилсульфоніламіногідроксамових кислот, які є інгібіторами матричних 2 металопротеїназ або продукування фактору некрозу пухлини (ТМЕ), а також які використовуються в лікуванні станів, вибраних з групи, яка складається з артритів, раку, утворення виразок тканини, рестенозу, захворювань периодонту, бульозного епідермолізу, склеритів та інших захворювань, що характеризуються активністю матричних металопротеїназ, ВІЛ, сепсису, септичного шоку та інших захворювань, які включають продукування
ТМЕ. Крім того, сполуки, представлені винаходом, можуть бути застосовані в комбінованій терапії із 70 стандартними нестероїдними протизапальними засобами (далі в тексті МЗАІБ'З) та анальгетиками для лікування артритів та в комбінації з цитотоксичними засобами, такими як адріаміцин, дауноміцин, цис-платина, етопозид, таксол, таксотер та алкалоїдами, такими як вінкристин, у лікуванні раку.
Цей винахід також стосується способів використання цих сполук в лікуванні інших захворювань в ссавців, особливо людей, та до фармацевтичних композицій, придатних для цього використання. 12 Існує велика кількість ферментів, які призводять до розриву структури білків, та які структурно подібні до металопротеаз. Металопротеїнази, що мають руйнівну матрицю, такого типу як желатиназа, стромелізин та колагеназа, беруть участь в розкладі матриці тканини (наприклад, коллапс колагену) та зумовлюють багато патологічних станів, які характеризуються аномальним метаболізмом з'єднувальної тканини та матриці базальної мембран, таких як артрит (наприклад, остеоартрит та ревматоїдний артрит), утворення виразки тканини (наприклад рогівкова, епідермальна та шлункові виразки), аномальне загоєння рани, захворювання періодонту, кісткові захворювання (наприклад хвороба Педжета та остеопороз), метастаз пухлини або інвазія, а також ВІЛ-інфекція (.). І еикК. Віо!., 52 (2): 244-248, 1992).
Фактор некрозу пухлини, як визнають, зумовлює ряд інфекційних та автоїмунних захворювань (МУ. Ріегв, РЕВ5
ЇеЦег5, 1991, 285, 199). Крім того, доведено, що ТМЕ - головний медіатор запальної реакції, що с спостерігається при сепсисі та септичному шоку (СЕ. Зроопег та інші, Клінічна Імунологія та Імунопатологія, Ге) 1992, 62 511).
Даний винахід стосується сполук формули 1 | о то Й со (8) Ї с | МН -о о н в ох о со (Се) або їх фармацевтично прийнятних солей, де
В та Кк? - кожний незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, трифторметилу, трифторметил(С1-Св)алкілу, (С.-С)алкілідифторметилену), (С4-Сз)алкілідифторметилен)-(С 1-Сз)алкілу, (Св-Со)арилу, (Со-Со)гетероарилу, « (Св-Сзо)арил(С--Св)алкілу, (Со-Со)гетероарил(С.1-Св)алкілу або Б! та КК? взяті разом, можуть утворювати (С.-С,)циклоалкіл або бензо-конденсоване (С3-Св)циклоалкільне кільце або групу формули т с ри ;» інн ру стою
Хх де п та т незалежно дорівнюють 1 або 2 та Х - СЕ», 5, О або МЕ, де ВЗ являє собою водень, (С4-Св)алкіл, б (Св-С:о)арил, (С2-Со)гетероарил, (Св-Сіо)арил (С4-Св)алкіл, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкіл, оз (С4-Св)алкілсульфоніл, (Св-С1о)арилсульфоніл або ацил; та
С) являє собою (Со 4-Св)алкіл, (Св-Сіо)арил, (Св-Сіо)арилокси(Св-Сіо)арил, (Св-Сіо)арил(Св-Со)арил, іш (Св-Сх0)дарил(Св-Сіо)арил(Св-Сло)алкіл, (Св-Сіод)арил(Со-Со)гетероарил, (Св-Сі0)арилокси(С»-Со)гетероарил, оз 20 (Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(С»-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(Св-С:о)арил, (С1-Св)алкіл(Св-Сло)арил, (С4-Св)алкокси(Св-Сіо)арил, (Св-Сх0)арил(С4-Св)алкокси(Св-Сіо)арил, сл (Св-С10)арил(Сі-Св)алкокси(С.і-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарилокси(Св-Сіо)арил, (Сі-Св)алкіл(Сь-Со)гетероарил, (С1-Св)алкокси(С»-Со)гетероарил, (Св-Со)арил(С.--Св)алкокси(Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарилокси(Со-Со)гетероарил, (Св-Сіо)арилокси(С.--Св)алкіл, (Со-Со)гетероарилокси(С 1-Св)алкіл, (С1-Св)алкіл(Св-С1о0)арилокси(Св-Сзо)арил, (С1-Св)алкіл(Сь-Со)гетероарилокси(С5-Сіод)арил,
ГФ) (С1-Св)алкіл(Св-С1о0)арилокси(С»о-Со)гетероарил, (С41-Св)алкокси(Св-Сло0)арилокси(Св-С:о)арил, кю (С4-Св)алкокси(Со-Со)гетероарилокси(Св-Сіо)арил або (Сі-Св)алкокси(Св-Сіод)арилокси(Со-Со)гетероарил, де кожна група арилу необов'язково заміщена фтором, хлором, бромом, (С 1-Св)алкілом, (С--Св)алкокси або перфтор(С1-Сз)алкілом. бо Термін "алкіл", що застосований тут, якщо не вказано інакше, означає, одновалентні вуглеводневі радикали, що мають прямі, розгалужені або циклічні залишки або їх комбінації.
Термін 'алкокси", що застосований тут, означає О-алкільні групи, де 'алкіл' визначений вище.
Термін "арил", що застосований тут, якщо не вказано інакше, означає органічний радикал, що походить від ароматичного вуглеводню відщепленням одного водню, такого як феніл або нафтил, необов'язково заміщеного бо від 1 до З замісниками, вибраних з групи, яка складається з фтору, хлору, трифторметилу, (С --Св)алкокси,
(Св-С:і0)арилокси, трифторметокси, дифторметокси та (С.4-Св)алкілу.
Термін тетероарил', що застосований тут, якщо не вказано інакше, означає органічний радикал, що походить від ароматичної гетероциклічної сполуки відщепленням одного водню, такої як піридил, фурил, піроїл, тієнил, ізотіазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тетразоліл, піразиніл, піримідил, хіноліл, ізохіноліл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієнил, піразоліл, індоліл, ізоіндоліл, пурінил, карбазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, бензтіазоліл або бензоксазоліл, необов'язково заміщених від 1 до 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, трифторметилу, (С 4-Св)алкокси, (Св-С-о)арилокси, трифторметокси, дифторметокси та (С.4-Св)алкілу/ 70 Термін "ацил', що застосований тут, якщо не вказано інакше, означає вуглеводень загальної формули КСО, де К - алкіл, алкокси, арил, арилалкіл або арилалкілокси, та терміни "алкіл' або'арил' як визначені вище.
Термін ацилокси", що застосований тут, означає О-ацильні групи, де 'ацил' визначений вище.
Сполука формули | може мати хіральні центри і тому існує в різноманітних енантіомерних формах. Цей винахід стосується усіх оптичних ізомерів та стереоізомерних сполук формули І та їх сумішей.
Переважні сполуки формули | являють собою сполуки, в яких БК 7 та Б, взяті разом, утворюють (С4-С)циклоалкіл або бензо-конденсоване (Сз-Св)циклоалкільне кільце або групу формули (СН») 27 стю й де п та т незалежно 1 або 2, та Х - СЕ», 5, О або МАЗ, де ВЗ водень, (С1-Св)алкіл, (Св-Сіо)арил, (С.-Со)гетероарил, (Св-С1о)арил(С4-Св)алкіл, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкіл, (С4-Св)алкілсульфоніл, (Св-Сіо)дарилсульфоніл або ацил. с
Іншими переважними сполуками формули І є ті, де В! та ВК? взяті разом, утворюють (С3-Св)циклоалкіл або о бензо-конденсоване (С3-Се)циклоалкільне кільце.
Іншими переважними сполуками формули !/ є ті, де 0 - (Се-Схд)арил, (Св-Сі3д)арил(Св-Сід)арил, (Св-Сіо)арилокси(Св-С:о)арил, (Св-С1о)арилокси(С»-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(Со-Со)гетероарил, (Св-Сіо)арил(Со-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(Св-Сзд)дарил або М) (С5-Со)гетероарилокси(Св-Сіод)арил. со
Іншими переважними сполуками формули | є ті, де 0 - (Све-Сіо)арилокси(Св-Сіод)арил.
Іншими переважними сполуками формули І є ті, де В! та В2 - кожний незалежно (Се-Сід)алкіл. ме)
Більш переважними сполуками формули І є ті, де ЕК! та РК, взяті разом, утворюють (Сз-Св)циклоалкіл. або со зе конденсоване з бензольним ядром (С3-Св)циклоалкільне кільце або групу формули со виш» ра « де п та т незалежно 1 або 2, та Х-СЕ», 5, О або МАЕЗ, де ВЗ водень, (С1-Св)апкіл, (Св-Сід)арил, - с (С.-Со)гетероарил, (Св-Сіо)дарил(С41-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкіл, (С1-Св)алкілсульфоніл, ч (Св-Сіо)дарилсульфоніл або ацил; та О - (Св-Сід)арил, (Св-Сіо)арил(Св-Со)арил, (Св-Сіо)арилокси(Св-С:о)арил, » (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарил, (Св-Сзо)дарил(Со-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(С 6-С:о)арил або (Со-Со)гетероарилокси(С 6-С:о)арил.
Більш переважними сполуками формули І є ті, де ЕК! та РК, взяті разом, утворюють (Сз-Св)циклоалкіл. або
Ме. конденсоване з бензольним ядром (Сз3-Св)циклоалкільне кільце; та С - (Св-Сід)арил, (Св-Сіо)арил(Св-Сзо)арил, 2) (Св-С10)арилокси(Св-Сіо)арил, (Св-С10)арилокси(С»-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(Со-Со)гетероарил, (Св-Сіо)арил(Со-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(Св-Схід)арил або ік (С2-Со)гетероарилокси(С 5-Сіо)арил. оз 20 Більш переважними сполуками формули І є ті, де КЕ та ВК? - кожний незалежно являє собою (С 41-Св) алкіл; та (в - (Св-Сзо)арил, (Св-Сіо)арил(Св-Со)арил, (Св-С10)арилокси(Св-Сло)арил, сл (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарил, (Св-Сзо)дарил(Со-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(С 6-С:о)арил або (Со-Со)гетероарилокси(С 6-С:о)арил.
Більш переважними сполуками формули І є ті, де КЕ та ВК? - кожний незалежно являє собою (С 41-Св) алкіл; та 0 - (Св-Сі0)арилокси(Св-С:о)арил.
ГФ) Особливо переважними сполуками формули І є наступні: 7 гідроксиамід 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|азетідин-3-карбонової кислоти; гідроксиамід 4-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|піперидин-4-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопропан-1-карбонової кислоти; 60 гідроксиамід 1-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопропан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-І(4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклобутан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-І(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|циклобутан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-І(4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопентан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклогексан-1-карбонової кислоти; бо 2-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-М-гідрокси-2-метилпропіонамід;
2-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|-М-гідрокси-2-метилпропіонамід;
М-гідрокси-2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)пропіонамід; гідроксиамід 1-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-(4-фторбіфенил-4-сульфоніламіно)циклопропан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-(4-фторбіфенил-4-сульфоніламіно)циклобутан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 1-(4-фторбіфенил-4-сульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти; гідроксиамід 2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)індан-2-карбонової кислоти; та гідроксиамід 2-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-індан-2-карбонової кислоти. 70 Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для (а) лікування станів, вибраних з групи, яка складається з артриту, раку, синергії з цитотоксичними антираковими агентами, утворення виразки тканин, деградаційних плям, рестенозу, захворювань періодонту, бульозного епідермолізу, склеритів, в комбінації з стандартними МЗАЇІр'З та анальгезуючими засобами та інших захворювань, що характеризуються активністю матричних металопротеїназ, ВІЛ, сепсису, септичного шоку та інших захворювань, що характеризуються /5 утворенням фактору некрозу пухлини (ТМЕ) або (б) інгібування матричних металопротеїназ або утворення фактору некрозу пухлини (ТМЕ) у ссавців, включаючи людину, яка містить кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, ефективну при такому лікуванні, та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується способу інгібування (а) матричних металопротеїназ або (р) продукування фактору некрозу пухлини (ТМЕ) у ссавців, включаючи людину, який полягає в призначенні вказаному ссавцю ефективної кількості сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також стосується способу лікування станів, вибраних з групи, яка складається з артриту, раку, утворення виразки тканини, макулярної деградації, рестенозу, захворювань періодонту, бульозного епідермолізу, склеритів, сполуки формули | можуть бути застосовані в комбінації з стандартними МЗАЇІЮ'З та анальгезуючими засобами та в комбінації з цитотоксичними антираковими агентами, та інших хвороб, що с ов Характеризуються активністю матричних металопротеїназ, ВІЛ, сепсису, септичного шоку та інших хвороб, що беруть участь в утворенні фактору некрозу пухлини (ТМЕ) в ссавців, включаючи людину, який полягає в і) призначенні вказаному ссавцю кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, ефективної при лікуванні таких станів.
Наступні схеми реакцій пояснюють одержання сполук даного винаходу. Якщо не вказано інакше, В", 22 та О юю в схемах реакцій та в наступному обговоренні, є такими як визначено вище.
Приготування А о (22) вон -їі о МН і шов ів (се) шШ У г « - с з» МН. и я 4 щі. грек ОКО на 50» о ві ві в в (о) и М с Схема 1 (Се) Ш -ї- п о 50 сл | р ;
І г ше
Ф) М Ме но. о оо
По об ож - бу шою
ВЕ во І У
В реакції 1 Приготування А, амінокислота формули ІІ реагує з бензиловим спиртом та кислотою формули
НХ, де Х переважно 4-толуолсульфонат, в інертному розчиннику, типу бензолу або толуолу (толуол переважніше) для одержання відповідної солі ефіру бензилової кислоти формули М, реакція зазвичай виконується в інтервалі часу між приблизно 1 годиною до приблизно 24 годин, при температурі кипіння бо застосованого розчинника. Вода, яка утворюється під час процесу реакції, зазвичай збирається в пастці
Діна-Старка.
В реакції 2 Приготування А, сполука формули М перетворюється до відповідної сполуки формули МІ, взаємодією М з реакційноздатною функціональною похідною сульфонової кислоти (05050ОН), типу сульфонілхлориду (0505), в присутності основи, типу гідроксиду натрію або триетиламіну, та розчинника, типу метиленхлориду, тетрагідрофурану, диоксану, води або ацетонітрилу, переважно суміші диоксану та води.
Реакційну суміш перемішували при температурі між приблизно 0"С до приблизно 50"С, переважно при кімнатній температурі, в інтервалі часу між приблизно 10 хвилин до приблизно 2 днів, переважно приблизно 60 хвилин.
В реакції З Приготування А, проміжні сполуки формули МІ - гідрогенолізують, для одержання проміжних 7/0 бполук формули ІІ. Реакцію проводять в розчиннику, типу етанолу, в атмосфері азоту (переважно при тиску З атмосфери) з використанням каталізатору такого як 1095 паладій-на-активованому вуглі. Реакційну суміш зазвичай перемішують при кімнатній температурі в інтервалі часу між приблизно 30 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 1,5 години.
В реакції 1 з Схеми 1, амінокислотну сполуку формули ІІЇ перетворюють у відповідну сполуку формули ЇЇ /5 взаємодією ЇЇ з реакційноздатною функціональною похідною сульфонової кислоти формули О5О2ОН, де О є такою, як зазначено вище, такою як сульфонілхлорид (050 2СІ), в присутності основи, такого як гідроксиду натрію або триетиламіну, та полярного розчинника такого як тетрагідрофуран, діоксан, вода або ацетонітрил, переважно в суміші діоксану та води. Реакційну суміш перезмішували при температурі між приблизно 0"С до приблизно 50"7С, переважно при кімнатній температурі, в інтервалі часу між 10 хвилинами до приблизно 2 днів, 2о переважно приблизно 60 хвилин.
В реакції 2 з Схеми 1, карбонову кислоту формули ІЇ перетворюють до гідроксамової кислоти формули І, обробкою І! за допомогою 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду та 1-гідроксибензтриазолу в полярному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, з наступним додаванням гідроксиламіну до реакційної суміші в інтервалі часу між приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно приблизно 30 хвилин. Гідроксиламін сч ов переважно утворюється іп зйЙМИ з солі, такої як хлоргідрат гідроксиламіну, в присутності основи, типу триетиламіну. Альтернативно, замість гідроксиламіну або солі гідроксиламіну можуть бути застосовані захищена і) похідна гідроксиламіну або її сіль, в яких гідроксильна група захищена трет-бутилом, бензилом, алілом або 2-триметилсілілетиловим ефіром. Видалення гідроксил-захисної групи проводять шляхом гідрогенолізу для бензил-захисної групи (590 паладій-на-сульфаті барію є переважним каталізатором) або обробкою сильною (му
Зо Кислотою, такою як трифтороцтова кислота, для трет-бутильної захисної групи. Алільна захисна група може бути видалена обробкою трибутилтінгідридом та оцтовою кислотою в присутності каталітичної кількості о біс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) хлориду. 2-Триметилсілілетиловий ефір може бути видалений обробкою (ду сильною кислотою такою як трифтороцтова кислота або взаємодією з джерелом фтору, таким як ефірат трифтористого бору. Реакція сполуки ІІ з гідроксиламіном, сіллю гідроксиламіну, захищеною похідною ме) гідроксиламіну або сіллю захищеної похідної гідроксиламіну може також бути проведена в присутності «о (бензтриазол-1-ілокси)утрисі(ідиметиламіно)фосфонійгексафторфосфату та основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид. Реакційна суміш перемішується при температурі між приблизно 07"С до приблизно 50"С, переважно при кімнатній температурі, в інтервалі часу між приблизно 1 година до приблизно З днів, переважно приблизно 1 день. Переважним процесом для перетворення сполуки ЇЇ в « сполуку ! є взаємодія | з О-бензилгідроксиламін-гідрохлоридом в присутності гексафторфосфату з с (бензтриазол-1-ілокси)утрисі(ідиметиламіно)фосфонію та триетиламіну з використанням метиленхлориду як
Й розчинника. Наступне видалення захисної групи О-бензилу для утворення сполуки формули І проводять шляхом и?» гідрогенолізу під тиском З атмосфери при кімнатній температурі використовуючи як каталізатор 590 паладій-на-сульфаті барію. Переважним розчинником є метанол. Час реакції може мінятися від приблизно 1
ГодИНИ ДО приблизно 5 годин (3,5 годин переважно).
Ге» В певних випадках переважно одержувати сполуки формули І! реакцією гідроксиламіну, солі гідроксиламіну, захищеної похідної гідроксиламіну або солі захищеної похідної гідроксиламіну з активним ефіром формули ІМ, як о показано в реакції З схеми 1. Реакцію проводять в інертному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід при
Ге) температурі в межах від приблизно кімнатної температури до приблизно 80"С, переважно приблизно 60" в 5р інтервалі часу приблизно 1 година до приблизно 2 днів. Якщо використовується захищена похідна о гідроксиламіну або солі захищеної похідної гідроксиламіну, видалення захисної групи виконують як описано сп вище. Активну ефірну похідну формули ІМ одержують обробкою сполуки формули || з (бензтриазол-1-ілокси)трис(диметиламіно)фосфоній гексофторфосфатом та основою, такою як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як хлористий метилен (Реакція 4, схема 1). Реакційну суміш перемішують при ов температурі між приблизно 0"С до приблизно 50"С, переважно при кімнатній температурі, в інтервалі часу між приблизно 1 година до приблизно З днів, переважно приблизно 1 день.
Ф) Фармацевтично прийнятні солі кислих сполук винаходу це солі, які утворені основами, а саме, катіонні ка солі, такі як солі лужних та лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній, а також амонійні солі, такі як солі амонію, триметиламонію, диметиламонію, та сіль трис(гідроксиметил)метиламонію. во Аналогічно солі приєднання кислот, таких як мінеральні кислоти, органічні карбонові та органічні сульфонові кислоти, наприклад соляна кислота, метансульфонова кислота, малеїнова кислота, також можуть містити основні групи, такі як піридил, що складають частину структури.
Здатність сполук формули | або їх фармацевтично прийнятних солей (в подальшому також згаданих як сполуки даного винаходу) інгібувати матричні металопротеїнази або утворення фактору некрозу пухлини (ТМЕ) вв та, відповідно, проявляти їх ефективність для лікування захворювань, що характеризуються матричними металопротеїназами або утворенням фактору некрозу пухлини, підтверджується наступними виконаними іп мйго тестами.
Біологічні тести
Інгібування Людської Колагенази (ММР-1)
Людську рекомбінантну колагеназу активували трипсином, використовуючи наступне співвідношення: 1Омкг трипсину в 100мкг колагенази. Трипсин та колагеназу культивували при кімнатній температурі на протязі 10 хвилин, потім додавали п'ятикратний надлишок сполуки (5Омкг/1Омкг трипсині) інгібітора трипсину сої.
Готували 10мММ вихідних розчинів інгібіторів в диметилсульфоксиді та потім розбавляли, використовуючи наступну схему: 70 10мМ. »120мкМ. »12мМкМ--»1,2мМкМ.- »0,12МКкМ
Двадцять п'ять мікролітрів кожної концентрації вносили у відповідні лунки 9б-лункової мікрофторованої кювети в трьох серіях. Після додавання ензиму та субстрату кінцева концентрація інгібітора буде 1:4 розведення. Позитивні контрольні тести (ензим, без інгібітору) здійснювали в лунках 01-06 та тести порівняння (без ензиму, без інгібітору) проводили в лунках 077-012.
Колагеназу розбавляли до 40Онг/мл і потім додавали 25мкл до відповідних лунок мікрофторної кювети.
Кінцева концентрація колагенази в випробуванні - 10Онг/мл.
Субстрат (ОМР-Рго-Сна-СІу-Сув(Ме)-Нівз-Аїа-І ув(ММА)-МНо) одержували як 5мМ напівпродукт в диметилсульфоксиді та потім розбавляли до 20мМкМ в буфері випробування. Тест починали додаванням 5Омкл субстрату в лунку мікрофторної кювети, до кінцевої концентрації 1ОмкМ.
Флуоресцентні дані (ЗбОнм збудження, 46бОнгм випромінювання) були отримані на початку відліку часу і потім з 20-хвилинними інтервалами. Випробування проводили при кімнатній температурі з типовим часом випробування З години.
Графік флуоресценції від часу будували як для порівняльного зразка так і для зразків, що містили колагеназу (дані трикратних вимірювань усереднювали). Точку часу, яка забезпечує хороший сигнал с (порівняльна) та точку, що знаходиться на лінійній частині кривої (зазвичай біля 120 хвилин), вибирали так, щоб визначити значення ІСво. Нульовий час використовували як порівняльний для кожної сполуки при кожній о концентрації, та ці значення віднімали від 120 хвилинних даних. Результати будували як залежність концентрації інгібітору від о контролю (флуоресценція інгібітору поділена на флуоресценцію самої колагенази х 100). ІСво визначали з концентрації інгібітору, яка дає сигнал, який є 5095 від контролю. ю
Якщо було встановлено, що ІСво«0,0З3мМкКМ, то інгібітори випробовували на концентраціях 0,З3мкМ, 0,0ЗмкМ, 0,03МкМ та 0,003МкМ. о
Інгібування Желатинази (ММР-2) Ф
Інгібування активності желатинази випробували Кк! використанням
Опр-Рго-Спа-СіІу-Сув(Ме)-Нівз-АІа-І ув(ІММА)-МНо субстрату (10мкМ) при таких же умовах, як інгібування і. людської колагенази (ММР-1). Ге) 72кД желатинази активували за допомогою 1ММ АРМА (р-амінофенілацетату ртуті) на протязі 15 годин при 4"С та розбавляли, щоб одержати кінцеву концентрацію в випробуванні 1О0Омг/мл. Інгібітори розбавляли як для інгібування людської колагенази (ММР-1) щоб забезпечити кінцеві концентрації в випробуванні ЗОмкМ, ЗмкМ,
О,ЗмкМ та 0,0З3мкМ. Кожна концентрація виконана в трьох серіях. «
Флуоресцентні дані (З3бОнм збудження, 4б0нм випромінювання) беруться на початку відліку часу та потім шщ с через 20 хвилинні інтервали на протязі 4 годин. й ІСво визначають як для інгібування людської колагенази (ММР-1). Якщо встановлено, що ІСво є меншим, ніж и? 0,оЗмкМ, то інгібітори випробуються в кінцевих концентраціях 0,3мкМ, 0,0ЗмкМ, 0,00ЗмкМ та 0,00ЗмкМ.
Інгібування активності Стромелізину (ММР-3)
Інгібування активності стромелізину засноване на модифікованому спектрофотометричному тесті, описаному
Ге»! МУеіпдапцеп та Редег (УУеіпдагеп, Н. апа ГРедег, 9., Зресігорпоїотеїйгіс Аззау їТог Мегергаїе СоІІадепазе, Апаї|.
Віоспет. 147. 437-440 (1985)). Гідроліз тіапептолідсубстрату ІАс-Рго-І еи-сСІу-5СН о ІСНь СН(СНУЗ)2|СО-І еи-СІу-ОСоНЬ| дає фрагмент меркаптану, який може бути перевірений в присутності
Те) реактиву ЕЇІтап'в.
Людський рекомбінантний простромелізин активують трипсином з використанням співвідношення імкл о 1Омг/мл напівпродукту трипсину на 2бмг стромелізину. Трипсин та стромелізин культивують при 37"С на протязі 4 15 хвилин, з наступним культивуванням з 1Омкл 1Омг/мл інгібітору трипсину сої на протязі 10 хвилин при 377С для пригнічення активності трипсину.
Випробування проводять при загальному об'ємі 250мкл випробувального буферу (200мММ хлориду натрію,
ЗОММ МЕЗ та 10мМ хлориду кальцію, рН 6,0) в мікролітрових пластинах з 96 лунками. Активований стромелізин розбавляють в буфері випробування до 25мкг/мл. Реактив Елманса (З3-карбокси-4-нітрофенилдисульфід) іФ) готують як вихідний продукт ТМ в диметилформаміді та розводять до 5ММ в буфері випробування з 5Омкл ко виходу в кінцевій концентрації 1мММ. 10ММ базові розчини інгібіторів одержують в диметилсульфоксиді і розбавляють послідовно в буфері бо випробування таким чином, щоб додавання 5Омкл до відповідних лунок приводить до кінцевих концентрацій
ЗМКМ, 0,ЗмкМ, 0,00ЗмкМ, та 0,000ЗмкМ. Всі стадії зроблені тричі.
ЗОО0мММ вихідного розчину пептидного субстрату в диметилсульфоксиді розбавляють до 15мММ в випробувальному буфері та випробування починають додаванням 5Омкл до кожної лунки, щоб забезпечити кінцеву концентрацію субстрату ЗмММ. Порівняльні лунки містять субстрат пептиду та реактив Елмана без б5 ензиму. Утворення продукту було перевірено при 405нм за допомогою Моїіесціаг Оемісез ОМ тах ріаїе геадег.
ІСво значення були визначені тим же самим способом, що і для колагенази.
Інгібування ММР-13
Людський рекомбінантний ММР-13 активують 2мММ АРМА (р-амінофеніл ацетат ртуті) на протязі 1,5 годин, при 37"С та розбавляють до 400мг/мл в випробувальному буфері (Трис 5ОмММ, рН 7,5, 200мММ хлориду натрію, 5ММ хлориду кальцію, 20ММ хлориду цинку, 0,0295 БгіЇ). Двадцять п'ять мікролітрів розбавленого ензиму додають в кожну лунку 9б-лункової мікрофторованої кювети. Ензим потім розбавляють у співвідношенні 1:4 в випробуванні додаванням інгібітора та субстрату, щоб забезпечити кінцеву концентрацію в випробуванні 10Омг/мл.
Вихідні розчини 71ОмММ інгібіторів одержують в диметилсульфоксиді та потім розбавляють в буфері 70 випробування відповідно до схеми розбавлень інгібітора при інгібуванні людської колагенази (ММР-1): Двадцять п'ять мікролітрів кожної концентрації додають у трьох серіях до мікрофторованої кювети. Кінцеві концентрації в випробуванні - ЗОмМкМ, ЗмкМ, 0,З3мкМ та 0,0ЗмкМ.
Субстрат. (Опр-Рго-Спа-Сіу-Сув(Ме)-Ніз-АІа-І ув(ІММА)-МН».) готують як інгібітор людської колагенази (ММР-1) та 5Омкл додають до кожної лунки, щоб забезпечити кінцеву концентрацію у випробуванні 1ОмкмМ. 7/5 Флуоресцентні дані (ЗбОнм збудження; 460нм випромінювання) взяті на початку відліку часу та через кожні 5 хвилин на протязі 1 години.
Позитивні контрольні лунки містять ензим та субстрат без інгібітору та порівняльні лунки містять лише субстрат.
ІСво визначають як для інгібування людської колагенази (ММР-1). Якщо встановлено, що ІС бо є меншим ніж 0,оЗмкМ, то інгібітори випробовують при кінцевих концентраціях О,ЗмкМ, 0,0ЗмкМ, 0,00ЗмкМ та 0,000Змкм.
Інгібування ТМЕ Продуктів
Здатність сполук або їх фармацевтично прийнятних солей інгібувати утворення ТМЕ та, відповідно, проявляти їх ефективність при лікування захворювань, що зумовлюються утворенням ТМЕ, ілюструється наступними випробуваннями іп міго. сч
Людські мононуклеофільні клітини були виділені з анти-коагульованої людської крові, використовуючи одностадійну Рісіі-пурадое методику розділення. (2) Мононуклеофільні клітини тричі промивали, три рази в і) збалансованому солевому розчині Хенкса (НВ55) з двовалентними катіонами та повторно суспендували до щільності 2хХ105/мл в НВ88, що містить 195 ВЗА. Диференційні індекси, визначені з використанням Аброї сеї
Оуп 3500 аналізатора, показали, що моноцити містяться в кількості від 17 до 2490 від загальної кількості юю клітин в цих приготуваннях.
Аліквота 180мкл суспензії клітин була вміщена на дно 96б-лункової кювети (Совіаг). Додаванням сполук та о
ГРЗ (ІООпад/мл кінцева концентрація) доводили кінцевий об'єм до 200мкл. Всі стадії виконували тричі. Після 4-х Фу годинної інкубації при 377"С в зволоженому СО» інкубаторі, кювети видаляли та піддавали центрифугуванню (10 хвилин при приблизно 250ха), надосадову рідину видаляли та випробували на ТМЕ, використовуючи КЯО ЕГІ5ЗА о з5 набір. (се;
Для призначення ссавцям, включаючи людей, для інгібування матричних металопротеїназ або утворення фактору некрозу пухлини (ТМЕ), можуть бути застосовані різні способи, включаючи пероральний, парентеральний та місцевий. Взагалі, активна сполука буде призначатися перорально або парентерально в « дозах між приблизно 0,1 та 25мг/кг ваги тіла пацієнтів на добу, переважно від приблизно від 0,3 до Бмг/кг. 70 Однак, деякі варіації в дозуваннях обов'язково відбудуться в залежності від станів пацієнтів. Людина 8 с відповідальна за призначення, в будь-якому випадку, визначить відповідну дозу для пацієнта. й Сполуки даного винаходу можуть призначатися в широкій різновидності дозованих форм, загалом "» терапевтично ефективні сполуки цього винаходу присутні в таких дозованих формах в концентраціях, що лежать в межах від приблизно 5,Оваг.95 до приблизно 7Оваг.9о.
Для перорального прийому, таблетки, що містять різноманітні ексципієнти, типу мікрокристалічної целюлози, б лимоннокислого натрію, вуглекислого кальцію, дикальційфосфату та гліцину, можуть використовуватися разом з різноманітними дезінтеграторами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або крохмаль о тапіоки), альгінова кислота та деякі комплексні силікати, разом з гранулюючим зв'язуючим типу (Се) полівінилпірролідону, цукрози, желатину та акації. Додатково, змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, натрій лаурілсульфат та тальк, часто дуже корисні для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу
Мамі можуть також бути використані як наповнювачі в желатинових капсулах; переважними матеріалами для цього є с лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли для перорального прийому бажані водні суспензії та/або еліксири, активний інгредієнт може бути поєднаний з різноманітними підсолоджувачами або засобами, що придають смак, забарвлюючими агентами або барвниками та, якщо бажано, емульгаторами та/або суспендуючими агентами, а також разом з такими розчинниками, як вода, етанол, пропіленгликоль, гліцерин та різні подібні розчинники або їх комбінації. У випадку тварин, вони переважно
Ф, містяться в кормі або питній воді в концентрації 5-5000м.ч, переважно від 25 до 500м.ч. ко Для парентерального призначення (внутрішньом'язове, внутрішньочеревне, підшкірне та внутрішньовенне використання) зазвичай готують стерильний розчин активного інгредієнту для ін'єкцій. Розчини терапевтичних бо сполук даного винаходу можуть застосовуватися або в кунжутному або арахісовому маслі або в водному пропіленгликолі. Водні розчини повинні відповідно регулюватися та буферизуватися, переважно з рН більшим, ніж 8, якщо необхідно, та рідкий розчинник спочатку роблять ізотонічним. Ці водні розчини придатні для внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для внутрішньоротового, внутрішньом'язового та підшкірного ін'єкційного застосування. Приготування всіх цих розчинів в стерильних умовах легко виконується 65 стандартними фармацевтичними методами, відомими фахівцю в даній галузі. У випадку тварин сполуки можуть бути призначені внутрішньом'язово або підшкірно у дозах приблизно від 0,1 до 5Омг/кг/день, переважно від 0,2 до 1Омг/кг/день, введених в одиничній дозі або розділених на З дози.
Даний винахід ілюструється наступними прикладами, але не обмежується ними.
Приготування А 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид
Хлорсульфонова кислота (2бмл, 0,392мМмоля) додавали по краплям до охолодженого льодом 4-фторфеноксибензолу (36,9 грамів, 0,196бмоля) при механічному перемішуванні. Коли додавання було закінчене, суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 4 годин. Суміш виливали в крижану воду.
Продукт, 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид (18,6 грамів, 3395) був зібраний фільтрацією та висушений 7/о на повітрі.
Приготування В 4-(3-метилбутокси)бензолсульфонат натрію
Розчин 4-гідроксибензолсульфонової кислоти (10,0 грамів. 43,їммоля) та гідроксиду натрію (3,3 грама, 8Зммоля) у воді (40мл) змішували з розчином 1-йодо-3-метилбутану (11,З3мл, 86,4ммоля) в ізопропанолі (бОмл) /5 та одержану суміш кип'ятили на протязі 2 днів. Ізопропанол був видалений випаровуванням під вакуумом.
Названа у заголовку сполука, 10,0 грамів (87)9о була зібрана фільтрацією та промита ізопропанолом.
Приготування С 4-(3-метилбутокси)бензолсульфонілхлорид
Суміш 4-(3-метилбутокси)бензолсульфонілхлориду натрію (2,5 грама, 9,4ммоля), тіонилхлориду (1Омл), та 5 2о крапель М,М-диметилформаміду кип'ятили на протязі 5 годин. Після охолодження, надлишок тіонилхлориду випарювали, та залишок екстрагували етилацетатом. Розчин охолоджували в бані з льодом та додавали воду.
Органічну фазу відокремлювали та промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. Після сушки сульфатом натрію, розчинник випарювали з одержанням названої сполуки у вигляді масла, 2,34 грама (9596).
Приготування Ю сч 4-(2-дциклопентилетокси)бензолсульфонат натрію
Розчин 4-гідроксибензолсульфонової кислоти (6,5 грамів, 28,2ммоля) та гідроксиду натрію (2,2 грама, і) ббммоля) у воді (1бмл) змішували з розчином 2-(брометил)циклопентаном (15,0 грамів, 84,7ммоля) в ізопропанолі (40мл) та одержану суміш кип'ятили на протязі 2 днів. Ізопропанол був видалений випаровуванням під вакуумом. Названа у заголовку сполука 4,7 грама (5795) була зібрана фільтрацією та промита ізопропанолом. ю зо Приготування Е 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонілхлорид о
Суміш 4-(2-циклопентилетокси)бензолсульфонату натрію (2,5 грама, 8,бммоля), тіонилхлориду (15мл) та Ге! декілька крапель М,М-диметилформаміду кип'ятили на протязі 5 годин. Після охолодження надлишок тіонилхлориду випарювали та залишок екстрагували в етилацетаті. Розчин охолоджували в бані з льодом та о з5 була додавали воду. Органічну фазу відокремлювали промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію. (су
Після висушування над сульфатом натрію, розчинник випарювали, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді масла, 2,24 грама (9095).
Приготування ЕЕ 4 -фторбіфенилсульфонілхлорид «
Хлорсульфонову кислоту (8,7мл, О0,1Змоля) додавали по краплям до 4-фторбіфенілу (10,2 грамів, б9Уммоля) з с при перемішуванні в бані з льодом. Перемішування продовжували при охолоджені на протязі 0,5 годин та потім реакційну суміш виливали на лід. Одержаний білий осад був зібраний фільтрацією та розчинений в хлороформі. ;» Хлороформний розчин промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію та концентрували з одержати білої твердої речовини. Цільовий продукт, 4-фторбіфенилсульфонілхлорид (4,3 грама, 2795), відокремлювали від 4 -фторбіфенілсульфонової кислоти (небажаного побічного продукту) б кристалізацією останнього з етилацетату та кристалізацією залишку з гексану.
Приготування о о 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонат натрію
Ге) До розчину 4-гідроксибензолсульфонової кислоти додають (5,13 грамів, 22,1ммоля) в 1М водному розчині Підроксиду натрію (23мл) додавали розчин 4-фторбензилброміду (3,Змл, 26,5ммоля) в етанолі (2О0мл). Одержану о суміш кип'ятили на протязі 2 днів. При стоянні при постійному охолодженні осаджувалась біла тверда речовина. с Осаджений продукт, 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонат натрію, 4,95 грама (74965) був зібраний фільтрацією та промитий етилацетатом та діетиловим ефіром.
Приготування Н 4-(фторбензилокси)бензолсульфонілхлорид
До суспензії 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонату натрію (0,5 грамів, 1,64ммоля) в метиленхлориді (бмл)
Ф) додавали п'ятихлористий фосфор (275мг, 1,3їммоля). Одержану суміш кип'ятили на протязі 7 годин. Після ка охолодження в бані з льодом та заливання водою (15мл) суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію та концентрували з бо одержанням 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонілхлориду у вигляді твердої речовини білого кольору (13Омг, 26905).
Приготування 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілхлорид
Хлорсульфонову кислоту (9,7мл, 0,147моля) додавали по краплям до 4-хлорфеноксибензолу (12,бмл, 65 73.4ммоля) при кімнатній температурі при перемішуванні. Коли додавання було закінчене, суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 1 години та потім виливали у льодяну воду. Тверду речовину було зібрано фільтрацією, висушено на повітрі та перекристалізовано з петролейного ефіру та етилацетату з одержанням 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілхлориду (7,43 грамів, 33905).
Приклад 1 1--4-метоксибензолсульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти гідроксиамід (А) До розчину 1-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти (6,0 грамів, 4б6,5ммоля) та триетиламіну (14мл, 10Оммоля) в діоксані (9Омл) та воді (дФОмл) додавали 4-метоксибензолсульфонілхлорид (10,6 грамів, 51,3ммоля).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 4 годин, підкислювали розчином 1М водним розчином соляної кислоти та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні екстракти промивали 7/0 розчином хлориду натрію, висушували над сульфатом магнію та концентрували, одержуючи тверду рудувато-коричневу речовину, яку потім розтирали з хлороформом з одержанням 1--4-метоксибензолсульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, 5,42 грамів (3990). (В) До розчину /1-(4-метоксибензолсульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти (4,65 грама, 7/5 5,2мММмоля) та триетиламіну (2,бмл, 17, 9ммоля) в метиленхлориді (120мл) додавали (бензотриазол-1-ілокси)трис(ідиметиламіно)фосфонійгексафторфосфат (7,4 грамів, 16,3ммоля). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 2,5 днів. Розчинник випарювали та залишок екстрагували в етилацетаті. Розчин послідовно промивали О,5М водним розчином соляної кислоти, водою та насиченим розчином хлоридом натрію. Після сушки над сульфатом магнію, розчинник випарювали з одержанням бензотриазол-1-ілового ефіру 1-(4-метоксибензолсульфоніламіно)уциклопентанкарбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. Одержану речовину розчиняли в М,М-диметилформаміді (120мл) і до одержаного розчину додавали диізопропілетиламін (5,3мл, ЗОммоля) та гідрохлорид О-бензилгідроксиламіну (3,2 грама, 20ммоля). Суміш нагрівали в масляній бані до 50"С на протязі 20 годин. Розчинник випарювали та додавали етилацетат. Суміш була фільтрували, збираючи білу тверду речовину. Фільтрат промивали послідовно 0,5М сч ов Водним розчином соляної кислоти, водним насиченим розчином бікарбонату натрію та насиченим розчином хлориду натрію. Після випарювання розчинника одержували тверду речовину, яку поєднували з речовиною, і) одержаною фільтруванням, и розтирали з етилацетатом з одержанням бензилоксиаміду 1--4-метоксибензолсульфоніламіно)-циклопентан-1-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, 2,82 грама (47965). ю зо (С) Розчин бензилоксиаміду 1-(4-метоксибензолсульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти (1,50 грам, 3,71ммоля) в метанолі (200мл) обробляли 595 паладієм-на-сульфаті барію (0,75 грамів) та гідрували при і, тиску З атмосфери на протязі 3,5 годин в Раїт шейкері. Каталізатор видаляли пропусканням крізь 0,45мкм Ге! нейлоновий фільтр і фільтрат концентрували з одержанням гідроксиаміду 1--4-метоксибензолсульфоніламіно)-циклопентан-1-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, 1,13 ме) зв грам (97905). МС: 313 (М-1). «о
Названі в заголовках сполуки прикладів 2-8 були одержані методом, аналогічним описаному в прикладі 1, використовуючи вказані реактиви.
Приклад 2 1--(4метоксибензолсульфоніламіно)циклогексан-1-карбонової кислоти гідроксиамід. « 1-Аміноциклогексан-1-карбонова кислота; 4-метоксибензолсульфонілхлорід. МС:327(М-1). з с Приклад З . 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопентан-1-карбонової кислоти гідроксиамід и?» 1-аміноциклопентан-1-карбонова кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид. МС: 393 (М-1). Аналіз, розраховано для Сі18Нло9ЕМ2О55.0,25Н20: С 54,19, Н 4,93, М 7,02. Одержано: С 54,20, Н 5,13, М 7,08.
Приклад 4
Ге» 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклогексан-1-карбонової кислоти гідроксиамід 1-аміноциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид. Перекристалізований з о хлороформу, температура плавлення: 1747; МС: 407 (М-1).
Ге) Приклад 5 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|Їциклопропан-1-карбонової кислоти гідроксиамід. о 1-аміноциклопропан-1-карбонова кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид; температура сп плавлення: 1847С; МС 365 (М-1); Аналіз, розраховано для С 15Ні5ЕМ»ОБ5: С 52,45, Н 4,13, М 7,65. Одержано: С 52,20, Н 4,34, М 7,44.
Приклад 6 1-(4-фторбіфеніл-4-сульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти гідроксиамід 1-аміноциклопентан-1-карбонова кислота; /4-фторбіфенілсульфонілхлорид. Перекристалізований з
Ф) хлороформу. Температура плавлення 15972; МС: 377 (М-1). ка Приклад 7 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклобутан-1-карбонової кислоти гідроксиамід во 1-аміноциклобутан-1-карбонова кислота; 4-(фторфенокси)бензолсульфонілхлорид. МС: 379 (М-1).
Приклад 8 1-(4-(4-фторбензилокси)бензолсульфоніламіно|Їциклопропанкарбонової кислоти гідроксиамід. 1-аміноциклопропан-1-карбонова кислота; 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонілхлорид. МС: 379 (М-1).
Приклад 9 65 М-гідрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонамід (А) Розчин гідрохлориду бензилового ефіру 2-аміно-2-метилпропіонової кислоти (12,0 грамів, 52,2ммоля) та
4-метоксибензолсульфонілхлориду (11,9 грамів, 57,бммоля) в диоксані (10Омл) та воді (100мл) був охолоджений у бані з льодом. Потім додавали триетиламін (18,2мл. 0,1Змоля). Баню з льодом прибирали, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 2 днів. Розчинники видаляли під вакуумом і залишок екстрагували етилацетатом та водою. Водний шар відокремлювали та екстрагували двічі етилацетатом.
Поєднані органічні шари промивали водним насиченим розчином бікарбонату натрію, 1М водним розчином соляної кислоти, та насиченим розчином хлориду натрію. Після сушки над сульфатом натрію розчинник випарювали з одержанням жовтого масла (19,3 грамів), частину якого (10 грамів) хроматографували на силікагелі з З3:7 етилацетат/гексан в якості елюенту, потім перекристалізували з етилацетат/гексаном з /о одержанням бензилового ефіру 2-(4-метоксибензол-сульфоніламіно)-2-метилпропіонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, 6,59 грамів (67965). (В) Розчин бензилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонової кислоти (1,5 грама, 4,1З3ммоля) в етанолі (8Омл) обробляли 1095 паладієм-на-вуглі (0,17 грамів) та гідрували при тиску З атмосфери на протязі 1,5 години в Раїт шейкері. Каталізатор був видалений пропусканням крізь 0,45мкм, нейлоновий фільтр /5 та фільтрат був сконцентрований з одержанням 2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, 1,09 грамів (969605). (С) Розчин 2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонової кислоти (1,08 грама, З, 9бБммоля) в метиленхлориді (120мл) охолоджували в бані з льодом. Потім послідовно додавали триетиламін (2,2мл, 16,вммоля), (бензотриазол-1-ілокси)трис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфат (2,6 грама, 5,8в8ммоля) та
О-бензилгідроксиламінгідрохлорид (0,95 грамів, 5,95ммоля). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 16 годин. Розчинник випарювали та залишок екстрагували етилацетатом. Розчин промивали послідовно 1М водним розчином соляної кислоти, водним насиченим розчином бікарбонату натрію, водою та насиченим розчином хлориду натрію. Після сушки над сульфатом натрію, розчинник випарювали з одержанням масла, Кк! якого цільовий продукт, с
М-бензилокси-2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонамід (1,41 грама, 9595), у вигляді білої твердої речовини, було одержано хроматографією на силікагелі з 1:22 етилацетат/гексаном, як елюенту. і) (Ю) Розчин М-бензилокси-2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонаміду (1,40 грама, 3,7Оммоля) в метанолі (8ВОмл) обробляли 695 паладієм-на-сульфаті барію (0,75 грамів) та гідрували при тиску З атмосфери на протязі 1,5 годин в Раїтг шейкері. Каталізатор видаляли пропусканням крізь О0,45мкм нейлоновий фільтр і ю зо фільтрат концентрували з одержанням М-гідрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-2-метилпропіонаміду. у вигляді білої твердої речовини, 1,06 грамів (10095). Температура плавлення: 122-12570 МС: 289 (М.-1): Аналіз, і, розраховано для С44Ні16МоОБ5з: С 45,82; Н 5.59; М 9,72; Одержано: С 45,88; Н 5,60; М 9,69. Ге!
Вказані в заголовках сполуки прикладів 10-12 були одержані методом, аналогічним описаному в прикладі 9 використовуючи вказані реактиви. о
Приклад 10 «о 2-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-М-гідрокси-2-метилпропіонамід
Гідрохлорид бензилового ефіру 2-аміно-2-метилпропіонової кислоти; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид. Температура плавлення: 133-134". МС: 369 (М1). Аналіз, розраховано для Сі16Н-7ЕМоОБве: С 52,17; Н 4,65; М 7,60; Одержано: С 52,21; Н 4,83; М 7,80. «
Приклад 11 з с М-гідрокси-2-метил-2-І4-(3-метилбутокси)бензолсульфоніламіно|пропіонамід . Гідрохлорид бензилового ефіру 2-аміно-2-метилпропіонової кислоти; и?» 4-(3-метилбутокси)бензолсульфонілхлорид. Перекристалізований з етилацетат/гексану. Температура плавлення 126,5-1287С МС: 343 (М-1). Аналіз, розраховано для С/5НоаМоОвБ: С 52,31; Н 7,02; М 8,13; Одержано: С 52,30; 45. НОТ; М 8,16.
Ге» Приклад 12 2-ІЇД-(2-циклопентилетокси)бензолсульфоніламіно|-М-гідрокси-2-метилпропіонамід о Гідрохлорид бензилового ефіру 2-аміно-2-метилпропіонової кислоти;
Ге) 4-(-2-дциклопентилетокси)бензолсульфонілхлорид. Перекристалізований з етилацетат/гексану. Температура 5р плавлення 125-12776 МС: 369 (М-1). Аналіз, розраховано для С 47Но6М2Ов5з: С 55,12, Н 7,07, М 7,56. Одержано: о С 55,46, Н 7,09, М 7,38. сп Приклад 13
М-гідрокси-2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіфен-2-сульфоніламіно)пропіонамід (А) До розчину 2-аміно-2-метилпропіонової кислоти (2,0 грама, 194ммоля) в 1М водному розчині гідроксиду дв Натрію (45мл) та диоксані (45мл) додавали 5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфонілхлорид (8,41 грамів, 32,4мМмоля).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 16 годин. Додатково додавали 1М водний
Ф) розчин гідроксиду натрію (45мл) до реакційної суміші, яку потім екстрагували діетиловим ефіром. Органічні ка екстракти були відкинуті. Водний шар був підкислений 1М розчином соляної кислоти та екстрагований етилацетатом. Етилацетатні фракції промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над бо сульфатом магнію та концентрували Кк! одержанням 2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)упропіонової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору (2,18 грама, 3496). (В) До розчину 2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)пропіонової кислоти (1,60 грама, 4,9ммоля) в метиленхлориді (16Омл) додавали триетиламін (2,3мл, 16,5ммоля), 65 гексофторфосфат(бензотриазол-1-ілокси)трис(диметиламіно)фосфонію (2,4 грама,. 5,41ммоля) та гідрохлорид
О-(2-триметилсілілетил)гідроксиламіну (0,92 грамів, 5,41ммоля). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 16 годин. Розчинник випарювали та залишок екстрагували етилацетатом. Розчин промивали водою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим розчином хлориду натрію.
Після сушки над сульфатом магнію розчинник випарювали з одержанням білої піни, з якої цільовий продукт, 2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)-М-(2-триметилсіланілетокси)-пропіонамід (22Омг, 1095). у вигляді білої твердої речовини виділяли хроматографією на силікагелі з 3:2 етилацетат/гексаном, як елюенту. (С) 2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)-М-(2-триметилсіланілетокси)пропіонамід (вОмг, 0О,18ммоля) розчиняли в трифтороцтовій кислоті та одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі на протязі 16 годин. Трифтороцтову кислоту випарювали під вакуумом, залишок гасили метанолом, одержуючи 70. М-тідрокси-2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)пропіонамід у вигляді жовтого масла (бомг, 97790), яке кристалізували з етанолу. Температура плавлення 165-1667С. МС: 342 (М.-1).
Названі у заголовку сполуки прикладів 14-16 одержували методом, аналогічним цьому, що описаний в прикладі 13 з використанням вказаних реактивів.
Приклад 14
Гідроксиамід 1-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти 1-Аміноциклопентан-1-карбонова кислота; 5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфонілхлорид. МС: 368 (М 1).
Приклад 15
Гідроксиамід 1-І(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|цикпопропан-1-карбонової кислоти 1-Аміноциклопропан-1-карбонова кислота; 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілхлорид. МС:381 (М-1).

Claims (14)

Формула винаходу
1. Похідні арилсульфоніламіногідроксамової кислоти формули (1): сч ЩО) 25 Її ї о 59) Ї с Ї МН. -о й 30 нн В Ох (Ф) (о, со або їх фармацевтично прийнятні солі, де б» В та 2? - кожний незалежно вибирають з (С1-Св)алкілу, трифторметилу, трифторметил(С.--Св)алкілу, со зе (С.-С)алкілідифторметилену), (С1-Сз)алкілідифторметилену(С1-Сз)алкілу, (Св-Сіо)арилу, (С2-Со)гетероарилу, с (Св-Сзо)арил(С--Св)алкілу, (Со-Со)гетероарил(С.1-Св)алкілу або Б! та КК? взяті разом, можуть утворювати (С4-С)циклоалкіл або бензоконденсоване (Сз-Св)циклоалкільне кільце або групу формули « 40 рай - с шин ра г» Х де п та т незалежно 1 або 2 та Х - СЕ», 5, О або МЕАЗ, де ВЗ є воднем, (С1-Св)алкілом, (Св-Сіо)арилом, ФУ (С.-Со)гетероарилом, (Св-С1од)арил(С1-Св)алкілом, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкілом, (Сі-Св)алкілсульфонілом, (Св-Сіо)дарилсульфонілом або ацилом; та о ОО є (Сі-Св)алкілом, (Себ-Сзод)арилом, (Св-Сіо)арилоксі(Св-Сіод)арилом, (Св-Сіо)арил(Св-Сіо)арилом, со (Св-С10)дарил(Св-Сіо0)арил(С4-Св)алкілом, (Св-Сі0)арил(Сь-Со)гетероарилом, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарилом, (С2-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарилом, о (С2-Со)гетероарил(Св-Сіо)арилом, (С4-Св)алкіл(Св-Сло)арилом, (С1-Св)алкоксі(Св-Сіо)арилом, с (Св-С10)арил(С.4-Св)алкоксі(Св-Сло)арилом, (Св-Сло)арил(С.-Св)алкоксі(С4-Св)алкілом, (Со-Со)гетероарилоксі(С 5-Сло0)арилом, (С4-Св)алкіл(Со-Со)гетероарилом, (С4-Св)алкокси(С»-Со)гетероарилом, (Св-С10)арил(С-Св)алкокси(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарилокси(С»-Со)гетероарилом, (Св-С:о0)арилоксі(С4-Св)алкілом, (Со-Со)гетероарилоксі(С 1-Св)алкілом, (С4-Св)алкіл(Св-Сл1о)арилоксі(Св-С1о)арилом, (С41-Св)алкіл(С»-Со)гетероарилоксі(С 6-Сіо)арилом, (Ф) (С1-Св)алкіл(С1-Св)арилокси(С»-Со)гетероарилом, (С4-Св)алкоксі(Св-Сіо)арилоксі(Св-Со)арилом, ГІ (С4-Св)алкокси(С»о-Со)гетероарилоксі(Св-Сіо)арилом або (С.-Св)алкоксі(Св-Сіо)арилокси(С»о-Со)гетероарилом, де кожна група арилу, необов'язково, заміщена фтором, хлором, бромом, (С 4-Св)алкілом, (Сі-Св)алкокси або во перфтор(С1-Сз)алкілом.
2. Сполука згідно з п. 1, де БК! та Б? взяті разом, утворюють (С 3-Св)циклоалкіл або бензоконденсоване (С4-С)циклоалкільне кільце або групу формули б5
; ське Хх де п та т незалежно 1 або 2, та Х - СЕ», 5, О або МЕ, де ВЗ є воднем, (С4-Св)алкілом, (Св-Со)арилом,
(С.-Со)гетероарилом, (Св-Сід)арил(Сі-Св)алкілом, (Со-Со)гетероарил(С -Св)алкілом, (С4-Св)алкілсульфоніл,
70. (С5-Сі0)арилсульфонілом або ацилом.
3. Сполука згідно з п. 2, де К! та К2 взяті разом, утворюють (С 3-Св)циклоалкіл або бензоконденсоване (С3-С,)циклоалкільне кільце.
4. Сполука згідно з п. 1, де (в є (Св-Сіо)дарилом, (Св-С10)арил(Св-С:о0)арилом, (Св-С:0)арилоксі(Св-Сіо)арилом, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарилом, 19 (С2-Со)гетероарил(Со-Со)гетероарилом, (Св-Сіо0)арил(Сь-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарил(С 5-С0)арилом або (Со-Со)гетероарилоксі(С 6-Сіо)дарилом.
5. Сполука згідно з п. 4, де О є (Св-Сіо)арилоксі(Св-Сіо)арилом.
6. Сполука згідно з п. 1, де В! та В2 - кожний, незалежно, (С4-Св)алкіл.
7. Сполука згідно з п. 1, де К! та К2 взяті разом, утворюють (С 3-Св)циклоалкіл або бензоконденсоване (С4-С)циклоалкільне кільце або групу формули зв ше руно о Хх де п та т незалежно 1 або 2, та Х - СЕ», 5, О або ме, де ВЗ є воднем, (С4-Св)алкілом, (Св-Сіо)арилом,
(С.-Со)гетероарилом, (Св-С1од)арил(С1-Св)алкілом, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкілом, (Сі-Св)алкілсульфонілом, ІС о) (Сев-Сі0)арилсульфонілом або ацилом; та со (е) є (Св-Сіо)арилом, (Св-Сіо)арил(Св-Сіо)арилом, (Св-С:0)арилоксі(Св-Со0)арилом, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарилом, (С2-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарилом, (о) (Св-Сіо)дарил(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарил(С 6-Со0)арилом або (Со-Со)гетероарилоксі(С 6-Сіо)арилом. со
8. Сполука згідно з п. 1, де Б' та В взяті разом утворюють (С 3-Св)циклоалкіл або бензоконденсоване
(С.3-С)циклоалкільне кільце; та ісе) (е) є (Св-Сіо)арилом, (Св-Сіо)арил(Св-Сіо)арилом, (Св-С:0)арилоксі(Св-Со0)арилом, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарилом, (С2-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарилом, (Св-Сіо)дарил(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарил(С 6-Со0)арилом або (Со-Со)гетероарилоксі(С 6-Сіо)арилом. «
9. Сполука згідно з п. 1, де В та 2 - кожний, незалежно, (С4-Св)алкіл; та з то (е) є (Св-Сіо)арилом, (Св-Сіо)арил(Св-Сіо)арилом, (Св-С:0)арилоксі(Св-Со0)арилом, с (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарилом, (С2-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарилом, :з» (Св-Сіо)дарил(Со-Со)гетероарилом, (Со-Со)гетероарил(С 6-Со0)арилом або (Со-Со)гетероарилоксі(С 6-Сіо)арилом.
10. Сполука згідно з п. 1, де В та 3 - кожний, незалежно, (С4-Св)алкіл; та О є (Св-С1о)арилоксі(Св-Сіо)арилом. б
11. Сполука згідно з п. 1, де вказана сполука вибрана з групи, що містить: гідроксіамід. 3-І(4--4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|азетидин-3-карбонової кислоти; о гідроксіамід 4-І(4--4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|піперидин-4-карбонової кислоти; о гідроксіамід. 1-І4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопропан-1-карбонової кислоти; гідроксіамід. 1-І4--4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопропан-1-карбонової кислоти; о гідроксіамід. 1-І4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклобутан-1-карбонової кислоти; «п гідроксіамід. 1-І(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|циклобутан-1-карбонової кислоти; гідроксіамід. 1-І4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопентан-1-карбонової кислоти; гідроксіамід. 1-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклогексан-1-карбонової кислоти; 2-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-М-гідрокси-2-метилпропіонамід; 2-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|-М-гідрокси-2-метилпропіонамід; (Ф) М-гідрокси-2-метил-2-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)пропіонамід; ГІ гідроксіамід 1-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти; гідроксіамід. 1-(4-фторбіфенил-4-сульфоніламіно)циклопропан-1-карбонової кислоти; во гідроксіамід. 1-(4-фторбіфенил-4-сульфоніламіно)циклобутан-1-карбонової кислоти; гідроксіамід. 1-(4"-фторбіфенил-4-сульфоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти; гідроксіамід 2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)індан-2-карбонової кислоти; та гідроксіамід. 2-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|індан-2-карбонової кислоти.
12. Фармацевтична композиція для (а) лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається з артриту, ди раку, виразки тканини, мукулярної дегенерації, рестенозу, захворювань періодонту, бульозного епідермолізу, склериту, в комбінації з стандартними МЗАЇІЮ'З та анальгезуючими засобами та в комбінації з цитотоксичними антираковими агентами, та інших захворювань, що характеризуються активністю матричних металопротеїназ, СНІДУ, сепсису, септичного шоку та інших захворювань, що характеризуються продукуванням фактора некрозу пухлини (ТМЕ) або (б) інгібування матричних металопротеїназ або продукування фактора некрозу пухлини (ТМЕ) У ссавців, включаючи людину, яка містить ефективну, при такому лікуванні, кількість сполуки згідно з пункту 1, та фармацевтично придатний носій.
13. Спосіб інгібування (а) матричних металопротеїназ або (б) продукування фактора некрозу пухлини (ТМЕ) у ссавців, включаючи людину, при якому призначають вказаному ссавцю ефективну кількость сполуки згідно з п. 1.
14. Спосіб лікування станів, вибраних з групи, яка складається з артриту, раку, виразки тканини, 7/0 МуУукулярної дегенерації, рестенозу, захворювань періодонту, бульозного епідермолізу, склериту, сполуками формули І, які можуть бути використані в комбінації з стандартними МЗА!Ір'З та анальгезуючими засобами та в комбінації з цитотоксичними антираковими агентами, та інших захворювань, що характеризуються активністю матричних металопротеїназ, СНІДу, сепсису, септичного шоку та інших захворювань, що характеризуються продукуванням фактора некрозу пухлини (ТМЕ) у ссавців, включаючи людину, при якому призначають вказаному /5 бсавцю ефективну, при лікуванні таких станів, кількість сполуки згідно з п. 1. с щі 6) ів) (зе) (о) (зе) (Се)
- . и? (о) (95) се) (95) сл іме) 60 б5
UA99084432A 1997-02-03 1998-12-01 Похідні арилсульфоніламіногідроксамової кислоти, фармацевтична композиція, спосіб інгібування матричних металопротеїназ або продукування фактору некрозу пухлин і спосіб лікування захворювань, обумовлених матричними металопротеїназами і фактором некрозу пухлин UA63935C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3685797P 1997-02-03 1997-02-03
PCT/IB1998/000023 WO1998033768A1 (en) 1997-02-03 1998-01-12 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA63935C2 true UA63935C2 (uk) 2004-02-16

Family

ID=21891041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99084432A UA63935C2 (uk) 1997-02-03 1998-12-01 Похідні арилсульфоніламіногідроксамової кислоти, фармацевтична композиція, спосіб інгібування матричних металопротеїназ або продукування фактору некрозу пухлин і спосіб лікування захворювань, обумовлених матричними металопротеїназами і фактором некрозу пухлин

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6303636B1 (uk)
EP (1) EP0977733B1 (uk)
JP (1) JP3765584B2 (uk)
KR (1) KR100317146B1 (uk)
CN (1) CN1113862C (uk)
AP (1) AP826A (uk)
AR (1) AR011101A1 (uk)
AT (1) ATE248812T1 (uk)
AU (1) AU721748B2 (uk)
BG (1) BG64308B1 (uk)
BR (1) BR9807815A (uk)
CA (1) CA2279276C (uk)
CO (1) CO4920234A1 (uk)
DE (1) DE69817801T2 (uk)
DK (1) DK0977733T3 (uk)
DZ (1) DZ2410A1 (uk)
EA (1) EA002594B1 (uk)
ES (1) ES2202796T3 (uk)
GT (1) GT199800025A (uk)
HK (1) HK1026203A1 (uk)
HN (1) HN1998000011A (uk)
HR (1) HRP980058B1 (uk)
HU (1) HUP0000852A2 (uk)
ID (1) ID22799A (uk)
IL (2) IL131042A0 (uk)
IS (1) IS1950B (uk)
MA (1) MA26471A1 (uk)
MY (1) MY121754A (uk)
NO (1) NO313631B1 (uk)
NZ (1) NZ336840A (uk)
OA (1) OA11081A (uk)
PA (1) PA8445801A1 (uk)
PE (1) PE57799A1 (uk)
PL (1) PL335027A1 (uk)
PT (1) PT977733E (uk)
SK (1) SK283963B6 (uk)
TN (1) TNSN98019A1 (uk)
TR (1) TR199901849T2 (uk)
TW (1) TW509668B (uk)
UA (1) UA63935C2 (uk)
UY (1) UY24866A1 (uk)
WO (1) WO1998033768A1 (uk)
ZA (1) ZA98823B (uk)

Families Citing this family (306)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1009737A2 (en) 1997-07-31 2000-06-21 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
BR0008716A (pt) 1999-03-03 2002-09-24 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease contendo alquenil ou alquinil
RU2001126719A (ru) 1999-03-03 2004-02-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Дигетерозамещенные ингибиторы металлопротеазы
AU3196300A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Carbocyclic sulfonamide derivatives
ATE245152T1 (de) 1999-03-31 2003-08-15 Pfizer Prod Inc Dioxocyclopentylhydroxamsäure
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
PT1181286E (pt) 1999-05-28 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas de acido 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidropirano-3-carboxilico
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
WO2001070693A2 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
HUP0300262A2 (hu) * 2000-03-21 2003-06-28 The Procter And Gamble Co. Heterociklusos oldalláncot tartalmazó metalloproteáz inhibitorok
EP1265864A1 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
AU9013101A (en) * 2000-09-29 2002-04-22 Prolifix Ltd Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors
CA2431206C (en) * 2000-12-08 2009-09-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drugs containing anti-sepsis cycloalkene compound
ME00502B (me) 2001-01-05 2011-10-10 Amgen Fremont Inc Antitjela za insulinu sličan receptor faktora i rasta
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
CN1610661A (zh) 2001-11-01 2005-04-27 惠氏控股公司 用作基质金属蛋白酶和tace的抑制剂的丙二烯芳基磺酰胺异羟肟酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
JP4313678B2 (ja) * 2001-12-27 2009-08-12 大日本住友製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とするｍｍｐ阻害剤
CA2472578A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
CA2478050A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
TWI338685B (en) 2002-03-13 2011-03-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
PT1585743E (pt) 2002-12-19 2007-07-12 Pfizer Compostos de 2- (1h-indazol-6-ilamin)-benzamida como inibidores de proteína-cinases úteis para o tratamento de doenças aftálmicas.
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
US20060148839A1 (en) * 2003-02-11 2006-07-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and tace-inhibitors
MXPA05009063A (es) 2003-02-26 2005-12-12 Sugen Inc Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa.
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
ES2314444T3 (es) 2003-08-29 2009-03-16 Pfizer Inc. Tienopiridina-fenilacetaminasy sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
BRPI0513200A (pt) 2004-07-16 2008-04-29 Pfizer Prod Inc uso de um anticorpo anti-igf-1r na preparação de um medicamento para tratamento combinado para malignidades não-hematológicas
ITFI20040174A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
EP1786785B9 (en) 2004-08-26 2013-05-22 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
EP2364973B1 (en) 2005-05-18 2014-07-09 Array Biopharma, Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US8648116B2 (en) 2005-07-21 2014-02-11 Ardea Biosciences, Inc. Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of MEK as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
US8062838B2 (en) 2005-09-20 2011-11-22 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
JP5160535B2 (ja) * 2006-03-29 2013-03-13 ノバルティス アーゲー 選択的ヒドロキサメート骨格ｍｍｐ阻害剤
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
JP5269762B2 (ja) 2006-04-18 2013-08-21 アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤としてのピリドンスルホンアミドおよびピリドンスルファミド
US20100029615A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Michael John Munchhof Benzimidazole derivatives
CA2675358C (en) 2007-01-19 2016-01-05 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
AP2009005010A0 (en) 2007-04-18 2009-10-31 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
TWI446905B (zh) * 2007-06-05 2014-08-01 Sanofi Aventis 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物
PE20091158A1 (es) 2007-12-19 2009-08-28 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG187426A1 (en) 2008-01-04 2013-02-28 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CA3014224C (en) 2009-02-05 2022-05-24 Immunogen, Inc. Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives
WO2010090764A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
ES2543608T3 (es) 2009-03-27 2015-08-20 Ardea Biosciences, Inc. Dihidropiridin sulfonamidas y dihidropiridin sulfamidas como inhibidores de MEK
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
PT2467141T (pt) 2009-08-17 2019-02-06 Intellikine Llc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
EP2488507B1 (en) 2009-10-13 2014-12-17 Allostem Therapeutics LLC Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PH12012500901A1 (en) 2009-11-05 2016-08-05 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel benzopyran kinase modulators
TW201129384A (en) 2010-02-10 2011-09-01 Immunogen Inc CD20 antibodies and uses thereof
SMT201900634T1 (it) 2010-02-12 2020-01-14 Pfizer Sali e polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilammino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetraidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indoi-6-one
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
DK2571878T3 (en) 2010-05-17 2019-02-11 Indian Incozen Therapeutics Pvt Ltd Hitherto unknown 3,5-DISUBSTITUTED-3H-IMIDAZO [4,5-B] PYRIDINE AND 3,5- DISUBSTITUTED -3H- [1,2,3] TRIAZOL [4,5-B] PYRIDINE COMPOUNDS AS MODULATORS OF PROTEIN CHINES
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN104689314B (zh) 2010-06-16 2018-02-02 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
PH12013501465A1 (en) 2011-01-10 2013-09-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
CA2825894C (en) 2011-02-02 2021-11-30 Amgen Inc. Prognosis of cancer using a circulating biomarker
CA2825919C (en) 2011-02-15 2018-05-01 Immunogen, Inc. Methods of preparation of conjugates
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
EP2720699B1 (en) 2011-06-14 2018-05-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
JP6027611B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
SG2014014450A (en) 2011-09-22 2014-09-26 Pfizer Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
BR112014011115A2 (pt) 2011-11-08 2017-06-13 Pfizer métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
CA2865719C (en) 2012-03-30 2020-09-22 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE043552T2 (hu) 2012-06-08 2019-09-30 Sutro Biopharma Inc Antitestek, amelyek tartalmaznak helyspecifikus nem természetes aminosav maradékokat, eljárások elõállításukra és eljárások használatukra
EP3135690A1 (en) 2012-06-26 2017-03-01 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
ES2907763T3 (es) 2012-08-31 2022-04-26 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
NZ708563A (en) 2012-11-01 2019-02-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US9999680B2 (en) 2013-02-28 2018-06-19 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
AU2014239542A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
AU2014273946B2 (en) 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
RS57058B1 (sr) 2013-10-03 2018-05-31 Kura Oncology Inc Ekr inhibitori i postupci primene
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CA2947130C (en) 2014-04-30 2018-10-02 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
CN110526912B (zh) 2014-06-19 2023-02-14 武田药品工业株式会社 用于激酶抑制的杂芳基化合物
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2925224T3 (es) 2014-07-31 2022-10-14 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
MX2017012979A (es) 2015-04-10 2017-11-28 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y metodos de uso de los mismos.
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
CN107995863A (zh) 2015-04-20 2018-05-04 特雷罗药物股份有限公司 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
DK3527574T3 (da) 2015-05-18 2022-06-27 Sumitomo Pharma Oncology Inc Alvocidib-prodrugs, der har øget biotilgængelighed
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
CA2993659A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
FI3429591T3 (fi) 2016-03-16 2023-06-15 Kura Oncology Inc Substituoituja tieno[2,3-d]pyrimidiinijohdannaisia meniini-mll:n estäjinä ja käyttömenetelmiä
CN109640987B (zh) 2016-03-16 2022-12-02 库拉肿瘤学公司 Menin-mll的桥联双环抑制剂及使用方法
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CA3024556A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
AU2017379847B2 (en) 2016-12-19 2022-05-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
KR102592246B1 (ko) 2016-12-22 2023-10-23 암젠 인크 폐암, 췌장암 또는 대장암을 치료하기 위한 kras g12c 억제제로서의 벤즈이소티아졸, 이소티아졸로[3,4-b]피리딘, 퀴나졸린, 프탈라진, 피리도[2,3-d]피리다진 및 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
CA3051512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zlip Holding Limited Cd47 antigen binding unit and uses thereof
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
MX2019013954A (es) 2017-05-25 2020-08-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras.
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
AU2018329920B2 (en) 2017-09-08 2022-12-01 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
CA3075087A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Sutro Biopharma, Inc. Anti- folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US11110177B2 (en) 2017-11-10 2021-09-07 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L degraders and methods of treatment therewith
EP3720439A4 (en) 2017-12-07 2021-09-08 The Regents Of The University Of Michigan NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE
AU2019247498A1 (en) 2018-04-05 2020-11-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
MX2021004624A (es) 2018-10-24 2021-05-27 Araxes Pharma Llc Derivados de 2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-6-(1h-in dazol-4-il)-benzonitrilo y compuestos relacionados como inhibidores de la proteina kras mutante g12c para inhibir metastasis de tumor.
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN113227092A (zh) 2018-11-29 2021-08-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
CN113490499A (zh) 2018-12-04 2021-10-08 大日本住友制药肿瘤公司 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物
AU2019404576A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
CA3123042A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
TWI844602B (zh) 2018-12-20 2024-06-11 美商安進公司 Kif18a抑制劑
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020180770A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN118834208A (zh) 2019-05-21 2024-10-25 美国安进公司 固态形式
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
US20240254100A1 (en) 2019-08-02 2024-08-01 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
US11697657B2 (en) 2019-10-28 2023-07-11 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CN114901366A (zh) 2019-11-04 2022-08-12 锐新医药公司 Ras抑制剂
US11566007B2 (en) 2019-11-04 2023-01-31 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
MX2022005708A (es) 2019-11-14 2022-06-08 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
WO2022010537A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Gas41 inhibitors and methods of use thereof
AU2021308045B2 (en) 2020-07-15 2024-06-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022140427A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
TW202308702A (zh) 2021-04-30 2023-03-01 美商西建公司 使用抗BCMA抗體藥物結合物(ADC)組合γ分泌酶抑制劑(GSI)之組合療法
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
MX2023013085A (es) 2021-05-05 2023-11-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
JP2024517845A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がん治療のためのｒａｓ阻害剤
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
IL317476A (en) 2022-06-10 2025-02-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2024006542A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
AR129187A1 (es) 2022-07-08 2024-07-24 Nested Therapeutics Inc Inhibidores de proteína quinasas activadas por mitógeno (mek)
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024226579A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU4812697A (en) * 1996-10-22 1998-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
ATE231837T1 (de) * 1997-11-12 2003-02-15 Darwin Discovery Ltd Hydroxamsäure- und carbonsäurederivate mit mmp und tnf hemmender wirkung
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
EP0952148B1 (en) * 1998-04-10 2004-05-12 Pfizer Products Inc. Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO313631B1 (no) 2002-11-04
AU8191798A (en) 1998-08-25
NO993730D0 (no) 1999-08-02
DK0977733T3 (da) 2003-11-24
ID22799A (id) 1999-12-09
GT199800025A (es) 1999-07-24
TNSN98019A1 (fr) 2005-03-15
PE57799A1 (es) 1999-06-11
CO4920234A1 (es) 2000-05-29
MY121754A (en) 2006-02-28
ZA98823B (en) 1999-08-02
SK283963B6 (sk) 2004-06-08
EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
AU721748B2 (en) 2000-07-13
EP0977733A1 (en) 2000-02-09
IS5129A (is) 1999-07-23
OA11081A (en) 2002-03-14
AP9801191A0 (en) 1998-03-31
CN1249743A (zh) 2000-04-05
EA002594B1 (ru) 2002-06-27
TW509668B (en) 2002-11-11
JP2000508350A (ja) 2000-07-04
US6303636B1 (en) 2001-10-16
HRP980058B1 (en) 2002-04-30
HRP980058A2 (en) 1998-12-31
JP3765584B2 (ja) 2006-04-12
IL131042A0 (en) 2001-01-28
PA8445801A1 (es) 2000-05-24
EP0977733B1 (en) 2003-09-03
UY24866A1 (es) 2000-09-29
WO1998033768A1 (en) 1998-08-06
CA2279276C (en) 2005-09-13
AR011101A1 (es) 2000-08-02
NO993730L (no) 1999-10-01
BG103616A (en) 2000-02-29
ES2202796T3 (es) 2004-04-01
NZ336840A (en) 2001-01-26
DE69817801D1 (en) 2003-10-09
PT977733E (pt) 2003-12-31
ATE248812T1 (de) 2003-09-15
SK101299A3 (en) 2002-04-04
CA2279276A1 (en) 1998-08-06
IS1950B (is) 2004-10-13
PL335027A1 (en) 2000-03-27
AP826A (en) 2000-04-28
TR199901849T2 (xx) 2000-02-21
CN1113862C (zh) 2003-07-09
DE69817801T2 (de) 2004-03-11
IL131042A (en) 2004-07-25
HUP0000852A2 (hu) 2001-05-28
MA26471A1 (fr) 2004-12-20
KR20000070721A (ko) 2000-11-25
DZ2410A1 (fr) 2003-01-04
BR9807815A (pt) 2000-03-08
HN1998000011A (es) 1999-02-09
KR100317146B1 (ko) 2001-12-22
HK1026203A1 (en) 2000-12-08
BG64308B1 (bg) 2004-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA63935C2 (uk) Похідні арилсульфоніламіногідроксамової кислоти, фармацевтична композиція, спосіб інгібування матричних металопротеїназ або продукування фактору некрозу пухлин і спосіб лікування захворювань, обумовлених матричними металопротеїназами і фактором некрозу пухлин
EP0950059B1 (en) Cyclic sulfone derivatives
JP3299975B2 (ja) マトリックスメタロプロテアーゼのホスフィン酸塩ベース阻害薬
JP3053222B2 (ja) Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
AU730248B2 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR100269046B1 (ko) 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
EP1415984A1 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives