[go: up one dir, main page]

EA002594B1 - Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты - Google Patents

Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA002594B1
EA002594B1 EA199900604A EA199900604A EA002594B1 EA 002594 B1 EA002594 B1 EA 002594B1 EA 199900604 A EA199900604 A EA 199900604A EA 199900604 A EA199900604 A EA 199900604A EA 002594 B1 EA002594 B1 EA 002594B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
compound
carboxylic acid
compound according
Prior art date
Application number
EA199900604A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900604A1 (ru
Inventor
Ральф Пелтон мл. Робинсон
Ким Фрэнсис Макклюр
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA199900604A1 publication Critical patent/EA199900604A1/ru
Publication of EA002594B1 publication Critical patent/EA002594B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I), где R, Rи Q являются такими, как определено выше, пригодны для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование ФНО. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинированной терапии вместе со стандартными нестероидными противовоспалительными средствами (НСПВС) и анальгетиками для лечения артрита, и в комбинации с цитотоксическими лекарственными средствами, такими как адриамицин, дауномицин, цис-платина, этопосид, таксол, таксотер, и алкалоидами, таким как винкристин, при лечении рака.

Description

Настоящее изобретение относится к производным арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, которые являются ингибиторами матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО) и как таковые пригодны при лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование ФНО. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинированной терапии вместе со стандартными нестероидными противовоспалительными средствами (здесь и далее НСПВС (Ν8ΑΙΌ)) и анальгетиками для лечения артрита, и в комбинации с цитотоксическими лекарственными средствами, такими как адриамицин, дауномицин, цис-платина, этопосид, таксол, таксотер, и алкалоидами, такими как винкристин, при лечении рака.
Это изобретение также относится к способу применения таких соединений при лечении вышеуказанных заболеваний у млекопитающих, особенно у людей, и к фармацевтическим композициям, пригодным для этого.
Существует ряд ферментов, которые осуществляют расщепление структурных белков и которые являются структурно родственными металлопротеазами. Расщепляющие матрикс металлопротеиназы, такие как желатиназа, стромелизин и коллагеназа, участвуют в деградации матрикса ткани (например коллагеновый коллапс) и вовлечены во многие патологические состояния, включающие в себя патологический метаболизм матрикса соединительной ткани и базальной мембраны, такие как артрит (например остеоартрит и ревматоидный артрит), изъязвление ткани (например изъязвление роговицы, эпидермиса и желудка), ненормальное заживление ран, заболевание периодонта, заболевание костей (например болезнь Педжета и остеопороз), метастазирование опухоли или инвазия, также ВИЧ-инфекцию (1. Ьеик. ΒίοΙ, 52 (2): 244-248, 1992).
Признано, что фактор некроза опухоли вовлечен во многие инфекционные и аутоиммунные заболевания (Ж Е1егз, РЕВ8 Ьейегз, 1991, 285, 199). Кроме этого, было показано, что ФНО является первичным медиатором воспалитель ного ответа, проявляемым при сепсисе и септическом шоке (С. Е. 8роопег е! а1, С11шеа1 1ттипо1оду апб 1ттипораШо1оду, 1992, 62, 811).
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемым солям, где
К1 и К2, каждый независимо, выбраны из (С1-С6)алкила, трифторметила, трифторметил(С 1 -С6)алкила, (С 1 -С6)алкил(дифторметилен)а, (С1-С3)алкил(дифторметилен(С1-С3)алкила, (С6-С10)арила, (С2-С9)гетероарила, (С6С10)арил(С1-С6)алкила, (С2-С9)гетероарил(С1С6)-алкила, или К1 и К2 могут быть взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3 -С6)циклоалкильного кольца или группы формулы
где η и т независимо равны 1 или 2, и Х представляет собой СР2, 8, О или ΝΚ3, где К3 является водородом, (С1-С6)алкилом, (С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкилом, (С1С6)алкилсульфонилом, (С6-С10)арилсульфонилом или ацилом; и
С является (С1-С6)алкилом, (С6С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6С10)арил(С1-С6)алкилом, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С6С10)арилом, (С1-С6)алкил(С6-С10)арилом, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6С10)арилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом, (С1С6)алкил(С2-С9)гетероарилом, (С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилокси(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкилом, (С2С9)гетероарилокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкил(С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С1-С6)алкил(С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом, (С1С6)алкил(С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С2-С10)арилом, (С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом или (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С2С9)гетероарилом, где каждая арильная группа возможно замещена фторо, хлоро, бромо, (С1С6)алкилом, (С1-С6)алкокси или перфтор(С1С3)алкилом.
Термин «алкил», используемый здесь, если не указано иначе, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие нормальные, разветвленные или циклические группировки или их комбинации.
Термин «алкокси», используемый здесь, включает в себя О-алкильные группы, где «алкил» является таким, как определено выше.
Термин «арил», используемый здесь, если не указано иначе, включает в себя органический радикал, полученный из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил, возможно замещен3 ный заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из фторо, хлоро, трифторметила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1-С6)алкила.
Термин «гетероарил», используемый здесь, если не указано иначе, включает в себя органический радикал, полученный из ароматического гетероциклического соединения путем удаления одного водорода, такой как пиридил, фурил, пироил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил, возможно замещенный заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из фторо, хлоро, трифторметила, (С1С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1-С6)алкила.
Термин «ацил», используемый здесь, если не указано иначе, включает в себя радикал общей формулы КСО, где К является алкилом, алкокси, арилом, арилалкилом или арилалкилокси, а термины «алкил» или «арил» являются такими, как определено выше.
Термин «ацилокси», используемый здесь, включает в себя О-ацильные группы, где «ацил» является таким, как определено выше.
Соединение формулы I может иметь хиральные центры, и, следовательно, существовать в разных энантиомерных формах. Это изобретение относится ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам соединений формулы I и их смесям.
Предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3-С6)циклоалкильного кольца или группы формулы
где η и т независимо равны 1 или 2, и Х представляет собой СТ2, 8, О или ΝΚ3, где К3 является водородом, (С1-С6)алкилом, (С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарилом, (С5-С10)арил(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С6-С10)арилсульфонилом или ацилом.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3-С6)циклоалкильного кольца.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где р является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С2С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С6-С10)арилом или (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где р является (С6-С 10)арилокси(С6-С 10)арилом.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С1С6)алкилом.
Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3-С6)циклоалкильного кольца или группы формулы
где η и т независимо равны 1 или 2, и Х представляет собой СТ2, 8, О или ΝΚ3, где К3 является водородом, (С1-С6)алкилом, (С5-С10)арилом, (С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкилом, (С1С6)алкилсульфонилом, (С6-С10)арилсульфонилом или ацилом; и р является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С2С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С6-С10)арилом или (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом.
Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или бензоконденсированного (С3С6)циклоалкильного кольца; и р является (С6С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С6С10)арилом или (С2-С9)гетероарилокси(С6С10)арилом.
Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С 1-С 6) алкилом; и Р является (С6-С9)арилом, (С6-С10)арил(С6С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С6-С10)арил(С2-С9)гетероарилом, (С2С9)гетероарил(С6-С10)арилом или (С2-С9)гетероарилокси(С6-С10)арилом.
Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С 1-С 6) алкилом; и
Р является (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом.
Конкретные предпочтительные соединения формулы I включают в себя следующие:
гидроксиамид 3 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] азетидин-3 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] циклопропан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]циклопропан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклобутан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]циклобутан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклопентан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклогексан-1 -карбоновой кислоты;
2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-Ы-гидрокси-2-метилпропионамид;
2-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-Ы-гидрокси-2-метилпропионамид;
Ы-гидрокси-2-метил-2-(5-пиридин-2илтиофен-2-сульфониламино]-пропионамид;
гидроксиамид 1 -(5-пиридин-2-ил-тиофен2-сульфониламино)циклопентан- 1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -(4'-фторбифенил-4-сульфониламино)циклопропан-1 -карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -(4'-фторбифенил-4-сульфониламино)циклобутан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -(4'-фторбифенил-4-сульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфониламино)индан-2-карбоновой кислоты; и гидроксиамид 2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-индан-2-карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для (а) лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, в комбинации со стандартными НСПВС и анальгетиками и в комбинации с цитотоксическими противораковыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), или для (б) ингибирования матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном при таком лечении, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования (а) матриксных металлопротеиназ или (б) продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, соединения формулы I могут быть использованы в комбинации со стандартными НСПВС и анальгетиками и в комбинации с цитотоксическими противораковыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном при лечении такого состояния.
Следующие схемы реакций иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Если не указано иначе, К1, К2 и О на схемах реакций и в последующем обсуждении являются такими, как определено выше.
Получение А о о
III V
В реакции 1 получения А аминокислоту формулы III обрабатывают бензиловым спиртом и кислотой формулы НХ, где Х предпочтительно представляет собой 4-толуолсульфонат, в инертном растворителе, таком как бензол или толуол (предпочтительно толуол), с получением соответствующей кислотной соли дибензилового эфира формулы V. Реакцию обычно проводят в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 24 ч, при температуре кипения используемого растворителя. Воду, которая образуется в ходе реакции, обычно собирают в ловушку Дина-Старка.
В реакции 2 получения А соединение формулы V превращают в соответствующее соединение формулы VI путем взаимодействия V с реакционноспособным функциональным производным сульфоновой кислоты (08О2ОН). таким как сульфонилхлорид ((3§О2С1), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, и растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран, диоксан, вода или ацетонитрил, предпочтительно смесь диоксана и воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между приблизительно 10 мин и приблизительно 2 сутками, предпочтительно около 60 мин.
В реакции 3 получения А промежуточное соединение формулы VI гидрируют с получением промежуточного соединения формулы II. Реакцию проводят в растворителе, таком как этанол, в атмосфере водорода (предпочтительно при давлении 3 атмосферы), используя катализатор, такой как 10% палладий на активированном угле. Реакционную смесь обычно перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 30 мин и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 1,5 ч.
В реакции 1 схемы 1 аминокислотное соединение формулы III превращают в соответствующее соединение формулы II путем взаимодействия III с реакционноспособным функциональным производным сульфоновой кислоты формулы 08О2ОН, где О такой, как определено выше, таким как сульфонилхлорид (<Д8О2С1), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, и полярного растворителя, такого как тетрагидрофуран, диоксан, вода или ацетонитрил, предпочтительно смесь диоксана и воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0 до приблизительно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение времени между 10 мин и приблизительно 2 сутками, предпочтительно около 60 мин.
В реакции 2 схемы 1 карбоновую кислоту формулы II превращают в соединение гидроксамовой кислоты формулы I путем обработки
II 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимидом и 1-гидроксибензтриазолом в полярном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, с последующим добавлением гидроксиламина к реакционной смеси после периода времени между приблизительно 15 мин и приблизительно 1 ч, предпочтительно около 30 мин. Гидроксиламин предпочтительно образуется ίη 8Йи из солевой формы, такой как гидрохлорид гидроксиламина, в присутствии основания, такого как триэтиламин. Альтернативно, защищенное производное гидроксиламина или его солевая форма, где гидроксильная группа защищена как третбутил, бензил, аллил или 2-триметилсилилэтиловый эфир, может быть использовано вместо гидроксиламина или соли гидроксиламина. Удаление защитной группы гидроксила проводят гидрированием в случае бензильной защитной группы (5% палладий на сульфате бария является предпочтительным катализатором) или обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в случае трет-бутильной защитной группы. Аллильная защитная группа может быть удалена обработкой трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии катализатора бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорида. 2Триметилсилилэтилэфирная группа может быть удалена взаимодействием с сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или взаимодействием с источником фтора, таким как эфират трифторида бора. Реакцию II с гидроксиламином, солью гидроксиламина, защищенным производным гидроксиламина или солью защищенного производного гидроксиламина можно проводить в присутствии гексафторфосфата (бензтриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфония и основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 3 суток, предпочтительно около 1 суток. Предпочтительной процедурой для превращения соединения II в соединение I является взаимодействие II с гидрохлоридом О-бензилгидроксиламина в присутствии гексафторфосфата (бензтриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфония и триэтиламина с использованием метиленхлорида в качестве растворителя. Последующее удаление О-бензильной защитной группы с получением соединения формулы I затем проводят гидрированием под давлением водорода 3 атмосферы при комнатной температуре с использованием 5% палладия на сульфате бария в качестве катализатора. Предпочтительным растворителем является метанол. Время реакции может варьировать от приблизительно 1 до приблизительно 5 ч (предпочтительно 3,5 ч).
В некоторых случаях предпочтительно получать соединение формулы I путем взаимодействия гидроксиламина, соли гидроксиламина, защищенного производного гидроксиламина или соли защищенного производного гидроксиламина с активированным эфиром формулы IV, как показано в реакции 3 схемы 1. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре в интервале от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 80°С, предпочтительно около 50°С, в течение периода времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 2 суток. Если используют защищенное производное гидроксиламина или соль защищенного производного гидроксиламина, удаление защитной группы проводят, как описано выше. Активированное эфирное производное формулы IV получают обработкой соединения формулы II гексафторфосфатом (бензтриазол-1 -илокси)трис (диметиламино)-фосфония и основанием, Таким как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид (реакция 4, схема 1). Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 сутками, предпочтительно около 1 суток.
Фармацевтически приемлемые соли кислотных соединений по изобретению представляют собой соли, образованные основаниями, а именно катионные соли, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также аммониевые соли, такие как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония и трис(гидроксиметил)-метиламмония.
Подобным образом соли присоединения кислот, такие как соли минеральных кислот, органических карбоновых и органических сульфоновых кислот, например соляной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, также могут иметь основную группу, такую как пиридил, составляющую часть структуры.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей (именуемые здесь как соединения по настоящему изобретению) ингибировать матриксные металлопротеиназы или продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО) и, следовательно, проявлять эффективность при лечении заболеваний, характеризующихся матриксной металлопротеиназой или продуцированием фактора некроза опухоли, показана в следующих биологических испытаниях ίη νίΐτο.
Биологические испытания
Ингибирование коллагеназы человека (ММР-1)
Рекомбинантную коллагеназу человека активируют трипсином, используя следующее соотношение: 10 мкг трипсина на 100 мкг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубируют при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляют пятикратный избыток (50 мкг/10 мкг трипсина) соевого ингибитора трипсина.
мМ исходные растворы ингибиторов готовят в диметилсульфоксиде, а затем разводят, используя следующую схему:
мМ—>120 мкМ—>12 мкМ—>1,2 мкМ—>0,12 мкМ
Трижды по двадцать пять микролитров каждой концентрации затем добавляют в соответствующие лунки 96-луночного микропланшета. Конечная концентрация ингибитора будет составлять разведение 1:4 после добавления фермента и субстрата. Позитивные контроли (фермент, ингибитор отсутствует) ставят в лунках Ό1-Ό6, а холостые контроли (нет фермента, нет ингибитора) ставят в лунках Ό7-Ό12.
Коллагеназу разводят до 400 нг/мл, а затем 25 мкл добавляют в соответствующие лунки микропланшета. Конечная концентрация коллагеназы в образце для анализа составляет 100 нг/мл.
Субстрат (Ппр-Рто-Сйа-61у-Су8(Ме)-Н18А1а-Ьу8(ИМА)-ИН2) готовят в виде 5мМ исходного раствора в диметилсульфоксиде, а затем разводят до 20 мкМ в буфере, используемом в анализе. Анализ инициируют добавлением 50 мкл субстрата на лунку микропланшета с получением конечной концентрации 1 0мкМ.
Показания флюоресценции (возбуждение при 360 нм, эмиссия при 460 нм) снимают во время 0, а затем через 20-минутные интервалы. Анализ проводят при комнатной температуре в течение обычного времени анализа 3 ч.
Затем строят график зависимости флюоресценции от времени как для холостого контроля, так и для содержащих коллагеназу образцов (данные трех параллельных определений усредняют). Точку времени, которая соответствует хорошему сигналу (холостой контроль), и которая находится на линейной части кривой (обычно около 120 мин) выбирают для определения значений ИК50. Время ноль используют как холостой контроль для каждого соединения при каждой концентрации, и эти значения вычитают из данных на 120 мин. Данные наносят на график как концентрацию ингибитора против % контроля (флюоресценция ингибитора, деленная на флюоресценцию одной коллагеназы х 100). Значения ИК50 определяют по концентрации ингибитора, которая дает сигнал, который составляет 50% от контроля.
Если оказывается, что значения ИК50 составляют величину <0,03 мкМ, то ингибиторы анализируют при концентрациях 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,03 мкМ и 0,003 мкМ.
Ингибирование желатиназы (ММР-2)
Ингибирование активности желатиназы определяют с использованием Опр-Рго-Сйа-С1уСу8(Ме)-Н18-А1а-Ьу8(ИМА)-ИН2 субстрата (10 мкМ) при тех же условиях, что и ингибирование коллагеназы человека (ММР-1).
Желатиназу с молекулярной массой 72 кДа активируют 1 мМ АФМА (р-аминофенилмеркуриацетат) в течение 15 ч при 4°С и разводят до получения конечной концентрации образца для анализа 100 мг/мл. Ингибиторы разводят как для анализа ингибирования коллагеназы человека (ММР-1 ) до получения конечных концентраций в образце для анализа 30 мкМ, 3 мкМ, 0,3 мкМ и 0,03 мкМ. Каждую концентрацию готовят в трех экземплярах.
Показания флюоресценции (возбуждение при 360 нм, эмиссия при 460) регистрируют во время ноль, а затем через 20-минутные интервалы в течение 4 ч.
Значения ИК50 определяют так же, как при ингибировании коллагеназы человека (ММР-1). Если оказывается, что ИК50 составляет величину менее чем 0,03 мкМ, то ингибиторы анализируют при конечных концентрациях 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,003 мкМ и 0,003 мкМ.
Ингибирование активности стромелизина (ММР-3)
Тест на ингибирование активности стромелизина основан на модифицированном спектрофотометрическом анализе, описанном Вейнгартеном и Федером (Уетдайеп Н. апб Ребег, 1., 8рес1гор1ю1оте1пс Аккау £ог Уег1еЬга1е Со11адепаке, Апа1. Вюсйет. 147, 437-440 (1985)). Гидролиз тиопептолидного субстрата [Ас-РгоЕеи-С1у-8СН[СН2СН(СН3)2]СО-Еие-С1у-ОС2Н5] приводит к получению меркаптанового фрагмента, который можно наблюдать в присутствии реагента Эллмана.
Рекомбинантный простромелизин человека активируют трипсином, используя соотношение 1 мкл 10 мг/мл концентрированного раствора трипсина на 26 мкг стромелизина. Трипсин и стромелизин инкубируют при 37°С в течение 15 мин, после чего добавляют 10 мкл 10 мг/мл соевого ингибитора трипсина в течение 10 мин при 37°С для подавления активности трипсина.
Анализы проводят в общем объеме 250 мкл буфера, используемого в анализе (200 мМ хлорида натрия, 50 мМ МЕ8 и 10 мМ хлорида кальция, рН 6,0) в 96-луночном микропланшете. Активированный стромелизин разводят в буфере, используемом в анализе, до 25 мкг/мл. Реагент Эллмана (3-карбокси-4-нитрофенилдисульфид) готовят в виде 1М исходного раствора в диметилформамиде и разводят до 5 мМ в буфере, используемом в анализе, используя 50 мкл на лунку, с получением конечной концентрации 1 мМ.
мМ исходные растворы ингибиторов готовят в диметилсульфоксиде и разводят серийно в буфере, используемом в анализе, так, чтобы добавление 50 мкл в соответствующие лунки приводило к конечным концентрациям 3 мкМ, 0,3 мкМ, 0,003 мкМ и 0,0003 мкМ. Все условия выполняют трижды.
300 мМ исходный раствор пептидного субстрата в диметилсульфоксиде разводят до 15 мМ в буфере, используемом в анализе, и анализ инициируют добавлением 50 мкл в каждую лунку с получением конечной концентрации 3 мМ субстрата. Холостые контроли состоят из пептидного субстрата и реагента Эллмана без фермента. Образование продукта наблюдают при 405 нм на считывающем устройстве Мо1еси1аг Эеуюе ИУтах.
Значения ИК50 определяют таким же способом, как и для коллагеназы.
Ингибирование ММР-1 3
Рекомбинантный ММР-1 3 человека активируют 2мМ АФМА (р-аминофенилмеркуриацетат) в течение 1,5 ч при 37°С и разводят до 400 мг/мл в буфере, используемом для анализа (50 мМ Трис, рН 7,5, 200 мМ хлорида натрия, 5 мМ хлорида кальция, 20 мМ хлорида цинка, 0,02 Ьгу). Двадцать пять микролитров разведенного фермента добавляют на лунку 96луночного микропланшета. Фермент затем разводят в отношении 1:4 для анализа добавлением ингибитора и субстрата с получением конечной концентрации для анализа 100 мг/мл.
мМ исходные растворы ингибиторов готовят в диметилсульфоксиде, а затем разводят в буфере, используемом в анализе, по схеме разведения ингибитора для ингибирования коллагеназы человека (ММР-1): двадцать пять микролитров каждой концентрации добавляют трижды в микропланшет. Конечными концентрациями в тесте являются 30 мкМ, 3 мкМ, 0,3 мкМ и 0,03 мкМ.
Субстрат (Ппр-Рго-С1а-61у-Сук(Ме)-Н1кА1а-Ьук(ХМА)-ХН2) готовят так же, как и для ингибирования коллагеназы человека (ММР-1), и 50 мкл добавляют в каждую лунку с получением конечной концентрации для анализа 10 мкМ. Показания флюоресценции (возбуждение при 360 нм, эмиссия при 450) снимают во время 0 и каждые 5 мин в течение 1 ч.
Положительные контроли состоят из фермента и субстрата без ингибитора, а холостые контроли состоят только из субстрата.
Значения ИК50 определяют также, как и для ингибирования коллагеназы человека (ММР-1 ). Если оказывается, что значения ИК50 составляют величину менее чем 0,03 мкМ, ингибиторы затем анализируют при конечных концентрациях 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,003 мкМ и 0,0003 мкМ.
Ингибирование продуцирования ФНО
Способность соединений или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать продуцирование ФНО и, следовательно, демонстрировать их эффективность при лечении заболеваний, в которые вовлечено продуцирование
ФНО, показана следующим ίη νίΙΐΌ анализом:
Мононуклеарные клетки человека выделяли из антикоагулированной крови человека с использованием методики одностадийного разделения Нсо1111урас.|ис. (2) Мононуклеарные клетки трижды промывали в сбалансированном солевом растворе Хенкса (НВ88), содержащем двухвалентные катионы, и ресуспендировали до плотности 2 х 106/мл в НВ88, содержащем 1% БСА (бычьего сывороточного альбумина). Дифференциальные подсчеты, выполненные с использованием анализатора АЬЬой Се11 Эун 3500, показали, что моноциты составляли от 17 до 24% от общего количества клеток в этих препаратах.
Аликвоты по 180 мкл суспензии клеток помещали в 96-луночный планшет с плоским дном (Со81ат). Добавляя соединения и ЬР8 (липополисахариды) (конечная концентрация 100 нг/мл), получали конечный объем 200 мкл. Все условия выполняли трижды. После 4 ч инкубации при 37°С в увлажняемом СО2 инкубаторе, планшеты вынимали и центрифугировали (10 мин при приблизительно 250 х д), и супернатанты удаляли и анализировали на ФНО-α с использованием набора Β&Ό ЕЫ8А (твердофазный иммуноферментный анализ).
Для введения млекопитающим, включая людей, для ингибирования матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО), можно использовать множество традиционных способов, включая пероральный, парентеральный и местный. Как правило, активное соединение будут вводить перорально или парентерально при дозировках между приблизительно 0,1 и 25 мг/кг веса тела субъекта, которого лечат, в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,3 до 5 мг/кг. Однако некоторые отклонения в дозировке будут обязательно иметь место в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. Лицо, ответственное за введение, в любом случае будет определять подходящую дозу для индивидуального субъекта.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в широком разнообразии различных лекарственных форм. Как правило, терапевтически эффективные соединения по этому изобретению присутствуют в таких лекарственных формах при уровнях концентрации в интервале от приблизительно 5,0 до приблизительно 70 мас.%.
Для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и глицин, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, таким как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал тапиоки), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связующими для гранулирования, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и ара вийская камедь. Дополнительно, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк часто очень полезны в целях таблетирования. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этой связи также включают в себя лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент может быть комбинирован с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями, и, если желательно, также эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различными подобными комбинациями. В случае животных, их преимущественно включают в состав корма животного или питьевой воды в концентрации 5-5000 млн-1, предпочтительно 25-500 млн-1.
Для парентерального введения (внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное и внутривенное применение) обычно готовят стерильный инъекционный раствор активного ингредиента. Могут быть использованы растворы терапевтического соединения по настоящему изобретению либо в кунжутном или арахисовом масле либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы следует соответствующим образом отрегулировать и забуферить, предпочтительно при рН более чем 8, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала сделать изотоничным. Эти водные растворы пригодны в целях внутривенных инъекций. Масляные растворы пригодны в целях внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществить стандартными фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам. В случае животных, соединения можно вводить внутримышечно или подкожно при уровнях дозировки от приблизительно 0,1 до 50 мг/кг/сутки, преимущественно от 0,2 до 10 мг/кг/сутки, давая их как разовую дозу или до 3 раздельных доз.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается деталями таковых.
Получение А. 4-(4-Фторфенокси)бензолсульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (26 мл, 0,392 моля) добавляли по каплям к охлажденному на льду 4-фторфеноксибензолу (36,9 г, 0,196 моль) при механическом перемешивании. После добавления всего количества, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь затем вливали в ледяную воду. Продукт, 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид (18,6 г, 33%) собирали фильтрацией и высушивали на воздухе.
Получение Б. 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонат натрия.
Раствор 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (10,0 г, 43,1 ммоль) и гидроксида натрия (3,3 г, 83 ммоль) в воде смешивали с раствором 1-иод-3-метилбутана (11,3 мл, 86,4 ммоль) в изопропаноле (60 мл), и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 суток. Изопропанол удаляли выпариванием под вакуумом. Указанное в заголовке соединение, 10,0 граммов (87%), собирали фильтрацией, промывая изопропанолом.
Получение В. 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонилхлорид.
Смесь 4-(3 -метилбутокси)бензолсульфоната натрия (2,5 г, 9,4 ммоль), тионилхлорида (10 мл), и 5 капель Ν,Ν-диметилформамида нагревали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. После охлаждения избыток тионилхлорида выпаривали, а остаток переносили в этилацетат. Раствор охлаждали в ледяной бане и добавляли воду. Органическую фазу отделяли и промывали водой и рассолом. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 2,34 г (95%).
Получение Г. 4-(2-Циклопентилэтокси)бензолсульфонат натрия.
Раствор 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (6,5 г, 28,2 ммоль) и гидроксида натрия (2,2 г, 55 ммоль) в воде (15 мл) смешивали с раствором 2-(бромэтил)циклопентана (15,0 граммов, 84,7 ммоль) в изопропаноле (40 мл), и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 суток. Изопропанол удаляли выпариванием под вакуумом. Указанное в заголовке соединение, 4,7 г (57%), собирали фильтрацией, промывая изопропанолом.
Получение Д. 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонилхлорид.
Смесь 4-(2-циклопентилэтокси)бензолсульфоната натрия (2,5 г, 8,6 ммоль), тионилхлорида (15 мл) и нескольких капель Ν,Νдиметилформамида нагревали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. После охлаждения избыток тионилхлорида выпаривали, а остаток переносили в этилацетат. Раствор охлаждали в ледяной бане и добавляли воду. Органическую фазу отделяли и промывали водой и рассолом. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 2,24 г (90%).
Получение Е. 4'-Фторбифенилсульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (8,7 мл, 0,13 моль) добавляли по каплям к 4-фторбифенилу (10,2 г, 59 ммоль) при перемешивании на ледяной бане. Перемешивание продолжали при охлаждении во льду в течение 0,5 ч, а затем реакционную смесь выливали на лед. Полученный белый осадок собирали фильтрацией и растворяли в хлороформе. Хлороформовый раствор промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением белого твердого вещества. Целевой продукт, 4'фторбифенилсульфонилхлорид (4,3 г, 27%), отделяли от 4'-фторбифенилсульфоновой кислоты (нежелательный побочный продукт) кристаллизацией последней из этилацетата и кристаллизацией оставшегося вещества из гексана.
Получение Ж.. 4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфонат натрия.
К раствору 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (5,13 г, 22,1 ммоль) в 1н. водном растворе гидроксида натрия (23 мл) добавляли раствор 4-фторбензилбромида (3,3 мл, 26,5 ммоль) в этаноле (20 мл). Полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 суток. После охлаждения и стояния, осаждалось белое твердое вещество. Осажденный продукт, 4-(4-фторбенезилокси)бензолсульфонат натрия, 4,95 г (74%), собирали фильтрацией, промывая этилацетатом и диэтиловым эфиром.
Получение З. 4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфонилхлорид.
К суспензии 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфоната натрия (0,5 г, 1,64 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли пентахлорид фосфора (275 мг, 1,31 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 7 ч. После охлаждения в ледяной бане и прекращения реакции водой (15 мл) смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 4-(4фторбензилокси)бензолсульфонил хлорида в виде белого твердого вещества (130 мг, 26%).
Получение И. 4-(4-Хлорфенокси)бензолсульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (9,7 мл, 0,147 моль) добавляли по каплям к 4хлорфеноксибензолу (12,6 мл, 73,4 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании. После окончания добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем вливали в ледяную воду. Твердое вещество собирали фильтрованием, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из петролейного эфира и этилацетата с получением 4-(4хлорфенокси)бензолсульфонилхлорида (7,43 г, 33%).
Пример 1. 1-(4-Метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты гидроксиамид.
(А) К раствору 1-аминоциклопентан-1 карбоновой кислоты (6,0 г, 46,5 ммоль) и триэтиламина (14 мл, 100 ммоль) в диоксане (90 мл) и воде (90 мл) добавляли 4-метоксибензолсульфонилхлорид (10,6 г, 51,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением желто-коричневого твердого вещества, которое растирали с хлороформом с получением 1 -(4-метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, 5,42 г (39%).
(Б) К раствору 1-(4-метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты (4,65 г, 15,2 ммоль) и триэтиламина (2,5 мл, 17,9 ммоль) в метиленхлориде (120 мл) добавляли гексафторфосфат (бензотриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфония (7,4 г, 16,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Растворитель выпаривали, и остаток переносили в этилацетат. Раствор промывали последовательно 0,5н. водным раствором соляной кислоты, водой и рассолом. После сушки над сульфатом магния растворитель выпаривали с получением бензотриазол-1 -илового эфира 1 -(4метоксибензолсульфониламино)-циклопентанкарбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. Его растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (120 мл) и к полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (5,3 мл, 30 ммоль) и О-бензилгидроксиламина гидрохлорид (3,2 г, 20 ммоль). Смесь нагревали на масляной бане при 50°С в течение 20 ч. Растворитель выпаривали и добавляли этилацетат. Смесь фильтровали для сбора белого твердого вещества. Фильтрат промывали последовательно 0,5н. водным раствором соляной кислоты, водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После выпаривания растворителя получали твердое вещество, которое объединяли с веществом, выделенным фильтрацией и растирали с этилацетатом с получением бензилоксиамида 1-(4-метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, 2,92 г (47%).
(В) Раствор бензилоксиамида 1-(4метоксибензолсульфониламино)-циклопентан1-карбоновой кислоты (1,50 г, 3,71 ммоль) в метаноле (200 мл) обрабатывали 5% палладием на сульфате бария (0,75 г) и гидрировали при давлении 3 атмосферы в течение 3,5 ч в шейкере Парра. Катализатор удаляли пропусканием через 0,45 мкм нейлоновый фильтр, и фильтрат концентрировали с получением гидроксиамида 1-(4-метоксибензолсульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, 1,13 г (97%). Массспектроскопия (МС): 313 (М-1).
Указанные в заголовках примеров 2-8 соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, с использованием указанных реагентов.
Пример 2. 1-(4-Метоксибензолсульфониламино)циклогексан-1 -карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклогексан-1 -карбоновая кислота; 4-метоксибензолсульфонил-хлорид. МС: 327 (М-1).
Пример 3. 1-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино]циклопентан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклопентан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид. МС: 393 (М-1). Анализ: Вычислено для
С18Н19ЕЫ2О58'0,25 Н2О: С 54,19, Н 4,93, N 7,02. Найдено: С 54,20, Н 5,13, N 7,08.
Пример 4. 1-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино]циклогексан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклогексан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид. Перекристаллизован из хлороформа. Т.пл.: 174°С; МС: 407 (М-1).
Пример 5. 1-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино]циклопропан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклопропан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид. Т.пл.: 184°С; МС: 365 (М-1). Анализ: Вычислено для С16Н15Е^О58: С 52,45, Н 4,13, N 7,65. Найдено: С 52,20, Н 4,34, N 7,44.
Пример 6. 1-(4'-Фторбифенил-4-сульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклопентан-1 -карбоновая кислота; 4'-фторбифенил-сульфонилхлорид. Перекристаллизован из хлороформа. Т.пл. 159°С; МС: 377 (М-1).
Пример 7. 1-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино]циклобутан-1-карбоновой кислоты гидроксиамид.
1-Аминоциклобутан-1-карбоновая кислота; 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид. МС: 379 (М-1).
Пример 8. 1-[4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфониламино]циклопропанкарбоновой кислоты гидроксиамид.
-Аминоциклопропан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонилхлорид. МС: 379 (М-1).
Пример 9. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионамид.
(А) Раствор гидрохлорида бензилового эфира 2-амино-2-метилпропионовой кислоты (12,0 г, 52,2 ммоль) и 4-метоксибензолсульфонилхлорида (11,9 г, 57,6 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (100 мл) охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли триэтиламин (18,2 мл, 0,13 моль). Ледяную баню убирали, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 суток. Растворители удаляли под вакуумом, и остаток переносили в этилацетат и воду. Водный слой отделяли и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1н. водным раствором соляной кислоты и рассолом. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривали, пока не останется желтое масло (19,3 г), часть которого (10 г) хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 3:7 ацетат/гексан, с получением, после перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан, бензилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, 6,59 г (67%).
(Б) Раствор бензилового эфира 2-(4метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионовой кислоты (1,5 г, 4,13 ммоль) в этаноле (80 мл) обрабатывали 10% палладием на угле (0,17 г) и гидрировали при давлении 3 атмосферы в течение 1,5 ч в шейкере Парра. Катализатор удаляли пропусканием через 0,45 мкм нейлоновый фильтр, и фильтрат концентрировали с получением 2-(4метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, 1,09 г (96%).
(В) Раствор 2-(4-метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионовой кислоты (1,08 г, 3,95 ммоль) в метиленхлориде (120 мл) охлаждали в ледяной бане. Последовательно добавляли триэтиламин (2,2 мл, 15,8 ммоль), гексафторфосфат (бензотриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)-фосфония (2,6 г, 5,88 ммоль) и Обензилгидроксиамина гидрохлорид (0,95 г, 5,95 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, и остаток переносили в этилацетат. Раствор промывали последовательно 1н. водным раствором соляной кислоты, водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривали с получением масла, из которого хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:2 ацетат/гексан, получали целевой продукт, Ы-бензилокси-2-(4метоксибензолсульфонила-мино)-2метилпропионамид (1,41 г, 95%), белое твердое вещество.
(Г) Раствор Ы-бензилокси-2-(4метоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионамида (1,40 г, 3,70 ммоль) в метаноле (80 мл) обрабатывали 5% палладием на сульфате бария (0,75 г) и гидрировали при давлении 3 атмосферы в течение 1,5 ч в шейкере Парра. Катализатор удаляли пропусканием через 0,45 мкм нейлоновый фильтр, и фильтрат концентрировали с получением Ы-гидрокси-2-(4метиоксибензолсульфониламино)-2-метилпропионамида в виде белого твердого вещества, 1,06 г (100%). Т.пл.: 122-125°С. МС: 289 (М-1): Анализ: Вычислено для С11Н16М2О58: С, 45,82, Н, 5,59, Ν, 9,72; Найдено: С, 45,88, Н, 5,60, Ν, 9,69.
Указанные в заголовках примеров 10-12 соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 9, с использованием указанных реагентов.
Пример 10. 2-[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфониламино |-Ν -гидрокси-2 -метилпропионамид.
Гидрохлорид бензилового эфира 2-амино2-метилпропионовой кислоты;
4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонилхлорид. Т.пл.: 133-134°С. МС: 369 (М+1), Анализ: Вычислено для Ο6Η17ΡΝ2Ο58: С, 52,17, Н, 4,65, Ν, 7,60; Найдено: С, 52,21, Н, 4,83, Ν, 7,80.
Пример 11. №Гидрокси-2-метил-2-[4-(3метилбутокси)бензолсульфониламино|-пропионамид.
Гидрохлорид бензилового эфира 2-амино-2метилпропионовой кислоты; 4-(3-метилбутокси)-бензолсульфонилхлорид. Перекристаллизован из этилацетата/гексана. Т.пл.: 126,5-128°С. МС: 343 (М-1), Анализ: Вычислено для
Ο5Η24Ν2Ο58: С, 52,31, Н, 7,02, Ν, 8,13; Найдено: С, 52,30, Н, 7,07, Ν, 8,16.
Пример 12. 2-[4-(2-Циклопентилэтокси)бензолсульфониламино]-№гидрокси-2-метил пропионамид.
Гидрохлорид бензилового эфира 2-амино2-метилпропионовой кислоты; 4-(2-циклопентилэтокси)бензолсульфонилхлорид. Перекристаллизован из смеси этилацетат/гексан. Т. пл.: 126-127°С. МС: 369 (М-1), Анализ: Вычислено для С17Н2&Ы2О58: С, 55,12, Н, 7,07, Ν, 7,56; Найдено: С, 55,46, Н, 7,09, Ν, 7,38.
Пример 13. №Гидрокси-2-метил-2-(5пиридин-2-илтиофен-2-сульфониламино)пропионамид.
(А) К раствору 2-амино-2-метилпропионовой кислоты (2,0 г, 19,4 ммоль) в 1н. водном растворе гидроксида натрия (45 мл) и диоксана (45 мл) добавляли 5-пиридин-2-илтиофен-2сульфонилхлорид (8,41 г, 32,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительно 1н. водный раствор гидроксида натрия (45 мл), и ее затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты отбрасывали. Водный слой подкисляли 1н. раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные фракции промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 2метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфониламино)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества (2,18 г, 34%).
(Б) К раствору 2-метил-2-(5-пиридин-2илтиофен-2-сульфониламино)-пропионовой кислоты (1,60 г, 4,91 ммоль) в метиленхлориде (160 мл) добавляли триэтиламин (2,3 мл, 16,5 ммоль), гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония (2.4 г,
5.41 ммоль) и гидрохлорид О-(2-триметилсилилэтил)гидроксиламина (0,92 г, 5,41 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, а остаток переносили в этилацетат. Раствор промывали водой, водным бициклическое гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, 8 или О.
2. Соединение по п.1, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или группы формулы насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После сушки над сульфатом магния растворитель выпаривали с получением белой пены, из которой путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 3:2 этилацетат/гексаны, получали целевой продукт, 2метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфониламино)-Ы-(2-триметилсиланэтокси)пропионамид (220 мг, 10%), белое вещество.
(В) 2-Метил-2-(5-пиридин-2-илтиофен-2сульфониламино)-Ы-(2-триметилсиланилэтокси)пропионамид (80 мг, 0,18 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Трифторуксусную кислоту выпаривали под вакуумом, прогоняя с метанолом, с получением Ы-гидрокси-2-метил2-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфониламино)пропионамид, желтого масла (60 мг, 97%), которое кристаллизовали из этанола. Т.пл.: 165166°С. МС: 342 (М+1).
Указанные в заголовках примеров 14-15 соединения получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 13, с использованием указанных реагентов.
Пример 14. 1 -(5-Пиридин-2-илтиофен-2сульфониламино)циклопентан-1 -карбоновой кислоты гидроксиамид.
- Аминоциклопентан-1 -карбоновая кислота; 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид. МС: 368 (М+1).
Пример 15. 1 - [4-(4-Хлорфенокси)бензолсульфониламино] циклопропан-1 -карбоновой кислоты гидроксиамид.
- Аминоциклопропан-1 -карбоновая кислота; 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонилхлорид.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемые соли, где К1 и К2, каждый независимо, выбраны из (С1-С6)алкила, или К1 и К2 могут быть взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или группы формулы где η и т независимо равны 1 или 2, и Х представляет собой О; и О является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилом, (С6С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арилом, где каждая арильная группа возможно замещена фторо, хлоро или (С1-С6)алкокси, и где (С6-С10)арил представляет собой фенил или нафтил, и (С2С9)гетероарил представляет собой моно- или где η и т независимо равны 1 или 2, и Х является О.
    3. Соединение по п.2, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила.
    4. Соединение по п.1, где О является (С6-
    С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом.
    5. Соединение по п.4, где О является (С6С10)арилокси(С6-С10)арилом.
    6. Соединение по п.1, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С1-С6)алкилом.
    7. Соединение по п.1, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила или группы формулы где η и т независимо равны 1 или 2, и Х является О; и р является (С6-С10)арилом, (С6С10)арил(С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом.
    8. Соединение по п.1, где К1 и К2 взяты вместе с образованием (С3-С6)циклоалкила; и О является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом.
    9. Соединение по п.1, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С1-С6)алкилом; и О является (С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С6С10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом.
    10. Соединение по п.1, где К1 и К2, каждый независимо, являются (С1-С6)алкилом; и О является (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом.
    11. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из гидроксиамида 1 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламиноциклопропан- 1 -карбоновой кислоты;
    гидроксиамида 1 - [4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]циклопропан-1 -карбоновой кислоты;
    гидроксиамида 1 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] циклобутан-1 -карбоновой кислоты;
    гидроксиамида 1 - [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] циклопентан-1 -карбоновой кислоты;
    гидроксиамида 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклогексан-1-карбоновой кислоты;
  2. 2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-И-гидрокси-2-метил-пропионамида;
    И-гидрокси-2-метил-2-(5-пиридин-2илтиофен-2 -сульфониламино] пропионамида;
    гидроксиамида 1 -(5 -пиридин-2-ил-тиофен2-сульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты; и гидроксиамида 1 -(4'-фторбифенил-4-сульфониламино)циклопентан-1-карбоновой кислоты.
    12. Фармацевтическая композиция для (а) лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, в комбинации со стандартными НСПВС и анальгетиками и в комбинации с цитотоксическими противораковыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), или для (б) ингибирования матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, содержащая соединение по п.1 в количестве, эффективном при таком лечении, и фармацевтически приемлемый носитель.
    13. Фармацевтическая композиция для (а) лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), или для (б) ингибирования матриксных металлопротеиназ или продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, содержащая соединение по п. 1 в количестве, эффективном при таком лечении, и фармацевтически приемлемый носитель.
    14. Способ ингибирования (а) матриксных металлопротеиназ или (б) продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы по п. 1.
    15. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, соединения формулы I могут быть использованы в комбинации со стандартными НСПВС и анальгетиками и в комбинации с цитотоксическими противораковыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят соединение по п. 1 в количестве, эффективном при лечении такого состояния.
    16. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, дегенерации желтого пятна, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксных металлопротеиназ, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечено продуцирование фактора некроза опухоли (ФНО), у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят соединение по п.1 в количестве, эффективном при лечении такого состояния.
EA199900604A 1997-02-03 1998-01-12 Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты EA002594B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3685797P 1997-02-03 1997-02-03
PCT/IB1998/000023 WO1998033768A1 (en) 1997-02-03 1998-01-12 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900604A1 EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
EA002594B1 true EA002594B1 (ru) 2002-06-27

Family

ID=21891041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900604A EA002594B1 (ru) 1997-02-03 1998-01-12 Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6303636B1 (ru)
EP (1) EP0977733B1 (ru)
JP (1) JP3765584B2 (ru)
KR (1) KR100317146B1 (ru)
CN (1) CN1113862C (ru)
AP (1) AP826A (ru)
AR (1) AR011101A1 (ru)
AT (1) ATE248812T1 (ru)
AU (1) AU721748B2 (ru)
BG (1) BG64308B1 (ru)
BR (1) BR9807815A (ru)
CA (1) CA2279276C (ru)
CO (1) CO4920234A1 (ru)
DE (1) DE69817801T2 (ru)
DK (1) DK0977733T3 (ru)
DZ (1) DZ2410A1 (ru)
EA (1) EA002594B1 (ru)
ES (1) ES2202796T3 (ru)
GT (1) GT199800025A (ru)
HK (1) HK1026203A1 (ru)
HN (1) HN1998000011A (ru)
HR (1) HRP980058B1 (ru)
HU (1) HUP0000852A2 (ru)
ID (1) ID22799A (ru)
IL (2) IL131042A0 (ru)
IS (1) IS1950B (ru)
MA (1) MA26471A1 (ru)
MY (1) MY121754A (ru)
NO (1) NO313631B1 (ru)
NZ (1) NZ336840A (ru)
OA (1) OA11081A (ru)
PA (1) PA8445801A1 (ru)
PE (1) PE57799A1 (ru)
PL (1) PL335027A1 (ru)
PT (1) PT977733E (ru)
SK (1) SK283963B6 (ru)
TN (1) TNSN98019A1 (ru)
TR (1) TR199901849T2 (ru)
TW (1) TW509668B (ru)
UA (1) UA63935C2 (ru)
UY (1) UY24866A1 (ru)
WO (1) WO1998033768A1 (ru)
ZA (1) ZA98823B (ru)

Families Citing this family (306)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1009737A2 (en) 1997-07-31 2000-06-21 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
UA59453C2 (ru) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные гидроксипипеколат гидроксамовой кислоты как ингибиторы матричных металлопротеиназ
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
BR0008716A (pt) 1999-03-03 2002-09-24 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease contendo alquenil ou alquinil
RU2001126719A (ru) 1999-03-03 2004-02-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Дигетерозамещенные ингибиторы металлопротеазы
AU3196300A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Carbocyclic sulfonamide derivatives
ATE245152T1 (de) 1999-03-31 2003-08-15 Pfizer Prod Inc Dioxocyclopentylhydroxamsäure
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
PT1181286E (pt) 1999-05-28 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas de acido 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidropirano-3-carboxilico
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (ru) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
WO2001070693A2 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
HUP0300262A2 (hu) * 2000-03-21 2003-06-28 The Procter And Gamble Co. Heterociklusos oldalláncot tartalmazó metalloproteáz inhibitorok
EP1265864A1 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
AU9013101A (en) * 2000-09-29 2002-04-22 Prolifix Ltd Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors
CA2431206C (en) * 2000-12-08 2009-09-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drugs containing anti-sepsis cycloalkene compound
ME00502B (me) 2001-01-05 2011-10-10 Amgen Fremont Inc Antitjela za insulinu sličan receptor faktora i rasta
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
CN1610661A (zh) 2001-11-01 2005-04-27 惠氏控股公司 用作基质金属蛋白酶和tace的抑制剂的丙二烯芳基磺酰胺异羟肟酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
JP4313678B2 (ja) * 2001-12-27 2009-08-12 大日本住友製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とするｍｍｐ阻害剤
CA2472578A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
CA2478050A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
TWI338685B (en) 2002-03-13 2011-03-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
PT1585743E (pt) 2002-12-19 2007-07-12 Pfizer Compostos de 2- (1h-indazol-6-ilamin)-benzamida como inibidores de proteína-cinases úteis para o tratamento de doenças aftálmicas.
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
US20060148839A1 (en) * 2003-02-11 2006-07-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and tace-inhibitors
MXPA05009063A (es) 2003-02-26 2005-12-12 Sugen Inc Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa.
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
ES2314444T3 (es) 2003-08-29 2009-03-16 Pfizer Inc. Tienopiridina-fenilacetaminasy sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
BRPI0513200A (pt) 2004-07-16 2008-04-29 Pfizer Prod Inc uso de um anticorpo anti-igf-1r na preparação de um medicamento para tratamento combinado para malignidades não-hematológicas
ITFI20040174A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
EP1786785B9 (en) 2004-08-26 2013-05-22 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
EP2364973B1 (en) 2005-05-18 2014-07-09 Array Biopharma, Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US8648116B2 (en) 2005-07-21 2014-02-11 Ardea Biosciences, Inc. Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of MEK as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
US8062838B2 (en) 2005-09-20 2011-11-22 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
JP5160535B2 (ja) * 2006-03-29 2013-03-13 ノバルティス アーゲー 選択的ヒドロキサメート骨格ｍｍｐ阻害剤
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
JP5269762B2 (ja) 2006-04-18 2013-08-21 アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤としてのピリドンスルホンアミドおよびピリドンスルファミド
US20100029615A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Michael John Munchhof Benzimidazole derivatives
CA2675358C (en) 2007-01-19 2016-01-05 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
AP2009005010A0 (en) 2007-04-18 2009-10-31 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
TWI446905B (zh) * 2007-06-05 2014-08-01 Sanofi Aventis 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物
PE20091158A1 (es) 2007-12-19 2009-08-28 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG187426A1 (en) 2008-01-04 2013-02-28 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CA3014224C (en) 2009-02-05 2022-05-24 Immunogen, Inc. Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives
WO2010090764A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
ES2543608T3 (es) 2009-03-27 2015-08-20 Ardea Biosciences, Inc. Dihidropiridin sulfonamidas y dihidropiridin sulfamidas como inhibidores de MEK
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
PT2467141T (pt) 2009-08-17 2019-02-06 Intellikine Llc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
EP2488507B1 (en) 2009-10-13 2014-12-17 Allostem Therapeutics LLC Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PH12012500901A1 (en) 2009-11-05 2016-08-05 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel benzopyran kinase modulators
TW201129384A (en) 2010-02-10 2011-09-01 Immunogen Inc CD20 antibodies and uses thereof
SMT201900634T1 (it) 2010-02-12 2020-01-14 Pfizer Sali e polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilammino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetraidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indoi-6-one
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
DK2571878T3 (en) 2010-05-17 2019-02-11 Indian Incozen Therapeutics Pvt Ltd Hitherto unknown 3,5-DISUBSTITUTED-3H-IMIDAZO [4,5-B] PYRIDINE AND 3,5- DISUBSTITUTED -3H- [1,2,3] TRIAZOL [4,5-B] PYRIDINE COMPOUNDS AS MODULATORS OF PROTEIN CHINES
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN104689314B (zh) 2010-06-16 2018-02-02 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
PH12013501465A1 (en) 2011-01-10 2013-09-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
CA2825894C (en) 2011-02-02 2021-11-30 Amgen Inc. Prognosis of cancer using a circulating biomarker
CA2825919C (en) 2011-02-15 2018-05-01 Immunogen, Inc. Methods of preparation of conjugates
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
EP2720699B1 (en) 2011-06-14 2018-05-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
JP6027611B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
SG2014014450A (en) 2011-09-22 2014-09-26 Pfizer Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
BR112014011115A2 (pt) 2011-11-08 2017-06-13 Pfizer métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
CA2865719C (en) 2012-03-30 2020-09-22 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE043552T2 (hu) 2012-06-08 2019-09-30 Sutro Biopharma Inc Antitestek, amelyek tartalmaznak helyspecifikus nem természetes aminosav maradékokat, eljárások elõállításukra és eljárások használatukra
EP3135690A1 (en) 2012-06-26 2017-03-01 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
ES2907763T3 (es) 2012-08-31 2022-04-26 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
NZ708563A (en) 2012-11-01 2019-02-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US9999680B2 (en) 2013-02-28 2018-06-19 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
AU2014239542A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
AU2014273946B2 (en) 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
RS57058B1 (sr) 2013-10-03 2018-05-31 Kura Oncology Inc Ekr inhibitori i postupci primene
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CA2947130C (en) 2014-04-30 2018-10-02 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
CN110526912B (zh) 2014-06-19 2023-02-14 武田药品工业株式会社 用于激酶抑制的杂芳基化合物
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2925224T3 (es) 2014-07-31 2022-10-14 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
MX2017012979A (es) 2015-04-10 2017-11-28 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y metodos de uso de los mismos.
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
CN107995863A (zh) 2015-04-20 2018-05-04 特雷罗药物股份有限公司 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
DK3527574T3 (da) 2015-05-18 2022-06-27 Sumitomo Pharma Oncology Inc Alvocidib-prodrugs, der har øget biotilgængelighed
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
CA2993659A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
FI3429591T3 (fi) 2016-03-16 2023-06-15 Kura Oncology Inc Substituoituja tieno[2,3-d]pyrimidiinijohdannaisia meniini-mll:n estäjinä ja käyttömenetelmiä
CN109640987B (zh) 2016-03-16 2022-12-02 库拉肿瘤学公司 Menin-mll的桥联双环抑制剂及使用方法
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CA3024556A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
AU2017379847B2 (en) 2016-12-19 2022-05-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
KR102592246B1 (ko) 2016-12-22 2023-10-23 암젠 인크 폐암, 췌장암 또는 대장암을 치료하기 위한 kras g12c 억제제로서의 벤즈이소티아졸, 이소티아졸로[3,4-b]피리딘, 퀴나졸린, 프탈라진, 피리도[2,3-d]피리다진 및 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
CA3051512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zlip Holding Limited Cd47 antigen binding unit and uses thereof
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
MX2019013954A (es) 2017-05-25 2020-08-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras.
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
AU2018329920B2 (en) 2017-09-08 2022-12-01 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
CA3075087A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Sutro Biopharma, Inc. Anti- folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US11110177B2 (en) 2017-11-10 2021-09-07 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L degraders and methods of treatment therewith
EP3720439A4 (en) 2017-12-07 2021-09-08 The Regents Of The University Of Michigan NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE
AU2019247498A1 (en) 2018-04-05 2020-11-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
MX2021004624A (es) 2018-10-24 2021-05-27 Araxes Pharma Llc Derivados de 2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-6-(1h-in dazol-4-il)-benzonitrilo y compuestos relacionados como inhibidores de la proteina kras mutante g12c para inhibir metastasis de tumor.
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN113227092A (zh) 2018-11-29 2021-08-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
CN113490499A (zh) 2018-12-04 2021-10-08 大日本住友制药肿瘤公司 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物
AU2019404576A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
CA3123042A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
TWI844602B (zh) 2018-12-20 2024-06-11 美商安進公司 Kif18a抑制劑
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020180770A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN118834208A (zh) 2019-05-21 2024-10-25 美国安进公司 固态形式
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
US20240254100A1 (en) 2019-08-02 2024-08-01 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
US11697657B2 (en) 2019-10-28 2023-07-11 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CN114901366A (zh) 2019-11-04 2022-08-12 锐新医药公司 Ras抑制剂
US11566007B2 (en) 2019-11-04 2023-01-31 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
MX2022005708A (es) 2019-11-14 2022-06-08 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
WO2022010537A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Gas41 inhibitors and methods of use thereof
AU2021308045B2 (en) 2020-07-15 2024-06-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022140427A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
TW202308702A (zh) 2021-04-30 2023-03-01 美商西建公司 使用抗BCMA抗體藥物結合物(ADC)組合γ分泌酶抑制劑(GSI)之組合療法
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
MX2023013085A (es) 2021-05-05 2023-11-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
JP2024517845A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がん治療のためのｒａｓ阻害剤
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
IL317476A (en) 2022-06-10 2025-02-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2024006542A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
AR129187A1 (es) 2022-07-08 2024-07-24 Nested Therapeutics Inc Inhibidores de proteína quinasas activadas por mitógeno (mek)
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024226579A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU4812697A (en) * 1996-10-22 1998-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
ATE231837T1 (de) * 1997-11-12 2003-02-15 Darwin Discovery Ltd Hydroxamsäure- und carbonsäurederivate mit mmp und tnf hemmender wirkung
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
EP0952148B1 (en) * 1998-04-10 2004-05-12 Pfizer Products Inc. Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO313631B1 (no) 2002-11-04
AU8191798A (en) 1998-08-25
NO993730D0 (no) 1999-08-02
DK0977733T3 (da) 2003-11-24
ID22799A (id) 1999-12-09
GT199800025A (es) 1999-07-24
TNSN98019A1 (fr) 2005-03-15
PE57799A1 (es) 1999-06-11
CO4920234A1 (es) 2000-05-29
MY121754A (en) 2006-02-28
ZA98823B (en) 1999-08-02
SK283963B6 (sk) 2004-06-08
EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
AU721748B2 (en) 2000-07-13
EP0977733A1 (en) 2000-02-09
IS5129A (is) 1999-07-23
OA11081A (en) 2002-03-14
AP9801191A0 (en) 1998-03-31
CN1249743A (zh) 2000-04-05
TW509668B (en) 2002-11-11
JP2000508350A (ja) 2000-07-04
US6303636B1 (en) 2001-10-16
HRP980058B1 (en) 2002-04-30
HRP980058A2 (en) 1998-12-31
JP3765584B2 (ja) 2006-04-12
IL131042A0 (en) 2001-01-28
PA8445801A1 (es) 2000-05-24
EP0977733B1 (en) 2003-09-03
UY24866A1 (es) 2000-09-29
WO1998033768A1 (en) 1998-08-06
CA2279276C (en) 2005-09-13
AR011101A1 (es) 2000-08-02
NO993730L (no) 1999-10-01
BG103616A (en) 2000-02-29
ES2202796T3 (es) 2004-04-01
NZ336840A (en) 2001-01-26
DE69817801D1 (en) 2003-10-09
PT977733E (pt) 2003-12-31
ATE248812T1 (de) 2003-09-15
SK101299A3 (en) 2002-04-04
CA2279276A1 (en) 1998-08-06
IS1950B (is) 2004-10-13
PL335027A1 (en) 2000-03-27
AP826A (en) 2000-04-28
TR199901849T2 (xx) 2000-02-21
CN1113862C (zh) 2003-07-09
DE69817801T2 (de) 2004-03-11
IL131042A (en) 2004-07-25
HUP0000852A2 (hu) 2001-05-28
MA26471A1 (fr) 2004-12-20
KR20000070721A (ko) 2000-11-25
DZ2410A1 (fr) 2003-01-04
UA63935C2 (ru) 2004-02-16
BR9807815A (pt) 2000-03-08
HN1998000011A (es) 1999-02-09
KR100317146B1 (ko) 2001-12-22
HK1026203A1 (en) 2000-12-08
BG64308B1 (bg) 2004-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002594B1 (ru) Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
US6077864A (en) Cyclic sulfone derivatives
RU2146671C1 (ru) Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты
AP733A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
JP3448275B2 (ja) アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
WO1998034915A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6147061A (en) Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
MXPA99007315A (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU