[go: up one dir, main page]

CN1249743A - 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物 - Google Patents

芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1249743A
CN1249743A CN98802991A CN98802991A CN1249743A CN 1249743 A CN1249743 A CN 1249743A CN 98802991 A CN98802991 A CN 98802991A CN 98802991 A CN98802991 A CN 98802991A CN 1249743 A CN1249743 A CN 1249743A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
alkyl
aryloxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98802991A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1113862C (zh
Inventor
R·P·小罗宾逊
K·F·麦克卢尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN1249743A publication Critical patent/CN1249743A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1113862C publication Critical patent/CN1113862C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

具式(Ⅰ)的化合物(其中R1,R2和Q的定义同上)对于下列疾病状态的治疗是有用的,其包括关节炎,癌症,组织溃疡形成,斑退化,(心瓣膜)再狭窄,牙周疾病,表皮松懈bu11osa,巩膜炎,以及其他以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病,AIDS,脓毒病,脓毒性休克以及其它涉及TNF生成的疾病。另外本发明化合物可与其它标准的非甾体抗炎药物(NSAID’S)以及止痛药合用进行治疗,在癌症的治疗中,其可与细胞毒药物(例如阿霉素,柔红霉素,顺铂,鬼臼乙叉甙,紫杉酚,紫杉烷衍生物以及生物碱,长春新碱)合用。

Description

芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
本发明涉及芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物，其为基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)产生的抑制剂，可以用来治疗下列疾病：关节炎，癌症，组织溃疡，斑退化，(心瓣膜)再狭窄，牙周疾病，大疱性表皮松懈，巩膜炎，以及其他以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病，AIDS，脓毒症，脓毒性休克以及其它涉及TNF生成的疾病。另外本发明化合物可与其它标准的非甾体抗炎药物(NSAID’S)以及止痛药合用进行关节炎的治疗，还可与细胞毒药物(例如阿霉素，柔红霉素，顺铂，鬼臼乙叉甙，紫杉酚，紫杉烷衍生物(taxotere)以及生物碱，长春新碱)合用进行癌症的治疗。
本发明还涉及使用这类化合物来治疗哺乳动物(尤其是人类)体内的上述疾病的方法，本发明还涉及可用于上述方法中的药物组合物。
有许多酶可以破坏蛋白质的结构，它们在结构上与金属蛋白酶有关。基质降解金属蛋白酶(例如明胶酶，溶基质素和胶原酶)与组织基质降解有关(例如胶原萎陷)，并且与许多涉及异常连接组织和底膜基质代谢的病原状况有关，例如关节炎(如骨关节炎和风湿性关节炎)，组织溃疡形成，(如角膜、表皮和胃溃疡形成)，异常创伤愈合，牙周疾病，骨病(如Paget’s疾病和骨质疏松)，肿瘤转移或侵入，以及HIV-感染(J.Leu k.Biol.，52(2)：244-248，1992)。
人们已认识到，肿瘤坏死因子(TNF)与许多感染和自身免疫疾病有关(W.Fiers，FEBS Letters，1991，285，199)。进一步地，已有显示，在脓毒病和脓毒性休克的炎症反应中，TNF是主要的递质(C.E.Spooner et al.，Clinical Immunology andImmunopathology，1992，62 S11)。
本发明涉及下式化合物或其药用盐，
Figure A9880299100091
其中R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，或R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环或下式基团
Figure A9880299100092
其中的n和m各自独立为1或2且X为CF2，S，O或NR3，其中R3为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基或酰基；并且
Q为(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C2-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，其中的每一个芳基基团可以任意地被氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基取代。
除非另有说明，这里的术语“烷基”是指具有直链、支链或环状基团或其混合物的饱和单键烃类基团。
这里的术语“烷氧基”包括0-烷基基团，其中“烷基”的定义同上。
除非另有说明，这里的术语“芳基”包括衍生自移去一个氢原子后的芳烃有机基团，例如苯基或萘基，它们可以任意地被1-3个下列基团取代：氟，氯，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基以及(C1-C6)烷基。
除非另有说明，这里的术语“杂环芳基”包括衍生自移去一个氢原子后的芳烃杂环化合物的有机基团，例如吡啶基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，异噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡唑基，吲哚基，异吲哚基，嘌呤基，咔唑基，异噁唑基，噻唑基，噁唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基，它们可以任意地被1-2个下列基团取代：氟，氯，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基以及(C1-C6)烷基。
除非另有说明，这里的术语“酰基”包括具有通式RCO的基团，其中的R为烷基，烷氧基，芳基，芳烷基或芳烷氧基，并且术语“烷基”和“芳基”的定义同上。
这里的术语“酰氧基”包括O-酰基基团，其中“酰基”的定义同上。
式I的化合物可以具有手性中心，因此可以不同的的对映体形式存在。本发明涉及式I化合物所有的光学异构体和立体异构体以及它们的混合物。
优选的式I的化合物包括这些化合物，其中R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环或下式基团
Figure A9880299100111
其中的n和m各自独立为1或2且X为CF2，S，O或NR3，其中R3为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基或酰基。
其它优选的式I化合物包括那些化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环。
其它优选的式I化合物包括那些化合物，其中Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
其它优选的式I的化合物包括那些化合物，其中Q为(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基。
其它优选的式I化合物包括那些化合物，其中的R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基。
更优选的式I的化合物包括那些化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环或下式基团
Figure A9880299100121
其中的n和m各自独立为1或2且X为CF2，S，O或NR3，其中R3为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基或酰基；且Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
更优选的式I的化合物包括那些化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环；并且Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
更优选的式I的化合物包括那些化合物，其中的R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基，且Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
更优选的式I的化合物包括那些化合物，其中的R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基；并且Q为(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基。
具体的优选化合物包括下列化合物：
3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]氮杂环丁烷-3-甲酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丁烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]环丁烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环己烷-1-甲酸羟基酰胺；
2-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)丙酰胺；
1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环丙烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环丁烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺；
2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)1，2-二氢化茚-2-羧酸羟基酰胺；以及
2-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]1，2-二氢化茚-2-甲酸羟基酰胺。
本发明还涉及用于下列目的的药物组合物(a)与细胞毒抗肿瘤剂协同作用治疗下列疾病：关节炎，癌症，组织溃疡形成，斑退化，(心瓣膜)再狭窄，牙周疾病，大疱性表皮松懈，巩膜炎，与其它标准的NSAID’S和止痛药合用以及其它以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病，AIDS，脓毒病，脓毒性休克以及其它涉及肿瘤坏死因子(TNF)生成的疾病，或(b)抑制哺乳动物(包括人类)体内基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)的生成，其包括在这类治疗中，给予有效剂量的式I的化合物或其药用盐以及药用载体。
本发明涉及下述抑制方法抑制哺乳动物(包括人类)体内(a)基质金属蛋白酶或(b)肿瘤坏死因子(TNF)的生成，其包括给予所述哺乳动物有效剂量的式I化合物或其药用盐。
本发明还涉及治疗下列疾病的方法：关节炎，癌症，组织溃疡形成，斑退化，(心瓣膜)再狭窄，牙周疾病，大疱性表皮松懈，巩膜炎，与NSAID’S和止痛药合用，并且可与细胞毒抗肿瘤剂合用以及其它以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病，AIDS，脓毒病，脓毒性休克以及其它涉及哺乳动物(包括人类)体内肿瘤坏死因子(TNF)生成的疾病，该方法包括，在这类治疗中给予所述哺乳动物有效剂量的式I的化合物或其药用盐。
下列路线将说明本发明化合物的制备。除非另有说明，反应路线和随后讨论中的R1，R2和Q的定义同上。制备A路线1
Figure A9880299100162
在制备A反应1中，于惰性溶剂中(例如苯或甲苯，甲苯为优选)，用苄醇和具式HX的酸(其中X优选为4-甲苯磺酸盐)处理式III氨基酸，得到相应的式V苄酯酸盐。正常情况下，反应在所用溶剂的回流温度下进行1-24小时。此反应过程中形成的水用Dean-Strar捕获器进行收集。
在制备A反应2中，使V与磺酸(QSO2OH)的反应活性功能衍生物(如磺酰氯(QSO2Cl))在碱(如氢氧化钠或三乙胺)和溶剂(如二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，水或乙腈，优选的是二噁烷和水的混合物)的存在下进行反应，使式V化合物转化为相应的式VI化合物。反应混合物在约0-50℃(最好是室温下)下搅拌10分钟-2天，优选的是约60分钟。
在制备A反应3中，将式VI中间体化合物氢解，得到中间体式II。反应于氢气下(优选的是3个大气压)，在溶剂中(例如乙醇)使用10％Pd/C催化剂进行。室温下搅拌反应混合物约30分钟-24小时，优选的是1.5小时。
在路线1反应1中，使III与具式QSO2OH的磺酸的反应活性功能衍生物(其中Q的定义同上)(如磺酰氯(QSO2Cl))在碱(如氢氧化钠或三乙胺)和极性溶剂(如四氢呋喃，二噁烷，水或乙腈，优选的是二噁烷和水的混合物)的存在下进行反应，将式III化合物转化为相应的式II化合物。反应混合物在约0-50℃(最好是室温下)下搅拌10分钟-2天，优选的是约60分钟。
在路线1反应2中，使II与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑在极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)进行反应，约15分钟-1小时后(优选的是约30分钟)，向反应混合物中加入羟胺，使式II化合物转化为式I异羟肟酸化合物。优选地，在碱存在下(如三乙胺)，羟胺从其盐的形式就地生成，例如从羟胺盐酸盐。另外，也可以用羟胺的保护衍生物或其盐的形式(其中的羟基被叔丁基、苄基，烯丙基或2-三乙基甲硅烷基乙基醚保护)代替羟胺或羟胺盐酸盐。羟基保护基团的去除采用与苄基保护基团氢解一样的条件进行(优选的是以5％Pd/硫酸钡作催化剂)，或采用叔丁基保护基去除的方法，即用强酸(如三氟乙酸)进行处理。在催化的双(三苯基膦)氯化钯(II)的存在下，用三丁基锡氢化物和乙酸进行处理，可以去除烯丙基保护基。使2-三甲基甲硅烷基乙基醚与强酸(如三氟乙酸)或与氟供给体(如三氟化硼醚化物)进行反应，可以去除2-三甲基甲硅烷基乙基醚。式II与羟胺，羟胺盐，羟胺保护衍生物或羟胺保护衍生物盐的反应可在(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)-磷鎓六氟化磷酸盐(酯)和碱(如三乙胺)的存在下，于惰性溶剂(如二氯甲烷)中进行。反应混合物在0-50℃下(优选的是室温下)搅拌1小时-3天，优选的是1天。优选地，转化化合物II至化合物I的过程是使II与O-苄基羟胺盐酸盐在(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(酯)和三乙胺存在下，于二氯甲烷中进行反应。室温3大气压氢气下，用5％Pd/硫酸钡作催化剂，进行氢解，去除O-苄基保护基团，得到式I化合物。优选的溶剂是甲醇。反应时间约为1-5小时(优选的是3.5小时)。
在某些情况下，优选的是使羟胺，羟胺盐，羟胺保护衍生物或羟胺保护衍生物盐与式IV活性酯进行反应，得到式I化合物，如路线1反应3所示。反应在惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行，反应温度约为室温至80℃，优选的是约50℃，反应时间约为1小时-2天。如果采用羟胺保护衍生物或羟胺保护衍生物的盐，则按上述方法去除保护基团。在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，用(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸(酯)和碱(如三乙胺)处理式II化合物可以得到式IV活性酯衍生物(见路线1反应4)。反应混合物在约0-50℃(优选的是室温)下搅拌约1小时-3天，优选的是1大。
本发明酸性化合物的药用盐是与碱形成的盐类，称为阳离子盐类，如碱和碱土金属盐，比如钠，锂，钾，钙，镁以及铵盐，如铵，三甲基铵，二乙基铵以及三(羟基甲基)-甲基铵盐。
相似地，酸加成盐(例如无机酸，有机羧酸和有机磺酸，如盐酸，甲磺酸，马来酸)也可以与碱性基团(如吡啶基)构成结构的一部分。
式I化合物或它们药用盐(下文中也称为本发明化合物)抑制基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)生成的能力，以及它们治疗以基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子生成为特征的疾病的有效性的证明，可以参见下面的体外分析结果。
生物试验
人类胶原酶的抑制(MMP-1)
采用下列比例，使用胰蛋白酶可以活化人类重组胶原酶：每100μg胶原酶10μg胰蛋白酶。将胰蛋白酶和胶原蛋白在室温下培养10分钟。然后加入5倍过量的(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制剂。
在二甲亚砜中制备10mM的抑制剂贮备液，然后按下面稀释。
       10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
取每个浓度25mL溶液加到96孔显微平皿的合适孔内，每个样品制备三份。加入酶和底物后抑制剂的最终浓度按1∶4稀释。在D1-D6孔中建立阳性对照(有酶，无抑制剂)，在D7-D12孔中建立空白对照(无酶，无抑制剂)。
将胶原酶稀释至400ng/mL，向上述显微平皿的合适孔内加入25μL该溶液。试验中胶原酶的最终浓度为100ng/mL。
制备5mM底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)的二甲亚砜贮备溶液，然后用分析缓冲液稀释至20μM。在显微平皿的每个孔中加入50μL底物，得到的最终浓度为10μM，开始进行分析。
在0分钟以及每20分钟为一间隔时进行荧光读数(360nM激发，460nM发射)。分析在室温下进行，典型的分析时间为3小时。
然后就空白及含有样品的胶原酶的荧光相对于时间的结果绘图(取三个样品的平均数)。选择提供较好信号的时间点(空白)以及曲线上的直线部分时间点(通常在120分钟左右)来确定IC50值。零时刻被作为每个化合物在每个浓度下的空白，并且，这些值须从120分钟得到的数据中扣除。就抑制浓度相对于％对照样品的数据进行绘图(抑制剂荧光值除去单独胶源酶的荧光值×100)。给出相当于对照样品50％信号值时对应的抑制剂浓度被确定为IC50值。
如果报告的IC50值＜0.03μM，则在0.3μM，0.03μM，0.03μM以及0.003μM浓度下分析抑制剂。
明胶酶抑制(MMP-2)
在与人类胶原酶抑制(MMP-1)相同的条件下，采用DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2底物(10μM)分析明胶酶的活性。
在4℃下，用1mMAPMA(对氨基苯基乙酸汞)使72KD的明胶酶活化，并将其稀释至最终浓度为100mg/mL。将用于抑制人类胶原酶(MMP-1)的抑制剂进行稀释，得到最终浓度为30μM，3μM，0.3μM和0.03μM，每个浓度制备3份。
在0分钟以及每20分钟为一间隔时进行荧光读数(360nM激发，460nM发射)，共持续4小时。
测定每一个人类胶原酶(MMP-1)的抑制。如果报告的IC50值＜0.03μM，则在0.3μM，0.03μM，0.003μM以及0.003μM的最终浓度下检测抑制剂。
溶基质素活性的抑制(MMP-3)
溶基质素活性抑制是基于Weingarten和Feder(Weingarten，H.和Feder，J.，Spectrophotometric Assay for VertebrateCollagenase，Anal.Biochem.147，437-440(1985))所描述的改进的分光光度分析法进行的。硫代肽酯(peptolide)底物[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5]的水解产生了硫醇片断，在Ellman’s试剂的存在下，可对其进行监测。
用胰蛋白酶活化人类重组前溶基质素，使用比例为每26μg溶基质素1μL的10mg/mL胰蛋白酶贮备液。胰蛋白酶和溶基质素在37℃下培养15分钟，接着与10μL 10mg/mL大豆胰蛋白酶抑制剂于37℃下培养10分钟以终止胰蛋白酶活性。
用96孔显微平皿并在总体积为250μL的分析缓冲液(200mM氯化钠，50mM MES以及10mM氯化钙，pH6.0)中进行分析。用分析缓冲液将活化的溶基质素稀释至25μg/mL。在二甲基甲酰胺中制备1M的Ellman’s试剂(3-羧基-4-硝基苯基二硫化物)储备溶液，并用缓冲液稀释至浓度为5mM，以使在每孔50μL加量下可以产生1mM的最终浓度。
在二甲基亚砜中制备10mM抑制剂贮备溶液，并用缓冲液进行系列稀释，以便将50μL该溶液加到合适的孔中时，可以产生的最终浓度为3μM，0.3μM，0.003μM以及0.0003μM。所有的条件制备3份样品。
用分析缓冲液将300mM肽底物的二甲基亚砜贮备溶液稀释到15mM，向每孔中加入50μL该溶液后得到最终浓度为3mM的底物，开始进行分析。背景含有肽底物和Ellman’s试剂，但没有酶。用Molecular Devices Uvmax平皿读数器在405nm处监测产品的形成。
用与同胶原酶相同的方法测定IC50值。
MMP-13的抑制
37℃下，用2mM APMA(对氨基苯基乙酸汞)使人类重组MMP-13活化1.5小时，并用分析缓冲液(50mM Tris，pH 7.5，200mM氯化钠，50mM氯化钙，20μM氯化锌以及0.02％ brij)将其稀释至400mg/ml。 96孔显微平皿的每一个孔中加25μl稀释液。在分析缓冲液中以1∶4的比例加入抑制剂和底物对酶进行稀释，使其在分析缓冲液中的最终浓度为100mg/ml。
在二甲基亚砜中制备10mM抑制剂贮备溶液，并按照用于抑制人类胶原酶(MMP-1)的抑制剂稀释路线用缓冲液对其进行稀释，向显微平皿中加入25μl各个浓度的溶液，每个样品制备3份。分析缓冲液中的最终浓度为30μM，3μM，0.3μM和0.03μM。
制备用于抑制人类胶原酶(MMP-1)的底物(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NNA)-NH2]，并向每孔中加入50μL该溶液，使最终的分析浓度为10μM。在0时刻以及每5分钟时进行荧光读数(360nM激发，450nM发射)，持续1小时。
阳性对照含有酶和底物，但不含抑制剂，空白仅含有底物。
用与同人类胶原酶(MMP-1)相同的方法测定IC50值。如果报告的IC50值＜0.03μM，则在0.3μM，0.03μM，0.003μM以及0.0003μM的最终浓度下进一步分析抑制剂。
TNF生成的抑制
下列体外分析显示了化合物或其药用盐抑制TNF生成的能力并随之证明了它们在治疗与TNF生成有关疾病方面的效力：
采用一步Ficoll-hypaque(3，5-二乙酰胺基-2，4，6-三碘苯甲酸钠)分离技术，从人抗凝血中将人类单核细胞分离出来。(2)在Hanks平衡盐溶液(HBSS)中，用二价阳离子溶液将单核细胞洗涤三次，并将其再悬浮于含有1％BSA、密度为2×106/ml的HBSS中。用Abbott Cell Dyn 3500分析仪测定得到的分化计数表明：在这些制备物中，单细胞占细胞总数的17-24％。
将180μL细胞悬浮物等分到96孔平皿的平整底部(Costar)。加入化合物和LPS(最终浓度为100ng/ml)，最终体积达到200μL。所有条件制备3份。在一个加湿二氧化碳培养器中培养4小时后，移去平皿，离心(大约250×g，10分钟)，除去上清液，用R&D ELISAKit分析TNFa。
就哺乳动物(包括人类)的给药来说，为了抑制基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)的生成，可以采用各种常规的给药途径，包括口服、非肠道以及局部给药。通常活性成分以口服或非肠道途径给药，剂量在约0.1至25mg/Kg接受者体重/每天，优选的是0.3至5mg/Kg。然而，根据接受治疗对象的情况，剂量可进行必要的变化。在任何情况下，负责给药的人将根据给药对象的情况来决定合适的给药剂量。
本发明化合物可以很多不同的剂型给药，一般来说，上述剂型的治疗有效剂量的本发明化合物的浓度水平在约5.0％至70％(重量比)。
对于口服给药而言，可以采用含有各种赋形剂(例如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙以及甘油)的片剂，其可带有各种崩解剂，例如淀粉(优选的是玉米、土豆或木薯淀粉)，藻酸以及某些复合硅酸盐，还可以含有粒化粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶以及金合欢素。另外，片剂中还常使用润滑剂，例如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠以及滑石。相似类型的固体组合物也被用作明胶胶囊中的填充剂；在这种情况中，优选的材料包括乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当需要水合悬浮液和/或酏剂进行口服给药时，可将活性成分与各种增甜剂或增味剂，增色物质以及染料合用，并且如有所需，还可与乳化剂及悬浮剂合用，同时其还可以含有稀释剂，如水，乙醇，丙二醇，甘油以及各种它们的组合物质。在进行动物给药时，较好的是将这些物质含于动物饲料或饮用水中，浓度为5-5000ppm，优选的是25-500ppm。
对于非肠道给药(肌内，腹膜内，皮下以及静脉内)来说，通常是制备活性成分的无菌注射溶液。可以应用本发明治疗化合物的芝麻油或花生油溶液，或者是丙二醇的水溶液。水溶液应适当调节和缓冲，优选的是pH大于8，如有所需，须首先使液体稀释剂等渗。这些水溶液适合于静脉给药。油性溶液适合于关节内，肌内和皮下注射给药。采用本领域内专家们熟知的方法，可以方便地在无菌条件下完成所有这些溶液的制备。在进行动物给药时，可以采用肌内和皮下注射给药，剂量水平在约0.1-50mg/Kg/天，优选的是0.2-10mg/Kg/天，可以采取单一剂量或多至3个分开剂量进行给药。
下列实施例将说明本发明，但并不限制本发明的详细内容。
                      制备A
          4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基氯化物
在机械搅拌下，将氯代磺酸(26ml，0.392mole)滴加到冰冷的4-氟代苯氧基苯(36.9g，0.196mole)。加入完毕，混合物于室温下搅拌4小时。将其倾入冰水中。滤集产品4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基氯化物(18.6g，33％)，并在空气中干燥。
                      制备B
             4-(3-甲基丁氧基)苯磺酸钠
使4-羟基苯磺酸(10.0g，43.1mmole)以及氢氧化钠(3.3g，83mole)的水溶液(40mL)与1-碘-3-甲基丁烷(11.3mL，86.4mmole)的异丙醇溶液(60mL)进行混合，生成的混合物加热回流2天。减压蒸除异丙醇。过滤并用异丙醇洗涤，得到10.0g(87％)标题化合物。
                         制备C
               4-(3-甲基丁氧基)苯磺酰氯
使4-(3-甲基丁氧基)苯磺酸钠(2.5g，9.4mmole)，亚硫酰氯(10mL)以及5滴N，N-二甲基甲酰胺的混合物一起回流5小时。冷却后，蒸除多余的亚硫酰氯，残渣溶于乙酸乙酯中。溶液在冰浴上冷却，加水。分出有机相，用水和盐水洗涤。硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到2.4g(95％)标题化合物，其为油状物。
                      制备D
                4-(2-环戊基乙氧基)苯磺酸钠
将4-羟基苯磺酸(65g，282mmole)以及氢氧化钠(2.2g，55mole)的水溶液(15mL)与2-(溴乙基)环戊烷(15.0g，84.7mmole)的异丙醇溶液(40mL)进行混合，生成的混合物加热回流2天。减压蒸除异丙醇。过滤并用异丙醇洗涤，得到4.7g(57％)标题化合物。
                        制备E
                4-(3-甲基丁氧基)苯磺酰氯
使4-(2-环戊基乙氧基)苯磺酸钠(2.5g，8.6mmole)，亚硫酰氯(15mL)以及几滴N，N-二甲基甲酰胺的混合物一起回流5小时。冷却后，蒸除多余的亚硫酰氯，残渣溶于乙酸乙酯中。溶液在冰浴上冷却，加水。分出有机相，用水和盐水洗涤。硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到2.24g(90％)标题化合物，其为油状物。
                       制备F
           4’-氟代联苯基磺酰基氯化物
在冰浴搅拌下，将氯代磺酸(8.7mL，0.13mole)滴加到4-氟代联苯(10.2g，59mole)中。冰浴下继续搅拌0.5小时，然后将混合物倾入冰中。滤集生成的白色沉淀并将其溶于氯仿中。用水和盐水洗涤氯仿溶液，硫酸镁干燥，浓缩，得到一白色固体。通过用乙酸乙酯对其进行重结晶，将所需产品4’-氟代联苯基磺酰基氯化物(4.3g，27％)从4’-氟代联苯基磺酸(不想要的副产物)中分离出来，剩余的物质用己烷进行重结晶。
                       制备G
                4-(4-氟代苄氢基)苯磺酸钠
向4-羟基苯磺酸(513g，221mmole)的1N氢氧化钠水溶液(23mL)中加入4-氟代溴苄(33mL，265mmole)的乙醇溶液(20mL)。生成的混合物加热回流2天。冷却并放置后，出现白色沉淀。滤集沉淀，并用乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，得到4.95g(74％)4-(4-氟代苄氧基)苯磺酸钠。
                       制备H
               4-(4-氟代苄氧基)苯磺酰氯
向4-(4-氟代苄氧基)苯磺酸钠(0.5g，1.64mmole)的二氯甲烷(5mL)浆状物中加入五氯化磷(275mg，1.31mmole)。生成的混合物一起回流7小时。冰浴冷却后用水(15mL)终止反应，用乙酸乙酯提取。有机相用盐水洗涤。硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到4-(4-氟代苄氧基)苯磺酰氯(130mg，26％)，其为白色固体。
                       制备I
                4-(4-氯代苄氧基)苯磺酰氯
室温搅拌下，将氯代苯磺酸(9.7mL，0.147mole)滴加到4-氯代苯氧基苯(12.6mL，73.4mmole)中。加入完毕，生成的混合物于室温下搅拌1小时，然后将其倾入冰水中。滤集固体，空气中干燥，用石油迷和乙酸乙酯重结晶，得到4-(4-氯代苄氧基)苯磺酰氯(7.43g，33％)。
                           实施例11-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺
(A)向1-氨基环戊烷-1-甲酸(6.0g，46.5mmole)和三乙胺(14mL，100mmole)的二噁烷(90mL)和水(90mL)溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯(10.6g，51.3mmole)。混合物于室温下搅拌4小时，用1N盐酸溶液酸化，乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯提取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得到一个褐色固体，用氯仿研制，5.42g(39％)得到1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-1-甲酸，其为白色固体。
(B)向1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-1-甲酸(4.65g，15.2mmole)和三乙胺(2.5mL，17.9mmole)的二氯甲烷(120mL)溶液中加入(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(酯)(7.4g，16.3mmole)。混合物于室温下搅拌2.5天。蒸除溶剂，残渣用乙酸乙酯提取。溶液依次用0.5N盐酸溶液，水和盐水洗涤。硫酸镁干燥后浓缩溶剂，得到1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-甲酸苯并三唑-1-基酯，其为黄色固体。将其溶于N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中，向生成的溶液中加入二异丙基乙基胺(5.3mL，30mmole)和O-苄基羟胺盐酸盐(3.2g，20mmole)。混合物在50℃的油浴上加热20小时。蒸除溶剂，加入乙酸乙酯。过滤混合物，收集白色固体。滤液依次用0.5N盐酸溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。蒸除溶剂，得到的固体与前述过滤得到的固体合并，用乙酸乙酯研制，得到2.92g(47％)1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-1-甲酸苄氧基酰胺，其为白色固体。
(C)用5％Pd/硫酸钡(0.75g)处理1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-1-甲酸苄氧基酰胺(1.50mL，3.71mmole)的甲醇溶液(200mL)，并在3个大气压下，于Parr shaker中进行氢化3.5小时。使混合物通过0.45μm的尼龙过滤器，滤液浓缩，得到1.13g(97％)1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺，其为白色固体。MS：313(M-1)。
采用与实施例1中相似的方法，使用下列试剂，可以制备实施例2-8中的标题化合物。
                         实施例21-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环己烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环己烷-1-甲酸；4-甲氧基苯磺酰氯。MS：327(M-1)。
                          实施例31-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环戊烷-1-甲酸；4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯。MS：393(M-1)。元素分析(C18H19FN2O5S.0.25H2O)理论值：C 54.19，H4.93，N 7.02。实测值：C 54.20，H 5.13，N 7.08
                         实施例41-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环己烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环己烷-1-甲酸；4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯。氯仿重结晶。MP：174℃；MS：393(M-1)。
                         实施例51-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环丙烷-1-甲酸；4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯。MP：184℃；MS：365(M-1)；元素分析(C16H15FN2O5S)理论值：C 52.45，H4.13，N 7.65。实测值：C 52.20，H 4.34，N 7.44。
                         实施例61-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环戊烷-1-甲酸；4’-氟代联苯基磺酰氯。氯仿重结晶。MP：159℃；MS：377(M-1)。
                         实施例71-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丁烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环丁烷-1-甲酸；4-(氟苯氧基)苯磺酰氯。MS：379(M-1)。
                         实施例81-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环丙烷-1-甲酸；4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯。MS：379(M-1)。
                         实施例9N-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酰胺
(A)在冰浴上，将2-氨基-2-甲基丙酸苄酯盐酸盐(12.0g，52.2mmole)和4-甲氧基苯磺酰(11.9g，57.6mmole)的二噁烷溶液(100mL)以及水(100mL)进行冷却。加入三乙胺(18.2mL，0.13mole)。移去冰浴，混合物于室温下搅拌2天。减压蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯和水，分出水层，用乙酸乙酯提取两次，合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸以及盐水洗涤。硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到黄色油状物(19.3g)，其中的一部分(10g)用硅胶层析纯化，以3∶7的乙酸乙酯/己烷进行洗脱，乙酸乙酯/己烷重结晶后，得到6.59g(67％)2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酸苄酯，其为白色固体。
(B)在Parr振荡器中，用10％Pd/C(0.17g)和3大气压的氢气对2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酸苄酯(1.5g，4.13mmole)的乙醇溶液(80mL)处理1.5小时。使混合物通过0.45μm的尼龙过滤器除去催化剂，浓缩滤液，得到1.09g(96％)2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酸，其为白色固体。
(C)将2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酸(1.08g，3.95mmole)的二氯甲烷(120mL)溶液在冰浴上进行冷却。依次加入三乙胺(2.2mL，15.8mmole)，(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸(酯)盐(2.6g，5.88mmole)以及O-苄基羟胺盐酸盐(0.95g，5.95mmole)。生成的混合物于室温下搅拌16小时。蒸除溶剂，残余物溶于用乙酸乙酯和水，溶液依次用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，水及盐水洗涤。硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到油状物。对其进行硅胶层析纯化，以1∶2的乙酸乙酯/己烷进行洗脱，得到1.41g(95％)所需的N-苄氧基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酰胺，其为白色固体。
(D)在Parr振荡器中，用5％Pd/硫酸钡(0.75g)和3大气压的氢气对N-苄氧基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酰胺，(1.40g，3.70mmole)的甲醇溶液(80mL)处理1.5小时。使混合物通过0.45μm尼龙过滤器，除去催化剂，浓缩滤液，得到1.06g(100％)N-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酰胺，其为白色固体。MP：122-125℃，MS：289(M+1)：元素分析(C11H16N2O5S)理论值：C 45.82，H 5.59，N 9.72；实测值：C 45.88，H 5.60，N 9.69。
采用与实施例9中相似的方法，使用下列试剂，可以制备实施例10-12中的标题化合物。
                         实施例102-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺
2-氨基-2-甲基丙酸苄酯盐酸盐；4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯。MP：133-134℃，MS：369(M+1)：元素分析(C16H17FN2O5S)理论值：C 52.17，H 4.65，N 7.60；实测值：C 52.21，H 4.83，N 7.80。
                         实施例11N-羟基-2-甲基-2-[4-(3-甲基丁氧基)苯磺酰氨基]-丙酰胺
2-氨基-2-甲基丙酸苄酯盐酸盐；4-(3-甲基丁氧基)苯磺酰氯。乙酸乙酯/己烷重结晶。MP：126.5-128℃，MS：343(M-1)：元素分析(C15H24N2O5S)理论值：C 52.31，H 7.02，N 8.13；实测值：C 52.30，H 7.07，N 8.16。
                         实施例122-[4-(2-环戊基乙氧基)苯磺酰氨基]-N-羟基-2-甲基-丙酰胺
2-氨基-2-甲基丙酸苄酯盐酸盐；4-(2-环戊基乙氧基)苯磺酰氯。乙酸乙酯/己烷重结晶。MP：126-127℃，MS：369(M-1)：元素分析(C17H26N2O5S)理论值：C 55.12，H 7.07，N 7.56；实测值：C 55.46，H 7.09，N 7.38。
                         实施例13N-羟基-2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)-丙酰胺
(A)向2-氨基-2-甲基丙酸(2.0g，19.4mmole)的1N氢氧化钠溶液(45mL)中加入5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氯(8.41g，32.4mmole)。生成的混合物于室温下搅拌16小时。再向其中加入1N氢氧化钠溶液(45mL)，用乙醚提取。弃去有机层，水层用1N盐酸溶液酸化，乙酸乙酯提取。乙酸乙酯部分用盐水洗涤。硫酸钠干燥后，浓缩，得到2.18g(34％)2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)丙酸，其为白色固体。
(B)向2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)丙酸(1.60g，4.91mmole)的二氯甲烷(160ml)溶液中加入三乙胺(2.3mL，16.5mmole)，(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(酯)(2.4g，5.41mmole)以及O-(2-三甲基甲硅烷基乙基)羟胺盐酸盐(0.92g，5.41mmole)。生成的混合物于室温下搅拌16小时。蒸除溶剂，残渣用乙酸乙酯和水提取。溶液依次用水，1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤。硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到白色泡沫状物。对其进行硅胶层析纯化，以3∶2的乙酸乙酯/己烷进行洗脱，得到220mg(10％)所需的2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)-N-2-(三甲基硅烷基乙氧基)丙酰胺，其为白色固体。
(C)将2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)-N-2-(三甲基硅烷基乙氧基)丙酰胺(80mg，0.18mmole)溶于三氟乙酸中，生成的混合物于室温下搅拌16小时。减压蒸除三氟乙酸，用甲醇使之溶解，得到N-羟基-2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)-丙酰胺(60mg，97％)，其为黄色油状物，再用乙醇重结晶。MP：165-166℃。MS：342(M+1)。
采用与实施例13中相似的方法，使用下列试剂，可以制备实施例14-15中的标题化合物。
                         实施例141-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环戊烷-1-甲酸；5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氯。MS：368(M+1)。
                         实施例151-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环丙烷-1-甲酸；4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯。MS：381(M-1)。

Claims (14)

1、具下式的化合物或其药用盐，
其中R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，或R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环或下式基团
Figure A9880299100022
其中的n和m各自独立为1或2且X为CF2，S，O或NR3，其中R3为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基或酰基；并且
Q为(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C2-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，其中的每一个芳基基团可以任意地被氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基取代。
2、权利要求1中的化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环或下式基团
Figure A9880299100031
其中的n和m各自独立为1或2且X为CF2，S，O或NR3，其中R3为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基或酰基。
3、权利要求2中的化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环。
4、权利要求1中的化合物，其中的Q为(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
5、权利要求4中的化合物，其中的Q为(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基。
6、权利要求1中的化合物，其中的R1和R2各自独立地为(C1-C6)烷基。
7、权利要求1中的化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环或下式基团
Figure A9880299100041
其中的n和m各自独立为1或2且X为CF2，S，O或NR3，其中R3为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基或酰基；且Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
8、权利要求1中的化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环；并且Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
9、权利要求1中的化合物，其中的R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基，且Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
10、权利要求1中的化合物，其中的R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基；并且Q为(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基。
11、权利要求1中的化合物，其中所述的化合物选自下列化合物：
3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]氮杂环丁烷-3-甲酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丁烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]环丁烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环己烷-1-甲酸羟基酰胺；
2-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)丙酰胺；
1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环丙烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环丁烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺；
2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)1，2-二氢化茚-2-甲酸羟基酰胺；以及
2-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]1，2-二氢化茚-2-甲酸羟基酰胺。
12、药物组合物，其用于治疗下列疾病：(a)关节炎，癌症，组织溃疡形成，斑退化，(心瓣膜)再狭窄，牙周疾病，大疱性表皮松懈，巩膜炎，NASID和止痛药联用，与细胞毒抗癌药联用，以及其它以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病，AIDS，脓毒病，脓毒性休克以及其它涉及肿瘤坏死因子(TNF)生成的疾病，或(b)抑制哺乳动物(包括人类)体内基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)的生成，其包括治疗有效剂量的权利要求1化合物和药用载体。
13、抑制(a)哺乳动物(包括人类)体内基质金属蛋白酶或(b)肿瘤坏死因子(TNF)生成的方法，其包括给予所述哺乳动物有效剂量的式I化合物。
14、治疗下列疾病的方法：关节炎，癌症，组织溃疡形成，斑退化，(心瓣膜)再狭窄，牙周疾病，表皮松懈bullosa，巩膜炎，与NSAID和止痛药合用，与细胞毒抗肿瘤剂合用，以及其它以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病，AIDS，脓毒病，脓毒性休克以及其它涉及哺乳动物(包括人类)体内肿瘤坏死因子(TNF)生成的疾病，该方法包括，在这类治疗中给予所述哺乳动物有效剂量的权利要求1化合物。
CN98802991A 1997-02-03 1998-01-12 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物 Expired - Fee Related CN1113862C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3685797P 1997-02-03 1997-02-03
US60/036,857 1997-02-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1249743A true CN1249743A (zh) 2000-04-05
CN1113862C CN1113862C (zh) 2003-07-09

Family

ID=21891041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98802991A Expired - Fee Related CN1113862C (zh) 1997-02-03 1998-01-12 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6303636B1 (zh)
EP (1) EP0977733B1 (zh)
JP (1) JP3765584B2 (zh)
KR (1) KR100317146B1 (zh)
CN (1) CN1113862C (zh)
AP (1) AP826A (zh)
AR (1) AR011101A1 (zh)
AT (1) ATE248812T1 (zh)
AU (1) AU721748B2 (zh)
BG (1) BG64308B1 (zh)
BR (1) BR9807815A (zh)
CA (1) CA2279276C (zh)
CO (1) CO4920234A1 (zh)
DE (1) DE69817801T2 (zh)
DK (1) DK0977733T3 (zh)
DZ (1) DZ2410A1 (zh)
EA (1) EA002594B1 (zh)
ES (1) ES2202796T3 (zh)
GT (1) GT199800025A (zh)
HK (1) HK1026203A1 (zh)
HN (1) HN1998000011A (zh)
HR (1) HRP980058B1 (zh)
HU (1) HUP0000852A2 (zh)
ID (1) ID22799A (zh)
IL (2) IL131042A0 (zh)
IS (1) IS1950B (zh)
MA (1) MA26471A1 (zh)
MY (1) MY121754A (zh)
NO (1) NO313631B1 (zh)
NZ (1) NZ336840A (zh)
OA (1) OA11081A (zh)
PA (1) PA8445801A1 (zh)
PE (1) PE57799A1 (zh)
PL (1) PL335027A1 (zh)
PT (1) PT977733E (zh)
SK (1) SK283963B6 (zh)
TN (1) TNSN98019A1 (zh)
TR (1) TR199901849T2 (zh)
TW (1) TW509668B (zh)
UA (1) UA63935C2 (zh)
UY (1) UY24866A1 (zh)
WO (1) WO1998033768A1 (zh)
ZA (1) ZA98823B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420877B (zh) * 2006-03-29 2015-08-12 诺瓦提斯公司 基于异羟肟酸酯的选择性mmp抑制剂

Families Citing this family (305)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1009737A2 (en) 1997-07-31 2000-06-21 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
BR0008716A (pt) 1999-03-03 2002-09-24 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease contendo alquenil ou alquinil
RU2001126719A (ru) 1999-03-03 2004-02-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Дигетерозамещенные ингибиторы металлопротеазы
AU3196300A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Carbocyclic sulfonamide derivatives
ATE245152T1 (de) 1999-03-31 2003-08-15 Pfizer Prod Inc Dioxocyclopentylhydroxamsäure
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
PT1181286E (pt) 1999-05-28 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas de acido 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidropirano-3-carboxilico
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
WO2001070693A2 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
HUP0300262A2 (hu) * 2000-03-21 2003-06-28 The Procter And Gamble Co. Heterociklusos oldalláncot tartalmazó metalloproteáz inhibitorok
EP1265864A1 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
AU9013101A (en) * 2000-09-29 2002-04-22 Prolifix Ltd Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors
CA2431206C (en) * 2000-12-08 2009-09-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drugs containing anti-sepsis cycloalkene compound
ME00502B (me) 2001-01-05 2011-10-10 Amgen Fremont Inc Antitjela za insulinu sličan receptor faktora i rasta
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
CN1610661A (zh) 2001-11-01 2005-04-27 惠氏控股公司 用作基质金属蛋白酶和tace的抑制剂的丙二烯芳基磺酰胺异羟肟酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
JP4313678B2 (ja) * 2001-12-27 2009-08-12 大日本住友製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とするｍｍｐ阻害剤
CA2472578A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
CA2478050A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
TWI338685B (en) 2002-03-13 2011-03-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
PT1585743E (pt) 2002-12-19 2007-07-12 Pfizer Compostos de 2- (1h-indazol-6-ilamin)-benzamida como inibidores de proteína-cinases úteis para o tratamento de doenças aftálmicas.
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
US20060148839A1 (en) * 2003-02-11 2006-07-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and tace-inhibitors
MXPA05009063A (es) 2003-02-26 2005-12-12 Sugen Inc Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa.
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
ES2314444T3 (es) 2003-08-29 2009-03-16 Pfizer Inc. Tienopiridina-fenilacetaminasy sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
BRPI0513200A (pt) 2004-07-16 2008-04-29 Pfizer Prod Inc uso de um anticorpo anti-igf-1r na preparação de um medicamento para tratamento combinado para malignidades não-hematológicas
ITFI20040174A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
EP1786785B9 (en) 2004-08-26 2013-05-22 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
EP2364973B1 (en) 2005-05-18 2014-07-09 Array Biopharma, Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US8648116B2 (en) 2005-07-21 2014-02-11 Ardea Biosciences, Inc. Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of MEK as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
US8062838B2 (en) 2005-09-20 2011-11-22 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
JP5269762B2 (ja) 2006-04-18 2013-08-21 アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤としてのピリドンスルホンアミドおよびピリドンスルファミド
US20100029615A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Michael John Munchhof Benzimidazole derivatives
CA2675358C (en) 2007-01-19 2016-01-05 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
AP2009005010A0 (en) 2007-04-18 2009-10-31 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
TWI446905B (zh) * 2007-06-05 2014-08-01 Sanofi Aventis 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物
PE20091158A1 (es) 2007-12-19 2009-08-28 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG187426A1 (en) 2008-01-04 2013-02-28 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CA3014224C (en) 2009-02-05 2022-05-24 Immunogen, Inc. Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives
WO2010090764A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
ES2543608T3 (es) 2009-03-27 2015-08-20 Ardea Biosciences, Inc. Dihidropiridin sulfonamidas y dihidropiridin sulfamidas como inhibidores de MEK
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
PT2467141T (pt) 2009-08-17 2019-02-06 Intellikine Llc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
EP2488507B1 (en) 2009-10-13 2014-12-17 Allostem Therapeutics LLC Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PH12012500901A1 (en) 2009-11-05 2016-08-05 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel benzopyran kinase modulators
TW201129384A (en) 2010-02-10 2011-09-01 Immunogen Inc CD20 antibodies and uses thereof
SMT201900634T1 (it) 2010-02-12 2020-01-14 Pfizer Sali e polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilammino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetraidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indoi-6-one
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
DK2571878T3 (en) 2010-05-17 2019-02-11 Indian Incozen Therapeutics Pvt Ltd Hitherto unknown 3,5-DISUBSTITUTED-3H-IMIDAZO [4,5-B] PYRIDINE AND 3,5- DISUBSTITUTED -3H- [1,2,3] TRIAZOL [4,5-B] PYRIDINE COMPOUNDS AS MODULATORS OF PROTEIN CHINES
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN104689314B (zh) 2010-06-16 2018-02-02 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
PH12013501465A1 (en) 2011-01-10 2013-09-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
CA2825894C (en) 2011-02-02 2021-11-30 Amgen Inc. Prognosis of cancer using a circulating biomarker
CA2825919C (en) 2011-02-15 2018-05-01 Immunogen, Inc. Methods of preparation of conjugates
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
EP2720699B1 (en) 2011-06-14 2018-05-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
JP6027611B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
SG2014014450A (en) 2011-09-22 2014-09-26 Pfizer Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
BR112014011115A2 (pt) 2011-11-08 2017-06-13 Pfizer métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
CA2865719C (en) 2012-03-30 2020-09-22 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE043552T2 (hu) 2012-06-08 2019-09-30 Sutro Biopharma Inc Antitestek, amelyek tartalmaznak helyspecifikus nem természetes aminosav maradékokat, eljárások elõállításukra és eljárások használatukra
EP3135690A1 (en) 2012-06-26 2017-03-01 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
ES2907763T3 (es) 2012-08-31 2022-04-26 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
NZ708563A (en) 2012-11-01 2019-02-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US9999680B2 (en) 2013-02-28 2018-06-19 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
AU2014239542A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
AU2014273946B2 (en) 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
RS57058B1 (sr) 2013-10-03 2018-05-31 Kura Oncology Inc Ekr inhibitori i postupci primene
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CA2947130C (en) 2014-04-30 2018-10-02 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
CN110526912B (zh) 2014-06-19 2023-02-14 武田药品工业株式会社 用于激酶抑制的杂芳基化合物
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2925224T3 (es) 2014-07-31 2022-10-14 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
MX2017012979A (es) 2015-04-10 2017-11-28 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y metodos de uso de los mismos.
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
CN107995863A (zh) 2015-04-20 2018-05-04 特雷罗药物股份有限公司 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
DK3527574T3 (da) 2015-05-18 2022-06-27 Sumitomo Pharma Oncology Inc Alvocidib-prodrugs, der har øget biotilgængelighed
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
CA2993659A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
FI3429591T3 (fi) 2016-03-16 2023-06-15 Kura Oncology Inc Substituoituja tieno[2,3-d]pyrimidiinijohdannaisia meniini-mll:n estäjinä ja käyttömenetelmiä
CN109640987B (zh) 2016-03-16 2022-12-02 库拉肿瘤学公司 Menin-mll的桥联双环抑制剂及使用方法
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CA3024556A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
AU2017379847B2 (en) 2016-12-19 2022-05-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
KR102592246B1 (ko) 2016-12-22 2023-10-23 암젠 인크 폐암, 췌장암 또는 대장암을 치료하기 위한 kras g12c 억제제로서의 벤즈이소티아졸, 이소티아졸로[3,4-b]피리딘, 퀴나졸린, 프탈라진, 피리도[2,3-d]피리다진 및 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
CA3051512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zlip Holding Limited Cd47 antigen binding unit and uses thereof
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
MX2019013954A (es) 2017-05-25 2020-08-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras.
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
AU2018329920B2 (en) 2017-09-08 2022-12-01 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
CA3075087A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Sutro Biopharma, Inc. Anti- folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US11110177B2 (en) 2017-11-10 2021-09-07 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L degraders and methods of treatment therewith
EP3720439A4 (en) 2017-12-07 2021-09-08 The Regents Of The University Of Michigan NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE
AU2019247498A1 (en) 2018-04-05 2020-11-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
MX2021004624A (es) 2018-10-24 2021-05-27 Araxes Pharma Llc Derivados de 2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-6-(1h-in dazol-4-il)-benzonitrilo y compuestos relacionados como inhibidores de la proteina kras mutante g12c para inhibir metastasis de tumor.
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN113227092A (zh) 2018-11-29 2021-08-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
CN113490499A (zh) 2018-12-04 2021-10-08 大日本住友制药肿瘤公司 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物
AU2019404576A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
CA3123042A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
TWI844602B (zh) 2018-12-20 2024-06-11 美商安進公司 Kif18a抑制劑
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020180770A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN118834208A (zh) 2019-05-21 2024-10-25 美国安进公司 固态形式
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
US20240254100A1 (en) 2019-08-02 2024-08-01 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
US11697657B2 (en) 2019-10-28 2023-07-11 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CN114901366A (zh) 2019-11-04 2022-08-12 锐新医药公司 Ras抑制剂
US11566007B2 (en) 2019-11-04 2023-01-31 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
MX2022005708A (es) 2019-11-14 2022-06-08 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
WO2022010537A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Gas41 inhibitors and methods of use thereof
AU2021308045B2 (en) 2020-07-15 2024-06-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022140427A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
TW202308702A (zh) 2021-04-30 2023-03-01 美商西建公司 使用抗BCMA抗體藥物結合物(ADC)組合γ分泌酶抑制劑(GSI)之組合療法
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
MX2023013085A (es) 2021-05-05 2023-11-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
JP2024517845A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がん治療のためのｒａｓ阻害剤
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
IL317476A (en) 2022-06-10 2025-02-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2024006542A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
AR129187A1 (es) 2022-07-08 2024-07-24 Nested Therapeutics Inc Inhibidores de proteína quinasas activadas por mitógeno (mek)
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024226579A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU4812697A (en) * 1996-10-22 1998-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
ATE231837T1 (de) * 1997-11-12 2003-02-15 Darwin Discovery Ltd Hydroxamsäure- und carbonsäurederivate mit mmp und tnf hemmender wirkung
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
EP0952148B1 (en) * 1998-04-10 2004-05-12 Pfizer Products Inc. Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420877B (zh) * 2006-03-29 2015-08-12 诺瓦提斯公司 基于异羟肟酸酯的选择性mmp抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
NO313631B1 (no) 2002-11-04
AU8191798A (en) 1998-08-25
NO993730D0 (no) 1999-08-02
DK0977733T3 (da) 2003-11-24
ID22799A (id) 1999-12-09
GT199800025A (es) 1999-07-24
TNSN98019A1 (fr) 2005-03-15
PE57799A1 (es) 1999-06-11
CO4920234A1 (es) 2000-05-29
MY121754A (en) 2006-02-28
ZA98823B (en) 1999-08-02
SK283963B6 (sk) 2004-06-08
EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
AU721748B2 (en) 2000-07-13
EP0977733A1 (en) 2000-02-09
IS5129A (is) 1999-07-23
OA11081A (en) 2002-03-14
AP9801191A0 (en) 1998-03-31
EA002594B1 (ru) 2002-06-27
TW509668B (en) 2002-11-11
JP2000508350A (ja) 2000-07-04
US6303636B1 (en) 2001-10-16
HRP980058B1 (en) 2002-04-30
HRP980058A2 (en) 1998-12-31
JP3765584B2 (ja) 2006-04-12
IL131042A0 (en) 2001-01-28
PA8445801A1 (es) 2000-05-24
EP0977733B1 (en) 2003-09-03
UY24866A1 (es) 2000-09-29
WO1998033768A1 (en) 1998-08-06
CA2279276C (en) 2005-09-13
AR011101A1 (es) 2000-08-02
NO993730L (no) 1999-10-01
BG103616A (en) 2000-02-29
ES2202796T3 (es) 2004-04-01
NZ336840A (en) 2001-01-26
DE69817801D1 (en) 2003-10-09
PT977733E (pt) 2003-12-31
ATE248812T1 (de) 2003-09-15
SK101299A3 (en) 2002-04-04
CA2279276A1 (en) 1998-08-06
IS1950B (is) 2004-10-13
PL335027A1 (en) 2000-03-27
AP826A (en) 2000-04-28
TR199901849T2 (xx) 2000-02-21
CN1113862C (zh) 2003-07-09
DE69817801T2 (de) 2004-03-11
IL131042A (en) 2004-07-25
HUP0000852A2 (hu) 2001-05-28
MA26471A1 (fr) 2004-12-20
KR20000070721A (ko) 2000-11-25
DZ2410A1 (fr) 2003-01-04
UA63935C2 (uk) 2004-02-16
BR9807815A (pt) 2000-03-08
HN1998000011A (es) 1999-02-09
KR100317146B1 (ko) 2001-12-22
HK1026203A1 (en) 2000-12-08
BG64308B1 (bg) 2004-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1113862C (zh) 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
CN1123566C (zh) 芳基磺酰基异羟肟酸衍生物
CN1171866C (zh) 芳氧基芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
CN1225639A (zh) 基于次膦酸酯的基质金属蛋白酶抑制剂
JP4443037B2 (ja) ペプチド含有α−ケトアミドのシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤
CN1077885C (zh) 联苯基磺酰胺基质金属蛋白酶抑制剂
CN1305473A (zh) 抑制整联蛋白与其受体结合的n,n－二取代的酰胺
KR20000068248A (ko) 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
CN1478076A (zh) Mch拮抗剂及它们在治疗肥胖症方面的用途
CN1504462A (zh) 作为白细胞介素抑制剂的嘧啶基衍生物
CN1176080C (zh) 茚并一,萘并一和苯并环庚二氢噻唑衍生物,它们的制备以及它们作为降低食欲药的用途
CN1202895A (zh) 含咪唑取代基的巯基烷基肽基化合物及其用作基质金属蛋白酶(mmp)和/或肿瘤坏死因子(tnf“抑制剂”
CN1294578A (zh) 新的萘基和酰苯胺取代的磺酰胺
EP1115390B1 (en) Hydroxamate-containing cysteine and serine protease inhibitors
CN1139572C (zh) Nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)拮抗剂
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
GB2272441A (en) Substituted N-carboxyalkyldipeptides
CN1259940A (zh) 晶体Roxifiban
CN1152026C (zh) 多环的2-氨基二氢噻唑体系、它们的制备方法和它们作为药物的用途
CN1774422A (zh) 2,3＇－联吡啶类衍生物作为环加氧酶－2的抑制剂
WO1997010231A1 (en) Ketomethylene group-containing cysteine and serine protease inhibitors
US6329377B1 (en) Ketomethylene group-containing cysteine and serine protease inhibitors
KR100384693B1 (ko) 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체
US6784169B2 (en) MMP inhibitors
KR100372757B1 (ko) 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee