TWI323264B

TWI323264B - Glucopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture

Info

Publication number: TWI323264B
Application number: TW094107864A
Authority: TW
Inventors: Matthias Eckhardt; Peter Eickelmann; Frank Himmelsbach; Edward Leon Barsoumian; Leo Thomas
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2004-03-16
Filing date: 2005-03-15
Publication date: 2010-04-11
Also published as: JP2007522143A; CN103450129B; WO2005092877A1; NO2014028I2; ES2387881T3; NO2014028I1; NO20064201L; LU92555I2; CY1112948T1; CN103030617A; IL218714A0; NO20140127L; CN103435581A; CN103467423B; CY2014042I2; EP2295422A3; NO335264B1; SI1730131T1; HK1188775A1; NZ550464A

Description

1323264 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關通式I之吡喃葡萄糖取代的苯衍生物

Ri R2 R4

其中R1至R6與R7a、R7b、R7e基係如下文所定義者，包括其互變異構物、立體異構物、混合物與其鹽類。本發明進一步係有關包含根據本發明之式I化合物之醫藥組合物，以及使用根據本發明之化合物而製備治療代謝病症的醫藥組合物。此外，本發明係有關製備根據本發明之醫藥組合物以及化合物的方法。【先前技術】在文獻中，人們提出利用對於鈉依賴型葡萄糖共傳送者 SGLT2具抑制效果的/[匕合物來療疾病，特別是糖尿病。

。比喃葡萄糖基氧基取代的芳香基及其製備與其做為 SGLT2抑制劑的可能活性可由下列國際申請案得知，W0 98/3 1697 ' WO 01/27128 、 WO 02/083066 、 WO

03/099836 ' WO 2004/063209、WO 2004/080990 ' WO 2004/013118、WO 2004/052902、WO 2004/052903、與美國專利申請US 2003/0114390。 ·» 99782.doc 1323264 【發明内容】 [發明目的] 本發明之目的是要找出新的η比喃糖基氧基取代的笨行生物’特別是相對於鈉依賴型葡萄糖共傳送者Sglt ,特是SGLT2具活性者。本發明之另外的目的是要發現㈣^ 基氧基取代的苯衍生物，其在活邀疗與/或在活遨命與已知之結構類似的化合物比較，對於鈉依賴型葡萄糖共傳送者SGLT2具有增強的抑制效果，與/或具有較佳之藥理或藥物動力學性質。〃本發明之另外的目的是要提供新的、適於預防與/或治療特別疋糖尿病的代謝病症之醫藥組合物。本發明的目的也著手提供製備根據本發明的化合物之方法。本發明之其他目的對於熟諳此技藝者而言，直接由前述與下述說明即可清楚。 [發明目標] 本發明在第—個方面係有關通式1之°比喃葡萄糖基氧基取代的苯衍生物

99782.doc 係選自A基的定義，而且若R係選自B基的定義時，則Rl也可以另外地選自下列的意義：氫、氟、氣、溴、填、C1·4-炫基、 c2-4-烯基-Cw烷基、C24_炔基_Ci 4_烷基、（：2.4_烯基-Ck烷氧基' C24_炔基烷氧基、C37_環烷基-Cn统基、匸5.7_環稀基_c丨·4_炫基、經1-3個氟原子取代的甲基、經1·5個氟原子取代的乙基、Q·4-貌氧基、經1-3個氟原子取代的甲氧基、經1-5個氟原子取代的乙氧基、經羥基或Ci3_烷氧基取代的 Ci_4·烧基、經羥基或Ci 3_烷氧基取代的（^心烷氧基、C3·6-環烷基-c1-3_烷氧基或羥基，然而，在上述的環烷基與環烯基環中，1或2個亞曱基可以彼此獨立地經〇或C0取代，而且表示氫、氟、氣、溴、羥基、 C 1.4- 烧基、Ci-4-炫乳基、氰基或硝基，然而該烷基或烷氧基可以經氟所單或多取代，而且係選自B基之定義，而且若R1係選自A基的定義時，則R3也可以另外地選自下列的意義：氫、；氟、氣、溴、碘、Ci.6-烷基、 C2·4·烯基-Cy烷基、c2-4-炔基-Cm-烷基、C2-4-烯基-Cl·4·炫氧基、〇2-4_块基-Ci-4-烧氧基、〇3-7-极從基、C5-7-環烯基、c3-7-環烷基-C丨_4-烷基、C5-7-環烯基-Cw烷基、c3_6-環亞烷基f基、羥基、Cw- 1323264 炫氧基、烧基-C!.3_烧氧基、芳基、芳基-Ci.3_ 烷基、雜芳基、雜芳基-Cw烷基、芳氧基、芳基-Ci-3-烷基-氧基、經1-3個氟原子取代的曱基或甲氧基、經1-5個氟原子取代的c2_4-烷基或C2_4-烷氧基、經氰基取代的^^-烷基、經羥基或Ci-3-烷氧基取代的Ci·4-烷基、氰基、羧基、Cl-3-烷氧羰基、胺羰基、（C!-3-烷胺基）羰基、二_(Cl_3-烷基）胺羰基、吡咯啶-1-基羰基、六氫吡啶-1-基羰基、嗎福啉·4· 基羰基、六氫吡畊-1-基-羰基、4-(CU3-烷基）-六氫吡畊-1-基-羰基、（Ck烷基）羰胺基、CN4-烷基-磺醯基胺基、Ci_4·烧疏基、（^-4-炫亞續醯基、Ci.4-院磺醯基、芳磺醯基胺基、芳基-Ο：!·〗-烧磺基胺基或芳磺醯基， R4、R5彼此獨立地表示氫、氟、氯、溴 '峨、氰基、石肖基、Ci.3_烧基、C!_3_烧氧基、經1-3個氟原子取代的曱基或甲氧基， A 表示 C2-6-炔-1-基、C2-6-烯-1-基、C3-7-環烧基、C5-7- 環烯基、芳基、雜芳基、烷羰基、芳羰基、雜方幾基、胺幾基、Cl·4·烧胺幾基、二-(C卜3 -炫基）胺幾基、。比"各咬-l -基缓基、六氫〇比咬-1-基幾基、嗎福嚇>-4-基獄基、六氫p比，井-i_基幾基、4_(cN4-炫基）六氫p比11 井-1-基幾基、芳胺幾基、雜芳胺幾基、 Ci·4·烷氧羰基、芳基-C丨_3·烷氧羰基、雜芳基_Ci 3_ 烧氧幾基、胺基、Ci·4·烧胺基、二-(Cu-烧基）胺 99782.doc -9- 基、*»比嚷咬-1-基、u比略咬_2_酮·ι·基、六氫。比唆_ι_ 基、六氫吡啶-2-酮-1-基、嗎福啉-4-基、嗎福啉·3· 酮-4-基、六氫吡啡-1-基、4-((:^烷基）-六氫吡畊_ 1-基、烧羰胺基、芳羰胺基、雜芳羰胺基、 C3·7·環燒氧基、〇5·7-環稀氧基、芳氧基、雜芳氧基、ci-4_烧亞績醯基' C丨_4_院續醯基、c3.7-環院騎基、C3-7-環烷亞磺醯基、C3 7_環烷磺醯基、c5-7_環烯疏基、C5_7-環烯亞磺醯基、C5_7-環烯磺醯基、芳疏基、芳亞績醯基、芳績醯基、雜芳疏基、雜芳亞磺醯基、雜芳磺醯基、氰基或硝基，然而，上述之炔基與烯基可以經氟或氣單或多取代，而且上述之炔基與烯基可以經相同或相異之L1基單或雙取代’而且上述的環烷基與環烯基環可以彼此獨立地經選自說與C!·3-烷基之取代基單或雙取代，而且在上述的環烧基與環烯基環中，一或兩個亞甲基可以彼此獨立地經〇、s、C0、so、S〇2或nrn取代，表不三·（Ci·4·烷基）矽烷基-Ci.6_烷基、基、c2_6•稀小基、胺基、Ci 3•烷胺基、二_(Ci 3·烷基）胺基、吡咯啶-1-基、吡咯啶•基、六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-2-酮-1-基 '嗎福啉_4•基、嗎福啉-3-酮-4-基、六氫吡畊-1-基、4_(Ci 3_烷基）_六 -10· 99782.doc 1323264 虱毗井-1-基、芳羰胺基、雜芳羰胺基、硝基、Cn〇· 環烷氧基、c5_i。-環烯氧基、c3 i〇_環烷毓基、C31。- 環烷亞磺醯基、C31。·環烷磺醯基、C51。-環烯皲基、環烯亞磺醯基、CS1『環烯磺醯基、芳騎基、方亞磺醯基、雜芳巯基或雜芳亞磺醯基，然而，上述之炔基與烯基可以經氟或氣單或多取代，而且上述之炔基與烯基可以經相同或相異之L1基單或雙取代，然而’上述的環烧基與環烯基環可以彼此獨立地經選自氟與Cw烷基之取代基單或雙取代，而且在上述的環烷基與環烯基環中，一或兩個亞甲基可以彼此獨立地經0、s、c〇、s〇、s〇2或NRNa 代， R 表不Η、C丨_4_烷基、〇14_烷羰基或c丨_4_烷磺醯基， L1係彼此獨立地選自羥基、氰基、硝基、C3_7_環烷基、方基、雜芳基、Cl_4_烷羰基、芳羰基、雜芳羰基、胺羰基、C,，4·烷胺羰基、二_(Ci3_烷基）_胺羰基、吡咯啶·1_基羰基、六氫吡啶-1-基羰基、嗎福啉-4-基羰基、芳胺羰基、雜芳胺羰基、Ci4_烷氧羰基、芳基_Cl 3_烷氧羰基、雜芳基_Ci 3烷氧羰基、Cm-烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、Ci4_烷毓基、芳巯基、雜芳毓基、Ci4_烷亞磺醯基、芳亞磺醯基、雜芳亞磺醯基、〇1_4_烷磺醯基、芳磺醯基與 99782.doc 1323264 雜芳續醢基，而且 L2 係彼此獨立地選自氟、氯、溴、碘、C丨·3·烷基、二氟甲基、三氟甲基、Cw烷氣基、二氟甲氧基、三氟甲氧基與氰基，而且 R6 ' R7a、 R7b'R7e彼此獨立地具有選自下列之意義：氫、（Cii8_烷基）羰基' (Cms-烷基）氧基羰基、芳羰基與芳基_ (Ci-3_烧基）-幾基，然而，在上述基之定義中提到的芳基意指苯基或萘基，其可彼此獨立地經相同或相異的L2基單或雙取代，而且在上述的基之定義中提到的雜芳基意指„比咯基、呋喃基、噻嗯基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、笨并硫苯基、喹啉基、異喹啉基或四唑基，或意指吡咯基、呋喃基、噻嗯基或吡啶基，其中一或兩個甲炔基係經氮原子取代，或意指吲哚基、苯并呋喃基 '苯并硫苯基、喹啉基或異喹啉基’其中一至三個甲炔基係經氮原子取代，然而，上述的雜芳基可以彼此獨立地經相同或相異的L2 基單或雙取代，然而，除非另有說明，否則上述的烷基可為直鏈或支鍵，其互#異構物、立體異構物，其混合物與其鹽類。根據本發明之通式I化合物及其生理上可接受的鹽類具寳貴的藥理性質，特別是對於鈉依賴型葡萄糖共傳送者 99782.doc •12- k 1323264 SGLT特別疋SGLT2具抑制效果。甚且，根據本發明之化。物可犯對於鈉依賴型葡萄糖共傳送者sGLT1具抑制效果與對於SGLT1之可能的抑制效果做比較時，根據本發明之化合物較佳的係選擇性地抑制sGLT2。本發明也是有關根據本發明化合物與無機或有機酸之生理上可接受的鹽。本發明也是有關醫藥組合物，包含至少一種根據本發明之化合物或根據本發明之生理上可接受的鹽視情形加上一或多種惰性載體與/或稀釋劑。本發明也是有關至少一種根據本發明之化合物或一種其生理上可接受的鹽類之製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合物適於治療或預防會因抑制鈉依賴型葡萄糖共傳送者 SGLT，特別是SGLT2而受影響的疾病或病情。本發明也是有關至少一種根據本發明之化合物或其—種生理上可接艾的鹽而製備適於治療代謝病症之醫藥組合物之用途。本發明也疋有關至少一種根據本發明之化合物或其一種生理上可接受的鹽之用it,其係在製備抑制鈉依賴型葡萄糖共傳送者SGLT，特別是SGLT2之醫藥組合物。本發明進另外係有關製備根據本發明之醫藥組合物的方法，其特徵在於藉非化學方法將根據本發明之化合物或其 -種生理可接受的鹽併入一或多種惰性載體與/或稀釋劑。本發明也是有關製借根據本發明之通式j化合物的方 99782.doc -13· $ ’其特徵在於 a)為了製備如上文與下文所定義之通式I化合物通式II化合物

其中 R 表不Η、C〖-4-烷基、（Cms-烷基）羰基、（Clu_烷基）氧碳基、芳羰基與芳基-(Cy烷基）-羰基，其中該烧基或芳基可以經齒素單或多取代， R8a、R8b、 R8e、R8d彼此獨立地具有上文或下文給予R6、R7a、R?b ' 基之一種意義，表示苄基或RaRbRCsi基或縮酮或縮醛基，特別是亞烷基或芳亞烷基縮酮基或縮醛基，然而’在每一種情形中，兩個相鄰的、 R 、R 、R8d基可能形成環縮酮基或縮醛基，或 1，2-二（Cw烷氧基）_12_二（Ci3_烷基）乙烯橋，然而上述之乙烯橋加上兩個氧原子以及吡喃糖環之兩個相連的碳原子，形成取代的二喝烷環，特別疋2,3-—甲基-2,3·二（C丨-3·燒氧基）_ι，4-二号烧環，而烷基、芳基與/或芊基可以經由鹵素或^^烷氧 99782.doc -14- ⑷264 基單或多取代，而且芊基也可以經二-(C丨-燒基）胺基取代，而且

Ra、Rb、Re彼此獨立地表示匕.4-烷基、芳基或芳基_c卜广院基，其中該芳基或烷基可以經鹵素單或多取代，然而，在上述基之定義中提到的芳基意指苯基或萘基，以苯基較佳，而且，其中該R1至R5與R6、R7a、R7b、尺7(：係如上文與下文所定義者，係於含有Lewis或Bronsted酸之情形下與還原劑進行反應，然而任何存在之保護基則同時或於後續切除，或 b)為了製備其中R6、R7a、尺71)與R7c表示氫之通式I化合物 —種通式III化合物

其中該R8a、R8b、R8c、R8d與R1至R5係如上文與下文所定義者，但是至少R8a、R8b、R8c、R8d基其中之一不表示氫者係經水解，而且必要時’因此取得之R6表示氫原子之通式ί化合物，藉由酿化轉化成對應之通式][之醯基化合物，與/或需要時，將任何上述反應所用之保護基切除，與/或 99782.doc •15· 丄J斗必要時’冑因此取得之通式I化合物解析成其立體異構物與/或必要N· ’將因此取得之通式工化合物轉化成纟鹽，特別是為了醫藥用途者而轉化成其生理上可接受之鹽。本發明另外係有關通式Η化合物之製備方法

其中 R 表不H、Cl·4·烷基、（Cm8-烷基）羰基、（Ci-18-烷基）氧羰基、芳羰基與芳基_(Ci 3_烷基）_羰基，其中該烧基或芳基可以經鹵素單或多取代， R8a ' R8b、 R 、R8d彼此獨立地具有給予r6、R7a、R7b、r7c基的一種意義表示卞基或RR RcSi基或縮酮或縮酿基；然而’在每一種情形中，兩個相鄰的R8a、R8b、R8c、 R基可能形成環縮酮或縮醛基，或是可能與吼喃糖％之兩個氧原子形成取代的2,3_氧基二呤烷環，特別是2,3-二曱基_2,3_二（(：13_烷氧基^，斗二崎烷 % ’而烧基、芳基與/或芊基可以經由鹵素或Ci 3_ 燒氧基單或多取代；而且芊基也可以經由二·（(：ΐ3_ 99782.doc 1323264 烧基）胺基所取代，而且

Ra、Rb、Re彼此獨立地表示（：〖-4-烷基、芳基或芳基-Cu-烷基，然而該烷基或芳基可以經鹵素單或多取代，然而，在上述基之定義中提到的芳基意指苯基或萘基，以苯基較佳，而且R1至R5、R6、R7a、R7b、係如上文與下文所定義者，其中’可藉由鹵素-金屬交換或藉由將金屬插入通式IV之鹵素-芊基苯化合物之碳-鹵素鍵而取得有機金屬化合物（V) IV 其中Hal表示Cl、Br與I，而R1至R5係如上文與下文所定義者，以及視情形之後續的轉金屬化，係加至通式vi之葡萄糖内酯

0R8d

其中R8a、R8b、R8c、係如上文與下文所定義者，而且然後，令該生成之通道在含其例諸如曱烷磺酸、硫酸、氡氣酸、乙酸之酸或氣化銨之條件下，與水或尺，_〇11醇進行 99782.doc -17· 1323264 反應（較佳者係在眾位），然而R，表示視情形經取代之^ 烧基’並視情料該與其tR，表* H之水進行反應取得之產物，在後續反應中經其例諸如對應之酸氯化物或酸酐之醯化劑轉化成其中R，表示（Ci is_烷基）羰基' Η·烷基）氧幾基、芳幾基或芳基-(Ci·3·烷基）_幾基之之產物，其並可以如具體說明者般經取代。所列之中間產物，特別是具式⑺、式„與式m者亦為本發明之主題。【實施方式】 ^非有其他說明，否則該基、殘渣與取代基，特別是汉！至 R5、A、B、LI、L2、RN、R6、R7a、R7b、r7c、R8a ' R8b、RSe ' RSd係如上文與下文所定義者。若殘/查、取代基或基在一個化合物中出現數次時，它們可能具相同或不同意義。根據本發明，較佳的。比喃葡萄糖基取代的苯衍生物是彼之具通式I者 R1 R2 R4

其中 R 係選自A基的定義，而且 99782.doc -18- 若R是選自B基的定義時，則R1也可以另外地選自下列的意義：氫、氟、氣、溴、碘、Ci 4_烷基、 C2-4-稀基-Cw-院基' C24_炔基_Ci4_烷基、C371 烷基-C!·4·烷基、C5·7·環烯基_Ci4_烷基、經卜3個敗原子取代的曱基、經1_5個氟原子取代的乙基、 Ci·4·烧氧基、經1-3個氟原子取代的甲氧基、經丨_5 個氟原子取代的乙氧基、經羥基或Ci 3_烷氧基取代的匕-4-烷基、經羥基或Ci ^烷氧基取代的C2 4_烷氧基、Cw環烧基-Cn院氧基或經基，然而，在上述的環烷基與環烯基環中，1或2個亞曱基可以彼此獨立地經〇或C〇取代，而且表示氫、氟、氣、溴、羥基、Cw烷基、Cm-烷氣基、氰基或硝基，然而該烷基或烷氧基可以經氟單或多取代，而且係選自B基之定義，而且若R係選自A基的定義時’則R3也可另外地選自下列的意義：氫、氟、氣、溴、碘、Cl_6_烷基、c2.4-烯基-Ci-4-烷基、C2-4-炔基-C丨_4-烷基、C3-7-環境基、C5.7-環細基、〇3-7_每·烧基-Ci-4-烧基、C5-7-環婦基-Ci·4·烧基、C3.6-環亞烧基曱基、經基' CU6_ 炫氧基、C3_6_環貌基-C1-3-烧氧基、芳基、芳基-CU3_ 炫基、雜方基、雜方基-C丨·3_烧基、芳氧基、芳基-Cl_3_烷基-氧基、經1-3個氟原子取代的甲基或甲氧基、經1-5個氟原子取代的C2·4·烷基或C2-4-燒 1323264 氧基、經氰基取代的烷基、經羥基或Cy烷氧基取代的匕·4-烧基 '氰基、叛基、Cn院氧幾基、胺羰基、（Cw-烷胺基）羰基、二_(Cl-3_烷基）胺羰基、。比咯啶-1-基羰基、六氫吡啶-丨_基羰基、嗎福琳-4-基羰基、六氫吡畊-1-基-羰基、‘(Cw烷基）-六氫吡畊-1-基-羰基、（Cl-4-烷基）羰胺基、（^.4_烷基-績酿基胺基、Ci-4 -烧疏基、Ci_4_烧亞續酿基、 C^4-烷磺醯基、芳磺醯胺基、芳基_Cl3•烷基磺基胺基或芳續酿基， R4、R5此獨立地表示氫、氟、氣、溴、碘、氰基、硝基、Cu-烷基、C^-烷氧基、經1到3個氟原子取代的甲基或甲氧基， A 表示 C2_6-炔-1-基、C2.6-烯-1-基、C3_7-環烷基、C5_7- 環烯基、芳基、雜芳基、（^_4-烷羰基、芳羰基、雜芳幾基、胺幾基、Cl_4-烧胺幾基、二-(Cy炫基）胺羰基、吡咯啶-1-基羰基、六氫吡啶-1-基羰基、嗎福啉-4-基羰基、六氫吡畊-1-基羰基、‘（Cu-烷基）六氫吡啩-1-基羰基、芳胺羰基、雜芳胺羰基、 (^•4-烷氧羰基、芳基-Ci-3-烷氧羰基、雜芳基-C丨.3-烧乳基、胺基、Cl ·4-燒胺基、二-(Cl.3_炫基）胺基、°比π各咬-1-基 '。比B各咬-2-酮-1-基、六氫°比咬-1-基、六氫吡啶-2-酮-卜基、嗎福啉-4-基、嗎福啉-3-酮-4-基、六氫ρ比畊-1-基、4-(Ci_3-烧基）-六氫p比畊-1-基、<^-4-烷羰胺基、芳羰胺基、雜芳羰胺基、 99782.doc •20- C3·7·環貌氧基、c：5_7-環烯氧基、芳氧基、雜芳氧基、Cm-院亞磺醯基、Ci 4_烷磺醯基、C3 7_環烷毓基、C3.7-環烷亞磺醯基' c3 7_環烷磺醯基、c5.7^f 稀疏基、Cs_7-環烯亞磺醯基、c5 7_環烯磺醯基、芳疏基、芳亞磺醯基、芳磺醯基、雜芳巯基、雜芳亞續酿基、雜芳磺醯基、氰基或硝基，然而上述之炔基與烯基可以經氟或氣單或多取代’而且然而上述之炔基與烯基可以經相同或相異之[丨基單或雙取代，而且上述的環烷基與環烯基環可以彼此獨立地經選自氟與Cw烷基之取代基單或雙取代，而且在上述的環烷基與環烯基環中，一或兩個亞甲基可以彼此獨立地經〇、s、CO、SO、S〇2或nrn取代，表示三-(Ci·4-烷基）矽烷基-C丨·6-烷基、C2.6_炔-1-基、C2-6-烯·1_基' 胺基、Cu-烷胺基、二-(c丨.3-烷基）胺基、。比洛咬-1-基、H比洛咬-2 -酮-1-基、六風 0比咬-1-基、六氫。比咬-2-酮-1-基、嗎福淋-4-基、嗎福琳-3-嗣-4-基、六氮p比ϊ»井-1·基、4-(Ci-；j-烧基）_六氫吡畊-1-基、芳羰胺基、雜芳羰胺基、硝基、C3-7· 環烷氧基' C5_7-環烯氧基、C3.7-環烷毓基、Cy環烧亞續醯基、C3-7-環烧續醯基' C5-7-環稀琉基、 C5_7-環烯亞磺醯基、C5_7-環烯磺醯基、芳巯基、芳 99782.doc • 21 * Η酉莲基、雜方蔬基或雜芳亞續酿基，然而上述之炔基與烯基可以經氟或氣單或多取代’而且上述之块基與烯基可以經相同或相異之L1基單或雙取代，上述的環烷基與環烯基環可以彼此獨立地經選自氣與ci·3·烷基之取代基單或雙取代，而且在上述的環烷基與環烯基環中，一或兩個亞甲基可以彼此獨立地經〇、S、C0、so、so2或NRn取代， rN 表示11或Cw烷基， L1 係彼此獨立地選自氰基、硝基、芳基、雜芳基、 C!-4-烷羰基、芳羰基、雜芳羰基、胺羰基、c^·烷胺幾基、二-(Cu-烷基）-胺羰基、吡咯啶-卜基羰基、六氫。比啶-1-基羰基、嗎福啉_4_基羰基、芳胺幾基、雜芳胺羰基、Ck烷氧羰基、芳基_Cl3•烷氧幾基、雜芳基烷氧羰基、Cl4_烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、Ck烷巯基、芳巯基、雜芳疏基、C 1 貌亞續醯基、芳亞石黃醯基、雜芳亞續酿基、Ci·4·烷磺醯基、芳磺醯基與雜芳磺醯基，而且 L2 係彼此獨立地選自氟、氯、溴、峨、Cn烧基、二氟甲基、三氟甲基、C丨-广烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基與氰基，而且 R6、R7a、 99782.doc •22- 1323264 R7b、R7e彼此獨立地具有選自下列之意義：氫、（Ci 18_烷基）幾基、（Cu-燒基）氧基羰基、芳羰基與芳基_ (Ci_3_炫基）-幾基，然而在上述基之定義中提到的芳基意指苯基或萘基，其可彼此獨立地經相同或相異的L2基單或雙取代，而且在上述的基之定義中提到的雜芳基意指吡咯基、呋喃基、噻嗯基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、喧琳基或異啥琳基，或意指吼咯基、呋喃基、噻嗯基或β比啶基，其中一或兩個甲炔基係經氮原子取代，或意指巧咕基、苯并咬喃基、苯并硫苯基、喹啉基或異喹啉基，其中一至三個甲炔基係經氮原子取代，然而，上述的雜芳基係可彼此獨立地經相同或相異的L2 基單或雙取代，然而，除非另有其他說明，否則上述的烷基可為直鏈或支鏈者，其互變異構物 '立體異構物，其混合物與其鹽類。根據本發明化合物之某些較佳的個別基與取代基之意義將在下文給予。 R3基較佳者為偶橋之間或對的位置，因此以根據下式 1.1與1.2之化合物，特別是式12者較佳： 99782.doc -23- 1323264

出現在Ll、Rl、R3、A與B基之芳基的術語較佳者係不苯基。在乙1、、R3、A與B基出現之雜芳基之術語較佳者係表示吼啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、三畊基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、嘮唑基、噚二唑基、噻唑基或塞二嗤基。 A基較仏者係表示基、匚2 6_稀_1基、環烧基、C5·7-環烯基' Cl 4_烷羰基 '胺羰基、Ci 4烷胺羰基' 二-(Cl·3·烷基）胺羰基、吡咯啶基羰基、六氫吡啶·基羰基、嗎福啉-4-基羰基、六氫吡畊·卜基羰基、4_(〇14_烷基）六氫吡畊-卜基羰基、Ci.4·烷氡羰基、胺基、Cl _4-烷胺基、二-(Cl-3-坑基）胺基、吡π各啶-：[-基 '。比洛啶-2-酮-1-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-2-酮-1-基、嗎福啉-4-基、嗎福啉-3-酮-4-基、六氫吡畊-1-基、‘（Cu-烷基）六氫吡 99782.doc •24· 畊-1-基、C,_4-烷羰胺基' (：3-7_環烷氧基、C5 7-環烯氧基、 CN4_烧亞磺醯基、Ck烷磺醯基、（：3_7_環烷巯基' c3.7-環烷亞磺醯基、C3_7·環烷磺醯基、cs_7-環烯酼基、c5_7-環烯亞磺醯基、Cs.7_環烯磺醯基、氰基與硝基，然而’上述的炔基與烯基可以經氟或氣單或多取代，又以氟較佳，而且上述的炔基與烯基可以經相同或相異的L1基單或多取代，而且上述的環烧基與環烯基環可以彼此獨立地經選自氟與 C!·3烧基之取代基取代，而且在上述的環烷基與環烯基環中，一或兩個亞甲基可以彼此獨立地經〇、s、co、s〇、s〇2或nrN取代，較佳者為〇或CO ’最特佳者為經由〇。特佳者時，A基係表示c2.6-炔_丨_基、c26_烯·丨·基、Cy 王哀烷基、Cs_7-環烯基、C3 7_環烷氧基、C5 7_環烯氧基、c^_ 烷亞磺醯基、Cl-4·烷磺醯基、C3 7_環烷毓基、C3_7_環烷亞磺醯基、C3-7-環烷磺醯基、C5·7-環烯巯基、〇5.7_環烯亞磺醯基、Cw環烯磺醯基、氰基與硝基，然而’上述的炔基與烯基可以經氟或氣單或多取代，以氟較佳，而且上述的炔基與烯基可以經相同或相異的L1基單或多取代，而且上述的環烧基與環烯基環可以彼此獨立地經選自氟與 Cl-3烷基之取代基單或雙取代，而且 99782.doc 在上述的Cw環烷基環中，亞甲基可以經ο取代β 最特佳者，八基係表示C2-6-炔]-基、c2_6-烯小基、c3-7. 環烷基、C3-7·環烷氧基、氰基，然而，在C5_7-環烷基中有一個亞甲基單位可能經〇取代。最特佳的A基之定義的實例為乙炔基、丙炔·基、丁-1-炔-1-基、氰基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。 B基較佳者係表示三·((：；ι_4_烷基）矽烷基-Cw烷基、α ν炔· 1基、C2_6-稀]-基' 胺基、烷胺基、二Η院基）胺基、α比略咬-1-基、„比咯啶_2_酮_丨_基、六氫吡啶小基、六氫比疋2_酮-1-基、嗎福啉_4_基、嗎福啉_3_酮_4_基、六氫吡井_1_基、4-(ci·3-烷基）-六氫吡畊-1-基、硝基、c3-7-環烧氧基、Cy環稀氧基、c3 7_環烷巯基、環烷亞磺醯基、Cy環烧續醯基、C5.7_環烯巯基、C5_7·環烯亞磺醯基、C5_7_環烯磺醯基，然而，上述之炔基與烯基可以經氟或氣單或多取代，以氟較佳，而且上述之块基與烯基可以經相同或相異之L1基單或雙取代，上述的環烧基與環烯基環可以彼此獨立地經選自氟與 Cuv烷基之取代基單或雙取代，而且在上述的環烧基與環烯基環中’一或兩個亞甲基可以彼此獨立地經0、S、CO、so、so2或NRn取代’以0、CO、 s、S〇2或,又以經〇或c〇取代特佳。 99782.doc -26· 特佳者’ B基係表示三_(Ci4_烷基）矽烷基·(：丨-6_烷基、 C2-6-快-1-基、（:以-烯-^基、硝基、c37_環烷氧基、c57_ 環稀氧基' C3_7-環烷巯基、（^厂環烷亞磺醯基、C3.7·環烷續醒基、Cy環烯巯基、C5 74t烯亞磺醯基、C5 7_環烯磺醯基，然而’上述之炔基與烯基可以經氟或氣單或多取代，而且上述之炔基與烯基可以經相同或相異之L1基單或雙取代，然而’上述的環烷基與環烯基環可以彼此獨立地經選自氟與C!·3-烷基之取代基單或雙取代，而且在上述的環烷基與環烯基環中，一或兩個亞曱基可以彼此獨立地經〇、s、C0、SO ' S〇2或NRn取代，以〇、C0、 S、S02或NRn較佳’又以經〇或C0取代最佳。最特佳者，B基表示三_(Cl-4·烷基）矽烷基_Ci.6_烷基、 C2.6-炔-1·基、c2_6-烯-1-基' c3-7-環烷氧基' c5.7-環烯氧基、C3_7·環烷巯基、C5-7·環烯巯基，然而，上述的炔基與烯基可以經氟單或多取代或經氣或L丨基單取代；而且在環院基與環烯基中，一或兩個亞甲基可以彼此獨立地經〇、 s、CO、S02 或 NRn；|l 代，以〇或 C0特佳。最#佳的B基定義之實例為三甲基矽烷乙基、乙炔基、 1- 丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、三級丁基乙炔基、2羥基丙_ 2- 基乙炔基、2-甲氧基丙_2-基乙炔基、3-羥基-1-丙炔-1-基、3-甲氧基-1-丙炔-丨·基、乙烯基、丨_丙烯基、丨丁烯 99782.doc -27- 1323264 基、三級丁基乙烯基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、四氫呋喃氧基、四氫硫苯氧基、l，l -二酮基四氫硫苯氧基、四氫。比喃氧基、四氳硫吡喃氧基、1,1 -二酮基四氫硫。比喃氧基、四氫呋喃酮基氧基、六氫《比啶基氧基、六氫吡啶酮基氧基、。比咯啶-3-基氧基、吡咯啶酮-3-基氧基、四氫呋喃基-巯基、環丙基Μ基、環丁基巯基、環戊基巯基與環己基巯基，然而六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、吡咯啶基或吡咯啶酮環之-ΝΗ基可以經RN，特別是Cu-烷基或乙醯基取代。最特佳的意義為三甲基矽烷乙基、乙炔基、2-羥基丙-2-基乙炔基、2-甲氧基丙-2-基乙炔基、3-羥基-1-丙炔-1-基、3-甲氧基-1-丙炔-1-基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫。比喃-4-基氧基、六氮°比σ定-4 -基氧基、N -甲基六氮D比咬-4 -基氣基與N _ 乙醯基六氫吡啶-4-基氧基。值得特別一題的實例為乙炔基、三甲基矽烷乙基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、四鼠π夫喃-3-基乳基與四氮σ比喃-4 -基氧1基。若在殘基或A'B'R1或R3基中，存在其中兩個亞甲基係經0 ' S、NRn取代或經S、NRn、C0、SO或S02取代之環烷基或環烯基環時，則這些亞甲基較佳者係不直接彼此連接。然而，若兩個亞甲基係經0與C0或經NRN與CO取代時，則這些可以直接彼此連接，以便形成-0-C0-或-NRn-C0基。 L1基之較佳的意義係選自羥基、氰基、C3_6-環烷基、 99782.doc -28- 1323264 ct.4-烷羰基、胺羰基、Cl-4_烷胺羰基、二_(Ciγ烷基）胺羰基、吡咯啶-1-基羰基、六氫吡啶·卜基羰基、嗎福啉_4_基羰基、Cw-烷氧羰基、Cl·4·烷氧基、C|·4^巯基、貌亞磺醯基與（^-4-烷磺醯基。 L1基之特佳的意義係選自羥基、Ci_4_烷氧基與心^烷巯基0 若L1表示羥基時，則該羥基係不直接連接於雙鍵或三鍵之C原子。

根據本發明之第一個具體實施例之化合物可以藉通式】加以說明，特別是式1.1與]:.2，特佳者是式12，其中 R3 係選自上文所給予之B基的定義之一，而且其他基與取代基係如上文與下文定義者，包括其互變異構物、立體異構物，其混合物與其鹽類。根據此具體實施例，Ri基之較佳意義為氫、氟、氯、溴、碘、（^_4•烷基、（：2·6-炔基、Cu4_烷氧基、C24_烯基_

C,·4-烷氧基、C2_4·炔基_Cl 4_烷氧基、經1-3個氟原子取代的曱基、經1-5個氟原子取代的乙基、經個氟原子取代的曱氧基、經1-5個氟原子取代的乙氧基、經羥基或Ci3_ 烷氧基取代的(^_4-烷基、經羥基或Ci.3_烷氧基取代的c24_ 坑氧基、c2.6-烯基、C3.6_環烷基、C36-環烷基基、CP·環烷氧基、C36_環烷基―匕^烷氧基、c57_環烯氧基、羥基、胺基、硝基或氰基，然而在c5,6_環烷基中亞甲基可以經〇取代。特佳的意義為氫'氣、氣、演、氰基、甲基、乙基、異 99782.doc -29· 1323264 丙基、二氟甲基、三氟甲基、乙块基、丙小块小基、丁_ 1炔·ι-基、㉞基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基，特別是甲基與氯。根據本發明之第二個具體實施例之化合物可以藉通式1 加以說明，特別是式[丨與^，特佳者是式12，其中 R，係選自上文給予之A基的定義，而且其他基與取代基係如上文與下文定義者，包括其互變異構物、立體異構物，其混合物與其鹽類。根據此第二個具體實施例，R3基之較佳的意義為氫、氟、氣、溴、羥基、氰基、d·6·烷基、三曱基矽烷基乙基、C2_6_烯基、C2·6·炔基、二氟甲基、三氟甲基、Cw環烷基、（：5_7·環烯基、c^-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、C3_7-環烧氧基、四氫咬喃氧基、四氩呋喃嗣氧基、c^-烷巯基、環亞丙基甲基、芳基或雜芳基。根據此第二個具體實施例，R3基之特佳的意義為氫、氟、氣、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、乙炔基、卜丙快基'三甲基矽烷基乙基、二氟曱基、三氟曱基、環丙基、環丁基、環戊基'甲氧基、乙氡基、異丙氧基、環戊氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、四氫吱喃-3-基氧基、四氫呋喃-2-酮-3-基氧基、曱基巯基、乙基疏基'異丙基巯基、環亞丙基甲基、笨基、氟笨基、扯咬基' 嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、咪唑基、吡唑基、三唾基、四。坐基、号唾基、吟二„坐基、嚷嗤基或嗟二π坐基。根據此第二個具體實施例’ R3基之最特佳的意義為氯、 99782.doc • 30- 1323264 氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、乙炔基、卜丙炔基、三甲基矽烷基乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環戊氧基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、五氟乙氧基、四氩呋喃-3-基氧基、四氫呋喃_2_酮_3·基氧基、曱基巯基、乙基巯基、異丙基巯基、環亞丙基甲基。此類特佳的意義之實例為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三甲基切烧乙基、乙炔基、環戊氧基、四氫呋喃_3_基氧基、四氫呋喃酮基氧基，特別是三甲基矽烷乙基、乙氧基、環戊氧基與四氫呋喃-3-基氧基。其他基與取代基之意義現在將給予’其將被認為係根據通式I式與2，也是根據上文所述之具體實施例之較佳者： R基之較佳意義為氫、氟、氣、溴、甲基、羥基、甲氧基、乙氧基 '三氟甲氧基、氰基、硝基與經1-3個氟原子取代之甲基。 2 R基之特佳意義為氫、氟、羥基、甲氧基、乙氧基與甲基，特別是氫與甲基。 R基之較佳意義為氫與氟，特別是氳。 R基之較佳意義為氫與氟，特別是氫。 RN基較佳者係表示Η、甲基、乙基或乙酿基。 R基根據本發明較佳者係表示氫、（Ci8_烷基）氧羰基、 c”-烷碳基或苄醯基，特別是氫或(。丨6•烷基)氧羰基、。丨烷羰基’特佳者為氫、甲基羰基、甲氧羰基或乙氧羰基， 99782.doc •31 · 1323264 最特佳者為氫或节氧羰基。取代基R7a、R7b、R7。較佳者係彼此獨立地代表氫、⑴ 烧基）氧m基、（c“l8烧基）幾基、宇酿基，特別是氣或⑷ 烷基）氧羰基、（Cl.s_烷基）羰基，特佳者為氫、甲氧羰基乙氧羰基、甲基羰基或乙基羰基。最特佳者，"a、Vb R7eR表氫。

R/a、R R ^表示氫之式j化合物之中間產物特佳之通式I化合物係選自式I 2a至I 2d，特別是i

R2 R4

1.2a 1.2b 99782.doc -32- 1323264

R2 R4

1.2c l.2d 丨至作men具有前述的意義之一另I丨疋具有特定給予之表㈣㈣意義之―，並且特別是

R表示氫：氟、氣、漠、碘、Ci4_烷基炔基、 Cm-烷氧基、c2_4-烯基_Cn4_烷氧基、炔基《Η· 烷氧基、經1-3個氟原子取代的甲基、經K5:氟^ 子取代的乙基、經1-3個氟原子取代的f氧美、〇

土 *^3L 1-5個氟原子取代的乙氧基、經羥基或Ci 3_烷氧基取代的c〖_4_烷基、經羥基或Cl厂烷氧基取代的c _ 院氣基、C2-6·細基、C3-6-環烧基、C3-6-環貌基-Cj 3 炫基、C；}-·;-環烧氧基、C3_(5-環烧基-Ci_3-燒氧基、

Cs-7·環烯氧基、經基、胺基、硝基或氰基，然而在C5-6-環烷基中，亞甲基可以經〇取代；特佳者係表示氫'氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、異丙基、一氣子基、三氣甲基、乙快基、丙-1-炔·ι_ 99782.doc •33- 1323264 基、丁-1-快-1-基、輕基、甲氧基、乙氧!基、二氣曱氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基，而且 R2 表示氫、氟、羥基、甲氧基、乙氧基或曱基，特別是氫或甲基，而且 R3 係選自B基，包括三甲基矽烷基乙基、乙炔基、1-丙快-1-基、1-丁块-1-基、二級丁基乙块基、2-超基丙-2 -基乙块基、2 -甲氧基丙-2 -基乙快基、3 -輕基_ 1 _丙快-1 _基、3 -曱乳基-1 -丙快-1 -基、乙稀基、 1-丙烯基、1-丁烯基、三級丁基乙烯基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、四氫呋喃氧基、四氫硫苯氧基、1，1-二酮基四氫硫苯氧基、四氫°比喃氧基、四氫硫。比喃氧基、1，1 -二酮基四氫硫。比喃氧基、四氩°夫喃酮基氧基、六氫°比咬基氧基、六氫°比咬酮基氧基、。比11各咬-3 -基氧基、°比0各啶酮-3-基氧基、四氫呋喃酼基、環丙基酼基、環丁基巯基、環戊基巯基與環己基巯基；然而，六氫°比咬基、六氫α比咬酮基、吼B各咬基或α比洛咬酮基環之-ΝΗ基可以經！^，特別是C卜3-烷基或乙醯基所取代；特佳者是選自三甲基矽烷基乙基、乙炔基、2 -經基丙-2 -基乙块基、2 -甲氧基丙-2 -基乙快基、3 -輕基-1 -丙快-1 -基、3 -甲氧基-1 -丙快-1 -基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、四氫0夫喃-3 -基氧基、四氫α比喃-4 -基氧基、六氫π比咬- 99782.doc -34- 1323264 4-基氧基、N-甲基六氫吼啶-4-基氧基與N-乙醯基六氫°比啶-4·基氧基，而且 r4 表示氫或氟，特別是氫，而且 R5 表示氫或氟，特別是氫，而且 r6 表示氫、（Cw烷基）氧羰基、（Cm-烷基）羰基或苄醯基’特別是氫、甲基羰基、甲氧羰基或乙氧幾基’最特佳者為氫，而且 R7a、R7b、R7e彼此獨立地代表氫、（Ci 6•烷基）氧羰基、 (Ci·8·烧基）緩基或爷醯基’特別是氫、甲氧幾基、乙氧幾基、甲基羰基或乙基羰基，特佳為氫，包括其互變異構物、立體異構物、混合物與其鹽類。根據上文給予之具體實施例之變體，其他較佳化合物係彼其中該帶有取代基R3之笨基具有至少一個其他之與氫不同之取代基R4與/或R5。根據此變體，特佳之化合物係彼具有代表氟之取代基R4者。帶有取代基R3之苯基較佳者至多為單氟化者。立在後續之實驗部/分特別說明之其中R6具有根據本發明之〜義而-非氫，特別是其中R6表示乙氡羰基或曱氧羰基之通式I化合物及其衍生物，包括其互變異構物、立體異構物與其混合物係根據本發明之較佳者。特佳之通式1化合物係選自：氣土 2-(4-環戊氧苄基）比喃葡萄糖基）_苯 ()1氣基比喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(⑻-四氫呋,南-3_基氧基）-芊基]-笨 99782.doc 35- 1323264 (3) 1-氣基-4-(β-ϋ-。比喃葡萄糖-1-基）-2-(:4-((5)-四氫呋喃-3-基氧基）-芊基]-苯 (4) 1-氣基-4-(β-ϋ-°比喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(四氫呋喃-2-酮-3-基氧基）-芊基]-苯 (5) 1-氣基比喃葡萄糖-1-基）-2-(4-環丁氧基-芊基）-苯 (6) 1-氣基-4-(β-ϋ-。比喃葡萄糖-1-基）-2-(4-環己氧基-苄基）-苯 (7) 1-氣基-4-(β-ϋ-吼喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(四氩吼喃-4-基氧基）-芊基]-苯 (8) 1-氯基-4-(β-ϋ-α比喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(1-乙醯基-六氫。比啶-4-基氧基）-苄基]-苯 (10) 1-(β-ϋ-吡喃葡萄糖-1-基）-4-甲基-3-[4-(四氫呋喃-3-基氧基）-苄基]-苯 (11) 1-(β-ϋ-。比喃葡萄糖-1-基）-4-甲基-3-[4-(2-三甲基矽烷基-乙基）-卞基]-苯 (12) 1-氣基-4-(β-ϋ-α比喃葡萄糖-1-基）-2-(4-乙炔基-芊基）-苯 (13) 1-氣基-4-(P-D-nfct喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(六鼠σ比咬-4 -基氧基）-苄基]-苯 (14) 1-氟基-4-(β-ϋ-吼喃葡萄糖-1-基）-2-(4-乙炔基-苄基）-苯 (15) 比喃葡萄糖-1-基）-3-(4-乙炔基-芊基）-苯 (16) 1-乙炔基-4-(β-ϋ-。比喃葡萄糖-1-基）-2-(4-乙氧基-苄基）-苯 (17) 1-曱氧基-4-(β-ϋ-。比喃葡萄糖-1-基）-2-(4-乙炔基-芊 99782.doc -36- 1323264 基）-苯，其衍生物，具有根據本發明之意義而非氫，特别是其中R6表示乙氧羰基或甲氧羰基，包括其互變異構物、立體異構物與其混合物。 /在根據本發明之方法中，R1、R2、R3、R4與R5基較佳者係具有上文所特定之較佳的意義。甚且，R，較佳者係表示 C!_3烷基或苄基，特別是11、乙基或曱基。R8a、R8b、

R 、R8d較佳地係彼此獨立地表示Η、Ci_4烷羰基或芊基，特別是Η、甲基羰基、乙基羰基或芊基。本發明也是有關通式IV ,特別是通式IV，之化合物

其中Hal表示氯、漠·或峨，而Rl、r2、係如上文所定義而且R3係、選自B基，做為合成根據本發明化合物之中間產物或起始材料。特佳者為，Rl、R2、R3、Μ與R5基具有式I.2a至I.2d所給予之意義。最特佳者為通式^，化合物，其中Hal表示氣、溴或埃，而Ri、R2、R4與r5基具弋仏⑽所給予之意義，而且r3基表示乙炔基或二二炔-1-基然而乙炔基可以經_3況3基取代，然而R基係彼此獨立地表示Cl-4-烷基、Cl，4-烷氧基或芳基，而該一]_炔 1 -基可以經羥基或C1 ·3-烷氧基所取代基。特別是羥基或甲氧 99782.doc •37- 1323264 本發明也是㈣通式11，特別是通式π,之化合物 R1 R2 R4

其中 R,、R8a、R8b ' r8c、 8d 〖 K R、R、R3、R4與R5係如上

文與下文所定義者，特別是其中R，表示H、q 烷基或苄基，特別是Η、乙基或甲基；而&83、R8b、r8c、R8d係彼此獨立地表示Η、q—4·烷羰基或苄基，特別是H、曱基羰基、乙基羰基或芊基而R1、R2、R3、r/與R5基係如上文所定義者，而且R3基係選自B基’做為合成根據本發明化合物的中間產物或起始材料。特佳者，Ri、R2、R3、尺4與R5 基具式1.2a至1.2d之下所給予之意義。

我們現在將對於在上述與下文之用以說明根據本發明化合物之某些術語下更接近的定義。鹵素之術語表示選自包括F、Cl、Br與I之原子，特別是 F、C1與Br。

Ci-n-烷基之術語，其中η具有1至18之值者，表示飽和、分支或未分支之具有1至η個C原子之烴基》此類基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、正己基、異己基等》 99782.doc -38- 1323264 C2-n-快基之術語，其中η具有3至6之值者，表示分支或未分支之具有2至η個C原子與一個C=C三鍵之烴基《此類基的實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、異丙炔基、 1-丁快基、2 -丁块基、3 -丁快基、2 -甲基-1-丙块基、丨-戊炔基、2-戊炔基、3 -戊快基、4-戊炔基、3 -曱基-2-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3 -己炔基、4-己炔基、5 -己炔基等。除非另有其他說明，否則炔基係經位置1之C原子連接於分子之剩餘部分。因而，諸如1-丙炔基、2-丙炔基、 1-丁炔基等之術語係等同於1-丙炔_丨_基、2_丙炔-丨_基、^ 丁炔-1-基等》此也類似地應用於C2-n-烯基。匸1-11-院氧基之術§§'表示〇1-11-院基-〇-基，其中（^1_11-烧基係如上文所定義者《此類基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、三級戊氧基、正己氧基、異己氧基等。

Ct-n-烧羰基之術語表示c(-n-烷基-c(=0)基，其中Cm-烷基係如上文所定義者。此類基的實例包括甲羰基、乙羰基'正丙羰基、異丙羰基、正丁羰基、異丁羰基、二級丁幾基、三級丁羰基、正戊羰基、異戊羰基、新戊羰基、三級戊羰基、正己羰基、異己羰基等。 C：3-n-環烷基之術語表示具3至η個c原子之飽和的單-、雙-、三-或螺羰環基。此類基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、雙環[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、降賓基（1101^11丫1)、 99782.doc •39· 1323264 降蓓基、降蒈基、金剛烷基等。較佳者，C37_環烷基之術語表示飽和的單環基。 C5-n-環烯基之術語表示如上文定義之c5 ^環烷基並另外具至少一個不飽和之c=c雙鍵。 C3-n-環烷羰基之術語表示其中c3 n_環烷基係如上文所定義之C3-n-環烷基-c(=0)基。二-(C!-4-烷基）矽烷基之術語包括具有等同或兩個或三個不同烷基之矽烷基。二-(C!·3-烷基）胺基之術語包括具有等同或兩個不同烷基之胺基。上文與下文使用之風格，其中苯基之取代基的鍵經顯示係朝向苯環令心時，除非另有其他說明，否則此取代基可結合於任何帶Η原子之苯環的自由位置。根據本發明之化合物可以利用其原理已知之合成方法取知·。較佳者，該化合物係藉下列之根據本發明而在下文更詳細說明的方法所取得。根據本發明之式1}[的葡萄糖衍生物可由D_葡萄糖内酯或其衍生物，藉添加所需之有機金屬化合物型式之苄基苯化合物而合成（圖1)。圖1 :將有機金屬化合物加成至葡萄糖内酯 99782.doc 1323264

根據圖1的反應，較佳者是由通式IV之鹵基-芊基笨化合物開始，其中Hal表示氣、溴或碘。由鹵芳香基化合物Iv 開始’對應的有機金屬化合物（V)可採用所謂的鹵素-金屬交換’或藉由將金屬插入碳-鹵素鍵而製成。該鹵素·金屬父換不論是與溴或碘-取代的芳香基時，都可以與其例諸二級-或三級-丁基鋰之有機鋰化合物進行反應，並

藉此產生對應的鋰化芳香基。類似的鎂化合物也可藉由與 ”例諸如異丙基鎂溴化物或二異丙基化鎂之適當GHg⑽rd 化合物，進行鹵素-金屬交換而產生。該反應較佳者是在其例諸如乙越、四氫°夫喃、f苯、己烧或二氣甲烧之惰性溶劑或其混合物中，在G〜·。c進行，特佳者是在_1〇〜_8〇 °C下進行。因& ’取得的鎮或鐘化合物可以牙見情形經其例諸如三氯化鈽之金屬鹽而轉金屬〖，形成適於加成反應之另外的有機金屬化合物（V)。替代地，該有機金屬化合物 (V)也可藉由將金屬插入齒芳香基化合物以之碳·齒素鍵而製成。其例諸如鋰或鎮之金屬對此报適合。有機金屬化合 99782.doc •41 · 物v之加成至式VI之葡萄糖内醋或其衍生物，較佳者是於惰性溶劑或其混合物中，在〇〜-1 00 I之間，特佳者是在·30〜-80°C之間進行反應，而取得式„化合物。為避免低溫’該鋰化與/或偶合反應也可能在微反應器與/或微混合器中進行’例如類似WO 2004/076470所述之方法。適當的溶劑為例如乙醚、甲苯、二氯甲烷、己烷、四氫呋喃或其混合物。該反應之進行係在含其例諸如BF3*OEt2 或MejiCl之Lewis酸下，可以不需要任何另外的佐劑，或疋無反應性之偶合搭檔之情形（參照M Schi〇sser， Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons,

Chichester/New York/ Brisbane/Toronto/Singapore, 1994)。 R 、R8b、R8e、R8d基之較佳定義為芊基、經取代的芊基、三烷基矽烷基，特佳的是三甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、4-甲氧苄基與芊基。若包括RSa、RSb、rSc、尺^之基的兩個相鄰基連接在—起時，則這兩個基較佳的是亞事基縮路4甲氧亞下基縮路、異丙基縮酮之部分，或構成 2,3·一甲氧基-丁烯基，其是經丁烷的2與3位置與鄰接的吡 °南糖環之氧原子連接。該R,基較佳的是表示氫或Cl.4烧土特佳的是氫、子基或乙基〇該&，基是在有機金屬化合物v或其衍生物加成至葡萄糖内酯νι後所插入。為此目的^反應溶液在含其例諸如甲院續酸、甲苯績酸、硫酸或氫氣酸之酸的條件下，藉其例諸如甲醇或乙醇之醇類或水進行處理。弋之鹵芳香基化合物之合成，可利用有機化學之標準 99782.doc •42· 1323264 轉型反應，或至少由有機合成已知的專家文獻之方法來進行（其中參照 J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/ Singapore，1 992，及其中所引用之文獻）。下文所述的合成策略係藉實例而提供此之展示。圖2 :合成策略1

經由例入BF3*OEt2 與Et3SiH還原

合成策略1(圖2)顯示由苄醯氣與第二個芳香基開始之式 II之鹵芳香基化合物之製備，其經Friedel-Crafts醯化反應而轉化成二苯基酮衍生物。此古典的反應，具有很寬的受質廣度，而且是在使用其例諸如A1C13、FeCl3、碘、鐵、 ZnCl2、硫酸或三氟甲烷磺酸之催化量或等莫耳數之催化劑條件下進行。除了羧酸氣化物以外，也可使用羧酸、酸酐或其酯類或對應的苯曱腈。該反應是在-30〜120°C，較 99782.doc -43- 1323264 佳者是在30〜100°C溫度，在其例諸如二氣甲烷與丨，2-二氯乙炫之氯化烴中進行。然而，不使用溶劑的反應，或在微 • 波爐中進行反應也是可能的。在第二個反應步驟中，將二 • 苯基酮還原成二苯基甲烷。該反應可能經對應的二苯基甲醇採兩步驟進行，或僅採一個步驟。在兩步驟的變體中，將酮利用其例諸如金屬氫化物，其例諸如NaBH4、扎或lBuzAiH之還原劑進行還原而形成醇。令生成的醇，在含其例諸如BiV〇Et2、三氟乙酸、InC14AlCl3之Lewis酸條件下，利用其例諸如EtjiH、NaBH〇tPh2SiciH之還原劑加以轉化，而形成所需的二苯基甲烷。該由酮開始而取得二苯基甲烷之單一步驟的方法可以例如利用其例諸如 EtjiH之石夕烧、其例諸如NaBH4之爛氩化物或諸如LiAiH4 之鋁氫化物，於含其例諸如BF3*〇Et2、參（五氟苯基）_硼烧一氟乙&、氯化铭或InCl；5之Lewis酸條件下進行。該反應較佳者係在其例諸如自化烴之溶劑，諸如二氣甲烷、 φ 甲苯或乙腈，於_30〜15〇£>C，較佳者為20至1〇〇。〇中進行。利用氫氣在含其例諸如Pd/C之過度金屬催化劑的還原反應，是另一種可能的合成方法。根據w〇Uf_Kishner之還原反應，或其變體也是可能的。首先將酮藉肼或其衍生物，其例諸如1，2-雙（三級丁基二f基矽烷基）肼轉化成在強鹼反應條件與加熱下會分解之亞肼，形成二苯基甲烷與氮氣。该反應可採單一反應步驟進行，或在亞肼或其衍生物分離後採兩個分開的反應步驟進行。適當的鹼包括K〇H、 NaOH、KOtBu，於其例諸如乙二醇 '甲苯、DMS〇、2_(2_ 99782.doc -44· 1323264 丁氧乙氧基）乙醇或三級丁醇之溶劑中進行；不含溶劑的反應也是可能的。該反應可在20〜250°C之溫度進行，較佳者為80〜200°C。有關Wollf-Kishner之鹼性還原反應的替代方法為Clemmensen還原反應，後者是在也可能在本文使用之酸性條件下發生。圖3 :合成策略2

第二個合成策略（圖3)，顯示另一種式π，的鹵素_芳香基之可能的合成方法，其係藉三甲基矽烷基乙炔取代的二笨 • 基甲烷之實例做說明。由帶兩個選自碘、溴 '氯或其例諸 99782.doc •45- 1323264 如％酸二氟甲g旨之續酸酯之芳香基開始，令块基經過渡金屬催化的單偶合附接於二_基芳香基化合物之反應性更強的端，即蛾-碳鍵（步驟1)。使用的催化劑為例如元素鈀或鎳或其鹽類或複合物。該反應可以與炔類本身或其金屬異乙炔（acetylidene)型式進行》若使用該炔類本身時，偶合可以在含其例諸如NEh的鹼之條件，與其例諸如銅鹽，諸如CuI(Sonogashira偶合）之共催化劑下進行。該反應不限於二曱基石夕烧基乙块’而是允許用一些終端的快類。該反應包括其所有變體在文獻中都有詳細說明（參照p J Stang， F. Diederich, Metal-Catalysed Cross-Coupling Reactions,

Wiley-VCH，Weinheim，1997與/«γνν· C/zem. /«iU. 2003, 42，1566-1568及其中所引用之文獻）。另外的製備二苯基甲烷衍生物之兩個步驟包括，將炔取代的芳基轉功能化而取得金屬化（Mg、Li)的芳香基，其製法例如可能是藉如上文所述之_素-金屬交換（步驟2)。將此可能直接使用或在進一步轉金屬化後使用之金屬化的芳香化合物，添加入芊醛衍生物。使形成圖中所示的二苯基曱醇。替代地，也可能使用其例諸如字酸醋、酸針、氣化物之宇酸衍生物或其酸本身或苯曱腈。形成的不是醇而是對應的酮，其也可能藉上述的Friedel-Crafts醯化反應取得。醇與酮之進一步反應而形成二苯基甲烷衍生物已經在上文說明（步驟3)。然而’該三甲基矽烷基乙炔化的芳香基齒素化合物也可在轉金屬化後直接轉化成所需產物（步驟4)。為此，該在鹵素金屬交換後取得之鋰或鎂芳香基會與其例諸如苄基溴化物或 99782.doc • 46· 1323264 氣化物之苄基親電基進行反應。該反應之進行可以不用，或者更佳者是在含其例諸如銅鹽或鈀復合物之過渡金屬催化劑之條件（參照例如〇rg. Lett. 2001，3，2871-2874，及其中引用之文獻）。然而，該芳香基鋰或鎂基也可能例如先經轉金屬化，以取得對應的硼酸、硼酸酯、錫烷 '矽烷或鋅化合物《然後，其會藉其例諸如鈀、鎳、铑、銅或鐵之過渡金屬而附接於字基（參照L. Brandsma，S. F. Vasilevsky， H. D. Verkruijsse, Application of Transition Metals Catalysts in Organic Synthesis, Springer- Verlag, Berlin/ Heidelberg，1998)。根據步驟2與3或步驟4之該炔取代的芳香基與式ΙΓ之中間產物之反應，係藉本文的實例之R3表示乙炔基或三甲基矽烷乙炔基者來說明，也可利用其他之 R3-取代的芳香基採類似方法進行。圖4 :合成策略3

Hal = Cl. Br, I, OTf M =例如B(〇R)2, SnBu3

Suzuki-，或 Stille-coupling

99782.doc 47· 1323264 合成策略3(圖4)顯示合成策略2的另外型式，其也是利用方香基二f基硬燒基乙炔基II’之實例加以說明，但不應只限於此。該合成是由帶有表示氯、溴或碘之鹵原子，或其例諸如二氟子炫績酸醋之偽鹵素基之Hai基；以及其例諸如B(0H)2、Si(〇Alk)3或SnBu3之金屬中心μ之芳香基起始。這兩個因此「受活化」的中心，可以經由化學選擇地彼此交換。合成策略3以一個實例對此加以說明，其中首

先該i素原子Hal係在過渡金屬催化的反應中與炔取代基進行交換，其例諸如所謂的s〇n〇gashira偶合。在第二個步驟中，該金屬中心M係與爷基交換，其在另一個過渡金屬催化的偶合反應中受活& ’例如做為爷基齒化物，而取得所需產物（參照例如加_刚⑽2〇〇3，仏9255姻及其_引用之文獻這兩個步驟進行時都可利用過渡金厲，其例諸如飽、錄1、銅或鐵或其複合物。這兩㈣式的反應’在文獻中都有詳述。該方法不限於本文所示

者’但可能也涉及將兩個反庳步步驟的次序顛租J。在此情形，首先將該金屬中心Μ連接至苄基，妙素基Hal和炔交換. ”、Ί i素或偽函通為了製備通式I之化合物式II化合物在根據本發明的方法a)中 99782.doc •48· R1 R2 R4

/、中R、R至R5係如上文所定義者而且 R 、R8b、R8e、RSd係如上文所定義者，並彼此獨立地代表例如乙醯基、三甲基乙醯基、苄醯基、三級丁氧羰基、下氧緩基、三烷基矽烷基、苄基或經取代的苄基；或是在個別情形中，兩個相鄰之RSa、R8b、rSc、RSd基形成苄亞甲基縮酸或異次丙基縮酮，或經由丁烯基的2與3位置與吡 °南糖環之氧原子連接之2,3-二甲氧基-丁烯基，並與他們形成經取代的二嘮烷， ’、"T如上文所述者取得，係與還原劑在Levvis或Bronsted酸條件下進行反應β 該反應之適當還原劑包括，其例諸如三乙基、三丙基、三異丙基或二苯基矽烷之矽烷，硼氫化鈉、氰硼氫化鈉、硼氰化鋅、硼烷、氫化鋰鋁、二異丁基鋁氫化物或碘化於。該還原反應是在不含或含適當的其例諸如氫氯酸、甲烧續酸、三亂乙酸或乙酸之Brons ted酸，或含其例諸如二氟化硼乙醚，三氟甲基磺酸三曱基矽烷酯、四氣化鈦、四氣化錫、二氣甲基崎酸化銳或埃化辞之Lewis酸之條件下進行。視還原劑與酸而定，該反應可於溫度介於_6〇t 〜120°c之間，在其例諸如二氣甲烷、氯仿 '乙腈、甲笨、 99782.doc ，49· 己烷、乙醚、四氫呋喃、二咩烷、乙醇、水或其混合物之溶劑中進行。有一種特別適合的試劑組合包括例如三乙基矽烷與三氟化硼乙醚，其較方便的是在_60<t〜60t溫度之乙腈或二氯甲烷使用。甚且，可以在含其例諸如Pd/C或 Raney鎳之過渡金屬催化劑，在諸如四氫呋喃、乙酸乙酯、曱醇、乙醇、水或乙酸之溶劑中使用氫氣，進行所述的轉型。替代地，為了製備根據本發明的步驟…之根據本發明之通式I化合物，在通式III之化合物

Ri R2 R4

其中R1至R5係如上文所定義者而且 1183至118<1表示上文所定義之一個保護基，其例諸如醒基、芳甲基、縮醛、縮酮或矽烷基；而且，其可以例如經由如上文所述之式π化合物之還原反應而取得，將保護基切除。所用的任何醯保護基是於含諸如三氟乙酸、氫氯酸或硫酸之酸的條件’或在含諸如虱氧化链、氫氧化鈉或氫氧化卸之驗金屬驗，或例如在含峨化三曱基石夕院之非質子性者，於溫度介於〇〜120°C之間，較佳者為溫度1〇〜1〇(rC2 間，例如在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二啰 99782.doc •50- 1323264 7水之水性溶液中水解切除。三氟乙醯基較佳者是於溫二為5?:12〇C之間’視情形在含諸如乙酸之溶劑令，利用諸如氫氯酸之酸加以處理而切除；或於溫度為〇〜抓之間’視情形在含諸如四氫呋哮或甲醇之溶劑令，藉氫氧化鈉溶液加以處理而切除。

#使用的任何縮酸或縮_保護基是於含諸如三氟乙酸、氮虱酸或硫酸或於含例如碘三甲基矽烷之非質子性醆之酸的條件下，於溫度介於〇至12〇1之間，較佳者為1〇〜1〇〇1之溫度’在例如水性溶劑中，例如纟、異丙醇/水、乙酸/ 水、四氫呋喃/水或二嘮烷/水中進行水解而切除。三甲基矽烷基係例如在水、水性溶劑混合物或諸如甲醇或乙醇之低碳數醇，於含諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鉀或甲氧化納之驗條件下加以切除。在水性或醇類溶劑中，其例諸如氫氯酸、三氟乙酸或乙酸之酸也是適當的。為在其例諸如乙醚、四氫呋喃或二氣甲烷之有機溶劑中進行切斷，也適合使用其例諸如四丁基銨氟化物之氟化物試劑。芊基、甲氧芊基或芊氧幾基較有利地係經氫解切除，例如於諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸之適當溶劑中，利用氫在含諸如Pd/C之催化劑，視情形添加諸如氫氣酸之酸，於溫度介於0〜10(TC，但是較佳者為室溫介於2〇〜6〇 C 並於虱氣壓1〜7 bar ’但是以3〜5 bar較佳進行反應。然而，2,4-二甲氧基苄基較佳者係在含苯甲醚條件下於三氟乙酸中切除。 99782.doc 51 1323264 二級丁基或三級丁氧羰基較佳者係藉諸如三氟乙酸或氫氯酸之酸處理，或是經碘三甲基矽烷處理而切除；視情形 • 利用諸如二氯甲烷、二啰烷、甲醇或乙醚之溶劑。 . 在上文所述之反應中，任何存在之反應基，諸如乙炔基、羥基、胺基、烷胺基或亞胺基皆可在反應期間藉再次於反應後加以切除之慣用的保護基加以保護。例如，乙炔基的保護基可為三甲基矽烷基或三異丙基。亦可使用2-羥基異丙-2-基做為保護基。 ® 例如，羥基的保護基可為三甲基矽烷基、乙醯基、三苯甲基、苄基或四氫。比喃基。胺基、烷胺基或亞胺基的保護基可為例如甲醯基、乙醯基 '三氟乙醯基、乙氧羰基、三級丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧芊基或2,4-二甲氧芊基。甚且，如上文所述，可將取得的通式Ub合物解析成其鏡象異構物與/或立體異構物。因此，例如可將廣及式 φ 混合物解析成其膺式與及4·異構物；而且，可將至少具一個光學活性碳原子的化合物分開成其鏡象異構物。因此例如，該廣4·/及4.的混合物可藉色層分析解析成其廣4·與及式異構物，該以消旋混合物型式產生所取得的通式I化合物，可藉本身已知的方法（比較AUinger N l與

Eliel E. L•於"Topics in Stereochemistry", Vol. 6，Wiley

Interscience，1971)分開成其光學相反物；而且可能可以利用本身已知的方法，例如藉由色層分析與或分段結晶， • 將具有至少兩個不對稱性碳原子的通式I化合物，根據其 99782.doc -52· 1323264 物理化學性質差異解析成其非鏡象異構物；而且… 化合物取料為料混合物型式，可如上述解析成鏡象異構物。只肝匕們

分離該鏡象異構物較佳者是在對掌性相上藉管柱進行，或藉光學溶劑之再結晶或藉由與該消旋混合物，特別：酸與其活化的衍生物或醇類者會形成鹽類或其例諸如胺之衍生物之光學活性物質之反應；並且，例如根據复容解度差異，分㈣因此取得的鹽類或衍生物之非鏡象異^ 物混合物^而’豸自由態的相反物可以藉適當藥劑^作用而由純的非鏡像異構物鹽類或衍生物釋出。通常使用的光學活性酸為例如下列酸之0_與^型式：例如酒石酸或二芊醯基酒石酸、二-鄰-甲苯基酒石酸、蘋果酸、杏仁酸、樟腦磺酸、麩胺酸、天冬胺酸或奎寧酸。光學活性的醇可以為例如，（+)或㈠薄荷腦與醯胺之光學活性的醯基例如可能為（+)-或（-)-蓋氧羰基。

再者，可利用無機或有機酸將式〗化合物轉化成其鹽類，特別是供醫藥使用之生理上可接受的鹽。為此目的可使用的酸包括例如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、曱烧磺酸、磷酉文、反丁稀二酸、號珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或順丁婦二酸。甚且’可利用與胺基酸之例如1 ·· 1或1 : 2的混合物，特別是與諸如脯胺酸或苯丙胺酸之可能具有諸如高結晶性之特佳性質的α胺基酸’將取得的化合物轉化成混合物。根據本發明之化合物，較有利的亦可利用下述實例之方 99782.doc -53- 法取得，其也可為此目的而與熟諳此技藝者由文獻中已知之方法合併，例如特別是在wo 98/31697、W0 01/27128、 WO 02/083066、WO 03/099836 與 WO 2004/063209 所述之方法8 正如已經提起的，根據本發明之通式I化合物及其生理上可接受的鹽具有寶貴的藥理性質，特別是對於鈉依賴型葡萄糖共傳送者SGLT，較佳者為SGLT2具抑制效果。我們可以調查新穎的化合物之性質如下：該物質抑制SGLT-2活性的能力可以在我們安排的測試中顯示，其係利用經包含編碼人類鈉葡萄糖共傳送者 2(Genbank Acc. No. NM_003041)之序列的 cDNA之表現載體pZeoSV(Invitrogen，EMBL附屬號碼L36849)穩定地轉感染之CHO-K1細胞株（ATCC No. CCL 61)或替代的HEK293 細胞株（ATCC No. CRL-1573)(CHO-hSGLT2 或 HEK-hSGLT2)。這些細胞株會採用鈉依賴型的方式，將14C-標定的〇:-甲基·葡萄糖。比喃基配糖體（14C-AMG，Amersham)運送入細胞内部。 SGLT-2分析進行如下： CHO-hSGLT2細胞是在含10%月台牛jk清與250 fig/ml Zeocin(Invitrogen)之Ham’s F12培養基中培養，而 HEK293-hSGLT2細胞是在含10%胎牛血清與250 jLtg/ml Zeocin(Invitrogen)之DMEM培養基中培養。藉PBS洗兩次讓細胞由培養燒瓶剝落，並於後續利用胰蛋白酶/EDTA處理。添加細胞培養基後將細胞離心，再懸浮於培養基並以 99782.doc -54- 1323264

Casy細胞計數器計算細胞。然後以每槽40,000個細胞接種於塗覆以聚-D離胺酸之白色的96槽培養盤，並於37°C、 5% C02培育隔夜。令細胞經250 μ1分析緩衝液洗兩次 (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCl ' 5.4 mM KC1、2.8 mM CaCl2、1.2 mM MgS04與 10 mM HEPES (pH 7.4)、50 /xg/ml建大黴素）。然後在每一槽中添加250 /d的分析緩衝液與5 μΐ的受測化合物，並令培養盤在培養箱中進一步培育15分鐘》利用5弘1之10%的DMS0為負對照組。該反應是藉添加5弘1之14C-AMG(0.05 #Ci)與每一個槽中開始。於37°C、5% C02培養兩小時後，再次以250 /U PBS洗細胞（20°C )，然後藉添加25 μΐ之0.1 N NaOH加以融解（5 min，37 °C )。在每一槽.中添加 200 /il 之 MicroScint 20 (Packard)，並於37°C繼續另外培育20分鐘。培育完後，利用14C閃爍計數程式於Topcount (Packard)測量14C-AMG吸收之放射性。為決定相對於人類SGLT1之選擇性，我們安排類似測試，其中hSGLTl的eDNA而非hSGLT2的eDNA係在CHO-K1 或HEK293細胞中表現。根據本發明之通式I化合物’可以例如具有低於1000 nM 之EC50，特別是低於200 nM，最佳者為低於50 nM ° 鑑於其抑制SGLT活性的能力，根據本發明之通式I化合物與其對應的醫藥可接受的鹽類，理論上適合治療與/或預防性處理所有可能因為抑制SGLT，特別是SGLT-2之活性而受影響的病情或疾病。因而，根據本發明化合物特別 99782.doc •55· 是適合預防或治療疾病，特別是代謝病症或諸如第一型或第二型糖尿病的病情，糖尿病的併發症（其例諸如視網膜 • 病變、腎驍病變或神經病變、糖尿病腳、潰瘍、主血管病 • 變）、代謝性Μ毒㈣中#、反應性低血糖症、高肤島素丘症、葡萄糖代謝病症、姨島素抗性、代謝症候群、不 Ζ起源的血脂異常、動脈粥狀硬化與相關疾病，肥胖症、 C It f生〜衰竭、水腫與高尿酸血症。這些物質也適 • 合預防β細胞退化，其例諸如胰臟p細胞的細胞凋零或壞死。這些物質也適合改善或恢復胰臟細胞的功能性，也可以增加騰臟β細胞的|目與大小。才艮據本發明的化合物也可做為抗利尿劑與抗高企壓劑使用，並適合預防與治療急性腎衰竭。特別是，根據本發明之化合物包括其生理上可接受的鹽，適於預防或治療糖尿病，特別是第一型與第二型糖尿病’與/或糖尿病併發症。 • 達到對應之治療或預防活性所需之劑量通常視所用的化合物、病患、疾病或病情的特性與嚴重性，以及施用的方法與頻率而定；而且，是由醫師決定。較方便地，藉靜脈路徑時，該劑量可由U100 mg，以卜儿mg較佳；藉口服路U守為1〜1000 ’以1〜10〇 mg較佳；在每個情形每天把用1到4次。為此目的，根據本發明製備的式〖化合物可調配成視情形包含其他活性物質，加上-或多種惰性的慣用載體與/或稀釋劑’例如利用玉米殿粉、乳糖、葡萄 -糖、微結晶纖維素、硬脂酸镇、聚乙稀吼洛咬酮、擰檬 99782.doc -56- 1323264 酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨臘硬脂酸醇、羧甲基纖維素或諸如凝固脂肪之脂肪性材料，或其適當混合物，而產生慣用的蓋倫氏製劑，諸如一般的或塗覆的錠劑，膠囊、粉末、懸浮液或栓劑。根據本發明之化合物也可合併其他活性物質使用，特別疋/σ療與/或預防上述的疾病與病情。適合此類組合之其他活性成分包括，例如那些相對於所述的一種病徵，可以強化根據本發明之SGLT拮抗劑之治療效果者，與/或允許根據本發明之SGLT拮抗劑的劑量減低者。適於此類組合的治療藥劑包括，例如抗糖尿病藥’諸如滅糖敏 (metformin)、％基尿素（例如糖必鎮（gUbenclamide)、甲糖寧（tolbutamide)、瑪爾胰（giimepiride))、那塔利乃 (nateglinide)、諾和隆鍵（repagHnide)、嗟唾。定二酮（例如梵帝雅（rosiglitazone)、拍格利容（pi〇giitazone))、PPAR-γ-激動劑（例如GI 262570)與拮抗劑、ppAR-γ/α調控劑（例如 KRP 297)、α·葡萄糖配糖體酶抑制劑（例如醣祿 (acarbose)、福利波（voglibose))、DPPIV 抑制劑（例如 LAF237、MK-431)、α2-拮抗劑、胰島素與胰島素類似物、GLP-1與GLP-1類似物（例如衣衫鍵（exendin_4))或阿米林（amylin)。此一表格也包括影響肝臟之去調控的葡萄糖生產的物質--蛋白質酪胺酸磷酸水解酶抑制劑1，其例諸如葡萄糖-6-磷酸水解酶或果糖_1，6_二磷酸水解酶、肝酷罐酸化酶等之抑制劑，升糖素受體拮抗劑，與磷酸烯醇丙酮 99782.doc -57· 1323264

酸羧基酶、肝醣合成酶激酶或丙酮酸去氫激酶之抑制劑，其例諸如HMG-CoA-還原酶抑制劑（例如素果 (simvastatin)、阿托發司他汀（atorvastatin))，貝特類 (fibrates)(例如杯沙貝特（bezafibrate)、非諾貝特 (fenofibrate))、於驗酸及其衍生物之脂質降低劑，PPAR-a 激動劑，PPAR-δ激動劑、ACAT抑制劑（例如阿發辛比 (avasimibe))或其例諸如愛赛地密（ezetimibe)之膽固醇吸收抑制劑，其例諸如消膽胺（cholestyramine)之膽酸結合物質，迴腸膽酸運送抑制劑，諸如CETP抑制劑或ABC1調控劑之HDL升高化合物，或諸如之諾美停（sibutramine)治療肥胖症的活性物質，或四氫脂質抑制素、右旋芬氟拉明 (dexfenfluramine)、阿所坎（axokine)、大麻驗1受體拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體激動劑、NPY5或NPY2 拮抗劑、諸如SB-418790或AD-9677之β3-激動劑，以及 5HT2c受體激動劑。

甚且，與下列藥物之組合，包括影響高血壓的、慢性心衰竭或動脈粥狀硬化，其例諸如：Α-ΙΙ拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β阻斷劑、Ca-拮抗劑，中枢神經作用的抗高血壓劑、cx2腎上腺素受體拮抗劑 '中性肽内切酶抑制劑、血小板凝集抑制劑與其他者，或其組合都適當。血管張力素II受體拮抗劑的實例為坎得沙坦西勒斯帝 (candesartan cilexetil)、可悅您钟鹽（potassium losartan)、伊普沙坦甲烧績酸酉旨（eprosartan mesylate)、得安穩 (valsartan)、泰米沙坦（telmisartan)、厄貝沙坦 99782.doc -58- (irbesartan)、EXP 3174、L-158809、EXP-3312、歐瑪沙坦 (olmesartan)、美朵索米（me(joxomii)、他索沙坦 (tasosartan)、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD- 90423、BR-9701等。血管張力素n拮抗劑較佳者是用來治療或預防南血壓與糖尿病的併發症’通常合併諸如氫氯苯塞（Hydrochlorothiazide)之利尿劑。與尿1合成抑制劑或優力可蘇（uric〇surics)的組合適合治療或預防痛風。與GABA-受體拮抗劑' Na_通道阻斷劑、妥泰 (topiramat)、蛋白質-激酶c抑制劑、進一步糖化的終端產物抑制劑或醛糖還原酶抑制劑的組合可用來治療或預防糖尿病的併發症。上文所提到的合併搭檔之劑量，較有用的是正常推薦最低劑量的1/5至正常推薦劑量之ιη。因而，在另一發明本發明疋有關根據本發明化合物或此類化合物之生理上可接受的鹽，合併至少一種做為合併的搭檔之上述的活性物質之用途’用來製備適於治療或預防因為鋼依賴型葡萄糖共傳送者SGLT受抑制而受影響的疾病或病冑。這些較佳者為代謝錢’制是上述的疾病或病情之-，最特別者為糖尿病或糖尿病併發症。根據本發明化合物或立味理^ 11 μ A，、生理上可接受的鹽，合併其他活性物質之使用可以同時或錯閉 J 了次錯開蛉間，但是特別要报短的時間間隔。若它們是同時施用時，了將兩種活性物質一起給予病患；然而若錯開使用時，則故、!，·σ予病患此兩種活性物質是 99782.doc 在小於或等於12小時之内，特別是在小於或等於6小時。因此’在另一方面，本發明是有關醫藥組合物，其包括 :據本發明之化合物，或此類化合物之生理上可接受的鹽’以及至少一種做為合併搭檔之活性物質，視情形加上 —或多種惰性载體與/或稀釋劑。因此’例如根據本發明之醫藥組合物包括根據本發明之式I化合物或此類化合物之生理上可接受的鹽與至少一種血管張力素II受體拮抗劑之έ人〈·且σ 視匱形加上一或多種惰性載體與/或稀釋劑。根據本發明之化合物或其王里上可接梵的鹽，以及將與其合併的另外之活性材料，可At . . ^ 、了肖b 一起包含於例如錠劑或膠曩之同一調配物，或為例如所神』如所明的組合之套件的分成兩種相同或不同的處方。在前述與下文中下’未必清楚表示之用：羥基之Η原子在結構式之每一種情形下列實例是在說明本發明而非做限制

起始化合物之製備：實例I

〇 (5-漠基-2-氣基苯基）_(4_甲氧基苯基）甲酮 g之5- 將38.3⑹草酿氣與0.8 ml二甲基甲醯胺加入1〇〇 99782.doc 1323264 溴-2-氣-芊酸之500 ml二氣曱烷混合物。令該反應混合物攪拌14小時，然後過濾並於旋轉蒸發孤中與所有的揮發性成分分開。令殘渣溶於150 ml二氣曱烷，將溶液冷卻至-5 °C並添加46.5 g之苯甲醚。然後，分批添加51.5 g的三氣化鋁，以使溫度不超過5 °C。令溶液於1〜5 °C另外攪拌1小時，然後倒在冰上。分開有機相，並以二氣甲烷另外萃取水相三次。令合併之有機相經1 Μ氫氣酸溶液洗一次，1 Μ 氫氧化鈉溶液洗兩次並以飽和氣化鈉溶液洗一次。然後令有機相乾燥，去除溶劑並令殘渣經乙醇再結晶。產率：86·3 g(理論值64%)。質譜（ESI+) : m/z=325/327/329(Br+Cl)[M+H] + 下列化合物是採用類似實例I之方法取得： (1)(5 - >臭基-2 -破基-本基）-(4 -乙氧基-本基）-曱酉同

質譜（ESI+) : m/z=431/433(Br)[M+H] + (2)(5 ->臭基-2-氣基-苯基）-(4 -破基-苯基）-甲酉同

實例II 99782.doc -61 - 1323264

ο 4-漠基-1-氣基·2-(4-甲氧基-卞基）-苯令86.2g之（5-溴基-2-氣基-苯基）-(4-甲氧基-苯基）-甲酮與 101.5 ml之三乙基石夕烧之75 ml二氯甲烧與150 ml乙腈之溶液冷卻至10°C。然後，攪拌下添加50.8 ml之三氟化硼乙醚，使溫度不超過20°C。令該溶液於室溫攪拌14小時，然後添加另外9 ml三乙基矽烷與4.4 ml三氟化硼乙醚。令該溶液於45〜50°C再攪拌3小時，然後冷卻至室溫。添加28 g 氫氧化鉀之70 ml水的溶液，並令混合物攪拌2小時。然後，分開有機相並另水相經二異丙醚另外萃取3次。令合併之有機相經2 Μ氫氧化鉀溶劑洗兩次，並以氣化鈉水溶液洗1次，然後經硫酸鈉乾燥。消減溶劑後，令殘渣於乙醇中攪拌，再次分開並於60°C乾燥。產率：50.0 g(理論值61%)。質譜（ESI+) : m/z=310/312/314(Br+Cl)[M+H] + 下列化合物是採用類似實例II之方法取得： (1) 4 - >臭基-1 -埃基-2-(4 -乙氧基- 基）-苯

質譜（ESI+) : m/z=434/436[M+NH4] + 99782.doc -62- 1323264 (2)4 ->臭基-1-氣基- 2- (4 -蛾基-卞基）-苯

實例III

CI

4-(5-演基-2-氣基-卞基）-紛令14.8 g之4 - >臭基-1 -氮基-2 - (4 -埃基-卞基）-苯之15 0 in 1二氯甲燒溶液於冰浴冷卻。然後，添加5 0 ml之1 Μ的三漠·化硼的二氣甲烷溶液，並令該溶液於室溫攪拌2小時。然後，令該溶液再次於冰浴冷卻，並逐滴添加飽和碳酸鉀溶液。於室溫下，令該混合物經1 Μ氩氣酸水溶液調節至pH 1，分開有機相並利用乙酸乙酯將水相另外萃取3次。令合併之有機相經硫酸鈉脫水，並將溶劑完全去除。產率：13.9 g(理論值98%)。質譜（ESI·) : m/z=295/297/299(Br+Cl)[M-H]·

實例IV

CI

99782.doc -63- 1323264 [4-(5-溴基-2-氣基-芊基）_苯氧基i -三級丁基-二甲基-矽烷令13.9 g之4-(5-溴基-2-氯基-芊基）-酚之140 ml二氣甲烷溶液於冰浴冷卻。然後，添加7.54 g之三級丁基二甲基矽烷氣化物之20 ml二氣甲烷溶液，隨之為9.8 ml三乙胺與 0.5 g二甲基胺基吡啶。令該溶液於室溫攪拌16小時，然後經100 ml二氣曱烷稀釋《令有機相經1 Μ氫氣酸溶液洗2 次’並以碳酸氫鈉水溶液洗1次，然後經硫酸鈉乾燥。溶劑經消減後，令殘渣濾過矽膠（環己烷/乙酸乙酯1 〇〇: 1)。產率：16.8 g(理論值87〇/〇)。質譜（El) : m/z=410/412/414(Br+Cl)[M] +

實例V

1-溴基-4-三異丙基矽烷乙炔基-苯於氬氣下’將11.6 ml三異丙基乙炔與144 mi三乙胺，隨之為0.2 g碘化銅與0.73 g雙-(三苯膦）_鈀二氣化物加入不含氧之15.0 g之1-溴基-4-碘基-苯之15〇如的無水四氫呋喃的溶液中。令該溶液於室溫攪拌16小時，然後過濾過 Celite並蒸乾《令殘渣經矽膠色層分析（環己烷）。產率：17.4 g(理論值100%)。質譜（ESI+) : m/z=336/338(Br)[M] + 99782.doc -64- 1323264 下列化合物是採用類似實例v之方法取得： (1)4->臭基_1-(二異丙基碎烧乙快基）-2·(4_乙氧基-爷基）-苯 4 -漠基-1-蛾基- 2- (4 -乙氧基-卞基）-苯是做為上述偶合反應之起始材料。

質譜（ESI+) : m/z=471/473(Br)[M+H] + (2)[4-(5-溴基-2-氣基-苄基）-苯基乙炔基】·三異丙基-矽烷 4-〉臭基-1-氣基- 2- (4 -蛾基-卞基）-苯是做為起始材料。

此化合物也可以根據實例X之方法取得。實例VI 99782.doc -65·

1323264 (5-漠基-2-氟基-苯基）-{4-[(三異丙基矽烷基）-乙炔基】-苯基}甲綱於氬氣下，將33.8 ml之1_6 Μ正丁基鋰之己烷溶液逐滴加入冷卻至jfC之17.4 g之1-溴基·4·三異丙基矽烷乙炔基-苯之120 ml無水四氫呋喃的溶液。令該溶液於-7CTC攪拌1 h。然後，以15 min逐滴添加10.8 g之5-溴基-2-氟基-芊醛之30 ml四氫呋喃溶液。令生成之溶液於冷卻浴中經隔夜回溫至室溫。然後加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。令合併之有機相經硫酸納乾燥，並去除溶劑。令殘渣經石夕膠純化（環己烷/乙酸乙酯4: 1)。產率：14.3 g(理論值60%)。質譜（ESI+) : m/z=461/463(Br)[M+H] + 下列化合物是採用類似實例VI的方法取得： (1)(3-溴基-苯基）-H-[(三異丙基矽烷基乙炔基苯基卜甲醇

99782.doc • 66 - 1323264 質譜（ESI·) : m/z=487/489(Br)[M+HCOO]· (2)(5-溴基-2-曱氧基-苯基）-{4-[(三異丙基矽烷基）-乙炔基]-苯基卜甲醇

質譜（ESI+): m/z=473/475(Br)[M+H] + 實例VII

F

[4-(5-溴基-2-氟基-苄基）-苯基乙炔基]-三異丙基-矽烷令5.6 g之（5 -漠基-2-氟基-苯基）-{4-[(二異丙基石夕烧基）· 乙炔基]-苯基}-甲醇與4.1 ml之三乙基矽烷之50 ml的二氣甲烧溶液於冰浴中冷卻。然後，緩慢逐滴添加4.7 ml之三氟乙酸，並令溶液於室溫攪拌4 h。令溶液經二氣甲烷稀釋，並經碳酸氫鈉水溶液洗過。經硫酸鈉脫水後去除溶劑，並令殘渣經石夕勝純化（環己烧）。產率：2.6 g(理論值48%)。 99782.doc -67- 1323264 質譜（EI) : m/z=445/447(Br)[M] + 下列化合物是採用類似實例VII之方法取得： (1)[4-(3->臭基-卞基）-苯基乙快基]-二異丙基-碎院

質譜（ESI+) : m/z=427/429(Br)[M+H] + (2)[4-(5 -漠基-2-甲氧基-卞基）-苯基乙快基]-三異丙基-石夕烧在離開上文所述方法時，令反應溶液於冰浴中而非室溫下攪拌，直至反應完成為止。

質譜（ESI+) : m/z=457/459(Br)[M+H] + 實例VIII

4 -演基-2-演曱基-1-氣基-苯 99782.doc •68- 1323264 令4.0 g之N-溴基琥珀亞醯胺緩慢加入5.0 g之4-溴基_ι_ 氯基-2-羥甲基-苯與冷卻至5°C之5.9 g三苯膦的50 ml四氫呋喃溶液。於室溫攪拌1 h後，濾除沈澱物，並於真空消減溶劑。令殘渣經矽膠純化（環己烷/乙酸乙酯5〇:丨）。產率：4.9 g(理論值76%)。質譜（El) : m/z=282/284/286(Br+Cl)[M] +

實例IX

(4-蛾基-苯乙炔基）-三異丙基_梦烧於氬氣下，將18.0 g碘化鈉（無水）、〇 6 §碘化鋼與〇 8 g Ν，Ν·-二甲基-環己烧]，2_二胺加入2〇〇 §之（4_漠基-苯乙快基）-三異丙基-矽烷的溶液。令該溶液攪拌迴流加熱Μ匕， * 然'後冷卻至室溫。添加1%氨溶液（⑽加），並令混合物經乙酸乙酉旨萃取。經硫酸納乾燥後，去除溶劑並令殘㈣: 膠純化（環己烷）。產率：21.0 g(理論值92%)。質譜（El) : m/z=384[M] +

實例X 99782.doc -69· 1323264 ci

[4-(5-溴基-2-氣基-芊基）-苯乙炔基]-三異丙基-矽烷於氬氣下，將0.66 ml之2 Μ異丙基鎮氣化物之四氫α夫喃溶液逐滴添加入冷卻至-25 °C之0.50 g之（4-碘基-苯乙炔基）-三異丙基-矽烷之2.2 ml無水四氫呋喃溶液。令該溶液於-25°C 攪拌 30 min，然後與0.26 ml之 1 Μ的 CuCN*2 LiCl 之四氫呋喃溶液合併（藉溶解1:2比例之CuCN與LiCl所製備）。其稍後，添加0.35 g之4-溴基-2-溴甲基-1-氣基苯，並令反應混合物於冷卻浴中升溫至-5 °C。於-5 °C攪拌6 h 後，令溶液加熱至室溫並攪拌隔夜。然後，添加飽和之氣化敍溶液與25%氨溶液（9:1 )，並將生成之混合物加入水中。分開有機相，並以乙酸乙酯萃取生成之水相，令合併之有機相經硫酸鈉乾燥，並去除溶劑。令殘渣經矽膠純化 (環己烷）。產率：0.28 g(理論值50%)。質譜（El) : m/z=461/463/465(Br+Cl)[M+H] +

實例XI 99782.doc -70-

1323264 2,3,4,6-肆-0-(三曱基矽烷基）-D-吡喃葡萄糖酮將20 g之D-葡萄糖-1，5-内酯與98.5 ml N-甲基嗎福啉之 200 ml四氫呋喃溶液冷卻至-5°C。然後逐滴添加85 ml之三曱基矽烷基氯化物，使溫度不超過5 °C。然後，令該溶液於室溫攪拌1 h，於35°C 5 h，然後再次為室溫14 h。添加 300 ml甲苯後，令溶液於冰浴中冷卻，並添加500 ml水，使溫度不逾1 〇°C。然後，分開有機相，並分別以磷酸二氫納溶液、水與飽和氯化納水溶液洗一次。去除溶劑，溶殘漬於2 5 0 ml甲苯，並再次完全去除溶劑。產率：52.5 g(純度約90%)。質譜（ESI+) : m/z=467[M+H] +

實例XII

99782.doc -71 - 1323264 烧基乙块基-爷基）_苯令4·46 g之[4-(5-溴基-2-氟基-苄基）-苯基乙炔基]•三異丙基矽烷之30 ml無水乙醚溶液於氬氣下冷卻至·8(Γ(：。將 11.8 ml之1.7 Μ三級丁基鋰之戊烷溶液緩慢逐滴添加入該冷卻溶液’然後令該溶液於-8(TC攪拌45 min。然後，經由轉移針將冷卻至-80°C之5·19 g的2,3,4,6-肆-〇-(三甲基石夕烧基）-D-"比喃葡萄糖酮之50 ml乙醚溶液逐滴添加入此溶液。令該生成溶液於-78°C攪拌3 然後，添加1<7 ml甲烷磺酸之50 ml甲醇溶液’移除冷卻浴，並令溶液於室溫搜拌 16h。然後，以乙基二異丙胺將溶液中和並蒸發乾。令殘渣經矽膠純化（二氣甲烷/甲醇50:1->4:1)。產率：2.8 g(理論值50%)。質譜（ESI+) : m/z=576[M+NH4] + 下列化合物係採用類似實例XII之方法取得： (1)1-曱氧基-4-(1-甲氧基_D-°比喃葡萄糖-1·基）_2_(4-三異丙基破烧基乙快基-爷基）-苯較有利地’該反應混合物係僅與稍微過量之甲烷磺酸混合0

99782.doc 1323264 質譜（ESI+) : m/z=588[M+NH4] + (2)1-氣基-4-(1-甲氧基-D-。比喃葡萄糖-1-基）-2-(4-三異丙基碎烧基乙快基-爷基）-苯

質譜（ESI+) : m/z = 592/594(Cl)[M+NH4] + 實例XIII

1-氟基-4-(2,3,4,6-肆-Ο-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-(4-三異丙基矽烷基乙炔基-芊基）-苯令0.8 g之1-氟基-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-(4-三異丙基矽烷基乙炔基-芊基）-苯與0.5 ml三乙基矽烷之6 ml二氣甲烷與10 ml乙腈之溶液冷卻至-10°C。將0.27 ml之 99782.doc •73- 1323264 二I化硼乙醚逐滴添加入該冷卻溶液。然後，令該溶液於冰浴授拌3 h。添加碳酸氫鈉水溶液入該溶液，然後利用乙酸乙酯萃取該混合物。令有機相經硫酸鈉乾燥，去除溶劑’並溶殘渣於6 ml二氣甲烷。然後，添加1.2 ml吡咬、 1.3 ml乙酸酐與8 mg之4-二甲基胺基吡啶。令該溶液於室溫攪拌1 h，然後與水合併。經二氣甲烷萃取混合物，利用1 Μ氫氣酸洗有機相並經硫酸鈉乾燥。消減溶劑後，令殘渔經矽膠色析（環己烷/乙酸乙酯4:1 -> 1:1)。產率：0.23 g(理論值23%)。質譜（ESI+) : m/z=714[M+NH4] + 下列化合物係採用類似實例XIII之方法取得： (1)1_甲氧基-4-(2,3,4,6-四-〇-乙醢基-0-〇-〇比喃葡萄糖_1_ 基）-2-(4-三異丙基矽烷乙炔基-苄基）-苯

質譜（ESI+) : m/z=726[M+NH4] + (2)1-氣基-4-(2,3,4,6-四-0乙酿基- β-D-0比嚼葡萄糖.1_基） 2-(4-三異丙基矽烷乙炔基-苄基苯 99782.doc -74- 1323264

質譜（ESI+) : m/z=730/732(Cl)[M+NH4] + 實例XIV

l-(2,3,4,6-肆-Ο-乙醯基-1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基）-3-(4-三異丙基矽烷乙炔基-苄基）-苯令2.6 g之[4-(3-溴基-苄基）-苯基乙炔基]-三異丙基-矽烷之20 ml無水乙醚溶液於氬氣下冷卻至-80°C。將7.9 ml之 1 ·7 Μ三級丁基鋰之戊烷溶液緩慢逐滴添加入該冷卻溶液；然後，令該溶液於-80°C攪拌30 min。然後將冷卻至-80°C之2,3,4,6-肆-0-(三甲基矽烷基）-D-吡喃葡萄糖酮之 30 ml乙醚之溶液經由轉移針逐滴添加入該溶液。令生成 99782.doc -75 - 1323264 之溶液於-78°C攪拌2 h ’然後，逐滴添加另一份冷卻至_8〇 °C之2,3,4,6-肆-〇-(三甲基矽烷基吡喃葡萄糖酮之丨〇如乙醚溶液。於-78°C另外攪拌卜丨、時之後，添加2 mlf烷磺酸之20 ml甲醇溶液，移除冷卻浴並令溶液於室溫攪拌16 h。然後，利用乙基二異丙胺將溶液令和，將溶液完全去除並令殘渣溶於50 ml曱苯。添加8.5 ml乙基二異丙胺，並令該溶液於冰浴冷卻。然後添加43 ml乙酸酐與〇I5 g之‘ 二甲基胺基吡啶。令溶液於室溫攪拌2 h ,然後與碳酸氫納水溶液合併。經乙酸乙醋萃取，令有機相經硫酸納乾燥並去除溶劑。令殘渣經矽膠色析（環己烷/乙酸乙酯4:1_ >1:3)。產率：2.0 g(理論值46%)。質譜（ESI+) : m/z=726[M+NH4]+ 下列化合物係採用類似實例XIV之方法取得：

99782.doc -76- 1323264 質譜（ESI+) : m/z=770[M+NH4] +

實例XV

1-(2,3,4,6-肆-〇-乙醯基-0-〇-吡喃葡萄糖-1-基）-3-(4-三異丙基矽烷乙炔基-芊基）-苯將1.2 ml三乙基矽烷與0.36 ml三氟化硼乙醚逐滴加入冰冷之1.0 g之1-(2,3,4,6-肆-0-乙醯基-1-曱氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基）-3-(4-三異丙基矽烷乙炔基-芊基）-苯與25 /d之10 ml乙腈溶液。然後，令該溶液於冰浴攪拌3 h，並於室溫檀拌1 h。然後，再一次令溶液於冰浴冷卻，添加另外之 1.2 ml三乙基矽烷與0.36 ml三氟化硼乙醚。令該溶液進一步於冰浴攪拌0.5 h並於室溫攪拌2 h。然後，添加碳酸氫納水溶液入此溶液，並令生成之溶液經乙酸乙酷萃取。令有機相經硫酸鈉乾燥並去除溶劑。產率：0_78 g(理論值81%)。質譜（ESI+) : m/z=696[M+NH4] + 下列化合物係採用類似實例XV之方法取得： 99782.doc -77- 1323264 (1)1-(三異丙基矽烷乙炔基）-4-(2,3,4,6-四-〇-乙醯基-0-〇-。比。南葡萄糖-1-基）-2-(4-乙氧基-字基）-苯

1-氣基-4_(β·Β-吼喃葡萄糖-1-基）-2-(4-羥苄基）-苯令4.0 g之[4-(5-溴基-2-氣基-芊基）-苯氧基]-三級丁基-二甲基-矽烷之42 ml無水乙醚溶液於氬氣下冷卻至-80°C。將 11.6 ml之1.7 Μ三級丁基链之戊烧溶液緩慢逐滴添加入該冷卻溶液；然後，令該溶液於-80°C攪拌30 min。然後，將此溶液經由於乾冰冷卻之轉移針逐滴添加入經乾冰冷卻至-80°C之4.78 g之2,3,4,6-肆-0-(三甲基矽烷基）_D·吡喃葡萄糖酮之38 ml乙醚之水溶液。令生成之溶液於_78°C攪拌3 h。然後’添加1.1 ml甲烧續酸之35 ml甲醇溶液，並令該 99782.doc • 78 - 溶液於室溫攪拌16 h。麸播，μ …、後利用碳酸氫鈉溶液f和該溶液，添加乙酸乙酯並一起締7 ^ 趣.二乙秘去除甲醇。將碳酸氫鈉水溶液添加人剩餘之溶液’並經乙酸乙§旨萃取四次。令有機相經硫酸鈉乾燥並蒸乾。溶殘澄於3〇⑹乙腈與川⑹二氣甲烷’並將溶液冷卻至俄。添加4.4 ml三乙基矽烷後，逐滴添加2.6 ml三氟化硼乙醚使溫度不逾·5。。。添加結束後々洛液於5 · 1 〇 C在攪拌5 h，然後添力σ碳酸氫鈉水溶液終止反應。分開有機相，並經乙酸乙酯萃取水相四次。令合併之有機相經硫酸鈉乾燥’去除溶劑並令殘渣經矽膠純化。然後，所得產物為約6:丨之β/α混合物，其可藉由將經基經乙酸酐與吼啶之二氣甲烷溶液完全醯化，並經乙醇再結晶而轉化成純的β-終端異構物（anomer)。藉由在曱醇中與4 Μ氫氧化鉀溶液進行反應，將所得產物轉化成標題化合物。產率：1.6 g(理論值46%)。質譜（ESI+) : m/z=398/400[M+NH]+ 實例χνπ

1-氣基-4-(p-D-0比淹葡萄糖-1-基）-2-[4-(三襄甲基確酿氧基）-节基]-笨 99782.doc -79· 1323264 將10 mg之4-二甲基胺基。比咬加入〇·38 g之1-氣基-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2·(4-羥芊基）-苯、0·21 ml三乙胺與 0.39 g N，N-雙-(三氟甲烷磺醯基）·笨胺之10 ml無水二氯甲烷溶液。令該溶液於室溫攪拌4 h，然後與氯化鈉水溶液合併。經乙酸乙酯萃取，令有機萃取物經硫酸鈉乾燥並去除溶劑。令殘渣經矽膠色析（二氣甲烷/甲醇1:〇_>4:1)。產率：0·33 g(理論值64%)。質譜（ESI+) : m/z=530/532(Cl)[M+NH4] +

實例XVIII

2,3,4,6 -四-O-爷基-D-"比喃葡萄糖綱將4 g新鮮活化之分子篩4人與3.3 g之N-甲基嗎福啉-N-氧化物加入1〇.〇§之2,3,4,6-肆-〇-爷基_0!_〇-11比11南葡萄糖酮之 140 ml二氯甲烷溶液。令該溶液於室溫攪拌2〇 min，然後添加0.3 g之過釕酸四丙基敍。於室溫授拌2 h後，令該溶液經二氟曱烷稀釋並濾過Celit^以硫代硫酸鈉水溶液與水洗該滤液，並經硫酸納乾無。消減溶劑後，令殘渔經石夕 99782.doc -80 * 膠色析（環己烷/乙酸乙酯4:1)。產率.8.2 g(理論值82%)。質譜（ESI+) : m/z=539[M+NH] +

實例XIX U 9、V'o

•Ο 1-(2,3,4,6-四苄基羥基_D吡喃葡萄糖4基）_3_[4_(三級丁基_二甲基-矽烷氧基）-苄基】-4-甲基-苯 7 0.34 g之[4_(5_溴基_2•甲基-芊基苯氧基卜三級丁氧基-一甲基-矽烷之3 ml無水四氫呋喃溶液於氬器下冷卻至_ φ 8(TC。將0.54如之“ M正丁基鐘的己烧溶液逐滴加入該冷卻溶液，並令該溶液M_78<t攪拌15 h。將冷卻至_8(rc 之4.3 8的2,3,4,6-四-〇-苄基_〇-吡喃葡萄糖酮之2.5 1111四氫 °夫喃溶液藉轉移針之方式逐滴加入此溶液。令生成之溶液於_78°C搜拌5 h。令該反應經0.1 ml乙酸之1 ml四氫呋喃溶液终止反應’並加熱至室溫。然後，添加碳酸氫鈉水溶 . 液’並令混合物經乙酸乙酯萃取四次。令有機相經硫酸鈉乾燥並蒸乾。令殘渣經矽膠色析純化（環己烷/乙酸乙酯 99782.doc •81 · 1323264 15:1->4:1)。

產率：0.48 g(約88%純度）。質譜（ESI+) : m/z=868[M+H]+ 實例XX

1·(2,3,4,6-四-Ο-节基- β·ϋ-°Λ 喃葡萄糖-1-基）_3_(4_經基 a 基）-4-甲基-苯

令 0.48 g(約 88%純度）之 1-(2,3,4,6-四-〇_;基 _1_經茂〇。比喃葡萄糖基）-3-[4-(三級丁基-二甲基-石夕燒氧芙），茂] 4-甲基-苯之3.5 ml無水乙腈溶液於氬器下冷卻至_4〇^。 0.13 ml之三異丙基矽烷與〇.08血三氟化硼乙醚逐滴加入該冷卻溶液。令該溶液於_3rC搜拌3 h，然後添加另外之〇.〇2 ml三異丙基石夕烧與0.01 ml三氟化删㈣。於·4代唾另外2 h之後’添加碳酸舒水溶液，並令該溶液於室溫授拌1 h。然後，經水稀釋並經乙酸又Gg旨萃取四次。令有機

相經硫酸鈉乾燥、濃縮並經矽m A 1Λ1 修色折（環己烷/乙酸乙酯產率：0.24 g(理論值68%)。 99782.doc -82- 1323264

質譜（ESI+) : m/z=738[M+NH4] + 實例XXI

1-(2,3,4,6-四-Ο-芊基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-3-[4-(四氫呋喊-3-基氧基）-字基】-4-甲基-苯將0.10 g四氫呋喃-3-基甲苯-4-磺酸酯加入0.24叾之1-(2,3,4,6-四-0-芊基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-3-(4-羥基-芊基）-4-曱基-笨與0.13 g碳酸鉋之2.5 ml二甲基曱醯胺的混合物》令該混合物於65 °C攪拌4 h，然後加水。經乙酸乙醋萃取三次，令有機相經硫酸鈉乾燥並去除溶劑。令殘渣經矽膠純化（環己烷/乙酸乙酯10:1 ->4:1)。產率：0.23 g(理論值78%)。質譜（ESI+) : m/z=808[M+H] +

實例XXII 99782.doc -83- 1323264

1-(2，J，4,6·四-〇_ 苄基 Μ碰U、A 比淹葡萄糖-1-基）-3-[4-(三氟

基磺醯氧基）、卞基】-4-甲基·苯另0.62 g之1-(2,3,4,6_四_〇_字基仙。比啥葡萄糖小基）_ =4-赵基4基）^基_笨之451111無水：氯甲炫溶液於氬氣下W至1G C。將G.14 m卜比α定與〇 3 §三1甲烧績酸針之0.5 ml一氣甲烷溶液加入此冷卻溶液。令該溶液於巧〜 1 〇 C攪拌0.5 h，然後加碳酸氫鈉水溶液。令該混合物經二氯甲烧萃取三次’令合併之有機相經1 Μ氫氯酸溶液洗，

並經硫酸鈉乾燥。於溶劑消減後，令殘渣經矽膠色析（淨己烷/乙酸乙酯15:1->7:1)。

產率：0.62 g(理論值84%)。質譜（ESI+) : m/z=853[M+H]+ 實例XXIII 99782.doc •84·

1323264 1-(2,3,4,6-四-〇-芊基-0-〇-吡喃葡萄糖-1-基）_3-[4-(三甲基矽烷乙炔基）-苄基】_4-甲基苯於氬氣下將27 mg碘化銅、49 mg雙-(三苯膦）-鈀二氣化物、0.30 ml三乙胺與最終〇·14 ml三甲基矽烷乙炔加入〇.6〇 g之1-(2,3,4,6-四-0-芊基-β-D-吡喃葡萄糖-丨·基）_3·[4-(三氟曱基磺醯氧基）-苄基]-4-曱基-苯之3 ml二甲基甲醯胺溶液。將燒瓶緊密密封，並於90°C攪拌4 然後，添加另外20 mg之雙-(三苯膦）-把二氯化物與0.6 ml三甲基矽烧乙炔，並令該溶液於90 °C擾拌4 h。然後加碳酸氫鈉水溶液，令該混合物經乙酸乙酯萃取三次，並令合併之有機相經硫酸納乾燥。於溶劑消減後，令殘潰經石夕膠色析（環己烷/乙酸乙酯40:1->10:1)。產率：0.45 g(理論值80%) » 質譜（ESI+) : m/z=818[M+NH4] + 终化合物之製備實例1 99782.doc •85· 1323264

1_氣基-2-(4-環戊氧芊基）-4-(β-β-咕喃葡萄糖-1-基）-苯

將0.16 ml碘化環戊烷加入0.25 g之1-氣基-4-(β-ϋ-吡喃葡萄糖-1·基）-2-(4-羥苄基）苯與0.4 g碳酸鉋之2.5 ml二甲基甲醯胺混合物。令該混合物於45艽攪拌4 h，然後添加另外之0.1 g碳酸铯與0.05 ml碘化環戊烷。於45它另外攪拌“ h之後添加氣化鈉水溶液，並令該混合物經乙酸己酯萃取。令有機相經硫酸鈉乾燥，去除溶劑並利用矽膠純化殘渣。（二氣甲烷/曱醇1:〇_>5:1)。產率：0.23 g(理論值78%)。質譜（ESI+) : m/z=466/468(Cl)[M+NH4] +

法取得： -2-[4·((及）_四氫呋喃-3· 下列化合物係採用類似實例1之方 (2)1-氣基-4-(β-ϋ-。比喃葡萄糖_ι·基）基氧基）-苄基]-苯苯-4-橫酸酯為偶該反應進行時係以四氫〇夫喃_3 _基（s)甲合搭檔。

99782.doc -86- 1323264 質譜（ESI+) : m/z=451/453(Cl)[M+H] + (3)1-氣基-4-(β-ϋ-。比喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芊基]-苯該反應進行時係以四氮°夫喃-3 -基（i?)-甲苯-4-靖酸醋為偶合搭檔。

質譜（ESI+): m/z=451/453(Cl)[M+H] + (4)1-氣基-4-(0-〇-°比喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(四氮σ夫喃-2-銅_ 3-基氧基）-苄基]-苯該反應進行時係以3-溴基丁醯基内酯為偶合搭檔。

質譜（ESI+): m/z=465/467(Cl)[M+H] + (5)1·氣基- 葡词糖-1-基）-2-(4-¾ 丁氧基-卞基）-苯 99782.doc -87- 1323264

質譜（ESI+) : m/z=452/454(Cl)[M+NH4] + (6)1-氣基-4-(p-D-吼喃葡萄糖-1-基）-2-(4-環己氧基-苄基）-苯

質譜（ESI+) : m/z=480/482(Cl)[M+NH4] + (7)1-氣基南葡词糖-1-基）-2-[4-(四氮。比。南-4 -基氧基）-芊基]-苯

質譜（ESI+) : m/z=487/489(Cl)[M+Na] + (8)1-氣基-4-(0-〇-°比喃葡词糖-1-基）-2-[4-(l-乙酿基-六鼠 °比咬-4_基氧基）-卞基]-苯該反應進行時係以1 -乙醯基-4-甲基磺醯氧基-六氫吡啶為親電基。 99782.doc -88- 1323264

質譜（ESI+) : m/z=506/508(Cl)[M+H] + (9)1-氣基比喃葡萄糖-1-基）_2-[4-(1·三級丁氧羰基六氫。比咬-4、基氧基）_-基]_苯該反應進行時係以1 -第三丁氧羰基-4-甲基磺醯氧基-六氫吡啶為親電基。

質譜（ESI+) : m/z=586/588(Cl)[M+Na] + 實例10

l-(p-D-°tb鳴葡萄糖-1-基）_4_甲基_3_[4_(四氫咬喃—基氧基）-节基】-苯令〇.21呂之1-(2,3,4,6-四-〇-爷基-0-〇-。比。南葡萄糖1某） 3-[4-(四氫咬0南-3 -基氧基）-爷基]-4-曱基―装盘八、、υ>1 g之 10% 99782.doc - 89 - 氫氧化纪/活性炭之3 ml乙酸乙酯混合物，於i atm氫氣下室溫攪拌24 h。然後，再次添加相同量之催化劑，並於氫氣壓下另外震盪該混合物24 h。然後濾除催化劑，蒸乾濾液並令殘渣經矽膠色析。（二氯甲烷/甲醇1:〇_>5:1)。產率：0.06 g(理論值49%)。質譜（ESI+) : m/z=448[M+NH4] + 實例11 〇Ύ、〇 Ο Μβ-D-啦喃葡萄糖-1-基）·4-甲基-3_丨4-(2_三甲基矽烷基-乙基）-苄基】苯令0.29 g之1-(2,3,4,6-四_〇·芊基-β-D-吡喃葡萄糖-卜基）_ 甲基-3-[4-(二甲基石夕烧乙炔基）_爷基]_苯與0.25 g之1〇% 氫氧化紀/活性炭之3 ml乙酸乙酯混合物於1 atm氫氣下室溫震盪24 h。然後，添加另外〇.2 g之催化劑，並於氫氣壓下另外震盪該溶液20 h。然後，濾除催化劑，蒸乾濾液並令殘渣經矽膠色析。（二氯甲烷/甲醇1:〇_>5:1)。產率：0.08 g(理論值51%)。質講（ESI+) : m/z=462[M+NH4] + 實例12 99782.doc •90·

1323264 1-氣基-4-(β_Β-地喃葡萄糖-1-基）_2_(4_乙炔基-苄基苯於氬氣下，將25 mg碘化銅、44 mg雙-(三苯膦）_鈀二氣化物、0.30 ml三乙胺與最终0.14 ml之三甲基石夕烧乙炔，於氬氣下加入0.32 g之1-氣基·4-(β-〇-吡喃葡萄糖-1·基）-2-[4·(二既甲基％酿乳基）-爷基]-苯之3 ml二曱基甲醯胺溶液。將燒瓶緊密密封，並於901攪拌8 然後，添加另外25 mg之雙-(三苯膦）-鈀二氣化物與〇1 mi三甲基矽烷乙炔’並令該溶液另外於90°C攪拌10 h。然後，添加碳酸氫鈉溶液，令該混合物經乙酸乙酯萃取三次，並令合併之有機相經硫酸鈉乾燥。於消減溶劑後，溶殘渣於5 ml甲醇並與0.12 g碳酸鉀合併。令混合物於室溫攪拌1 h，然後以1 Μ氫氣酸中和。然後蒸乾曱醇，令殘渣與氣化鈉水溶液合併，並經乙酸乙醋萃取。令收取之有機萃取物經硫酸納乾燥，並去除溶劑。令殘渣經矽膠色析（二氣甲烷/曱醇1:〇_ >5:1)。產率：0.095 g(理論值40%)。質譜（ESI+) : m/z=406/408(Cl)[M+NH4] + 此化合物亦係採用類似實例14之方法取得：實例13 99782.doc 91 1323264

1·氣基-4·(β-ϋ-咕喃葡萄糖-1-基）-2_丨4-(六氫"比咬-4-基氧基）-苄基】-苯將2 ml三氟乙酸加入0.19 g之1-氯基-4-(β-ϋ-吡喃葡萄糖-1 -基）-2-[4-(1 -三級丁氧羰基六氫°比啶-4-基氧基）-芊基]-苯之4 ml二氯曱烷溶液。令該溶液於室溫攪拌1 ·5 h，然後經乙酸乙酯稀釋，並以碳酸鉀溶液使之成鹼性。分開有機相，並以乙酸乙酯萃取水相。令合併之有機相經硫酸鈉乾燥，並完全消除溶劑。產率：0.060 g(理論值38%)。質譜（ESI+): m/z=464/466(Cl)[M+H] + 實例14

1-氟基喃葡萄糖基卜2 (4乙炔基苄基）苯將0.33 ml之1 Μ四丁基銨氟化物之四氫呋喃溶液加入 0.23 g之1-亂基-‘（之一/七四…-乙醯基卬⑦-吡喃葡萄糖-1-基）-2-(三異丙基矽烷乙炔基_芊基）_苯之15 ml四氫呋喃 99782.doc -92- 1323264 溶液。令該溶液於室溫攪拌1 he然後添加i ml曱醇與15 ml之4 Μ的氫氧化鉀溶液，並令該溶液於室溫另外攪拌一小時。令該溶液經1 Μ氫氣酸中和，然後蒸發甲醇。令殘 » 渣與氣化鈉溶液合併，並經乙酸乙酯萃取。收集有機萃取 • 物，並經硫酸鈉乾燥，然後蒸發溶劑。令殘渣經矽膠色析 (二氣甲烷/甲醇19:1->2:1)。產率：0.060 g(理論值49%)。質譜（ESI+) : m/z=390[M+H] + • 下列化合物係採用類似實例14之方法取得： (15)1-(β-ϋ-α比喃葡萄糖基）-3-(4-乙炔基-字基）_苯

質譜（ESI+) : m/z=372[M+NH4] + (16)1-乙快基-4-(β-ϋ-0比喃葡萄糖-1-基）_2-(4-乙氧基-辛基）-苯

質譜（ESI+): m/z=416[M+NH4] + 99782.doc -93- 1323264 (17)1-甲氧基-4-(P-D-^b喃葡萄糖-1-基）-2-(4-乙炔基-芊基）·苯

質譜（ESI+) : m/z=402[M+NH4] + 根據實例（12)之化合物（卜氣基-4-(0-D-吡喃葡萄糖-卜基）-2-(4-乙炔基-苄基）-苯）亦可以採用類似實例14之方法加以合成。視情形地，該利用四丁基銨氟化物去矽烷化後取得之中間階段1-氣基-4-(2,3,4,6-四-〇-乙醯基-0-〇-吡喃葡萄糖-1-基）-2-(4-乙炔基-芊基）-苯可藉由乙醇進行再結晶而純化。

質譜（ESI+) : m/z=4〇6/408(Cl)[M+NH4]+ 下列化合物係採用類似上述實例與其他由文獻中可知之方法取得： 99782.doc 94- 1323264

99782.doc -95- 1323264

99782.doc -96- 1323264

99782.doc -97- 1323264

99782.doc -98- 1323264 1 | (56) (57) T In 1 0 0

現在，我們將說明調配物之某些實例，其中「活性物質」之術語表示一或多種根據本發明之化合物’包括其鹽類。在如前文所述之與一種或另外的活性物質之合併情形’該「活性物質」之術語也包括另外的活性物質。

實例A 含100 mg活性物質的錠劑組成分： 100.0 mg 80.0 mg 34.0 mg 4.0 mg 2.0 mg 220.0 mg 每一個錠劑包含：活性物質乳糖玉米澱粉聚乙稀°比。各咬酮硬脂酸鎂製備方法：一起混合該活性物質、乳糖與澱粉，並利用聚乙烯吡咯啶酮水溶液加以一致地濕潤化。於濕潤的組成分過篩後 (2.0 mm網目）並於架子式乾燥箱中5〇〇c乾燥，然後再次過篩（1.5 mm網目）並添加潤滑劑。將完成的混合物壓縮形成 99782.doc -99· 1323264 鍵劑。錠劑重量：220 mg

直徑.10 mm ’雙平面’兩邊都有面，一邊有V型刻痕。實例B 含150 mg活性物質的旋劑組成份：每一個鍵劑包含：活性物質 150.0 mg 粉末乳糖 89.0 mg 玉米澱粉 40.0 mg 膠體石英 10.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮 10.0 mg 硬脂酸鎂 1.0 mg 製備： 300.0 mg 將該活性物質混合以乳糖、令玉米澱粉與石英經2〇%吡咯啶酮水溶液濕潤化’並通過1，5 mm網目大小的筛子。a 於45°C乾燥的顆粒再次通過相同的篩子，並遇合特定量的硬脂酸鎂。錠劑係由混合物壓縮形成。

錠劑重量：300 mg 金屬模.10 mm，扁平實例C 含150 mg活性物質的硬明膠膠囊組成份： 99782.doc • 100- 1323264 每一個鍵劑包含：活性物質 150.0 mg 玉米澱粉（乾燥） 180.0 mg 乳糖（粉末） 87.0 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 420.0 mg 製備：

將活性物質與賦形劑混合，令其通過0.75 mm網目大小的篩子，並利用適當的裝置將其均質地混合。令完成的混合物包裝入1號的硬明膠膠囊。膠囊填充物：約320 mg 膠囊外殼：1號硬明膠膠囊。

實例D 含150 mg活性物質的栓劑組成份：每一個检劑包含：

活性物質 150.0 mg 聚乙二醇 1500 550.0 mg 聚乙二醇 6000 460.0 mg 單硬脂酸聚氧乙烯聚山梨酯 840.0 mg 2000.0 mg 製備：在栓劑的材料溶解後，令活性物質在其中呈均質性分佈，並將炫融物倒入冷卻的模中。 99782.doc -101 - 1323264

實例E 含10 mg活性物質的安瓶組成份：活性物質 0.01 N氩氣酸，定量 10.0 mg 添加去離子水製備： 2.0 ml 將活性物質溶於需要量的0.0 1 N HC1，利用普通的鹽使其成為等張溶液，無菌過濾並轉移入2 ml安瓶。

實例F 含50 mg活性物質的安瓶組成分：活性物質 0.01 N氩氣酸，定量 50.0 mg 添加去離子水製備： 10.0 ml 將活性物質溶於需要量的0.01 N HC1，以普通的鹽使其成為等張溶液，無菌過渡並轉移入10 ml安瓶。 99782.doc 102-

Claims

丄：第094107864號專利申請案中文申請專利範圍替換本(99年丨月）十、申請專利範圍： W年/月扣修(爽)正本 Λ 種具通式I.2c之吡喃葡萄糖取代的苯衍生物， R2 R4

1.2c 其中 Rl 係選自A基的定義，而且若R係選自B基的定義時，則Ri係選自下列的意義：氫、氟、氣、溴、氰基、甲基、乙基、乙炔基及曱氧基，而且 R2 表示氫、甲基或甲氧基，而且 r3 係選自B基之定義，而且若R係選自A基的定義時，則R3係選自下列的意義.氣、溴、碘、ci-6-烷基、C3_7-環烷基、羥基、C〗_6·院氧基、氰基、經1 _3個氟原子取代的甲基或甲氧基以及C丨·4-烷巯基，而且 R R彼此獨立地表示氫或敦，而且 Α 表不C2_6-炔-1·基、氰基或C3-7-環烷基，而且 B 表不二甲基矽烷基乙基、乙炔基、2-羥基丙-2- 基乙炔基、2-甲氧基丙-2-基乙炔基、3-羥基-1-丙炔-1-基、3·甲氧基-1·丙炔-1-基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、四氫呋喃_3_ 99782-990108.doc 基氧基、四氫η比喃-4-基氧基、六氫D比啶_4-基氧基、N-甲基六氫吡啶-4-基氧基或N-乙醯基六氫吡啶-4-基氧基，而且 r6、R7a、R7b、R7e 代表氫，其中，除非另有說明，否則上述的烧基可為直鏈或支鍵’ 其互變異構物、立體異構物，其混合物與其鹽類。 2. 根據請求項1之吡喃葡萄糖取代的笨衍生物，其特徵在於A基表示乙炔基、環丙基或氰基。 3. 根據請求項1之吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，其特徵在於B基表示乙炔基、三甲基矽烷基乙基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、四氫呋喃_3_基氧基或四氫D比喃-4_ 基氧基。 4·根據請求項丨之吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，其特徵在於B基表不乙炔基、（及）_四氫呋喃_3基氧基或（幻_四氫呋喃-3-基氧基。 5.根據請求項丨之吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，其特徵在於该R基係選自根據請求項1、3或4之B基之定義。 6·根據請求項5之吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，其特徵在於該R基係曱基或氣且R3基係乙炔基、三曱基矽烷基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、四氫呋喃_3_基氧基或四氫°比喃-4-基氧基。 7.根據請求項丨之吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，其特徵在於該R1基係選自根據請求項丨或2之A基之定義。 99782-990108.doc ΙόΖόΙΜ 8.根據請求項土 — <比喃葡萄糖取代的苯衍生物，其特徵在於a亥R基係選 k自虱、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戍基、 ^ « ψ _ 土、環丁基、.二氟甲基、二氟甲氧基、一二氟甲氧基、氰基、經基、甲乳基、乙氧基或丙氧基。 9 ·根據請求項7 > _ *s； ^ 南葡萄糖取代的苯衍生物，其特徵在於R基選自乙炔基、裱丙基及氰基，且該R3基係選自氯：：、硬、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環丙基銥丁基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、'氰基、經基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。一 1〇根據。月求項1、2、3、4或5之°比°南葡萄糖取代的苯衍生物，其特徵在於該R2基表示氫或甲基。 η.根據請求項1、2、3、4或5之吼喃葡萄才唐取代的苯衍生物，其特徵在於該R4與R5基係代表氫。 12.根據請求項丄之。比喃葡萄糖取代的苯衍生物，其中該。比喃葡萄糖取代的苯衍生物係選自以下所組成之群： 1-氯基-2-(4-環戊氧苄基比喃葡萄糖小基）_ 苯； 1-氣基-4-(P-D-n比喃葡萄糖抝四氫呋喃_ 3-基氧基）-苄基]-苯； 1-氯基-4-(p-D-n比喃葡萄糖_丨_基）_2_[4_(〇s)_四氫呋喃_ 3-基氧基）_芊基]-苯； 1-氯基-4-(β-Ε>-吡喃葡萄糖小基）_2_(4_環丁氧某·爷基）-苯； _ Α τ 99782-990108.doc 1323264 1-氯基-4-(β-ϋ-η比喃葡萄糖-1-基）-2-(4-環己氧基-芊基）-苯， 1-氯基-4-(β-D-。比喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(四氫。比喃-4-基乳基）_卞基]_苯， 1_氯基- 4- (P_D -°比°南匍萄糖-1 -基）-2-[4-(1-乙酿基-六鼠。比0定-4-基氧基）-爷基]-苯； 1-(β-ϋ-吡喃葡萄糖-1-基）-4-曱基-3-[4-(四氫呋喃-3-基氧基）-爷基]-苯； 1-(β-ϋ-吡喃葡萄糖-1-基）-4-曱基-3-[4-(2-三曱基矽烷 · 基-乙基）-卞基]-苯， 1-氯基-4-(β·ϋ-。比喃葡萄糖-1-基）-2-(4-乙炔基-芊基）-苯； - 1_氣基- 4- (p-D -n比喃匍甸糖-1 -基）-2-[4-(六氣D比σ定-4-基氧基）-芊基]-苯； 1_氣基_4-(P-D-d比喃匍甸糖-1-基）-2-(4-乙块基—κ基）_ 苯； 1-(β-ϋ-。比喃葡萄糖-1-基）-3-(4-乙炔基-苄基）-苯；及 ® 1-曱氧基-4-(β-ϋ-»比喃葡萄糖-1·基）-2-(4-乙炔基-苄基）-苯。 13.根據請求項1之吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，其中該吡喃葡萄糖取代的苯衍生物係選自以下所組成之群： 1_氣基-4-(β_ϋ·π比喃葡词糖-1-基）-2·[4-((/?) -四氮α夫喃_ 3-基氧基）-芊基]-苯； I -氣基-4-(β-ϋ-°比喃葡祠糖-1-基）-2-[4 - ((*S)-四鼠0夫喃· 99782-990108.doc -4- 1323264 3-基氧基）-芊基]-苯；及基-卞基）- 1-氣基-4-(P-D-。比喃葡萄糖-丨-基）·？^-乙炔苯。 ' 14_根據請求項！至 s初，其係與無機酸或有機酸產生之生理上可接受的鹽 15. —種醫藥組合物，包含根據請求項丨至“中任—項之化合物或其生理上可接受的鹽，其視情形含有—或多種惰性载體與/或稀釋劑。月 16· -種根據請求項15_141Μ壬—項之化合物或其生理上可接受的鹽之用途，其係在製備適於治療或預防代謝病症之醫藥組合物。根據請求項16之用途，其特徵在於該代謝病症係選自包括第-型或第二型糖尿病，糖尿病的併發症 '代謝性酸中毒或酮中毒、反應性低血糖症、高胰島素血症、葡萄糖代謝病症、胰島素抗性、代謝症候群、不同起源的血脂異常、動脈粥狀硬化與相關疾病，肥胖症 '高血壓、慢性心衰竭、水腫與高尿酸血症。 18. —種根據請求項丨至14中任一項之化合物或其生理上可接文的鹽之用途，其係在製備抑制鈉依賴型葡萄糖共傳送者SGLT2之醫藥組合物。 19. 一種根據請求項丨至14中任一項之化合物或其生理上可接文的鹽之用途’其係在製備預防胰臟β細胞退化與/或改善與/或恢復胰臟β細胞功能性之醫藥組合物。 20. —種製備根據請求項1至14中任一項之通化合物之方 99782-990J08.doc 1323264 法，其特徵在於通式π化合物 Ri R2 R4

其中 R’ 表示Η、Cm-烷基、（CM8-烷基）羰武烷基）氧羰基、芳羰基與芳美…土 (<：1'18~ 丨·3-烷基）_幾基，其中該烧基或芳基可以經鹵代， ’、早或夕取 R8 R8 R8b、 R 彼此獨立地具有一種上文或下々 7a 7b 7 又所給予之R6 ' R R R基之意義’表示节基或RaRbRCSi 基或縮酮或縮醛基；其中在每—，價'形中’兩個相鄰的R8a、R*b、r8c、R8d基了此形成環縮鲷基或縮醛基，或i，2·二（C丨-3-烷氧基Μ，。：％ 3-烷基)_乙烯橋；其中上述之乙烯橋加上兩個氧原子以及吡喃糖環之兩個相連的碳原子，形成取代的二料環，而炫基、芳基與/或字基^ 以經由蟲素或Cw烷氧基單或多取代，而且芊基也可以經二-(C丨-3-烷基）胺基取代，而且 R、R、R彼此獨立地表示c〗4烷基、芳基或芳基广烧基其中該芳基或炫基可以經鹵素單或多取 99782-990108.doc -6 - 1323264 代，其中在上述基之定義中提到的芳基係意指苯基，而且，該R1至R5與r6' R?a、R?b、r7c具有請求項工至 14所給予之意義，係於含有Lewis或Bronsted酸之情形下與還原劑進行反應，其中任何存在之保護基則同時或於後續切除，視情況令因此取得之其中r6表示氫原子之通式Z化合物藉由醯化而轉化成對應之通式丨的醯基化合物，與/或視情況將任何上述反應所用之保護基切除，與/或視情況將因此取得之通式〗化合物解析成其立體異構物與/或視情況將因此取得之通式Z化合物轉化成其鹽，特別是為了醫藥用途者而轉化成其生理上可接受之鹽。 2ι· —種製備通式int合物之方法， R1 R2 R4

表示Η、Ci.4-烷基、（Cl 18-烷基）羰基、（(：丨π 烷基）氧羰基、芳羰基與芳基_((：13_烷基）_羰基，其中該烷基或芳基可以經自素單或多取代， 99782-990108.doc 1323264 R8a、R8b、 R8c、R8d彼此獨立地具有一種所給予之R6、R?a、R7b、 R基的，思義，表示芊基或RaRbRCsi基或縮酮或，醛基8: 4中在每-種情形中，兩個相鄰的 R 、R 、R8e、R8d基可能形成環縮酮或縮醛基，或ι，2-二（Cl_3_烷氧基烷基）_ 乙烯橋；其中上述之乙烯橋加上兩個氧原子以及吡喃糖環之兩個相連的碳原子，形成取代的二呤烷環，而烷基、芳基與/或苄基可以經由鹵素或Cl·3·燒氧基單或多取代，而且苄基也可以經一 -(Cl.3·院基）胺基取代，而且 Ra、Rb、Rc彼此獨立地表示^·4—烷基、芳基或芳基_Ci 3_ 烧基’其中該芳基或烧基可以經鹵素單或多取代，其中在上述基之定義中提到的芳基意指苯基，而且R1至R5以及R6、R7a、R7b、R7e具有請求項1至14 中任一項所給予之意義，其中，可藉由鹵素-金屬交換或藉由將金屬插入通式 IV之鹵素-苄基苯化合物之碳-鹵素鍵而取得有機金屬化合物（V) R1 R2 R4

99782-990108.doc IV 1323264 其中Hal表示Cl、Br與I，而者，以及視情形之後續的轉金屬化’係加至通式VI之葡萄糖内酯 R8a0、'，

其中R8a、R8b、R8c、R8d係如上文所定義者，而且 ^ 然後，令該生成之通道在含酸的情形下與水或其中R' 表示視情形經取代之（^.4-烷基之R'-OH醇進行反應，並視情形令該與其中R1表示Η之水進行反應取得之產物，在後續反應中利用醯化劑轉化成其中R'表示（Cm8-烷基）幾基、（Cms-烷基）氧羰基、芳羰基或芳基_(Ci 3_烷基卜羰基之式II之產物，其並可以如具體說明者般經取代。 22.根據請求項u之方法，其特徵在於該有機金屬化合物（v) 為鍾或鎮化合物。 • 23·根據喷求項20之方法，其特徵在於該通式π化合物係藉凊求項2 1或22所述方法取得。 24. 一種製備其中R6、R7a、R7b盥r7c κ與R代表氫之根據請求項1 至14中任一項之通式工化人叭亿。物之方法，其特徵在於通式 III化合物 99782-990108.doc R1 R2 R4

其中 R8a、R8b、 R 、R8d彼此獨立地罝古一德人工 •具有一種所給予之r6、R7a、R7b、 R7c基的意義，但是至少R8a、R8b、r8c、尺8(3其中之不表不氫，或表示苄基或RaRbRCsi美戋縮嗣或縮搭基；其中在每—種情形中，兩^目鄰的基可能形成環縮綱或縮醛基’或 1，2·二（Cl_3·院氧基）n(Ci3_^ 基）-乙烯橋；其中上述之乙烯橋與兩個氧原子以及吼喃糖環之兩個相連的碳原子，形成取代的二噚烷環，而烷基、芳基與/或苄基可以經由鹵素或C〗·3·烧氧基單或多取代，而且宇基也可以經二-(Cl-3-燒基）胺基取代，而且 Ra、Rb、Re彼此獨立地代表^·^烷基、芳基或芳基 1-3 烧基，其中該烧基或芳基可以經_素單或多取代，其中根據在上述基之定義中提到的芳基係意指笨基，而且，R1至R5、R6、R7a、R7b、R7c具有根據請求項J 至14中任一項所給予之意義’ 係經水解，而且 99782-990108.doc -10- 1323264 視情況令因此取得之其中R6表示氫原子之通式Σ化合物藉由醯化而轉化成對應之通式I的醯基化合物，與/或視情況將任何上述反應所用之保護基切除，與/或視情況將因此取得之通式工化合物解析成其立體異構物與/或視情況將因此取得之通式丨化合物轉化成其鹽，特別是為了醫藥用途者而轉化成其生理上可接受之鹽。

根據請求項24之方法，其特徵在於該通式m化合物係藉由根據請求項20或23之方法所取得。一種通式IV化合物，

其中Hal表示氯、演或破，而…選自根據請求項2所〜義之A基且R3係如請求項8所定義者；或疋 • &選自根據請求項3所定義之B基且R1係如請求項6 定義者；且 R2係如請求項10所定義者，且 R4與R5基係如請求項1所定義者。 27.根據請求項26之通式Iv化合物，其特徵在於式

其中Hal表示氣、溴或碰 ^ t , v 夫次碘，而R丨與R3係如請求項6所定 99782-990108.doc •11· 義者；且R2、R4與R5基係如請求項26所定義者。 28,—種化合物，選自以下所組成之群： 4->臭基-1-碘基-2-(4-乙氧基_苄基）·苯； 4->臭基-1-氣基-2-(4-破基_羊基）_苯· 臭基-2-氣基-罕基）_紛； 1-氣基-4-(β-ϋ-«比喃葡萄糖·羥芊基）_苯；及 1-氯基-4-(P-D-。比喃葡萄糖_丨_基）_2_[4(三氟曱基磺醯氧基）-字基]-苯。 29·—種通式II化合物， R1 R2 R4

其中表i^H Cl-4院基、（〇丨_18 -院基）幾基、（Ci_18_ 烧基）氧幾基、芳羰基與芳基_(c13_烷基）_羰基’其中該烷基或芳基可以經鹵素單或多取代， R ' R8b、R8e、R8d彼此獨立地表示氫、（Cb6•烷基）羰基、（Ci·8·烷基）氧叛基、苯基幾基與苯基_(Ci_ 3_烷基）_羰基、苄基或RaRbReSi*或縮酮或縮醛基；，而且 Ra、Rb、Re彼此獨立地表示Cl_4·烷基、苯基或苯基_Ci 3_ 99782-990108.doc -12· 1323264 燒基’其中該炫基或芳基可以經鹵素單或多取代，所定義者。 30· —種醫藥組合物，包含請求項i至14中任一項之化合物或其生理上可接受的鹽以及至少一種抗糖尿病藥劑，視情形加上一或多種惰性載體與/或稀釋劑。 3 1.根據清求項30之醫藥組合物，其特徵在於該抗糖尿病藥劑係選自由下組成之群：滅糖敏（metf〇rmin)、磺基尿素、那塔利乃（nateglinide)、諾和隆錠（repagHnide)、噻唑啶二_、PPAR-γ-激動劑與拮抗劑、ρρΑΚ·γ/α調控劑 α_葡萄糖配糖體S§抑制劑、DPPIV抑制劑、（χ2-拮抗劑、姨島素與胰島素類似物、GLp_丨與GLp_〗類似物或阿米林（amylin)。 32. —種醫藥組合物，包含根據請求項1至14中任一項之化合物或其生理上可接受的鹽以及至少一種活性物質選自由以下組成之群：蛋白質酪胺酸磷酸水解酶抑制劑i、影響肝臟之去調控的葡萄糖生產的物質、脂質降低劑、膽酸結合物質、迴腸膽酸運送抑制劑、HDL升高化合物、治療肥胖症的活性物質，視情形加上一或多種惰性載體與/或稀釋劑。 33. 根據申凊專利範圍第32項之醫藥組合物，該影響肝臟之去調控的葡萄糖生產的物質係選自如下組合之群：葡萄糖-6-磷酸水解酶或果糖二磷酸水解酶、肝醣磷酸化 99782-990108.doc •13· 1323264 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 酶等之抑制劑；升糖素受體拮抗劑；與磷酸烯醇丙酮酸緩基I#、肝醣合成轉激酶或丙_酸去氫激酶之抑制劑。根據申請專利範圍第32項之醫藥組合物，該脂質降低劑係HMG-CoA·還原酶抑制劑，貝特類（fibrates)、菸鹼酸或其衍生物、PPAR-a激動劑、ppAR_s激動劑、ACAT抑制劑或膽固醇吸收抑制劑。根據申請專利範圍第34項之醫藥組合物，該膽固醇吸收抑制劑係愛賽地密（ezetimibe)。根據申請專利範圍第32項之醫藥組合物，該膽酸結合物質係遺膽胺（cholestyramine)。根據申請專利範圍第32項之醫藥組合物，該HD]L升高化合物係CETP抑制劑或ABC1調控劑。根據申請專利範圍第32項之醫藥組合物，該治療肥胖症的/舌性物質係論美岭（sibutramine)、或四氫脂質抑制素、右旋芬 I 拉明（dexfenfluramine)、阿所坎（ax〇kine)、大麻鹼1受體拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體激動劑、NPY5或NPY2拮抗劑、β3-激動劑，以及511丁2(；受體激動劑。根據申請專利範圍第38項之醫藥組合物，該ρ3激動劑係 SB-418790 或 AD-9677之 β3-激動劑。 —種醫藥組合物，包含根據請求項丨至丨4中任一項之化 &物或其生理上可接受的鹽以及至少—種活性物質選自由以下組成之群：用於影響高血壓的、慢性心衰竭或動脈粥狀硬化之藥 99782-99010g.doc 14 1323264 物；視情形加上—或多種惰性載體與/或稀釋劑。 41. 根據申請專利範圍第4〇項之醫藥組合物，該藥物可選自由如下組合之群：A-Π拮抗劑或ACE抑制劑、ECe抑制劑、利尿劑、β阻斷劑、Ca_拮抗劑，中樞神經作用的抗高血壓劑、α2腎上腺素受體拮抗劑、中性肽内切酶抑制劑、血小板凝集抑制劑與其組合。 42. —種醫藥組合物，包含根據請求項丨至14中任一項之化合物或其生理上可接受的鹽以及至少一種活性物質選自由尿酸合成抑制劑及優力可蘇（uriC0SUrics)所組成之群；視情形加上一或多種惰性載體與/或稀釋劑。 43. —種醫藥組合物’包含根據請求項丨至“中任一項之化〇物或其·生理_L可接受的鹽以及至少―種活性物質選自由GABA-文體拮抗劑、Na_通道阻斷劑、妥泰 (topiramat)、蛋白質_激酶c抑制劑、進一步糖化的終端產物抑制劑或醛糖還原酶抑制劑所組成之群；視情形加上一或多種惰性載體與/或稀釋劑。 44. 根據請求項3〇至4s _ 、中任一項之醫樂組合物，其特徵在於根據明求項1至14中任一項之化合物或其生理上可接受的鹽，以及將與其合併的另外之活性材料係_起包含 ;同調配物’或為分成兩種相同或不同的調配物。 99782-990lQ8.doc 15