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TWI740546B - 製備核糖苷的方法 - Google Patents

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TWI740546B
TWI740546B TW109120726A TW109120726A TWI740546B TW I740546 B TWI740546 B TW I740546B TW 109120726 A TW109120726 A TW 109120726A TW 109120726 A TW109120726 A TW 109120726A TW I740546 B TWI740546 B TW I740546B
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Abstract

提供用於治療絲狀病毒科(Filoviridae )病毒感染之化合物及醫藥組成物的方法。所提供之化合物、組成物、及方法特別可用於治療馬堡病毒(Marburg virus)、伊波拉病毒(Ebola virus)及奎瓦病毒(Cueva virus)感染。

Description

製備核糖苷的方法
本發明一般係關於治療絲狀病毒科(Filoviridae )病毒感染之方法及化合物，尤其關於治療伊波拉病毒(Ebola virus)、馬堡病毒(Marburg virus)及奎瓦病毒(Cueva virus)之方法及核苷。
絲狀病毒(filovirus)(例如伊波拉病毒(Ebola virus，EBOV)及馬堡病毒(Marburg virus，MARV))尤其為最致命及具破壞性的病毒。彼等導致人類及非人類靈長類動物(例如猴、大猩猩、及黑猩猩)嚴重、通常致死的病毒性出血熱。絲狀病毒(filovirus)特別受關注於作為可能之生物武器，因為彼等具有氣溶膠散播及武器化的潛力。
絲狀病毒(filovirus)之培育時間範圍由2至21天。疾病的發作係突然且特徵為高燒、頭痛、關節及肌肉痛、喉嚨痛、疲勞、腹瀉、嘔吐、及胃痛。有些患者可能見到疹、紅眼、打嗝及內部和外部出血。在受該病毒感染的一個星期內，大部分的患者經歷胸痛及多重器官衰竭，進入休克、而死亡。一些患者在死亡前亦經歷失明及廣泛性出血。
絲狀病毒科(Filoviridae)病毒為RNA病毒家族。絲狀病毒科(Filoviridae)病毒家族的兩成員已被鑑定出：伊波拉病毒(EBOV)及馬堡病毒(MARV)。絲狀病毒科(Filoviridae)病毒家族的兩個關鍵致病型式已被鑑定出：伊波拉病毒(Ebolavirus)及馬堡病毒(MARV)。有一種已鑑定出之MARV變種及五種已鑑定出之伊波拉病毒物種：薩伊(Zaire，亦即伊波拉病毒，EBOV)、蘇丹(Sudan)、大森林(Tai Forest)、本廸布焦(Bundibugyo)、及雷斯頓(Reston)。絲狀病毒科(Filoviridae)病毒的確切起源、位置、及天然棲息所為未知。然而，以可用之證據及類似病毒的天性為基準，推測絲狀病毒科(Filoviridae)病毒為人畜共通的(亦即動物傳染性的)，且一般保持在原產於非洲大陸的動物宿主內。
超過30年，伊波拉病毒與中非發生的出血熱周期事件有關，其使受感染的患者產生嚴重疾病。爆發的死亡率範圍由伊波拉病毒蘇丹(Zaire)物種(SEBOV)的50%至伊波拉病毒薩伊(Zaire)物種(EBOV，ZEBOV)的最高90% (Sanchezet al. , Filoviridae： Marburg and Ebola Viruses, inFields Virology (eds. Knipe, D.M. & Howley, P.M.) 1409-1448 (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia))。烏干達於2007年末因伊波拉病毒之明顯新物種所致的疾病爆發導致約25% 的死亡率(Towneret al. ,PLoS Pathog. , 4:e1000212 (2008))。ZEBOV於非洲相同區域亦大批殺害野生猿族群(Walshet al. ,Nature , 422：611-614 (2003))。
絲狀病毒(filovirus)感染包括伊波拉病毒(亦即EBOV)感染之預防和治療呈現許多挑戰。事實上，並無疫苗或暴露後治療方式可用於預防或處理EBOV感染。患者取而代之地接受支持療法，亦即電解質及流體平衡、氧、血壓維持、及任何繼發性感染之治療。
有鑒於治療絲狀病毒科(Filoviridae)病毒感染之新穎療法的重要性，故需要新的有效製造核糖苷、核糖苷磷酸鹽及前藥之方法。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式V化合物之方法，
Figure 02_image003
。 該製備式V化合物之方法包含於適於製備式V化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有偶合劑、鹵基-矽烷、式VI化合物：
Figure 02_image005
及式VII化合物：
Figure 02_image007
其中PG各自獨立地為羥基保護基，或者，相鄰碳上之兩個PG基可結合以形成-C(R19 )2 -基，R10 為H或矽基；且R19 H、C1 -C8 烷基、苯基或經取代的苯基。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式V-a或V-b化合物之方法：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
。 該製備式V-a或式V-b化合物之方法包含於適於製備式V-a或V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有去質子化劑、矽烷基化劑、偶合劑、添加劑、式VI-a化合物：
Figure 02_image013
及式VII化合物：
Figure 02_image015
其中Rb 各自獨立地為羥基保護基，或者，相鄰碳上之兩個Rb 基可結合以形成-C(R19 )2 -基，R10 為H或矽基，且R19 為H、C1 -C8 烷基、苯基或經取代的苯基。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI化合物之方法，
Figure 02_image017
其中Rc 為H或羥基保護基，或者相鄰碳上之兩個Rc 基可結合以形成-C(R19 )2 -基；且R19 為H或C1 -C8 烷基。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-a化合物之方法
Figure 02_image019
。 其中該方法包含於適於製備式XI化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有氰化劑、路易斯酸(Lewis Acid)、布朗斯特酸(Broenstedt acid)、溶劑及式V或V-b化合物：
Figure 02_image021
其中Rb 獨立地為羥基保護基；或者，相鄰碳上之兩個Rb 基可結合以形成-C(R19 )2 -基；R10 為H或矽基，且R19 為H、C1 -C8 烷基、苯基或經取代的苯基。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-b化合物之方法，
Figure 02_image023
。 其中該方法包含於適於製備式式XI-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有路易斯酸(Lewis Acid)、鹼、溶劑、過濾劑、及式XI-a化合物
Figure 02_image025
。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-c化合物之方法，
Figure 02_image027
。 其中該方法包含於適於製備式XI-c化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有溶劑、試劑、及式XI-b化合物
Figure 02_image029
。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式VIII化合物之方法，
Figure 02_image031
其中該方法包括於適於形成式VIII化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包括偶合劑、非親核性鹼、式IX化合物：
Figure 02_image033
及式X化合物：
Figure 02_image035
其中Ra 各自為H或PG，PG基各自為羥基保護基，或者兩個PG基結合以形成-C(R19 )2 -，Re1 及Re2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或苄基，Rf 為H、C1 -C8 烷基、苄基、C3 -C6 環烷基、或-CH2 -C3 -C6 環烷基，R19 為H、C1 -C8 烷基、苯基或經取代的苯基，且LG為脫離基。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式VIII化合物之方法，
Figure 02_image037
其中該方法包含於適於形成式VIII化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包括偶合劑、非親核性鹼、式IX-a化合物：
Figure 02_image039
及式X化合物：
Figure 02_image041
其中Ra 獨立地為H或羥基保護基，或者相鄰碳上之兩個Ra 可結合以形成-C(R19 )2 -基，R35 獨立地為H或羥基保護基，或者相鄰碳上之兩個R35 可結合以形成-C(R19 )2 -基，R19 為H或C1 -C8 烷基，Re1 及Re2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或苄基，Rf 為H、C1 -C8 烷基、苄基、C3 -C6 環烷基或-CH2 -C3 -C6 環烷基，R19 為H、C1 -C8 烷基、苯基或經取代的苯基；且LG為脫離基。
一實施態樣中，提供一種2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(式X-a)之結晶誘導動態解析：
Figure 02_image043
以得(式X-b)。
相關申請案之交互參考
本專利申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張享有2014年10月29日提出之美國暫時專利申請案第62/072,331號及2015年1月20日提出之美國暫時專利申請案第62/105,619號的利益。前述專利申請案乃整體併入本案中以供參考。 I.   定義
除非另有說明，否則本案中所用之下列術語及詞組意在具有下列之意義：
當商標名用於本案中時，申請者意在獨立地包括該商標名產品及該商標名產品之活性醫藥成分。
本案中所用之“本發明化合物”或“式V化合物”意指式V化合物或其醫藥上可接受之鹽或共結晶。一些實施態樣中，“本發明化合物”或“式V化合物”意指式V化合物或其醫藥上可接受之鹽。類似地，有關於可分離出來之中間體方面，詞組“式(數字)化合物”意指彼式化合物及其醫藥上可接受之鹽或共結晶。一些實施態樣中，有關於可分離出來之中間體方面，詞組“式(數字)化合物”意指彼式化合物及其醫藥上可接受之鹽。
“烷基”為含有正、二級、三級或環狀碳原子之烴。例如，烷基可具有1至20個碳原子(亦即C1 -C20 烷基)、1至8個碳原子(亦即C1 -C8 烷基)或1至6個碳原子(亦即C1 -C6 烷基)。適當烷基之實例包括(但不限定於)甲基(Me，-CH3 )、乙基(Et，-CH2 CH3 )、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s-Bu、二級丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t-Bu、三級丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基(正戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 、及辛基(-(CH2 )7 CH3 )。
“烷氧基”意指具有式-O-烷基之基團，其中如上所定義之烷基係經由氧原子連接至母分子。烷氧基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即C1 -C20 烷氧基)、1至12個碳原子(亦即C1 -C12 烷氧基)、或1至6個碳原子(亦即C1 -C6 烷氧基)。適當烷氧基之實例包括(但不限定於)甲氧基(-O-CH3 或-OMe)、乙氧基(-OCH2 CH3 或-OEt)、三級丁氧基(-O-C(CH3 )3 或-OtBu)等等。
“鹵烷基”為如上所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子經鹵素原子替代。鹵烷基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即C1 -C20 鹵烷基)、1至12個碳原子(亦即C1 -C12 鹵烷基)、或1至6個碳原子(亦即C1 -C6 烷基)。適當鹵烷基之實例包括(但不限定於)-CF3 、-CHF2 、 -CFH2 、-CH2 CF3 等等。
“烯基”為具有至少一個不飽和位亦即碳-碳sp2 雙鍵之含有正、二級、三級或環狀碳原子的烴。例如，烯基可具有2至20個碳原子(亦即C2 -C20 烯基)、2至8個碳原子(亦即C2 -C8 烯基)、或2至6個碳原子(亦即C2 -C6 烯基)。適當烯基之實例包括(但不限定於)乙烯或乙烯基(-CH=CH2 )、烯丙基(-CH2 CH=CH2 )、環戊烯基(-C5 H7 )、及5-己烯基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH=CH2 )。
“炔基”為具有至少一個不飽和位亦即碳-碳sp 三鍵之含有正、二級、三級或環狀碳原子的烴。例如，炔基可具有2至20個碳原子(亦即C2 -C20 炔基)、2至8個碳原子(亦即C2 -C8 炔)、或2至6個碳原子(亦即C2 -C6 炔基)。適當炔基之實例包括(但不限定於)乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2 C≡CH)等等。
“伸烷基”意指飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基，其具有藉由母烷之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生的兩個單價基團中心。例如，伸烷基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之伸烷基包括(但不限定於)伸甲基(-CH2 -)、1,1-伸乙基(-CH(CH3 )-)、1,2-伸乙基(-CH2 CH2 -)、1,1-伸丙基(-CH(CH2 CH3 )-)、1,2-伸丙基(-CH2 CH(CH3 )-)、1,3-伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,4-伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)等等。
“伸烯基”意指不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基，其具有藉由母烯之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生的兩個單價基團中心。例如，伸烯基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之伸烯基包括(但不限定於)1,2-伸乙烯基(-CH=CH-)。
“伸炔基”意指不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基，其具有藉由母炔之同一個或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生的兩個單價基團中心。例如，伸炔基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之伸炔基包括(但不限定於)包括(但不限定於)伸乙炔基(-C≡C-)、伸炔丙基(-CH2 C≡C-)、及4-伸戊炔基(-CH2 CH2 CH2 C≡C-)。
“胺基”通常意指可視為氨衍生物的氮基，具有式-N(X)2 ，其中“X”各自獨立地為H、經取化或未經取代的烷基、經取代或未經取代的碳環基、經取代或未經取代的雜環基等等。氮之雜化約為sp3 。胺基之非限制性型式包括-NH2 、-N(烷基)2 、-NH(烷基)、-N(碳環基)2 、-NH(碳環基)、-N(雜環基)2 、-NH(雜環基)、-N(芳基)2 、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(雜環基)、-N(碳環基)(雜環基)、-N(芳基)(雜芳基)、-N(烷基)(雜芳基)、等等。術語“烷胺基”意指經至少一個烷基取代之胺基。胺基之非限制性實例包括-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-NH(CH2 CH3 )、-N(CH2 CH3 )2 、-NH(苯基)、-N(苯基)2 、-NH(苄基)、-N(苄基)2 、等等。經取代的烷胺基通常意指如上所定義之烷胺基，其中至少一個如本案所定義之經取代的烷基連接至胺基氮原子。經取代的烷胺基之非限制性實例包括-NH(伸烷基-C(O)-OH)、-NH(伸烷基-C(O)-O-烷基)、-N(伸烷基-C(O)-OH)2 、-N(伸烷基-C(O)-O-烷基)2 、等等。
“芳基”意指藉由母芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生之芳族烴基。例如，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至10個碳原子。典型芳基包括(但不限定於)衍生自苯(例如苯基)、經取代的苯、萘、蒽、聯苯等等之基團。進一步之典型芳基包括(但不限定於)苯基。
“芳基烷基”意指非環狀烷基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3 碳原子的一個氫原子經芳基替代。典型之芳基烷基包括(但不限定於)苄基、2-苯基乙-1-基、萘甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等等。芳基烷基可包含7至20個碳原子，例如烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
“芳基烯基”意指非環狀烯基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3 碳原子但亦或sp2 碳原子的一個氫原子經芳基替代。芳基烯基之芳基部分可包括例如本案所揭示之任何芳基，且芳基烯基之烯基部分可包括例如本案所揭示之任何烯基。芳基烯基可包含8至20個碳原子，例如烯基部分為2至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
“芳基炔基”意指非環狀炔基，其中鍵結至碳原子典型地終端或sp3 碳原子但亦或sp碳原子的一個氫原子經芳基替代。芳基炔基之芳基部分可包括例如本案所揭示之任何芳基，且芳基炔基之炔基部分可包括例如本案所揭示之任何炔基。芳基炔基可包含8至20個碳原子，例如炔基部分為2至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
有關於烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、雜環基、雜芳基、碳環基等等之術語”經取代”，例如，“經取代的烷基”、“經取代的伸烷基”、“經取代的芳基”、“經取代的芳基烷基”、“經取代的雜環基”、及“經取代的碳環基”分別意指烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、碳環基，其中一或多個氫原子各自獨立地經非氫的取代基替代。術語 “經取代的苯基”意指苯基，其中一或多個氫原子各自獨立地經非氫的取代基替代。典型之取代基包括(但不限定於)-X、-Rb 、-O-、=O、-ORb 、-SRb 、-S-、-NRb 2 、-N+ Rb 3 、=NRb 、-CX3 、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2 、=N2 、-N3 、-NHC(=O)Rb 、-OC(=O)Rb 、-NHC(=O)NRb 2 、-S(=O)2 -、-S(=O)2 OH、-S(=O)2 Rb 、-OS(=O)2 ORb 、-S(=O)2 NRb 2 、-S(=O)Rb 、-OP(=O)(ORb )2 、-P(=O)(ORb )2 、-P(=O)(O-)2 、-P(=O)(OH)2 、-P(O)(ORb )(O-)、-C(=O)Rb 、-C(=O)X、-C(S)Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)O-、-C(S)ORb 、-C(O)SRb 、-C(S)SRb 、-C(O)NRb 2 、-C(S)NRb 2 、-C(=NRb )NRb 2 ，其中X各自獨立地為鹵素：F、Cl、Br、或I；及Rb 各自獨立地為H、烷基、芳基、芳基烷基、雜環、或保護基或前藥部分。伸烷基、伸烯基、及伸炔基亦可類似地經取代。除非另有指定，否則當術語“經取代”與基團諸如芳基烷基(其具有二或多個可進行取代之部分)連結使用時，該取代基可連接至芳基部分、烷基部分、或此二者。
本案所用之術語“前藥”意指當投予生物學系統後，由於自然化學反應、酵素催化性化學反應、光解反應、及/或代謝性化學反應之結果產生藥物物質，亦即活性成分，之任何化合物。故前藥為治療上活性化合物之共價修飾類似物或潛在形式。
熟諳此藝者將理解，式I-IV化合物之取代基及其他部分應該加以選擇以求提供足夠安定以供應醫藥上有用化合物之化合物，而該醫藥上有用化合物可調配成可接受性安定性之醫藥組成物。具此安定性之式I-IV化合物預期落在本發明之範圍內。
“雜烷基”意指烷基，其中一或多個碳原子已被雜原子諸如O、N、或S替代。例如，如果連接至母分子之烷基的碳原子經雜原子(例如O、N、或S)替代，則所得之雜烷基分別為烷氧基(例如-OCH3 等等)、胺(例如-NHCH3 、-N(CH3 )2 等等)、或硫烷基 (例如-SCH3 )。如果未連接至母分子之烷基的非終端碳原子經雜原子(例如O、N、或S)替代，則所得雜烷基分別為烷基醚(例如-CH2 CH2 -O-CH3 等等)、烷基胺(例如-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 等等)、或硫烷基醚(例如-CH2 -S-CH3 )。如果烷基之終端碳原子經雜原子(例如O、N、或S)替代，則所得雜烷基分別為羥烷基(例如-CH2 CH2 -OH)、胺烷基(例如-CH2 NH2 )、或烷硫醇基(例如-CH2 CH2 -SH)。雜烷基可具有(例如)1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。C1 -C6 雜烷基意指具1至6個碳原子之雜烷基。
本案所用之“雜環”或“雜環基”包括舉例而非限制之彼些述於Paquette, Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin, New York, 1968)，尤其Chapters 1、3、4、6、7、及9；The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)，尤其Volumes 13、14、16、19、及28；及J. Am. Chem. Soc.(1960) 82：5566中者。本發明之一具體實施態樣中，“雜環”包括如同本案所定義之“碳環”，其中一或多個(例如1、2、3、或4個)碳原子已被雜原子(例如O、N、P或S)替代。術語“雜環”或“雜環基”包括飽和環、部分不飽和環、及芳族環(亦即雜芳族環)。經取代的雜環包括經本案所述之任何取代基取代的雜環。經羰基取代的雜環之非限制性實例為：
Figure 02_image045
。
雜環之實例包括舉例但非限制之吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、硫氧化之四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、亞吲哚基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、氮雜環辛四烯基、三𠯤基、6H-1,2,5-噻二𠯤基、2H,6H-1,5,2-二噻𠯤基、噻吩基、噻蒽基、哌喃基、異苯并呋喃基、苯并哌喃基、二苯并哌喃基、酚黃素基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、異噻唑基、異㗁唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吲哚𠯤基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹𠯤基、酞𠯤基、㖠啶基、喹㗁啉基、喹唑啉基、㖕啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、呋呫基、啡㗁𠯤基、異苯并二氫哌喃基、苯并二氫哌喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌𠯤基、吲哚啉基、異吲哚啉基、
Figure 109120726-A0304-12-01
啶基、嗎啉基、㗁唑啶基、苯并三唑基、苯并異㗁唑基、吲哚酮基、苯并㗁唑啉基、吲哚二酮基、及雙-四氫呋喃基：
Figure 02_image047
。
舉例而非限制，碳鍵結之雜環是在吡啶之2、3、4、5、或6位置；嗒𠯤之3、4、5、或6位置；嘧啶之2、4、5、或6位置；吡𠯤之2、3、5、或6位置；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯、或四氫吡咯之2、3、4、或5位置；㗁唑、咪唑、或噻唑之2、4、或5位置；異㗁唑、吡唑、或異噻唑之3、4、或5位置；吖𠰂的2或3位置；四氫吖唉之2、3、或4位置；喹啉之2、3、4、5、6、7、或8位置；或異喹啉之1、3、4、5、6、7、或8位置鍵結。更典型地，碳鍵結之雜環包括：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒𠯤基、4-嗒𠯤基、5-嗒𠯤基、6-嗒𠯤基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡𠯤基、3-吡𠯤基、5-吡𠯤基、6-吡𠯤基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。
舉例而非限制，氮鍵結之雜環是在吖𠰂、四氫吖唉、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌𠯤、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之1位置；異吲哚或異吲哚啉之2位置；嗎啉之4位置；及咔唑或β-咔啉的9位置鍵結。更典型地，氮鍵結的雜環包括1-吖𠰂基、1-四氫吖唉基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、及1-哌啶基。
“雜環基烷基”意指非環狀烷基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3 碳原子之一個氫原子被雜環基所替代(亦即雜環基-伸烷基部分)。典型之雜環基烷基包括(但不限定於)雜環基-CH2 -、2-(雜環基)乙-1-基等等，其中”雜環基”部分包括上述之任何雜環基，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者。熟諳此藝者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基烷基之烷基部分，前提是所得基團需具化學安定性。雜環基烷基包含3至20個碳原子，例如，芳基烷基之烷基部分為1至6個碳原子且雜環基部分為2至14個碳原子。雜環基烷基之實例包括(舉例而非限制)含硫、氧、和/或氮之5員雜環諸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、㗁唑基甲基、噻二唑基甲基等等；含硫、氧、和/或氮之6員雜環諸如哌啶基甲基、哌𠯤基甲基、嗎啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶基(pyridizyl)甲基、嘧啶基甲基、吡𠯤基甲基等等。
“雜環基烯基”意指非環狀烯基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3 碳原子但亦或sp2 碳原子之一個氫原子被雜環基所替代(亦即雜環基-伸烯基部分)。雜環基烯基之雜環基部分包括本案所述之任何雜環基，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者，且雜環基烯基之烯基部分包括本案所揭示之任何烯基。熟諳此藝者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基烯基之烯基部分，前提是所得基團具化學安定性。雜環基烯基包含4至20個碳原子，例如，雜環基烯基之烯基部分為2至6個碳原子且雜環基部分為2至14個碳原子。
“雜環基炔基”意指非環狀炔基，其中鍵結至碳原子典型地鍵結至終端或sp3 碳原子但亦或sp碳原子之一個氫原子被雜環基所替代(亦即雜環基-伸炔基部分)。雜環基炔基之雜環基部分包括本案所述之任何雜環基，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者，且雜環基炔基之炔基部分包括本案所揭示之任何炔基。熟諳此藝者亦將理解，雜環基可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基炔基之炔基部分，前提是所得基團具化學安定性。雜環基炔基包含4至20個碳原子，例如，雜環基炔基之炔基部分為2至6個碳原子且雜環基部分為2至14個碳原子。
“雜芳基”意指環中具有至少一個雜原子之芳族雜環基。可包括於芳族環中之適當雜原子的非限制性實例包括氧、硫、及氮。雜芳基環之非限制性實例包括在“雜環基”定義中所有列出的芳族環，包括吡啶基、吡咯基、㗁唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、異㗁唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基等等。
“碳環”或”碳環基”意指飽和(亦即環烷基)、部分不飽和(例如環烯基、環二烯基)或單環形式之具3至7個碳原子，雙環形式之具7至12個碳原子，及多環形式之最多約20個碳原子的芳族環。單環碳環具有3至7個環原子，更典型為5或6個環原子。雙環碳環具有7至12個環原子，例如排列成雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或具有9或10個環原子排列成雙環[5,6]或[6,6]系統，或螺-稠環。單環碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基，及苯基。雙環碳環之非限制性實例包括萘基、四氫萘、及十氫萘。
“碳環基烷基”意指非環狀烷基，其中鍵結至碳原子的一個氫原子被如本案所述之碳環基所替代。碳環基烷基之典型(但非限制性)實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基。
“芳基雜烷基”意指如本案所定義之雜烷基，其中氫原子(其可連接至碳原子或雜原子)被本案所定義之芳基所替代。該芳基可鍵結至雜烷基之碳原子，或鍵結至雜烷基之雜原子，前提是所得芳基雜烷基可提供化學安定性部分。例如，芳基雜烷基團可具有通式-伸烷基-O-芳基、-伸烷基-O-伸烷基-芳基、-伸烷基-NH-芳基、-伸烷基-NH-伸烷基-芳基、-伸烷基-S-芳基、-伸烷基-S-伸烷基-芳基等等。此外，以上通式中之任何伸烷基部分可進一步被本案所定義或例示之任何取代基取代。
“雜芳基烷基”意指如本案所定義之烷基，其中氫原子被如本案所定義之雜芳基所替代。雜芳基烷基之非限制性實例包括-CH2 -吡啶基、-CH2 -吡咯基、-CH2 -㗁唑基、-CH2 -吲哚基、-CH2 -異吲哚基、-CH2 -嘌呤基、-CH2 -呋喃基、-CH2 -噻吩基、-CH2 -苯并呋喃基、-CH2 -苯并噻吩基、-CH2 -咔唑基、-CH2 -咪唑基、-CH2 -噻唑基、-CH2 -異㗁唑基、-CH2 -吡唑基、-CH2 -異噻唑基、-CH2 -喹啉基、-CH2 -異喹啉基、-CH2 -嗒𠯤基、-CH2 -嘧啶基、-CH2 -吡𠯤基、-CH(CH3 )-吡啶基、-CH(CH3 )-吡咯基、-CH(CH3 )-㗁唑基、-CH(CH3 )-吲哚基、-CH(CH3 )-異吲哚基、-CH(CH3 )-嘌呤基、-CH(CH3 )-呋喃基、-CH(CH3 )-噻吩基、-CH(CH3 )-苯并呋喃基、-CH(CH3 )-苯并噻吩基、-CH(CH3 )-咔唑基、-CH(CH3 )-咪唑基、-CH(CH3 )-噻唑基、-CH(CH3 )-異㗁唑基、-CH(CH3 )-吡唑基、-CH(CH3 )-異噻唑基、-CH(CH3 )-喹啉基、-CH(CH3 )-異喹啉基、-CH(CH3 )-嗒𠯤基、-CH(CH3 )-嘧啶基、-CH(CH3 )-吡𠯤基等等。
有關式I-IV化合物之特定部分的術語“隨意經取代”(例如隨意經取代的芳基)意指該部分其中所有取代基均為氫或者其中該部分之一或多個氫可被諸如“經取代”定義所列出之取代基替代。
有關式I-IV化合物之特定部分的術語“隨意經替代”(例如該(C1 -C8 )烷基之碳原子可隨意地經-O-、-S-、-NRa -替代)意指該(C1 -C8 )烷基之一或多個伸甲基可被0、1、2、或多個特定之基團(例如-O-、-S-、或-NRa -)替代。
有關烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基、或伸炔基部分之術語“非終端碳原子”意指該部分中之該碳原子介於該部分的第一個碳原子與該部分的最後一個碳原子之間。因此舉例而非限制，於烷基部分-CH2 (C* )H2 (C* )H2 CH3 或伸烷基部分-CH2 (C* )H2 (C* )H2 CH2 -中，C* 原子被視為是非終端碳原子。
某些Q及Q1 替代者為氮氧化物諸如+ N(O)(R)或+ N(O)(OR)。這些氮氧化物(如此處所示地連接至碳原子)亦可以電荷分離基諸如分別以下列基團表示：
Figure 02_image049
且意在等同於上述表示法以供說明本發明之目的。
“鍵結子”或“鍵結”意指包含共價鍵或原子鏈之化學部分。鍵結子包括重覆單元之烷氧基(例如聚伸乙基氧基、PEG、聚伸甲基氧基)及烷胺基(例如聚伸乙基胺基、JeffamineTM )；及二酸酯及醯胺包括琥珀酸酯、琥珀醯胺、二甘醇酸酯、丙二醯酯、及己醯胺。
術語“氧鍵結”、“氮鍵結”、“碳鍵結”、“硫鍵結”、或“磷鍵結”意指如果在兩個部分之間的鍵可藉使用在部分中之一種以上的原子型式形成，則介於該部分之間所形成的鍵係經由特定的原子。例如，氮鍵結之胺基酸係經由胺基酸的氮原子而非胺基酸的氧或碳原子鍵結。
式I-IV之一些實施態樣中，一或多個Z1 或Z2 獨立地為氮鍵結之天然α-胺基酸酯。天然胺基酸之實例包括異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、硒半胱胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、鳥胺酸及牛磺酸。這些胺基酸之酯包含任何描述取代基R者，特別是其中R為隨意經取代的(C1 -C8 )烷基者。
術語“嘌呤”或“嘧啶”鹼基包含(但不限定於)腺嘌呤、N6 -烷基嘌呤、N6 -醯基嘌呤(其中醯基為C(O)(烷基、芳基、烷基芳基、或芳基烷基)、N6 -苄基嘌呤、N6 -鹵嘌呤、N6 -乙烯基嘌呤、N6 -乙炔基嘌呤、N6 -醯基嘌呤、N6 -羥烷基嘌呤、N6 -烯丙基胺基嘌呤、N6 -硫基烯丙基嘌呤、N2 -烷基嘌呤、N2 -烷基-6-硫嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮嘧啶包括6-氮胞嘧啶、2-及/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、5-鹵尿嘧啶包括5-氟尿嘧啶、C5 -烷基嘧啶、C5 -苄基嘧啶、C5 -鹵嘧啶、C5 -乙烯基嘧啶、C5 -乙炔基嘧啶、C5 -醯基嘧啶、C5 -羥烷基嘌呤、C5 -醯胺基嘧啶、C5 -氰基嘧啶、C5 -5-碘嘧啶、C6 -碘-嘧啶、C5 -Br-乙烯基嘧啶、C6 -Br-乙烯基嘧啶、C5 -硝基嘧啶、C5 -胺基-嘧啶、N2 -烷基嘌呤、N2 -烷基-6-硫嘌呤、5-氮胞嘧啶核苷基、5-氮尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、及吡唑并嘧啶基。嘌呤鹼基包括(但不限定於)鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2,6-二胺基嘌呤、及6-氯嘌呤。嘌呤及嘧啶鹼基經由鹼基之氮原子鍵結成核糖或其類似物。鹼基上之功能性氧及氮基可依需要或期望予以保護。適當之保護基為熟諳此藝者詳知，且包括三甲基矽基、二甲基己基矽基、三級丁基二甲基矽基、及三級丁基二苯基矽基、三苯甲基、烷基、及醯基諸如乙醯基及丙醯基、甲磺醯基、及對甲苯磺醯基。
除非另有指定，否則式I-IV化合物的碳原子意在具有四價。一些化學結構表示法中，其中碳原子並不具有足夠數目之變數連接以產生四價，則提供四價所需之其餘碳取代基應假定為氫。例如，
Figure 02_image051
具有與
Figure 02_image053
相同的意義。
“保護基”意指整體地遮蔽或改變官能基性質或化合物性質之化合物的部分。保護基之化學次結構廣泛地變化。保護基之一功能係充作合成母藥物物質的中間體。化學保護基及用於保護/脫保護之策略為技藝中已詳知。參見"Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991。亦參見Protective Groups in Organic Chemistry , Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006。保護基通常用以遮蔽某些官能基之反應性，用以協助期望化學反應之效能，例如以有次序及有計畫之型式遮蔽及破壞化學鍵。除了被保護官能基之反應性之外，化合物之官能基的保護作用亦改變其他物理性質，諸如極性、親脂性(疏水性)、及其他可藉常用之分析工具測量之性質。化學上被保護之中間體本身可為生物活性或為不活性。“羥基保護基”意指可用於保護羥基(-OH)的保護基。
被保護之化合物亦可於體外及體內顯現改變的且(一些狀況下)最適化的性質，諸如通過細胞膜且對抗酵素降解作用或螯合作用。此角色中，具有所欲療效之被保護的化合物可稱為前藥。保護基之另一功能為將母藥轉化成前藥，藉以在體內經過前藥之轉化而釋出母藥。因為活性前藥可比母藥更有效地被吸收，故前藥於體內比母藥具有更大之效力。保護基係於體外、於化學中間體之情況下，或於體內、在前藥之狀況下被移除。由於化學中間體，脫保護後所得產物(例如醇類)為生理學上可接受性並不特別重要，然而如果產物為藥理學上無害者通常更為令人滿意。
術語“手性”意指分子具有與其鏡像夥伴不可重疊之性質，而術語“非手性”意指分子可與其鏡像夥伴重疊。
術語“立體異構物”意指化合物具有相同的化學組成，但原子或基團在空間的排列不同。
“非鏡像異構物”意指具有二或多個手性中心之立體異構物且其分子彼此不是鏡像。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質、反應性及生物性質。例如，當R7 為
Figure 02_image055
， 且Z1 及Z2 不同時，則式I-IV化合物可具有手性磷原子。當Z1 或Z2 之至少一者亦具有手性中心，例如當Z1 或Z2 為氮鍵結、手性、天然α-胺基酸酯時，則式I-IV化合物因為分子內有兩個手性中心而會以非鏡像異構物形式存在。所有之此非鏡像異構物及本案中所述之其用途均為本發明所涵蓋。非鏡像異構物之混合物可於高解析分析步驟下諸如藉電泳法、結晶法及/或層析法分離。非鏡像異構物可具有不同的物理特質諸如(但不限定於)溶解度、化學安定性及結晶性且亦可具有不同的生物性質諸如(但不限定於)酵素安定性、吸收性及代謝安定性。
“鏡像異構物”意指化合物之兩種立體異構物，其彼此為不可重疊之鏡像。
有關於量的修飾字“約”包括指定值且具有上下文所規定的意義(例如包括與特定量的測量有關的誤差度)。
除非另有指定，否則本案所用之術語“治療(treating)”意指逆轉、減輕、抑制此術語所應用之失調或病症或此失調或病症之一或多種症狀的進展、或預防此術語所應用之失調或病症或此失調或病症之一或多種症狀。本案所用之術語“治療(treatment)”意指治療的行動，而“治療(treating)”為剛才上文所定義。
本案所用之術語“治療有效量”意指式I-IV化合物存在於本案所述組成物中的量，該量為當將組成物藉所選定之投予路徑投予時，於待治療個體之氣道及肺的分泌物及組織中或另於血流中提供期望濃度的藥物以得到預期之生理反應或期望之生物效應所需者。精確量將依許多因素，例如特定之式I-IV化合物、組成物之特異活性、所用之遞送裝置、組成物之物理特徵、其預定用途、以及患者考量諸如疾病狀態之嚴重性、患者之合作等等而定，且可輕易地由熟諳此藝者以本案所提供之訊息為基準而決定。
術語“生理食鹽水”意指含有0.9% (w/v)氯化鈉之水溶液。
術語“高張鹽水”意指含有大於0.9% (w/v)氯化鈉之水溶液。例如，3%高張鹽水含有3% (w/v)氯化鈉。
“形成該反應混合物”意指將至少兩種可區分之不同物種接觸以使彼等混合一起且可反應的過程。然而，應該理解的是，所得反應產物可直接由所添加試劑之間的反應製得或由來自一或多種所添加試劑而可於反應混合物中製得之中間體中製得。
“偶合劑”意指可偶合兩種不同化合物的化學劑。偶合劑可為催化性或化學計量的。例如，偶合劑可為建基於鋰之偶合劑或建基於鎂之偶合劑諸如格任亞試劑(Grignard reagent)。例示之偶合劑包括(但不限定於)正丁基鋰、氯化鎂、異丙基氯化鎂、三級丁基氯化鎂、苯基氯化鎂或其組合。
“矽烷”意指具有式SiR4 之含矽基，其中R基可各自為烷基、烯基、環烷基、苯基、或其他含矽基。當矽烷鍵結至其他化合物時，該矽烷稱為“矽基”且具有式‑SiR3 。
“鹵基-矽烷”意指具有至少一個鹵素基之矽烷，該鹵素基鍵結至矽原子。代表性鹵基-矽烷具有式鹵基-SiR3 ，其中R基可各自為烷基、烯基、環烷基、苯基、或其他含矽基。具體鹵基-矽烷包括Cl-Si(CH3 )3 、及Cl-Si(CH3 )2 CH2 CH2 Si(CH3 )2 -Cl。
“非親核性鹼”意指電子予體、路易斯鹼、諸如氮鹼包括三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶及
Figure 109120726-A0304-12-01
啶。
“脫離基”意指在鍵之不勻斷裂期間保持鍵電子對的基團。例如，脫離基在親核置換反應期間輕易被置換。適當脫離基包括(但不限定於)氯化物、溴化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、4-氯苯磺酸酯、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基、等等。熟諳此藝者應了解可用於本發明之其他脫離基。
“脫保護劑”意指可移除保護基之任何化學劑。脫保護劑將依所用保護基的型式而定。代表性脫保護劑為技藝中已知且可見於Protective Groups in Organic Chemistry , Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006中。 II.  化合物之製備
本發明化合物可藉各種方法製備。例如，式V之經保護的核苷可藉將經保護的內酯與經碘取代的鹼於適當偶合條件下反應而製得。核苷可接著以前藥部分修飾，其係藉將部分經保護的核苷與適當前藥部分反應，其後將保護基移除，以得本發明化合物。 A.  經由碘-鹼進行之核苷之製備
一實施態樣中，本發明提供一種製備式V化合物之方法，
Figure 02_image057
。 該製備式V化合物之方法包括於適於製備式V化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有偶合劑、鹵基-矽烷、式VI化合物：
Figure 02_image059
及式VII化合物：
Figure 02_image061
， 其中PG各自獨立地為羥基保護基，或者，相鄰碳上之兩個PG基可結合以形成-C(R19 )2 -基，R10 為H或矽基；且R19 為H、C1 -C8 烷基、苯基或經取代的苯基。
任何適當的偶合劑可用於製備式V化合物之方法中。偶合劑可為鋰偶合劑、鈉偶合劑、鎂偶合劑、或其他。例如，偶合劑可為去質子化劑諸如正丁基鋰(n-BuLi)、氫化鈉(NaH)、氫化鋁鋰(LAH或LiAlH4 )、及其他。偶合劑亦可為建基於鎂之偶合劑諸如(但不限定於)氯化鎂、異丙基氯化鎂、三級丁基氯化鎂、苯基氯化鎂、或其組合。一些實施態樣中，偶合劑可為鋰偶合劑或鎂偶合劑。一些實施態樣中，偶合劑可為正丁基鋰、氯化鎂、異丙基氯化鎂、三級丁基氯化鎂、苯基氯化鎂、或其組合。一些實施態樣中，偶合劑 可為正丁基鋰。一些實施態樣中，偶合劑可為苯基氯化鎂及異丙基氯化鎂。
偶合劑可以任何適當的量存在。例如，偶合劑可以相對於式V化合物之至少1.0當量(莫耳/莫耳)諸如約1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。偶合劑亦可以相對於式V化合物之約1.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約1.0至約5.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，偶合劑可以相對於式V化合物之至少約1.0至約5.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，偶合劑可以相對於式V化合物之至少約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之鹵基-矽烷可用於製備式V化合物之方法中。例如，鹵基-矽烷可為氟-矽烷、氯-矽烷、溴-矽烷或碘-矽烷。矽烷部分可具有任何適當的取代基，諸如烷基、烯基、炔基、環烷基、或苯基。例示之鹵基-矽烷包括(但不限定於)Cl-Si(CH3 )3 、或Cl-Si(CH3 )2 CH2 CH2 Si (CH3 )2 -Cl。一些實施態樣中，鹵基-矽烷可為氯-矽烷。一些實施態樣中，鹵基-矽烷可為Cl-Si(CH3 )3 、或Cl-Si(CH3 )2 CH2 CH2 Si(CH3 )2 -Cl。一些實施態樣中，鹵基-矽烷可為TMSCl。
R10 之矽基可為任何適當的基團，但可依鹵基-矽烷的選擇而定。例如，當鹵基-矽烷為TMSCl時，矽基可為三甲基矽基。
鹵基-矽烷可以任何適當的量存在。例如，鹵基-矽烷可以相對於式V化合物之至少1.0當量(莫耳/莫耳)，諸如約1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。鹵基-矽烷亦可以相對於式V化合物之約1.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)，諸如約1.0至約5.0當量(莫耳/莫耳)或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，鹵基-矽烷可以相對於式V化合物之約1.0至約5.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，鹵基-矽烷可以相對於式V化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
羥基保護基可為適用於羥基官能基的任何保護基。代表性羥基保護基包括(但不限定於)矽烷類諸如三甲基矽烷(TMS)、三級丁基二甲基矽烷(TBDMS)、或三級丁基二苯基矽烷(TBDPS)、醚類諸如甲基-甲氧基 (MOM)、四氫哌喃(THP)、三級丁基、烯丙基、或苄基、及酯類諸如乙醯基、三甲基乙醯基、或苯甲醯基。一些實施態樣中，羥基保護基可為三甲基矽烷(TMS)、三級丁基二甲基矽烷(TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷(TBDPS)、甲基-甲氧基 (MOM)、四氫哌喃(THP)、三級丁基、烯丙基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、或苯甲醯基。一些實施態樣中，羥基保護基可為苄基。
相鄰碳上之羥基(稱為1,2-羥基)可藉與酮或二醚反應而形成稱之為縮丙酮之環狀保護基。例示之縮丙酮類包括(但不限定於)縮丙酮及亞苄基縮醛。一些實施態樣中，相鄰碳上之羥基的羥基保護基可結合以形成縮丙酮。
當R19 基為C1 -C8 烷基時，R19 可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，R19 基可為甲基。
任何適當的溶劑可用於本發明之方法中。代表性溶劑包括(但不限定於)戊烷、戊烷類、己烷、己烷類、庚烷、庚烷類、石油醚、環戊烷類、環己烷類、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、鹵苯類諸如氯苯、氟苯、二氯苯及二氟苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為四氫呋喃。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-78℃至約100℃、或由約  -50℃至約100℃、或由約-25℃至約50℃、或由約-10℃至約25℃、或由約0℃至約20℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約20℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式V化合物。例如，式V化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式V化合物。例如，式V化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式V化合物可製得至少95%純度。一些實施態樣中，式V化合物可製得至少98%純度。一些實施態樣中，式V化合物可製得至少99%純度。
一些實施態樣中，該方法包括製備式V化合物，
Figure 02_image063
， 其中該方法包括於適於製備式V化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有TMSCl、苯基氯化鎂(PhMgCl)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、式VI化合物：
Figure 02_image065
及式VII化合物：
Figure 02_image067
。
一些實施態樣中，本發明提供下面化合物：
Figure 02_image069
。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式V-a或V-b化合物之方法，
Figure 02_image071
Figure 02_image073
。 該製備式V-a或式V-b化合物之方法包含於適於製備式V-a或V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有去質子化劑、矽烷基化劑、偶合劑、添加劑、式VI-a化合物：
Figure 02_image075
及式VII化合物：
Figure 02_image077
， 其中Rb 各自獨立地為羥基保護基，或者，相鄰碳上之兩個Rb 基可結合以形成-C(R19 )2 -基R10 為H或矽基；且R19 為H、C1 -C8 烷基、苯基或經取代的苯基。
任何適當的去質子化劑可用於製備式V-a或式V-b化合物之方法中。去質子化劑 可為鈉去質子化劑、建基於鎂之去質子化劑、建基於鋰之去質子化劑、建基於鉀之去質子化劑、或其他。例如，去質子化劑可為氫化鈉(NaH)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、三級丁基氯化鎂 (tBuMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、苯基溴化鎂(PhMgBr)、丁基鋰(BuLi)、甲基鋰(MeLi)、甲基氯化鎂(MeMgCl)、甲基溴化鎂(MeMgBr)、三級丁基鋰(tBuLi)、異丙基鋰(iPrLi)、苯基鋰(PhLi)、氫化鋰(LiH)、氫化鉀(KH)、乙基鋰(EtLi)、乙基溴化鎂(EtMgBr)、乙基氯化鎂(EtMgCl)、丙基鋰(PrLi)、丙基溴化鎂(PrMgBr)、丙基氯化鎂(PrMgCl)、環己烷鋰(cyHexLi)、環己烷溴化鎂(cyHexMgBr)、環己烷氯化鎂(cyHexMgCl)、或其組合。一些實施態樣中，去質子化劑可為苯基氯化鎂(PhMgCl)。
去質子化劑可以任何適當的量存在。例如，去質子化劑可以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。去質子化劑亦可以相對於式VII化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，去質子化劑可以相對於式VII化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，去質子化劑可以相對於式VII化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當的矽烷基化劑可用於製備式V-a或式V-b化合物之方法中。例如，矽烷基化劑可為氟-矽烷、氯-矽烷、溴-矽烷或碘-矽烷。例如，矽烷基化劑可為三取代的氯矽烷、三取代的溴矽烷、三取代的碘矽烷、或三取代的氟矽烷。矽基部分可具有任何適當取代基，諸如烷基、烯基、炔基、環烷基、或苯基。例示之矽烷基化劑包括(但不限定於)Cl-Si(CH3 )3 、Cl-Si(CH3 )2 CH2 CH2 Si (CH3 )2 -Cl、或三級丁基二苯基矽基(TBDPS)。一些實施態樣中，矽烷基化劑可為氯-矽烷。一些實施態樣中，矽烷基化劑可為Cl-Si(CH3 )3 、或Cl-Si(CH3 )2 CH2 CH2 Si(CH3 )2 -Cl。一些實施態樣中，矽烷基化劑可為TMSCl。
R10 之矽基可為任何適當的基團，但可依矽烷基化劑的選擇而定。例如，當矽烷基化劑為TMSCl時，矽基可為三甲基矽基。
矽烷基化劑可以任何適當的量存在。例如，矽烷基化劑可以相對於式VII化合物之至少0.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0、0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。矽烷基化劑亦可以相對於式VII化合物之約0.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，矽烷基化劑可以相對於式VII化合物之約0.0至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，矽烷基化劑可以相對於式VII化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當的偶合劑可用於製備式V-a或式V-b化合物之方法中。偶合劑可為鈉偶合劑、建基於鎂之去質子化劑、或其他。例如，適當之偶合劑可為正丁基鋰(nBuLi)、氯化鎂(MgCl2 )、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、異丙基氯化鎂-氯化鋰(iPrMgCl-LiCl)、三級丁基氯化鎂 (tBuMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、甲基鋰(MeLi)、甲基氯化鎂(MeMgCl)、甲基溴化鎂(MeMgBr)、三級丁基鋰(tBuLi)、異丙基鋰(iPrLi)、苯基鋰(PhLi)、氫化鋰(LiH)、氫化鉀(KH)、氫化鈉(NaH)、乙基鋰(EtLi)、乙基溴化鎂(EtMgBr)、乙基氯化鎂(EtMgCl)、丙基鋰(PrLi)、丙基溴化鎂(PrMgBr)、丙基氯化鎂(PrMgCl)、環己烷鋰(cyHexLi)、環己烷溴化鎂(cyHexMgBr)、環己烷氯化鎂(cyHexMgCl)、或其組合。一些實施態樣中，偶合劑可為異丙基氯化鎂(iPrMgCl)。
偶合劑可以任何適當的量存在。例如，偶合劑可以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。偶合劑亦可以相對於式VII化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，偶合劑可以相對於式VII化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，偶合劑可以相對於式VII化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當的添加劑可用於製備式V-a或式V-b化合物之方法中。一些實施態樣中，添加劑為路易斯酸。一些實施態樣中，添加劑可為BF3 -OEt2 、SmOTf)3 、Sc(OTf)3 、FeCl3 、LiCl、LiBr、TiCl(OiPr)3 、ScCl3 、Bu4 NBr+LaCl3 -2LiCl、nLaCl3 +mLiCl (其中m為0.5至50，n為1至100)、LaCl3 +2LiCl、Sm(OTf)3 +LiCl、SmCl3 、雙[2-(N,N-二甲胺基)乙基]醚、TMEDA、NdCl3 、NdCl3 +CsCl、nNdCl3 +mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、NdCl3 +2LiCl、NdCl3 +LiBr、NdCl3 +LiI、NdBr3 、NdBr3 +CsCl、nNdBr3 +mLiCl、(其中m為0.5至50，n為1至100)、NdBr3 +2LiCl、NdBr3 +LiBr、NdBr3 +LiI、Nd(OTf)3 、CeCl3 、CeCl3 +CsCl、nCeCl3 +mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、CeCl3 +2LiCl、CeCl3 +LiBr、CeCl3 +LiI、CeBr3 、Ce(OTf)3 、YCl3 、YCl3 + CsCl、nYCl3 +mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、YCl3 +2LiCl、YCl3 +LiBr、YCl3 +LiI、YBr3 、YBr3 +CsCl、nYBr3 +mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、YBr3 +2LiCl、YBr3 +LiBr、YBr3 +LiI、Y(OTf)3 、LaCl3 、La(OTf)3 、MgCl2 、TiCl4 、SnCl4 、AlCl3 、Bu4 NCl、二乙二醇二乙基醚(DGDE)、DGDE+Bu4 NCl、DGDE+Bu4 NBr、DGDE+Bu4 NI、CaCl2 、CaBr2 、CaI2 、Ca(OTf)2 、YCl3 、YCl3 -2LiCl、YCl3 -LiCl或其組合。一些實施態樣中，添加劑可為LiCl、Ca(OTf)2 、CaCl2 及MgCl2 、CeCl3 、LaCl3 、或其組合。一些實施態樣中，添加劑可為YCl3 、CeCl3 、NdCl3 、LaCl3 、或其組合。
添加劑可以任何適當的量存在。例如，添加劑可以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。添加劑亦可以相對於式VII化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑可以相對於式VII化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑可以相對於式VII化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
一些實施態樣中，添加劑為氯化鑭-2氯化鋰(LaCl3 -2LiCl)且以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0、0.1、0.3、0.5、1.0、2、或約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為LaCl3 -2LiCl 且以相對於式VII化合物之約0至約2.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0至約0.3當量(莫耳/莫耳)、或約0至約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為LaCl3 -2LiCl 且以相對於式VII化合物之約0至0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為LaCl3 -2LiCl 且以相對於式VII化合物之約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。
一些實施態樣中，添加劑為氯化鈰(CeCl3 )且以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0、0.1、0.3、0.5、1.0、2、或約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為CeCl3 且以相對於式VII化合物之約0至約2.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0至約0.3當量(莫耳/莫耳)、或約0至約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為CeCl3 且以相對於式VII化合物之約0至0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為CeCl3 且以相對於式VII化合物之約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。
一些實施態樣中，添加劑為氯化釹(NdCl3 )且以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0、0.1、0.3、0.5、1.0、2、或約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為NdCl3 且以相對於式VII化合物之約0至約2.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0至約0.3當量(莫耳/莫耳)、或約0至約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為NdCl3 且以相對於式VII化合物之約0至0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為NdCl3 且以相對於式VII化合物之約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。
一些實施態樣中，添加劑為氯化釔(YCl3 )且以相對於式VII化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0、0.1、0.3、0.5、1.0、2、或約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為YCl3 且以相對於式VII化合物之約0至約2.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0至約0.3當量(莫耳/莫耳)、或約0至約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為YCl3 且以相對於式VII化合物之約0至0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，添加劑為YCl3 且以相對於式VII化合物之約0.5當量(莫耳/莫耳)的量存在。
當R19 基為C1 -C8 烷基時，R19 可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，R19 基可為甲基。
當Rb 基為羥基保護基時，Rb 可為述於Protective Groups in Organic Chemistry , Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006中之任何實例保護基。一些實施態樣中，Rb 基可為苄基。一些實施態樣中，Rb 基可為TBS。
羥基保護基可為適用於羥基官能基的任何保護基。代表性羥基保護基包括(但不限定於)矽烷類、醚類、酯類、或其他。代表性羥基保護基包括(但不限定於)三甲基矽烷(TMS)、三級丁基二甲基矽烷(TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷(TBDPS)、甲基-甲氧基 (MOM)、四氫哌喃(THP)、三級丁基、烯丙基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、或苯甲醯基。一些實施態樣中，羥基保護基可為三甲基矽烷(TMS)、三級丁基二甲基矽烷(TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷(TBDPS)、甲基-甲氧基(MOM)、四氫哌喃(THP)、三級丁基、烯丙基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、或苯甲醯基。一些實施態樣中，羥基保護基可為苄基。一些實施態樣中，羥基保護基可為TBS。
相鄰碳上之羥基(稱為1,2-羥基)可藉與醛、縮醀、酮或縮酮反應而形成稱之為縮醛或縮酮之環狀保護基 。例示之縮醛及縮酮包括(但不限定於)亞苄基縮醛及縮丙酮。一些實施態樣中，相鄰碳上之羥基的羥基保護基可結合以形成縮丙酮。
任何適當的溶劑可用於本發明之方法中。代表性溶劑包括(但不限定於)戊烷、戊烷類、己烷、己烷類、庚烷、庚烷類、石油醚、環戊烷類、環己烷類、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氟甲苯、鹵苯類諸如氯苯、氟苯、二氯苯及二氟苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、丁醚、異丙醚、甲基三級丁基醚、二甲氧基乙烷、二噁烷(1.4-二噁烷)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、異丙醚、或其組合。某些實施例中，溶劑可為四氫呋喃、甲基四氫呋喃(MeTHF)、甲苯、四氫呋喃+二噁烷、四氫呋喃+吡啶、或四氫呋喃+二氯甲烷、或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為四氫呋喃。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-78℃至約100℃、或由約  -50℃至約100℃、或由約-25℃至約50℃、或由約-10℃至約25℃、或由約0℃至約20℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約20℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-30℃至約-10℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式V-a或式V-b化合物。例如，式V-a或式V-b化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式V-a或式V-b化合物。例如，式V-a或式V-b化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式V-a或式V-b化合物可製得至少95%純度。一些實施態樣中，式V-a或式V-b化合物可製得至少98%純度。一些實施態樣中，式V-a或式V-b化合物可製得至少99%純度。
一些實施態樣中，該方法包含製備式V-a或式V-b化合物，
Figure 02_image079
Figure 02_image081
其中該方法包含於適於製備式V-a或式V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、LaCl3 -2LiCl、式VI化合物：
Figure 02_image083
及式VII化合物：
Figure 02_image085
。
一些實施態樣中，該方法包含製備式V-a或式V-b化合物，
Figure 02_image087
Figure 02_image089
其中該方法包含於適於製備式V-a或式V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、CeCl3 、式VI化合物：
Figure 02_image091
及式VII化合物：
Figure 02_image093
。
一些實施態樣中，該方法包含製備式V-a或式V-b化合物，
Figure 02_image095
， 其中該方法包含於適於製備式V-a 或式V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、NdCl3 、式VI化合物：
Figure 02_image097
及式VII化合物：
Figure 02_image099
。
一些實施態樣中，該方法包含製備式V-a或式V-b化合物，
Figure 02_image101
Figure 02_image103
， 其中該方法包含於適於製備式V-a或式V-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、YCl3 、式VI化合物：
Figure 02_image105
及式VII化合物：
Figure 02_image107
。
一些實施態樣中，該方法包含製備式V-a化合物，
Figure 02_image109
， 其中該方法包含於適於製備式V-a化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl-LiCl、LaCl3 -2LiCl、式VI化合物：
Figure 02_image111
及式VII化合物：
Figure 02_image113
。 B.  氰基核苷之製備
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI之方法，
Figure 02_image115
其中Rc 為H或羥基保護基，或者相鄰碳上之兩個Rc 可結合以形成-C(R19 )2 -基，且R19 為H或C1 -C8 烷基。
當R19 基為C1 -C8 烷基時，R19 可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，R19 基可為甲基。
當Rc 基為羥基保護基時，該羥基保護基可為適用於羥基官能基的任何保護基。代表性羥基保護基包括(但不限定於)矽烷類、醚類、酯類、或其他。代表性羥基保護基包括(但不限定於)三甲基矽烷(TMS)、三級丁基二甲基矽烷(TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷(TBDPS)、甲基-甲氧基 (MOM)、四氫哌喃(THP)、三級丁基、烯丙基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、或苯甲醯基。一些實施態樣中，羥基保護基可為三甲基矽烷(TMS)、三級丁基二甲基矽烷(TBDMS)、三級丁基二苯基矽烷(TBDPS)、甲基-甲氧基 (MOM)、四氫哌喃(THP)、三級丁基、烯丙基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、或苯甲醯基。一些實施態樣中，羥基保護基可為苄基。一些實施態樣中，羥基保護基可為TBS 。
相鄰碳上之羥基(稱為1,2-羥基)可藉與醛、縮醀、酮或縮酮反應而形成稱之為縮醛或縮酮之環狀保護基。例示之縮醛及縮酮包括(但不限定於)亞苄基縮醛及縮丙酮。一些實施態樣中，相鄰碳上之羥基的羥基保護基可結合以形成縮丙酮。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-a化合物之方法，
Figure 02_image117
。 其中該方法包含於適於製備式XI-a化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有氰化劑、路易斯酸(Lewis Acid)、布朗斯特酸(Broenstedt acid)、溶劑及式V-a或V-b化合物：
Figure 02_image119
Figure 02_image121
， 其中Rb 獨立地為羥基保護基，或者，相鄰碳上之兩個Rb 基可結合以形成-C(R19 )2 -基，R10 為H或矽基；且R19 為H、C1 -C8 烷基、苯基或經取代的苯基。
任何適當的氰化劑可用於製備式XI-a化合物之方法中。例如，氰化劑可為TMSCN、TBSCN、TESCN、HCN、KCN、NaCN、4-甲苯磺醯氰、CuCN、CuCn*LiCl、LiCN、Zn(CN)2 、K4 [Fe(CN)6 ]、氰化四丁銨、氰化四甲銨、氰化四乙銨、氰化四丁銨、(包括氰化四烷銨且烷基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基)、氰化三丁錫、氰化三甲錫、氰化三乙錫、氰化三丙錫、(包括氰化三烷錫且烷基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基)、2-羥基-2-甲基丙腈；或其組合。一些實施態樣中，氰化劑可為TMSCN。
氰化劑可以任何適當的量存在。例如，氰化劑可以相對於式V-a或式V-b化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。氰化劑亦可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，氰化劑可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，氰化劑可以相對於式V-a或式V-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之路易斯酸可用於製備式XI-a化合物之方法中。例如，路易斯酸可為TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf、BF3 、BF3 -OEt2 、BCl3 、BF3 -THF、MgCl2 、MgI2 、MgBr2 、MgBr2 -OEt2 、ZnCl2 、ZnBr2 、ZnI2 、LiCl、LiBr、LiI、AlCl3 、AlBr3 、AlI3 、Me2 Si(OTf)2 、Et2 Si(OTf)2 、Pr2 Si(OTf)2 、iPr2 Si(OTf)2 、(tBu)2 Si(OTf)2 、(C6 F5 )3 B、MeSiCl3 、Me2 SiCl2 、SiCl4 、TMSCl、TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、TESBr、TESI、SmCl3 、SmBr3 、SmI2 、SmI3 、ScI3 、ScBr3 、ScI3 、Sm(OTf)3 、Sc(OTf)3 、TiCl4 、Ti(OiPr)4 、Ti(OiPr)3 Cl、Ti(OiPr)2 Cl2 、Ti(OiPr)Cl3 、Zn(BF4 )2 、LiBF4 、Mg(BF4)2 、ZrCl4 、FeCl2 、FeCl3 、FeBr2 、FeBr3 、FeI2 、FeI3 、Cu(OTf)、Cu(OTf)2 、4-甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、4-甲苯磺醯基三氟甲磺酸酯、苯磺醯基三氟甲磺酸酯、甲磺醯氯、甲磺酸酐、InCl3 、InBr3 、InI3 、In(OTf)3 、Mg(SO4 )2 、NaSO4 ；或其組合。一些實施態樣中，路易斯酸可為TMSOTf。一些實施態樣中，下列者可取代路易斯酸地用於製備式XI-a化合物之方法中：二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺、苯磺酸、鹽酸、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸；或其組合。
路易斯酸可以任何適當的量存在。例如，路易斯酸可以相對於式V-a或式V-b化合物之至少0.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。路易斯酸亦可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，路易斯酸可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.0至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，路易斯酸可以相對於式V-a或式V-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之布朗斯特酸(Broenstedt acid)可用於製備式XI-a化合物之方法中。例如，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可為三氟乙酸(TFA)、苯磺酸、鹽酸、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、三甲基乙酸、氟硼酸(HBF4 )、硝酸、4-氯-苯甲酸、五氟酚、氟磷酸(HPF6 )、樟腦磺酸；或其組合。一些實施態樣中，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可為三氟乙酸。
布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以任何適當的量存在。例如，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以相對於式V-a或式V-b化合物之至少0.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。布朗斯特酸(Broenstedt acid)亦可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.0至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以相對於式V-a或式V-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之溶劑可用於製備式XI-a化合物之方法中。例如，溶劑可為二氯甲烷、四氫呋喃、MeTHF、乙醚、乙腈、丙腈(EtCN)、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、氟苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙醇、丁醇、三級丁基甲基醚(MTBE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯(iPrOAc)、甲醚(Me2 O)、(TMS)2 O、丙酮、2-丁酮、氯仿、1,2-二氯乙烷、二乙二醇二甲基醚、二噁烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲基異丁基酮、DMAc、DMF、NMP、二甲亞碸；或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為二氯甲烷。
溶劑可以任何適當的量存在。例如，溶劑可以相對於式V-a或式V-b化合物之至少0.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0、0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。溶劑亦可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式V-a或式V-b化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式V-a或式V-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-150℃至約0℃、或由約   -120℃至約0℃、或由約-100℃至約0℃、或由約-100℃至約-50℃、或由約-100℃至約-70℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-120℃至約-70℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-120℃至約-100℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-80℃至約-30℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式XI-a化合物。例如，式XI-a化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式XI-a化合物。例如，式XI-a化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式XI-a化合物可製得至少約95%純度。一些實施態樣中，式XI-a化合物可製得至少約98%純度。一些實施態樣中，式XI-a化合物可製得至少約99%純度。
一些實施態樣中，本發明之方法可以分批模式程序進行。一些實施態樣中，本發明之方法可以流動程序進行。
一些實施態樣中，該方法包含製備式XI-a化合物，
Figure 02_image123
， 其中該方法包含於適於製備式XI-a化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有三氟乙酸、TMSCN、TMSOTf 及式Va或式V-b化合物：
Figure 02_image125
， 某些實施態樣中，該製備式XI-a化合物之方法係於約-120℃至約20℃間進行。另一實施態樣中，該製備式XI-a化合物之方法係於約-120℃至約0℃間進行。另一實施態樣中，該製備式XI-a化合物之方法係於約-40℃至約 -20℃間進行。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-a2 化合物之方法，
Figure 02_image127
。 其中該方法包含於適於製備式XI-a2 化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含氰化劑、路易斯酸(Lewis Acid)、布朗斯特酸(Broenstedt acid)、溶劑及式V-a化合物：
Figure 02_image129
其中Rb 獨立地為羥基保護基，或者，相鄰碳上之兩個Rb 基可結合以形成-C(R19 )2 -基，R10 為H或矽基；且R19 為H、C1 -C8 烷基、苯基或經取代的苯基。
任何適當的氰化劑可用於製備式XI-a2 化合物之方法中。例如，氰化劑可為TMSCN、TBSCN、TESCN、HCN、KCN、NaCN、4-甲苯磺醯氰、CuCN、CuCn*LiCl、LiCN、Zn(CN)2 、K4 [Fe(CN)6 ]、氰化四丁銨、氰化四甲銨、氰化四乙銨、氰化四丁銨、(包括氰化四烷銨且烷基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基)、氰化三丁錫、氰化三甲錫、氰化三乙錫、氰化三丙錫、(包括氰化三烷錫且烷基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基)、2-羥基-2-甲基丙腈；或其組合。一些實施態樣中，氰化劑可為TMSCN。
氰化劑可以任何適當的量存在。例如，氰化劑可以相對於式V-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。氰化劑亦可以相對於式V-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，氰化劑可以相對於式V-a化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，氰化劑可以相對於式V-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之路易斯酸可用於製備式XI-a2 化合物之方法中。例如，路易斯酸可為TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf、BF3 、BF3 -OEt2 、BCl3 、BF3 -THF、MgCl2 、MgI2 、MgBr2 、MgBr2 -OEt2 、ZnCl2 、ZnBr2 、ZnI2 、LiCl、LiBr、LiI、AlCl3 、AlBr3 、AlI3 、Me2 Si(OTf)2 、Et2 Si(OTf)2 、Pr2 Si(OTf)2 、iPr2 Si(OTf)2 、(tBu)2 Si(OTf)2 、(C6 F5 )3 B、MeSiCl3 、Me2 SiCl2 、SiCl4 、TMSCl、TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、TESBr、TESI、SmCl3 、SmBr3 、SmI2 、SmI3 、ScI3 、ScBr3 、ScI3 、Sm(OTf)3 、Sc(OTf)3 、TiCl4 、Ti(OiPr)4 、Ti(OiPr)3 Cl、Ti(OiPr)2 Cl2 、Ti(OiPr)Cl3 、Zn(BF4 )2 、LiBF4 、Mg(BF4)2 、ZrCl4 、FeCl2 、FeCl3 、FeBr2 、FeBr3 、FeI2 、FeI3 、Cu(OTf)、Cu(OTf)2 、4-甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、4-甲苯磺醯基三氟甲磺酸酯、苯磺醯基三氟甲磺酸酯、甲磺醯氯、甲磺酸酐、InCl3 、InBr3 、InI3 、In(OTf)3 、Mg(SO4 )2 、NaSO4 ；或其組合。一些實施態樣中，路易斯酸可為TMSOTf。一些實施態樣中，下列者可取代路易斯酸地用於製備式XI-a2 化合物之方法中：二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺、苯磺酸、鹽酸、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸；或其組合。
路易斯酸可以任何適當的量存在。例如，路易斯酸可以相對於式V-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。路易斯酸亦可以相對於式V-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，路易斯酸可以相對於式V-a化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，路易斯酸可以相對於式V-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之布朗斯特酸(Broenstedt acid)可用於製備式XI-a2 化合物之方法中。例如，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可為三氟乙酸(TFA)、苯磺酸、鹽酸、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、三甲基乙酸、氟硼酸(HBF4 )、硝酸、4-氯-苯甲酸、五氟酚、氟磷酸(HPF6 )、樟腦磺酸；或其組合。一些實施態樣中，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可為三氟乙酸。
布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以任何適當的量存在。例如，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以相對於式V-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。布朗斯特酸(Broenstedt acid)亦可以相對於式V-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以相對於式V-a化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，布朗斯特酸(Broenstedt acid)可以相對於式V-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之溶劑可用於製備式式XI或XI-a2 化合物之方法中。例如，溶劑可為二氯甲烷、四氫呋喃、MeTHF、乙醚、乙腈、丙腈(EtCN)、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、氟苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙醇、丁醇、三級丁基甲基醚(MTBE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯(iPrOAc)、甲醚(Me2 O)、(TMS)2 O、丙酮、2-丁酮、氯仿、1,2-二氯乙烷、二乙二醇二甲基醚、二噁烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲基異丁基酮、DMAc、DMF、NMP、二甲亞碸；或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為二氯甲烷。
溶劑可以任何適當的量存在。例如，溶劑可以相對於式V-a化合物之至少0.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0、0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。溶劑亦可以相對於式V-a化合物之約0.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式V-a化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式V-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-150℃至約0℃、或由約   -120℃至約0℃、或由約-100℃至約0℃、或由約-100℃至約-50℃、或由約-100℃至約-70℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-120℃至約-70℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-120℃至約-100℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-80℃至約-30℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式XI-a2 化合物。例如，式XI-a2 化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式XI-a2 化合物。例如，式XI-a2 化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式XI-a2 化合物可製得至少約95%純度。一些實施態樣中，式XI-a2 化合物可製得至少約98%純度。一些實施態樣中，式XI-a2 化合物可製得至少約99%純度。
一些實施態樣中，本發明之方法可以分批模式程序進行。一些實施態樣中，本發明之方法可以流動程序進行。
一些實施態樣中，該方法包含製備式XI-a2 化合物，
Figure 02_image131
， 其中該方法包含於適於製備式XI-a2 化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有三氟乙酸、TMSCN、TMSOTf及式Va化合物：
Figure 02_image133
， 某些實施態樣中，該製備式XI-a2 化合物之方法係於約-120℃至約20℃間進行。另一實施態樣中，該製備式XI-a2 化合物之方法係於約-120℃至約0℃間進行。另一實施態樣中，該製備式XI-a2 化合物之方法係於約-40℃至約-20℃間進行。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-b化合物之方法，
Figure 02_image135
。 其中該方法包含於適於製備式式XI-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有路易斯酸(Lewis Acid)、鹼、溶劑、過濾劑、及式XI-a化合物
Figure 02_image137
。
任何適當之路易斯酸可用於製備式XI-b化合物之方法中。例如，路易斯酸可為TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf、BF3 、BF3 -OEt2 、BCl3 、BF3 -THF、MgCl2 、MgI2 、MgBr2 、MgBr2 -OEt2 、ZnCl2 、ZnBr2 、ZnI2 、LiCl、LiBr、LiI、AlCl3 、AlBr3 、AlI3 、Me2 Si(OTf)2 、Et2 Si(OTf)2 、Pr2 Si(OTf)2 、iPr2 Si(OTf)2 、(tBu)2 Si(OTf)2 、(C6 F5 )3 B、MeSiCl3 、Me2 SiCl2 、SiCl4 、TMSCl、TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、TESBr、TESI、SmCl3 、SmBr3 、SmI2 、SmI3 、ScI3 、ScBr3 、ScI3 、Sm(OTf)3 、Sc(OTf)3 、TiCl4 、Ti(OiPr)4 、Ti(OiPr)3 Cl、Ti(OiPr)2 Cl2 、Ti(OiPr)Cl3 、Zn(BF4 )2 、LiBF4 、Mg(BF4)2 、ZrCl4 、FeCl2 、FeCl3 、FeBr2 、FeBr3 、FeI2 、FeI3 、Cu(OTf)、Cu(OTf)2 、4-甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、4-甲苯磺醯基三氟甲磺酸酯、苯磺醯基三氟甲磺酸酯、甲磺醯氯、甲磺酸酐、InCl3 、InBr3 、InI3 、In(OTf)3 、Mg(SO4 )2 、NaSO4 ；或其組合。一些實施態樣中，路易斯酸可為BCL3 。一些實施態樣中，下列者可取代路易斯酸地用於製備式XI-b化合物之方法中：二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺、苯磺酸、鹽酸、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸；或其組合。
路易斯酸可以任何適當的量存在。例如，路易斯酸可以相對於式XI-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。路易斯酸亦可以相對於式XI-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，路易斯酸可以相對於式XI-a化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，路易斯酸可以相對於式XI-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當的鹼可用於製備式XI-b化合物之方法中。例如，鹼可為(C1-8 烷基)3 N。一些實施態樣中，鹼可為三乙胺。
鹼可以任何適當的量存在。例如，鹼可以相對於式XI-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。鹼亦可以相對於式XI-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，鹼可以相對於式XI-a化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，鹼可以相對於式XI-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之溶劑可用於製備式XI-b化合物之方法中。例如，溶劑可為甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃、MeTHF、乙醚、乙腈、丙腈(EtCN)、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、氟苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙醇、丁醇、三級丁基甲基醚(MTBE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯(iPrOAc)、甲醚(Me2 O)、(TMS)2 O、丙酮、2-丁酮、氯仿、1,2-二氯乙烷、二乙二醇二甲基醚、二噁烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲基異丁基酮、DMAc、DMF、NMP、二甲亞碸；或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為甲醇。
溶劑可以任何適當的量存在。例如，溶劑可以相對於式XI-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。溶劑亦可以相對於式XI-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式XI-a化合物之約0.1至約1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式XI-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當的過濾劑可用於製備式XI-b化合物之方法中。例如，過濾劑可為矽膠、Celite® 或其組合。一些實施態樣中，過濾劑可為Celite® 。
過濾劑可以任何適當的量存在。例如，過濾劑可以相對於式XI-a化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。過濾劑亦可以相對於式XI-a化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，過濾劑可以相對於式XI-a化合物之約0.1至約1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，過濾劑可以相對於式XI-a化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-50℃至約0℃、或由約-40℃至約0℃、或由約-30℃至約0℃、或由約-20℃至約0℃、或由約-20℃至約-10℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-30℃至約0℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-20℃至約-10℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約-25℃至約-15℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式XI-b化合物。例如，式XI-b化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式XI-b化合物。例如，式XI-b化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式XI-b化合物可製得至少約95%純度。一些實施態樣中，式XI-b化合物可製得至少約98%純度。一些實施態樣中，式XI-b化合物可製得至少約99%純度。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-b化合物之方法，
Figure 02_image139
。 其中該方法包含於適於製備式式XI-b化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有BCL3 、Et2 N、甲醇、Celite® 、及式XI-a：
Figure 02_image141
。 某些實施態樣中，該製備式XI-b化合物之方法係於約-30℃至約0℃間進行。另一實施態樣中，該製備式XI-b化合物之方法係於約-20℃至約0℃間進行。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式XI-c化合物之方法，
Figure 02_image143
。 其中該方法包含於適於製備式式XI-c化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有溶劑、試劑、酸、及式XI-b化合物
Figure 02_image145
。
任何適當之溶劑可用於製備式XI-c化合物之方法中。例如，溶劑可為丙酮、甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃、MeTHF、乙醚、乙腈、丙腈(EtCN)、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、氟苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙醇、丁醇、三級丁基甲基醚(MTBE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯(iPrOAc)、甲醚(Me2 O)、(TMS)2 O、丙酮、2-丁酮、氯仿、1,2-二氯乙烷、二乙二醇二甲基醚、二噁烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲基異丁基酮、DMAc、DMF、NMP、二甲亞碸；或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為丙酮。
溶劑可以任何適當的量存在。例如，溶劑可以相對於式XI-b化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。溶劑亦可以相對於式XI-b化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式XI-b化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，溶劑可以相對於式XI-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之試劑可用於製備式XI-c化合物之方法中。例如，試劑可為2,2-二甲氧基丙烷、丙酮、2-甲氧基丙烯、2,2-二乙基丙烷、2-乙氧基丙烯、2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷、2,2-二甲基-1,3-二噁烷；或其組合。一些實施態樣中，試劑可為2,2-二甲氧基丙烷。
試劑可以任何適當的量存在。例如，試劑可以相對於式XI-b化合物之至少0.1當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。試劑亦可以相對於式XI-b化合物之約0.1至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.1至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，試劑可以相對於式XI-b化合物之約0.1至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，試劑可以相對於式XI-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
任何適當之酸可用於製備式XI-c化合物之方法中。例如，酸可為TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf、BF3 、BF3 -OEt2 、BCl3 、BF3 -THF、MgCl2 、MgI2 、MgBr2 、MgBr2 -OEt2 、ZnCl2 、ZnBr2 、ZnI2 、LiCl、LiBr、LiI、AlCl3 、AlBr3 、AlI3 、Me2 Si(OTf)2 、Et2 Si(OTf)2 、Pr2 Si(OTf)2 、iPr2 Si(OTf)2 、(tBu)2 Si(OTf)2 、(C6 F5 )3 B、MeSiCl3 、Me2 SiCl2 、SiCl4 、TMSCl、TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、TESBr、TESI、SmCl3 、SmBr3 、SmI2 、SmI3 、ScI3 、ScBr3 、ScI3 、Sm(OTf)3 、Sc(OTf)3 、TiCl4 、Ti(OiPr)4 、Ti(OiPr)3 Cl、Ti(OiPr)2 Cl2 、Ti(OiPr)Cl3 、Zn(BF4 )2 、LiBF4 、Mg(BF4)2 、ZrCl4 、FeCl2 、FeCl3 、FeBr2 、FeBr3 、FeI2 、FeI3 、Cu(OTf)、Cu(OTf)2 、4-甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、4-甲苯磺醯基三氟甲磺酸酯、苯磺醯基三氟甲磺酸酯、甲磺醯氯、甲磺酸酐、InCl3 、InBr3 、InI3 、In(OTf)3 、Mg(SO4 )2 、NaSO4 、二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺、苯磺酸、鹽酸、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸、三氟乙酸、苯磺酸、鹽畯、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、甲酸、氫碘酸、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、三甲基乙酸、氟硼酸(HBF4 )、硝酸、4-氯-苯甲酸、五氟酚、氟磷酸(HPF6 )、樟腦磺酸；或其組合。一些實施態樣中，酸可為硫酸。
酸可以任何適當的量存在。例如，溶劑可以相對於式XI-b化合物之至少0.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、或約10.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。酸亦可以相對於式XI-b化合物之約0.0至約10.0當量(莫耳/莫耳)諸如約0.0至約3.0當量(莫耳/莫耳)、或約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，酸可以相對於式XI-b化合物之約0.0至1.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。一些實施態樣中，酸可以相對於式XI-b化合物之約1.0至約2.0當量(莫耳/莫耳)的量存在。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-50℃至約50℃、或由約0℃至約50℃、或由約0℃至約40℃、或由約0℃至約30℃、或由約0℃至約25℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約23℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約25°C。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約30℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式XI-c化合物。例如，式XI-c化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式XI-c化合物。例如，式XI-c化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式XI-b化合物可製得至少約95%純度。一些實施態樣中，式XI-b化合物可製得至少約98%純度。一些實施態樣中，式XI-b化合物可製得至少約99%純度。
一些實施態樣中，該方法包含製備式XI-c化合物，
Figure 02_image147
， 其中該方法包含於適於製備式式XI-c化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物具有丙酮、2,2-二甲氧基丙烷、硫酸及式XI-b化合物
Figure 02_image149
， 某些實施態樣中，該製備式XI-c化合物之方法係於約0℃至約30℃間進行。另一實施態樣中，該製備式XI-c化合物之方法係於約10℃至約30℃間進行。 C.  前藥引部分之添加
本發明亦提供一種將前藥部分偶合至核苷以得本發明化合物之方法。一些實施態樣中，本發明提供一種製備式VIII化合物之方法，
Figure 02_image151
， 其中該方法包括於適於製備式VIII化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包含偶合劑、非親核性鹼、式IX化合物：
Figure 02_image153
及式X化合物：
Figure 02_image155
其中Ra 各自為H或PG，PG基各自為羥基保護基，或兩個PG基結合以形成-C(R19 )2 -，Re1 及Re2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或苄基，Rf 為H、C1 -C8 烷基、苄基、C3 -C6 環烷基、或-CH2 -C3 -C6 環烷基，R19 為H、C1 -C8 烷基、苯基或經取代的苯基；且LG為脫離基。
任何適當的偶合劑可用於製備式VIII化合物之方法中，如同上文用於製備式V化合物之方法所述者。一些實施態樣中，偶合劑可為鎂偶合劑。一些實施態樣中，偶合劑可為氯化鎂(MgCl2 )、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、三級丁基氯化鎂(tBuMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、或其組合。一些實施態樣中，偶合劑可為氯化鎂(MgCl2 )。
任何適當的非親核性鹼可用於製備式VIII化合物之方法中。代表性非親核性鹼包括(但不限定於)三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、及
Figure 109120726-A0304-12-01
啶。一些實施態樣中，非親核性鹼可為二異丙基乙胺(DIPEA)。
保護基PG可為任何適當的羥基保護基，如同上文用於製備式V化合物之方法所述者。例示之保護基PG可為苄基，或者PG基可結合以形成縮丙酮。例示之縮丙酮類包括縮丙酮及亞苄基縮醛。一些實施態樣中，相鄰碳上之羥基的羥基保護基可結合以形成縮丙酮。一些實施態樣中，PG基可結合以形成-C(R19 )2 -。一些實施態樣中，Ra 各自為保護基PG，其中PG基乃結合以形成     -C(Me)2 -。
當Re 基為C1 -C8 烷基時，Re 可各自為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，Re 基可各自為甲基。
當Rf 基為C1 -C8 烷基時，Rf 可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，Rf 基可為甲基、乙基、異丙基、三級丁基、或異己基。當Rf 基為C3 -C6 環烷基時，Rf 可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。一些實施態樣中，Rf 可為環丁基、環戊基或環己基。
當R19 基為C1 -C8 烷基時，R19 可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，R19 基可為甲基。
脫離基可為任何適當的脫離基。適當脫離基LG包括(但不限定於)氯化物、溴化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、4-氯苯磺酸酯、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基、等等。一些實施態樣中，適當脫離基LG可為4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。一些實施態樣中，適當脫離基LG可為4-硝基苯氧基。
一些實施態樣中，Ra 各自為PG，其中PG基結合以形成-C(R19 )2 -，Rf 為C1 -C8 烷基，R19 為C1 -C8 烷基，且脫離基LG為4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。
一些實施態樣中，偶合劑為氯化鎂(MgCl2 )，且非親核性鹼為二異丙基乙胺。
一些實施態樣中，式VIII化合物可為
Figure 02_image157
。 一些實施態樣中，式VIII化合物可為
Figure 02_image159
。 一些實施態樣中，式VIII化合物可為
Figure 02_image161
。
一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包括於適於製備式VIII化合物
Figure 02_image163
之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包括氯化鎂(MgCl2 )、DIPEA、式IX化合物：
Figure 02_image165
及式X化合物：
Figure 02_image167
。
當式VIII化合物之Ra 基為羥基保護基PG時，該方法可包括移除保護基以形成式VIII 化合物(其中Ra 各自為H)之額外步驟。一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包括於適於形成式VIII化合物(其中Ra 各自為H)之條件下形成第二種反應混合物，該第二種反應混合物包括脫保護劑及式VIII化合物(其中Ra 基各自為保護基PG)。脫保護劑可為移除保護基PG之任何適當化學劑諸如氫及氫化反應催化劑、或酸。例如，如果保護基PG為苄基時，脫保護劑可為氫及鉑/碳。或者，當保護基 PG為縮丙酮時，脫保護劑可為酸。代表性之酸包括(但不限定於)乙酸、冰醋酸、三氟乙酸(TFA)、鹽酸、濃鹽酸、及其他。一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包括於適於形成式VIII化合物(其中Ra 各自為H)之條件下形成第二種反應混合物，該第二種反應混合物包括酸及式VIII化合物(其中Ra 基結合以形成-C(R19 )2 -)。一些實施態樣中，酸可為鹽酸。
任何適當之溶劑可用於本發明之方法中。代表性溶劑可包括(但不限定於)戊烷、戊烷類、己烷、己烷類、庚烷、庚烷類、石油醚、環戊烷類、環己烷類、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、鹵苯類諸如氯苯、氟苯、二氯苯及二氟苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、乙腈、或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為乙腈。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-78°C至約100℃、或由約 -50℃至約100℃、或由約-25℃至約50℃、或由約-10℃至約25°C、或由約0℃至約20℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約20℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式VIII化合物。例如，式VIII化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式VIII化合物。例如，式VIII化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少95%純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少98%純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少99%純度。
一些實施態樣中，本發明提供下面化合物
Figure 02_image169
。
一些實施態樣中，本發明提供一種製備式VIII化合物之方法，
Figure 02_image171
其中該方法包含於適於形成式VIII化合物之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包括偶合劑、非親核性鹼、式IX-a化合物：
Figure 02_image173
及式X化合物：
Figure 02_image175
其中Ra 獨立地為H或羥基保護基，或者相鄰碳上之兩個Ra 可結合以形成-C(R19 )2 -基，R35 獨立地為H或羥基保護基，或者相鄰碳上之兩個R35 可結合以形成-C(R19 )2 -基，R19 為H或C1 -C8 烷基，Re1 及Re2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或苄基，Rf 為H、C1 -C8 烷基、苄基、C3 -C6 環烷基或-CH2 -C3 -C6 環烷基，R19 為H、C1 -C8 烷基、苯基或經取代的苯基；且LG為脫離基。
任何適當的偶合劑可用於製備式VIII化合物之方法中，如同上文用於製備式V化合物之方法所述者。一些實施態樣中，偶合劑可為鎂偶合劑。一些實施態樣中，偶合劑可為氯化鎂(MgCl2 )、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、三級丁基氯化鎂(tBuMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、或其組合。一些實施態樣中，偶合劑可為氯化鎂(MgCl2 )。
任何適當的非親核性鹼可用於製備式VIII化合物之方法中。代表性非親核性鹼包括(但不限定於)三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、及
Figure 109120726-A0304-12-01
啶。一些實施態樣中，非親核性鹼可為二異丙基乙胺(DIPEA)。
羥基保護基如同上文用於製備式V化合物之方法所述。例示之羥基保護基可為苄基、SiR3 (其中R基可各自為氫、烷基、烯基、環烷基、苯基、或其他含矽基)、或者PG基可結合以形成縮丙酮。例示之矽烷類包括(但不限定於)三級丁基二甲基矽基(TBS)。例示之縮丙酮類包括(但不限定於)縮丙酮及亞苄基縮醛。一些實施態樣中，相鄰碳上之羥基的羥基保護基可結合以形成縮丙酮。一些實施態樣中，PG基結合以形成-C(R19 )2 -。一些實施態樣中，Ra 各自為保護基PG，其中PG基結合以形成   -C(Me)2 -。其他實施態樣中，PG為SiR3 。其他實施態樣中，PG為三級丁基二甲基矽基(TBS)。
當Re 基為C1 -C8 烷基時，Re 可各自為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，Re 基可各自為甲基。
當Rf 基為C1 -C8 烷基時，Rf 可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，Rf 基可為甲基、乙基、異丙基、三級丁基、或異己基。當Rf 基為C3 -C6 環烷基時，Rf 可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。一些實施態樣中，Rf 可為環丁基、環戊基或環己基。
當R19 基為C1 -C8 烷基時，R19 可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基(septyl)或辛基。一些實施態樣中，R19 基可為甲基。
當R35 基為羥基保護基時，R35 可為述於Protective Groups in Organic Chemistry , Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006中之任何實例保護基。一些實施態樣中，R35 基可為苄基。一些實施態樣中，R35 基可為TBS。
脫離基可為任何適當的脫離基。適當脫離基LG包括(但不限定於)氯化物、溴化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、4-氯苯磺酸酯、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基、等等。一些實施態樣中，適當脫離基LG可為4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。一些實施態樣中，適當脫離基LG可為4-硝基苯氧基。
一些實施態樣中，Ra 各自為PG，其中PG基結合以形成-C(R19 )2 -，Rf 為C1 -C8 烷基，R19 為C1 -C8 烷基，且脫離基LG為4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。
一些實施態樣中，偶合劑為氯化鎂(MgCl2 )，且非親核性鹼為二異丙基乙胺。
一些實施態樣中，式VIII化合物可為
Figure 02_image177
。 一些實施態樣中，式VIII化合物可為
Figure 02_image179
。 一些實施態樣中，式VIII化合物可為
Figure 02_image181
。
一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包含於適於形成式VIII化合物
Figure 02_image183
之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包括氯化鎂(MgCl2 )、DIPEA、式IX化合物：
Figure 02_image185
及式X化合物：
Figure 02_image187
。
當式VIII化合物之Ra 基為羥基保護基PG時，該方法可包括移除保護基以形成式VIII化合物(其中Ra 各自為H)之額外步驟。一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包括於適於形成式VIII化合物(其中Ra 各自為H)之條件下形成第二種反應混合物，該第二種反應混合物包括脫保護劑及式VIII化合物(其中Ra 基各自為保護基PG)。脫保護劑可為移除保護基PG之任何適當化學劑諸如氫及氫化反應催化劑、或酸。例如，如果保護基PG為苄基時，脫保護劑可為氫及鉑/碳。或者，當保護基 PG為縮丙酮時，脫保護劑可為酸。代表性之酸包括(但不限定於)乙酸、冰醋酸、三氟乙酸(TFA)、鹽酸、濃鹽酸、甲酸、甲苯磺酸、硫酸、及其他。其他代表性之酸包括(但不限定於)於Greene, T. W.；Wuts, P. G. M.Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons：New York, 2006中所見者。一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包括於適於形成式VIII化合物(其中Ra 各自為H)之條件下形成第二種反應混合物，該第二種反應混合物包括酸及式VIII化合物(其中Ra 基結合以形成-C(R19 )2 -)。一些實施態樣中，酸可為鹽酸。或者，當保護基PG為SiR3 時，脫保護劑可為TBAF、吡啶HF、HCl、TsOH、樟腦磺酸、AcCl之甲醇液、BF3 OEt2 、TFA、AcOG、甲酸、HBr、F、HF、Et3 N-HF、KF-H2 O、KHF2 、NaF、LiF、LiCl、LiBr、LiI、及其他。
任何適當之溶劑可用於本發明之方法中。代表性溶劑可包括(但不限定於)戊烷、戊烷類、己烷、己烷類、庚烷、庚烷類、石油醚、環戊烷類、環己烷類、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、鹵苯類諸如氯苯、氟苯、二氯苯及二氟苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、乙腈、或其組合。一些實施態樣中，溶劑可為乙腈。一些實施態樣中，溶劑可為乙腈(MeCN)。一些實施態樣中，溶劑可為四氫呋喃。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-78℃至約100℃、或由約  -50℃至約100℃、或由約 -25℃至約50℃、或由約-10℃至約25℃、或由約0℃至約20℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約20℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式VIII化合物。例如，式VIII化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式VIII化合物。例如，式VIII化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少約95%純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少約98%純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少約99%純度。 一些實施態樣中，式VIII化合物可為
Figure 02_image189
。
一些實施態樣中，該製備式VIII化合物之方法包含於適於形成式VIII化合物
Figure 02_image191
之條件下形成該反應混合物，該反應混合物包括氯化鎂(MgCl2 )、DIPEA、式IX-a2 化合物：
Figure 02_image193
及式X化合物：
Figure 02_image195
。
該方法可包括移除保護基以形成式VIII化合物(其中TBS各自為H)之額外步驟。
該方法之反應混合物可於任何適當溫度。例如，反應混合物之溫度可由約-78℃至約100℃、或由約  -50℃至約100℃、或由約 -25℃至約50℃、或由約-10℃至約25℃、或由約0℃至約20℃。一些實施態樣中，反應混合物之溫度可由約0℃至約20℃。
該方法之反應混合物可於任何適當壓力。例如，反應混合物可於大氣壓力。反應混合物亦可暴露至任何適當環境，諸如大氣氣體、或惰性氣體諸如氮或氬。
本發明之方法可提供任何適當產率之式VIII化合物。例如，式VIII化合物可以至少約50%、55、60、65、70、75、80、85、90或至少約95%之產率製得。
本發明之方法可提供任何適當純度之式VIII化合物。例如，式VIII化合物可製得至少約90、95、96、97、98或至少約99%之純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少約95%純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少約98%純度。一些實施態樣中，式VIII化合物可製得至少約99%純度。 D.  藉結晶誘導動態解析法進行之式X-b之製備
一實施態樣中，提供一種用於2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(式X-a)之結晶誘導動態解析
Figure 02_image197
以得2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(式X-b)的方法。該方法包含使包含a) 適當溶劑；b) 適當鹼；c) 2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯及隨意地d)一或多種2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯之晶種的溶液於亦提供2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯之選擇性結晶化的條件下接受提供磷中心之差向異構化的條件。
結晶化可於任何適當溶劑中進行。例如，其可於非質子性有機溶劑或於其混合液中進行。例如，非質子性有機溶劑可包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基三級丁基醚、甲苯、或乙腈、或其混合液。一實施態樣中，溶劑包含乙腈。
解析法可於任何適當鹼之存在下進行。例如，解析法可於選自以下之鹼的存在下進行：1,5-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、三乙胺(Et3 N)、亨尼格氏鹼(Hunig’s Base，i Pr2 NEt)、四甲基胍、維可鹼(Verkade base，例如2,8,9-三異丙基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷雜雙環[3.3.3]十一烷、及2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷雜雙環[3.3.3]十一烷)、金屬碳酸鹽(例如Mx CO3 )、金屬酚鹽(M+ -OPh)、及PhOTMS與氟離子源(例如R4 N+ -F、TASF(參(二甲胺基)　二氟三甲基矽酸鹽)、或TBAT(四丁銨三苯基二氟矽酸鹽)之組合、及其混合物，其中M各自為適當的金屬諸如鹼金屬或鹼土金屬，且R各自為例如(C1 -C6 )烷基。一具體實施態樣中，鹼為DBU。
解析法亦可於任何適當的溫度例如於約0℃至約50℃之溫度範圍進行。一具體實施態樣中，解析法於約0℃進行。
一具體實施態樣中，解析法於酚的存在下進行。
2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯於起始非鏡像異構物混合物中之百分比在任何地方可為約0%至約99%之範圍。本發明之一實施態樣中，2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯於起始非鏡像異構物混合物中之百分比在約0%至約20%之範圍。一實施態樣中，化合物2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯於起始非鏡像異構物混合物中之百分比在約20%至約99%之範圍。一實施態樣中，化合物2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯於起始非鏡像異構物混合物中之百分比在約50%至約99%之範圍。一實施態樣中，最終化合物2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯為至少約90%、約95%、約97%、或約99%非鏡像異構純度。一實施態樣中，最終化合物2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯含有小於1%之任何非鏡像異構雜質。一實施態樣中，最終化合物2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯不含任何可偵測出之非鏡像異構雜質。 實例
某些縮寫及首字母縮略字係用於說明實驗細節。雖然這些當中大部分為熟諳此藝者所了解，然表1含有許多這些縮寫及首字母縮略字的清單。 表1.  縮寫及首字母縮略字清單
縮寫 意義
Ac2 O 乙酸酐
AIBN 2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
BSA 雙(三甲基矽基)乙醯胺
BzCl 苯甲醯氯
CDI 羰基二咪唑
DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷
DBN 1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DBU 1,5-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-5-烯
DCA 二氯乙醯胺
DCC 二環己基碳化二亞胺
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMTCl 二甲氧基三苯甲基氯
DMSO 二甲亞碸
DMTr 4, 4’-二甲氧基三苯甲基
DMF 二甲基甲醯胺
EtOAc 乙酸乙酯
ESI 電噴霧離子化
EtOAc 乙酸乙酯
HMDS 六甲基二矽氮烷
HPLC 高壓液相層析法
LDA 二異丙基胺鋰
LRMS 低解析質譜
MCPBA 間氯過苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MMTC 單甲氧基三苯甲基氯
m/z或m/e 質荷比
MH+ 質量加1
MH- 質量減1
MsOH 甲磺酸
MS或ms 質譜
MTBE 三級丁基甲基醚
NBS N-溴琥珀醯亞胺
Ph 苯基
rt或r.t. 室溫
TBAF 四丁基氟化銨
THF 四氫呋喃
TMSCl 氯三甲基矽烷
TMSBr 溴三甲基矽烷
TMSI 碘三甲基矽烷
TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基矽酯
TEA 三乙胺
TBA 三丁胺
TBAP 焦磷酸三丁銨
TBSCl 三級丁基二甲基矽基氯
TEAB 碳酸氫三乙銨
TFA 三氟乙酸
TLC or tlc 薄層層析法
Tr 三苯甲基
Tol 4-甲基苯甲醯基
Turbo Grignard 異丙基氯化鎂與氯化鋰之1：1混合物
δ 從四甲基矽烷往低磁場之百萬分之份
E.  化合物之製備 實例1.    2-(氯(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-乙酯(氯化物A(chloridate A))
Figure 02_image199
將丙胺酸乙酯鹽酸鹽(1.69克，11毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(10毫升)中，再將混合物邊於氮(氣體)下冷卻至0℃邊攪拌。將二氯磷酸苯酯(1.49毫升，10毫莫耳)加入，其後將三乙胺於約10分鐘期間逐滴加入。然後將反應混合物徐緩加溫至室溫，再攪拌約12小時。將無水乙醚(50毫升)加入，再將混合物攪拌約30分鐘。將所形成之固狀物藉過濾法移除，再將濾液於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-50%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得中間體A。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.39­7.27 (m, 5H), 4.27 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.32 (m, 3H)。31 P NMR (121.4 MHz, CDCl3 ) δ 8.2, 7.8。 實例2.    2-(氯(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(氯化物B(chloridate B))
Figure 02_image201
丙胺酸氯胺基磷酸2-乙基丁酯B係使用與氯化物A(chloridate A)相同之步驟，惟以丙胺酸2-乙基丁酯取代丙胺酸乙酯製得。材料係粗製地用於下一反應中。以甲醇或乙醇處理以形成具有必要LCMS信號之置換產物。 實例3.    2-(氯(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-異丙酯(氯化物C(chloridate C))
Figure 02_image203
丙胺酸氯胺基磷酸異丙酯C係使用與氯化物A (chloridate A)相同之步驟，惟以丙胺酸異丙酯取代丙胺酸乙酯製得。材料係粗製地用於下一反應中。以甲醇或乙醇處理以形成具有必要LCMS信號之置換產物。 實例4.    (2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(化合物1)
Figure 02_image205
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備係說明於下。
Figure 02_image207
將市售之鄰位羥基內醚(10克，23.8毫莫耳)於氮(氣體)下溶於無水二甲亞碸(30毫升)中。將乙酸酐(20毫升)加入，再將所得混合物於室溫攪拌約48小時。將反應混合物倒至冰水(500毫升)，再將混合物攪拌20分鐘。將混合物以乙酸乙酯(3×200毫升)萃取，然後將結合之有機萃取物以水(3×200毫升)清洗。將有機萃取物於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷中，再進行矽膠層析且以25%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得內酯。1 H NMR (400 MHz,DMSO) δ 7.30-7.34 (m, 13H), 7.19-7.21 (m, 2H), 4.55-4.72 (m, 6H), 4.47 (s, 2H), 4.28 (d,J= 3.9 Hz,1H), 3.66 (m, 2H)。LCMS m/z 436.1 [M+水], 435.2 [M+OH]-Tr=2.82分鐘。HPLC Tr=4.59 [2-98%乙腈之H2液)於5分鐘期間、2毫升/分鐘流速。
Figure 02_image209
將溴吡唑(根據WO2009/132135製得(0.5克，2.4毫莫耳)於氮(氣體)下懸浮於無水四氫呋喃(10毫升)中。將懸浮液攪拌，再將TMSCl(0.67毫升，5.28毫莫耳)加入。將混合物於室溫攪拌20分鐘，然後冷卻至約    -78℃，其後將正丁基鋰(6毫升，1.6 N之己烷液，9.6毫莫耳)徐緩地加入。將反應混合物於約-78℃攪拌10分鐘，然後將內酯(1克，2.4毫莫耳)經由注射器加入。當藉LCMS測得反應完成時，將乙酸加入以令反應中止。將混合物於減壓下濃縮，再將殘留物溶於二氯甲烷與水之混合液(100毫升，1：1)中。將有機層分離出，再以水(50毫升)清洗。然後將有機層於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0­50%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得1：1變旋異構物混合物形式之產物。LCMSm/z 553 [M+H]。
Figure 02_image211
將羥基核苷(1.1克，2.0毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(40毫升)中，再將溶液邊攪拌邊於氮(氣體)下冷卻至 -78℃。將TMSCN (0.931毫升，7毫莫耳)加入，再將混合物攪拌另10分鐘。將TMSOTf (1.63毫升，9.0毫莫耳)徐緩地加至反應中，再將混合物攪拌1小時。然後將反應混合物以二氯甲烷(120毫升)稀釋，再將水性碳酸氫鈉(120毫升)加入以令反應中止。將反應混合物攪拌另10分鐘，再將有機層分離出。將水性層以二氯甲烷(150毫升)萃取，再將結合之有機萃取物於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物溶於最小量之二氯甲烷中，再進行矽膠層析且以0-75%乙酸乙酯及己烷梯度洗提，即得變旋異構物混合物形式之三苄基氰基核苷。1 H NMR (300 MHz, CD3 CN) δ 7.94 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.29-7.43 (m, 13H), 7.11-7.19 (m, 1H), 6.82-6.88 (m,1H), 6.70­6.76 (m, 1H), 6.41 (bs, 2H), 5.10 (d, J=3.9 Hz, 0.5H), 4.96 (d, J=5.1 Hz, 0.5H), 4.31­4.85 (m, 7H), 4.09­4.18 (m, 2H), 3.61-3.90 (m, 2H)。LCMSm/z 562 [M+H]。
Figure 02_image213
將三苄基氰基核苷(70毫克，0.124毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(2毫升)中，再於氮(氣體)下冷卻至約   -20℃。將三氯化硼溶液(1N之二氯甲烷液，0.506毫升，0.506毫莫耳)加入，再將反應混合物於-78℃攪拌1小時。當藉LC/MS測得反應完成時，將甲醇加入以令反應中止。令反應混合物加溫至室溫，再將溶劑於減壓下移除。將殘留物進行C18逆相HPLC，且以水(0.1%三氟乙酸)洗提5分鐘，其後以0-70%乙腈之水液(0.1%三氟乙酸)於35分鐘期間梯度洗提，以洗提出α-變旋異構物及β-變旋異構物1。(α-變旋異構物)1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ 7.96 (s, 1H), 7.20 (d,J =4.8 Hz, 1H), 6.91 (d,J =4.8 Hz, 1H), 4.97 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J=12.9, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=13.2, 4.5 Hz, 1H)。(β-變旋異構物)1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.91 (s, 1H), 7.80-8.00 (br s, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6.07 (d,J =6.0 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.63 (t,J =3.9 Hz, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.48-3.64 (m, 2H)。LCMS m/z 292.2 [M+H], 290.0 [M-H]。Tr= 0.35分鐘。13C NMR (400 MHZ, DMSO), 156.0, 148.3, 124.3, 117.8, 117.0, 111.2, 101.3, 85.8, 79.0, 74.7, 70.5, 61.4。HPLC Tr=1.32分鐘。 實例4-a. (2R, 3R, 4S, 5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(化合物1)
Figure 02_image215
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備係說明於下。 使用LaCl3 -2LiCl進行之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
Figure 02_image217
將7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(7.5克，28.8毫莫耳，1.0當量)於四氫呋喃(67毫升)中製備。將溶液冷卻至約0℃，再將TMSCl (3.3毫升，30.3毫莫耳，1.05當量)加入。將反應混合物攪拌約30分鐘，然後將苯基氯化鎂(PhMgCl，2 M之四氫呋喃液；28毫升，56.8毫莫耳，1.97當量)加入，同時保持內溫低於5℃。將反應混合物於約0℃攪動約35分鐘，然後冷卻至約-15℃。然後將異丙基氯化鎂(i PrMgCl，2 M之四氫呋喃液，14毫升，30.2毫莫耳，1.05當量)加入，同時保持內溫低於約    -10℃。於約-15℃約15分鐘後，將氯化鑭-2氯化鋰(LaCl3 -2LiCl，0.6 M之四氫呋喃液，50毫升，14.4毫莫耳，0.5當量)加入，同時保持內溫低於約-15℃。將反應混合物於約-20℃攪動約25分鐘。
於不同燒瓶內，將(3R,4R,5R)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(10.0克，23.9毫莫耳，0.83當量)於四氫呋喃(45毫升)中製備。將溶液冷卻至約-20℃，然後轉移至格任亞溶液(Grignard solution)中，同時保持內溫低於約-15℃。將所得反應混合物於約 -20℃攪動約30分鐘。 以2 M鹽酸(53毫升)令反應中止，再將混合物加溫至約15℃。將乙酸異丙酯(i PrOAc，38毫升)加入，再將有機及水性相分離。將底部水性層排掉，再將上部有機層接續地以2.5重量%碳酸氫鈉(53毫升)、2.5重量%碳酸氫鈉(53毫升)、及10重量%氯化鈉(53毫升)清洗。
將有機相濃縮至約45毫升，然後以乙酸異丙酯(75毫升)稀釋。將溶液再度濃縮至約45毫升，然後以乙酸異丙酯(23毫升)稀釋。將溶液濃縮至約45毫升，然後於Celite墊上過濾。將過濾之溶液濃縮至約26毫升，然後以MTBE(75毫升)稀釋。2小時後，將庚烷(23毫升)徐緩地加入，再將漿液於約25℃攪拌約2小時，然後於約8小時期間冷卻至約-5℃。將固狀物藉過濾法分離出來，再將濾塊以MTBE/庚烷(4：1，23毫升)清洗。將固狀物於真空烘箱中、於不超過約35℃乾燥，即得(3R,4R,5R) -2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇。 使用CeCl3 進行之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
Figure 02_image219
將碘吡唑(5.02克，19.3毫莫耳)溶於四氫呋喃(45克)，再將溶液邊攪拌邊冷卻至約0℃。將TMSCl (2.04克，18.7毫莫耳)加入，約1小時後將苯基氯化鎂(2.0 M之四氫呋喃液，19.9克，38.2毫莫耳)加入。將反應混合物冷卻至約-20℃，再將異丙基氯化鎂(2.0 M之四氫呋喃液，9.99克，20.5毫莫耳)徐緩地加入。約30分鐘後，於約-20℃將反應混合物轉移至無水氯化鈰(4.75克，19.3毫莫耳)之四氫呋喃(22克)混合液中。約1.5小時後，將內酯(6.73克，16.1毫莫耳)之四氫呋喃(22克)溶液徐緩地加入，再將所得反應混合物攪拌約1小時。將2 M鹽酸(41克)加入，將混合物加溫至約15℃，再將乙酸異丙酯(35克)加入。分層，再將有機層以2.5%碳酸氫鈉(2×40克)、10%氯化鈉(1×35克)清洗，再濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(44克)裝入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(43克)裝入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將溶液過濾，再將濾液濃縮至約18毫升之量。將三級丁基甲基醚(37克)其後將產物晶種(10.7毫克)加入。約14小時後，將正庚烷(10.5克)加入，再將混合物冷卻至約-5℃，再過濾。將固狀物以三級丁基甲基醚(9克) 於約-5℃清洗，再於真空下、於約34℃乾燥約15小時，即得產物。 使用CeCl3 及iPrMgCl-LiCl進行之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
Figure 02_image221
將碘吡唑(5.03克，19.3毫莫耳)溶於四氫呋喃(45克)中，再將溶液邊於氮(氣體)下攪拌邊冷卻至約0℃。將TMSCl (2.06克，19.0毫莫耳)加入，約1小時後，將苯基氯化鎂(2.0 M之四氫呋喃液，20.23克，38.8毫莫耳)加入。將反應混合物冷卻至約-20℃，再將異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物(2.0 M之四氫呋喃液，15.37克，21.0毫莫耳)徐緩地加入。約1小時後，於約-20℃將反應混合物轉移至無水氯化鈰(4.77克，19.4毫莫耳)之四氫呋喃(22克)混合液中。約1小時後，將內酯(6.75克，16.1毫莫耳)之四氫呋喃(23克)溶液徐緩地加入，再將所得反應混合物攪拌約1.5小時。將2 M鹽酸(40克)加入，再將混合物加溫至約15℃，再將乙酸異丙酯(35克)加入。分層，再將有機層以2.5%碳酸氫鈉(2×40克)、10%氯化鈉(1×36克)清洗，再濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(44克)加入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將溶液過濾，再將濾液濃縮至約18毫升之量。將三級丁基甲基醚(37克)其後將產物晶種(10.5毫克)加入。約14小時後，將正庚烷(11克)加入，再將混合物冷卻至約-5℃，再過濾。將固狀物以三級丁基甲基醚(9克)於約-5℃清洗，再於真空下、於34℃乾燥約15小時，即得產物。 使用YCl3 進行之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
Figure 02_image223
將碘吡唑(4.99克，19.2毫莫耳)溶於四氫呋喃(44克)中，再將溶液邊攪拌邊冷卻至約0℃。將TMSCl (2.45毫升，19.4毫莫耳)加入，約30分鐘後，將苯基氯化鎂(2.0 M之四氫呋喃液，20.29克，39.0毫莫耳)加入。將反應混合物冷卻至約-20℃，再將異丙基氯化鎂(2.0 M之四氫呋喃液，9.85克，20.1毫莫耳)徐緩地加入。約30分鐘後，於約-20℃將反應混合物轉移至無水氯化釔(3.76克，19.3毫莫耳)及內酯(6.68克，16.0毫莫耳)之四氫呋喃(24克)混合液中。約2.5小時後，將2 M鹽酸(30克)加入，將混合物加溫至約15℃，再將乙酸異丙酯(22克)加入。分層，再將有機層以2.5% 碳酸氫鈉(2×40克)、10% 氯化鈉(1×35克)清洗，再濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(44克)裝入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(45克)裝入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將溶液過濾，再將濾液濃縮至約18毫升之量。將三級丁基甲基醚(37克)其後將產物晶種(11.5毫克)加入。約1小時後，將正庚烷(15毫升)加入，再將混合物冷卻至約 -5℃，再攪動約17小時。將漿液過濾，再將固狀物以預冷卻至約-5℃之三級丁基甲基醚(8克)/正庚烷(2克)混合液清洗。將所得固狀物於真空下、於約 34℃乾燥約22小時，即得產物。 使用NdCl3 進行之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
Figure 02_image225
將碘吡唑(5.02克，19.3毫莫耳)溶於四氫呋喃(38克)中，再將溶液邊於氮(氣體)下攪拌邊冷卻至約0℃。將TMSCl (2.45毫升，19.4毫莫耳)加入，約1小時後，將苯基氯化鎂(2.0 M之四氫呋喃液，19.75克，38.0毫莫耳)加入。將反應混合物冷卻至約-20℃，再將異丙基氯化鎂(2.0 M之四氫呋喃液，9.40克，19.2毫莫耳)徐緩地加入。約1.5小時後，於約-20℃將反應混合物轉移至無水氯化釹(III)(4.03克，16.1毫莫耳)及內酯(6.70克，16.0毫莫耳)之四氫呋喃(22克)混合液中。約1.5小時後，將反應混合物加溫至-10℃，另2小時後，將2 M鹽酸(36克)加入。將混合物加溫至約15℃，再將乙酸異丙酯(23克)加入。分層，再將有機層以2.5%碳酸氫鈉(2×44克)、10%氯化鈉(1×41克)清洗，再濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(44克)裝入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將乙酸異丙酯(45克)裝入，再將溶液濃縮至約30毫升之量。將溶液過濾，再將濾液濃縮至約18毫升之量。將三級丁基甲基醚(37克)其後將產物晶種(11.9毫克)加入。約1小時後，將正庚烷(15毫升)加入，再將混合物冷卻至約 -5℃，再攪動約15小時。將漿液過濾，再將固狀物以預冷卻至約-5℃之三級丁基甲基醚(8克)/正庚烷(11克)混合液清洗。將所得固狀物於真空下、於約34℃乾燥約25小時，即得產物。 (2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備
Figure 02_image227
將三氟乙酸(6.19克，54.3毫莫耳，3.0當量)裝至預冷卻(-40℃)之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇(10.0克，18.1毫莫耳，1.0當量)之二氯甲烷(100毫升)溶液中，其後將預冷卻(-30℃)之TMSOTf (24.1克，108.6毫莫耳，6.0當量)及TMSCN(10.8克，108.6毫莫耳，6.0當量)之二氯甲烷(50毫升)溶液加入，同時保持內溫低於約-25℃。將反應混合物於低於約-30℃攪動不小於10分鐘，再於預冷卻(約-10℃)之20重量%水性氫氧化鉀溶液(120毫升)中令反應中止。將雙相混合物加溫至周圍溫度。將有機層分離出，再以10重量%水性氯化鈉(3×50毫升)清洗。將有機相過濾，於真空下濃縮至約50毫升，以甲苯(200毫升)再稀釋，再於真空下、於約50℃濃縮至140毫升。將溶液於約55℃以(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-羧腈晶種。於約55℃攪動約一小時，再於約6小時期間冷卻至約0℃。將固狀物藉過濾法分離出來，再將濾塊以甲苯(30毫升)清洗。將固狀物於真空下、於約50℃乾燥。 經由流動化學進行之(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備
Figure 02_image229
將(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇溶液(23.0克之460.07克二氯甲烷液)、TMSOTf(55.81克之138.07克二氯甲烷液)及TMSCN (25.03克之138.10克二氯甲烷液)接續地泵抽至於約-40℃之管式反應器中。將反應混合物收集於保持在冰浴中之含有20%氫氧化鉀水性溶液(46.91克氫氧化鉀及210克水)之燒瓶中。分層，再將有機相接續地以10%氫氧化鉀水性溶液(10 g氫氧化鉀 及90毫升水)及以10%鹽水(2×100克)清洗。將有機相於真空下濃縮至約4倍縮量，將異丙醇(162.89克)裝入，再將混合物於真空下濃縮至約10倍縮量。將內容物加溫至約60℃，然後於約6.5小時期間調整至約0℃，再於約0℃攪動約15.5小時。將所得漿液過濾，將固狀物以異丙醇(61.79克)潤洗，然後於約50℃、於減壓下乾燥過夜，即得產物。 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備
Figure 02_image231
將三苄基氰基核苷(48.8克，86.9毫莫耳，1.0當量)溶於無水二氯甲烷(244毫升)中，再冷卻至約-20℃。將三氯化硼溶液(1M之二氯甲烷液，295毫升，295毫莫耳，3.4當量)逐滴加入，同時保持內溫低於約-15℃。加入後，將反應混合物於約-20℃攪拌1小時。將甲醇(340毫升)逐滴加入，同時保持內溫低於-15℃。將所得溶液蒸餾至約250毫升，然後再填充約250毫升甲醇。將所得溶液再度地蒸餾至約250毫升，然後再填充約250毫升甲醇，最後蒸餾至約125毫升。將水(125毫升)其後將碳酸鉀溶液(20重量%之水液，125毫升)加入。檢查pH，且發現約為3。將碳酸鉀溶液(20重量%之水液，50毫升)加入，且發現pH約為8。將所得漿液攪拌過夜，然後過濾，再以水(50毫升)及甲醇(50毫升)清洗。將濕產物塊於約40℃乾燥過夜。1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ 7.96 (s, 1H), 7.20 (d,J =4.8 Hz, 1H), 6.91 (d,J =4.8 Hz, 1H), 4.97 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J=12.9, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=13.2, 4.5 Hz, 1H)。 實例5.    (2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(化合物2)
Figure 02_image233
(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備係說明於下。
Figure 02_image235
2-脫氧-2-氟-4,5-O ,O -二苄基-D-阿拉伯糖。將1’-甲氧基-2-脫氧-2-氟-4,5-O ,O -二苄基-D-阿拉伯糖(1.0克，2.88毫莫耳)之三氟乙酸(13.5毫升)液以水(1.5毫升)處理，再將所得混合物攪拌5小時。然後將混合物以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，再以飽和碳酸氫鈉(50毫升)處理。將有機層分離出，再以氯化鈉(50毫升)清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析(80克二氧化矽Combiflash HP Gold Column)且以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得白色固狀之2-脫氧-2-氟-4,5-O ,O -二苄基-D-阿拉伯糖：Rf =0.52 (25%乙酸乙酯之己烷液)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.30 (m, 10H), 5.35 (m, 1H), 4.68-4.29 (m, 7H), 3.70 (d,J =10.5 Hz, 1H), 3.50 (d,J =10.5 Hz, 2H)。19 F NMR (282.2 MHz, CDCl3 ) δ -207 (m), -211 (m)。LCMSm/z 350 [M+水]。
Figure 02_image237
(3R ,4R ,5R )-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟二氫呋喃-2(3H)-酮。將2-脫氧-2-氟-4,5-O ,O -二苄基-D-阿拉伯糖(4.3克，12.8毫莫耳)溶於二氯甲烷(85毫升)中，以4Å分子篩(10克)及重鉻酸吡錠(14.4克，38.3毫莫耳)處理。將所得混合物攪拌24小時，然後通過Celite® 墊過濾。將洗提液於減壓下濃縮，再將殘留物進行矽膠層析(120克二氧化矽HP Gold Combiflash管柱)且以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得清澈油狀之(3R ,4R ,5R )-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟二氫呋喃-2(3H)-酮(3.5克，83%)：Rf =0.25 (25%乙酸乙酯之己烷液)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 (m, 10H), 5.45 (dd,J =49, 5.7, Hz, 1H), 4.85 (d,J =11.7 Hz, 1H), 4.52 (m, 4 H), 4.29 (d,J =5.4 Hz, 1H), 2.08 (dd,J =15.3, 10.2 Hz, 2H)。19 F NMR (282.2 MHz, CDCl3 ) δ -216。LCMSm/z 348 [M+水]。HPLC(6-98%乙腈-水梯度，0.05%三氟乙酸修飾劑) tR =5.29分鐘。Phenomenex Synergi 4 m Hydro-RP 80 A，50×4.60 毫米，4微米；2毫升/分鐘流速。
Figure 02_image239
(3R ,4R ,5R )-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-醇。將7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]-三𠯤-4-胺(68毫克，0.319毫莫耳)之四氫呋喃(1.4毫升)液以TMSCl(89微升，0.703毫莫耳)處理，再將混合物攪拌2小時。然後將混合物冷卻至約-78℃，再以正丁基鋰(1.0 M之己烷液，1.09毫升，1.09毫莫耳)處理。將溶液攪拌約30分鐘，然後以(3R ,4R ,5R )-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟二氫呋喃-2(3H)-酮(106毫克，0.319毫莫耳)之四氫呋喃(1.4毫升)液逐滴處理。將所得混合物攪拌30分鐘，然後將乙酸(83微升，1.44毫莫耳)之四氫呋喃(1.0毫升)液加入以令反應中止。將混合物加溫至室溫，然後於減壓下濃縮。將殘留物以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，再以飽和氯化鈉溶液(50毫升)清洗。將有機層於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物以0-100%乙酸乙酯之己烷液其後進行矽膠層析(40克二氧化矽HP Gold Combiflash管柱)且以0-100%梯度(20%甲醇之乙酸乙酯液)之乙酸乙酯液洗提，即得白色固狀之(3R ,4R ,5R )-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-醇(68毫克，44%，60/40 α/β異構物混合物)。Rf =0.32 (乙酸乙酯)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26 (m, 10H), 6.95 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.65 (m, 6H), 4.71 (m, 2H)。19 F NMR (282.2 MHz, CDCl3 ) δ -211 (m)。LCMSm/z 465 [M+H]。HPLC(6-98%乙腈-水梯度，0.05%三氟乙酸修飾劑)tR =4.37分鐘。(α-異構物)，4.54分鐘。(β-異構物)。
Figure 02_image241
(3R ,4R ,5R )-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-羧腈：將(3R ,4R ,5R )-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-醇(195毫克，0.42毫莫耳)溶於乙腈(1.4毫升)中，以TMSCN(336微升，2.52毫莫耳)及In(OTf)3 (708毫克，1.26毫莫耳)處理。將溶液於約70℃攪拌18小時，然後冷卻至約0℃。將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(20滴)處理，然後加溫至室溫，再以乙酸乙酯(100毫升)及水(50毫升)稀釋。將有機層分離出，再以飽和氯化鈉溶液(50毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析(40克二氧化矽HP Gold Combiflash管柱)且以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得白色固 狀之(3R ,4R ,5R )-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-羧腈(60/40之α/β異構物混合物)。這兩種異構物之數據為：Rf =0.53 (乙酸乙酯)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 (m, 10H), 7.00 (d,J =4.5 Hz, 1H), 6.93 (d,J =4.8 Hz, 1H),  6.87 (d,J =5.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J =4.8 Hz, 1H), 5.85 (dd,J =52, 3.3 Hz, 1H), 5.55 (dd,J =53, 4.5 Hz, 1H), 4.71 (m, 7H), 3.87 (m, 2H), 3.72 (m, 2H)。19 F NMR (282.2 MHz, CDCl3 ) δ -196 (m), -203 (m)。LCMSm/z 474 [M+H]。HPLC(6-98%乙腈-水梯度，0.05%三氟乙酸修飾劑)tR =4.98分鐘。
Figure 02_image243
(2R ,3R ,4R ,5R )-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(2)將(3R ,4R ,5R )-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-羧腈(110毫克，0.23毫莫耳)溶於二氯甲烷(1.5毫升)中，再冷卻至約0℃。將反應混合物以三氯化硼(1.0 M之二氯甲烷液，766微升，0.77毫莫耳)處理，再攪拌2小時。然後將混合物冷卻至約-78℃，再以三乙胺(340微升，2.44毫莫耳)其後以甲醇(2毫升)處理，其後令其加溫至室溫。將反應於減壓下濃縮，然後與甲醇(3×5毫升)共蒸發。然後將殘留物懸浮於水(5毫升)中，再以碳酸氫鈉(1克)處理。將溶液攪拌10分鐘，然後於減壓下濃縮。將殘留物過濾，再以甲醇(3×10毫升)於燒結玻璃漏斗(粗)上清洗，再將洗提液於減壓下濃縮。將殘留物進行逆相HPLC(含0.05%三氟乙酸修飾劑之6-98%乙腈之水液梯度)，即得白色固狀之(2R ,3R ,4R ,5R )-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈 2及α-異構物。β-異構物之數據：Rf =0.13 (10%甲醇in乙酸乙酯)。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.28 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.17 (d,J =5.1 Hz, 1H), 5.42 (dd,J =53, 3.3 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.99 (d,J =3.6 Hz, 1H), 3.77 (d,J =3.6 Hz, 1H)。19 F NMR (282.2 MHz, CDCl3 ) δ -197 (m)。LCMSm/z 294 [M+H]。HPLC(2-98%乙腈-水梯度，0.05%三氟乙酸修飾劑)tR =1.49分鐘。 實例6.    (2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氟-2-(羥甲基)-5-甲基四氫呋喃-3-醇(化合物3)
Figure 02_image245
(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氟-2-(羥甲基)-5-甲基四氫呋喃-3-醇之製備係說明於下。
Figure 02_image247
將起始之核苷(如同化合物2之合成法中所述地製備) (0.355克，0.765毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(35毫升)中，再邊於氮(氣體)下攪拌邊冷卻至約0℃。將甲基氯化鎂溶液(2毫升，6毫莫耳)(3N之四氫呋喃液)加入，再將所得混合物攪拌過夜。將乙酸(7毫莫耳)加入以令反應中止，然後將溶劑藉於減壓下旋轉移除。將殘留物再溶於二氯甲烷中，再將溶液施至矽膠塞上以將產物以粗製混合物形式(0.355克)分離出來。LC/MS (m/z：480，M+1 )。將粗製材料溶於無水二氯甲烷(20毫升)中，再置於氮(氣體)下。將溶液攪拌，再以甲磺酸(0.2毫升，2.74毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌約12小時，然後藉加入三乙胺(3.5毫莫耳)以令反應中止。將混合物於減壓下濃縮，再將殘留物進行矽膠層析，即得經甲基取代之核苷，其為4：1分別β-及α-變旋異構物之混合物形式。1 H NMR (300 MHz, CD3 CN) 主要變旋異構物δ 7.87 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 10 H), 6.77 (d, J=4.5 HZ, 1H), 6.70 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.23 (br s, 2H), 5.53 (dd, J=55, 3.3 Hz, 1H), 4.42-4.75 (m, 4H), 4.19-4.26 (m, 1H), 3.65-4.00 (m, 3H), 1.74 (d, J=3.9 Hz, 3H)。19 F NMR (282.2 MHz, CD3 CN)主要變旋異構物δ -207 (m, 1F)。LCMSm/z 463 [M+H]。
Figure 02_image249
將苄基化之核苷材料(0.134克，0.290毫莫耳)、Degussa催化劑(0.268克)及乙酸(30毫升)混合一起。將反應氣氛裝載氫(氣體)，再將反應攪拌約2小時。將催化劑藉過濾法移除，再將混合物於減壓下濃縮。將殘留物溶於最小量之水中，再進行逆相HPLC(C18 hydro RP管柱)以將β-變旋異構物3分離出來。1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=54, 3.6 Hz, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.81 (dd, J=12.6, 2.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=12.6, 4.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J=4.2 Hz, 3H)。19 F NMR (282.2 MHz, CD3 CN) δ -207 (m, 1F)。
小量之α變旋異構物之特徵如下。1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ 7.86 (s, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=54, 3.9 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J=26.1, 9.9, 3.6 Hz, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.90 (dd, J=12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=12.6, 4.8, 1H), 1.56 (s, 3H)。19 F NMR (282.2 MHz, CD3 CN) δ -198 (dd, J=54, 26 Hz, 1F)。 實例7.    2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氟-3-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-異丙酯(化合物4)
Figure 02_image251
將核苷3(0.011克，0.04毫莫耳)溶於磷酸三甲酯(2毫升)中，再冷卻至0℃。將混合物於氮(氣體)氣氛下攪拌，再將1-甲基咪唑(0.320毫升，5毫莫耳)其後將丙胺醯基單異丙基,單酚氯磷酸酯C(alaninylmonoisopropyl, monophenol phosphorchloridate C)(0.240毫升，4.4毫莫耳)加入。將反應混合物於0℃攪拌2小時，然後令其徐緩地加溫至室溫，同時藉LC/MS監測。當藉LCMS測得完成時，將反應混合物以水(5毫升)處理，然後於減壓下濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷中，再進行矽膠層析且以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提。將產物流份收集再濃縮。將殘留物進行製備HPLC，即得異構物混合物形式之丙胺酸異丙基單醯胺酯(alanine isopropyl monoamidate)前藥4。1 H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.87 (s, 1H), 7.17-7.44 (m, 5 H), 6.71-6.83 (m, 2H), 6.14 (br, s, 2H), 5.38 (dd, J=56, 3.3 Hz, 1H), 4.92-5.01 (m, 1H), 3.86-4.46 (m, 6H), 3.58 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.18-1.34 (m, 9H)。LCMSm/z 552 [M+H]。 實例8.    2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氟-3-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-乙酯(化合物5)
Figure 02_image253
將核苷3(0.026克，0.092毫莫耳)溶於磷酸三甲酯(2毫升)中，再冷卻至0℃。將混合物於氮(氣體)氣氛下攪拌，再將1-甲基咪唑(0.062毫升，0.763毫莫耳)其後將氯化物A(chloridate A) (0.160克，0.552毫莫耳)加入。將反應混合物於0℃攪拌2小時，然後令其徐緩地加溫至室溫。將水(5毫升)加入以令反應中止，然後將混合物於減壓下濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷中，再進行矽膠層析且以0-100%乙酸乙酯之己烷液洗提。將產物流份收集再濃縮。將粗製產物使用0至100百分比乙酸乙酯之己烷液洗提。將粗製產物收集，再於減壓下濃縮。將殘留物進行製備HPLC，即得化合物5。LCMSm/z 538 [M+H]。 實例9.    三磷酸四氫((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氟-3-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物6)
Figure 02_image255
將核苷3(0.022克，0.056毫莫耳)溶於磷酸三甲酯(1毫升)中，再於氮(氣體)下攪拌。將磷醯氯(0.067毫升，0.73毫莫耳)加入，再將混合物攪拌約2小時。藉分析型離子交換管柱監測以測得形成＞80百分比單磷酸酯的時間。將三丁胺(0.44毫升，1.85毫莫耳)及焦磷酸三乙銨 (0.327克，0.72毫莫耳)之無水二甲基甲醯胺(1毫升)溶液加入。將反應混合物攪拌20分鐘，然後藉加入1N碳酸氫三乙銨之水溶液(5毫升)令反應中止。將混合物於減壓下濃縮，再將殘留物再溶於水中。將溶液進行離子交換層析，即得標題產物化合物6。LCMSm/z 521[M-H]。Tr= 0.41。HPLC離子交換TR=9.40分鐘。 實例10.  (2R,3R,5S)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3-羥基-5-(羥甲基)-四氫呋喃-2-羧腈(化合物7)
Figure 02_image257
(2R,3R,5S)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3-羥基-5-(羥甲基)-四氫呋喃-2-羧腈之製備係說明於下。
Figure 02_image259
((3αR,5S,6αR)-2,2-二甲基-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲醇。將乙酸酯材料(1.2克，5.5毫莫耳) (J. Org. Chem. 1985, 50, 3457, De Bernardo et al)溶於1：1甲醇及四氫呋喃之混合液(10毫升)中。將1N氫氧化鈉水性溶液(10毫升)加入直至pH為13為止。將反應混合物攪拌約2小時，然後藉加入乙酸中和至pH 8-9。將混合物以乙酸乙酯(10×30毫升)萃取，再將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-70%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得期望產物(866毫克，90%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 5.84 (d,J =3.6 Hz, 1H), 4.78 (t,J =4.5 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.93-3.54 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
Figure 02_image261
(3αR,5S,6αR)-5-(苄氧基甲基)-2,2-二甲基-四氫呋喃并[2,3-d][1,3]二氧雜環戊烯。將氫化鈉(188毫克，7.46毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(5毫升)中，再於氮(氣體)下、於室溫攪拌。將醇(866毫克，4.97毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(3毫升)中，然後於5分鐘期間分次加至氫化鈉混合物中。將所得混合物攪拌約20分鐘，然後將溴化苄基(892微升，7.46毫莫耳)加入。將反應攪拌約2小時，然後倒至冰冷之水性碳酸氫鈉及乙酸乙酯之混合液(30毫升)上。將有機層分離出，然後將水性層以乙酸乙酯(30毫升)再萃取。將結合之有機萃取物於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-40%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得苄基醚產物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.35-7.27 (m, 5H), 5.86 (d,J =3.6 Hz, 1H), 4.74 (t,J =4.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (m, 1H),  3.69-3.53 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
Figure 02_image263
(3R,5S)-5-(苄氧基甲基)-四氫呋喃-2,3-二醇。將苄基醚(910毫克，3.44毫莫耳)溶於1：1乙酸及水之混合液(20毫升)中，再於約60℃攪拌約7小時。將混合物於減壓下濃縮，再將殘留物進行矽膠層析且以0-70%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得二醇產物(705毫克，91%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 5.40 (d,J =3.9 Hz, 0.5H), 5.17 (s, 0.5H), 4.67-4.56 (m, 3H), 4.33 (m, 0.5H), 4.24 (d,J =4.8 Hz, 0.5H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H)。
Figure 02_image265
(3R,5S)-5-(苄氧基甲基)-3-羥基-二氫呋喃-2(3H)-酮。將二醇(705毫克，3.14毫莫耳)溶於苯(30毫升)中，再以碳酸銀矽藻土混合物(silver carbonate celite mixture) (3.46克，6.28毫莫耳)處理。將所得混合物於約80℃、於氮(氣體)下攪拌約2小時。然後將混合物冷卻至室溫，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-70%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得內酯產物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.39-7.27 (m, 5H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 2H), 3.74-3.54 (m, 2H), 2.61-2.35 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H)。
Figure 02_image267
(3R,5S)-3-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-二氫呋喃-2(3H)-酮。將內酯(600毫克，2.7毫莫耳)溶於乙酸乙酯(30毫升)中，再以氧化銀(626毫克，2.7毫莫耳)其後溴化苄基(387微升，3.24毫莫耳)處理。然後將反應混合物於約50℃、於氮(氣體)下攪拌約8小時。然後將另外之氧化銀(300毫克)加入，再將所得混合物於約50℃攪拌約16小時。將另外之溴化苄基(50微升)及氧化銀(150毫克)加入，再將混合物攪拌另約8小時。令反應混合物冷卻，過濾，然後於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-20%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得標題產物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.39-7.27 (m, 10H), 4.99 (d,J =11.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.39 (t,J =8.1 Hz, 1H), 3.72-3.51 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 2H)。
Figure 02_image269
(3R,5S)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-四氫呋喃-2-醇。將7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(607毫克，2.85毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(10毫升)中，再於氬(氣體)下、於室溫攪拌。將TMSCl(1.1毫升，8.55毫莫耳)逐滴加入，再將混合物攪拌約2小時。將反應於減壓下濃縮，然後於高真空下乾燥。將殘留物懸浮於四氫呋喃(20毫升)中，再於氬(氣體)下、於約-78℃攪拌。將2.5M正丁基鋰之己烷溶液(2.28毫升，5.7毫莫耳)約10分鐘期間逐滴加入，再將所得混合物攪拌約60分鐘。將溶於無水四氫呋喃(7毫升)之內酯(742毫克，2.37毫莫耳)於約20分鐘期間加至以上混合物中。將反應混合物攪拌約2小時，然後以乙酸令反應中止直至pH為5-6為止。令混合物加溫至室溫，然後以乙酸乙酯稀釋。將溶液以飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉清洗，於於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-80%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得標題產物。LCMSm/z 447.2 [M+H], 445.1 [M-H]。
Figure 02_image271
(3R,5S)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-四氫呋喃-2-羧腈。將醇(250毫克，0.56毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(10毫升)中，再於於氬(氣體)下、於約-15℃攪拌。將TMSCN(448微升，3.36毫莫耳)逐滴加入，再將混合物攪拌約10分鐘。將TMSOTf (466微升，2.58毫莫耳)於10分鐘期間逐滴加入，再將所得混合物於約-15℃攪拌約90分鐘。將另外之TMSCN (224微升，3當量)及TMSOTf (202微升，2當量)加入，再連續攪拌約5小時。將飽和水性碳酸氫鈉溶液加入以令反應中止，再將混合物攪拌約10分鐘。將有機層分離出，再以飽和水性碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-70%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得標題產物。LCMSm/z 456.3 [M+H], 454.1 [M-H]。
Figure 02_image273
(2R,3R,5S)2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3-羥基-5-(羥甲基)-四氫呋喃-2-羧腈(7)。將苄基醚(150毫克，0.329毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(2毫升)中，再將混合物於氬(氣體)下、於約-20o C攪拌。將1M三氯化硼之二氯甲烷溶液(724微升，0.724毫莫耳)逐滴加入，再將所得混合物攪拌約2小時。將另外之1M 三氯化硼之二氯甲烷液(724微升，0.724毫莫耳)加入，再連續攪拌2小時。然後將混合物冷卻至約-78℃，再以2：1三乙胺及甲醇之混合液(3毫升)徐緩地處理。將混合物攪拌約10分鐘，然後以甲醇(10毫升)處理。令反應加溫至室溫，然後於減壓下濃縮。將殘留物溶於甲醇中，再於減壓下濃縮。將殘留物再度地溶於甲醇中，再以固態碳酸氫鈉處理。將混合物攪拌約5分鐘，然後將固狀物藉過濾法移除。將溶液於減壓下濃縮，再進行製備HPLC，即得期望產物7。1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ 7.71 (s, 1H), 6.75 (d,J =4.5 Hz, 1H), 6.65 (d,J =4.8 Hz, 1H), 4.91 (t,J= 6.3 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.67-3.47 (m, 2H), 2.18 (m, 2H)。LCMSm/z 276.1 [M+H], 274.0 [M-H]。 實例11.  2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-磷醯基胺基)丙酸(2S)-異丙酯(化合物8)
Figure 02_image275
將核苷1(45毫克，0.15毫莫耳)溶於無水磷酸三甲酯(0.5毫升)中，再將溶液於氮(氣體)下、於約0℃攪拌。將甲基咪唑(36微升，0.45毫莫耳)加至溶液中。將氯胺基磷酸酯C(69毫克，0.225毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(0.25毫升)中，再逐滴加至核苷混合物中。當藉LCMS測得反應完成時，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，再以飽和水性碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0-5%甲醇之二氯甲烷液洗提，其後進行製備HPLC，即得產物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.95 (m, 1H), 7.31-6.97 (m, 7H), 4.94 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.43 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 1.30-1.18 (m, 9H)。31 P NMR (121.4 MHz, CD3 OD) δ 3.8。LCMSm/z 561.0 [M+H], 559.0 [M-H]。 實例12.  2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(化合物9)
化合物9可藉下述之若干方法製備。 步驟1
Figure 02_image277
根據與製備化合物8相同之方法，由化合物1及氯化物B (chloridate B)製得。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.87 (m, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.92-6.89 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.50-3.80 (m, 7H), 1.45-1.24 (m, 8H), 0.95-0.84 (m, 6H)。31 P NMR (121.4 MHz, CD3 OD) δ 3.7。LCMSm/z 603.1 [M+H], 601.0 [M-H]。 步驟2
Figure 02_image279
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯。將2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(1.08克，2.4毫莫耳)溶於無水二甲基甲醯胺(9毫升)中，再於氮氣氛下、於室溫攪拌。將(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(350毫克，1.2毫莫耳)一次地加至反應混合物中。然後將三級丁基氯化鎂之四氫呋喃溶液(1M，1.8毫升，1.8毫莫耳)於約10分鐘期間逐滴加至反應中。將反應攪拌約2小時，於此時點將反應混合物以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，再以飽和水性碳酸氫鈉溶液(3×15毫升)其後飽和水性氯化鈉溶液(15毫升)清洗。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將所得油狀物以矽膠管柱層析法(0-10% 甲醇之二氯甲烷液)純化，即得白色固狀之2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(311毫克，43%，1：0.4 磷之非鏡像異構物混合物)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.85 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 4.78 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 7H), 0.85 (m, 6H)。31 P NMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.71, 3.65。LCMSm/z 603.1 [M+H], 600.9 [M-H]。HPLC(含0.1%三氟乙酸修飾劑之2-98%乙腈-水梯度，於8.5分鐘期間，1.5毫升/分鐘，管柱：Phenomenex Kinetex C18，2.6微米100Å，4.6×100毫米)tR =5.544分鐘，5.601分鐘。 (S)及(R)非鏡像異構物之分離
將2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯溶於乙腈中。將所得溶液負載至Lux Cellulose-2手性管柱上，於乙腈中均衡，再以等位乙腈/甲醇(95：5 vol/vol)洗提。首先洗提出之非鏡像異構物具有之滯留時間為17.4分鐘，而第二洗提出之非鏡像異構物具有之滯留時間為25.0分鐘。
首先洗提出之非鏡像異構物為2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯：
Figure 02_image281
1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.36 (d,J =4.8 Hz, 1H), 7.29 (br t,J =7.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 7.11 (d,J =4.8 Hz, 1H), 4.73 (d,J =5.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.17 (t,J =5.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 1.48 (sep,J =12.0, 6.1 Hz, 1H), 1.34 (p,J =7.3 Hz, 4H), 1.29 (d,J =7.2 Hz, 3H), 0.87 (t,J =7.4 Hz, 6H)。31 PNMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.71 (s)。HPLC(含0.1%三氟乙酸修飾劑之2-98%乙腈-水梯度，於8.5分鐘期間，1.5毫升/分鐘，管柱：Phenomenex Kinetex C18，2.6微米100 Å，4.6×100毫米)tR =5.585分鐘。
第二洗提出之非鏡像異構物為2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯：
Figure 02_image283
1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 7.08 (d,J =4.8 Hz, 1H), 4.71 (d,J =5.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.14 (t,J =5.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 1.47 (sep,J =6.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 7H), 0.87 (t,J =7.5 Hz, 6H)。31 PNMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.73 (s)。HPLC(含0.1%三氟乙酸修飾劑之2-98%乙腈-水梯度，於8.5分鐘期間，1.5毫升/分鐘，管柱：Phenomenex Kinetex C18，2.6微米100 Å，4.6×100毫米-)tR =5.629分鐘。 實例13.  2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-乙酯(化合物10)
Figure 02_image285
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-乙酯係說明於下。 步驟1.    經由氯化物 A(chloridate A)之製備
Figure 02_image287
使用與製備化合物8相同之方法，由化合物1及氯化物A(chloridate A)製得。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.95 (m, 1H), 7.32-6.97 (m, 7H), 4.78 (m, 1H), 4.43-4.08 (m, 6H), 3.83 (m, 1H), 1.31-1.18 (m, 6H).31 P NMR (121.4 MHz, CD3 OD) δ 3.7。LCMSm/z 547.0 [M+H], 545.0 [M-H]。 步驟2.    經由硝基-苯化合物L之製備
Figure 02_image289
將化合物1 (50毫克，0.17毫莫耳)溶於NMP-THF(1：1毫升)中，再以冰浴冷卻。然後將三級丁基氯化鎂(tBuMgCl，0.257毫升，0.257毫莫耳)於約5分鐘期間加入。將令所得混合物加溫至室溫，再攪拌約30分鐘。然後將化合物L(根據US20120009147製得，74.6毫克，0.189毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)溶液加入。約30分鐘後，將反應混合物藉HPLC(乙腈 10至80%之水液)純化，以得黃色固狀之化合物29。將固狀物以矽膠層析法(甲醇0至20%二氯甲烷)進一步純化，即得化合物29。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.76 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.87 - 6.72 (m, 2H), 4.70 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.20 (dddd,J =9.7, 7.9, 5.1, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (dt,J =12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.72 (ddq,J =14.3, 9.3, 7.1 Hz, 1H), 1.17 (dd,J =7.1, 1.0 Hz, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 5H)。31 P NMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.73, 3.68。MS m/z=547 (M+1)+。 實例14.  2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-乙酯(化合物11)
Figure 02_image291
化合物11係使用與製備化合物8相同之方法，由化合物2及氯化物 A(chloridate A)製得。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.91 (m, 1H), 7.33-7.16 (m, 5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.59 (m, 1H), 4.50-4.15 (m, 4H), 4.12-3.90 (m, 3H), 1.33-1.18 (m, 6H)。31 P NMR (121.4 MHz, CD3 OD) δ 3.8。LCMSm/z 549.0 [M+H], 547.1 [M-H]。 實例15.  2,2'-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷醯基)雙(脲二基)二丙酸(2S,2'S)-二乙酯(化合物12)
Figure 02_image293
將核苷1(14.6毫克，0.05毫莫耳)溶於無水磷酸三甲酯(0.5毫升)中，再於氮(氣體)下、於室溫攪拌。將磷醯氯(POCl3 ，9.2微升，0.1毫莫耳)加入，再將混合物攪拌約60分鐘。將丙胺酸乙酯鹽酸鹽(61毫克，0.4毫莫耳)然後將三乙胺(70微升，0.5毫莫耳)加入。將所得混合物攪拌約15分鐘，然後將另外之三乙胺(70微升，0.5毫莫耳)加入以得pH為9-10之溶液。將混合物攪拌約2小時，然後以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉溶液其後飽和水性氯化鈉溶液清洗。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物進行製備HPLC(C18 管柱)，即得產物12。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.41 (d,J =4.8 Hz, 1H), 7.18 (d,J =4.8 Hz, 1H), 4.78 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 7H), 3.83 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 12H)。31 P NMR (121.4 MHz, CD3 OD) δ 13.8。LCMSm/z 570.0 [M+H], 568.0 [M-H]。 實例16.  (2S,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-乙炔基-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇(化合物13)
Figure 02_image295
(2S,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-乙炔基-5-(羥甲基)四氫呋喃-3,4-二醇之製備係說明於下。
Figure 02_image297
將核苷醇(0.6克，1.08毫莫耳)(依化合物1 合成中所述之法製得)溶於無水四氫呋喃(8毫升)中，再置於氮(氣體)下。將反應混合物攪拌，再冷卻至約0°，然後以0.5N乙炔基溴化鎂之四氫呋喃溶液(17.2毫升，17.2毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將乙酸(1.5毫升)加入以令反應中止。將混合物於減壓下濃縮，再將殘留物再溶於二氯甲烷中。將溶液施至矽膠塞且以0至80%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得粗製混合物形式之標題產物。LCMSm/z 579 [M+H]。
Figure 02_image299
將粗製乙炔醇(0.624克，1.08毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(10毫升)中，再置於氮(氣體)下。將混合物攪拌，再將磺酸(0.2毫升，2.74毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫攪拌約12小時。當藉LCMS測得完成時，將三乙胺(0.56毫升)加入以令反應中止。將反應於減壓下濃縮，再將殘留物進行矽膠層析且以0至75%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得變旋異構物混合物形式之乙炔基核苷。LCMSm/z 561 [M+H]。
Figure 02_image301
將三苄基核苷(0.650克，1.16毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(30毫升)中，再於氮(氣體)下冷卻至-78℃。將三溴化硼溶液(1N之二氯甲烷液，5.5毫升)加入，再將反應混合物於-78℃攪拌1小時。將甲醇(10毫升)及吡啶(2毫升)之溶液加入以令反應中止，再令混合物上升至室溫。將混合物於減壓下濃縮，再進行製備HPLC，即得α-變旋異構物(20毫克)及β-變旋異構物13(110毫克)。(β-變旋異構物)1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 5.11 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.82 (dd, J=7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.85-3.91 (dd, J=11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.52 (d, J=0.9 Hz, 1H)。(α-變旋異構物)1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.80 (s, 1H), 7.59 (bs, 2H), 6.80 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J=4.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.58 (t, J=4.5 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.48 (d, J=0.6 Hz, 1H)。LCMSm/z 291 [M+H]。 實例17.  (2R,3R,4R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-1,3,4-參(苄氧基)己烷-2,5-二醇(化合物14)
Figure 02_image303
(2R,3R,4R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-1,3,4-參(苄氧基)己烷-2,5-二醇之製備係說明於下。
Figure 02_image305
將得自化合物1合成之三苄基醇(0.250克，0.453毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(25毫升)中，再於氮(氣體)下攪拌。將反應混合物冷卻至0℃，然後將3.0 N甲基氯化鎂之四氫呋喃溶液(1.2毫升，3.62毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將乙酸(1.5毫升)加入以令反應中止，然後將混合物於減壓下濃縮。將殘留物再溶於二氯甲烷中，再施至矽膠塞且以0至80%乙酸乙酯之己烷液洗提。粗製產物(0.452克)接著用於下一反應中而不必進一步純化。LCMSm/z 569 [M+H]。
Figure 02_image307
將粗製甲基核苷(0.452克，0.796毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(20毫升)中，再於氮(氣體)下攪拌。將甲磺酸(0.2毫升，2.78毫莫耳)加入，再將反應於室溫攪拌約12小時。將三乙胺(0.56毫升)加入以令反應中止，然後將混合物於減壓下濃縮。將殘留物進行矽膠層析且以0至75%乙酸乙酯之己烷液洗提，即得變旋異構物混合物形式之產物。LCMSm/z 551 [M+H]。
Figure 02_image309
將三苄基核苷(0.20克，0.364毫莫耳)溶於乙酸(30毫升)中，再裝載鈀/碳(Degussa) (400毫克)。將已攪拌之混合物以氮(氣體)沖洗三次，然後將氫(氣體)引入。將反應於氫(氣體)下攪拌2小時，然後將催化劑藉過濾法移除。將溶液於減壓下濃縮，再將殘留物再溶於水中。將溶液於中性條件下進行製備HPLC，即得α-變旋異構物及β-變旋異構物14。(α-變旋異構物)1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ 7.81 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.88-4.95 (m, 1H), 3.58-3.86 (dd, 2H), 1.50 (s, 3H)。(β-變旋異構物)1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ 7.91 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.00-4.09 (m, 2H), 3.63-3.82 (dd, 2H), 1.67 (s, 3H)。LCMSm/z 281 [M+H]。 實例18.  雙(2,2-二甲基硫代丙酸)S,S'-2,2'-((((2R,3S,4R, 5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷醯基)雙(氧基)雙(乙烷-2,1-二基)酯(化合物15)
Figure 02_image311
將核苷1(0.028克，0.096毫莫耳)溶於磷酸三甲酯(1毫升)中。將反應於氮(氣體)下攪拌，然後以1H-四唑(0.021克，0.29毫莫耳)處理。將反應混合物冷卻至0 ℃，再將磷烷(phosphane) (Nucleoside Nucleotides, Nucleic acids；14；3-5；1995；763 - 766. Lefebvre, Isabelle；Pompon, Alain；Perigaud, Christian；Girardet, Jean-Luc；Gosselin, Gilles；et al.) (87毫克，0.192毫莫耳)加入。將反應攪拌2小時，然後以30%過氧化氫(0.120毫升)令反應中止。將混合物於室溫攪拌30分鐘，然後以飽和水性硫代硫酸鈉(1毫升)處理。將混合物攪拌10分鐘，然後於減壓下濃縮。將殘留物進行製備HPLC，即分離出標題產物15。1 H NMR (300 MHz, CD3 CN) δ 7.98 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.44 (bs, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.80 (bs, 1H), 3.11 (m, 4H), 1.24 (s, 9H)。31 P NMR (121.4 MHz, CD3 CN) δ -1.85 (s)。LCMSm/z 661 [M+H]。 實例19.  雙(2,2-二甲基硫代丙酸)S,S'-2,2'-((((2R,3S,4R, 5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-乙炔基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷醯基)雙(氧基)雙(乙烷-2,1-二基)酯(化合物16)
Figure 02_image313
化合物16係使用與化合物15相同之方法，惟取而代之地以化合物13作為起始核苷而製得。1 H NMR (300 MHz, CD3 CN) δ 7.91 (s, 1H), 6.86 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.29 (bs, 2H), 4.69 (t, J=2.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.14-4.33 (m, 5H), 3.99-4.07 (m, 4H), 3.53 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.11 (q, J=5.7 Hz, 4H), 1.22 (s, 18H)。LCMSm/z 658.9 [M+]。Tr=2.31 實例20.  三磷酸四氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物17)
Figure 02_image315
化合物17係使用類似於製備化合物6之步驟，由化合物1製得。產物以鈉鹽形式分離出來。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 7.76 (s, 1H), 6.88 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H)。31 P NMR (121.4 MHz, D2 O) δ -5.4 (d, 1P), -10.8 (d, 1P), -21.1 (t, 1P)。LCMSm/z 530 [M-H], 531.9 [M+H] Tr=0.22分鐘。HPLC離子交換Tr=9.95分鐘。 實例21.  三磷酸四氫((2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-乙炔基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物18)
Figure 02_image317
化合物18係使用類似於製備化合物6之步驟，由化合物13製得。產物以三乙胺鹽形式分離出來。1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ 7.85 (s, 1H), 7.09 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.06 (q, J=7.4 Hz, 20H), 1.14 (t, J=7.3 Hz, 30H)。31 P NMR (121.4 MHz, D2 O) δ -10.8 (d, 1P), -11.2 (d, 1P), -23.2 (t, 1P)。LCMSm/z 530.8 [M+H], Tr=0.46。HPLC離子交換Tr=9.40分鐘。 實例22.  三磷酸四氫((2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物19)
Figure 02_image319
化合物19係使用類似於製備化合物6之步驟，由化合物14製得。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 7.78 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.04 (m, 4H), 1.54 (s, 3H)。31 P NMR (161 MHz, D2 O) δ -10.6 (m), -23.0 (m)。LCMSm/z 521.0 [M+H]。 實例23.  三磷酸四氫((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物20)
Figure 02_image321
化合物20係使用類似於製備化合物6之步驟，由化合物2製得。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 7.78 (s, 1H), 6.93 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.45 (dd, J=53, 4.4 Hz, 1H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 2H)。31 P NMR (161 MHz, D2 O) δ -5.7 (d, 1P), -11.0 (d, 1P), -21.5 (t, 1P)。LCMSm/z 533.9.0 [M+H], 532.0 [M-H] Tr=1.25分鐘。HPLC離子交換Tr=11.0分鐘。 實例24.  2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-乙酯(21)
Figure 02_image323
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-乙酯之製備係說明於下。 2-胺基-3-苯基丙酸(S)-乙酯鹽酸鹽之製備
Figure 02_image325
將L-苯基丙胺酸(5克，30毫莫耳)置於乙醇(EtOH，30毫升)中。於室溫將TMSCl(6.915毫升，54毫莫耳)加至反應中。將反應容器安裝迴流冷凝器，再將反應置於80℃浴中。將反應攪拌過夜。隔天將反應冷卻至室溫，於減壓下濃縮，再將所得殘留物置於乙醚中。將所得漿液過濾，再將分離出之固狀物進一步以乙醚清洗。將已清洗之固狀物置於高真空下，即得實例2-胺基-3-苯基丙酸(S)-乙酯鹽酸鹽。1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.52 (s, 3H), 7.30 (m, 5H), 4.24 (ABX ,JAX =7.8 Hz,JBX =6.2 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.17, 3.05 (AB X, JAB =-14 Hz, JBX =5.8 Hz, JAX =7.6 Hz, 2H), 1.09 (t,J =6.8 Hz, 3H)。 2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-乙酯(化合物D)之製備
Figure 02_image327
將2-胺基-3-苯基丙酸(S)-乙酯鹽酸鹽(1.01克，4.41毫莫耳)溶於二氯甲烷(50毫升)中。將此溶液冷卻至約0℃，再將PhOP(O)Cl2 (0.656毫升，4.41毫莫耳)加入，其後將三乙胺(Et3 N，1.62毫升，11.5毫莫耳)於 5分鐘期間徐緩地加入。將冷浴移除，再令反應加溫至室溫，再於80分鐘期間攪拌。將p -NO2 PhOH (0.583克，4.19毫莫耳)加入，其後將另外的三乙胺(Et3 N，0.3毫升，2.1毫莫耳)加入。反應的進展係藉LC/MS監測。反應完成後，將其以乙醚稀釋，再將所得固狀物藉過濾法移除。將濾液濃縮，再藉矽膠管柱層析法(25 克乾式負載筒匣，120克管柱；洗提液：100%己烷傾斜至55%乙酸乙酯之己烷液)將化合物D 分離出來。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.17 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.09-7.25 (m, 10H), 4.17 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.14 (m, 3H)。31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ -1.479 (s), -1.719 (s)。MSm/z =471.01 [M+1]。 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-乙酯(化合物21)之製備
Figure 02_image329
將化合物1(0.030克，0.103毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(1毫升)中，然後將四氫呋喃(0.5毫升)加入。邊強烈攪拌地邊將三級丁基氯化鎂(t -BuMgCl，1M/THF，154.5微升，0.154微莫耳)以逐滴方式加至反應中。將所得白色漿液於室溫攪拌約30分鐘。於室溫將化合物D(0.058克，0.124毫莫耳)之四氫呋喃(1毫升)溶液以逐滴方式加至反應中 。反應的進展係藉LC/MS監測。當反應進展至50%轉化率時，將反應於冰浴中冷卻，再以冰醋酸(70微升)令反應中止。將反應濃縮，再藉逆相HPLC 將化合物21由殘留物中分離出來。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.91 (d,J =4 Hz, 1H), 7.90 (brs, 2H), 7.09-7.30 (m, 8H), 7.01, (t,J =8.2 Hz, 2H), 6.89 (d,J =4.4 Hz, 1H), 6.82 (t,J =4.4 Hz, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.62 (t,J =5.6 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.78-4.01 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.04 (m, 3H)。31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.69 (s), 3.34 (s)。MSm/z =623.0 [M+H]。 實例25.  2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-甲基丁酸(2S)-乙酯(22)
Figure 02_image331
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-甲基丁酸(2S)-乙酯之製備係說明於下。 3-甲基-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丁酸(2S)-乙酯(化合物E)之製備
Figure 02_image333
將2-胺基-3-甲基丁酸(S)-乙酯(0.351克，1.932毫莫耳)溶於二氯甲烷(17毫升)中。將此溶液於冰浴冷卻，再將PhOP(O)Cl2 (0.287毫升，1.932毫莫耳)加入，其後將三乙胺(Et3 N，1.62毫升，11.4毫莫耳)於約5分鐘期間徐緩地加入。將冷浴移除，再令反應於1小時期間加溫至室溫且攪拌。將p -NO2 PhOH (0.255克，1.836毫莫耳)加入，反應之進展係藉 LC/MS監測。反應完成後，將混合物以乙醚稀釋，再將所得固狀物藉過濾法移除。將濾液濃縮，再藉矽膠管柱層析法(12克乾式負載筒匣，80克管柱；洗提液：100%己烷傾斜至55%乙酸乙酯之己烷液)將化合物E分離出來。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.30 (d,J =9.2 Hz, 2H), 7.48 (t,J =9.6 Hz, 2H), 7.40 (t,J =7.8 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 6.60 (quart,J =11.6 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 1.93 (m , 1H), 1.11 (m, 3H), 0.79 (m, 6H)。31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ -0.342 (s), -0.578 (s)。MSm/z =422.9 [M+H]。 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-甲基丁酸(2S)-乙酯(化合物22)之製備
Figure 02_image335
將化合物1(0.040克，0.137毫莫耳)溶於NMP (1.5毫升)中，然後將四氫呋喃(0.25毫升)加入。將此溶液於冰浴中冷卻，再邊強烈攪拌地邊將三級丁基氯化鎂(t -BuMgCl，1M/THF，425.7微升，0.426微莫耳)以逐滴方式加入。將冰浴移除，再將所得白色漿液於室溫攪拌約15分鐘。於室溫將化合物E(0.081克，0.192毫莫耳)之四氫呋喃(0.5毫升)溶液以逐滴方式加至反應中。反應的進展係藉LC/MS監測。當反應進展至50%轉化率時，將反應於冰浴中冷卻，再以冰醋酸(70微升)令反應中止。將反應濃縮，再藉逆相HPLC將化合物21由殘留物中半純化。將此半純材料進一步矽膠管柱層析法(12克乾式負載筒匣，40克管柱；洗提液：100%乙酸乙酯傾斜至10%甲醇之乙酸乙酯液)純化，即得化合物22。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.91 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.88 (brs, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (t,J =4.2 Hz, 1H), 6.84 (d,J =4.8 Hz, 1H), 6.26 (dd,J =13.4, 6.2 Hz, 1H), 5.87 (quart.J =11.2 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.93-4.15 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.09-1.16 (m, 3H), 0.70-0.83 (m ,6H)。31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.59 (s), 4.47 (s)。MSm/z = 575.02 [M+H]。 實例26.  2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸 (S)-異丙酯(23)
Figure 02_image337
2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-異丙酯之製備係說明於下。
Figure 02_image339
將化合物1(60.0毫克，206微莫耳)溶於NMP (0.28毫升)中。將四氫呋喃(0.2毫升)加入，其後將三級丁基氯化鎂(1.0M之四氫呋喃溶液，0.309毫升)於室溫、於氬氣氛下加入。20分鐘後，將化合物F(根據Cho, A. et alJ. Med. Chem. 2014,57 , 1812-1825製得，81毫克，206微莫耳)之四氫呋喃(0.2毫升)溶液加入，再將所得混合物加溫至約50℃。3小時後，令反應混合物冷卻至室溫，再藉製備HPLC(Phenominex Synergi 4微米Hydro-RR 80Å 150×30毫米管柱，5-100%乙腈/水梯度)直接純化，即得化合物23。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.91 (d,J =4.6 Hz, 1H), 6.87 (d,J =4.6 Hz, 1H), 4.92 (sept,J =6.3 Hz, 1H), 4.80 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.18 (t,J =5.6 Hz, 1H), 3.82 (dq,J =9.7, 7.1 Hz, 2H), 1.27 (dd,J =7.1, 1.0 Hz, 3H), 1.18 (dd,J =6.3, 4.8 Hz, 6H)。31 P NMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.72 (s)。LC/MS：tR =1.39分鐘，MSm/z =561.11 [M+H]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6微米XB-C18 100A，50×4.6毫米；溶劑：乙腈(含0.1%乙酸)，水(含0.1%乙酸)；梯度：0分鐘-2.0分鐘2-100%乙腈，2.0分鐘-3.05分鐘 100%乙腈，3.05分鐘-3.2分鐘100%-2%乙腈，3.2分鐘-3.5分鐘2%乙腈，流速2微升/分鐘。HPLC：tR =2.523分鐘；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5微米C18 110A，50×4.6毫米；溶劑：乙腈(含0.1%三氟乙酸)，水(含0.1%三氟乙酸)；梯度：0分鐘-5.0分鐘2-98%乙腈，5.0分鐘-6.0分鐘98%乙腈，流速2毫升/分鐘。 實例27.  2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環丁酯(24)
Figure 02_image341
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環丁酯之製備係說明於下。 2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環丁酯(化合物G)之製備
Figure 02_image343
將二氯磷酸苯酯(1.49毫升，10毫莫耳)溶於10毫升無水二氯甲烷中，再於氮氣氛下、於冰浴中攪拌。將L-丙胺酸異丁酯鹽酸鹽(0.9克，5毫莫耳)一次地加入。然後將三乙胺(765微升，5.5毫莫耳)逐滴加入。將反應攪拌約1小時。將另外之三乙胺(765微升，5.5毫莫耳)逐滴加入，再將反應攪拌約45分鐘。將對硝基酚(1.25克，9毫莫耳)一次地加入，再攪拌約30分鐘。將三乙胺(765微升，5.5毫莫耳)加入，再將反應混合物攪拌約2小時。然後將另外之對硝基酚(1.25克，9毫莫耳)及三乙胺(765微升，5.5毫莫耳)加入，再將反應攪拌另約2小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得粗製物以乙酸乙酯稀釋，再以5%水性檸檬酸溶液清洗兩次，其後以飽和水性氯化鈉溶液清洗。然後將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物以矽膠管柱(0-20-50%乙酸乙酯之己烷液)純化，即得化合物G。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.33 - 8.23 (m, 2H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.32 (m, 3H)。31 P NMR (162 MHz, CD3 OD) δ -1.36, -1.59。MSm/z =420.9 [M+H]。 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環丁酯(化合物24)之製備
Figure 02_image345
將化合物1(58毫克，0.2毫莫耳)與化合物G (101毫克，0.24毫莫耳)於2毫升無水二甲基甲醯胺(DMF)中混合。將氯化鎂(42毫克，0.44毫莫耳)一次地加入。將反應混合物加熱至約50℃。將DIPEA(87微升，0.5毫莫耳)加入，再將反應於約50℃攪拌約2小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，再以5%水性檸檬酸溶液其後以飽和水性氯化鈉溶液清洗。然後將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物以矽膠管柱(0-2-5%甲醇之二氯甲烷液)純化，即得化合物24。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.85 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 3H)。31 P NMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.70, 3.65。MSm/z =573.0 [M+H]。 實例28.  2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-異丙酯(25)
Figure 02_image347
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-異丙酯之製備係說明於下。 2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-異丙酯(化合物H)之製備
Figure 02_image349
將二氯磷酸苯酯(718微升，4.8毫莫耳)溶於10毫升無水二氯甲烷中，再於氮氣氛下、於冰浴中攪拌。將L-苯基丙胺酸異丙酯鹽酸鹽(1克，4.1毫莫耳)一次地加入。將另10毫升無水二氯甲烷加入。將三乙胺(736微升，5.3毫莫耳)逐滴加入，再將反應混合物攪拌約30分鐘。然後將另外之三乙胺(736微升，5.3毫莫耳)逐滴加入，再將反應混合物攪拌30分鐘。接著將另外之三乙胺(736微升，5.3毫莫耳)逐滴加入，再將反應混合物攪拌約15分鐘。然後將對硝基酚(600毫克，4.32毫莫耳)加入。接著將冰浴移除，再令反應混合物加溫至室溫，再攪拌約2小時。將另外之對硝基酚(50毫克)及三乙胺(736微升，5.3毫莫耳)加入，再將反應混合物攪拌約1小時。
然後將反應混合物於減壓下濃縮，再以乙酸乙酯稀釋，且以5%水性檸檬酸溶液清洗兩次，其後以飽和水性氯化鈉溶液清洗。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製物以矽膠管柱(0-15%乙酸乙酯之己烷液)純化，即得化合物H。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (m, 2H), 7.38 - 7.13 (m, 10H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.02 (dd,J= 6.1, 1.8 Hz, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 6H)。31 P NMR (162 MHz, CDCl3 ) δ -2.96, -2.98。MSm/z =485.0 [M+H]。 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-3-苯基丙酸(2S)-異丙酯(化合物25)之製備
Figure 02_image351
將化合物1(58毫克，0.2毫莫耳)與化合物H (116毫克，0.24毫莫耳)混合，再將2毫升無水二甲基甲醯胺加入。將反應混合物於氮氣溫下、於室溫攪拌。將1M三級丁基氯化鎂(tBuMgCl)之四氫呋喃(300微升，0.3毫莫耳)液於3分鐘期間逐滴加入，然後將反應混合物攪拌約16小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，再以5%水性檸檬酸溶液、飽和水性碳酸氫鈉溶液、然後飽和水性氯化鈉溶液清洗。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製殘留物以矽膠管柱(0-5%甲醇之二氯甲烷液)純化，即得化合物25。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.84 (m, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 8H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.14 (m, 3H), 1.06 (m, 3H)。31 P NMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.63, 3.25。MSm/z =637.0 [M+H]。 實例29.  2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-甲酯(26)
Figure 02_image353
2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-甲酯之製備係說明於下。
Figure 02_image355
將化合物1(100毫克，0.34毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)中，再以冰水浴冷卻。然後將1M三級丁基氯化鎂(t-BuMgCl，0.52毫升，0.77毫莫耳)徐緩地逐滴加入。將所得混合物於室溫攪拌約30分鐘。然後將化合物I (根據WO 2012142085製得，219毫克，0.52毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)液於5分鐘期間加入，再將所得混合物於室溫攪拌約24小時。然後將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，於冰水浴下冷卻，以水性碳酸氫鈉(2毫升)清洗，以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，再於真空中濃縮。將所得混合物矽膠管柱層析法(甲醇0至20%之二氯甲烷液)及製備HPLC(乙腈10至80%之水液)純化，即得化合物26。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.29 (dd,J= 8.6, 7.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.79 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.38 (ddq,J =10.8, 5.3, 2.7 Hz, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.18 (t,J =5.5 Hz, 1H), 3.86 (dq,J= 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.27 (dd,J =7.2, 1.1 Hz, 3H)。MS m/z=533 (M+1)+ 。 實例30.  2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-新戊酯(27)
Figure 02_image357
2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-新戊酯之製備係說明於下。
Figure 02_image359
將化合物1(100毫克，0.34毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)中，再於冰水浴下冷卻。然後將1M三級丁基氯化鎂(t-BuMgCl，0.52毫升，0.77毫莫耳)徐緩地逐滴加入。將所得混合物於室溫攪拌約30分鐘。然後將化合物J(根據WO2012075140製得，248毫克，0.52毫莫耳)於約5分鐘期間加入，再將所得混合物於室溫攪拌約24小時，以乙酸乙酯稀釋，於冰水浴下冷卻，以水性碳酸氫鈉(2毫升)處理，以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，再於真空中濃縮。將所得混合物藉矽膠管柱層析法(甲醇0至20%之二氯甲烷液)及製備HPLC(乙腈10至80%之水液)純化，即得化合物27。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 4.78 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.38 (tdd,J =10.0, 4.9, 2.5 Hz, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.17 (t,J =5.6 Hz, 1H), 3.91 (dq,J =9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.81 (d,J =10.5 Hz, 1H), 3.69 (d,J =10.5 Hz, 1H), 1.31 (dd,J= 7.2, 1.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H)。MS m/z=589 (M+1)+ 。 實例31.  2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環戊酯(28)
Figure 02_image361
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環戊酯之製備係說明於下。
Figure 02_image363
將化合物1 (100毫克，0.34毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)中，再於冰水浴下冷卻。然後將1M三級丁基氯化鎂(t-BuMgCl，0.52毫升，0.77毫莫耳)徐緩地逐滴加入。將所得混合物於室溫攪拌約30分鐘。然後將化合物K (根據WO2012075140製得，247毫克，0.52毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)液於約5分鐘期間加入，再將所得混合物於室溫攪拌約24小時，以乙酸乙酯稀釋，於冰水浴下冷卻，以水性碳酸氫鈉(2毫升)處理，以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，再於真空中濃縮。將所得混合物藉矽膠管柱層析法(甲醇0至20%之二氯甲烷液)及製備HPLC(乙腈10至80%之水液)純化，即得實例28。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (tdd,J =7.6, 2.1, 1.1 Hz, 3H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 4.78 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.30 (ddd,J =10.6, 5.7, 3.6 Hz, 1H), 4.19 (t,J =5.4 Hz, 1H), 3.78 (dq,J =9.2, 7.1 Hz, 1H), 1.81 (dtd,J =12.5, 5.9, 2.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.49 (m, 6H), 1.21 (dd,J =7.1, 1.2 Hz, 3H)。MS m/z=587 (M+1)+ 。 實例32.  2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-環己酯(29)
Figure 02_image365
將二異丙基乙胺(0.075毫升，0.43毫莫耳)於約5分鐘基間於約0℃逐滴加至化合物1(50毫克，0.343毫莫耳)、化合物M(根據US20130143835製得，93毫克，0.209毫莫耳)、及氯化鎂(MgCl2，24.5毫克，0.257毫莫耳)之二甲基甲醯胺(1毫升)混合液中。將所得混合物於約50℃攪拌約1小時。然後將反應混合物以冰水浴冷卻，以1M檸檬酸(0.5毫升)處理，再藉製備HPLC(乙腈0至70%之水液)直接純化，即得化合物29。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 4.78 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.67 (td,J =8.7, 4.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.30 (ddd,J =10.8, 5.7, 3.7 Hz, 1H), 4.20 (t,J =5.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 4H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 5H), 1.24 (s, 3H)。31 P NMR (162 MHz, CD3 OD) δ 3.75。MS m/z=601 (M+1)+ 。 實例33.  2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(30)
Figure 02_image367
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯之製備係說明於下。 2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯之製備
Figure 02_image369
將三苯膦(6.18克，25.00毫莫耳)置於四氫呋喃(30毫升)中。接著裝入DIAD(4.92毫升，25.00毫莫耳)，再於室溫攪拌10分鐘。將2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸(5.08克，25.00毫莫耳)溶於四氫呋喃(20毫升)中，再加至反應混合物中，其後將乙醇(2.19毫升，37.49毫莫耳)加入。令反應於室溫攪拌約1小時。將溶劑於減壓下移除，再將粗製物置於1：1乙醚：己烷(120毫升)中。將固態氧化三苯膦濾出，再將溶劑於減壓下移除。將粗製物置於最小量之二氯甲烷中，再藉矽膠層析0-50%乙酸乙酯/己烷予以純化，即得2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 4.18 (q,J =7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (t,J =7.1 Hz, 3H)。 2-胺基-2-甲基丙酸乙酯鹽酸鹽之製備
Figure 02_image371
將2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(2.71克，11.72毫莫耳)置於二氯甲烷(25毫升)中，再將4N鹽酸之二噁烷液(25毫莫耳)徐緩加入，再於室溫攪拌。1小時後，藉TLC測得反應完成。將溶劑於減壓下移除，再將粗製物與乙醚共蒸發兩次，然後置於高真空下，即得2-胺基-2-甲基丙酸乙酯鹽酸鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (s, 3H), 4.18 (q,J =7.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.21 (t,J =7.1 Hz, 3H)。 2-甲基-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸乙酯(化合物N)之製備
Figure 02_image373
將二氯磷酸苯酯(0.97毫升，6.50毫莫耳)及2-胺基-2-甲基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.09克，6.50毫莫耳)置於二氯甲烷(50毫升)中。將反應混合物冷卻至約0℃，再將三乙胺(TEA，1.75毫升，12.45毫莫耳)徐緩地加入。將冷浴移除，再令反應混合物於室溫攪拌。約2小時後，藉31 P NMR測知胺基酸之添加已完成。將對硝基酚(0.860克，6.17毫莫耳)裝入，其後將三乙胺(0.87克，7.69毫莫耳)加入。令反應於室溫攪拌。約2小時後，藉LCMS測知反應完成。將反應以乙醚稀釋，再將三乙胺•鹽酸鹽(TEA•HCl salt)濾出。將粗製物濃縮，再藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化，即得化合物N。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.37 - 8.21 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.09 (m, 3H), 6.57 (d,J =10.1 Hz, 1H), 3.99 (q,J =7.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.08 (t,J =7.1 Hz, 3H)。31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ -2.87。LC/MS：tR =1.65分鐘，MSm/z =408.97[M+1]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6微米XB-C18 100A，50×3.00毫米；溶劑：乙腈(含0.1%甲酸)，水(含0.1%甲酸)；梯度：0分鐘-2.4分鐘 2-100%乙腈，2.4分鐘-2.80分鐘100%乙腈，2.8分鐘-2.85分鐘100%-2%乙腈，2.85分鐘-3.0分鐘2%乙腈，流速1.8毫升/分鐘。 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物30)之製備
Figure 02_image375
將化合物1 (66毫克，0.23毫莫耳)置於NMP (2.0毫升)中。將混合物冷卻至約0℃，再將三級丁基氯化鎂(tBuMgCl，1.0M之四氫呋喃液，0.34毫升，0.34毫莫耳)徐緩地加入。令反應於約0℃攪拌約30分鐘，然後將溶於四氫呋喃(1.0毫升)之化合物N (139毫克，0.34毫莫耳)加入。將冷浴移除，再將反應置於約50℃預熱之油浴中。約2小時後，將反應冷卻至室溫，再以乙酸及甲醇令反應中止。將粗製物濃縮，再藉逆相HPLC無修飾劑地純化，即得化合物30。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.89 (m, 3H), 7.31 (q,J =8.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 3H), 6.87 (d,J =4.5, 1H), 6.80 (d,J =4.5 Hz, 1H), 6.27 (d,J =11.7, 1H), 5.81 (d,J =9.7, 1H), 5.35 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.64 (dt,J =9.0, 5.6 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 6H), 1.10 (t,J =7.1, 3H)。31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.45, 2.41。LC/MS：tR =1.03分鐘, MSm/z =561.03 [M+1]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6微米XB-C18 100A, 50×3.00毫米；溶劑：乙腈(含0.1%甲酸)，水(含0.1%甲酸)；梯度：0分鐘-2.4分鐘2-100%乙腈，2.4分鐘-2.80分鐘100%乙腈，2.8分鐘-2.85分鐘100%-2%乙腈，2.85分鐘-3.0分鐘2%乙腈，流速1.8毫升/分鐘。 實例34.  2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯(31)
Figure 02_image377
2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯之製備係說明於下。 2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯之製備
Figure 02_image379
將三苯膦(6.17克，25.00毫莫耳)置於四氫呋喃(30毫升)中。接著裝入DIAD (4.92毫升，25.00毫莫耳)，再於室溫攪拌約10分鐘。將2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸(5.07克，25.00毫莫耳)溶於四氫呋喃(20毫升)中，再加至反應混合物中，其後將異丙醇(1.91毫升，25.00毫莫耳)加入。令反應於室溫攪拌約1小時。將溶劑於減壓下移除，再將粗製物置於1：1乙醚：己烷(120毫升)中。將固態氧化三苯膦濾出，再將溶劑於減壓下移除。將粗製物置於最小量之二氯甲烷中，再藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 5.03 (p,J =6.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.40 (d,J =6.2 Hz, 9H), 1.24 (d,J =6.3 Hz, 6H)。 2-胺基-2-甲基丙酸異丙酯鹽酸鹽之製備
Figure 02_image381
將2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯(4.09克，16.67毫莫耳)置於二氯甲烷(50毫升)中，再將4N鹽酸之二噁烷液(50毫莫耳)徐緩加入，再於室溫攪拌。約1小時，藉TLC測得反應完成。將溶劑於減壓下移除，再將粗製物與乙醚共蒸發兩次，然後置於高真空下，即得2-胺基-2-甲基丙酸異丙酯鹽酸鹽。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.61 (s, 3H), 4.96 (p,J =6.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.22 (d,J =6.2 Hz, 6H)。 2-甲基-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸異丙酯(化合物O)之製備
Figure 02_image383
將二氯磷酸苯酯(0.83毫升，5.58毫莫耳)及2-胺基-2-甲基丙酸異丙酯鹽酸鹽(1.01克，5.58毫莫耳)置於二氯甲烷(50毫升)中。將反應混合物冷卻至0℃，再將三乙胺(1.61毫升，11.45毫莫耳)徐緩地加入。將冷浴移除，再令反應混合物於室溫攪拌。約2小時後，藉31 P NMR測知胺基酸之添加已完成。將對硝基酚(0.74克，5.30毫莫耳)裝入，其後將三乙胺(0.81，5.84毫莫耳)加入。令反應於室溫攪拌。約2小時後，藉LCMS測知反應完成。將反應以乙醚稀釋，再將三乙胺•鹽酸鹽(TEA•HCl salt)濾出。將粗製物濃縮，再藉矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化，即得化合物O。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.42 - 8.19 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (dd,J =8.6, 7.2 Hz, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 6.53 (d,J =10.1 Hz, 1H), 4.82 (hept,J =6.3 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.09 (d,J =6.3, 6H)。31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ -2.84。LC/MS：tR =1.73分鐘，MSm/z =422.92 [M+1]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6微米XB-C18 100A，50×3.00毫米；溶劑：乙腈(含0.1%甲酸)，水(含0.1% 甲酸)；梯度：0分鐘-2.4分鐘2-100%乙腈，2.4分鐘-2.80分鐘100%乙腈，2.8分鐘-2.85分鐘100%-2%乙腈，2.85分鐘-3.0分鐘2%乙腈，流速1.8毫升/分鐘。 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)-2-甲基丙酸異丙酯(化合物31)之製備
Figure 02_image385
將化合物1(66毫克，0.23毫莫耳)置於NMP (2.0毫升)中。將混合物冷卻至約0℃，再將三級丁基氯化鎂(tBuMgCl，1.0M之四氫呋喃液，0.57毫升，0.57毫莫耳)徐緩地加入。令反應於約0℃攪拌約30分鐘，然後將溶於四氫呋喃(1.0毫升)之化合物O(143毫克，0.34毫莫耳)加入。將冷浴移除，再將反應置於約50℃預熱之油浴中。約2小時後，將反應冷卻至室溫，再以乙酸及甲醇令反應中止。將粗製物濃縮，再藉逆相HPLC 無修飾劑地純化，即得化合物31。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.88 (m, 3H), 7.30 (td,J =8.5, 7.0 Hz, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 6.87 (d,J =4.5, 1H), 6.80 (d,J =4.5 Hz, 1H), 6.27 (d, 6.1 Hz, 1H), 5.75 (t,J =9.1 Hz, 1H), 5.34 (d,J =5.7 Hz, 1H), 4.81 (p,J =6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 6H), 1.18 - 1.04 (m, 6H)。31 P NMR (162 MHz, DMSO) δ 2.47, 2.43。LC/MS：tR =1.08分鐘，MSm/z =575.06 [M+1]；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6微米×B-C18 100A，50×3.00毫米；溶劑：乙腈(含0.1% 甲酸)，水(含0.1% 甲酸)；梯度：0分鐘-2.4分鐘2-100%乙腈，2.4分鐘-2.80分鐘100%乙腈，2.8分鐘-2.85分鐘100%-2%乙腈，2.85分鐘-3.0分鐘 2%乙腈，流速1.8毫升/分鐘。 實例35.  2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(32)
Figure 02_image387
2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯之製備係說明於下。 (3R,4R,5R)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮之製備
Figure 02_image389
將(3R,4R,5R)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇(15.0克)與MTBE(60.0毫升)、溴化鉀(424.5毫克)、水性磷酸氫二鉀溶液(2.5M，14.3毫升)、及TEMPO(56毫克)結合。將此混合物冷卻至約1℃。將水性漂白溶液(7.9重量%)分次地徐緩裝入直至經由澱粉/碘化物試驗顯示起始材料完全消耗為止。分層，再將水性層以MTBE萃取。將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮，即得固狀產物。 (4-胺基-7-碘吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤)之製備
Figure 02_image391
將N-碘琥珀醯亞胺(17.01g；75.6毫莫耳)分次地裝至4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三𠯤(10.03克，74.8毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(70.27克)冷溶液中，同時保持內容物於約0℃。反應完成後(於約0℃約3小時)，將反應混合物轉移至1 M氫氧化鈉水性溶液(11克氫氧化鈉及276毫升水)中，同時保持內容物於約20-30℃。將所得漿液於約22℃攪動1.5小時，然後過濾。將固狀物以水(50毫升)潤洗，再於約50℃、於真空下乾燥，即得固狀之4-胺基-7-碘吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.78 (br s, 2H), 6.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.4 Hz, 1H)。13 C NMR(101 MHz, DMSO-d6 ) δ 155.7, 149.1, 118.8, 118.1, 104.4, 71.9。MS m/z=260.97 [M+H]。 經由(4-胺基-7-碘吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三𠯤)進行之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
Figure 02_image393
將碘鹼2(81克)及四氫呋喃(1.6升)裝至於氮氣氛下之反應器中。將所得溶液冷卻至約5℃，再將TMSCl(68克)裝入。然後將苯基氯化鎂(PhMgCl，345毫升，1.8 M之四氫呋喃液)徐緩地裝入，同時保持內溫約≤5℃。將反應混合物於約0℃攪拌30分鐘，然後冷卻至約 -15℃。將異丙基氯化鎂-氯化鋰(i PrMgCl-LiCl，311毫升，1.1 M之四氫呋喃液) 徐緩地裝入，同時保持內溫低於約-12℃。於約-15℃攪拌約10分鐘後，將反應混合物冷卻至約-20℃，再將內酯1(130克)之四氫呋喃(400毫升)溶液裝人。然後將反應混合物於約-20℃攪動約1小時，再以乙酸(57毫升)令反應中止。將反應混合物加溫至約0℃，再以水性碳酸氫鈉(5重量%，1300毫升)調整至pH 7-8。然後將反應混合物以乙酸乙酯(1300毫升)稀釋，再將有機及水性層分離。將有機層以1N鹽酸(1300毫升)、水性碳酸氫鈉(5重量%，1300毫升)、及鹽水(1300毫升)清洗，然後於無水硫酸鈉上乾燥，再濃縮至乾。藉矽膠管柱層析法使用由甲醇及乙酸乙酯之混合液組成之梯度予以純化，即得產物。 (2-(((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯)(Sp 及Rp 之混合物)之製備：
Figure 02_image395
將L -丙胺酸 2-乙基丁酯鹽酸鹽(5.0克，23.84毫莫耳)與二氯甲烷(40毫升)結合，冷卻至約-78℃，再將二氯磷酸苯酯(3.65毫升，23.84毫莫耳)加入。將三乙胺(6.6毫升，47.68毫莫耳)於約-78℃於約60分鐘期間加入，再將所得混合物於周圍溫度攪拌3小時。將反應混合物冷卻至約0℃，再將五氟酚(4.4克，23.84毫莫耳)加入。將三乙胺(3.3毫升，23.84毫莫耳)於約60分鐘期間加入。將混合物於周圍溫度攪拌約3小時，再於減壓下濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯中，以水性碳酸鈉溶液清洗數次，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷之梯度(0至30%)純化。將含產物之流份於減壓下濃縮，即得固狀之2-(((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.41 - 7.32 (m, 4H), 7.30 - 7.17 (m, 6H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 4H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 8H), 1.40 - 1.31 (m, 8H), 0.88 (t, J=7.5 Hz, 12H).31 P NMR (162 MHz, 氯仿-d) δ -1.52。19 F NMR (377 MHz, 氯仿-d) δ -153.63, -153.93 (m), -160.05 (td, J=21.9, 3.6 Hz), -162.65 (qd, J=22.4, 20.5, 4.5 Hz)。MS m/z=496 [M+H]。 (2-(((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙酸丁酯)之製備
Figure 02_image397
將L-丙胺酸-2-乙基丁酯鹽酸鹽(40.10克，0.191毫莫耳)溶於二氯甲烷(533克)中，再將溶液邊攪拌於氮(氣體)下冷卻至約-15℃。將二氯磷酸苯酯(40.32克，0.191莫耳)加入，其後將三乙胺(41.58克，0.411毫莫耳)徐緩加入，再將反應混合物於約-15℃攪拌約1.5小時。將五氟酚(35.14克，0.191莫耳)其後將三乙胺(19.23克，0.190莫耳)加入，再將反應混合物攪拌約2小時。將反應混合物加溫至約0℃，再將0.5 M鹽酸(279.19克)加入。將混合物加溫至約22℃，再將有機層分離出，再以5%碳酸氫鉀水性溶液(281克)然後水(281克)清洗。將整除份之有機層 (604.30克溶液中之453.10克)濃縮至約120毫升之量，將乙酸異丙酯(157克)加入，再將溶液濃縮至乾。將殘留物溶於乙酸異丙酯(158克)中。將所得溶液濃縮至約120毫升之量，再將溫度調整至約45℃。將正庚烷(165克)加入，再將混合物於約1小時期間冷卻至22℃。將正庚烷(167克)加入，再將混合物冷卻至約0℃。將三乙胺(2.90克，0.0287莫耳)加入，再將混合物於0℃攪拌約17小時。將混合物過濾，將固狀物以正庚烷(145克)潤洗，再將固狀物於真空下、於約40℃乾燥約15小時，即得((S)-(五氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯。 ((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯之製備：
Figure 02_image399
將L-丙胺酸-2-乙基丁酯鹽酸鹽(20.08克，95.8毫莫耳)及乙酸異丙酯(174克)之漿液邊攪拌邊冷卻至約-20℃。將二氯磷酸苯酯(20.37克，96.5毫莫耳)加入，其後將三乙胺(20.97克，207.2毫莫耳)徐緩加入，再將混合物於約 -20℃攪拌約1小時。將4-硝基酚(13.23克，95.1毫莫耳)加入，其後將三乙胺(10.01克，98.8毫莫耳)徐緩加入，再將反應混合物攪拌約1.5小時。將反應混合物加溫至約0℃，再將0.5 M鹽酸(140克)加入。將有機層分離出，再以5%碳酸鈉(2×100克)及10%氯化鈉(2×100克)清洗。然後將有機層濃縮至約80毫升之量，再將乙酸異丙酯(4克)其後正庚烷(110克)加入。將產物晶種(0.100克)其後將第二份正庚烷(110克)加入，再將混合物冷卻至約0℃。將1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯(1.49克，9.79毫莫耳)加入，再將混合物於約0℃攪拌約21小時。將所得固狀物過濾，再首先以正庚烷(61克)然後以水(2×100克)清洗。將固狀物以水(200克)攪拌約1.5小時，過濾，再以水(3×100克)然後正庚烷(61克)潤洗。將所得固狀物於真空下、於約40℃乾燥約19小時，即得((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯。 標題化合物(Sp 及Rp 之混合物)之製備：
Figure 02_image401
將核苷(29毫克，0.1毫莫耳)及膦醯胺(60毫克，0.12毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)於周圍溫度結合。將三級丁基氯化鎂(1M之四氫呋喃液，0.15毫升)徐緩地加入。約1小時後，將反應以乙酸乙酯稀釋，以水性檸檬酸溶液(5重量%)、水性飽和碳酸氫鈉溶液及飽和鹽水溶液清洗。將有機相於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及二氯甲烷(0至5%)之梯度予以純化。將含產物之流份於減壓下濃縮，即得產物。 (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羧腈之製備：
Figure 02_image403
於周圍溫度將硫酸(18M，1.44毫升)加至(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(5.8克，0.02莫耳)、2,2-二甲氧基丙烷(11.59毫升，0.09莫耳)及丙酮(145毫升)之混合物中。再將混合物加溫至約45℃。約30分鐘後，將混合物冷卻至周圍溫度，再將碳酸氫鈉(5.8克)及水(5.8毫升)加入。15分鐘後，將混合物於減壓下濃縮。將殘留物置於乙酸乙酯(150毫升)及水(50毫升)中。將水性層以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得粗製之(2R,3R,4S, 5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.84 (s, 1H), 6.93 (d,J =4.6 Hz, 1H), 6.89 (d,J =4.6 Hz, 1H), 5.40 (d,J =6.7 Hz, 1H), 5.00 (dd,J =6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。MS m/z=332.23 [M+1]。 (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羧腈TsOH鹽之製備：
Figure 02_image405
於周圍溫度將對甲苯基磺酸(3.59克，1.1當量)加至(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(5.0克，17.2毫莫耳，1.0當量)、2,2-二甲氧基丙烷(10.5毫升，86毫莫耳，5.0當量)及丙酮(25毫升)之混合物中。將混合物於周圍溫度攪拌。約30分鐘後，將乙酸異丙酯(25毫升)於約一小時期間加入。將所得漿液過濾，再以2：1庚烷：乙酸異丙酯(25毫升)潤洗。將產物於真空下、於約40℃乾燥。 (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羧腈之製備：
Figure 02_image407
於周圍溫度將對甲苯基磺酸(3.59克，1.1當量)加至(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(5克，17.2毫莫耳，1.0當量)、2,2-二甲氧基丙烷(10.5毫升，86毫莫耳，5.0當量)及丙酮(25毫升)之混合物中。將混合物於周圍溫度攪拌。30分鐘後，將乙酸異丙酯(25毫升)於一小時期間加入。將所得漿液過濾，再以2：1庚烷：乙酸異丙酯(25毫升)潤洗。將產物於真空下、於40℃乾燥。將分離出來之固狀物加至反應器中，再將5%碳酸鉀溶液(50毫升)及乙酸乙酯(50毫升)加入。分層，再將水性層以乙酸乙酯(25毫升)清洗。將結合之有機層以水(25毫升)清洗，然後濃縮至約25毫升。將反應器再填充乙酸異丙酯(25毫升)，再濃縮至約25毫升。將反應器再度地再填充乙酸異丙酯(25毫升)，再濃縮至25毫升。將所得溶液晶種，產生濃稠漿液。將庚烷(25毫升)於一小時期間加入。將所得漿液過濾，再以2：1庚烷：乙酸異丙酯(25毫升)潤洗。將產物於真空下、於40℃乾燥。() (2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.84 (s, 1H), 6.93 (d,J =4.6 Hz, 1H), 6.89 (d,J =4.6 Hz, 1H), 5.40 (d,J =6.7 Hz, 1H), 5.00 (dd,J =6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。MS m/z=332.23 [M+1]。 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯之製備：
Figure 02_image409
將乙腈(100毫升)與2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(9.6克，21.31毫莫耳)、基質醇(6.6克，0.02莫耳)、氯化鎂((1.9克，19.91毫莫耳)於周圍溫度結合。將混合物攪動約15分鐘，再將N ,N -二異丙基乙胺(8.67毫升，49.78毫莫耳)加入。約4小時後，將反應以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，冷卻至約0℃，再與水性檸檬酸溶液(5重量%，100毫升)結合。將有機相以水性檸檬酸溶液(5重量%，100毫升)及水性飽和氯化銨溶液(40毫升)、水性碳酸鉀溶液(10重量%，2×100毫升)、及水性飽和鹽水溶液(100毫升)清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥，再於減壓下濃縮，即得粗製產物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 5.34 (d,J =6.7 Hz, 1H), 4.98 (dd,J =6.6, 3.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.02 (dd,J =10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.91 (dd,J =10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.83 (dq,J =9.7, 7.1 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.36 - 1.21 (m, 7H), 0.86 (t,J =7.4 Hz, 6H)。MS m/z=643.21 [M+1]。 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(化合物32)之製備
Figure 02_image411
將粗製縮丙酮(acetonide，12.85克)與四氫呋喃(50毫升)結合，再於減壓下濃縮。將殘留物置於四氫呋喃(100毫升)中，冷卻至約0℃，再將濃鹽酸(20毫升)徐緩地加入。令混合物加溫至周圍溫度。藉HPLC分析顯示起始材料已消耗後，將水(100毫升)其後將水性飽和碳酸氫鈉溶液(200毫升)加入。將混合物以乙酸乙酯(100毫升)萃取，將有機相以水性飽和鹽水溶液(50毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析法使用甲醇及乙酸乙酯之梯度(0至20%)予以純化。將含產物之流份於減壓下濃縮，即得產物。 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(化合物32)之製備
Figure 02_image413
將80%水性甲酸溶液(1.5毫升)加至含2-(((S)-(((3aR, 4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(30毫克，0.05毫莫耳)之小管瓶中。於約20℃ 18小時後，藉HPLC及LC-MS證實已完全轉化。MS (m/z)=603(M+1)+ 。 經由直接偶合法進行之2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(化合物32)之製備
Figure 02_image415
將N,N-二甲基乙醯胺(10毫升)裝至(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(0.5克，2毫莫耳)、2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(0.9克，2毫莫耳)、及氯化鎂(0.2克，2毫莫耳)之混合物中。將所得混合物邊恆定攪拌邊加溫至約30℃。然後將N,N-二異丙基乙胺(0.7毫升，4毫莫耳)徐緩地加入，再將反應混合物攪拌約6小時。將水(10毫升)其後2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF，10毫升)裝入，再將有機及水性相分離。然後將水性層以2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF，10毫升)反萃取。將有機層結合，再以10重量%檸檬酸溶液(10毫升)其後10重量%碳酸鉀溶液(10毫升)、及水(10毫升)清洗。將小量之鹽水加入以將乳膠於水洗中再溶解，其後分層。將有機層蒸發至乾以得0.65克泡沫狀物。然後將乙酸異丙酯(2.6毫升)加入，再將混合物加溫至約40℃以達成溶解。將溶液冷卻至約20℃，再將混合物攪拌約3天。將固狀物藉過濾法分離出來，再將濾塊以小量之乙酸異丙酯清洗。將固狀物乾燥，即得2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯。
Figure 02_image417
將N,N-二甲基乙醯胺(4毫升)裝至(2R,3R,4S, 5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(0.2克，0.7毫莫耳)、2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(0.3克，0.7毫莫耳)、及氯化鎂(0.1克，1毫莫耳)之混合物中。將所得混合物邊恆定攪拌邊加溫至約30℃。然後將N,N-二異丙基乙胺(0.3毫升，2毫莫耳)徐緩地加入，再將反應混合物攪拌5小時。經由UPLC分析法證實轉化成產物。 (3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備
Figure 02_image419
將7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺(13.9克，53.5毫莫耳)於四氫呋喃(280毫升)中製備。將溶液冷卻至約0℃，再將TMSCl(13.6毫升，107毫莫耳)加入。將反應混合物攪拌約20分鐘，然後將苯基氯化鎂(PhMgCl，2 M之四氫呋喃液；53.5毫升，56.8毫莫耳)加入，同時保持內溫低於約5℃。將反應混合物於約0℃攪動約30分鐘，然後冷卻至約-20℃。然後將異丙基氯化鎂-氯化鋰(i PrMgCl-LiCl，1.3 M之四氫呋喃液，43.1毫升，56毫莫耳)加入，同時保持內溫低於約-15℃。將反應混合物於約-20℃攪動約30分鐘。
於不同燒瓶內，將(3R,4R,5R)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(25.0克，50.9毫莫耳，0.83當量)於氯化鑭-2氯化鋰(LaCl3 -2LiCl，0.6 M之四氫呋喃液，85毫升，50.9毫莫耳)中製備。然後將溶液轉移至格任亞溶液(Grignard solution)中，同時保持內溫低於 -20°C。將所得反應混合物於約-20℃攪動約4小時。
以1 M鹽酸(140毫升)令反應中止，再將混合物加溫至周圍溫度。將乙酸乙酯(140毫升)加入，再將有機及水性相分離。將水層以乙酸乙酯(200毫升)萃取。將結合之乙酸乙酯層接續地以飽和水性碳酸氫鈉(2×200毫升)、水(200毫升)、及鹽水(200毫升)萃取。將有機層濃縮，然後藉矽膠層析(30% 乙酸乙酯/己烷)純化，即得(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 - 7.88 (m, 1H), 7.51 (d,J =4.8 Hz, 0.5H), 7.02 - 6.92 (m, 0.5H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 5.66 - 5.24 (m, 3H), 4.49 - 3.50 (m, 4H), 0.97 - 0.78 (26H), 0.65 (s, 1.5H), 0.19 - 0.00 (m, 15.5H), -0.22 (s, 1H), -0.55 (s, 1H)。MS m/z=626 (M+H)。 (2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈之製備
Figure 02_image421
將(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇(1.50克，2.40毫莫耳)之二氯甲烷(15毫升)溶液冷卻至約-40℃。邊保持溫度低於-20℃邊將三氟乙酸(0.555毫升，7.20毫莫耳)加入。於不同燒瓶內，於約15℃將三氟甲磺酸三甲基矽酯(2.60毫升，14.4毫莫耳)加至5毫升二氯甲烷(5毫升)中，其後將三甲基氰矽烷(1.92毫升，14.4毫莫耳)加入，再將溶液冷卻至約-30℃。將此已冷卻之溶液加至(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇溶液中，同時保持溫度低於 -25℃。將反應混合物於約-30℃攪拌15分鐘。以三乙胺(3.34毫升，24.0毫莫耳)令反應中止，再將混合物加溫至約0℃。將水(50毫升)加入，同時保持溫度低於約20℃。當添加完成時，將混合物於室溫攪拌15分鐘。分層，再將有機層接續地以氫氧化鉀 (20毫升)、水(20毫升)、及鹽水(20毫升)清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，濃縮，然後藉矽膠層析(30% 乙酸乙酯/ 己烷)予以純化，以得3.8：1非鏡像異構物混合物形式之產物。將混合物藉製備HPLC(乙腈0至95%之水液)進一步純化，即得單一非鏡像異構物形式之產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.14-7.92 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 6.95 (d,J =4.8 Hz, 1H), 6.88 (d,J =4.4 Hz, 1H),5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=7.7, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J=5.9, 4.1, 1.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.56 (td, J=7.8, 3.9 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.75 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), -0.15 (s, 3H), -0.62 (s, 3H). MS m/z=520 (M+H)。 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-氰基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯之製備
Figure 02_image423
將四氫呋喃(0.3毫升)裝至(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(16毫克，0.03毫莫耳)、2-(((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(17毫克，0.04毫莫耳)及氯化鎂(4毫克，0.05毫莫耳)之混合物中。將所得混合物邊恆定攪拌邊加溫至約50℃。然後將N,N-二異丙基乙胺(0.013毫升，0.08毫莫耳)加入，再將反應混合物攪拌21小時。經由UPLC及LC-MS分析法證實轉化成產物。MS m/z=831 (M+H)。
Figure 02_image425
將(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-羧腈(16毫克，0.03毫莫耳)之四氫呋喃(0.3毫升)溶液冷卻至-10℃。將三級丁基氯化鎂(t BuMgCl，0.07毫升，0.07毫莫耳)逐滴加入，其後將2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯(22毫克，0.04毫莫耳)之四氫呋喃(0.15毫升)溶液加入。將反應混合物加溫至5℃，再攪拌16小時。以甲醇令反應中止，濃縮，然後藉矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得產物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.11 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.88 (br s, 2H), 5.35 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.24 (dd, J=4.5, 1.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.96 (dd, J=10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 1.48 (h, J=6.2 Hz, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 7H), 0.96 (s, 9H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 6H), 0.80 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), -0.13 (s, 3H), -0.56 (s, 3H)。31 P NMR (162 MHz, CDCl3 ) δ 2.74 (s)。MS m/z=831 (M+H)。 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯之製備
Figure 02_image427
將粗製之2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-氰基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯溶液冷卻至約0℃，再將濃鹽酸(0.05毫升，0.62毫莫耳)徐緩地加入。將反應混合物攪拌於約20℃攪拌約72小時。經由UPLC LC-MS分析法證實轉化成產物。MS m/z=603 (M+H)。
Figure 02_image429
於氟化物或酸中之2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-3,4-雙((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-氰基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯溶液可脫保護成2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(S)-2-乙基丁酯溶液。代表性氟化物包括(但不限定於)四丁基氟化銨(TBAF)、氟化鉀(KF)、吡錠氫氟酸鹽、三乙銨氫氟酸鹽、氟化氫、鹽酸、甲苯磺酸、或任何其他適當的氟化物源。代表性之酸包括(但不限定於)於Greene, T. W.；Wuts, P. G. M.Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons： New York, 2006中所見者。
本案所引述之所有公開、專利、及專利文件均併入本案中以供參考，就猶如個別併入以供參考一般。
本發明已根據各種具體及較佳實施態樣及技術予以說明。然而，熟諳此藝者應理解，在保持本發明精髓及範圍內的情況下可進行許多變化及修飾。
Figure 109120726-A0101-11-0001-1

Claims (7)

  1. 一種製備式(V-a)或(V-b)化合物之方法，
    Figure 109120726-A0305-02-0160-1
    或
    Figure 109120726-A0305-02-0160-2
     該方法包含：於適於製備該式(V-a)或(V-b)化合物之條件下形成反應混合物，該反應混合物包含去質子化劑、矽烷基化劑、偶合劑、添加劑、式(VI-a)化合物：
    Figure 109120726-A0305-02-0160-3
     及式(VII)化合物：
    Figure 109120726-A0305-02-0160-4
     其中Rb各自獨立地為羥基保護基；或者，相鄰碳上之兩個Rb基可結合以形成-C(R19)2-基；R10為H或矽基；且 R19為H、C1-C8烷基、或苯基，其中該去質子化劑為鋰偶合劑或鎂偶合劑；且該添加劑為BF3-OEt2、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、FeCl3、LiCl、LiBr、TiCl(OiPr)3、ScCl3、Bu4NBr+LaCl3-2LiCl、nLaCl3+mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、LaCl3+2LiCl、Sm(OTf)3+LiCl、SmCl3、雙[2-(N,N-二甲胺基)乙基]醚、TMEDA、NdCl3、NdCl3+CsCl、nNdCl3+mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、NdCl3+2LiCl、NdCl3+LiBr、NdCl3+LiI、NdBr3、NdBr3+CsCl、nNdBr3+mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、NdBr3+2LiCl、NdBr3+LiBr、NdBr3+LiI、Nd(OTf)3、CeCl3、CeCl3+CsCl、nCeCl3+mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、CeCl3+2LiCl、CeCl3+LiBr、CeCl3+LiI、CeBr3、Ce(OTf)3、YCl3、YCl3+CsCl、nYCl3+mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、YCl3+2LiCl、YCl3+LiBr、YCl3+LiI、YBr3、YBr3+CsCl、nYBr3+mLiCl(其中m為0.5至50，n為1至100)、YBr3+2LiCl、YBr3+LiBr、YBr3+LiI、Y(OTf)3、LaCl3、La(OTf)3、MgCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、Bu4NCl、二乙二醇二乙基醚(DGDE)、DGDE+Bu4NCl、DGDE+Bu4NBr、DGDE+Bu4NI、CaCl2、CaBr2、CaI2、Ca(OTf)2、YCl3、YCl3-2LiCl、或YCl3-LiCl，或其組合。
  2. 如請求項1之方法，其中該矽烷基化劑為氯-矽烷；且該偶合劑為建基於鎂之偶合劑。
  3. 如請求項1之方法，其中該去質子化劑為PhMgCl；該矽烷基化劑為TMSCl；該偶合劑為iPrMgCl；且該羥基保護基為苄基。
  4. 如請求項1之方法，包含製備具以下結構之式(V-a)化合物：
    Figure 109120726-A0305-02-0162-5
    或具以下結構之式(V-b)化合物：
    Figure 109120726-A0305-02-0162-6
     該方法包含：於適於製備該式(V-a)或(V-b)化合物之條件下形成反應混合物，該反應混合物包含TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、添加劑、具以下結構之式(VI-a)化合物：
    Figure 109120726-A0305-02-0162-7
     及該式(VII)化合物：
    Figure 109120726-A0305-02-0163-8
  5. 如請求項1之方法，包含製備具以下結構之式(V-a)化合物，
    Figure 109120726-A0305-02-0163-9
     該方法包含：於適於製備該式(V-a)化合物之條件下形成反應混合物，該反應混合物包含TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl-LiCl、添加劑、具以下結構之式(VI-a)化合物：
    Figure 109120726-A0305-02-0163-10
     及該式(VII)化合物：
    Figure 109120726-A0305-02-0163-11
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該添加劑為Bu4NCl、LaCl3-2LiCl、LaCl3、CeCl3、NdCl3、或YCl3，或其組合。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該添加劑為LaCl3-2LiCl、LaCl3、CeCl3、NdCl3、或YCl3。
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