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JP5147469B2 - グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 - Google Patents

グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 Download PDF

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JP5147469B2
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Description

本発明は、一般式Ｉで表わされるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体：
Figure 0005147469
（式中、Ｒ1〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7c基は本願明細書後述の定義どおりである。）、さらにその互変異生体、立体異性体、それらの混合物及び塩を含む化合物に関する。さらに本発明は、式Ｉで表わされる本発明の化合物を含む医薬組成物ならびに代謝障害治療用医薬組成物を製造するための本発明の化合物の使用に関するものである。さらに、本発明は、本発明の化合物ならびに医薬組成物の製造方法に関する。
ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に抑制効果を有する化合物が、疾病の治療、とりわけ糖尿病の治療用として文献に提案されている。
グルコピラノシルオキシ置換芳香族基及びそれらの調製と、ＳＧＬＴ２阻害薬として見込みのある作用については、国際出願公報ＷＯ98/31697、ＷＯ01/27128、ＷＯ02/083066、ＷＯ03/099836、ＷＯ2004/063209、ＷＯ2004/080990、ＷＯ2004/013118、ＷＯ2004/052902、ＷＯ2004/052903及び米国特許出願第2003/0114390号から公知である。
本発明の目的は、新規なピラノシルオキシ置換ベンゼン誘導体、とりわけナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、特にＳＧＬＴ２に対して活性を有する誘導体を見出すことである。本発明のさらなる目的は、生体外及び／又は生体内におけるナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２への阻害効果は公知のものよりも改善されているが、構造的には同様の化合物であり、及び／又は、薬理学的もしくは薬物動態学的特性はより優れたピラノシルオキシ置換ベンゼン誘導体を発見することである。
本発明の別の目的は、代謝障害、とりわけ糖尿病の予防及び／又は治療に適した新規な医薬組成物を提供することである。
また、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供することについて記載する。
本発明の他の目的については、前述及び後述の所見からすぐに当業者には明らかになるであろう。
本発明の第１の態様は、一般式Ｉのグルコピラノシルオキシ置換ベンゼン誘導体、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物及び塩に関する。
Figure 0005147469
（式中、
Ｒ1はＡ群の定義から選択されるが、Ｒ3がＢ群の定義から選択される場合は、Ｒ1はさらに水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子で置換されたエチル基、C1-4-アルコキシ、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜５個のフッ素原子で置換されたエトキシ基、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換されたC1-4-アルキル基、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換されたC2-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ又は水酸基の定義から選択されてもよく、
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環においては、１個又は２個のメチレン基が互いに独立してＯ又はＣＯで置換されていてもよく、
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、水酸基、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを示し、前記アルキル基又はアルコキシ基はフッ素でモノ置換又は多置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｂ群の定義から選択されるが、Ｒ1がＡ群の定義から選択される場合は、Ｒ3はさらに水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-6-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ、C2-4-アルキニル-C14-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキリデンメチル、水酸基、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリールオキシ、アリール-C1-3-アルキル-オキシ、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルもしくはメトキシ基、１〜５個のフッ素原子で置換されたC2-4-アルキルもしくはC2-4-アルコキシ、シアノ基で置換されたC1-4-アルキル基、水酸基もしくはC1-3-アルキルオキシ基で置換されたC1-4-アルキル基、シアノ、カルボキシル、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-3-アルキルアミノ)カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、(C1-4-アルキル)カルボニルアミノ、C1-4-アルキルスルホニルアミノ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アリ
ールスルホニルアミノ、アリール-C1-3-アルキルスルホニルアミノ又はアリールスルホニルの定義から選択されてもよく、
Ｒ4、Ｒ5は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、１〜３個のフッ素で置換されたメチルもしくはメトキシ基を表し、
Ａは、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール-C1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、シアノ又はニトロを表し、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素又は塩素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるＬ１基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、１又は２個のメチレン基が互いに独立してＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNで置換されていてもよく、
Ｂは、トリ-(C1-4-アルキル)シリル-C1-6-アルキル、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、
モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ニトロ、C3-10-シクロアルキルオキシ、C5-10-シクロアルケニルオキシ、C3-10-シクロアルキルスルファニル、C3-10-シクロアルキルスルフィニル、C3-10-シクロアルキルスルホニル、C5-10-シクロアルケニルスルファニル、C5-10-シクロアルケニルスルフィニル、C5-10-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルファニル又はヘテロアリールスルフィニルを示し、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素又は塩素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるＬ１基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、１又は２個のメチレン基が互いに独立してＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNで置換されていてもよく、
ＲNは、水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルスルホニルを表し、
Ｌ１は互いに独立して、水酸基、シアノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール-C1-3-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択され、
Ｌ２は互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択され、
Ｒ6、Ｒ7a、
Ｒ7b、Ｒ7cは互いに独立して、水素、(C118-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択されるものを意味し、
前記の基の定義で記載したアリール基は、同一又は異なるＬ２基でモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を意味し、
前記の基の定義で記載したヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基、イソキノリニル基又はテトラゾリル基を意味するか、あるいは、
１個又は２個のメチン基が窒素原子で置換された、ピロリル基、フラニル基、チエニル基又はピリジル基を意味するか、あるいは、
１個〜３個のメチン基が窒素原子で置換された、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基を意味し、
前記ヘテロアリール基は、同一又は異なるＬ２基でモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
特に記載のない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐していてもよい。）
本発明の一般式Ｉで表わされる化合物及びその医薬的に許容される塩は有用な薬理学的特性を有し、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、とりわけＳＧＬＴ２に対して阻害効果を有する。さらに、本発明の化合物は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ１に対しても阻害効果を示すことができる。ＳＧＬＴ１に対する実行可能な阻害効果に比べ、本発明の化合物はＳＧＬＴ２への阻害の方を選択的に選ぶ。
また、本発明は、無機酸又は有機酸による本発明の化合物の医薬的に許容される塩に関する。
また、本発明は、本発明の化合物又は本発明による医薬的に許容される塩を少なくとも１種を含み、かつ１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関するものである。
また、本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、とりわけＳＧＬＴ２の抑制が効果的な疾病又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物を製造するための、少なくとも１種の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の１つの使用に関する。
また、本発明は、代謝障害の治療に適した医薬組成物を製造するための、少なくとも１種の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の１つの使用に関する。
また、本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、とりわけＳＧＬＴ２を抑制する医薬組成物を製造するための、少なくとも１種の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の１つの使用に関する。
さらに本発明は、本発明の医薬組成物の製造方法に関するものであって、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の１つを、化学的方法以外の方法で１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と混和させることを特徴とする製造方法に関する。
また、本発明は、本発明による一般式Ｉで表わされる化合物の製造方法に関するものであって、
ａ）本願明細書前記及び後記で定義される一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式IIの化合物：
Figure 0005147469
（式中、
Ｒ’が、水素、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを示し、該アルキル又はアリール基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
Ｒ8a、Ｒ8b、
Ｒ8c、Ｒ8dは互いに独立して、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c基についての本願明細書前述及び後述の定義の１つを有するか、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール基もしくはアセタール基を示し、なかでもアルキリデンケタールもしくはアリールアルキリデンケタール基又はアセタール基を示し、いずれの場合も２つの隣り合う基、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dが環状ケタール基もしくは環状アセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成してもよく、この場合、上記エチレンブリッジは、２個の酸素原子とピラノース環の２個の炭素原子と一緒になって、置換ジオキサン環、とりわけ2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成し、アルキル、アリール及び／又はベンジル基がハロゲン又はC1-3-アルコキシ基でモノ置換又は多置換されていてもよく、かつ、ベンジル基がジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
Ｒa、Ｒb、Ｒcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを示し、該アリール基又はアルキル基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
上記の基の定義で記載したアリール基は、フェニル基又はナフチル基を意味し、好ましくはフェニル基を意味し、
Ｒ1〜Ｒ5及びＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは本願明細書前述及び後述の定義のとおりである。）を
ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で還元剤と反応させ、存在するいずれの保護基も同時または順次に開裂させるか、あるいは、
ｂ）Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが水素を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式IIIの化合物：
Figure 0005147469
（式中、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8d及びＲ1〜Ｒ5は、本願明細書前述及び後述の定義のとおりであるが、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8d基のうち少なくとも１つは水素ではない。）を加水分解し、
さらに所望であれば、こうして得られたＲ6が水素原子である一般式Ｉの化合物を、アシル化して一般式Ｉで表わされる対応のアシル化合物に変換、及び／又は、
必要であれば、前記の反応で使用された保護基をいずれも開裂、及び／又は、
所望であれば、こうして得られた一般式Ｉの化合物を立体異性体に分離、及び／又は、 所望であれば、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩に、とりわけ製薬的使用のために医薬的に許容される塩に変換することを特徴とする製造方法に関する。
さらに、本発明は、一般式IIで表わされる化合物：
Figure 0005147469
（式中、Ｒ’は水素原子、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを示し、該アルキル基又は該アリール基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
Ｒ8a、Ｒ8b、
Ｒ8c、Ｒ8dは互いに独立して、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c基について記載の定義の１つを有するか、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール基もしくはアセタール基を示し、いずれの場合も２つの隣り合う基、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、環状ケタール基もしくは環状アセタール基を形成してもよく、あるいはピラノース環の２個の酸素原子と一緒になって、置換2,3-オキシジオキサン環、とりわけ2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成してもよく、アルキル、アリール及び／又はベンジル基はハロ
ゲン又はC1-3-アルコキシ基でモノ置換又は多置換されていてもよく、かつ、ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
Ｒa、Ｒb、Ｒcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを示し、該アルキル基又は該アリール基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
上記の基の定義で記載したアリール基は、フェニル基又はナフチル基を意味し、好ましくはフェニル基を意味し、
Ｒ1〜Ｒ5及びＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは本願明細書前述及び後述の定義のとおりである。）の製造方法に関するもので、
下記一般式IV：
Figure 0005147469
（式中、Halは塩素、臭素、ヨウ素を示し、Ｒ1〜Ｒ5は本願明細書前述及び後述の定義のとおりである。）で表わされるハロゲン−ベンジルベンゼン化合物のハロゲン−金属交換又は炭素−ハロゲン結合中への金属の挿入によって、さらに任意で金属交換を続行して得ることができる有機金属化合物（Ｖ）を、一般式VI：
Figure 0005147469
（式中、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは本願明細書前述及び後述の定義のとおりである。）で表わされるグルコノラクトンに加え、
さらに、得られた付加物を好ましくはその場で、水又はR'-OHで表わされるアルコール（式中、R'は置換されていてもよいC1-4-アルキル基を示す）と、例えばメタンスルホン酸、硫酸、塩酸、酢酸又は塩化アンモニウム等の酸の存在下で反応させ、さらに任意でR'が水素を示す水との反応で得られた生成物は、例えば対応する酸塩化物又は酸無水物等のアシル化剤との反応を引き続き行って、式IIの生成物（式II中、Ｒ’は(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを示し、これらは記載のごとく置換されていてもよい）に変換
する、製造方法に関する。
前記の中間体、とりわけ式IV、II、及びIIIの中間体も本発明の対象である。
特に記載のない限り、基、残基及び置換基、とりわけＲ1〜Ｒ5、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＲN、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは、前記及び本願明細書後記に定義されているとおりである。
残基、置換基又は基が、１つの化合物で何度か出てくる場合、それらは同一の定義又は異なる定義を有していてもよい。
本発明によると、好ましいグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、一般式Ｉの化合物、及び、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物及び塩である：
Figure 0005147469
（式中、
Ｒ1はＡ群の定義から選択されるが、Ｒ3がＢ群の定義から選択される場合は、Ｒ1はさらに、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子で置換されたエチル基、C1-4-アルコキシ、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、１〜５個のフッ素原子で置換されたエトキシ基、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換されたC1-4-アルキル基、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換されたC2-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ又は水酸基の定義から選択されてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環においては、１個又は２個のメチレン基が互いに独立してＯ又はＣＯで置換されていてもよく、
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、水酸基、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを示し、前記アルキル基又はアルコキシ基がフッ素でモノ置換又は多置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｂ群の定義から選択されるが、Ｒ1がＡ群の定義から選択される場合は、Ｒ3はさらに、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-6-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキリデンメチル、水酸基、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-ア
ルコキシ、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリールオキシ、アリール-C1-3-アルキル-オキシ、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルもしくはメトキシ基、１〜５個のフッ素原子で置換されたC2-4-アルキルもしくはC2-4-アルコキシ基、シアノ基で置換されたC1-4-アルキル基、水酸基もしくはC1-3-アルキルオキシ基で置換されたC1-4-アルキル基、シアノ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-3-アルキルアミノ)カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、(C1-4-アルキル)カルボニルアミノ、C1-4-アルキルスルホニルアミノ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール-C1-3-アルキルスルホニルアミノ又はアリールスルホニルの定義から選択されてもよく、
Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、１〜３個のフッ素で置換されたメチルもしくはメトキシ基を表し、
Ａは、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール-C1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、シアノ又はニトロを表し、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素又は塩素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるＬ１基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、１又は２個のメチレン基が互いに独立してＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNで置換されていてもよく、
Ｂは、トリ-(C1-4-アルキル)シリル-C1-6-アルキル、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルファニル又はヘテロアリールスルフィニルを示し、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素又は塩素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるＬ１基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、１又は２個のメチレン基が互いに独立してＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNで置換されていてもよく、
ＲNは、水素又はC1-4-アルキル基を表し、
Ｌ１は互いに独立して、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール-C1-3-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択され、
Ｌ２は互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択され、
Ｒ6、Ｒ7a、
Ｒ7b、Ｒ7cは互いに独立して、水素、(C118-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択される定義を有し、
前記の基の定義で記載したアリール基は、フェニル基又はナフチル基を意味し、これらは同一又は異なるＬ２基でモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記の基の定義で記載したヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基を意味するか、あるいは、
１個又は２個のメチン基が窒素原子で置換された、ピロリル基、フラニル基、チエニル基又はピリジル基を意味するか、あるいは、
１個〜３個のメチン基が窒素原子で置換された、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基を意味し、
前記ヘテロアリール基は、同一又は異なるＬ２基でモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
特に記載のない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐していてもよい。）
本発明の化合物におけるそれぞれの基及び置換基の好ましい定義を挙げる。
Ｒ3基は、-CH2ブリッジに対してメタ又はパラ位置であることが好ましく、そのため下記式Ｉ．１及び式Ｉ．２の化合物、特に式Ｉ．２の化合物が好ましい。
Figure 0005147469
Ｌ１、Ｒ1、Ｒ3、Ａ及びＢ群に出てくるアリールという用語は、好ましくはフェニルを表す。
Ｌ１、Ｒ1、Ｒ3、Ａ及びＢ群に出てくるヘテロアリールという用語は、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルを表す。
Ａ群は、好ましくはC2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C1-4-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、シアノ又はニトロを表し、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素又は塩素、好ましくはフッ素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるＬ１基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、１又は２個のメチレン基が互いに独立してＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNで、好ましくはＯ又はＣＯ、最も好ましくはＯで置換されていてもよい。
特に好ましくは、Ａ群は、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、シアノ及びニトロを示し、
前記アルキニル基及びアルケニル基が、フッ素又は塩素、好ましくはフッ素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるＬ１基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記C5-6-シクロアルキル環においては、メチレン基が酸素（Ｏ）で置換されていてもよい。
最も好ましくは、Ａ群は、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ、シアノを示し、C5-6-シクロアルキル基においては、メチレン単位が酸素（Ｏ）で置換されていてもよい。
最も好ましいＡ群の定義の例としては、エチニル、プロパ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、シアノ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。
Ｂ群は、好ましくはトリ-(C1-4-アルキル)シリル-C1-6-アルキル、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、ニトロ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニルを示し、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素又は塩素によって、好ましくはフッ素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるＬ１基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、１又は２個のメチレン基が互いに独立してＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNで、好ましくはＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＲNで、最も好ましくはＯ又はＣＯで置換されていてもよい。
特に好ましくは、Ｂ群は、トリ-(C1-4-アルキル)シリル-C1-6-アルキル、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、ニトロ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニルを示し、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素又は塩素によって、好ましくはフッ素でモノ置換又は多置換されていてもよく、
前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるＬ１基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキル基から選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、１又は２個のメチレン基が互いに独立してＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNで、好ましくはＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＲNで、最も好ましくはＯ又はＣＯで置換されていてもよい。
さらにとりわけ好ましいＢ群は、トリ-(C1-4-アルキル)シリル-C1-6-アルキル、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル基を示し、上記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素でモノ置換又は多置換されているか又は塩素もしくはＬ１基でモノ置換されていてもよく、
前記シクロアルキル基及びシクロアルケニル基において、１又は２個のメチレン基が互いに独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＲNで、とりわけＯ又はＣＯで置換されていてもよい。
最も好ましいＢ群の定義の例としては、トリメチルシリルエチル、エチニル、1-プロピン-1-イル、1-ブチン-1-イル、ターシャリーブチルエチニル、2-ヒドロキシプロパ-2-イルエチニル、2-メトキシプロパ-2-イルエチニル、3-ヒドロキシ-1-プロピン-1-イル、3-メトキシ-1-プロピン-1-イル、エテニル、1-プロペニル、1-ブテニル、ターシャリーブチルエテニル、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロチオフェニルオキシ、1,1-ジオキソテトラヒドロチオフェニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルオキシ、テトラヒドロフラノニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペリジノニルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジノン-3-イルオキシ、テトラヒドロフラニル-スルファニル、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル及びシクロヘキシルスルファニルが挙げられるが、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル又はピロリジノニル環の-NH基は、ＲN、とりわけC1-3-アルキル又はアセチルで置換されていてもよい。
なかでも好ましいのは、トリメチルシリルエチル、エチニル、2-ヒドロキシプロパ-2-イルエチニル、2-メトキシプロパ-2-イルエチニル、3-ヒドロキシ-1-プロピン-1-イル、3-メトキシ-1-プロピン-1-イル、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ及びN-アセチルピペリジン-4-イルオキシである。特記に値する例としては、エチニル、トリメチルシリルエチル、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ及びテトラヒドロピラン-4-イルオキシが挙げられる。
残基又はＡ群、Ｂ群、Ｒ1又はＲ3において、２個のメチレン基がＯ、Ｓ又はＮＲNで置換されているか、あるいはＳ、ＮＲN、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2で置換されているシクロアルキル環又はシクロアルケニル環が存在する場合、それらのメチレン基が互いに直接的に結合していないことが好ましい。しかしながら、２個のメチレン基がＯとＣＯ又はＮＲNとＣＯで置換されている場合は、これらのメチレン基が互いに直接的に結合していてもよく、-O-CO-基又は-NRN-CO基を形成する。
好ましいＬ１基は、水酸基、シアノ、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル及びC1-4-アルキルスルホニルから選択される。
とりわけ好ましいＬ１基の定義は、水酸基、C1-4-アルキルオキシ及びC1-4-アルキルスルファニルから選択される。
Ｌ１が水酸基を表す場合、該水酸基は二重又は三重結合の炭素原子に直接結合しない。
本発明の第１の実施形態による化合物は、一般式Ｉ、特に式Ｉ．１及び式Ｉ．２、好ましくは式Ｉ．２で説明することができ、式中、Ｒ3は本願明細書前記記載のＢ群の定義の１つから選択され、他の基と置換基については本願明細書前記及び後記に定義するもので、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物及び塩を含む。
この実施形態によるとＲ1基の好ましい定義として、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C2-6-アルキニル、C1-4-アルコキシ、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ、１〜３個のフッ素原子で置換したメチル基、１〜５個のフッ素原子で置換したエチル基、１〜３個のフッ素原子で置換したメトキシ基、１〜５個のフッ素原子で置換したエトキシ基、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換したC1-4-アルキル、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換したC2-4-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、水酸基、アミノ、ニトロ又はシアノが挙げられ、該C5-6-シクロアルキル基においてメチレン基は酸素（Ｏ）で置換されていてもよい。
とりわけ好ましい定義は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチニル、プロパ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、水酸基、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキが挙げられ、なかでも特に好ましいのはメチル及び塩素である。
本発明の第２の実施形態による化合物は、一般式Ｉ、特に式Ｉ．１及び式Ｉ．２、好ましくは式Ｉ．２で説明することができ、式中、Ｒ1は本願明細書前記記載のＡ群の定義から選択され、他の基と置換基については本願明細書前記及び後記に定義するもので、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物及び塩を含む。
第２の実施形態によるとＲ3基の好ましい定義として、水素、フッ素、塩素、臭素、水酸基、シアノ、C1-6-アルキル、トリメチルシリルエチル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C1-6-アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロフラノニルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、シクロプロピリデンメチル、アリール又はヘテロアリールが挙げられる。
第２の実施形態によるＲ3基の特に好ましい定義としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ターシャリーブチル、エチニル、1-プロピニル、トリメチルシリルエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロペンチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシ、メチルスルファニル、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、シクロプロピリデンメチル、フェニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルが挙げられる。
第２の実施形態によるＲ3基のとりわけ好ましい定義としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ターシャリーブチル、エチニル、1-プロピニル、トリメチルシリルエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロペンチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシ、メチルスルファニル、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、シクロプロピリデンメチルが挙げられる。これらの特に好ましい定義の例としては、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルエチル、エチニル、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシで、とりわけトリメチルシリルエチル、エトキシ、シクロペンチルオキシ及びテトラヒドロフラン-3-イルオキシが挙げられる。
他の基及び置換基の定義については、一般式Ｉ、式Ｉ．１及び式Ｉ．２、また、本願明細書前記の実施形態で好ましいと考えられるものを挙げる。
Ｒ2基の好ましい定義としては、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、水酸基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ及び１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルが挙げられる。
Ｒ2基の特に好ましい定義としては、水素、フッ素、水酸基、メトキシ、エトキシ及びメチルで、なかでも水素とメチルである。
Ｒ4基の好ましい定義としては水素とフッ素で、とりわけ水素である。
Ｒ5基の好ましい定義としては水素とフッ素で、とりわけ水素である。
ＲN基は、好ましくは水素、メチル、エチル又はアセチルを表す。
本発明によると、Ｒ6基は、好ましくは水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、C1-8-アルキルカルボニル又はベンゾイルを表し、とりわけ水素又は(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルで、なかでも水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルが好ましく、水素又はメトキシカルボニルが特別好ましい。
置換基Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは、好ましくは互いに独立して水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、(C1-18-アルキル)カルボニル、ベンゾイルを表し、特に、水素又は(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニルで、なかでも水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルが好ましい。最も好ましくは、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cは水素を表す。
Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが本発明で水素以外の定義を有する場合、例えば、C1-8-アルキルカルボニルである式Ｉの化合物は、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが水素を表す式Ｉの化合物を合成するための中間体として好適である。
一般式Ｉで表わされる特に好ましい化合物は、式Ｉ．２ａ〜式Ｉ．２ｄ、とりわけ式Ｉ．２ｃから選択される。
Figure 0005147469
式中、Ｒ1〜Ｒ6及びＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7c基は、前述の定義の１つを有するが、とりわけ好適なものとして挙げた定義の１つを有するもので、特に、
Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C2-6-アルキニル、C1-4-アルコキシ、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ、１〜３個のフッ素原子で置換したメチル基、１〜５個のフッ素原子で置換したエチル基、１〜３個のフッ素原子で置換したメトキシ基、１〜５個のフッ素原子で置換したエトキシ基、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換したC1-4-アルキル、水酸基もしくはC1-3-アルコキシ基で置換したC2-4-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、水酸基、アミノ、ニトロ又はシアノ基が挙げられ、該C5-6-シクロアルキル基においてメチレン基は酸素（Ｏ）で置換されていてもよく、特に好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチニル、プロパ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、水酸基、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキが挙げられ、 Ｒ2は、水素、フッ素、水酸基、メトキシ、エトキシ又はメチルを示し、とりわけ水素又はメチルを示し、
Ｒ3は、トリメチルシリルエチル、エチニル、1-プロピン-1-イル、1-ブチン-1-イル、ターシャリーブチルエチニル、2-ヒドロキシプロパ-2-イルエチニル、2-メトキシプロパ-2-イルエチニル、3-ヒドロキシ-1-プロピン-1-イル、3-メトキシ-1-プロピン-1-イル、エテニル、1-プロペニル、1-ブテニル、ターシャリーブチルエテニル、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロチオフェニルオキシ、1,1-ジオキソテトラヒドロチオフェニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルオキシ、テトラヒドロフラノニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペリジノニルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジノン-3-イルオキシ、テトラヒドロフラニル-スルファニル、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル及びシクロヘキシルスルファニルからなるＢ群から選択されるが、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル又はピロリジノニル環の-NH基は、ＲN、とりわけC1-3-アルキル又はアセチルで置換されていてもよく、さらに好ましくは、トリメチルシリルエチル、エチニル、2-ヒドロキシプロパ-2-イルエチニル、2-メトキシプロパ-2-イルエチニル、3-ヒドロキシ-1-プロピン-1-イル、3-メトキシ-1-プロピン-1-イル、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ及びN-アセチルピペリジン-4-イルオキシから選択され、
Ｒ4は、水素又はフッ素、特には水素を示し、
Ｒ5は、水素又はフッ素、特には水素を示し、
Ｒ6は、水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-6-アルキル)カルボニル又はベンゾイルを表し、とりわけ、水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを表し、最も好ましくは水素を示し、
Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは互いに独立して、水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル又はベンゾイルを表し、とりわけ、水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルを表し、最も好ましくは水素を示し、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物及び塩を含む。
本願明細書前記記載の様々な実施形態によると、別の好ましい化合物は、置換基Ｒ3を有するフェニル基が水素とは異なる少なくとも１個の別の置換基Ｒ4及び／又はＲ5を有する化合物である。この変形例によると、特に好ましい化合物は、置換基Ｒ4がフッ素を示す化合物である。
置換基Ｒ3を有するフェニル基は、多くて１個フッ素置換されているものが好ましい。
後述の実験の項に記載の一般式Ｉで表される化合物とその誘導体において、Ｒ6が水素以外の本発明による定義を有するもの、特にＲ6がエトキシカルボニル又はメトキシカルボニルを示すものは、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物を含み、本発明において好ましい。
一般式Ｉで表されると特に好ましい化合物は、以下から選択される：
（１）1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン、
（２）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
（３）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
（４）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
（５）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
（６）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
（７）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
（８）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
（１０）1-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-4-メチル-3-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
（１１）1-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-4-メチル-3-[4-(2-トリメチルシリル-エチル)-ベンジル]-ベンゼン、
（１２）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
（１３）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
（１４）1-フルオロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
（１５）1-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
（１６）1-エチニル-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン及び
（１７）1-メトキシ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
ならびに、Ｒ6が水素以外の本発明による定義を有するもの、特にＲ6がエトキシカルボニル又はメトキシカルボニルを示す上記の誘導体、さらにその互変異生体、立体異性体、それらの混合物を含む。
本発明の方法において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基は本願明細書前記で推奨した定義を有することが好ましい。さらに、Ｒ’は好ましくは水素、C1-3-アルキル又はベンジルを示し、とりわけ水素、エチル又はメチルを表すことが好ましい。Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8d基は互いに独立して、水素、C1-4-アルキルカルボニル又はベンジルを好ましくは示し、とりわけ水素、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルを表すことが好ましい。
本発明は、一般式IV、とりわけ一般式IV'の化合物に関する。
Figure 0005147469
（式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5基は本願明細書前記定義のとおりであり、Ｒ3基は本発明の化合物の合成における中間生成物又は出発原料としてＢ群から選択される。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基は、式１．２ａ〜式１．２ｄの後に記載した定義を有することが特に好ましい。最も好ましいのは一般式IV'の化合物であり、式中、Ｈａｌが塩素、臭素又はヨウ素を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5基が式１．２ａ〜式１．２ｄの後に記載した定義を示し、Ｒ3基がエチニル又はC3-6-1-アルキル-1-イルを示し、エチニル基の場合は-SiR3基で置換されていてもよく（Ｒ基は互いに独立してC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ又はアリールを表す）、一方、前記C3-6-1-アルキル-1-イルの場合は、水酸基又はC1-3-アルコキシで置換されていてもよく、とりわけ水酸基又はメトキシで置換されていてもよい。
本発明は、一般式II、とりわけ一般式II'の化合物に関する。
Figure 0005147469
（式中、Ｒ’、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8d、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は本願明細書の前記及び後記の定義であり、特にＲ’は水素、C1-3-アルキル又はベンジルを示し、とりわけ水素、エチル又はメチルを示し、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8d基は互いに独立して水素、C1-4-アルキルカルボニル又はベンジルを示し、とりわけ水素、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5基は本願明細書前記記載のとおりであり、Ｒ3基は本発明の化合物の合成における中間生成物又は出発原料としてＢ群から選択される。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基が、式１．２ａ〜式１．２ｄの後に記載した定義を有することが特に好ましい。）
本発明の化合物を説明するための前述及び後述のいくつかの用語について、より詳細に定義しておく。
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される原子を示し、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒが特に好ましい。
C1-n-アルキルは、ｎが１〜１８の値をとることができ、炭素原子を１〜ｎ個有する分岐又は分岐していない飽和炭化水素基をさす。このような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ターシャリーペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
C2-n-アルキニルは、ｎが３〜６の値をとり、炭素原子を２〜ｎ個有し、炭素三重結合を含む分岐又は分岐していない炭化水素基をさす。このような基の例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、イソプロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−１−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、１−へキシニル、２−へキシニル、３−へキシニル、４−へキシニル、５−へキシニル等が挙げられる。特に記載のない限り、アルキニル基は１の位置にある炭素を介して分子の残りの部分と結合している。そのため、１−プロピニル、2−プロピニル、１−ブチニル等は、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル等と同じものを意味する。これは、同様にC2-n-アルケニル基にも適用される。
C1-n-アルコキシは、C1-n-アルキル-Ｏ基を指し、C1-n-アルキルは前述の定義のとおりである。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、セカンダリーブトキシ、ターシャリーブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ターシャリーペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。
C1-n-アルキルカルボニルは、C1-n-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）基を指し、C1-n-アルキルは前述の定義のとおりである。このような基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、セカンダリーブチルカルボニル、ターシャリーブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ターシャリーペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルは、炭素原子を３〜ｎ個有するモノ-、ビ-、トリ-又はスピロ-飽和炭素環式基を指す。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。C3-7-シクロアルキルという用語は、飽和単環式基を指すのが好ましい。
C5-n-シクロアルケニルは、本願明細書前記で定義したC5-n-シクロアルキルに少なくとも１個の不飽和Ｃ＝Ｃ二重結合が付加されたものである。
C3-n-シクロアルキルカルボニルは、C3-n-シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）であり、式中、C3-n-シクロアルキルは本願明細書前記で定義したとおりである。
トリ-(C1-4-アルキル)シリルという用語は、同一又は２種もしくは３種の異なるアルキル基を有するシリル基で構成される。
ジ-(C1-4-アルキル)アミノという用語は、同一又は２種の異なるアルキル基を有するアミノ基で構成される。
既に使用し、また後からも出てくるが、フェニル環の中央に向かって示される、フェニル基の置換基の結合の表し方は、特に記載のない限り、該当する置換基がフェニル環の水素原子を担持するいずれの場所に結合してもよいことを意味する。
本発明の化合物は、基本的に、公知の合成方法を用いて得ることができる。該化合物は、下記の本発明による方法で得ることが好ましく、その方法を詳細に述べる。
本発明の式IIで表されるグルコース誘導体は、有機金属化合物の状態である所望のベンジルベンゼン化合物を加えることによって、Ｄ−グルコノラクトン又はその誘導体から合成することができる（ダイアグラム１）。
ダイアグラム１：グルコノラクトンへの有機金属化合物の添加
Figure 0005147469
ダイアグラム１の反応は、一般式IVのハロベンジルベンゼン化合物（式中、Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を示す）を出発物質として行うことが好ましい。ハロ芳香族化合物IVを出発物質として、いわゆるハロゲン−金属交換又は炭素−ハロゲン結合中への金属の挿入のいずれかによって、対応の有機金属化合物（Ｖ）を生成することができる。臭素又はヨウ素置換芳香族基のハロゲン−金属交換は、例えば、ｎ−、セカンダリー又はターシャリーブチルリチウム等のような有機リチウム化合物で行うことができ、結果、対応するリチウム塩芳香族基になる。同様なマグネシウム化合物も、臭化イソプロピルマグネシウム又はジイソプロピルマグネシウム等のような適当なグリニャール化合物を用いてハロゲン−金属交換することで生成することができる。反応温度は好ましくは０〜-100℃、特に好ましくは-10〜-80℃で、不活性溶媒中で反応を行うことが好ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン又は塩化メチレンあるいはこれらの混合物中で行うことが好ましい。こうして得られたマグネシウム化合物又はリチウム化合物は、例えば三塩化セリウム等のような金属塩で任意に金属交換（transmetallised）してもよく、添加するのにふさわしい添加用の有機金属化合物（Ｖ）を形成してもよい。あるいは、ハロ芳香族化合物IVの炭素−ハロゲン結合中に金属を挿入することによって有機金属化合物（Ｖ）を作製することもできる。これに適しているのは、例えばリチウム又はマグネシウム等の金属である。有機金属化合物Ｖを式VIで表されるグルコノラクトン又はその誘導体に添加するには、不活性溶媒又はその混合物中で、好ましくは温度０〜-100℃、特に好ましくは-30〜-80℃で行うことが好ましく、式IIの化合物が得られる。このリチオ化反応及び／又はカップリング反応も低温にならないようにマイクロリアクター及び／又はマイクロミキサで行うのがよい。例えばＷＯ2004/076470記載の方法と同様である。
好適な溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物が挙げられる。さらなる補助物質は用いずに反応を行うこともできるし、あるいは、カップリングパートナーが非反応性の場合は、例えばBF3 *OEt2又はMe3SiCl等のようなルイス酸の存在下で行ってもよい（M. Schlosser著「Organometallics in Synthesis」John Wiley & Sons社出版、チェスター／ニューヨーク／ブリスベン／トロント／シンガポール、1994参照）。Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8d基の好ましい定義は、ベンジル、置換ベンジル、トリアルキルシリルで、特に好ましくは、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、4-メトキシベンジル及びベンジルである。Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c及びＲ8dからなる群の、隣接する２つの基が一緒になって結合する場合、これらの２つの基は、ベンジリデンアセタール、4-メトキシベンジリデンアセタール、イロプロピルケタールの一部であることが好ましく、あるいは、ピラノース環の隣り合う酸素原子とともにブタンの２位及び３位を介して結合する2,3-ジメトキシ-ブチレン基を構成することが好ましい。Ｒ’基は好ましくは水素原子又はC1-4-アルキルを示し、とりわけ水素、メチル又はエチルが好ましい。Ｒ’基は、有機金属化合物Ｖ又はその誘導体をグルコノラクトンVIに添加後、挿入される。そのために、例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸又は塩酸等の酸の存在下で、例えばメタノールもしくはエタノール等のアルコール又は水等で反応溶液を処理する。
式IVのハロ芳香族化合物の合成は、有機化学における標準的な変換によって、あるいは、少なくとも有機合成における専門家の文献から公知である方法を用いて行えばよい（とりわけJ. March著Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure第４版、John Wiley & Sons社出版、チェスター／ニューヨーク／ブリスベン／トロント／シンガポール、1992及び該著書に引用の文献を参照）。下記に記載の合成方法は一例として示すものである。
ダイアグラム２：合成方法１
Figure 0005147469
合成方法１（ダイアグラム２）では、式IIのハロ芳香族化合物の調製が塩化ベンゾイルと第２の芳香族基から出発して、フリーデルクラフツ反応によりアシル化されてジフェニルケトン誘導体に変換されることを示している。この典型的な反応の場合、基体の範囲が広く、触媒量又は化学量論的量の例えばAlCl3、FeCl3、ヨウ素、鉄、ZnCl2、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等の触媒の存在下で行われる。カルボン酸塩化物のかわりに、カルボン酸、その無水物もしくはエステル又はそれに対応するベンゾニトリルの使用も可能である。好ましくは、例えば、ジクロロメタン及び1,2-ジクロロエタン等の塩素化炭化水素化合物中で、温度-30〜120℃、好ましくは30〜100℃で反応を行う。
しかしながら、溶媒を使用しない反応又は電子レンジでの反応も可能である。
反応の第２段階において、ジフェニルケトンをジフェニルメタンに還元する。この反応は、相当するジフェニルメタノールを介して２段階で行うか、あるいは、１段階で行うことができる。２段階式の変形として、例えばNaBH4、LiAlH4、iBu2AlH等のハロゲン化金属といった還元剤でケトンを還元してアルコールにする。得られたアルコールは、BF3 *OEt2、トリフルオロ酢酸、InCl3又はAlCl3等のようなルイス酸存在下で、Et3SiH、NaBH4又はPh2SiClH等のような還元剤を用いて所望のジフェニルメタンに変換する。ケトンを出発物質としたジフェニルメタンを得るための１段階式方法は、例えば、Et3SiHのようなシラン、NaBH4のようなホウ化水素又はLiAlH4のような水素化アルミニウムを使って、例えばBF3 *OEt2、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム又はInCl3のようなルイス酸の存在下で行えばよい。好ましくは、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、トルエン又はアセトニトリル等といった溶媒中で、温度-30〜150℃、好ましくは20〜100℃で反応を行う。別の実施可能な合成方法の１つは、Pd-木炭のような遷移金属触媒の存在下での水素による還元である。ウォルフ−キシュナー又はその変形による還元も可能である。最初に、ヒドラジン又は例えば1,2-ビス（t-ブチルジメチルシリル）ヒドラジンのようなヒドラジン誘導体を用いて、ケトンをヒドラゾンに変換し、強塩基反応条件と加熱により分解してジフェニルメタンと窒素を生成する。この反応は１段階の反応で行ってもよいし、あるいは、２つの反応段階に分けてヒドラゾン又はその誘導体を単離してから行ってもよい。好適な塩基としては、例えばKOH、NaOH又はKOtBu等が挙げられ、例えば、エチレングリコール、トルエン、DMSO、2-(2-ブトキシエトキシ)エタノール又はt-ブタノール等の溶媒を用いる。溶媒を用いない反応も可能である。
この反応は、温度20〜250℃、好ましくは80〜200℃で行えばよい。ウォルフ−キシュナー還元の塩基条件のかわりに、酸条件下で起きるクレメンゼン還元があるが、これも本件で使用可能である。
ダイアグラム３：合成方法２
Figure 0005147469
合成方法２（ダイアグラム３）では、トリメチルシリルアセチレン置換ジフェニルメタンを例として示す式II'のハロゲン−芳香族基の合成について、もう一つの実施可能な方法が示されている。ヨウ素、臭素、塩素又は例えばトリフルオロメチルスルホネートのようなスルホネートから選択される２個の基を担持する芳香族基を出発物質として、遷移金属を触媒としたモノカップリングを介して、ジハロ芳香族化合物の反応性の高い末端、即ち、ヨウ素−炭素結合部位にアルキン基を結合させる（ステップ１）。使用する触媒は、例えばパラジウムもしくはニッケル元素又はその塩もしくは錯体である。アルキン自体を使って反応を行うことも、また、アルキンから得られる金属アセチリデンで反応を行うこともできる。アルキン自体を使用する場合は、例えばNEt3等の塩基と例えばCulのような銅塩等を共触媒として存在させてカップリングを行えばよい（園頭カップリング）。反応はトリメチルシリルアセチレンに限定されないが、多数の末端アルキンの使用を要する。
この反応についてはあらゆる変形例が文献に広範にわたって記録されている（P.J. Stang、F. Diederich著、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions、Wiley-VCH、ワインハイム、1997、Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1566-1568頁及びこの中で引用されている文献参照）。ジフェニルメタン誘導体を製造するための他の２つのステップには、アルキン置換芳香族基の官能基を交換して（transfunctionalising）、例えば本願明細書前記記載のようなハロゲン−金属交換により調製できる金属化（Mg、Li）芳香族基を得ることが含まれる（ステップ２）。この金属化芳香族化合物は、このまま直接使用することも、あるいは更なる金属交換を行ってから使用することもできるが、ベンズアルデヒド誘導体に添加する。これにより、ダイアグラムに示すジフェニルメタノールが形成される。あるいは、安息香酸エステル、無水安息香酸、塩化物等の安息香酸誘導体もしくは安息香酸そのもの、又はベンゾニトリルを使用することも可能である。アルコールのかわりに対応のケトンが形成されるが、これは前記記載のフリーデル−クラフツ反応アシル化により得ることもできる。ジフェニルメタン誘導体を形成するためのアルコール及びケトンいずれとの反応についてもすでに説明したとおりである（ステップ３）。トリメチルシリルエチニル化芳香族ハロゲン化合物は、金属交換後、直接所望の生成物に変換することもできる（ステップ４）。このようにするためには、ハロゲン−金属交換後に得られたリチウム又はマグネシウム芳香族基を、臭化ベンジル又は塩化ベンジルなどのようなベンジル求電子と反応させる。この反応は、例えば銅塩又はパラジウム錯体等のような遷移金属触媒なしでも行えるが、このような触媒の存在下で行うことが好ましい（例えば、Org. Lett. 2001, 3, 2871-2874頁及びこの中に引用されている文献参照）。例えば、芳香族リチウム基又は芳香族マグネシウム基も最初に金属交換を行って、対応のホウ酸、ホウ酸エステル、スタナン、シラン又は亜鉛化合物とすることができる。その後、例えばパラジウム、ニッケル、ロジウム、銅又は鉄等の遷移金属を用いてベンジル基に結合させる（L. Brandsma、S.F. Vasilevsky、H.D. Verkruijsse著「Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis」Springer-Verlag社発行、ベルリン/ハイデルベルグ、1998、参照）。ステップ２及び３又はステップ４による式II'の中間生成物に至るアルキン置換芳香族基の反応は、ここではＲ3がエチニル又はトリメチルシリルエチニルを表すものとして例示しているが、他のＲ3−置換芳香族基の場合も同様に反応を行うことができる。
ダイアグラム４：合成方法３
Figure 0005147469
合成方法３（ダイアグラム４）は合成方法２の代案を示すもので、これも芳香族トリメチルシリルエチニル基II'を例として挙げるが、これに限定されるものではない。Ｈａｌ基、即ち、塩素、臭素もしくはヨウ素のハロゲン原子、又は、例えばトリフルオロメタンスルホネート等の擬ハロゲン基と、金属中心Ｍ、即ち、例えばB(OH)2、Si(OAlk)3又はSnBu3基等の金属中心の両方を有する芳香族基から合成は開始される。このようにして「活性化」された２つの核を順次化学的に選択して交換すればよい。これは、合成方法３においては、まず第一に、例えばいわゆる園頭カップリング等のような遷移金属触媒による反応でハロゲン原子Ｈａｌをアルキン置換基と交換する例によって示される。第２のステップでは、別の遷移金属触媒によるカップリングで、金属中心Ｍを、例えばハロゲン化ベンジルとして活性化されたベンジル基と交換し、所望の生成物を得る（例えば、Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9255-9258頁及びこの中に引用されている文献参照）。これらのステップは両方共に、例えばパラジウム、ロジウム、ニッケル、銅又は鉄等の遷移金属あるいはそれらの錯体を用いて行うことができる。この反応は両者ともに、文献に詳述されている。方法はここに示す方法に限定されるものではないが、この２つの反応ステップの順番を逆にしたものもよい。この場合、金属中心Ｍが最初にベンジル基に結合し、その後、ハロゲン又は擬ハロゲン基Ｈａｌがアルキンと交換される。
一般式Ｉの化合物を調製するには、本発明によるプロセスａ）において一般式IIの化合物：
Figure 0005147469
（式中、Ｒ’、Ｒ1〜Ｒ5は本願明細書前記で定義したとおりであり、
Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは本願明細書で定義したとおりであり、互いに独立して例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表すか、あるいは、それぞれの場合において２つの隣接する基、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dが、ベンジリデンアセタールもしくはイソプロピリデンケタールを形成するか、又は、ブチレン基の２位及び３位を介してピラノース環の酸素原子に結合し、それらと共に置換ジオキサンを形成する2,3-ジメトキシ-ブチレン基を形成する。）であって、本願明細書に記載のように得ることができる化合物IIを、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下、還元剤と反応させる。
この反応に好適な還元剤としては、例えば、トリエチルシラン、トリプロピルシラン、トリイソプロピルシラン又はジフェニルシラン等のシラン類、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン類、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はヨウ化サマリウム等が挙げられる。還元は、例えば塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸等の好適なブレンステッド酸、あるいは、例えば三フッ化ホウ素エーテラート、トリメチルシリルトリフレート、四塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフレート又はヨウ化亜鉛等のルイス酸の存在下、あるいはそれらを使わずに行われる。還元剤及び酸に応じて、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、水又はこれらの混合物等の溶媒中、-60℃〜120℃で反応を行えばよい。特に好適な試薬の組合せの１つとして、例えば、トリエチルシランと三フッ化ホウ素エーテラートからなる組合せが挙げられるが、これはアセトニトリル又はジクロロメタン中、-60℃〜60℃で使用するのが好都合である。さらに、前述の変換を行うには、例えば、パラジウム−木炭又はラネーニッケル等の遷移金属触媒の存在下、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水又は酢酸等の溶媒中で水素を使用することもできる。
あるいは、本発明による方法ｂ）にしたがって式Ｉの化合物を調製するには、下記一般式III：
Figure 0005147469
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は本願明細書前記で定義したとおりであり、
Ｒ8a〜Ｒ8dは本願明細書で定義した保護基の１つを表し、例えば、アシル、アリールメチル、アセタール、ケタール又はシリル基を指し、これらは例えば、本願明細書記載の式IIで表される化合物を還元することで得られる。）の化合物において、該保護基が開裂される。
アシル保護基が使用されている場合、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水等の水性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸等の酸の存在下、あるいは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、あるいは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で中性状態で、温度０〜120℃、好ましくは10〜100℃で加水分解により開裂させる。トリフルオロアセチル基の場合は、塩酸等の酸を用いて、任意であるが酢酸等の溶媒の存在下、50〜120℃で処理するか、あるいは、水酸化ナトリウム溶液を用いて、任意であるがテトラヒドロフラン又はメタノール等の溶媒の存在下、０〜50℃で処理することによって開裂させることが好ましい。
アセタール又はケタール保護基が使用されている場合は、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水等の水性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸等の酸の存在下、あるいは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で中性状態で、温度０〜120℃、好ましくは10〜100℃で加水分解により開裂させる。
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶媒混合物又はメタノールもしくはエタノールのような低級アルコール中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で開裂させる。水性溶媒又はアルコール系溶媒において、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸等の酸も好適である。有機溶媒中での開裂、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの有機溶媒中では、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム等のようなフッ化物試薬の使用も適している。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウム／木炭のような触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は無水酢酸等の好適な溶媒中、任意で塩酸等の酸を加えて、０〜100℃、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、１〜７barの水素圧、好ましくは３〜５barの水素圧で、例えば水素を用いて水素化分解で開裂させることが有利である。2,4-ジメトキシベンジル基の場合は、アニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂させるのが好ましい。
t-ブチル基又はt-ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸で処理するか、あるいはヨードトリメチルシランで処理して開裂することが好ましく、任意で塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を使ってもよい。
本願明細書前記記載の反応において、エチニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基等の存在するいずれの反応基も、従来からの保護基で反応中は保護することができ、反応後は再び開裂される。
例えば、エチニル基の保護基は、トリメチルシリル基又はトリイソプロピル基がよい。
2-ヒドロキシイソプロパ-2-イル基もまた保護基として使用することができる。
例えば、ヒドロキシル基の保護基は、トリメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基が好ましい。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基が好ましい。
さらに、得られた一般式Ｉの化合物は、本願明細書前記記載のとおり鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体に分離してもよい。例えば、シス／トランス混合物をそれらのシス異性体及びトランス異性体に分離したり、少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物を鏡像異性体に分割することもできる。
具体的には、クロマトグラフィーによってシス／トランス混合物をシス異性体及びトランス異性体に分離することができ、また、ラセミ体として得られた一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法（Allinger N. L.及びEliel E. L.「Topics in Stereochemistry」第６巻、Wiley Interscience（1971）参照）によって鏡像異性体に分割することができる。
また、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出によって、それぞれの物理化学的相違を基にしてジアステレオ異性体に分割することができる。また、化合物がラセミ体の形で得られた場合、上記のように引き続き鏡像異性体に分離することができる。
鏡像異性体は、キラル相によるカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶によって分離することが好ましい。あるいは、該ラセミ化合物と一緒になって塩又はエステルもしくはアミド等の誘導体を形成する光学活性物質、とりわけ酸及びそれらの活性化誘導体又はアルコールと反応させ、得られた塩又は誘導体のジアステレオ異性体混合物を、例えば溶解度の違いをもとにして分離しながら、遊離している鏡像異性体を純粋なジアステレオ異性体の塩又は誘導体から好適な物質の作用を利用して放出させて分離することが好ましい。
一般に使用される光学活性酸としては、例えば、Ｄ体及びＬ体の酒石酸、又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸が挙げられる。光学活性アルコールとは、例えば、(+)又は(-)-メントールがよく、アミドにおける光学活性アシル基としては、例えば、(+)又は(-)-メンチルオキシカルボニルがよい。
さらに、式（Ｉ）の化合物は塩に変換してもよく、特に製薬学的使用には、無機酸又は有機酸を用いて医薬的に許容できる塩に変換することができる。この目的のために使用できる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸等が挙げられる。
さらに、得られた化合物をアミノ酸、とりわけプロリン又はフェニルアラニンのようなα−アミノ酸との例えば１：１又は１：２の混合物に変換することができる。これらは高結晶性というような特に好適な特性を有することができる。
本発明の化合物は後述の実施例に記載の方法を用いても有利に得ることができるが、これらの方法を、当該目的のために、当業者には文献から公知の方法、なかでも例えばＷＯ98/31697、ＷＯ01/27128、ＷＯ02/083066、ＷＯ03/099836及びＷＯ2004/063209に記載の方法と組み合わせることもできる。
既に記載のとおり、本発明による一般式Ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩は、有用な薬理学的特性を有し、特に、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、好ましくはＳＧＬＴ２の抑制効果を有する。
この新規化合物の生物学的特性は、以下のようにして調べることができる。
物質のＳＧＬＴ−２活性抑制能は、CHO-K1セルライン（ATCC No. CCL 61）あるいはHEK293セルライン（ATCC No. CRL-1573）に発現ベクターpZeoSV（Invitrogen、EMBLアクセション番号L36849）が安定して取り込まれ、かつ、ヒトのナトリウムグルコース共輸送体２（Genbank Acc. No.NM_003041）（CHO-hSGLT2又はHEK-hSGLT2）のコード配列用のcDNAをふくむ、試験装置で実証することができる。このセルラインは、14Cで標識されたα-メチル-グルコピラノシド（14C-AMG、アメルシャム社製）をナトリウム依存的に細胞の内部に運ぶ。
以下のようにしてＳＧＬＴ−２アッセイを行う。
ハムＦ１２培地（BioWhittaker社製）中、CHO-hSGLT2細胞で10%ウシ胎児血清及び250μg/mlのゼオシン（zeocin、Invitrogen社製）を培養し、一方、ＤＭＥＭ培地中、HEK293-hSGLT2細胞で10%ウシ胎児血清及び250μg/mlのゼオシン（zeocin、Invitrogen社製）を培養する。ＰＢＳで二度洗った後、トリプシン/ＥＤＴＡで処理を行い細胞を培養フラスコから取り出す。細胞培地を加えて細胞を遠心分離にかけ、培地に再懸濁させ、Casyセルカウンターで数える。さらに、ポリ-D-リジンを塗布した白色96ウェルプレートに１ウェルにつき40,000細胞となるように接種し、37℃、CO2５％で培養する。250マイクロリットルのアッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩溶液、137mMのNaCl、5.4mMのKCl、2.8mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4及び10mMのHEPES（ｐＨ7.4）、50μg/mlのゲンタマイシン）で、細胞をニ度洗浄する。その後、250μｌのアッセイ緩衝液と５μｌのテスト化合物を各ウェルに加え、培養器中でさらに15分間培養する。５μｌの10％ＤＭＳＯをネガティブコントロールとして使用する。各ウェルに５μｌの14C-AMG（0.05μCi)を添加することにより反応を開始する。37℃、CO2５％で２時間培養した後、250μｌのＰＢＳ（20℃）で細胞を再度洗浄し、25μｌの0.1Ｎ水酸化ナトリウムを加えて溶解させる（５分、37℃）。200μｌのMicroScint20（パッカード社製）を各セルに加え、37℃でさらに２０分間培養を続ける。培養終了後、吸収した14C-AMGの放射能を、Topcount（パッカード社製）で14Cシンチレーションプログラムを用いて測定する。
ヒトＳＧＬＴ１についての選択性を求めるには、hSGLT2用cDNAの替わりにhSGLT1用cDNA（Genbank Acc. No. NM000343）を、CHO-K1又はHEK293細胞で発現させて、同様のテストを行う。
本発明の一般式Ｉの化合物のＥＣ50値は、1000nM未満、好ましくは200nM未満、最も好ましくは50nM未満であるとよい。
ＳＧＬＴ活性の抑制能を鑑みて、本発明の一般式Ｉの化合物及びそれらの対応する医薬的に許容される塩は、ＳＧＬＴ活性、とりわけＳＧＬＴ−２活性の抑制が効果的なすべての症状又は疾患の治療及び／又は予防治療に理論上好適である。そのため、本発明の化合物は、疾病、なかでも代謝性障害又は症状、例えば１型及び２型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症又は神経症、糖尿病による足の壊疽、大血管症）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インシュリン血症、グルコース代謝障害、インシュリン抵抗性、メタボリックシンドローム（代謝症候群）、異なる原因による異脂肪血症、アテローム性動脈硬化及び関連する疾患、肥満、高血圧症、慢性心臓発作、浮腫及び高尿酸血症等の予防又は治療に特に適している。また、本発明の物質は、例えば、膵臓ベータ細胞のアポトーシス又はネクローシスといったベータ細胞変性の予防にも適している。さらに、膵臓細胞の機能の改善又は回復や、膵臓ベータ細胞の数を増やし、大きさを増大させるのにも適している。本発明の化合物は、利尿剤又は抗高血圧薬としても使用することができ、さらに、急性腎臓障害の予防や治療にも適している。
なかでも、本発明の化合物はそれらの医薬的に許容される塩も含み、糖尿病、特に１型及び２型糖尿病及び／又は糖尿病の合併症の予防又は治療に好適である。
治療又は予防に対応する活性を得るのに必要な投与量は、通常、投与する化合物、患者、疾患又は症状の状態や重篤度及び投与方法や投与回数によって変わるものであり、患者の医者が決めることである。便宜上であるが、静脈投与の場合の投与量は１〜100mgが好都合であり、１〜30mgがより好ましく、経口投与の場合は１〜1000mgが好都合であり、１〜100mgがより好ましく、どちらの場合も１日１〜４回投与である。この目的のために、本発明にしたがって調製された式Ｉの化合物は、任意であるが他の有効成分と一緒にして、１種以上の従来からの不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は固形脂肪等の脂肪含有物質、あるいはこれらの好適な混合物等と共に処方して、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は坐剤等の従来からの生薬を作製することができる。
また、本発明の化合物は、とりわけ前記の疾病や症状の治療及び／又は予防を目的として、他の有効成分とともに使用することができる。このような組合せに好適な有効成分としては、例えば、記載した徴候の中の１つについて、本発明によるＳＧＬＴ拮抗薬の治療効果を増強させる有効成分、及び／又は、本発明のＳＧＬＴ拮抗薬の投与量を減らすことができる有効成分が挙げられる。このような組合せに適した治療薬としては、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素化合物類（例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン類（例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ-ガンマ作動薬（例えばGI262570）及び拮抗薬、ＰＰＡＲ-ガンマ／アルファモジュレータ（例えばKRP297）、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボーズ、ボグリボーズ）、ＤＰＰ-IV阻害剤（例えばLAF237、MK-431）、アルファ２−拮抗薬、インシュリン及びその類似物、ＧＬＰ-1及びその類似物（例えばエキセンディン-4）又はアミリン等の抗糖尿病剤が挙げられる。また、このリストには、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓中で規制のなくなったグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えば、グルコース−６−ホスファターゼの阻害剤もしくはフルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコゲンシンターゼキナーゼ阻害剤もしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ阻害剤、ＨＭＧ-ＣｏＡ-レダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン、アトロバスタチン）等の脂質低下剤、フィブラート系薬剤（例えばベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ-アルファ作動薬、ＰＰＡＲ-デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアヴァシミブ（avasimibe））、又は例えばエゼチミブ等のコレステロール再吸収阻害剤、例えばコレスチラミン等の胆汁酸結合物質、回腸への胆汁酸輸送の阻害剤、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１調整剤などのＨＤＬを上昇させる化合物、あるいは肥満治療の有効成分で、例えば、シブトラミンもしくはテトラヒドロリポスタチン、デックスフェンフルラミン、アクソキン、カンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ-１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２拮抗薬、又はＳＢ-418790もしくはＡＤ-9677等のβ3−作動薬、ならびに５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬などが含まれる。
さらに、例えばＡ-II拮抗薬もしくはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、β−ブロッカー、カルシウム拮抗薬、中枢作用性の抗高血圧薬、α-2-アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等の高血圧、慢性心臓発作又はアテローム性動脈硬化症に効果を及ぼす医薬品、又はこれらを組合せたものと本化合物を共に使用することが好適である。アンギオテンシンII受容体拮抗薬の例としては、candesartan cilexetil、ロサルタンカリウム、エプロサルタンメシレート（eprosartan mesylate）、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等が挙げられる。アンギオテンシンII受容体拮抗薬は高血圧症や糖尿病の合併症の治療又は予防用として好ましく使用され、ヒドロクロロチアジドのような利尿剤とともに用いることが多い。
尿酸合成阻害薬又は尿酸排泄促進薬との組合せは、痛風の治療又は予防に好適である。
ＧＡＢＡ-受容体拮抗薬、ナトリウムチャンネルブロッカー、トピラマット（topiramat）、タンパク質キナーゼＣ阻害薬、終末糖化産物阻害薬又はアルドース還元酵素阻害薬との組合せは、糖尿病合併症の治療又は予防に使用することができる。
前記の組合せパートナーの投与量は、通常推奨される最小投与量の1/5から通常推奨投与量の1/1までで有効である。
そのため、本発明のもう一つの態様は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴを阻害することによって効果のある疾病又は症状の治療又は予防に好適な医薬組成物を製造するための、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、上記有効成分のうちの少なくとも１種をパートナーとして組合せて使うことに関する。これらの疾病又は症状とは、好ましくは代謝性障害、とりわけ前記に挙げた疾患又は症状の１つであり、なかでも糖尿病又は糖尿病の合併症である。
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を別の有効成分とともに使う場合、同時でも交互でもよいが、短時間にうちに使用することが好ましい。これらを同時投与する場合、２種の有効成分を一緒にして患者へ投与するが、この２種の有効成分を交互に投与する場合は、２種の成分は12時間以内、とりわけ６時間以内に患者に投与する。
したがって、本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、前記の組合せパートナーとしての有効成分を少なくとも１種、さらには任意で１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Ｉで表される化合物又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも１種のアンギオテンシンII受容体拮抗薬と、任意であるが１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤との組合せで構成される。
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、組合せに用いる付加的有効成分は、単一の調剤、例えば錠剤又はカプセル剤に一緒に存在していてもよいし、あるいは、いわゆる「キットオブパーツ（kit-of-parts）」として２つの同一又は異なる調剤に別々に存在させてもよい。
本文前記及び後記において、水酸基の水素原子は構造式中にいずれの場合も明示していない。下記の実施例は本発明の説明を目的とするものであり、本発明を限定するものではない。
出発化合物の調製
実施例Ｉ
Figure 0005147469
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン
38.3mlの塩化オキサリルと0.8mlのジメチルホルムアミドを、100gの5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸と500mlのジクロロメタンとの混合物に添加する。反応混合物を14時間攪拌した後、濾過を行い回転式エバポレータですべての揮発性成分を留去する。残渣を150mlのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を-５℃まで冷却し、46.5gのアニソールを添加する。その後、温度が５℃を超えないようにしながら51.5gの三塩化アルミニウムを少しずつ添加する。１〜５℃でさらに１時間攪拌して、溶液を氷に投入する。有機相を取り除き、水性相をジクロロメタンでさらに３回抽出する。有機相を併せて、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。その後、有機相を乾燥させ、溶媒を取り除き残渣をエタノールで再結晶させる。
収量：86.3g（理論量の64％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 325/327/329 (Br+Cl) [M+H]+
以下の化合物も実施例Ｉと同様にして得られる。
（１）(5-ブロモ-2-ヨード-フェニル)-(4-エトキシ-フェニル)-メタノン
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 431/433 (Br) [M+H] +
（２）(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-ヨード-フェニル)-メタノン
Figure 0005147469
実施例II
Figure 0005147469
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン
86.2gの(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンと101.5mlのトリエチルシランを75mlのジクロロメタンと150mlのアセトニトリルに溶解した溶液を、10℃まで冷却する。その後、攪拌しながら、温度が20℃を超えないように50.8mlの三フッ化ホウ素エーテラートを添加する。周囲温度で溶液を14時間攪拌してから、さらに９mlのトリエチルシランと4.4mlの三フッ化ホウ素エーテラートを添加する。溶液を45〜50℃でさらに３時間攪拌し、周囲温度まで冷却する。28gの水酸化カリウムを70mlの水に溶解した溶液を添加し、混合物を２時間攪拌する。さらに、有機相を取り除き、水性相をジイソプロピルエーテルでさらに３回抽出する。有機相を併せて、２Ｍ水酸化カリウム溶液で２度洗浄し、塩化ナトリウム水溶液で１度洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒分を取り除いた後、残渣をエタノール中に攪拌し、再度分離させ60℃で乾燥させる。
収量：50.0g（理論量の61％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 310/312/314 (Br+Cl) [M+H]+
以下の化合物も実施例IIと同様にして得られる。
（１）4-ブロモ-1-ヨード-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z =434/436 [M+NH4] +
（２）4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-ヨード-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0005147469
実施例III
Figure 0005147469
4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール
14.8gの4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼンを150mlのジクロロメタンに溶解した溶液を氷浴で冷却する。50mlの１Ｍの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液を添加し、溶液を周囲温度で２時間攪拌する。溶液を再度氷浴で冷却し、飽和炭酸カリウム溶液を滴下する。１Ｍ塩酸水溶液を用いて、周囲温度で混合物をｐＨ１に調整し、有機相を取り除き、水性相を酢酸エチルでさらに３回抽出する。有機相を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒分を完全に取り除く。
収量：13.9g（理論量の98％）
質量スペクトル（ESI-）：m/z = 295/297/299 (Br+Cl) [M-H]-
実施例IV
Figure 0005147469
[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-ｔ-ブチル-ジメチル-シラン
13.9gの4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノールを含む140mlジクロロメタン溶液を氷浴で冷却する。その後、7.54gのt-ブチルジメチルシリルクロライドを含む20mlのジクロロメタンを添加し、9.8mlのトリエチルアミンと0.5gのジメチルアミノピリジンとをさらに添加する。溶液を周囲温度で16時間攪拌した後、100mlのジクロロメタンで希釈する。有機相を１Ｍ塩酸水溶液で２回洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルで濾過する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝100:1）。
収量：16.8g（理論量の87％）
質量スペクトル（EI）：m/z = 410/412/414 (Br+Cl) [M]+
実施例Ｖ
Figure 0005147469
1-ブロモ-4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンゼン
アルゴン雰囲気下、11.6mlのトリイソプロピルアセチレン及び14.4mlのトリエチルアミン、さらに0.2gのヨウ化銅と0.73gのビス-(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム（II）を、15.0gの1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼンを含む無酸素の150ml乾燥テトラヒドロフラン溶液に添加する。溶液を周囲温度で16時間攪拌した後、セライトで濾過し蒸留する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理する（シクロヘキサン）。
収量：17.4g（理論量の100％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 336/338 (Br) [M]+
以下の化合物は実施例Ｖと同様にして得られる。
（１）4-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリルエチニル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン
本願明細書記載のカップリング反応に、4-ブロモ-1-ヨード-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼンを出発物質として用いる。
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 471/473 (Br) [M+H] +
（２）[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シラン 出発物質として、4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-ヨード-ベンジル)-ベンゼンを用いる。
Figure 0005147469
本化合物は実施例Ｘに従って得ることもできる。
実施例VI
Figure 0005147469
(5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-{4-[(トリイソプロピルシリル)-エチニル]-フェニル}-メタノール
33.8mlのn-ブチルリチウムの1.6Ｍヘキサン溶液を、アルゴン雰囲気下、17.4gの1-ブロモ-4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンゼンを含む120mlの乾燥テトラヒドロフラン溶液（-78℃に冷却）に滴下する。溶液を-70℃で１時間攪拌する。その後、10.8gの5-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒドを30mlのテトラヒドロフランに溶解したものを、15分かけて滴下する。得られた溶液を冷却槽内に放置し、一晩で室温にもどす。その後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルで精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝4:1）。
収量：14.3g（理論量の60％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 461/463 (Br) [M+H]+
以下の化合物は実施例VIと同様にして得られる。
（１）(3-ブロモ-フェニル)-{4-[(トリイソプロピルシリル)-エチニル]-フェニル}-メタノール
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI-）：m/z = 487/489 (Br) [M+HCOO]-
（２）(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-{4-[(トリイソプロピルシリル)-エチニル]-フェニル}-メタノール
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 473/475 (Br) [M+H] +
実施例VII
Figure 0005147469
[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シラン
5.6gの(5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-{4-[(トリイソプロピルシリル)-エチニル]-フェニル}-メタノールと4.1mlのトリエチルシランとを含む50mlのジクロロメタン溶液を、氷浴で冷却する。4.7mlのトリフルオロ酢酸をゆっくりと滴下し、溶液を周囲温度で４時間攪拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルで精製する（シクロヘキサン）。
収量：2.6g（理論量の48％）
質量スペクトル（EI）：m/z = 445/447 (Br) [M]+
以下の化合物は実施例VIIと同様にして得られる。
（１）[4-(3-ブロモ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シラン
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 427/429 (Br) [M+H] +
（２）[4-(5-ブロモ-2-メトキシ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シラン
本願明細書前記記載のプロセスから出発する際に、周囲温度ではなく氷浴で反応が終了するまで反応溶液を攪拌する。
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 457/459 (Br) [M+H] +
実施例VIII
Figure 0005147469
4-ブロモ-2-ブロモメチル-1-クロロ-ベンゼン
4.0gのN-ブロモスクシンイミドを、5.0gの4-ブロモ-1-クロロ-2-ヒドロキシメチル-ベンゼン及び5.9gのトリフェニルホスフィンを含む50mlのテトラヒドロフラン溶液（５℃に冷却）にゆっくり添加する。周囲温度で１時間攪拌した後、析出物を濾取し、溶媒を真空下で取り除く。残渣をシリカゲルで精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝50:1）。
収量：4.9g（理論量の76％）
質量スペクトル（EI）：m/z = 282/284/286 (Br+Cl) [M]+
実施例IX
Figure 0005147469
(4-ヨード-フェニルエチニル)-トリイソプロピル-シラン
アルゴン雰囲気下、18.0gのヨウ化ナトリウム（乾燥）と0.6gのヨウ化銅と0.8gのN,N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミンとを、20.0gの(4-ブロモ-フェニルエチニル)-トリイソプロピル-シラン溶液に添加する。溶液を攪拌しながら24時間還流し、周囲温度に冷却する。１％アンモニア溶液（100ml）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を取り除き残渣をシリカゲルで精製する（シクロヘキサン）。
収量：21.0g（理論量の92％）
質量スペクトル（EI）：m/z = 384 [M]+
実施例Ｘ
Figure 0005147469
[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シラン
アルゴン雰囲気下、0.66mlの塩化イソプロピルマグネシウムの２Ｍテトラヒドロフラン溶液を、0.50gの(4-ヨード-フェニルエチニル)-トリイソプロピル-シランを含む2.2mlの乾燥テトラヒドロフラン溶液（-25℃に冷却）に滴下する。溶液を-25℃で30分間攪拌した後、0.26mlのCuCN*2 LiClを含む１Ｍテトラヒドロフラン溶液（CuCN及びLiClを１：２の割合で溶解して調製）と混合する。その直後に、0.35gの4-ブロモ-2-ブロモメチル-1-クロロベンゼンを添加し、反応混合物を冷却槽で-５℃にする。-５℃で６時間攪拌した後、溶液を周囲温度に加熱し、一晩攪拌する。その後、飽和塩化アンモニウム溶液と25％アンモニア溶液の混合物（９：１）を添加し、得られた反応混合物を水に加える。有機相を取り除き、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルで精製する（シクロヘキサン）。
収量：0.28g（理論量の50％）
質量スペクトル（EI）：m/z = 461/463/465 (Br+Cl) [M+H]+
実施例XI
Figure 0005147469
2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン
20gのD-グルコノ-1,5-ラクトンと98.5mlのN-メチルモルホリンとを含む200mlのテトラヒドロフラン溶液を-５℃まで冷却する。その後、85mlのトリメチルシリルクロライドを温度が５℃を超えないように滴下する。さらに、溶液を周囲温度で１時間、35℃で５時間、再度周囲温度で14時間攪拌する。300mlのトルエンを添加した後、溶液を氷浴中で冷却し、500mlの水を温度が10℃を超えないように添加する。有機相を取り除き、リン酸一ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で一度ずつ洗浄する。溶媒を取り除き、残渣を250mlのトルエンに投入し、溶媒を再び完全に取り除く。
収量：52.5 g (純度、約90％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 467 [M+H]+
実施例XII
Figure 0005147469
1-フルオロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
4.46gの[4-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シランを含む30mlの乾燥ジエチルエーテル溶液を、アルゴン雰囲気下で-80℃まで冷却する。冷却した溶液に、11.8mlのt-ブチルリチウムの1.7Ｍペンタン溶液をゆっくり滴下し、溶液を-80℃で45分間攪拌する。その後、5.19gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンを含む50mlのジエチルエーテル溶液（-80℃に冷却）を注射針で前記溶液に滴下する。得られた溶液を-78℃で３時間攪拌する。その後、1.7mlのメタンスルホン酸を溶解した50mlのメタノール溶液を加え、冷却槽を取り外し、溶液を周囲温度で16時間攪拌する。溶液をエチルジイソプロピルアミンで中和し、乾固する。残渣をシリカゲルで精製する（ジクロロメタン／メタノール＝50:1->4:1）。
収量：2.8g（理論量の50％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 576 [M+NH4]+
以下の化合物は実施例XIIと同様にして得られる。
（１）1-メトキシ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
有利なことに、反応混合物はわずかに過剰なメタンスルホン酸とのみ混合する。
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 588 [M+NH4]+
（２）1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 592/594 (Cl) [M+NH4]+
実施例XIII
Figure 0005147469
1-フルオロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
0.8gの1-フルオロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼンと0.5mlのトリエチルシランとを含む、6mlのジクロロメタン及び10mlのアセトニトリルの溶液を-10℃に冷却する。冷却した溶液に、0.27mlの三フッ化ホウ素エーテラートを滴下する。その後、溶液を氷浴で３時間攪拌する。溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除き、残渣を6mlのジクロロメタンに投入する。さらに、1.2mlのピリジン、1.3mlの無水酢酸及び8mgの4-ジメチルアミノピリジンを添加する。
溶液を周囲温度で１時間攪拌し、水と混合する。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を１Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を取り除いた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝4:1->1:1）。
収量：0.23g（理論量の23％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 714 [M+NH4]+
以下の化合物は実施例XIIIと同様にして得られる。
（１）1-メトキシ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 726 [M+NH4]+
（２）1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 730/732 (Cl) [M+NH4]+
実施例XIV
Figure 0005147469
1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
2.6gの[4-(3-ブロモ-ベンジル)-フェニルエチニル]-トリイソプロピル-シランを含む20mlの無水ジエチルエーテル溶液を、アルゴン雰囲気下で-80℃に冷却する。冷却した溶液に、7.9mlのt-ブチルリチウムの1.7Ｍペンタン溶液をゆっくり滴下し、溶液を-80℃で30分間攪拌する。この溶液に、3.2gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンを含む30mlのジエチルエーテル溶液（-80℃に冷却）を注射針で滴下する。得られた溶液を-78℃で２時間攪拌し、1.0gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンを含む別の10mlのジエチルエーテル溶液（-80℃に冷却）を滴下する。-78℃でさらに１時間攪拌した後、２mlのメタンスルホン酸を含む20mlのメタノール溶液を加え、冷却槽を取り外し、溶液を周囲温度で16時間攪拌する。さらに溶液をエチルジイソプロピルアミンで中和させ、溶媒を完全に取り除き、残渣を50mlのトルエンに投入する。8.5mlのエチルジイソプロピルアミンを加えて、溶液を氷浴で冷却する。その後、4.3mlの無水酢酸と0.15gの4-ジメチルアミノピリジンを添加する。溶液を周囲温度で２時間攪拌して、炭酸水素ナトリウム水溶液と混合する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝4:1->1:3）。
収量：2.0g（理論量の46％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 726 [M+NH4]+
以下の化合物は実施例XIVと同様にして得られる。
（１）1-(トリイソプロピルシリルエチニル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 770 [M+NH4]+
実施例XV
Figure 0005147469
1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン
1.2mlのトリエチルシランと0.36mlの三フッ化ホウ素エーテラートを、1.0gの1-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼン及び25μlの水を含む、10mlのアセトニトリルの氷冷した溶液に滴下する。この溶液を氷浴で３時間攪拌し、さらに周囲温度で１時間攪拌する。
その後、溶液を再び氷浴で冷却し、さらに1.2mlのトリエチルシランと0.36mlの三フッ化ホウ素エーテラートとを加える。溶液を氷浴でさらに0.5時間攪拌し、周囲温度で２時間攪拌する。この溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。
収量：0.78g（理論量の81％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 696 [M+NH4]+
以下の化合物は実施例XVと同様にして得られる。
（１）1-(トリイソプロピルシリルエチニル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0005147469
実施例XVI
Figure 0005147469
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン
4.0gの[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-t-ブチル-ジメチル-シランを含む42mlの無水ジエチルエーテル溶液を、アルゴン雰囲気下で-80℃に冷却する。冷却した溶液に、11.6mlのt-ブチルリチウムの1.7Ｍペンタン溶液をゆっくり滴下し、得られた溶液を-80℃で30分間攪拌する。この溶液を、4.78gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンを含む38mlのジエチルエーテルの溶液（-80℃に冷却）に、ドライアイスで冷却しながら注射針で滴下する。得られた溶液を-78℃で３時間攪拌する。さらに、1.1mlのメタンスルホン酸を含む35mlのメタノール溶液を加え、周囲温度で16時間攪拌する。さらに溶液を炭酸水素ナトリウム（固形）で中和させ、酢酸エチルを加えてメタノールをエーテルとともに取り除く。残った溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出する。有機相を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させる。残渣を30mlのアセトニトリルと30mlのジクロロメタン中に溶解させ、この溶液を-10℃に冷却する。4.4mlのトリエチルシランを加えた後、2.6mlの三フッ化ホウ素エーテラートを温度が-５℃を超えないように滴下する。滴下終了後、溶液を-５〜-10℃でさらに５時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終わらせる。有機相を取り除き、水性相を酢酸エチルで４回抽出する。有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除き残渣をシリカゲルで精製する。こうして得られた生成物は約６：１のβ／α混合物であり、これは、ジクロロメタン中で無水酢酸とピリジンを用いて水酸基を完全にアセチル化し、エタノール中で生成物を再結晶させることで純粋なβ-アノマーに変換することができる。こうして得られた生成物をメタノール中で４Ｍ水酸化カリウム溶液と反応させて標記の化合物に変換する。
収量：1.6g（理論量の46％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 398/400 (Cl) [M+H]+
実施例XVII
Figure 0005147469
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
10mgの4-ジメチルアミノピリジンを、0.38gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼンと、0.21mlのトリエチルアミンと、0.39gのN,N-ビス-(トリフルオロメタンスルホニル)-アニリンとを含む10mlの乾燥ジクロロメタン溶液に加える。この溶液を周囲温度で４時間攪拌し、塩化ナトリウム水溶液と混合する。これを酢酸エチルで抽出し、有機抽出相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理する（ジクロロメタン／メタノール＝1:0->4:1）。
収量：0.33g（理論量の64％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 530/532 (Cl) [M+NH4]+
実施例XVIII
Figure 0005147469
2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノン
4gの新たに活性化させたモレキュラーシーブ４Åと、3.3gのN-メチルモルホリン-N-オキサイドとを、10.0gの2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α-D-グルコピラノースを含む140mlのジクロロメタン溶液に加える。溶液を周囲温度で20分間攪拌した後、0.3gの過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを添加する。周囲温度で２時間攪拌した後、溶液をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過する。濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去してから、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝4:1）。
収量：8.2g（理論量の82％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 539 [M+H]+
実施例XIX
Figure 0005147469
1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-ヒドロキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-3-[4-(t-ブチル-ジメチル-シリルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼン
0.34gの[4-(5-ブロモ-2-メチル-ベンジル)-フェノキシ]-t-ブチル-ジメチル-シランを含む３mlの乾燥テトラヒドロフラン溶液を、アルゴン雰囲気下で-80℃に冷却する。冷却した溶液に、n-ブチルリチウムを含む0.54mlの1.6Ｍヘキサン溶液を滴下し、溶液を-78℃で1.5時間攪拌する。この溶液に、0.43gの2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノンを含む2.5mlのテトラヒドロフラン溶液（-80℃に冷却）を注射針を使って滴下する。得られた溶液を-78℃で５時間攪拌する。0.1mlの酢酸を含む１mlのテトラヒドロフラン溶液で反応を終了させ、周囲温度まで加熱する。その後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで４回抽出する。有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝15:1->4:1）。
収量：0.48g（純度：約88％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 868 [M+H]+
実施例XX
Figure 0005147469
1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-メチル-ベンゼン
0.48g（純度：約88％）の1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-ヒドロキシ-D-グルコピラノジル)-3-[4-(t-ブチル-ジメチル-シリルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼンを含む3.5mlの乾燥アセトニトリル溶液を、アルゴン雰囲気下で-40℃まで冷却する。冷却した溶液に、0.13mlのトリイソプロピルシランと0.08mlの三フッ化ホウ素エーテラートを滴下する。溶液を-35℃で３時間攪拌した後、さらに0.02mlのトリイソプロピルシランと0.01mlの三フッ化ホウ素エーテラートとを添加する。-40℃でさらに２時間経過後、炭酸カリウム水溶液を加え、溶液を周囲温度で１時間攪拌する。これを水で希釈し、酢酸エチルで４回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝10:1->4:1）。
収量：0.24g（理論量の68％）、質量スペクトル（ESI+）：m/z = 738 [M+NH4]+
実施例XXI
Figure 0005147469
1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼン
0.10gのテトラヒドロフラン-3-イルトルエン-4-スルホネートを、0.24gの1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-メチル-ベンゼンと0.13gの炭酸セシウムとを含む2.5mlのジメチルホルムアミドからなる混合物に添加する。この混合物を65℃で４時間攪拌した後、水を添加する。これを酢酸エチルで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルで精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝ 10:1->4:1）。
収量：0.23g（理論量の78％）、質量スペクトル（ESI+）：m/z = 808 [M+H]+
実施例XXII
Figure 0005147469
1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼン
0.62gの1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-メチル-ベンゼンを含む4.5mlの乾燥ジクロロメタン溶液を、アルゴン雰囲気下で-10℃まで冷却する。冷却した溶液に、0.14mlのピリジンと、0.3gの無水トリフルオロメタンスルホン酸を含む0.5mlのジクロロメタン溶液とを加える。溶液を-５〜-10℃で0.5時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を併せて１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を取り除いた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝15:1->7:1）。
収量：0.62g（理論量の84％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 853 [M+H]+
実施例XXIII
Figure 0005147469
1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-[4-(トリメチルシリルエチニル)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼン
アルゴン雰囲気下、27mgのヨウ化銅、49mgのビス-(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム(II)、0.30mlのトリエチルアミン、最後に0.14mlのトリメチルシリルアセチレンを、0.60gの1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼンを含む３mlのジメチルホルムアミド溶液に加える。フラスコを密封し、90℃で４時間攪拌する。さらに、20mgのビス-(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム(II)及び0.6mlのトリメチリシリルアセチレンを加え、溶液を90℃でさらに４時間攪拌する。その後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を取り除いた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝40:1->10:1）。
収量：0.45g（理論量の80％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 818 [M+NH4]+
最終化合物の調製
実施例１
Figure 0005147469
1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシベンジル)-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
0.16mlのヨードシクロペンタンを、0.25gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼンと0.4gの炭酸セシウムとを含む2.5mlのジメチルホ
ルムアミドからなる混合物に添加する。混合物を45℃で４時間攪拌した後、さらに0.1gの炭酸セシウムと0.05mlのヨードシクロペンタンを添加する。45℃でさらに14時間攪拌した後、塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルを用いて精製する（ジクロロメタン／メタノール＝1:0->5:1）。
収量：0.23g（理論量の78％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 466/468 (Cl) [M+NH4]+
以下の化合物は実施例１と同様にして得られる。
（２）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
テトラヒドロフラン-3-イル (S)-トルエン-4-スルホネートをカップリングのパートナーとして反応を行う。
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+
（３）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
テトラヒドロフラン-3-イル (R)-トルエン-4-スルホネートをカップリングのパートナーとして反応を行う。
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+
（４）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
3-ブロモブチロラクトンをカップリングのパートナーとして反応を行う。
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 465/467 (Cl) [M+H]+
（５）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 452/454 (Cl) [M+NH4]+
（６）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 480/482 (Cl) [M+NH4]+
（７）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 487/489 (Cl) [M+Na]+
（８）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
1-アセチル-4-メチルスルホニルオキシ-ピペリジンを求電子体として反応を行う。
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 506/508 (Cl) [M+H]+
（９）1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
1-t-ブチルオキシカルボニル-4-メチルスルホニルオキシ-ピペリジンを求電子体として反応を行う。
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 586/588 (Cl) [M+Na]+
実施例１０
Figure 0005147469
1-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-4-メチル-3-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
0.21gの1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼン及び0.1gの10％水酸化パラジウム−木炭を含む３mlの酢酸エチルからなる混合物を、１気圧の水素圧下、周囲温度で24時間振盪する。さらに、同量の触媒を再度加え、混合物を水素雰囲気下、さらに24時間振盪する。その後、触媒を濾取し、濾液を蒸留し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理する（ジクロロメタン／メタノール＝ 1:0->5:1）。
収量：0.06g（理論量の49％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 448 [M+NH4]+
実施例１１
Figure 0005147469
1-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-4-メチル-3-[4-(2-トリメチルシリル-エチル)-ベンジル]-ベンゼン
0.29gの1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-4-メチル-3-[4-(トリメチルシリルエチニル)-ベンジル]-ベンゼンと0.25gの10％水酸化パラジウム−木炭とを含む３mlの酢酸エチルからなる混合物を、１気圧の水素圧下、周囲温度で24時間振盪する。さらに0.2gの触媒を再度加え、溶液を水素雰囲気下でさらに20時間振盪する。その後、触媒を濾取し、濾液を蒸留し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理する（ジクロロメタン／メタノール＝ 1:0->5:1）。
収量：0.08g（理論量の51％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 462 [M+NH4]+
実施例１２
Figure 0005147469
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン
アルゴン雰囲気下、25mgのヨウ化銅、44mgのビス-(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム（II）、0.30mlのトリエチルアミン、そして最後に0.14mlのトリメチルシリルアセチレンを、0.32gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む３mlのジメチルホルムアミド溶液に加える。フラスコを密封し、90℃で８時間攪拌する。さらに、25mgのビス-(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム（II）及び0.1mlのトリメチルシリルアセチレンを加え、溶液を90℃で10時間攪拌する。さらに、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を取り除いた後、残渣を５mlのメタノールに溶解し、0.12gの炭酸カリウムと混合する。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、１Ｍ塩酸で中和させる。その後、メタノールを留去し、残渣を塩化ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。抽出した有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理する（ジクロロメタン／メタノール＝ 1:0->5:1）。
収量：0.095g（理論量の40％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]+
本化合物は、実施例１４に従って得ることもできる。
実施例１３
Figure 0005147469
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
2mlのトリフルオロ酢酸を、0.19gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む４mlのジクロロメタン溶液に加える。溶液を周囲温度で1.5時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液で塩基性にする。有機相を取り除き、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を完全に取り除く。
収量：0.060g（理論量の38％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 464/466 (Cl) [M+H]+
実施例１４
Figure 0005147469
1-フルオロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン
0.33mlのフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液を、0.23gの1-フルオロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(トリイソプロピルシリルエチニル-ベンジル)-ベンゼンを含む1.5mlのテトラヒドロフラン溶液に加える。溶液を周囲温度で１時間攪拌する。さらに、１mlのメタノールと1.5mlの４Ｍ水酸化カリウム溶液を加え、溶液を周囲温度でもう１時間攪拌する。溶液を１Ｍ塩酸で中和させた後、メタノールを留去する。残渣を塩化ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。抽出した有機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理する（ジクロロメタン／メタノール＝ 19:1->2:1）。
収量：0.060g（理論量の49％）
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 390 [M+NH4]+
以下の化合物は実施例１４と同様にして得られる。
（１５）1-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 372 [M+NH4]+
（１６）1-エチニル-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 416 [M+NH4]+
（１７）1-メトキシ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 402 [M+NH4]+
実施例（１２）の化合物（1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン）は、実施例１４と同様にしても合成できる。任意であるが、中間生成物の1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンは、フッ化テトラブチルアンモニウムによるシリル基の脱保護基処理によって得られるが、これをエタノールから再結晶させて精製してもよい。
Figure 0005147469
質量スペクトル（ESI+）：m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]+
下記の化合物も前記実施例及び文献から公知の他の方法と同様にして調製される。
Figure 0005147469
Figure 0005147469
Figure 0005147469
Figure 0005147469
Figure 0005147469
Figure 0005147469
 処方例をいくつか記載するが、その中の「有効成分」という言葉は１種以上の本発明の化合物（その塩も含む）を指す。前記のように１種以上の付加的有効成分との組合せの１つである場合、「有効成分」という言葉は付加的有効成分も含む。
実施例Ａ
有効成分１００ｍｇを含有する錠剤
組成：
１錠に以下を含む。
有効成分 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法：
有効成分、ラクトース及びスターチを混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩（メッシュサイズ2.0mm）にかけ、ラック型乾燥器に入れて50℃で乾燥させた後、再度、篩（メッシュサイズ1.5mm）にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤質量：220mg
直径：10mm（両側にファセットのある２平面型で、一方の側面には切り欠きが設けられている。）
実施例Ｂ
有効成分１５０ｍｇを含有する錠剤
組成：
１錠に以下を含む。
有効成分 150.0mg
ラクトース（粉末状） 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイダルシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
調製：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した有効成分を、ポリビニルピロリドン20％濃度の水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩に通す。粒状物を45℃で乾燥させた後、同じ篩に再度通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
錠剤質量：300mg
ダイ：10mm、平面
実施例Ｃ
有効成分１５０ｍｇを含有するゼラチンハードカプセル剤
組成：
１カプセル剤に以下を含む。
有効成分 150.0mg
コーンスターチ（乾燥） 約180.0mg
ラクトース（粉末状） 約 87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
調製：
有効成分を賦形剤成分と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩に通し、適当な装置を用いて均一に混合する。最終混合物をゼラチンハードカプセル（サイズ１号）に充填する。
カプセル充填物：約320mg
カプセルのシェル：サイズ１号、ゼラチン系ハードカプセル
実施例Ｄ
有効成分１５０ｍｇを含有する坐剤
組成：
坐剤１個に以下を含む。
有効成分 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 840.0mg
2,000.0mg
調製：
坐剤用素材を溶融後、有効成分をその中に均一に分散させ、溶融物を予冷しておいた型に注入する。
実施例Ｅ
有効成分１０ｍｇを含有するアンプル
組成：
有効成分 10.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 適量2.0ml
調製：
有効成分を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い２ｍｌのアンプルに移し入れる。
実施例Ｆ
有効成分５０ｍｇを含有するアンプル
組成：
有効成分 50.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 適量10.0ml
調製：
有効成分を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い10ｍｌのアンプルに移し入れる。

Claims (22)

  1. 一般式Ｉで表されるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、その互変異性体、それらの混合物又は塩。
    Figure 0005147469
     （式中、
    Ｒ1はC2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C1-4-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、シアノ又はニトロを表し、
    前記アルキニル基及びアルケニル基は、フッ素又は塩素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
    前記アルキニル基及びアルケニル基は、同一又は異なるＬ１基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
    前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は、フッ素及びC1-3-アルキルから選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
    前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環において、１個又は２個のメチレン基が互いに独立してＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲNで置換されていてもよく、
    Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、水酸基、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを示し、前記アルキル基又はアルコキシ基はフッ素でモノ置換又は多置換されていてもよく、
    Ｒ3は、水素、フッ素、塩素、臭素、水酸基、シアノ、C 1-6 -アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C1-6-アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、C 1-6 -アルキルスルファニル、シクロプロピリデンメチル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選ばれ、
    Ｒ4、Ｒ5は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、１〜３個のフッ素で置換されたメチルもしくはメトキシ基を表し、
    ＲNは、水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルスルホニルを表し、
    Ｌ１は互いに独立して、水酸基、シアノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール-C1-3-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択され、
    Ｌ２は互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択され、
    Ｒ6、Ｒ7a、
    Ｒ7b、Ｒ7cは互いに独立して、水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択される定義を表し、
    前記の基の定義で記載したアリール基は、同一又は異なるＬ２基でモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよいフェニル基を意味し、
    前記の基の定義で記載したヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基、イソキノリニル基又はテトラゾリル基を意味するか、あるいは、
    １個又は２個のメチン基が窒素原子で置換された、ピロリル基、フラニル基、チエニル基又はピリジル基を意味するか、あるいは、
    １個〜３個のメチン基が窒素原子で置換された、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基を意味し、
    前記ヘテロアリール基は、同一又は異なるＬ２基でモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
    特に記載のない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐していてもよい。）
  2. 一般式Ｉ．２で表されるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
    Figure 0005147469
     （式中、Ｒ1〜Ｒ6ならびにＲ7a、Ｒ7b及びＲ7cは請求項１で定義したとおりである。）
  3. 前記Ｒ1群が、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、シアノ及びニトロを表し、
    前記アルキニル基及びアルケニル基が、フッ素又は塩素によってモノ置換又は多置換されていてもよく、
    前記アルキニル基及びアルケニル基が、同一又は異なるＬ１基でモノ置換又はジ置換されていてもよく、
    前記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環が、フッ素及びC1-3-アルキルから選択される置換基によってモノ置換又は互いに独立してジ置換されていてもよく、
    前記C5-6シクロアルキル環において、メチレン基がＯで置換されていてもよく、
    Ｌ１及びＲNが請求項１で定義されたとおりである、請求項１又は２記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
  4. 前記Ｒ1群が、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ又はシアノを示し、C5-6-シクロアルキル基においては、メチレン単位が酸素で置換されていてもよい、請求項１又は２記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
  5. 前記Ｒ1群が、エチニル、プロパ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、シアノ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシを示す、請求項１又は２記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
  6. 前記Ｒ3基が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ターシャリーブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、メチルスルファニル、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、シクロプロピリデンメチル、フェニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを示す、請求項１〜５のいずれか１項記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
  7. 前記Ｒ3基が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ターシャリーブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、メチルスルファニル、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル又はシクロプロピリデンメチルを示す請求項６記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
  8. 前記Ｌ1基が、水酸基、シアノ、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル及びC1-4-アルキルスルホニルから選択される請求項１〜７のいずれか１項記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
  9. 前記Ｒ2基が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、水酸基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ又は１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルを示すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
  10. 前記Ｒ4基及び／又はＲ5基が互いに独立して水素又はフッ素を表すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
  11. 前記Ｒ6基が、水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、C1-8-アルキルカルボニル又はベンゾイルを表し、好ましくは水素を表すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
  12. 前記Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c基が水素を表すことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項記載のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体。
  13. 請求項１〜１２の少なくとも１項記載の前記化合物と、無機酸又は有機酸との医薬的に許容される塩。
  14. 請求項１〜１２記載の一般式Ｉで表される化合物の製造方法であって、
    一般式IIの化合物：
    Figure 0005147469
     （式中、
    Ｒ’は、水素、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを示し、前記アルキル又はアリール基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
    Ｒ8a、Ｒ8b、
    Ｒ8c、Ｒ8dは互いに独立して、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c基について記載の定義の１つを有するか、あるいはベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール基もしくはアセタール基を示し、いずれの場合も２つの隣り合う基、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは環状ケタール基もしくは環状アセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成してもよく、この場合、前記エチレンブリッジは、２個の酸素原子とピラノース環の２個の炭素原子と一緒になって、置換ジオキサン環を形成し、アルキル基、アリール基及び／又はベンジル基がハロゲン又はC1-3-アルコキシでモノ置換又は多置換されていてもよく、かつ、ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
    Ｒa、Ｒb、Ｒcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを示し、前記アリール基又はアルキル基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
    前記の基の定義で記載したアリール基はフェニル基を示し、
    Ｒ1〜Ｒ5及びＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは請求項１〜１２記載の定義を有する。）を、
    ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で還元剤と反応させ、この間、存在するいずれの保護基も同時又は順次開裂させる工程を含み、
    所望であれば、こうして得られたＲ6が水素原子を示す一般式Ｉの化合物を、アシル化して一般式Ｉで表わされる対応のアシル化合物に変換する工程、及び／又は、
    必要であれば、前記の反応で使用された保護基をいずれも開裂する工程、及び／又は、 所望であれば、こうして得られた一般式Ｉの化合物を立体異性体に分離する工程、及び／又は、
    所望であれば、こうして得られた一般式Ｉの化合物を塩に、とりわけ製薬的使用目的のために医薬的に許容される塩に変換する工程を含んでいてもよいことを特徴とする製造方法。
  15. 一般式IIで表される化合物：
    Figure 0005147469
     （式中、
    Ｒ’が、水素、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを示し、前記アルキル基又はアリール基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
    Ｒ8a、Ｒ8b、
    Ｒ8c、Ｒ8dは互いに独立して、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c基について記載の定義の１つを有するか、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール基もしくはアセタール基を示し、いずれの場合も２つの隣り合う基、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは環状ケタール基もしくは環状アセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成してもよく、前記エチレンブリッジは、２個の酸素原子とピラノース環の２個の炭素原子と一緒になって置換ジオキサン環を形成し、また、前記アルキル、アリール及び／又はベンジル基はハロゲン又はC1-3-アルコキシでモノ置換又は多置換されていてもよく、かつ、ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
    Ｒa、Ｒb、Ｒcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを示し、前記アリール基又はアルキル基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
    前記の基の定義で記載した前記アリール基はフェニル基を示し、
    Ｒ1〜Ｒ5及びＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは請求項１〜１２記載の定義を有する。）の製造方法であって、
    下記一般式IV：
    Figure 0005147469
     （式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素を示し、Ｒ1〜Ｒ5は前記定義のとおりである。）で表わされるハロゲン−ベンジルベンゼン化合物のハロゲン−金属交換により又は炭素−ハロゲン結合中への金属の挿入により、さらに任意で引き続き金属交換を行うことによって得られる有機金属化合物（Ｖ）を、一般式VI：
    Figure 0005147469
     （式中、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは前記定義のとおりである。）で表わされるグルコノラクトンに添加する工程と、
    得られた付加物を、水又はR'-OHで表わされるアルコール（式中、R'は置換されていてもよいC1-4-アルキル基を示す）と酸の存在下で反応させる工程を含み、さらに任意であるがR'が水素を示す水との反応で得られた生成物は、引き続きアシル化剤と反応させて式IIで表される生成物（式II中、Ｒ’は(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを示し、これらは記載のごとく置換されていてもよい）に変換する工程を含んでいてもよい、製造方法。
  16. 前記有機金属化合物（Ｖ）がリチウム化合物又はマグネシウム化合物であることを特徴とする、請求項１５記載の方法。
  17. 前記一般式IIで表される化合物が請求項１５又は１６記載の方法で調製されることを特徴とする、請求項１４記載の方法。
  18. 前記式ＩのＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b及びＲ7cが水素を示す請求項１〜１２のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式IIIの化合物：
    Figure 0005147469
     （式中、
    Ｒ8a、Ｒ8b、
    Ｒ8c、Ｒ8dは互いに独立して、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c基について記載の定義の１つを有するが、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8d基のうち少なくとも１つは水素ではないか、あるいは、ベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール基もしくはアセタール基を示し、いずれの場合も２つの隣り合う基、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは環状ケタール基もしくは環状アセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成してもよく、前記エチレンブリッジは、２個の酸素原子とピラノース環の２個の炭素原子と一緒になって置換ジオキサン環を形成し、また、前記アルキル、アリール及び／又はベンジル基はハロゲン又はC1-3-アルコキシでモノ置換又は多置換されていてもよく、かつ、ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
    Ｒa、Ｒb、Ｒcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを示し、前記アルキル基又はアリール基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
    前記の基の定義で記載した前記アリール基はフェニル基を示し、
    Ｒ1〜Ｒ5及びＲ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7cは請求項１〜１２記載の定義を有する。）を、加水分解する工程を含み、
    必要であれば、前記反応で使用された保護基をいずれも開裂する工程、及び／又は、
    所望であれば、こうして得られた一般式Ｉの化合物を立体異性体に分離する工程、及び／又は、
    所望であれば、こうして得られた一般式Ｉの化合物を塩に、とりわけ製薬的使用目的のために医薬的に許容される塩に変換する工程を含むことを特徴とする製造方法。
  19. 一般式IVで表される化合物。
    Figure 0005147469
     （式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基は請求項１及び請求項３〜１０のいずれか１項に定義されているとおりである。）
  20. 式IV'：
    Figure 0005147469
     （式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素を示し、Ｒ1基は請求項１、３，４又は５に定義されているとおりである。Ｒ2基は請求項１又は９に定義されているとおりである。Ｒ3基は請求項１、６又は７に定義されているとおりである。Ｒ4及びＲ5基は請求項１又は１０に定義されているとおりである。）で表されることを特徴とする、請求項１９記載の式IVで表される化合物。
  21. 一般式IIで表される化合物。
    Figure 0005147469
     （式中、
    Ｒ’は水素、C1-4-アルキル、(C118-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを示し、前記アルキル基又はアリール基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
    Ｒ8a、Ｒ8b、
    Ｒ8c、Ｒ8dは互いに独立して、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c基について記載の定義の１つを有するか、あるいはベンジル基又はＲaＲbＲcＳｉ基又はケタール基もしくはアセタール基を示し、いずれの場合も２つの隣り合う基、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ8c、Ｒ8dは環状ケタール基もしくは環状アセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成してもよく、前記エチレンブリッジは、２個の酸素原子とピラノース環の２個の炭素原子と一緒になって置換ジオキサン環を形成し、また、前記アルキル、アリール及び／又はベンジル基はハロゲン又はC1-3-アルコキシでモノ置換又は多置換されていてもよく、かつ、ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、 Ｒa、Ｒb、Ｒcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを示し、前記アルキル基又はアリール基はハロゲンでモノ置換又は多置換されていてもよく、
    前記の基の定義で記載した前記アリール基はフェニル基を指し、
    Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１及び請求項３〜１０のいずれか１項で定義されているとおりである。）
  22. 以下からなる群から選ばれるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体：
    （１６）1-エチニル-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン；
    Figure 0005147469
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2005225511C1 (en) * 2004-03-16 2023-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1773800A1 (de) * 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE602005009745D1 (de) * 2004-12-16 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
JP5264183B2 (ja) * 2005-02-23 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
ATE453656T1 (de) 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
DE602006014411D1 (de) * 2005-07-27 2010-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters (sglt)
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP5175191B2 (ja) * 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
CA2621314A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
AR059489A1 (es) 2006-02-15 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
ES2369016T3 (es) * 2006-02-15 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benzonitrilo sustituidos por glucopiranosilo, composiciones farmacéuticas que contienen tales tipos de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricación.
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CA2873524C (en) 2006-05-04 2018-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymeric form of 1-((4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl)-3-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-yl)xanthine
CA2652707A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. C-phenyl glycitol compound
US7803778B2 (en) * 2006-05-23 2010-09-28 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
EP2054426A1 (en) * 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
CN103585624A (zh) 2006-09-07 2014-02-19 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 疫苗
AU2007292883B2 (en) 2006-09-08 2013-09-05 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease
US7858587B2 (en) * 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
MX2009003927A (es) 2006-10-13 2009-04-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado espirocetal de tioglucosa y uso del mismo como un agente terapeutico para la diabetes.
JP2010507629A (ja) * 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
JP2010508371A (ja) * 2006-11-06 2010-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
EA018495B1 (ru) * 2006-11-09 2013-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями
US8198464B2 (en) 2006-12-21 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Method for producing C-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
AR065033A1 (es) * 2007-01-26 2009-05-13 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos neurodegenerativos
US7879807B2 (en) 2007-02-21 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008101938A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008109591A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
AR065913A1 (es) * 2007-04-02 2009-07-08 Theracos Inc Derivados de glicosido bencilico, composicion y combinacion farmaceutica y uso
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US7838499B2 (en) * 2007-08-23 2010-11-23 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
NZ600110A (en) * 2007-09-10 2013-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
JP5498392B2 (ja) * 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
JP5302900B2 (ja) * 2008-01-31 2013-10-02 アステラス製薬株式会社 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物
UA105362C2 (en) * 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
BRPI0913129A2 (pt) 2008-05-22 2016-01-05 Bristol Myers Squibb Co método para tratamento de hiperuricemia empregando um inibidor de sglt2 e composição contendo o mesmo
TWI523652B (zh) 2008-07-15 2016-03-01 泰瑞克公司 氘化苄基苯衍生物及使用方法
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
TWI482779B (zh) * 2008-08-22 2015-05-01 Theracos Inc Ｓｇｌｔ２抑制劑之結晶型
KR101338540B1 (ko) * 2008-08-28 2013-12-06 화이자 인코포레이티드 다이옥사-바이사이클로[3.2.1]옥테인-2,3,4-트라이올 유도체
AU2009289240A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of CNS disorders
WO2010029089A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
UA106365C2 (ru) * 2009-02-13 2014-08-26 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ улучшения гликемического контроля и способ снижения жира в организме с применением ингибитора sglt-2
EP4327867A3 (en) * 2009-02-13 2024-05-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
WO2010092125A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EA201101395A1 (ru) * 2009-03-31 2012-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Производные 1-гетероциклил-1,5-дигидропиразоло[3,4d]пиримидин-4-oha и их применение в качестве модуляторов pde9a
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
DK2451797T3 (da) 2009-07-10 2013-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Fremgangsmåde til krystallisation for 1-(b-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-fluorphenyl)-2- thienylmethyl]benzen
TW201118099A (en) * 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
KR101848099B1 (ko) 2009-09-21 2018-04-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체의 제조를 위한 방법 및 중간체
IN2012DN02751A (ja) 2009-09-30 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Int
PL2483286T3 (pl) 2009-09-30 2017-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób wytwarzania postaci krystalicznej 1-chloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-ylo)-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzylo]-benzenu
UY32919A (es) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
PH12012500698A1 (en) * 2009-10-14 2016-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
SI2496583T1 (sl) 2009-11-02 2015-02-27 Pfizer Inc. Derivati dioksa-biciklo(3.2.1)oktan-2,3,4-triola
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
WO2011120923A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
ME02531B (me) 2010-05-11 2017-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv FARMACEUTSKE FORMULACilE KOJE OBUHVATAJU DERIVATIVE 1 - (BE TA- D- GLUKOPIRANOZ IL)-2- TIENILMETILBENZENA KAO SGLT INHIBITORE
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
CA2803504C (en) 2010-06-24 2022-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin
ME01924B (me) 2010-07-22 2015-05-20 Gilead Sciences Inc Metode i jedinjenja za lečenje infekcija izazvanih Paramyxoviridae virusom
WO2012020022A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) * 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
JP2013540801A (ja) 2010-11-02 2013-11-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝異常の治療のための組合せ医薬
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
WO2012109996A1 (zh) 2011-02-18 2012-08-23 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
DK2697218T3 (en) 2011-04-13 2016-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS useful as inhibitors of SGLT2
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
MX2013014135A (es) * 2011-06-03 2014-01-23 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de sglt2 para tratar trastornos metabolicos en pacientes tratados con agentes neurolepticos.
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102875503B (zh) * 2011-06-25 2016-05-25 山东轩竹医药科技有限公司 C-糖苷衍生物
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP5876150B2 (ja) 2011-07-15 2016-03-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換キナゾリン、これらの調製及び医薬組成物中のこれらの使用
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
RU2500407C2 (ru) * 2012-02-20 2013-12-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Средство, обладающее мочегонным действием
RU2517091C2 (ru) * 2012-02-20 2014-05-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации) Средство, обладающее мочегонным действием
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
AU2013258109A1 (en) 2012-05-09 2014-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9145434B2 (en) * 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103864737B (zh) * 2012-12-17 2016-08-17 天津药物研究院 含脱氧葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
ES2740299T3 (es) 2013-03-14 2020-02-05 Msd Int Gmbh Métodos para preparar inhibidores de SGLT2
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2909728C (en) 2013-04-18 2022-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of empagliflozin
CN104250272B (zh) * 2013-06-27 2018-10-09 上海方楠生物科技有限公司 一种利用微反应器制备列净类药物中间体的方法
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
EP3063116A1 (en) * 2013-10-31 2016-09-07 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
KR20240017116A (ko) 2013-12-17 2024-02-06 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이과 동물에서 대사 장애의 치료
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
ES2593050T3 (es) 2014-01-03 2016-12-05 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Derivados bencil-4-clorofenil-C-glucósidos ópticamente puros como inhibidores del SGLT (diabetes mellitus)
CN104761522B (zh) * 2014-01-03 2017-02-15 山东轩竹医药科技有限公司 光学纯的苄基‑4‑氯苯基的c‑糖苷衍生物
US9315438B2 (en) 2014-01-03 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative
MX2016009421A (es) 2014-01-23 2016-09-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales caninos.
CN103739581B (zh) * 2014-01-23 2016-11-23 中国药科大学 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN104861002A (zh) * 2014-02-26 2015-08-26 天津药物研究院 含3,6-脱水葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
EP4454653A3 (en) 2014-04-01 2025-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Treatment of pituitary pars intermedia dysfunction in equine animals
CN105001213B (zh) * 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
US10555958B2 (en) 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
TWI740546B (zh) * 2014-10-29 2021-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
DE102014018230B4 (de) * 2014-12-04 2016-10-27 Mann + Hummel Gmbh Akkumulator-Anordnung für ein Fahrzeug
WO2016128995A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
CZ2015110A3 (cs) 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CZ2015279A3 (cs) 2015-04-24 2016-11-02 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního empagliflozinu
CN106336403A (zh) * 2015-07-14 2017-01-18 江苏豪森药业集团有限公司 依帕列净的工业制备方法
NZ739429A (en) 2015-08-27 2023-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
ES2896101T3 (es) 2015-09-15 2022-02-23 Laurus Labs Ltd Cocristales de inhibidores de SGLT2, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
EP4088718A1 (en) 2015-09-16 2022-11-16 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating coronaviridae virus infections
US20170106009A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating diseases
RU2614142C1 (ru) * 2016-01-14 2017-03-23 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Способ получения мета-хлорбензгидриламина - полупродукта в синтезе противосудорожного препарата галодиф
WO2017130217A1 (en) * 2016-01-27 2017-08-03 Msn Laboratories Private Limited The present invention relates to process for the preparation of d-glucitol, 1,5- anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4-[[(3s)-tetrahydro-3-furanyl] oxy]phenyl] methyl]phenyl]-, (1s) and its crystalline forms thereof.
WO2017141202A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
CN107641139A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净中间体的晶型及其制备方法
WO2018069243A1 (en) 2016-10-13 2018-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
CA3041169A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
WO2018087132A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN108285439B (zh) * 2017-01-09 2023-05-02 江苏天士力帝益药业有限公司 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂
WO2018163194A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center A process for the preparation of d-glucitol, 1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4- [[(3s)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]phenyl]methyl]phenyl]-, ( 1 s)
WO2018169946A1 (en) 2017-03-14 2018-09-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
WO2018187350A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
CN115403626A (zh) 2017-05-01 2022-11-29 吉利德科学公司 新结晶形式
WO2018207111A1 (en) 2017-05-09 2018-11-15 Piramal Enterprises Limited A process for the preparation of sglt2 inhibitors and intermediates thereof
EP3634970B1 (en) 2017-06-05 2023-07-19 Laurus Labs Limited Novel process for preparation of empagliflozin or its co-crystals, solvates and their polymorphs thereof
CN107163092B (zh) * 2017-06-13 2020-05-19 杭州科巢生物科技有限公司 Sglt-2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法
WO2019008441A1 (en) * 2017-07-04 2019-01-10 Intocell, Inc. COMPOUNDS COMPRISING A CLIABABLE BIT AND USES THEREOF
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
US12144811B2 (en) 2017-11-30 2024-11-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an SGLT-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
WO2019170543A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
EP3781166A1 (en) 2018-04-17 2021-02-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CZ2018188A3 (cs) 2018-04-18 2019-10-30 Zentiva, K.S. Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek
CN110117300A (zh) * 2018-04-23 2019-08-13 中国科学院成都生物研究所 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途
CN108610385A (zh) * 2018-04-23 2018-10-02 中国科学院成都生物研究所 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
CN108774275A (zh) * 2018-07-16 2018-11-09 西北大学 一步合成全乙酰基-α-O-苄基糖的方法
UA129183C2 (uk) 2018-07-19 2025-02-05 Астразенека Аб СПОСІБ ЛІКУВАННЯ HFpEF ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ ДАПАГЛІФЛОЗИНУ
JP2021532191A (ja) 2018-07-25 2021-11-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルポート症候群の治療に使用するためのエンパグリフロジン
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
TW202024046A (zh) * 2018-09-06 2020-07-01 日商德山股份有限公司 β－Ｃ－芳基糖苷衍生物的製造方法
US20210388016A1 (en) * 2018-10-26 2021-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Glucopyranose derivatives useful as sglt2 inhibitors
JP7425793B2 (ja) 2018-10-29 2024-01-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用
PL3873600T3 (pl) 2018-10-29 2024-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pochodne pirydynylosulfonamidu, kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania
WO2020242253A1 (ko) * 2019-05-30 2020-12-03 동아에스티 주식회사 Sglt-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체
CN112047915B (zh) * 2019-06-05 2023-02-17 北京惠之衡生物科技有限公司 C-糖苷类衍生物新的制备工艺
AU2020310274B2 (en) * 2019-07-05 2022-09-29 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form of SGLT inhibitor and application thereof
EP4005568B1 (en) * 2019-07-26 2024-07-10 Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Sglts/dpp4 inhibitor and application thereof
CN114727624A (zh) 2019-11-28 2022-07-08 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂在非人哺乳动物的停奶中的用途
WO2021123165A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Krka, D.D., Novo Mesto Dosage form comprising amorphous solid solution of empagliflozin with polymer
KR102111248B1 (ko) 2019-12-30 2020-05-14 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
CN118766947A (zh) 2020-01-27 2024-10-15 吉利德科学公司 用于治疗SARS CoV-2感染的方法
EP4106744A1 (en) 2020-02-17 2022-12-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
MX2022010748A (es) 2020-03-06 2022-09-23 Vertex Pharma Metodos para tratar la glomeruloesclerosis segmentaria focal dependiente de apolipoproteina l1 (apol-1).
CA3169340A1 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Pavel R. Badalov Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
KR102207319B1 (ko) 2020-03-23 2021-01-25 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
KR102150825B1 (ko) 2020-04-06 2020-09-03 유니셀랩 주식회사 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정
WO2021207049A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
US20230110193A1 (en) 2020-04-07 2023-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for the treatment of headache disorders
JP2023523596A (ja) 2020-04-22 2023-06-06 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 心血管疾患および／または腎疾患を治療および／または予防するためのフィネレノンとｓｇｌｔ２阻害剤の組み合わせ
JP2023528810A (ja) 2020-05-29 2023-07-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド レムデシビル治療方法
WO2021250565A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Hikal Limited An improved process for preparation of empagliflozin and its crystalline polymorph
BR112022026321A2 (pt) 2020-06-24 2023-01-17 Gilead Sciences Inc Análogos de 1'-ciano nucleosídeo e usos dos mesmos
WO2022011239A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-13 Rosalind Franklin University Of Medicine And Science Gliflozins and a method for their delivery during resuscitation from cardiac arrest to improve survival outcomes
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
SI4204421T1 (sl) 2020-08-27 2024-07-31 Gilead Sciences, Inc., Spojine in postopki za zdravljenje virusnih okužb
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
KR20220068805A (ko) 2020-11-19 2022-05-26 한미약품 주식회사 신규한 글루코스 유도체
EP4023644A1 (en) 2020-12-30 2022-07-06 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Process for the preparation of a pharmaceutical agent
WO2022160737A1 (zh) * 2021-01-26 2022-08-04 东宝紫星(杭州)生物医药有限公司 四氢吡喃环类化合物的晶型及其制备方法
US20240212818A1 (en) 2021-04-01 2024-06-27 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodiumglucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
CN117715640A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物，特别是犬科动物中预防和/或治疗心脏疾病的用途
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
EP4376830A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
CN113773194B (zh) 2021-08-16 2023-05-02 浙江奥翔药业股份有限公司 作为降糖药合成原料的5-溴-2-氯-苯甲酸的制备方法
AU2022425078A1 (en) 2021-12-30 2024-08-08 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
CR20240363A (es) 2022-03-02 2024-10-25 Gilead Sciences Inc Compuestos y métodos para el tratamiento de infecciones virales.
CN119013011A (zh) 2022-05-04 2024-11-22 雀巢产品有限公司 用于代谢健康的ampk活化剂（cbda）和sglt2抑制剂
CN119095842A (zh) 2022-05-12 2024-12-06 浙江华海药业股份有限公司 一种制备含吡喃葡萄糖基化合物的方法
AU2023277704A1 (en) 2022-05-25 2024-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
WO2024033288A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Société des Produits Nestlé S.A. Salicin derivatives as inhibitors of sglt2
WO2024033287A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Société des Produits Nestlé S.A. Hydroxycholest-5-ene glycosides as inhibitors of sglt2
WO2024038011A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Société des Produits Nestlé S.A. Methylated phloretin analogs as inhibitors of sglt2
WO2024056498A1 (en) 2022-09-12 2024-03-21 Société des Produits Nestlé S.A. Oxindole alkaloid derivatives as inhibitors of sglt2
WO2024068511A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Société des Produits Nestlé S.A. Diterpenoid derivatives as inhibitors of sglt2
EP4378455A1 (en) 2022-11-29 2024-06-05 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising empagliflozin
EP4420658A1 (en) 2023-02-24 2024-08-28 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising empagliflozin
US20240307628A1 (en) 2023-03-06 2024-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Systems and methods for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
EP4442254A1 (en) 2023-04-04 2024-10-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Film coated tablets comprising empagliflozin
EP4442252A1 (en) 2023-04-04 2024-10-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet formulation of a solid dispersion comprising empagliflozin
EP4442253A1 (en) 2023-04-04 2024-10-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising empagliflozin and surfactant
WO2024226537A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Newamsterdam Pharma B.V. Amorphous obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2024240632A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
US20240390332A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more SGLT-2 inhibitors and telmisartan
KR20250007816A (ko) 2023-07-06 2025-01-14 주식회사 경보제약 엠파글리플로진 ２ｌ­프롤린의 신규 결정형 및 이의 제조방법

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
JPS5639056A (en) * 1980-07-16 1981-04-14 Kanebo Ltd Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) * 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
WO1998031697A1 (en) 1997-01-15 1998-07-23 Sankyo Company, Limited Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
HN1998000086A (es) * 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
BR0109323A (pt) * 2000-03-17 2002-12-24 Kissei Pharmaceutical Derivados de gluco piranosiloxi benzil benzeno, composições medicinais contendo os mesmos e intermediários para a preparação dos derivados
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3798375B2 (ja) 2000-09-29 2006-07-19 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
CA2429833A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1385856B1 (en) 2001-04-11 2006-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2003031458A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
US6908939B2 (en) * 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
JP3567162B1 (ja) * 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
EP1581543A4 (en) 2003-01-03 2008-03-19 Bristol Myers Squibb Co METHODS FOR PRODUCING SGLT2 GLYCOSIS C-ARYL INHIBITORS
US7164015B2 (en) 2003-02-27 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Non-cryogenic process for forming glycosides
US7202350B2 (en) 2003-03-14 2007-04-10 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
CA2528152A1 (en) * 2003-06-03 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
AU2004260761B2 (en) 2003-08-01 2008-01-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependent transporter
AU2004261660A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic C-glycosides
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ZA200606792B (en) 2004-03-04 2007-12-27 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
NZ549629A (en) 2004-03-04 2010-06-25 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
AU2005225511C1 (en) * 2004-03-16 2023-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
EP1773800A1 (de) 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE602005009745D1 (de) 2004-12-16 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
JP5264183B2 (ja) 2005-02-23 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
ATE453656T1 (de) 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE602006014411D1 (de) 2005-07-27 2010-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters (sglt)
JP5175191B2 (ja) 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
CA2621314A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
AR059489A1 (es) 2006-02-15 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP2054426A1 (en) * 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
US7858587B2 (en) * 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2010507629A (ja) * 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
JP2010508371A (ja) * 2006-11-06 2010-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
EA018495B1 (ru) * 2006-11-09 2013-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями
AR065033A1 (es) * 2007-01-26 2009-05-13 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos neurodegenerativos
US7879807B2 (en) * 2007-02-21 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US8511945B2 (en) * 2008-03-28 2013-08-20 Quanser Consulting Inc. Drill assembly and method to reduce drill bit plunge
WO2010092125A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
EP4327867A3 (en) * 2009-02-13 2024-05-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
UA106365C2 (ru) * 2009-02-13 2014-08-26 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ улучшения гликемического контроля и способ снижения жира в организме с применением ингибитора sglt-2
IN2012DN02751A (ja) * 2009-09-30 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Int

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