TWI237572B - Composition containing at least one active substance having an influence on the levels of lipids in the blood - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237572 A7 B7 五、發明説明（ 本發明係關於一種含有至少一種活性物質可影響生物 體血液中脂肪濃度之醫藥組成物。此活性物質係可抑制生物 體之脂肪新陳代謝、且被用於治療相關疾病之活性物質群的 其中一種。前述活性物質，較佳係羥基甲基戊二酸辅酶還 原酶之抑制劑（HMG-CoA抑制劑）。 脂肪新陳代謝系統之疾病，尤係所謂之高脂蛋白血症， 在動脈硬化之血管疾病及其影響之病程中，例如心肌梗塞、 中風性傷害、動脈閉基’扮演非常重要之角色。在美國及歐 洲，約有百分之15的成人因為血液中脂肪濃度增加，而增 加其罹患心臟血管疾病之危險。為預防、治療及患病後之處 理，一個明智之出發點在於降低血漿中脂肪濃度之增加。任 何治療高脂蛋白血症之基本，在於一個適當的飲食。必須要 確保一個正常的體重、適當的飲食成份、脂肪量低於總熱量 的百分之30、足夠量的纖維攝取、及降低膽固醇的攝取， 尤係每天少於300毫克。再者，建議可增加不飽合一所有單 一不飽合一脂肪酸之攝取。若由飲食計算無法達到一種正常 之血液脂肪濃度，且若其顯示一種動脈硬化之高危險性，則 必須頟外做降低脂肪之藥物治療。藉由降低脂肪之藥物治療 ，可明顯地達到減少這些疾病。近期之研究，例如LCAS — 脂肪蛋白及冠狀動脈之研究、upiD —長期以普拉瓦賜他定 (Pravastatin)預防局部貧血疾病、CARE一膽固醇及定期重複 〜果測4 ’均可以顯示即使血液中脂肪濃度僅有些微增加或 甚至是在正常範圍内，以藥物治療可成功地預防動脈硬化之 血管疾病。

1237572 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 長"月成力之血g分流手術，常受限於分流處之動脈硬化 、。動脈硬化之發展，可經由持續降低血液中之LDL濃度而 減少。在手術治療後，亦可以使用羅瓦賜他定(1娜她)以 保持分流開口處較長時間之暢通，並因而使分流手術 之預斷 得到改善。 1降低月曰肪之藥物，可分為降低血液中三甘油脂與血膽固 醇濃度之物質，以及主要降低血膽固醇濃度之物質。在這些 物免中，屬於第-類物質群者，例如芳氧基燒烴紐，如克 羅菲布雷(clofibmte)、艾妥菲布雷(et〇flbrate)、艾妥斐林 (etofyllme)、克羅菲布雷(d〇flbrate)、貝札菲布雷 、务諾菲布雷(fen〇flbrat十健菲布旨匕emfibrczil)、菸鹼酸 、芬驗醇、及阿西匹模克(acipim〇x)。主要會影響血膽固醇 濃度之物質，例如··陰離子交換樹脂，如消膽銨(c〇lestyramine) 或柯雷斯地普(c〇lestipol);羥基甲基戊二酸辅酶甲還原酶抑 制劑’即HMG_CoA抑制劑，例如羅瓦賜他定(i〇vastatin)、 錫姆瓦賜他定(simvastatin)、梅瓦賜他定(mevastatin)、普拉 瓦賜他定(pravastatin)、孚祿瓦賜他定(fluvastatin)、雪瑞瓦賜 他走(cerivastatin)或阿妥瓦賜他定(atorvastatin)、普羅布可 (jPr〇buc〇l)、右旋甲狀腺素（dextrothyroxine)、及麥胚脂醇 (sitosterol) 〇 此物質可抑制羥基甲基戊二酸輔酶曱還原酶，其為合 成膽固醇之早期階段。此抑制劑多為治療高脂蛋白血症之物 質。 現今商業製劑之形式，為每錠劑及膠囊5至40毫克之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

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A7 B7 五、發明説明（） 劑量。施用活性物質時，係以其活化之形式，例如幾酸之鈉 鹽（如普拉瓦賜他定pravastatin)，或以一種前藥之形式， 例如以其内酯形式（如羅瓦賜他定lovastatin)。然而在口 j 服後，約僅百分之30之使用量被胃腸道所吸收。部份被吸 ^ 收之活性物質，則被認為是首次通過之效果。絕對生物效應 | 範圍係由百分之10至百分之30。活性物質之半生期，平均 | 值係在1小時至2小時之範圍内，P可女瓦賜他定(at〇ryastatin) 項 為例外，可達14小時。 糞

含有HMG-CoA還原酶抑制劑之醫藥組成物，並且將 I 其計劃應用於局部，為早期之技術。此類物質可被應用於治 · 療皮膚疾病。在此將HMG-CoA還原酶抑制劑用於抗癖， 例如抗皮膚老化，或用於治療粉剌。活性物質在此被製成精 質之製劑形式’如凝膠、軟膏或乳膏。非治療性之應用此類 物質’在此亦包括在内，以提高此物質之吸收速率，通常此 物質之吸收並不佳。 關於此類物質之經皮應用的描述是相當缺乏的。在us 5,629,014中述及一個適當之系統，inter咖，用於控制羅瓦 賜他定(lovastatin)釋放於皮膚或黏膜。此系統包含一種聚乙 酯微細胞或乙醚泡沫，以作為活性物質儲存槽。由於這些泡 沫本身不具黏著力，必須有額外之方法，將此泡沐固定於敷 劑表面。此泡沫狀之系統將變得相當地厚且沒有彈性。由於 此系統被揭露出之厚度常使其在無意間掉落，並且使身體活 動不便，故使用於病患係非常不實用的。 在DE 36 34 016 C2中，提及一種综合各種類降低脂肪 本紙張跋適财晒家髀（ -6 - 1237572 A7 ___-__ B7 7、發明説明（） 之試劑的經皮應用。此系統之特徵為，負責黏著之成份與非 黏性活性物質鍺存槽係呈分離的。 由煎述之早期技術開始，其發明提供一種含有至少一種 活性物質可影響生物體血液中脂肪濃度之醫藥組成物，藉由 .此醫藥組成物，可能達到長時間持續地以低速率釋放治療之 活性物質，並可精準地計算劑量，尤其，在提供使用者一種 溫和之應用中，此製備確保此物質之絕對生物活性，而將前 述醫藥組成物作為活性物質儲存槽。 為達此目的，在一種如申請專利範圍第1項之引介部份 所述種類之醫藥組成物中，本發明建議前述之醫藥組成物保 以一種經皮治療藥片（TTS)之形式，其含有一内含活性物 質之自黏性基質層，其背向皮膚之侧可以一為活性物質無法 穿透之支撐層所覆蓋。 根據本發明之經皮治療應吊系統，確保極有效之藥物治 療，在此，活性物質長時間持續地穩定釋放，並可精準地被 控制，而此物質之絕對生物活性明顯地提高。 根據專利申請範圍提供了進一步之實例。尤其，自黏性 團塊之特徵為，其含有至少一種抑制羥基甲基戊二酸辅g条 甲還原酶之活性物質，且其含有一冷-經基酸（D或一四氫 -4-經基-6-氧-2氫-p比喃（Π)之元素結構。活性物質係以其 鹽類之形式，或一酯類之形式產生。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7- ^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237572 A7 B7 五、發明説明（ H〇\/° HO、 ⑴

OH (II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之藥片，係一種以聚丙烯酸、矽酮、乙晞乙酸， 彈性樹脂、合成之彈性樹脂狀單質聚合物、共聚合物或嵌再 聚合物為基礎之自黏性團塊，或一種熱熔之黏性物，或諸女 此類亦可使用。 以聚丙烯酸為基礎之團塊，其特徵為，將丙婦酸及/或 烷基丙婦酸，尤係甲基丙烯酸或其衍生物，尤係燒基乙酯， 用於製成自黏性團塊。在丙烯酶之烷基乙酯及/或甲基丙錦 酸中，較佳係烷基剩餘物中有1至18個碳原子，尤係甲基 、乙基、η-丁基、異丁基、戊基、2-乙基丁基、n_己基、廣 基、〜辛基、異辛基、2-乙基己基、n-癸基、異癸基、n•十 一燒基、及硬酯丙錦r酸或甲基丙婦酸。除此之外，再者共聚 單體亦可參與聚合物/共聚合物之結構。例如丙烯及/或甲 基丙缔酸胺、羥基烷基乙酯、及丙烯及/或甲基丙缔酸之聚 浠烴基二醇乙酯、丙婦及/或甲基丙烯酸之含氮單體，或乙 錦τ、乙婦乙酸、乙婦丙酸、乙婦丁酸、乙婦毗咯酮、氯乙婦 、乙缔甲苯、丙婦腈、或乙烯苯之鹽類。 以矽酮為基礎之團塊，其特徵為，其有一大的自由體積 Μ氏張尺度適用中國國家椁準（CNS )八妨胁（21〇χ297公董）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237572 A7 五、發明説明（） 〜--- 、一低的氣化溫度、高彈性及高氣體滲透性、4生物相容的 、具有低的表面張力及良好的濕透性、為耐熱及不起化學作 用的、並且有良好的附_、黏性及共聚力。典型的以珍酮 為2礎之團塊，含有-種聚合的凝結物，其係由一低黏祠度 <聚二甲基矽氧烷及一矽酸鹽樹脂所組成，其特徵為一種三 度空間之網狀結構。為提高所謂之抗胺性，可將聚二甲基矽 氧烷連接之羥基族群，濃縮為三甲基矽氧烷。 合成之彈性樹脂單質聚合物、共聚合物或嵌段聚合物中 ，根據本發明應用之例子如聚異丁烯、聚異戊間二婦、聚苯 乙缔、本乙締-丁二稀-苯乙晞共聚合物、苯乙缔_異戊間二稀 -苯乙烯共聚合物、苯乙婦_乙婦/丙婦-苯乙婦共聚合物、苯 乙烯-乙缔/ 丁烯-苯乙烯共聚合物、聚乙烯乙酯、聚胺基甲 酸乙醋、聚丁二烯、苯乙婦_丁二烯共聚合物 '苯乙烯·異戊 間二烯共聚合物、或苯乙烯-異，戊間二烯-丁烯嵌段聚合物。 再者，可包含一個與自黏性團塊相連接之支撐層。此支 接層係為活性物質無法穿透的，並有閉塞之特徵。任何可使 用之材質均係應用一般之製備方法。此類材質例如有纖維素 酷酸、乙基纖維素、聚乙烯對大酸、塑化之乙酸乙婦_氯乙 烯共聚合物、尼龍、乙缔-乙酸乙烯共聚合物、塑化之氯乙 缔、聚胺基甲酸乙脂、聚乙烯叉二氯、聚丙烯、聚乙婦、聚 醯胺或銘。 此混合物可進一步包含：熱熔之黏性、滲透力增強性、 缓和皮膚刺激之物質、金屬離子如鋁或鈦、及為增加共聚力 之：塑化物、石蠟、環狀碳氫化合物或植物油。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9-

A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237572 五、發明説明（ ’可使用無油松細旨、聚_ 曰^月曰、香且膝稍脂、蘇酉分樹脂、碳氫化合物樹脂 、或硬您之聚丁烯樹脂。 …加知;錄物5之滲透性的物質，例如♦細衍生物、脂 肪酸If轉、脂肪酸1旨、脂肪乙酯、石微生物、箱' 乙 缔一醇早域乙酯、聚氧乙觀基乙目旨、聚氧乙婦芳基乙酷 :聚氧乙職基乙酯、聚氧丙缔燒基乙酿 '丙婦二醇脂肪酸 折生物、甘油脂肪酸乙_、聚山梨酸、聚草胺醯、二燒基亞 楓、尿素及尿素衍生物、甘油、天然油、癸酿、麵 、驗，氨基酸、N，N-二甲基甲醯胺、N_甲基甲醯胺、丙鋼 ^合物、硫化乙醇_、丙埽二醇、聚乙婦二醇、錄硫酸 酯、月桂基硫酸鈉、四氫呋喃甲基醇、N，N_二乙基_瓜_甲苯 醯胺抗月詹驗激素、聚環狀化合物、或極性溶劑，如豈山 醇及泛醇。 a 根據本發明之賴喊物，亦可含有緩和皮膚刺激之物 質，例如甜沒藥_、洋甘菊油、尿囊素、甘油或二泛醇。 以下以實例子之方式說明本發明： 實例一 將626克以矽酮為基礎之自黏性聚合物的溶液（例如BI〇 PSA X7_4301，70%-wt·於n_庚燒中）與48克之2_u比咯酮（ 含羅瓦賜他定lovastatin)相混合，藉助於醫生用刀將其以 600微米之厚度施用於一螢光聚合之聚乙酯薄片（例如 Scotchpak® 1022)。將潮濕之薄片置於攝氏50度下乾燥3〇 分鐘，並隨後以聚乙脂薄片（例如H〇staphanRN 15)製成 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1237572 A7 ______B7 五 ~~— 薄膜。以此方式製備之一黏性薄膜，其每單位區域之重量為 每平方米300克。以適當之打印方式，由此薄膜打印成預期 大小之TTS，並測量其於活體時穿透入分離之母牛皮下。經 過72小時的時間，其流速平均為0.3。 實例二 將459·2克以矽酮為基礎之自黏性聚合物的溶液（例如扭〇 PSA X7-4301，70%-wt·於n-庚烷中）與6·6克之乙基油酸鹽 (含羅瓦賜他定lovastatin)相混合，藉助於醫生用刀將其 以600微米之厚度施用於一螢光聚合之聚乙酯薄片（例如 Scotchpak® 1022)。將潮濕之薄片置於攝氏50度下乾燥30 分鐘，並隨後以聚乙脂薄片（例如HostaphanRN 15)製成 薄膜。以此方式製備之一黏性薄膜，其每單位區域之重量為 每平方米300克。以適當之打印方式，由此薄膜打印成預期 大小之TTS，並測量其於活體時穿透入分離之母牛皮下。經 過72小時的時間，被黏合之活性物質近乎定量地擴散至母 牛皮下。 實例三 將85.34克自黏性、含有叛基之聚丙婦酸鹽（例如Durotak 387-2052 ’ 48.1%-wt.於乙基乙酸、N-庚燒、2-丙醇及乙醇之 混合物中）、85.34克之親水性丙晞酸自黏性混合物（例如 PlastoidE35H，60%_wt·於乙基乙酸中）、12·5克之乙晞乙 酸、與8.4克之2-吡咯酮（含羅瓦賜他定l〇vastatin)相混合 ，藉助於醫生用刀將其以400微米之厚度施用於一矽酮化之 聚乙酿薄片（例如Hostaphan® RN 100)。將潮濕之薄片置 本紙張尺度適用中^國家檩準（（：师）人4規格（210父297公釐) - 11 - 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) mj ·ϋϋ νν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237572 A7 B7 五、發明説明（） 於攝氏50度下乾燥30分鐘，並隨後以聚乙脂薄片（例如 Hostaphan RN 15)製成薄膜。以此方式製備之一黏性薄膜 ，其每單位區域之重量為每平方米130克。 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12-

Claims (1)

1237572 六、申請專利範圍 第88111470就專利案申請專利範圚修正本 1. 了種含5至少—雜物f可影響生师血液中脂肪濃 度之醫藥=成物，其特徵為，該活性物質係選自由幾基 甲，戊二酸辅甲酶還原酶抑制劑組成之族群 ，前述之 醫藥組成物細經皮治絲彳之料產生，且其含有一 内含該活性物質之自黏性基質層，其背向皮膚之侧係以 活性物質無法穿透之支撐層所覆蓋，其中所稱之自黏性 基質層為以聚丙埽酸或聚矽氧類為基礎之糊狀物（團 塊）。 2·根據申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其特徵 為，抑制羥基甲基戊二酸輔酶甲還原g每之活性物質， 在其分子中含有一召—經基酸或一四氫冬羥基_6_氧_2 氫·^比喃之結構特徵。 3·根據申睛專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物， 其特徵為，抑制幾基甲基戊二酸辅酶甲還原酶之活性 物質，係以一鹽類之形式或以一酯類之形式產生。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4·根據申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物， 其特徵為，抑制羥基甲基戊二酸辅酶甲還原酶之活性 物負’為維瓦賜他定(lovastatin)、锡姆瓦賜他定 (simvastatin)、梅瓦賜他定(mevastatin)、普拉瓦賜他定 (pravastatin)、孚祿瓦賜他定(fluvastatin)、阿妥瓦賜他定 (atorvastatin)、艾普塔賜他定(eptastatin)或雪瑞瓦賜他定 (cerivastatin) ° -13- 1237572 5. 7. 8. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 根據申請專概目第· 1項麵2爾述之醫藥組成物， 其特徵為，自黏性调塊含有至少一種辅助物質，以加強 活性物質穿透皮膚之滲透性。 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物， 其特徵為，自黏性團塊含有一種增加附著性之辅助物 質。 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物， 其特徵為，自黏性團塊含有至少一種塑化物。 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物， 其特徵為，自黏性團塊含有至少一種輔助物質，以緩和 皮膚之刺激。 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物， 其特徵為，自黏性團塊含有至少一種可影響共聚力之物 質0 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) M規格（21〇χ297公釐） -14-