PL194983B1 - Preparat zawierający co najmniej jedną substancję czynną wpływającą na poziom lipidów we krwi - Google Patents

Abstract

1. Preparat w postaci transdermalnego systemu terapeutycznego zawieraj acego co najmniej jedn a substancj e wp lywaj ac a na poziom lipidów we krwi i co najmniej jedn a substancj e pomocnicz a zwi eksza- j ac a przenikanie substancji czynnej przez skór e w samoprzylepnej warstwie matrycowej, która po stronie przeciwnej do zwróconej ku skórze mo ze by c pokryta warstw a tyln a nieprzepuszczaln a dla substancji czynnej, znamienny tym, ze substancja czynna hamuje hydroksymetyloglutarylo-CoA-reduktaz e i jest wybrana z grupy obejmuj acej lowastatyn e, symwastatyn e, mewastatyn e, prawastatyn e, fluwastatyn e, atorwastatyn e, eptastatyn e i cerywastatyn e oraz ich sole, samoprzylepn a warstw e matrycow a stanowi masa na bazie poliakrylanu lub masa na bazie silikonu, a substancja pomocnicza jest wybrana z grupy obejmuj acej pochodne pirolidonu, kwasy t luszczowe, alkohole t luszczowe, estry kwasów t luszczowych, etery t luszczowe, pochodne parafin, terpeny, etery monoalkilowe glikolu etylenowego, etery alkilowe po- lioksyetylenu, etery arylowe polioksyetylenu, estry alkilowe polioksyetylenu, etery alkilowe polioksypropy- lenu, pochodne estrów kwasów t luszczowych i glikolu propylenowego, estry kwasów t luszczowych i glice- ryny, polisorbaty, poloksamery, dialkilosulfotlenki, mocznik i pochodne mocznika, gliceryn e, oleje rodzime, laurokapramy, fosfolipidy, amidy, aminokwasy, N,N-dimetyloformamid, N-metylo-formamid, acetonidy, tioglikolan wapnia, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, siarczan alkilu, laurylosiarczan sodu, alkohol tetrahydrofurfurylowy, zwi azki makrocykliczne i rozpuszczalniki polarne, takie jak pantenol. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest preparat zawierający co najmniej jedną substancję czynną wpływającą na poziom lipidów we krwi w organizmie.

Ta substancja czynna należy do grupy substancji czynnych, które stosuje się do oddziaływania na przemianę lipidów w organizmie i do leczenia związanych z nią chorób.

Takimi substancjami są przede wszystkim inhibitory hydroksymetyloglutarylo-CoA-reduktazy (HMG-CoA-reduktazy).

Ogólnoustrojowe zaburzenia przemiany lipidów, zwłaszcza tak zwana hiperlipoproteinemia, mają wielkie znaczenie w patogenezie chorób naczyń związanych ze stwardnieniem tętnic oraz ich skutków, takich jak zawał serca, udar mózgowy i choroby obturacyjne tętnic. W USA i Europie około 15% dorosłych osób jest narażonych na podwyższone ryzyko epizodów sercowo-naczyniowych, ze względu na wysoki poziom lipidów we krwi. Rozsądnym początkiem profilaktyki, terapii i leczenia następstw choroby jest obniżenie poziomu lipidów w osoczu krwi.

Podstawą każdego leczenia hiperlipoproteinemii jest odpowiednia dieta. Należy troszczyć się o znormalizowanie wagi, właściwy skład pożywienia, zapewnienie aby w łącznej liczbie kalorii udział pochodzący z tłuszczów wynosił < 30% oraz o wystarczającą ilość ciał balastowych i o zmniejszenie wchłaniania cholesterolu, zwłaszcza do poziomu < 300 mg dziennie. Poza tym zaleca się zwiększenie ilości spożywanych nienasyconych, przede wszystkim pojedynczo nienasyconych, kwasów tłuszczowych, ponieważ polepszają one metabolizm lipoprotein.

Jeśli w wyniku przedsięwzięć dietetycznych nie osiąga się wystarczającej normalizacji poziomu lipidów we krwi i istnieje zatem ryzyko miażdżycy tętnic, to dodatkowo wskazane jest przyjmowanie leków obniżających poziom lipidów. Dzięki leczeniu środkami obniżającymi poziom lipidów można osiągnąć wyraźne ograniczenie tych chorób. W prowadzonych obecnie badaniach, np. LCAS - Lipoprotein and Coronary Arteroscierosis Study; LIPID - Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; CARE - The Cholesterol and Recurrent Events Trial, wykazano, że terapia lekowa przy zapobieganiu chorobom naczyń związanych ze stwardnieniem tętnic pomaga nawet wtedy, gdy poziom lipidów we krwi przed leczeniem jest tylko lekko podwyższony lub nawet mieści się w normie.

Długoterminowe powodzenie operacji pomostowania naczyń wieńcowych (by-pass) jest często ograniczone przez miażdżycę tętnic w przypadku dodatkowych połączeń naczyniowych. Postęp miażdżycy tętnic może być zmniejszony przez konsekwentne obniżanie poziomu lipidów we krwi. Wykazano, że leczenie pooperacyjne lowastatyną utrzymuje dodatkowe połączenia naczyniowe dłużej otwarte i prowadzi zatem do polepszenia rokowań operacji pomostowania.

Leki obniżające poziom lipidów można podzielić na substancje obniżające poziom triglicerydów i cholesterolu we krwi oraz substancje obniżające głównie poziom cholesterolu we krwi. Do pierwszej grupy należą np. kwasy aryloksyalkanokarboksylowe, np. klofibrat, etofibrat, etofilinklofibrat, bezafibrat, fenofibrat, gemfibrozyl, kwas nikotynowy, alkohol nikotynowy i acypimoks. Przykładami substancji wpływających głównie na poziom cholesterolu we krwi są: anionowe żywice jonowymienne, takie jak kolestyramina lub kolestypol; substancje hamujące hydroksymetyloglutarylo-CoA-reduktazę (HMG-CoA-reduktazę), takie jak lowastatyna, symwastatyna, mewastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, cerywastatyna lub atorwastatyna, probukol, dekstrotyroksyna i sytosterol.

Substancje te hamują hydroksymetyloglutarylo-CoA-reduktazę, wczesne stadium syntezy cholesterolu. Inhibitory te są najskuteczniejszymi substancjami w leczeniu hipercholesterolemii.

Obecnie dostępnymi w handlu postaciami leku są tabletki i kapsułki, w dawkach 5-40 mg. Substancje czynne podaje się albo w postaci aktywnej, to znaczy jako sól sodową hydroksykwasu (np. prawastatyna), albo jako proleki, to znaczy w postaci laktonów (np. lowastatyna). Po podaniu doustnym jednak tylko około 30% podanej dawki ulega wchłanianiu z przewodu żołądkowo-jelitowego. Wchłonięta część substancji czynnej podlega wtedy wyraźnemu efektowi pierwszego przejścia. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 10 - 30%. Średni okres półtrwania aktywnej postaci substancji czynnej wynosi 1-2 godzin. Wyjątkiem jest atorwastatyna, której okres półtrwania wynosi 14 godzin.

Znane są preparaty zawierające substancje hamujące HMG-CoA-reduktazę, przeznaczone do stosowania miejscowego. Substancje z tej grupy można stosować w terapii chorób skóry. Substancje hamujące HMG-CoA-reduktazę służą jako środki przeciwłuszczycowe, np. jako środki chroniące przed starzeniem się skóry lub leczące trądzik. Substancje czynne stosuje się w typowej postaci leku, takiej jak żel, maść lub krem. Nieterapeutyczne zastosowanie polega na tym, że opisaną tu grupę substancji

PL 194 983 B1 stosuje się do zwiększenia szybkości wchłaniania przez skórę w przypadku niewystarczająco wchłanialnych substancji czynnych.

Rzadko opisywane są systemy, w których bierze się pod uwagę transdermalne podawanie substancji z tej grupy.

W opisie patentowym US 5629014 opisano system nadający się między innymi do kontrolowanego uwalniania lowastatyny na skórę lub błonę śluzową. System ten zawiera mikrokomórkową piankę poliestrową lub polieterową służącą jako zbiornik substancji czynnej. Ponieważ sama pianka nie ma właściwości klejących, potrzebny jest dodatkowy środek utrzymujący piankę na powierzchni, na którą nakłada się plaster. Ten piankowy system odczuwany jest jako stosunkowo gruby i nieelastyczny. Zatem pacjenci uważają jego stosowanie za niezbyt praktyczne, ponieważ system jest eksponowany przez swoją wysokość, łatwo nieumyślnie odrywa się i nie dostosowuje się do ruchów ciała.

O transdermalnym stosowaniu lipidów wspomniano w opisie patentowym DE 3634016 C2. W tym systemie składnik odpowiedzialny za przyczepność jest oddzielony od zbiornika substancji czynnej, który nie ma właściwości klejących.

Istniała zatem potrzeba opracowania preparatu zawierającego co najmniej jedną substancję wpływającą na poziom lipidów we krwi w organizmie, dzięki któremu można osiągnąć przez dłuższy czas niezmienne, powolne i dokładnie regulowane uwalnianie terapeutycznie skutecznej substancji, przy zapewnieniu absolutnej dostępności biologicznej substancji i przyjaznym dla użytkownika sposobie nanoszenia, przy czym preparat służy jako zbiornik substancji czynnej.

Wynalazek dotyczy preparatu w postaci transdermalnego systemu terapeutycznego zawierającego co najmniej jedną substancję wpływającą na poziom lipidów we krwi i co najmniej jedną substancję pomocniczą zwiększającą przenikanie substancji czynnej przez skórę w samoprzylepnej warstwie matrycowej, która po stronie przeciwnej do zwróconej ku skórze może być pokryta warstwą tylną nieprzepuszczalną dla substancji czynnej, przy czym ten preparat charakteryzuje się tym, że substancja czynna hamuje hydroksymetyloglutarylo-CoA-reduktazę i jest wybrana z grupy obejmującej lowastatynę, symwastatynę, mewastatynę, prawastatynę, fluwastatynę, atorwastatynę, eptastatynę i cerywastatynę oraz ich sole, samoprzylepną warstwę matrycową stanowi masa na bazie poliakrylanu lub masa na bazie silikonu, a substancja pomocnicza jest wybrana z grupy obejmującej pochodne pirolidonu, kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, etery tłuszczowe, pochodne parafin, terpeny, etery monoalkilowe glikolu etylenowego, etery alkilowe polioksyetylenu, etery arylowe polioksyetylenu, estry alkilowe polioksyetylenu, etery alkilowe polioksypropylenu, pochodne estrów kwasów tłuszczowych i glikolu propylenowego, estry kwasów tłuszczowych i gliceryny, polisorbaty, poloksamery, dialkilosulfotlenki, mocznik i pochodne mocznika, glicerynę, oleje rodzime, laurokapramy, fosfolipidy, amidy, aminokwasy, N,N-dimetyloformamid, N-metyloformamid, acetonidy, tioglikolan wapnia, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, siarczan alkilu, laurylosiarczan sodu, alkohol tetrahydrofurfurylowy, związki makrocykliczne i rozpuszczalniki polarne, takie jak pantenol.

Korzystny jest preparat, w którym samoprzylepna warstwa matrycowa zawiera co najmniej jeden homopolimer, kopolimer lub polimer blokowy.

Korzystny jest preparat, w którym samoprzylepną masę stanowi klej topliwy.

Korzystny jest preparat, w którym samoprzylepna masa zawiera co najmniej jedną substancję pomocniczą zwiększającą kleistość.

Korzystny jest preparat, w którym samoprzylepna masa zawiera co najmniej jeden plastyfikator.

Korzystny jest preparat, w którym samoprzylepna masa zawiera co najmniej jedną substancję pomocniczą uśmierzającą podrażnienie skóry.

Korzystny jest preparat, w którym samoprzylepna masa zawiera co najmniej jedną substancję wpływającą na kohezję.

Transdermalny system terapeutyczny według wynalazku umożliwia najbardziej skuteczną terapię lekową, w której przez długi okres uwalnianie substancji czynnej pozostaje w przybliżeniu stałe i dokładnie kontrolowalne, przy czym również bezwzględna dostępność biologiczna substancji ulega znacznemu zwiększeniu.

W szczególności samoprzylepna masa odznacza się tym, że zawiera co najmniej jedną substancję czynną hamującą hydroksymetyloglutarylo-CoA-reduktazę z grupy substancji czynnych wymienionych powyżej, należących do grupy substancji czynnych zawierających ugrupowanie tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-piranu (wzór I). Można też stosować substancje czynne z grupy substancji zawierających ugrupowanie kwasu β-hydroksykarboksylowego (wzór II). Substancja czynna może występować w postaci soli lub w postaci estru.

PL 194 983 B1

W plastrze według wynalazku można stosować samoprzylepną masę na bazie poliakrylanu, silikonu, kopolimeru etylenu i octanu winylu, kauczuku, kauczukopodobnych syntetycznych homopolimerów, kopolimerów i polimerów blokowych albo kleju topliwego, albo podobnych substancji.

Masy na bazie poliakrylanów odznaczają się tym, że do ich wytwarzania stosuje się kwas akrylowy i/lub kwas alkiloakrylowy, zwłaszcza kwas metakrylowy lub jego pochodne, w szczególności estry alkilowe. Wśród estrów alkilowych kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego korzystne są estry o 1-18 atomach węgla w grupie alkilowej, a zwłaszcza akrylany lub metakrylany metylu, etylu, n-butylu, izobutylu, pentylu, 2-etylobutylu, n-heksylu, heptylu, n-oktylu, izooktylu, 2-etyloheksylu, n-decylu, izodecylu, n-dodecylu i stearylu. Ponadto do wytwarzania polimerów i kopolimerów można stosować inne komonomery. Przykładami są akryloamid i/lub metakryloamid, estry hydroksyalkilowe i poliglikoloalkilenowe kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego, monomery kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego zawierające atomy azotu lub ich sole, etylen, octan winylu, propionian winylu, maślan winylu, winylopirolidon, chlorek winylu, winylotoluen, akrylonitryl lub styren.

Masy na bazie silikonów odznaczają się tym, że mają dużą wolną objętość, niską temperaturę zeszklenia, wysoką elastyczność i wykazują dużą przepuszczalność gazów, są przy tym zgodne biologicznie, mają niskie napięcie powierzchniowe i dobrą zwilżalność, są odporne na działanie ciepła i chemicznie obojętne oraz odznaczają się dobrą kleistością, adhezją i kohezją. Masy na bazie silikonów zazwyczaj zawierają polikondensat w postaci polidimetylosiloksanu o niskiej lepkości i żywicy krzemianowej, o trójwymiarowym usieciowaniu. Dla zwiększenia odporności na działanie amin można końcowe grupy hydroksylowe polidimetylosiloksanów kondensować z trimetylosiloksanem.

Przykładami kauczukopodobnych syntetycznych homopolimerów, kopolimerów lub polimerów blokowych, które mogą znaleźć zastosowanie zgodnie z wynalazkiem, są poliizobutylen, poliizopren, polistyren, kopolimery styren-butadien-styren, kopolimery styren-izopren-styren, kopolimery styrenetylen/propylen-styren, kopolimery styren-etylen/butylen-styren, eter poliwinylowy, poliuretan, polibutadien, kopolimery styren-butadien, kopolimery styren-izopren lub kopolimery blokowe styren-izopren-butylen.

Preparat może ponadto zawierać warstwę tylną związaną z masą samoprzylepną. Warstwa ta może być nieprzepuszczalna dla substancji czynnej i mieć charakter okluzyjny. Może ją stanowić dowolny materiał, znajdujący zastosowanie w znanych preparatach. Przykładami tego rodzaju materiałów są octan celulozy, etyloceluloza, politereftalan etylenu, plastyfikowane kopolimery octanu winylu i chlorku winylu, nylon, kopolimery etylenu i octanu winylu, plastyfikowany polichlorek winylu, poliuretan, polichlorek winylidenu, polipropylen, polietylen, poliamid lub aluminium.

Preparat może dodatkowo zawierać: środek nadający kleistość, środek zwiększający przenikanie lub środek łagodzący podrażnienia skóry, jak również jony metali, np. glinu lub tytanu. Dla zwiększenia kohezji można dodawać plastyfikatory, parafiny, węglowodory cykliczne lub oleje roślinne.

Jako środek zwiększający kleistość mogą być stosowane żywice kalafoniowe, żywice politerpenowe, żywice naftowe, żywice kumaronowo-indenowe, żywice fenolowo-terpenowe, żywice węglowodorowe lub ciekłe żywice polibutenowe.

Środki polepszające przenikanie substancji czynnych, stanowiące składnik preparatu według wynalazku wymieniono powyżej. Można również stosować N,N-dietylo-m-toluamid, środki antycholinergiczne i taki rozpuszczalnik polarny jak izosorbit.

Preparat według wynalazku może ponadto zawierać środki łagodzące podrażnienia skóry. Przykładami takich środków łagodzących są: bisabolol, olej rumiankowy, alantoina, gliceryna lub dipantenol.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

P r z y k ł a d 1

Zmieszano 626 g roztworu samoprzylepnego polimeru na bazie silikonu (np. BIO PSA X7-4301, 70% wag. w n-heptanie) i 48 g 2-pirolidonu (z lowastatyną) i otrzymaną mieszaninę za pomocą rakla naniesiono w postaci warstwy o grubości 600 um na folię poliestrową (np. Scotchpak® 1022), powleczoną polimerem fluorowym. Wilgotną warstwę wysuszono przez 30 minut w temperaturze 50°C,

PL 194 983 B1 a następnie poddano ją laminowaniu folią poliestrową (np. Hostaphan RN 15). Gramatura tak wytworzonej warstwy klejowej wynosiła około 300 g/m². Za pomocą odpowiedniego wykrojnika wykrojono TTS o żądanej wielkości i zmierzono szybkość przenikania in vitro przez wyizolowaną skórę wymienia krowy. Szybkość przepływu wynosiła w okresie 72 godzin średnio 0,3 ug/cm/h.

P r z y k ł a d 2

Zmieszano 459,2 g roztworu samoprzylepnego polimeru na bazie silikonu (np. BIO PSA Χ7-4301, 70% wag. w n-heptanie) i 6,6 g oleinianu etylu (z lowastatyną) i otrzymaną mieszaninę za pomocą rakla naniesiono w postaci warstwy o grubości 600 pm na folię poliestrową (np. Scotchpak® 1022), powleczoną polimerem fluorowym. Wilgotną warstwę wysuszono 30 minut w temperaturze 50°C, a następnie poddano ją laminowaniu folią poliestrową (np. Hostaphan RN 15). Gramatura tak wytworzonej warstwy klejowej wynosiła około 300 g/m2. Za pomocą odpowiedniego wykrojnika wykrojono TTS o żądanej wielkości i zmierzono szybkość przenikania in vitro przez wyizolowaną skórę wymienia krowy. W okresie 72 godzin wprowadzona do preparatu substancja czynna przedyfundowała prawie całkowicie przez skórę wymienia krowy.

P r z y k ł a d 3

Zmieszano 85,34 g samoprzylepnego poliakrylanu zawierającego grupy karboksylowe (np. Durotak 387-2052, 48,1% wag. w mieszaninie octanu etylu, n-heptanu, 2-propanolu i etanolu), 85,34 g hydrofilowej mieszaniny klejów akrylanowych (np. Plastoid E 35 H, 60% wag. w octanie etylu), 12,5 g octanu etylu oraz 8,4 g 2-pirolidonu (z lowastatyną) i otrzymaną mieszaninę za pomocą rakla naniesiono w postaci warstwy o grubości 400 pm na silikonowaną folię poliestrową (np. Hostaphan® RN100). Wilgotną warstwę wysuszono przez 30 minut w temperaturze 50°C, a następnie poddano laminowaniu folią poliestrową (np. Hostaphan® RN 15). Gramatura tak wytworzonej warstwy klejowej wynosiła około 130 g/m2.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Preparat w postaci transdermalnego systemu terapeutycznego zawierającego co najmniej jedną substancję wpływającą na poziom lipidów we krwi i co najmniej jedną substancję pomocniczą zwiększającą przenikanie substancji czynnej przez skórę w samoprzylepnej warstwie matrycowej, która po stronie przeciwnej do zwróconej ku skórze może być pokryta warstwą tylną nieprzepuszczalną dla substancji czynnej, znamienny tym, że substancja czynna hamuje hydroksymetyloglutarylo-CoA-reduktazę i jest wybrana z grupy obejmującej lowastatynę, symwastatynę, mewastatynę, prawastatynę, fluwastatynę, atorwastatynę, eptastatynę i cerywastatynę oraz ich sole, samoprzylepną warstwę matrycową stanowi masa na bazie poliakrylanu lub masa na bazie silikonu, a substancja pomocnicza jest wybrana z grupy obejmującej pochodne pirolidonu, kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, etery tłuszczowe, pochodne parafin, terpeny, etery monoalkilowe glikolu etylenowego, etery alkilowe polioksyetylenu, etery arylowe polioksyetylenu, estry alkilowe polioksyetylenu, etery alkilowe polioksypropylenu, pochodne estrów kwasów tłuszczowych i glikolu propylenowego, estry kwasów tłuszczowych i gliceryny, polisorbaty, poloksamery, dialkilosulfotlenki, mocznik i pochodne mocznika, glicerynę, oleje rodzime, laurokapramy, fosfolipidy, amidy, aminokwasy, N,N-dimetyloformamid, N-metylo-formamid, acetonidy, tioglikolan wapnia, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, siarczan alkilu, laurylosiarczan sodu, alkohol tetrahydrofurfurylowy, związki makrocykliczne i rozpuszczalniki polarne, takie jak pantenol.
2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że samoprzylepna warstwa matrycowa zawiera co najmniej jeden homopolimer, kopolimer lub polimer blokowy.
3. 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że samoprzylepną masę stanowi klej topliwy.
4. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że samoprzylepna masa zawiera co najmniej jedną substancję pomocniczą zwiększającą kleistość.
5. 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że samoprzylepna masa zawiera co najmniej jeden plastyfikator.
6. 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że samoprzylepna masa zawiera co najmniej jedną substancję pomocniczą uśmierzającą podrażnienie skóry.
7. 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że samoprzylepna masa zawiera co najmniej jedną substancję wpływającą na kohezję.