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JP2023506538A - アゴメラチンを含有する経皮治療システム - Google Patents

アゴメラチンを含有する経皮治療システム Download PDF

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Abstract

Figure 2023506538000001
本発明は、治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含むアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、治療方法で使用するためのかかるアゴメラチンＴＴＳ、かかるアゴメラチンＴＴＳを適用することを含む治療方法、及びかかるＴＴＳの製造プロセスに関する。
【選択図】図１ａ

Description

本発明は、アゴメラチンの体循環への経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、ならびにその製造プロセス、治療方法、及び使用に関する。
活性剤アゴメラチン（Ｎ－（２－（７－メトキシ－１－ナフチル）エチル）アセトアミド）は、Ｌｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｖｉｅｒによって開発されたメラトニン作動性抗うつ薬である。その化学構造はメラトニンの化学構造と非常に似ている。
Figure 2023506538000002
ＭＴ１及びＭＴ２受容体を刺激するメラトニン作動薬として、アゴメラチンはメラトニンのように概日リズムの同期を仲介することができる。ただし、メラトニンに加えて、メラトニンとは対照的に、アゴメラチンは５－ＨＴ２Ｂ／５－ＨＴ２Ｃ拮抗薬でもあり、セロトニン作動性５ＨＴ２Ｃ受容体を遮断すると、前頭前野でドーパミンとノルエピネフリンの放出が促進される。ＭＴ１／ＭＴ２アゴメラチン及び５ＨＴ２Ｃアンタゴニズムでは、予期しない相乗作用が観察されており、この相乗効果が抗うつ作用及びアゴメラチンのユニークな臨床プロファイルを説明していると考えられている。
アゴメラチンは、Ｖａｌｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｍｅｌｉｔｏｒ（登録商標）、及びＴｈｙｍａｎａｘ（登録商標）の商品名でヨーロッパで承認されており、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の治療に適応されている。現在入手可能な形態は、２５ｍｇの用量を含むフィルム錠剤であり、これは就寝時に服用される１錠の初期用量で処方され、改善が見られない場合は用量を２倍にするオプションがある。アゴメラチンは、上記の作用メカニズムを持つ市場で唯一の抗うつ薬である。
経口アゴメラチンは、主にシトクロムＣＹＰ１Ａ２を介して、広範な初回通過及び全身代謝を経験する。アゴメラチンは経口でよく吸収されるが（８０％超）、全体的なバイオアベイラビリティは非常に低く（５％未満）、個人間のばらつきが顕著である。最大血漿濃度に達するまでの時間と消失半減期ｔ１／２は、どちらも約１～２時間であり、定常状態では分布容積は３５リットルであり、血漿タンパク結合は９５％である。
他の抗うつ薬と比較すると、アゴメラチンはより迅速に効果を発揮するようであり（通常は１週間以内）、体重増加、性機能障害、抗コリン作用症状、心毒性など、他の抗うつ薬で一般的に知られている主要な副作用が軽減されるようである。ただし、アゴメラチンは肝毒性のリスクがあり、そのメカニズムは不明なままであり、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）及び／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値の増加として現れ、いくつかの例外的なケースでは、結果は致命的または肝移植を必要とした。さらに、肝機能障害は、アゴメラチン曝露の大幅な増加に関連していることも報告されており、健康な被験者と比較して中等度の肝機能障害のある患者では、最大１４０倍のＡＵＣ及びｃｍａｘ値が観察された。
ＳｅｒｖｉｅｒとＮｏｖａｒｔｉｓは、おそらく初回通過代謝及びそれに関連する上記の欠点（低い経口バイオアベイラビリティ及び肝毒性）を回避するために、アゴメラチンの舌下剤形を確立するための努力をした結果、１及び２ｍｇ（Ｓｅｒｖｉｅｒ）または０．５及び１ｍｇのアゴメラチン舌下錠（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を用いたプラセボ対照無作為化試験が行われた。２００８／２００９Ｓｅｒｖｉｅｒトライアルの結果は公開されていない。２０１１／２０１１年に開始されたＮｏｖａｒｔｉｓの研究では、アゴメラチン舌下錠の有効性はプラセボよりも優れておらず、明確な用量反応関係はなかったが、少なくとも肝臓毒性はまれであることが示された。このような結果の理由の１つは、口腔粘膜に投与されたときにアゴメラチンによって引き起こされる顕著な刺激感であったようである。結果として、ＦＤＡは、ＭＤＤの治療において他の有効成分よりも優れているにもかかわらず、米国ではこの薬の承認を与えないことを決定した。
アゴメラチンの経皮投与は、初回通過代謝及び経口投与の関連する不利な点を回避するだけでなく、舌下錠によって誘発される刺激性の感覚も回避する。さらに、アゴメラチン経皮治療システムのバイオアベイラビリティはより高いはずであり、したがって、経口剤形と比較した場合の活性剤の全身送達の増加を実際に示すことができるかどうかに応じて、用量を減らすことが可能になる。これは費用対効果を高めるだけでなく、肝毒性などの用量関連の問題にも対処する。アゴメラチンの経皮送達が調査されてきたが、アゴメラチンの受動的経皮送達のための適切な剤形を処方することは困難であるように思われる。
経皮治療システム（ＴＴＳ）からの皮膚を介した活性剤の受動的輸送は、経皮システム中及び皮膚の外面上の活性剤の濃度と血流中の濃度との間の濃度勾配に基づく駆動力を利用する。かかる受動的輸送は、イオントフォレーシスまたはマイクロポレーション等の能動的輸送を利用するＴＴＳと比較して、ＴＴＳの複雑さ及び投与の利便性の観点から有利である。しかし、そのような駆動力を生み出すためには、ＴＴＳの十分に高い薬物濃度と、活性含有層への薬物の過剰な溶解度とのバランスをとる必要がある。後者は、高い皮膚浸透速度に対抗するからである。アゴメラチンは難溶性の薬物であり、アゴメラチンのいくつかの異なる多形型が知られている。貯蔵時の薬物の再結晶化は、予測できない形での薬物の結晶化によりＴＴＳの性能に影響を与える可能性があり、したがって貯蔵寿命の低下につながる可能性があるので望ましくないため、貯蔵時の薬物の再結晶化を防ぐために、また十分に高い薬物濃度を達成するために、製剤は、アゴメラチンの溶解度が十分に高くなるようなものでなければならない。この要件は、薬物の十分な皮膚浸透とバランスを取る必要がある。
さらに、アゴメラチンは主に概日リズムの再同期に使用されるため、慢性疾患の２４時間治療のために求められている（そしてしばしばＴＴＳ製剤によって達成される）継続的かつ安定した薬物曝露とは対照的に、望ましい薬物放出プロファイルは、急速な初期増加とそれに続く一晩のみの放出である。
イソプロパノールを含むアゴメラチンＴＴＳ製剤が提案されているが、イソプロパノールは揮発性溶媒であるため、イソプロパノールを含む製剤の組成は、溶媒の蒸発により時間の経過とともに変化すると予想される。全体的な供給量も、そのような製剤では少ないようである。脂肪酸ベースのイオン液体に依存するさらに他の製剤が調査されたようであるが、これらの製剤の薬物濃度は非常に低く、その結果、層の厚さは、ＴＴＳ製造が大規模／産業規模で実用的でないような寸法に増やさなければならなかったようである。
現在、市販のアゴメラチンＴＴＳは入手不能である。
要約すると、経口及び舌下投与経路の不利な点を克服するための、アゴメラチンの代替投与形態が大いに必要とされている。以上で概説したように、ＴＴＳはこれらの欠点に対処することができる。
したがって、当技術分野では、薬物の皮膚透過性が十分に高いアゴメラチンＴＴＳが必要である。
本発明の目的は、現在のアゴメラチン投与の上記の欠点を克服するアゴメラチンＴＴＳを提供することである。
したがって、本発明の目的は、治療的に有効な用量を達成するのに十分な透過速度を提供するアゴメラチンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
本発明のさらなる目的は、急速な初期増加を伴う薬物放出プロファイルを提供し、例えば就寝直前の投与に適切な一晩の適用、及び朝のＴＴＳの除去を可能にする、アゴメラチンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
本発明の目的はまた、活性剤の安定性ならびに組成物及び／または薬物放出プロファイルの安定性に関して、特に活性物質の（再）結晶化を防ぐ、十分な貯蔵安定性を有するアゴメラチンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
本発明の別の目的は、アゴメラチンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することであり、ここで、経口投与と比較した場合、肝毒性及び個体間変動が減少し、生物学的利用能が増加する。
本発明のさらなる目的は、サイズ及び厚さを考慮して便利な用途の要求に応じる、良好な患者コンプライアンスを提供する、及び／または製造が容易で製造コスト効率の高い、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
これら及び他の目的は、一態様によれば、治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含むアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムに関する本発明によって達成され、当該自己接着性層構造は、
Ａ） バッキング層と、
Ｂ） ｉ） アゴメラチン；
ｉｉ） 疎水性ポリマー；及び
ｉｉｉ） 少なくとも１重量％の、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーからなる群から選択される結晶化抑制剤を含むアゴメラチン含有層と
を含み、
ここで、
疎水性ポリマーは、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される。
別の態様によれば、本発明は、治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含むアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、当該自己接着性層構造は、
Ａ） バッキング層と、
Ｂ） ｉ） アゴメラチン；及び
ｉｉ） 疎水性ポリマーを含むアゴメラチン含有層と
を含み、
ここで、
疎水性ポリマーは、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択され、
アゴメラチン含有層はマイクロリザーバタイプである。
本発明の特定の実施形態によれば、本発明による経皮治療システムは、治療方法で使用するためのものであり、好ましくは、大うつ病を治療する方法で使用するためのものである。
他の実施形態によれば、本発明は、治療方法、特に、本発明による経皮治療システム をヒト患者の皮膚に適用することを含む、大うつ病を治療する方法に関する。
さらに他の実施形態によれば、本発明は、治療のための、好ましくは大うつ病を治療するための薬剤の製造における本発明の経皮治療システムの使用に関する。
さらに別の態様によれば、本発明は、以下のステップ：
ｉ） 少なくともアゴメラチン、疎水性ポリマー、ならびに、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーからなる群から選択される結晶化抑制剤を溶媒中で組み合わせて、コーティング組成物を得るステップと、
ｉｉ） 前記コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間層にコーティングするステップと、
ｉｉｉ） コーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、アゴメラチン含有層を形成するステップと
を含むアゴメラチン含有層の製造プロセスに関し、
ここで、
疎水性ポリマーは、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、及びポリシロキサンをベースとする感圧接着剤からなる群から選択される。
ある特定の実施形態によれば、本発明はまた、かかる製造プロセスによって得られるアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。
特定の実施態様によれば、本発明はまた、治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含むアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、当該自己接着性層構造は、
Ａ） バッキング層と、
Ｂ） ｉ） ２～６重量％のアゴメラチン；
ｉｉ） 疎水性ポリマー；
ｉｉｉ） ２～７重量％のポリビニルピロリドン；及び
ｉｖ） レブリン酸及びポリエチレングリコールエーテルから選択される２～７重量％の透過促進剤を含むアゴメラチン含有層と
を含み、
ここで、
疎水性ポリマーは、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤から選択され、
前記アゴメラチン含有層の面積重量は、３５～７０ｇ／ｍ２の範囲である。
他の実施態様によれば、本発明は、治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含むアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、当該自己接着性層構造は、
Ａ） バッキング層と、
Ｂ） ｉ） ２～６重量％のアゴメラチン；
ｉｉ） 疎水性ポリマー；及び
ｉｉｉ） ７～１５重量％のポリビニルピロリドンを含むアゴメラチン含有層と
を含み、
ここで、
疎水性ポリマーは、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤から選択され、
前記アゴメラチン含有層の面積重量は、３５～７０ｇ／ｍ２の範囲である。
本発明の意味の範囲内で、「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、活性剤（アゴメラチン）が経皮送達により体循環に投与されるシステムを指し、患者の皮膚に適用され、自己接着性層構造中に治療有効量のアゴメラチンを含み、任意に、アセナピン含有自己接着性層構造の上部に追加の接着剤オーバーレイを含む、個別の投薬ユニット全体を指す。自己接着性層構造は、剥離ライナー（取り外し可能な保護層）上に配置され得、それ故に、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含み得る。本発明の意味の範囲内で、「ＴＴＳ」という用語は、具体的には、例えば、イオントフォレーシスまたはマイクロポレーションを含む方法と同様の能動的輸送を除く受動的経皮送達を提供するシステムを指す。
本発明の意味の範囲内で、「アゴメラチン含有自己接着性層構造」または「治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造」という用語は、投与中にアゴメラチンの放出面積を提供する活性剤含有構造を指す。接着剤オーバーレイはＴＴＳの全体的なサイズを増加させるが、放出面積は増加させない。アゴメラチン含有自己接着性層構造は、バッキング層及び少なくとも１つのアゴメラチン含有層を含む。
本発明の意味の範囲内で、「治療有効量」という用語は、ＴＴＳによって患者に投与された場合、２５ｍｇの経口アゴメラチンの１回投与で得られる血中レベルと比較して同様の範囲（例えば、ＡＵＣとして測定される約１０％～約１０００％）のアゴメラチン血中レベルを提供するのに十分なＴＴＳ中の活性剤の量を指す。ＴＴＳは、通常、皮膚及び体循環に実際に提供される活性物質よりも多くの活性物質をシステム中に含んでいる。この過剰量の活性剤は、通常、ＴＴＳから体循環への受動的輸送に十分な駆動力を提供するために必要である。
本発明の意味の範囲内で、「活性物質」及び「活性剤」等の用語、ならびに「アゴメラチン」という用語は、任意の薬学的に許容される化学的及び形態学的形態ならびに物理的状態のアゴメラチンを指す。これらの形態には、その遊離、解離、または水和物、溶媒和物などの任意の関連形態のアゴメラチン、ならびに微粉化形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、及び／またはアモルファス形態にあり得る粒子の形態、及び前述の形態のいずれかの任意のハイブリッド型形態またはそれらの混合形態のアゴメラチンが含まれるが、これらに限定されない。アゴメラチンは、溶媒等の媒体中に含まれる場合、溶解もしくは分散し得るか、または部分的に溶解し、部分的に分散し得る。
アゴメラチンがＴＴＳの製造時に特定の形態で使用されると述べられる場合、これは、この形態のアゴメラチンとアゴメラチン含有自己接着性層構造の他の成分との間の相互作用を除外しないため、活性物質は最終的にＴＴＳに別の形態で存在する。これは、アゴメラチンが遊離の解離した形態で含まれている場合でも、水和物または溶媒和物の形態で最終的なＴＴＳに存在し得ること、またはその多形形態の１つに含まれている場合は最終的なＴＴＳにアモルファス形態で存在し得ることを意味する。特に明記しない限り、特に自己接着性層構造中のアゴメラチンの量は、ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれるアゴメラチンの量に関連し、遊離形態のアゴメラチンに基づいて計算される。つまり、アゴメラチンが０．１ｍｍоｌの量で含まれる場合、自己接着性層構造中のアゴメラチンの量は、アゴメラチンがその遊離形態または任意の関連形態で製造中にＴＴＳに含まれていたかどうかに関係なく、本発明の意味の範囲内で、２４．３ｍｇと考えられる（アゴメラチンの分子量は２４３ｇ／ｍоｌである）。
ＴＴＳの製造中にＴＴＳ中に含まれるアゴメラチン出発材料は、粒子の形態であり得る。アゴメラチンは、例えば、粒子の形態で自己接着性層構造中に存在し得る、及び／または溶解し得る。
本発明の意味の範囲内で、「粒子」という用語は、個別の粒子を含む固体の粒子状物質であり、その寸法がその物質と比較してごくわずかであるものを指す。具体的には、粒子は、非晶質及び結晶質物質を含む、プラスチック／変形可能な固体を含む固体である。
本発明の意味の範囲内で、「分散させる」という用語は、出発材料（例えば、アゴメラチン）が完全に溶解していないステップまたはステップの組み合わせを指す。本発明の意味での分散は、出発材料の溶解度（例えば、コーティング組成物中のアゴメラチンの溶解度）に応じて、出発材料（例えば、アゴメラチン粒子）の一部の溶解を含む。
受動的活性剤送達を使用するＴＴＳには、２つの主なタイプ、すなわち、マトリックスタイプのＴＴＳ及びリザーバタイプのＴＴＳがある。マトリックスタイプのＴＴＳでは、活性剤はマトリックスに含まれ、リザーバタイプのＴＴＳでは、活性剤は液体または半液体リザーバに含まれる。いわゆるマイクロリザーバタイプのＴＴＳは、当技術分野では、マトリックスタイプのＴＴＳとリザーバタイプのＴＴＳとの混合物であると考えられている。マトリックスタイプのＴＴＳ中の活性剤の放出は、活性剤自体を含むマトリックスによって主に制御される。これとは対照的に、リザーバタイプのＴＴＳは、活性剤の放出を制御する速度制御膜を必要とする。マトリックスタイプのＴＴＳは、リザーバタイプのＴＴＳと比較して、通常、速度決定膜が不要であり、膜の破断による用量ダンピングが起こり得ないという点で有利である。要約すれば、マトリックスタイプの経皮治療システム（ＴＴＳ）は、製造がより単純であり、患者が容易に使用することができ、患者に便利なものある。マイクロリザーバタイプのＴＴＳも速度決定膜を必要としないが、「古典的な」マトリックスタイプのＴＴＳとは対照的に、薬物放出プロファイルは、多くの場合、より速い開始とより高い活性の利用によって特徴付けられ、これはしばしば有利である。
本発明の意味の範囲内で、「マトリックスタイプのＴＴＳ」とは、活性物質がポリマー担体、すなわち、マトリックス内に均質に溶解及び／または分散しているシステムまたは構造であり、活性剤及び任意に残存する成分とともにマトリックス層を形成するものを指す。かかるシステムでは、マトリックス層は、ＴＴＳからの活性剤の放出を制御する。マトリックスタイプのＴＴＳも速度制御膜も含み得る。マトリックスタイプのＴＴＳは、具体的には、活性物質が感圧接着剤マトリックス中に均質に溶解及び／または分散しているシステムを指す「接着剤中薬物」タイプのＴＴＳの形態であり得る。
ＴＴＳからの活性剤の放出が速度制御膜によって制御される、速度制御膜及び液体または半液体活性剤含有リザーバを有するＴＴＳは、「リザーバタイプのＴＴＳ」という用語で言及される。リザーバタイプのＴＴＳは、本発明の意味の範囲内で、マトリックスタイプのＴＴＳと理解されるべきではない。
本発明の意味の範囲内で、「マイクロリザーバタイプＴＴＳ」とは、活性剤含有層が、外部マトリックス相に内部活性含有相を有する二相層であるシステムまたは構造を指す。本明細書において、「二相性」という用語は、２つの識別可能な、例えば、視覚的に識別可能な領域、外相及び内相のシステムを指し、内相は、外相内の分散堆積物の形態である。かかる堆積物は、例えば、固溶体液滴である。視覚的に識別可能な堆積物は、顕微鏡を使用して識別できる。
本発明の意味の範囲内で、「マトリックス層」または「マトリックスタイプの層」という用語は、ポリマー担体中に均一に溶解及び／または分散している活性物質を含む任意の層を指す。典型的には、マトリックス層は、活性剤含有層としてマトリックスタイプのＴＴＳ中に存在する。リザーバタイプのＴＴＳは、リザーバ層及び速度制御膜に加えて、皮膚接触層として機能する追加の接着剤層を含み得る。かかるリザーバタイプのＴＴＳでは、追加の接着剤層は、多くの場合、活性剤を含まない層として製造される。しかしながら、濃度勾配のため、活性剤は、平衡に達するまで、リザーバから追加の接着剤層に経時的に移動する。したがって、かかるリザーバタイプのＴＴＳでは、しばらく平衡した後、追加の接着剤層が活性剤を含み、本発明の意味での活性剤含有層とみなされるべきである。
活性剤含有層は、例えば、溶媒含有コーティング組成物をコーティングして乾燥させた後に得られる最終固化層である。活性剤含有層はまた、所望の面積重量を提供するために、同じ組成物の２つ以上のそのような固化層（例えば、乾燥層）を積層することによって製造され得る。活性剤含有層は、自己接着性（感圧接着剤層の形態）であり得るか、またはＴＴＳは、十分な粘着を提供するために感圧接着剤の追加の皮膚接触層を含み得る。特に、活性剤含有層は感圧接着剤層である。
本発明の意味の範囲内で、「二相層」という用語は、例えば溶媒含有コーティング混合物を乾燥するか、またはホットメルトコーティング混合物を冷却することによってコーティング混合物をコーティングした後に固化したマイクロリザーバタイプＴＴＳの最終二相層を指す。本発明によれば、溶媒含有コーティング混合物が好ましい。二相層は、所望の面積重量を提供するために同じ組成の２つ以上の層（例えば、乾燥層）を積層することによっても製造され得る。
本発明の意味の範囲内で、「乾燥二相層」という用語は、フィルム上にコーティングし、溶媒を蒸発させた後、溶媒含有コーティング混合物から得られる二相層（溶媒ベースの層）を指し、ホットメルトコーティング混合物から得られた二相層（ホットメルトベースの層）と区別されるべきである。
本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤」という用語は、特に指圧で接着し、永久的に粘着性であり、強い保持力を発揮し、残留物を残すことなく滑らかな表面から除去可能であるべき材料を指す。感圧接着剤層は、皮膚と接触したときに、「自己接着性」である、すなわち、典型的には皮膚への固定のためにさらなる補助が必要とされないように皮膚に接着力を提供する。「自己接着性」層構造は、感圧接着剤活性剤含有層の形態または追加の層の形態で提供され得る皮膚接触用の感圧接着剤層、すなわち、感圧接着剤皮膚接触層を含む。接着剤オーバーレイは、接着力を向上させるために依然として用いられ得る。
本発明の意味の範囲内で、「皮膚接触層」という用語は、投与中に患者の皮膚と直接接触するＴＴＳ中に含まれる層を指す。ＴＴＳが追加の皮膚接触層を含む場合、他の層は、皮膚と接触せず、必ずしも自己接着特性を有しない。上で概説されるように、皮膚接触層は、活性剤の一部を経時的に吸収し得、その結果、活性剤含有層とみなされ得る。放出面積は、活性剤含有層の面積によって提供される。皮膚接触層を使用して、接着を増強することができる。追加の皮膚接触層及び活性剤含有層のサイズは通常、同延であり、放出領域に相当する。
本発明の意味の範囲内で、「面積重量」という用語は、ｇ／ｍ２で提供される、特定の層、例えば、活性剤含有層の乾燥重量を指す。面積重量値は、製造時の変動のため、±１０％、好ましくは±７．５％の許容誤差の対象となる。
別途指示されない場合、「％」は、重量％を指す。
本発明の意味の範囲内で、「ポリマー」という用語は、１つ以上のモノマーを重合することによって得られるいわゆる繰り返し単位からなる任意の物質を指し、１種類のモノマーからなるホモポリマー及び２種類以上のモノマーからなるコポリマーを含む。ポリマーは、線状ポリマー、星形ポリマー、櫛形ポリマー、ブラシ形ポリマー等の任意の構造のもの、コポリマーの場合には任意のモノマー配列のもの、例えば、交互、統計的、ブロックコポリマー、またはグラフトポリマーであり得る。最小分子量は、ポリマーの種類に応じて変化し、当業者に既知である。ポリマーは、例えば、２，０００ダルトン超、好ましくは５，０００ダルトン超、より好ましくは１０，０００ダルトン超の分子量を有し得る。これに対応して、２，０００ダルトン未満、好ましくは５，０００ダルトン未満、またはより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有する化合物は、通常、オリゴマーと称される。
本発明の意味の範囲内で、「架橋剤」という用語は、ポリマー中に含まれている官能基を架橋することができる物質を指す。
本発明の意味の範囲内で、「接着剤オーバーレイ」という用語は、活性剤を含まず、活性剤含有構造よりも面積が大きく、かつ皮膚に接着する追加の面積を提供するが、活性剤の放出面積を提供しない自己接着性層構造を指す。それにより、ＴＴＳの全体的な接着特性が増強される。接着剤オーバーレイは、バッキング層及び接着剤層を含む。
本発明の意味の範囲内で、「バッキング層」という用語は、例えば、アゴメラチン含有層を支持するか、または接着剤オーバーレイのバッキングを形成する層を指す。ＴＴＳ中の少なくとも１つのバッキング層、及び通常、アゴメラチン含有層のバッキング層は、貯蔵及び投与期間中、層中に含まれている活性剤に対して閉塞性である、すなわち、実質的に不透過性であり、それ故に、規制要件に従って活性物質損失または交差汚染を防止する。
本発明によるＴＴＳは、インビトロ皮膚透過試験で測定されるある特定のパラメータによって特徴付けられ得る。
インビトロ浸透試験は、ヒトまたは動物皮膚、好ましくは、８００μｍの厚さ及び無傷の表皮を有する採皮された分層ヒト皮膚と、受容培地（受容培地が、例えば、６０体積％のリン酸緩衝液（ｐＨ５．５）、３０体積％のジプロピレングリコール、及び１０体積％のアセトニトリルを含み得るように、最大４０体積％の有機溶媒、例えば、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ジプロピレングリコール、ＰＥＧ４００が添加されたものまたは添加されていないもの）としてｐＨ５．５または７．４のリン酸緩衝液（３２℃、０．１％生理食塩水アジドを有する）とを用いてフランツ拡散セルで行われる。
別途指示されない場合、インビトロ透過試験は、８００μｍの厚さ及び無傷の表皮を有する採皮された分層ヒト皮膚と、受容培地としてｐＨ５．５のリン酸緩衝液（３２℃、０．１％生理食塩水アジドを有する）とを用いて行われる。受容培地に透過した活性物質の量は、試料体積を取り込むことによってＵＶ光度検出器を用いた有効なＨＰＬＣ法を使用して規則的間隔で決定される。受容培地は、試料体積を取り込む際に新鮮な培地で完全にまたは部分的に置き換えられ、透過した活性物質の測定された量は、最後の２つの試料採取時点の間で透過した量に関連し、それまでに透過した総量には関連しない。
したがって、本発明の意味の範囲内で、「透過量」というパラメータは、μｇ／ｃｍ２で提供され、ある特定の経過時間での試料間隔で透過した活性物質の量に関連する。例えば、受容培地に透過した活性物質の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間時点で測定された上述のインビトロ透過試験において、活性物質の「透過量」は、例えば、８時間～１２時間の試料間隔にわたって提供され得、１２時間時点での測定結果に相当する。
透過量は、ある特定の時点で透過した活性物質の累積量に相当する「累積透過量」としても提供され得る。例えば、受容培地に透過した活性物質の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間時点で測定された上述のインビトロ透過試験において、１２時間時点での活性物質の「累積透過量」は、０時間～２時間、２時間～４時間、４時間～８時間、及び８時間～１２時間の透過量の合計に相当する。
本発明の意味の範囲内で、ある特定の経過時間でのある特定の試料間隔にわたる「皮膚透過速度」というパラメータは、μｇ／（ｃｍ２時間）で提供され、μｇ／ｃｍ２で上述のインビトロ透過試験によって測定される当該試料間隔での透過量を当該試料間隔の時間で割ることによって計算される。例えば、受容培地に透過した活性物質の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間時点で測定された上述のインビトロ透過試験における皮膚透過速度では、１２時間時点での「皮膚透過速度」は、８時間～１２時間の試料間隔での透過量を４時間で割ったものとして計算される。
「累積皮膚透過速度」は、累積透過量を経過時間で割ることによってそれぞれの累積透過量から計算され得る。例えば、受容培地に透過した活性物質の量が、例えば０、２、４、８、１２、及び２４時間時点で測定された上述のインビトロ透過試験において、１２時間時点での「累積皮膚透過速度」は、１２時間にわたる累積透過量（上記参照のこと）を１２時間で割ったものとして計算される。
本発明の意味の範囲内で、透過量及び皮膚透過速度（ならびに累積透過量及び累積皮膚透過速度）という上記のパラメータは、少なくとも３回のインビトロ透過試験実験から計算された平均値を指す。
本発明によるＴＴＳは、インビトロ臨床研究で測定されるある特定のパラメータによって特徴付けられ得る。
本発明の意味の範囲内で、「投与」という用語は、剤形、すなわちＴＴＳを患者の皮膚に適用することを指し、その後、それは一定期間皮膚上に維持される。
ＭＤＤの典型的な継続治療では、薬物投与の頻度は、治療有効血漿濃度を維持するのに十分に高く保たれる。投薬間隔とも呼ばれる２つの剤形投与間の間隔は、適宜に調整される必要がある。本発明の意味の範囲内で、「投薬間隔」という用語は、２つの連続するＴＴＳ投与間の期間、すなわち、ＴＴＳが患者の皮膚に適用される２つの連続する時点間の間隔を指す。血漿濃度を治療レベルに維持するために、ＴＴＳは、通常、全投薬間隔にわたって患者の皮膚上で維持され、投薬間隔の終了時にのみ除去され、その時点で新たなＴＴＳが皮膚に適用される。例えば、投薬間隔が１６８時間または７日間である場合、ＴＴＳは、患者の皮膚に適用され、患者の皮膚上で１６８時間または７日間維持される。１６８時間または７日後、ＴＴＳが皮膚から除去され、新たなＴＴＳが適用される。したがって、１６８時間または７日間の投薬間隔により、２４時間治療で週１回のＴＴＳ交換モードが可能になる。
アゴメラチンによる継続的な治療の場合、ＴＴＳは通常１日１回（２４時間の投与間隔）、好ましくは就寝時に投与される。ＴＴＳは、特に、薬物の開始の遅延を考慮するために、就寝の少し前（例えば、１～２時間）に患者の皮膚に適用され得、そして２４時間まで皮膚上に維持され得る。ＴＴＳが２４時間皮膚上に維持されている場合、ＴＴＳを除去し、同時に新たなＴＴＳを適用することができる。アゴメラチンの場合、治療レベルでの血漿濃度の２４時間維持は不要であるか、概日リズムの再同期には禁忌である可能性があるため、日中にＴＴＳを除去することが可能である。その結果、患者は日中ＴＴＳを持たない。一晩のみの適用では、ＴＴＳは、患者の睡眠の長さに応じて、夜間にのみ、例えば４～１２時間、６～１０時間、または睡眠中に皮膚に維持され、その後、朝に除去される。
本発明の意味の範囲内で、「室温」という用語は、実験が行われる実験室内で見られる修正されていない温度を指し、通常、１５～３５℃、好ましくは約１８～２５℃の範囲内である。
本発明の意味の範囲内で、「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の症状（単数または複数）の臨床兆候を呈した対象、病態に対して防止的または予防的に治療される対象、または治療すべき病態の診断を受けた対象を指す。
本発明による臨床研究とは、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ならびに全ての適用可能な地域の良き臨床上の基準（ＧＣＰ）及び規制機関に完全に準拠して行われた研究を指す。
本発明の意味の範囲内で、「コーティング組成物」という用語は、バッキング層または剥離ライナー上にコーティングされて乾燥時に薬物含有層を形成することができる、溶媒中の薬物含有層の全ての成分を含む組成物を指す。
本発明の意味の範囲内で、「溶解する」という用語は、肉眼で確認できる透明でいかなる粒子も含有しない溶液を得るプロセスを指す。
本発明の意味の範囲内で、「溶媒」という用語は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、及びそれらの混合物等の揮発性有機液体である任意の液体物質を指す。
本発明の意味の範囲内で、別途特定されない限り、「約」という用語は、開示される量の±１０％の量を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、開示される量の±５％の量を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、開示される量の±２％の量を指す。
実施例１ａ、１ｂ、及び１ｃに従って調製したＴＴＳの０～２４時間にわたるアゴメラチン皮膚透過速度を示す。 実施例１ａ、１ｂ、及び１ｃに従って調製したＴＴＳの８時間後のアゴメラチンの利用率を示す。 実施例１ａ、１ｂ、及び１ｃに従って調製したＴＴＳの２４時間後のアゴメラチンの利用率を示す。 実施例２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、及び２ｅに従って調製したＴＴＳの０～２４時間にわたるアゴメラチン皮膚透過速度を示す。 実施例２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、及び２ｅに従って調製したＴＴＳの８時間後のアゴメラチンの利用率を示す。 実施例２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、及び２ｅに従って調製したＴＴＳの２４時間後のアゴメラチンの利用率を示す。 実施例２ｅ、３ａ、３ｂ、３ｃ、及び３ｄに従って調製したＴＴＳの０～２４時間にわたるアゴメラチン皮膚透過速度を示す。 実施例２ｅ、３ａ、３ｂ、３ｃ、及び３ｄに従って調製したＴＴＳの８時間後のアゴメラチンの利用率を示す。 実施例２ｅ、３ａ、３ｂ、３ｃ、及び３ｄに従って調製したＴＴＳの２４時間後のアゴメラチンの利用率を示す。 実施例３ｄに従って調製したＴＴＳのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。 実施例４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、及び４ｅに従って調製したＴＴＳの０～２４時間にわたるアゴメラチン皮膚透過速度を示す。 実施例４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、及び４ｅに従って調製したＴＴＳの８時間後のアゴメラチンの利用率を示す。 実施例４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、及び４ｅに従って調製したＴＴＳの２４時間後のアゴメラチンの利用率を示す。 実施例４ｃに従って調製したＴＴＳのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。 実施例５ａ、５ｂ、５ｃ、及び５ｄに従って調製したＴＴＳの０～８時間にわたるアゴメラチン皮膚透過速度を示す。 実施例５ａ、５ｂ、５ｃ、及び５ｄに従って調製したＴＴＳの８時間後のアゴメラチンの利用率を示す。 実施例５ｂに従って調製したＴＴＳのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。 実施例５ｄに従って調製したＴＴＳのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。 実施例３ｃ、６ａ、６ｂ、６ｃ、及び６ｄに従って調製したＴＴＳの０～１２時間にわたるアゴメラチン皮膚透過速度を示す。 実施例３ｃ、６ａ、６ｂ、６ｃ、及び６ｄに従って調製したＴＴＳの８時間後のアゴメラチンの利用率を示す。 実施例６ａに従って調製したＴＴＳのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。 実施例６ｃに従って調製したＴＴＳのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。 実施例７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、及び３ｄに従って調製したＴＴＳの０～２４時間にわたるアゴメラチン皮膚透過速度を示す。 実施例７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、及び３ｄに従って調製したＴＴＳの８時間後のアゴメラチンの利用率を示す。 実施例７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、及び３ｄに従って調製したＴＴＳの２４時間後のアゴメラチンの利用率を示す。 実施例８ａ、８ｂ、８ｃ、及び８ｄに従って調製したＴＴＳの０～２４時間にわたるアゴメラチン皮膚透過速度を示す。 実施例８ａ、８ｂ、８ｃ、及び８ｄに従って調製したＴＴＳの８時間後のアゴメラチンの利用率を示す。 実施例８ｂに従って調製したＴＴＳのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。 実施例８ｄに従って調製したＴＴＳのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。 実施例８ｂに従って調製したＴＴＳの、２５°Ｃ及び６０％ＲＨ、３０℃及び７５％ＲＨ、ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの異なる時点での貯蔵安定性試験で検出された可能な分解物質の合計及びアゴメラチン量を示す。 実施例８ｂに従って調製したＴＴＳの、２５°Ｃ及び６０％ＲＨ、３０℃及び７５％ＲＨ、ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの異なる時点での貯蔵安定性試験で測定された接着力と剥離力を示す。 実施例８ｄに従って調製したＴＴＳの、２５°Ｃ及び６０％ＲＨ、３０℃及び７５％ＲＨ、ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの異なる時点での貯蔵安定性試験で検出された可能な分解物質の合計及びアゴメラチン量を示す。 実施例８ｄに従って調製したＴＴＳの、２５°Ｃ及び６０％ＲＨ、３０℃及び７５％ＲＨ、ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの異なる時点での貯蔵安定性試験で測定された接着力と剥離力を示す。 実施例９ａに従って調製したＴＴＳのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。 実施例９ｂに従って調製したＴＴＳのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。 実施例９ｃに従って調製したＴＴＳのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。 実施例９ｄに従って調製したＴＴＳのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。 実施例９ｅに従って調製したＴＴＳのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。
ＴＴＳ構造
本発明は、アゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含むアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。
自己接着性層構造は、治療有効量のアゴメラチンを含有し、Ａ）バッキング層と、Ｂ）ｉ）アゴメラチン及びｉｉ）疎水性ポリマーを含むアゴメラチン含有層とを含む。
したがって、アゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムは、治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含み、前記自己接着性層構造が、
Ａ） バッキング層と、
Ｂ） ｉ） アゴメラチン；及び
ｉｉ） 疎水性ポリマーを含むアゴメラチン含有層と
を含む。
特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、結晶化抑制剤をさらに含むか、または少なくとも１重量％の結晶化抑制剤を含む。
したがって、特定の実施形態では、アゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムは、治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含み、前記自己接着性層構造が、
Ａ） バッキング層と、
Ｂ） ｉ） アゴメラチン；
ｉｉ） 疎水性ポリマー；及び
ｉｉｉ） 少なくとも１重量％の結晶化抑制剤を含むアゴメラチン含有層と
を含む。
バッキング層は、特に、実質的にアゴメラチン不透過性である。
本発明によるＴＴＳは、特に、マトリックスタイプのＴＴＳまたはマイクロリザーバタイプのＴＴＳであり得、より好ましくはマイクロリザーバタイプのＴＴＳである。
かかるマトリックスタイプまたはマイクロリザーバタイプのＴＴＳでは、治療有効量のアゴメラチンがアゴメラチン含有層に含まれている。かかるマトリックスタイプまたはマイクロリザーバタイプのＴＴＳ中の自己接着性層構造は、皮膚接触層等の１つ以上のさらなる層を含み得る。かかるさらなる層には、活性剤が含まれる場合も含まれない場合もある。上で概説されるように、皮膚接触層は、活性剤を含まない層として製造されたとしても、平衡後、アゴメラチンを含み、その結果、追加のアゴメラチン含有マトリックスタイプまたはマイクロリザーバタイプの層ともみなされ得る。さらなる層及びアゴメラチン含有層は、同じ疎水性ポリマーまたは異なるポリマーを含み得る。アゴメラチン含有層及びさらなる層（複数可）のうちのいずれかが互いに直接接触し得るか、または速度制御膜等の膜によって分離され得る。アゴメラチン含有層が、実質的に同じ組成の２つの層を積層することによって調製される場合、結果として得られる二重層は、１つ層とみなされるべきである。
リザーバタイプのＴＴＳでは、活性剤は液体または半液体リザーバに含まれる。かかるリザーバタイプのＴＴＳ中の自己接着性層構造は、皮膚接触層等の１つ以上のさらなる層を含み得る。かかるさらなる層には、活性剤が含まれる場合も含まれない場合もある。上で概説されるように、皮膚接触層は、活性剤を含まない層として製造されたとしても、平衡後、アゴメラチンを含み、その結果、本発明の意味でのアゴメラチン含有層ともみなされ得る。リザーバタイプのＴＴＳは、リザーバと皮膚接触層を分離する速度制御膜をさらに含む。
したがって、ある特定の実施形態では、自己接着性層構造は、バッキング層とアゴメラチン含有層との間に位置する追加のリザーバ層と、追加のリザーバ層とアゴメラチン含有層との間に位置するさらなる速度制御膜とを含む。
特定の実施形態では、本発明による自己接着性層構造は、追加の皮膚接触層を含む。追加の皮膚接触層は自己接着性であり、投与中、自己接着性層構造と患者の皮膚との間に接着力を提供する。
かかる実施形態では、自己接着性層構造は、アゴメラチン含有層と追加の皮膚接触層との間に位置する膜を含む場合も含まない場合もあり、この膜は、好ましくは速度制御膜である。
別の実施形態では、本発明による自己接着性層構造は、追加の皮膚接触層を含まない。その後、投与中の自己接着性層構造と患者の皮膚との間の十分な接着力が、他の手段、例えば、アゴメラチン含有層及び／または接着層によって提供される。特に、自己接着性層構造は、バッキング層及びアゴメラチン含有層からなり得る。
したがって、本発明のある特定の実施形態によれば、ＴＴＳは、接着剤オーバーレイをさらに含み得るか、または接着剤オーバーレイを含まず、好ましくは接着剤オーバーレイを含まない。この接着剤オーバーレイは、特に、アゴメラチン含有自己接着性層構造よりも大きく、経皮治療システム全体の接着特性を増強するためにそれに付着され得る。当該接着剤オーバーレイは、バッキング層も含む。当該接着剤オーバーレイの面積はＴＴＳの全体的なサイズを増加させるが、放出面積を増加させない。接着剤オーバーレイは、アクリルポリマー、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンコポリマー、ポリシロキサン、及びそれらの混合物からなる群から選択される自己接着性ポリマーまたは自己接着性ポリマー混合物を含み、これらは、活性剤含有自己接着性層構造中に含まれる任意の（例えば、疎水性）ポリマーまたはポリマー混合物と同一であり得るか、または異なり得る。
本発明による自己接着性層構造は通常、取り外し可能な保護層（剥離ライナー）上に位置し、これは、患者の皮膚の表面に適用される直前に除去される。したがって、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含み得る。このように保護されたＴＴＳは、通常、継ぎ目密封パウチ内に保管される。この包装は、小児にとって安全であり得る、及び／または高齢者にとって使い勝手の良いものであり得る。
アゴメラチン含有層
上でより詳細に概説したように、本発明の特定の実施形態によるＴＴＳは、アゴメラチン含有層を含む自己接着性層構造を含む。
これらの実施形態では、アゴメラチン含有層は、
ｉ） アゴメラチンと、
ｉｉ） 疎水性ポリマーと
を含む。
上で概説したように、アゴメラチン含有層は、結晶化抑制剤、または少なくとも１重量％の結晶化抑制剤をさらに含み得る。
いくつかの特定の実施形態において、アゴメラチン含有層は、マイクロリザーバタイプまたはマトリックスタイプのものであり、好ましくは、マイクロリザーバタイプのものである。かかる実施形態において、アゴメラチンは、完全に溶解し得るか、または分散した形態であり得る。
すでに示したように、マイクロリザーバタイプのＴＴＳ中の活性剤含有層は、外側マトリックス相に内側活性物含有相を有する二相層であり、内側相は、外側相内に分散した堆積物の形態である。
アゴメラチン含有層が結晶化抑制剤を含む場合、アゴメラチンは結晶化抑制剤とともに内相に均一な形態で存在し、疎水性ポリマーは別の相として存在し、二相層の外相を形成すると推測される。
したがって、本発明の特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、
ａ） 疎水性ポリマーを含む感圧接着剤組成物を有する外相、及び
ｂ） アゴメラチンを含む組成物を有する内相を有する乾燥二相層であり、
ここで、内相は外相に分散した堆積物を形成する。
すでに概説したように、結晶化阻害剤は、アゴメラチン含有層に含まれる場合、内相の液滴内にアゴメラチンと共に存在し、均質な相を形成すると想定され、これは、例えば、粘稠な液体もしくはアモルファス相、または、結晶化抑制剤に溶解したアゴメラチンのいわゆる固溶体、及び可溶化剤などの任意選択のさらなる賦形剤であり得る。したがって、かかる実施形態では、内相の組成物は結晶化抑制剤を含み、好ましくは外相の感圧接着剤組成物は実質的に結晶化抑制剤を含まず、具体的には、外相の感圧接着剤組成物は、５重量％以下、好ましくは３重量％以下、またはより好ましくは１重量％以下の結晶化抑制剤を含み得る。
一方、疎水性ポリマーは外相に存在するはずである。したがって、これらの実施形態では、内相の組成物は、疎水性ポリマーを実質的に含まず、具体的には、内相の組成物は、５重量％以下、好ましくは３重量％以下、またはより好ましくは１重量％以下の疎水性ポリマーを含む。
「マイクロリザーバ」という用語が示すように、分散堆積物はマイクロメートルサイズであり、すなわち、特定の実施形態では、分散堆積物は、０．１から１００μｍ、または０．５から５０μｍの平均粒子サイズを有する。
マイクロリザーバシステムには、実際の接着剤層、すなわち外相の薬物溶解度を増加させる（薬物放出が不十分になる可能性がある）必要がなく、十分な量の活性物質を内相に溶解できるという利点がある。理論に拘束されることを望まないが、内相における十分な量の活性物質と外相における低い薬物溶解度とのバランスが、本発明のＴＴＳの良好な透過プロファイルにつながると想定される。かかるシステムには、貯蔵安定性に対する活性及び関連する制限の（再）結晶化を防ぐことができるという利点もある。
また、一般に、アゴメラチン含有層がマイクロリザーバタイプであるかどうかに関係なく、本発明の特定の実施形態では、アゴメラチン含有層はアゴメラチン結晶を含まない。
さらに、アゴメラチン含有層の面積重量は、活性物質の量を決定する要因の１つである。十分な量の活性物質を得るためには一定の厚さが必要であり、特に非常に薄い層を十分な精度でコーティングすることも困難である。一方、非常に厚い層は、着用が不快で皮膚から剥がれやすいだけでなく、製造が困難であり、最大２４時間以上の活性物質の連続放出につながる傾向があり、これは、アゴメラチンの場合は、望ましい放出プロファイルではない。結局、アゴメラチン含有層は、面積重量が好ましくは少なくとも２５ｇ／ｍ２、より好ましくは少なくとも３５ｇ／ｍ２、最も好ましくは少なくとも４０ｇ／ｍ２、または面積重量が好ましくは１５０ｇ／ｍ２以下、より好ましくは１２０ｇ／ｍ２以下、最も好ましくは９０ｇ／ｍ２以下、または面積重量が好ましくは２５～１５０ｇ／ｍ２、より好ましくは３５～１２０ｇ／ｍ２、最も好ましくは４０～９０ｇ／ｍ２である。
放出面積が有効な用量を制御するため、放出面積に関して特定の最小サイズが必要であるが、放出面積が大きすぎると、ＴＴＳのサイズが大きくなり、着用が不快になり、患者のコンプライアンスが低下する。これを考慮して、本発明の特定の実施形態において、経皮治療システムは、放出面積が少なくとも１ｃｍ２、好ましくは少なくとも５ｃｍ２、より好ましくは少なくとも１０ｃｍ２であり、または放出面積が１００ｃｍ２以下、好ましくは６０ｃｍ２以下、より好ましくは５０ｃｍ２以下であり、または放出面積が１～１００ｃｍ２、好ましくは５～６０ｃｍ２、より好ましくは１０～５０ｃｍ２である。
上でも概説したように、理論に拘束されることを望まないが、ＴＴＳに含まれる十分な量の活性剤は、良好なインビトロ皮膚透過など、本発明によるＴＴＳの特定の有利な特徴を達成するために必要であると考えられる。一方、活性物質の量が多すぎると、活性物質の再結晶化などの望ましくない貯蔵安定性の問題につながる可能性があるが、薬物濃度が高すぎるために皮膚に刺激を与える可能性もある。ＴＴＳに含有されるアゴメラチンの量は、アゴメラチン含有層の濃度及び／または面積重量を調整することで双方向に制御できる。面積重量に関する詳細は上記のとおりである。濃度に関して、アゴメラチン含有層は、少なくとも０．５重量％のアゴメラチン、好ましくは少なくとも１重量％のアゴメラチン、より好ましくは少なくとも１．５重量％のアゴメラチンを含むか、またはアゴメラチン含有層は、８重量％以下のアゴメラチン、好ましくは６重量％以下のアゴメラチン、より好ましくは５重量％以下のアゴメラチンを含むか、またはアゴメラチン含有層は、０．５～８重量％のアゴメラチン、好ましくは１～６重量％のアゴメラチン、より好ましくは１．５～５重量％のアゴメラチンを含む。
したがって、本発明の特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、放出面積あたり、少なくとも０．０４ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは少なくとも０．０６ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは少なくとも０．０８ｍｇ／ｃｍ２、最も好ましくは少なくとも０．１ｍｇ／ｃｍ２のアゴメラチンを含むか、またはアゴメラチン含有層は、０．４ｍｇ／ｃｍ２以下、好ましくは０．３ｍｇ／ｃｍ２以下、より好ましくは０．２５ｍｇ／ｃｍ２以下、最も好ましくは０．２ｍｇ／ｃｍ２以下のアゴメラチンを含む。
ＴＴＳあたりの活性物質量に関して、経皮治療システムに含まれるアゴメラチンの量は、少なくとも０．５ｍｇ、好ましくは少なくとも１ｍｇ、より好ましくは少なくとも２ｍｇであるか、または経皮治療システムに含まれるアゴメラチンの量は、１５ｍｇ以下、好ましくは１０ｍｇ以下、より好ましくは８ｍｇ以下であるか、または経皮治療システムに含まれるアゴメラチンの量は、０．５～１５ｍｇ、好ましくは１～１０ｍｇ、より好ましくは２～８ｍｇである。
本発明のある特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、感圧接着剤組成物である。
以下でさらに詳細に理解されるように、特定の実施形態では、アゴメラチン含有層を調製するためのコーティング組成物は、溶媒としてエタノールを使用するが、水は使用しないことが好ましい。したがって、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、アゴメラチン、疎水性ポリマー、任意選択で結晶化抑制剤、ポリビニルピロリドン、及びエタノールを含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって得ることができる（及び／または得られる）。また、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、実質的に水を含まない、例えば、１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満の水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって得ることができる（及び／または得られる）。
アゴメラチン含有層の組成に対する安定性を考慮すると、アゴメラチン含有層は、貯蔵時に蒸発して組成を変化させるリスクを負う揮発性成分を含まないことが好ましい。したがって、特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、実質的に揮発性溶媒を含まない。この意味での揮発性溶媒は、Ｃ１からＣ３の直鎖及び分岐アルコール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ならびにそれらの任意の混合物からなる群から選択することができる。特に、アゴメラチン含有層は、５重量％以下、好ましくは３重量％以下、より好ましくは１重量％以下の揮発性溶媒を含む。特に、アゴメラチン含有層は、実質的にイソプロパノールを含まなくてもよく、例えば、５重量％以下、好ましくは３重量％以下、より好ましくは１重量％以下のイソプロパノールを含む。
アゴメラチンの溶解度が高すぎる可能性があり、またマイクロリザーバタイプ層を形成する傾向の低下に関しても、アゴメラチン含有層は限られた量のアクリルポリマーのみを含むことが好ましい。したがって、特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、アゴメラチン含有層の７０重量％を超える、好ましくは５０重量％を超える、より好ましくは３０重量％を超える量のアクリルポリマーを含まない。
アゴメラチン
本発明によれば、自己接着性層構造は、治療有効量のアゴメラチンを含有し、自己接着性層構造は、アゴメラチン含有層を含む。
本発明によれば、活性剤アゴメラチンは、ＴＴＳ、特にアゴメラチン含有層に任意の形態、すなわち、その遊離、解離、または水和物、溶媒和物などの任意の関連形態、ならびに微粉化形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、及び／またはアモルファス形態にあり得る粒子の形態、及び前述の形態のいずれかの任意のハイブリッド型形態またはそれらの混合形態で存在し得、好ましくは、アゴメラチンは遊離の解離形態で存在する。
さらに、特定の実施形態では、アゴメラチンは、溶解形態、分散形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、アモルファス形態、水和物、溶媒和物、前記形態のいずれかのハイブリッドタイプ形態、またはそれらの混合形態で前記アゴメラチン含有層に含まれる。
特定の実施形態では、アゴメラチン含有層組成物は、溶解形態、分散形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、アモルファス形態、水和物、溶媒和物、前記形態のいずれかのハイブリッドタイプ形態、またはそれらの混合形態での前記アゴメラチンを組み込むことによって得ることができる（及び／または得られる）。
アゴメラチン含有層中のアゴメラチンは（完全に）溶解され得るか、またはアゴメラチン含有層は、好ましくはその遊離の解離形態のアゴメラチンから構成されるアゴメラチン粒子を含み得、その結果、アゴメラチンは分散形態で存在する。言うまでもなく、アゴメラチンが分散形態で存在する場合、それにもかかわらず、アゴメラチン含有層は、アゴメラチン含有層（例えば、飽和または過飽和）における活性物質の溶解度に応じて、溶解形態のアゴメラチンをも含み得る。
好ましい実施形態において、アゴメラチンは完全に溶解され、例えば、アゴメラチン含有層中のアゴメラチンの少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％、最も好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％が溶解した形で存在する。
上で概説されるように、ＴＴＳ中のアゴメラチンの量は、活性物質の良好な放出にとって重要であると考えられており、例えば、アゴメラチン濃度によって調整され得る。したがって、特定の実施形態では、アゴメラチン含有層中のアゴメラチンの濃度は、アゴメラチン含有層の０．５～８重量％、好ましくは１～６重量％、より好ましくは１．５～５重量％である。
ある特定の実施形態では、アゴメラチンは、定量的ＨＰＬＣによって決定される、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。定量的ＨＰＬＣは、ＵＶ検出を伴う逆相ＨＰＬＣで行われ得る。具体的には、ＨＰＬＣが均一濃度で行われる場合、以下の条件が使用され得る。
カラム： ＲＰオクタデシル相
ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８ １００ｍｍｘ３．９ｍｍ；３．５μｍまたは同等品
移動相： ０．０６モルＫＨ２ＰＯ４バッファー／アセトニトリル（６０：４０；ｖ：ｖ）；ｐＨ２．５
勾配： 均一濃度
フラックス： １．０ｍＬ
注入体積： ２０μＬ
カラム温度： ２３℃
波長： ２２９ｎｍ及び２７５ｎｍ
実行時間： ５分間
本発明によるＴＴＳは、アゴメラチン含有量ならびにアゴメラチン分解に関して改善された安定性を有利に示す。
したがって、ある特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、初期に（すなわち、製造直後、例えば、１週間以内に）、アゴメラチン含有層中に含まれるアゴメラチンの理論量の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％の量のアゴメラチンを含む。アゴメラチンの理論量は、コーティング組成物に使用されるアゴメラチンの量、ならびに試験されたＴＴＳの、コーティングして乾燥したアゴメラチン含有層の（実際の）面積重量から計算される。
アゴメラチン含有層は、初期に、０．５％未満、好ましくは０．３％未満、より好ましくは０．２％未満、さらにより好ましくは０．１％未満の総アゴメラチン関連分解物質量も含有し得る。
ある特定の他の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、貯蔵時に安定している、すなわち、それらは、以下のように、初期のアゴメラチン含有量値を維持するか、または少量の分解産物を提示し得る。
かかる実施形態のうちの１つの実施形態では、アゴメラチン含有層は、２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間、より好ましくは少なくとも９ヶ月間、最も好ましくは少なくとも１２か月間貯蔵された後、アゴメラチン含有層中に含まれるアゴメラチンの理論量の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％の量のアゴメラチンを含有する。
アゴメラチン含有層は、２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間、より好ましくは少なくとも９ヶ月間、最も好ましくは少なくとも１２か月間貯蔵された後、１．０％未満、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．２％未満、さらにより好ましくは０．１％未満の総アゴメラチン関連分解物質量も含有し得る。
かかる実施形態のうちの１つの実施形態では、アゴメラチン含有層は、３０℃及び７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間、より好ましくは少なくとも９ヶ月間、最も好ましくは少なくとも１２か月間貯蔵された後、アゴメラチン含有層中に含まれるアゴメラチンの理論量の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％の量のアゴメラチンを含有する。
アゴメラチン含有層は、３０℃及び７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間、より好ましくは少なくとも９ヶ月間、最も好ましくは少なくとも１２か月間貯蔵された後、１．０％未満、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．２％未満、さらにより好ましくは０．１％未満の総アゴメラチン関連分解物質量も含有し得る。
かかる実施形態のうちの１つの実施形態では、アゴメラチン含有層は、４０℃及び７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間貯蔵された後、アゴメラチン含有層中に含まれるアゴメラチンの理論量の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％の量のアゴメラチンを含有する。
アゴメラチン含有層は、４０℃及び７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間貯蔵された後、１．０％未満、好ましくは０．７％未満、より好ましくは０．５％未満、さらにより好ましくは０．４％未満の総アゴメラチン関連分解物質量も含有し得る。
本発明によるＴＴＳはまた、剥離ライナーからのアゴメラチン含有層の接着及び除去可能性に関して、貯蔵時に有利に安定であり、すなわち、それらは、接着力及び剥離力を経時的に維持し得る。
したがって、特定の実施形態では、アゴメラチン含有層の接着力は、２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間、より好ましくは少なくとも９ヶ月間、最も好ましくは少なくとも１２か月間貯蔵された後、２５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満減少する。
特定の実施形態では、アゴメラチン含有層の接着力は、３０℃及び７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間、より好ましくは少なくとも９ヶ月間、最も好ましくは少なくとも１２か月間貯蔵された後、２５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満減少する。
アゴメラチン含有層の接着力も、４０℃／７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間貯蔵された後、２０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは３％未満減少する。
特定の実施形態では、アゴメラチン含有層の剥離力は、２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間、より好ましくは少なくとも９ヶ月間、最も好ましくは少なくとも１２か月間貯蔵された後、１５０％未満、好ましくは１００％未満、より好ましくは３０％未満増加する。
特定の実施形態では、アゴメラチン含有層の剥離力は、３０℃及び７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間、より好ましくは少なくとも９ヶ月間、最も好ましくは少なくとも１２か月間貯蔵された後、２５０％未満、好ましくは１５０％未満、より好ましくは１００％未満増加する。
アゴメラチン含有層の剥離力も、４０℃／７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間貯蔵された後、２５０％未満、好ましくは１００％未満、より好ましくは６０％未満増加する。
アゴメラチン含有量及び総アゴメラチン関連分解物質量、ならびに接着力及び剥離力を決定するための方法は、好ましくは、実施例８ｂ及び８ｄについて記載されたように実施する。
疎水性ポリマー
上で概説したように、本発明によるＴＴＳは、疎水性ポリマーを含むアゴメラチン含有層を含む自己接着性層構造を含む。
この疎水性ポリマーは、アゴメラチン含有層の十分な粘着力を提供する。ある特定の実施形態によれば、疎水性ポリマーは、十分な接着力も提供し得る。かかる実施形態において、また一般的に、疎水性ポリマーは感圧接着性ポリマーから選択され得る。
好ましい実施形態では、疎水性ポリマーの量が少なくとも７５重量％、好ましくは少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％であり、及び／または疎水性ポリマーの量が９８重量％以下、好ましくは９４重量％以下、より好ましくは９０重量％以下であり、特に、疎水性ポリマーの量がアゴメラチン含有層の７５～９８重量％、好ましくは８０～９４重量％、より好ましくは８５～９０重量％である。
本発明による疎水性ポリマーとして好適なポリマーは、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される。
疎水性ポリマーはアゴメラチン含有層に存在するが、オプションの接着剤オーバーレイに含まれる場合もある。
疎水性ポリマーは通常、ｎ－ヘプタンや酢酸エチルなどの溶媒で供給及び使用される。感圧接着剤の固形分含有量は通常、３０％～８０％である。
本発明による好適な疎水性ポリマーは、例えば、Ｏｐｐａｎｏｌ（商標）（ポリイソブチレン）、ＪＳＲ－ＳＩＳ（スチレン－イソプレン－スチレンコポリマー）、ＳｉｌＡｃハイブリッドＰＳＡ（シリコーンアクリルハイブリッドポリマー）またはＢＩＯ－ＰＳＡ（ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤）のブランド名で市販されている。
好ましい実施形態では、疎水性ポリマーは、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤ポリマーである。
ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤はまた、シリコーンベースの感圧接着剤、またはシリコーン感圧接着剤と称され得る。それらは、活性物質及び全体的なリリースプロファイルの利用の点で有利である。
これらのシロキサンをベースとする感圧接着剤は、湿潤肌を含む様々な肌の種類に好適なタック及び迅速な結合、好適な接着及び凝集の質、肌への長期接着性、高い柔軟度、水分に対する透過性、ならびに多くの活性物質及びフィルム基材への相溶性を提供する。それらに十分なアミン抵抗性、及びそのため、アミンの存在下での向上した安定性を提供することが可能である。そのような感圧接着剤は、シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンとシリカ樹脂（シリケート樹脂とも呼ばれる）との縮合反応によって、アミン安定性のために残存シラノール官能基がトリメチルシロキシ基で追加的に封止されているポリシロキサンをベースとする感圧接着剤が調製されるポリマー中樹脂（ｒｅｓｉｎ－ｉｎ－ｐｏｌｙｍｅｒ）コンセプトをベースとする。シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンの含有量は、粘弾性挙動の粘性要素に寄与し、接着剤の湿潤及び拡散性特性に影響を与える。その樹脂は、粘着剤及び強化剤として作用し、弾性要素に関与する。シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンと樹脂との的確なバランスは、的確な接着特性を提供する。
上記を考慮して、シリコーンベースの感圧接着剤は、一般に、シラノール末端ブロックされたポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得られる。言い換えれば、好ましい実施形態では、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、シラノール末端ポリジメチルシロキサンと重縮合した可溶性シリケート樹脂である。アミン適合性シリコーンベースのポリマー、特にアミン適合性シリコーンベースの感圧接着剤は、ポリマーのシラノール含有量を減らすようにシリコーンベースのポリマー、特にシリコーンベースの感圧接着剤をトリメチルシリル（例えば、ヘキサメチルジシラザン）と反応させることによって得ることができる。結果として、残存シラノール官能基は、少なくとも部分的に、好ましくは大部分または完全にトリメチルシロキシ基で封止されている。したがって、特定の実施形態では、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、シラノール末端ポリジメチルシロキサンと重縮合した可溶性シリケート樹脂であり、可溶性シリケート樹脂に結合していないポリジメチルシロキサンのシラノール基は、遊離シラノール基であるか、またはトリメチルシリル化されている。
上に示したように、シリコーンベースのポリマーの粘着性は、樹脂対ポリマーの比、すなわち、シラノール末端ブロックされたポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との比によって変更され得、好ましくは７０：３０から５０：５０、好ましくは６５：３５から５５：４５である。樹脂に比べてポリジメチルシロキサンの量が増えると、粘着性が増加する。高粘着性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは、樹脂対ポリマーの比が５５：４５であり、中程度の粘着性のシリコーンベースのポリマーは、好ましくは、樹脂対ポリマーの比が６０：４０であり、低粘着性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは、樹脂対ポリマーの比が６５：３５である。好ましい実施形態では、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、６５：３５、６０：４０、または５５：４５の樹脂対ポリマー比を有する、シラノール末端ポリジメチルシロキサンと重縮合した可溶性シリケート樹脂である。高粘着性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓ及び３０℃での複素粘度が約５ｘ１０６ポアズであり、中程度の粘着性のシリコーンベースのポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓ及び３０℃での複素粘度が約５ｘ１０７ポアズであり、低粘着性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓ及び３０℃での複素粘度が約５ｘ１０８ポアズである。高粘着性アミン適合性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓ及び３０℃での複素粘度が約５ｘ１０６ポアズであり、中程度の粘着性のアミン適合性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓ及び３０℃での複素粘度が約５ｘ１０８ポアズであり、低粘着性アミン適合性シリコーンベースのポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓ及び３０℃での複素粘度が約５ｘ１０９ポアズである。
市販されているシリコーンベースのＰＳＡ組成物の例には、典型的にはＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇによって製造され、ｎ－ヘプタンまたは酢酸エチル中で供給される標準的なＢＩＯ－ＰＳＡシリーズ（７－４４００、７－４５００及び７－４６００シリーズ）、アミン適合性（末端封止された）ＢＩＯ－ＰＳＡシリーズ（７－４１００、７－４２００及び７－４３００シリーズ）、及びＳｏｆｔ Ｓｋｉｎ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓシリーズ（７－９８００）が含まれる。例えば、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４２０１は、２５℃及びヘプタン中約６０％の固形分含有量で４５０ｍＰａｓの溶液粘度ならびに３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで１×１０８ポアズの複素粘度を特徴とする。ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４３０１は、２５℃及びヘプタン中約６０％の固形分含有量で５００ｍＰａｓの溶液粘度ならびに３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで５×１０６ポアズの複素粘度を有する。
ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、ｎ－ヘプタン、酢酸エチルまたは他の揮発性シリコーン流体のような溶媒中で供給され、使用される。溶媒中のポリシロキサンをベースとする感圧接着剤の固形分含有量は通常、６０～８５％、好ましくは７０～８０％、または６０～７５％である。当業者は、固形分含有量が、好適な量の溶媒を添加することによって変更され得ることを認識している。
例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能な、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、以下のスキームに従って得ることができる。
Figure 2023506538000003
 ポリシロキサンをベースとするそのような感圧接着剤は、例えば、溶媒ｎ－ヘプタン（コード「０１」で示される）で提供されるＢＩＯ－ＰＳＡ７－４４０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ－７－４５０１、またはＢＩＯ－ＰＳＡ７－４６０１の商品名、または溶媒酢酸エチル（コード「０２」で示される）で提供されるＢＩＯ－ＰＳＡ７－４４０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４５０２、及びＢＩＯ７－４６０２の商品名で市販されている。溶媒中の典型的な固形分は６０から７５％の範囲である。コード「４４」は、樹脂対ポリマーの比が６５：３５で粘着性が低いことを示し、コード「４５」は、樹脂対ポリマーの比が６０：４０で中程度の粘着性が得られることを示し、コード「４６」は、樹脂対ポリマーの比が５５：４５で粘着性が高いことを示す。
例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能な、ポリシロキサンをベースとするアミン適合性感圧接着剤は、以下のスキームに従って得ることができる。
Figure 2023506538000004
 ポリシロキサンをベースとするそのようなアミン適合性感圧接着剤は、例えば、溶媒ｎ－ヘプタン（コード「０１」で示される）で提供されるＢＩＯ－ＰＳＡ７－４１０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ－７－４２０１、またはＢＩＯ－ＰＳＡ７－４３０１の商品名、または溶媒酢酸エチル（コード「０２」で示される）で提供されるＢＩＯ－ＰＳＡ７－４１０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４２０２、及びＢＩＯ７－４３０２の商品名で市販されている。溶媒中の典型的な固形分は６０から７５％の範囲である。コード「４１」は、樹脂対ポリマーの比が６５：３５で粘着性が低いことを示し、コード「４２」は、樹脂対ポリマーの比が６０：４０で中程度の粘着性が得られることを示し、コード「４３」は、樹脂対ポリマーの比が５５：４５で粘着性が高いことを示す。
特定の実施形態では、本発明によるポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、好ましくは５０ｒｐｍでスピンドル番号５を備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＲＶＴ粘度計を使用して測定した場合、２５°Ｃ及びｎ－ヘプタン中の６０％固形分での溶液粘度が約１５０ｍＰａ ｓを超える、もしくは約２００ｍＰａ ｓから約７００ｍＰａ ｓであることによって特徴付けられる。これらは、０．０１ｒａｄ／ｓ及び３０℃での複雑な粘度が約１ｘ１０９ポイズ未満、または約１ｘ１０５から約９ｘ１０８ポイズであることによっても特徴付けられ得る。また、特定の実施形態では、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、好ましくは５０ｒｐｍでスピンドル番号５を備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＲＶＴ粘度計を使用して測定した場合、２５°Ｃ及び酢酸エチル中の６０％固形分での溶液粘度が約３５０ｍＰａ ｓを超える、もしくは約４００ｍＰａ ｓから約１５００ｍＰａ ｓであることによって特徴付けられ、または３０°Ｃにおいて０．０１ｒａｄ／ｓで約１ｘ１０５から約１ｘ１０７ポアズもしくは約５ｘ１０６ポアズの複素粘度によって特徴付けられる。
別の実施形態では、疎水性ポリマーはポリイソブチレンである。
本発明による好適なポリイソブチレンは、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）の商品名で入手可能である。高分子量ポリイソブチレン（Ｂ１００／Ｂ８０）及び低分子量ポリイソブチレン（Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３）の組み合わせが使用され得る。低分子量ポリイソブチレン及び高分子量ポリイソブチレンの好適な比は、１００：１～１：１００、特に９５：５～４０：６０、好ましくは９０：１０～８０：２０または６０：４０～２０：８０、好ましくは５０：５０～３０：７０の範囲である。ポリイソブチレンの組み合わせの好ましい例は、８５／１５の比、または４０／６０の比のＢ１０／Ｂ１００である。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１００は、１，１１０，０００の粘度平均分子量Ｍｖ、及び１，５５０，０００の重量平均分子量Ｍｗ、ならびに２．９の平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎを有する。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１０は、４０，０００の粘度平均分子量Ｍｖ、及び５３，０００の重量平均分子量Ｍｗ、ならびに３．２の平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎを有する。所定の実施形態では、ポリイソブチレンにポリブテンが添加され得る。溶媒中のポリイソブチレンの固形分含有量は通常３０～５０％、好ましくは３５～４０％である。当業者は、固形分含有量が、好適な量の溶媒を添加することによって変更され得ることを認識している。
さらに別の実施形態では、疎水性ポリマーは、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマーである。
疎水性ポリマーはまた、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーであり得る。
シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は通常、ｎ－ヘプタン及び酢酸エチルのような溶媒中で供給され、使用される。感圧接着剤の固形分含有量は通常、３０％～８０％である。当業者は、固形分含有量が、好適な量の溶媒を添加することによって変更され得ることを認識している。
好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤中のシリコーンのアクリレートに対する重量比は、５：９５～９５：５、または２０：８０～８０：２０、より好ましくは４０：６０～６０：４０であり、最も好ましくはシリコーンのアクリレートに対する比は、約５０：５０である。
市販されている好適なシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤には、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇによってｎ－ヘプタンまたは酢酸エチル中で製造され、供給されるＰＳＡシリーズ７－６１００及び７－６３００（７－６１０Ｘ及び７－６３０Ｘ；Ｘ＝１ ｎ－ヘプタンベース／Ｘ＝２ 酢酸エチルベース）が含まれる。例えば、５０／５０のシリコーン／アクリレート比を有する７－６１０２シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡは、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で２，５００ｃＰの溶液粘度及び３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで１．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とする。５０／５０のシリコーン／アクリレート比を有する７－６３０２シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡは、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で１，５００ｃＰの溶液粘度及び３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで４．０ｅ６ポアズの複素粘度を有する。
シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が供給される溶媒に応じて、シリコーンまたはアクリルの連続的な外部相及び対応する不連続的な内部相を提供するシリコーン相及びアクリル相の配置が異なる。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がｎ－ヘプタン中で提供される場合、組成物は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が酢酸エチル中で提供される場合、組成物は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が提供される溶媒を蒸発させた後、得られる感圧接着剤フィルムまたは層の相配置は、溶媒含有接着剤コーティング組成物の相配置に対応する。例えば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤組成物中の相配置の反転を誘発し得る物質が存在しない場合、ｎ－ヘプタン中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤から調製された感圧接着剤層は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を提供し、酢酸エチル中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤から調製された感圧接着剤層は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を提供する。組成物の相配置は、例えば、シリコーン化された離型ライナーに付着したシリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物から調製された感圧接着剤フィルムまたは層を用いた剥離力試験において決定され得る。感圧接着剤フィルムは、シリコーン化された離型ライナーが、２つのシリコーン表面のブロッキングにより感圧接着剤フィルム（裏地フィルムに積層されている）から除去できないか、またはほとんど除去できない場合、連続的なシリコーン外部相を含有する。ブロッキングは、同様の表面エネルギーを含む２つのシリコーン層の接着から生じる。シリコーン接着剤は、シリコーン化されたライナー上で良好な広がりを示し、そのため、ライナーに対して良好な接着性を生み出し得る。シリコーン化された離型ライナーが容易に取り除かれ得る場合、感圧接着剤フィルムは、連続したアクリル外部相を含有する。アクリル接着剤は、異なる表面エネルギーのため、良好な広がりを有さず、よって、シリコーン化されたライナーに対する接着性が低いか、またはほとんどない。
本発明の好ましい実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物から得ることができるシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、アクリレート官能基のみ、メタクリレート官能基のみ、またはアクリレート官能基及びメタクリレート官能基の両方を含み得ることを理解されたい。
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、（ｂ）エチレン性不飽和モノマーと、（ｃ）開始剤との反応生成物を含む。すなわち、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、これらの反応物（（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ））間の化学反応の生成物である。特に、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、（ｂ）（メタ）アクリレートモノマーと、（ｃ）開始剤（すなわち、開始剤の存在下）との反応生成物を含む。すなわち、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、これらの反応物（（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ））間の化学反応の生成物を含む。
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、（ｂ）エチレン性不飽和モノマーと、（ｃ）開始剤との反応生成物は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有し得るか、または（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の反応生成物は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有し得る。
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応生成物を含み、アクリルポリマーは、共有結合で自己架橋しており、シリコーンポリマー及び／またはシリコーン樹脂に共有結合している。
本発明の所定の他の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応生成物を含み、シリコーン樹脂は、トリオルガノシロキシ単位Ｒ３ＳｉＯ１／２（Ｒは有機基である）、及び４官能性シロキシ単位ＳｉＯ４／２を、各ＳｉＯ４／２に対して０．１～０．９のＲ３ＳｉＯ１／２単位のモル比で含有する。
アクリルポリマーは、少なくともアルコキシシリル官能性モノマー、ポリシロキサン含有モノマー、ハロシリル官能性モノマーまたはアルコキシハロシリル官能性モノマーを含み得る。好ましくは、アクリルポリマーは、トリアルコキシシリル（メタ）アクリレート、ジアルコキシアルキルシリル（メタ）アクリレート、及びそれらの混合物からなる群から選択されるアルコキシシリル官能性モノマーから調製されるか、または末端封止されたアルコキシシリル官能基を含む。アルコキシシリル官能基は好ましくは、トリメトキシシリル基、ジメトキシメチルシリル基、トリエトキシシリル、ジエトキシメチルシリル基及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
アクリルポリマーはまた、ポリシロキサン含有モノマーを含む混合物、好ましくはポリジメチルシロキサンモノ（メタ）アクリレートを含む混合物から調製され得る。
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーンポリマーをシリコーン樹脂と反応させて、結果生成物を形成し、ｂ）ａ）の結果生成物を反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させることによって調製され得、この場合、これらの成分は、有機溶媒中で反応させる。
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーン樹脂を反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させて、結果生成物を形成し、ｂ）ａ）の結果生成物をシリコーンポリマーと反応させることによって調製され得、この場合、これらの成分は、有機溶媒中で反応させる。
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーンポリマーを反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させて、結果生成物を形成し、ｂ）ａ）の結果生成物をシリコーン樹脂と反応させることによって調製され得、この場合、これらの成分は、有機溶媒中で反応させる。
シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーを一緒に化学的に反応させて先の段落によるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを提供するために使用され得るさらなる好適なアクリルポリマー、シリコーン樹脂、及びシリコーンポリマーは、ＷＯ２０１０／１２４１８７に詳述されている。
結晶化抑制剤及び可溶化剤
上に概説したように、本発明の特定の態様及び実施形態によれば、アゴメラチン含有層は、結晶化抑制剤を含む。
本発明の意味の範囲内で、「結晶化抑制剤」は、ＴＴＳ、特に本発明のアゴメラチン含有層における活性剤アゴメラチンの再結晶化を防ぐことができる任意の物質である。当業者は、好適な結晶化抑制剤を知っている。
上記の再結晶防止効果だけでなく、透過プロファイルへの有利な効果（下記参照）のためにも、一定量の結晶化抑制剤が必要である。一方、大量に配合すると、薬物の溶解度が高すぎるため、透過速度に悪影響を与える可能性がある。したがって、アゴメラチン含有層は、好ましくは、少なくとも１重量％の結晶化抑制剤を含む。好ましい実施形態では、アゴメラチン含有層は、少なくとも１．５重量％、好ましくは少なくとも２．５重量％、より好ましくは少なくとも４重量％、最も好ましくは少なくとも５重量％のかかる結晶化抑制剤を含み、他方、３０重量％以下、好ましくは２５重量％以下、より好ましくは２０重量％以下、最も好ましくは１５重量％以下の結晶化抑制剤を含み、例えば、アゴメラチン含有層は、１．５～３０重量％、好ましくは２．５～２５重量％、より好ましくは４～２０重量％、最も好ましくは５～１５重量％の結晶化抑制剤を含み得る。
結晶化抑制剤として特に興味深いのは、水を吸収する能力が強化されたポリマーである。これは、より高い吸水及び／または吸湿は、アゴメラチン含有層の接着特性を維持／改善するのに役立ち、そのような物質は、マイクロリザーバシステムの良好な皮膚透過挙動に寄与すると考えられているからである。すなわち、いかなる理論にも拘束されることを望まず、マイクロリザーバシステムにおいて、活性剤と共に内相に存在する結晶化抑制剤は、活性剤よりも水に対してより高い親和性を有し、その結果、患者の皮膚へのＴＴＳの適用中に吸収された皮膚の水は、溶解した活性剤を置換する。置換された活性剤の分子は、ＴＴＳから皮膚へと皮膚内へと拡散するための高い駆動力の影響を受ける。
したがって、ある特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、アゴメラチン含有層の改善された吸水及び／または吸湿を提供するポリマーから選択される結晶化抑制剤を含む。かかるポリマーは当該技術分野で周知である。それらのうち、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーが特に好適であり、好ましい。ポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーは、例えば、ＢＡＳＦによって供給されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４のブランド名で市販されている。
特定の実施形態において、結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーからなる群から選択される。好ましくは、結晶化抑制剤はポリビニルピロリドンであり、特に結晶化抑制剤は可溶性ポリビニルピロリドンから選択される。
本発明の意味の範囲内で、「可溶性ポリビニルピロリドン」という用語は、少なくともエタノール中、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２－ピロリドン、マクロゴール４００、１，２プロピレングリコール、１，４ブタンジオール、グリセロール、トリエタノールアミン、プロピオン酸、及び酢酸中でも１０％超可溶性であるポリビニルピロリドン、別名、ポビドンを指す。市販のポリビニルピロリドンの例には、ＢＡＳＦによって供給されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ、またはポビドンＫ９０Ｆが挙げられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）の異なるグレードが、ポリビニルピロリドングレードの平均分子量を反映するＫ値に関して定義されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦは、公称Ｋ値１２に相当するＫ値範囲１０．２～１３．８を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦは、公称Ｋ値１７に相当するＫ値範囲１５．３～１８．４を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５は、公称Ｋ値２５に相当するＫ値範囲２２．５～２７．０を特徴とし、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０は、公称Ｋ値３０に相当するＫ値範囲２７．０～３２．４を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆは、公称Ｋ値９０に相当するＫ値範囲８１．０～９７．２を特徴とする。好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）グレードは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆである。ポリビニルピロリドンの全てのグレード及びタイプについて、過酸化物の量がある特定の制限範囲内であることが好ましく、具体的には、過酸化物の量は、５００ｐｐｍ以下、より好ましくは１５０ｐｐｍ以下、最も好ましくは１００ｐｐｍ以下である。
本発明の意味の範囲内で、「Ｋ値」という用語は、「ポビドン」についての欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）及びＵＳＰモノグラフに従って水中のポリビニルピロリドンの相対粘度から計算された値を指す。
したがって、特定の実施形態では、結晶化阻害剤は、
９～１５、好ましくは１０．２～１３．８、
１５～２０、好ましくは１５．３～１８．４、
２０～２７、好ましくは２２．５～２７．０、
２７～３５、好ましくは２７．０～３２．４、及び
７５～１１０、好ましくは８１．０～９７．２
からなる範囲の群から選択される範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドンまたはそれらの任意の混合物であり、より好ましくは、２７．０～３２．４または８１．０～９７．２の範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドン及びそれらの任意の混合物であり、最も好ましくは、８１．０～９７．２の範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドンである。
本発明の特定の実施形態において、アゴメラチン含有層は、可溶化剤を含む。
本発明の意味の範囲内で、「可溶化剤」という用語は、アゴメラチン含有層におけるアゴメラチンの溶解度を実質的に、例えば、アゴメラチン含有層に添加した可溶化剤１０重量％あたり、好ましくは５重量％あたり、より好ましくは１重量％あたり、最も好ましくは０．５重量％あたり、少なくとも１パーセントポイント（アゴメラチン含有層中のアゴメラチンの量に対して、重量％）増加させることができる任意の物質を指す。
特定の好ましい実施形態において、可溶化剤は、ジプロピレングリコール、ラウリルラクテート、プロピレングリコールモノエステルと脂肪酸のジエステルとの混合物からなる群から選択され、これらは、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート（タイプＩＩ）、９０％を超えるモノエステルと１０％未満のジエステルの比率でのプロピレングリコールモノエステルと脂肪酸のジエステルとの混合物である、ブランド名Ｃａｐｒｙｏｌで市販されている。ここで、脂肪酸は主にカプリル酸（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅによって供給されるＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０として市販されている）、レブリン酸、ポリエチレングリコールエーテル、特にポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）として市販されているものなど）、例えばＢｒｉｊ（登録商標）Ｌ４として市販されている平均分子量Ｍｎが約３６２のポリエチレングリコールドデシルエーテル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）として市販されている）からなる。
ある最小量の可溶化剤は、それがアゴメラチン含有層における活性剤の再結晶化を防ぐのに寄与するという点で有利である。一方、可溶化剤の量が多すぎると、アゴメラチン含有層の凝集性が損なわれる可能性があるため、バランスをとる必要がある。これらの要因を考慮して、特定の好ましい実施形態では、アゴメラチン含有層は、少なくとも１．５重量％、好ましくは少なくとも２．５重量％、より好ましくは少なくとも４重量％、最も好ましくは少なくとも５重量％の可溶化剤を含み、他方、３０重量％以下、好ましくは２５重量％以下、より好ましくは２０重量％以下、最も好ましくは１５重量％以下の可溶化剤を含み、例えば、アゴメラチン含有層は、１．５～３０重量％、好ましくは２．５～２５重量％、より好ましくは４～２０重量％、最も好ましくは５～１５重量％の可溶化剤を含み得る。別の実施形態において、アゴメラチン含有層は、ジプロピレングリコール、ラウリルラクテート、プロピレングリコールモノエステルと脂肪酸のジエステルとの混合物、レブリン酸、ポリエチレングリコールエーテル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される可溶化剤を含まない。
また、アゴメラチンの再結晶を防止するという有利な効果については、結晶化抑制剤と可溶化剤が互いに補完し合う可能性がある。したがって、特定の実施形態において、特に結晶化抑制剤が十分な量で存在する場合、アゴメラチン含有層は、ジプロピレングリコール、ラウリルラクテート、プロピレングリコールモノエステルと脂肪酸のジエステルとの混合物、レブリン酸、及びポリエチレングリコールエーテルからなる群から選択される可溶化剤を含まない。また、好ましくは、アゴメラチン含有層に存在する結晶化抑制剤及び可溶化剤の総量は、少なくとも２．５重量％、好ましくは少なくとも３．５重量％、より好ましくは少なくとも４重量％、最も好ましくは少なくとも５重量％であり、及び／または、３０重量％以下、好ましくは２５重量％以下、より好ましくは２０重量％以下、最も好ましくは１５重量％以下であり、例えば、１．５～３０重量％、好ましくは２．５～２５重量％、より好ましくは４～２０重量％、最も好ましくは５～１５重量％である。
最後に、アゴメラチンの再結晶化を効果的に防止するために必要な結晶化抑制剤及び／または可溶化剤の量は、アゴメラチン含有層に存在するアゴメラチンの量にも依存する。したがって、アゴメラチン含有層に存在する結晶化抑制剤及び可溶化剤の総量と、アゴメラチン含有層に存在するアゴメラチンの量との比は、好ましくは少なくとも１：２、より好ましくは少なくとも１：１、最も好ましくは少なくとも２：１である。この総量は、可溶化剤が存在しない場合の結晶化抑制剤の量を指す。
さらなる添加剤
本発明によるＴＴＳのアゴメラチン含有層は、架橋剤、さらに可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透促進剤、すなわち、活性剤の透過性を増加させるという意味で角質層のバリア特性に影響を与える物質、ｐＨ調節剤、及び防腐剤からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含み得る。
特に好ましい添加剤は、安定剤である。かかる添加剤は、１添加剤あたりアゴメラチン含有層の０．００１～１５重量％の量でアゴメラチン含有層中に存在し得る。ある特定の実施形態では、全ての添加剤の総量は、アゴメラチン含有層の０．００１～２５重量％である。以下、特定の添加剤の量の範囲が提供される場合、かかる範囲は、個々の添加剤あたりの量を指す。
薬学的製剤において、製剤成分が、それらの物理化学的及び生理学的特性に従って、かつそれらの機能に従ってカテゴリー化されることに留意されたい。これは、特に、あるカテゴリーに分類される物質または化合物が、製剤成分の別のカテゴリーへの分類から除外されないことを意味する。例えば、ある特定のポリマーは、結晶化抑制剤のみならず、粘着付与剤でもあり得る。いくつかの物質は、例えば、典型的な軟化剤であり得ると同時に、浸透促進剤としても作用する。当業者であれば、自身の一般知識に基づいて、ある特定の物質または化合物が製剤成分のどのカテゴリー（複数可）に属するかを決定することができる。以下に賦形剤及び添加剤の詳細が提供されるが、これらが排他的であると理解されるべきではない。本明細書に明確に列記されていない他の物質も本発明に従って使用され得、製剤成分の１つのカテゴリーに明確に列記されている物質及び／または化合物は、本発明の意味で別の製剤成分としての使用から除外されない。
架橋剤は、アルミニウムアセチルアセトネート、チタンアセチルアセトネート、またはポリブチルチタネート等のアルミニウム及びチタン架橋剤からなる群から選択され得る。架橋剤の量は、アゴメラチン含有層の０．００５～１重量％、好ましくは０．０１～０．１重量％の範囲であり得る。アゴメラチン含有層は、自己架橋性ポリマー、すなわち、加熱時に反応するグリシジル基等の架橋性官能基を含むポリマーも含み得る。さらに特定の実施形態によれば、アゴメラチン含有層は、上記の架橋剤及び自己架橋性ポリマーを含む。
アゴメラチン含有層は、前述の可溶化剤に加えて、さらなる可溶化剤を含み得る。好ましいさらなる可溶化剤には、例えば、中鎖及び／または長鎖脂肪酸のグリセロール、ポリグリセロール、プロピレングリコール、及びポリオキシエチレンエステル、例えば、モノリノール酸グリセリル、中鎖グリセリド及び中鎖トリグリセリド、ヒマシ油をエチレンオキシドと反応させることによって作製される非イオン性可溶化剤、及び脂肪酸または脂肪アルコールをさらに含み得るそれらの任意の混合物；セルロース及びメチルセルロース及びそれらの誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及び酢酸コハク酸ヒプロメロース；様々なシクロデキストリン及びその誘導体；ポロキサマーとして既知のポリオキシエチレンの２つの親水性鎖に隣接するポリオキシプロピレンの中央疎水性鎖を有する非イオン性トリブロックコポリマー；ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧと略され、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）としても既知のポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、及びポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー；天然由来のヒマシ油、ポリエチレングリコール４００、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０等）、またはプロピレングリコールの精製グレード；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；ならびに以下に記載の可溶性ポリビニルピロリドンのうちのいずれか、ならびにＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｍ、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ等のクロスポビドンとしても既知の不溶性／架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。
しかしながら、以下に記載の透過促進剤もさらなる可溶化剤として作用することができる。
シリカゲル、二酸化チタン、及び酸化亜鉛等の充填剤がポリマーと併用されて、粘着力及び結合強度等のある特定の物理的パラメータに望ましい方法で影響を与えることができる。
アゴメラチン含有層が自己接着特性を有する必要があり、十分な自己接着特性を提供しない疎水性ポリマーが選択される場合、粘着付与剤が添加される。粘着付与剤は、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペン及びそれらの誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン、及びポリブテン、ならびにそれらの混合物から選択され得る。特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、アゴメラチン含有層の５～１５％の量の粘着付与剤を含む。
特定の実施形態において、アゴメラチン含有層は、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール及びそのエステル誘導体、例えば酢酸トコフェリル及びリノール酸トコフェリルから選択される安定剤、好ましくはトコフェロール及びそのエステル誘導体、ならびにアスコルビン酸及びそのエステル誘導体、特にパルミチン酸アスコルビルなどの脂肪酸のアスコルビルエステル、及びα－トコフェロールから選択される安定剤を含む。アゴメラチン含有層が安定剤を含む場合、安定剤の量は、アゴメラチン含有層の０．００１～２重量％である。
一実施形態では、アゴメラチン含有層は、軟化剤／可塑剤をさらに含む。例示的な軟化剤／可塑剤には、６～２０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状飽和または不飽和アルコール、トリグリセリド、及びポリエチレングリコールが含まれる。
特定の実施形態において、アゴメラチン含有層は、カプリル酸、グリセロール、２，５－ジメチルイソソルビド、ジメチルエチレン尿素、Ｎ，Ｎ－ジエチル－メタ－トルアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールモノカプリラット、２－メトキシ－４－（プロプ－２－エン－１－イル）フェノール、乳酸及びラウロカプラムから選択される透過促進剤を含む。
ある特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジイソプロピルアジペート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、乳酸、ジメチルエチレン尿素及びジメチルプロピレン尿素から選択される透過促進剤を含まない。
本発明によるアゴメラチン含有層は、ｐＨ調節剤を含み得る。好ましくは、ｐＨ調節剤は、アミン誘導体、無機アルカリ誘導体、それぞれ塩基性官能性及び酸性官能性を有するポリマーから選択される。
放出特性
本発明によるＴＴＳは、特に夜間に、一定量のアゴメラチンを体循環に経皮投与するために設計されている。
本発明のＴＴＳの投与は、一般に、好ましくは、経皮治療システムをヒト患者の皮膚に適用し、皮膚上で少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、及び／または２４時間以下、好ましくは１８時間以下、より好ましくは１４時間以下、及び／または２～２４時間、好ましくは４～１８時間、より好ましくは６～１４時間維持することからなる。
本発明の特定の実施形態では、上記の本発明によるＴＴＳは、採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、
２時間目に０．５μｇ／ｃｍ２－ｈｒから１５μｇ／ｃｍ２－ｈｒ、
４時間目に１μｇ／ｃｍ２－ｈｒから２０μｇ／ｃｍ２－ｈｒ、
８時間目に２μｇ／ｃｍ２－ｈｒから２５μｇ／ｃｍ２－ｈｒ、及び
１６時間目に１μｇ／ｃｍ２－ｈｒから１５μｇ／ｃｍ２－ｈｒのアゴメラチンの皮膚透過速度を提供する。
特定の実施形態では、本発明による経皮治療システムは、採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、８時間目に少なくとも０．０１ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは少なくとも０．０１５ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは少なくとも０．０２ｍｇ／ｃｍ２、及び／または０．２ｍｇ／ｃｍ２以下、好ましくは０．１５ｍｇ／ｃｍ２以下、より好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ２以下、及び／または０．０１ｍｇ／ｃｍ２～０．２ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．０１５ｍｇ／ｃｍ２～０．１５ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは０．０２ｍｇ／ｃｍ２～０．１ｍｇ／ｃｍ２のアゴメラチンの累積透過量を提供する。
特定の実施形態では、本発明による経皮治療システムは、採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される８時間後の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％、より好ましくは少なくとも２０％のアゴメラチン利用率を提供する。
治療方法／医学的使用
本発明の特定の態様によれば、本発明によるＴＴＳは、治療方法、具体的には、ヒト患者を治療する方法で使用するためのものである。別の態様によれば、本発明は、本発明による経皮治療システムを皮膚、特にヒト患者の皮膚に適用する治療方法に関する。さらに別の態様では、本発明は、治療のための、好ましくはヒト患者を治療するための薬剤の製造における本発明の経皮治療システムの使用に関する。
古典的な気分障害（大うつ病、双極性障害のうつ病期、または全般性不安障害）に苦しむ８０％を超える患者の大多数は、睡眠－覚醒サイクルと睡眠構造の混乱を示している。特徴的に、入眠困難（入眠潜時の増加）とそれに続く適切な睡眠は、日中の顕著な眠気をもたらし、日常生活で適切に機能する能力をさらに損ない、悪循環を確立する。うつ病に関しては、特定の治療ガイドラインはないが、利用可能なオプションは一般に、うつ病と睡眠障害が双方向の関係を共有するという前提に基づいているため、一方の状態の治療が成功すると、もう一方の状態に相互に利益がもたらされる。
近年、概日リズムの乱れ、つまり、体温や血圧などの主要な生理学的機能だけでなく、非常に複雑な神経伝達物質の反応を１日の時間に固定する「体内時計」の調整不良及び機能障害は、治療上の注意を必要とする大うつ病性障害の主な要因であることがますます明らかになっている。視交叉上核、松果体、及びそれが生成する神経ホルモン（メラトニン）の間のリンクの機能不全が、これらの現象の主な原因として示唆されている。メラトニンは、交代制勤務に関連する時差ぼけや不眠症を治療するための「非光性概日リズム再同期剤」として強く支持され（そして販売され）、メラトニンの抗うつ作用と抗不安作用について多くの発表がある。メラトニンの経口バイオアベイラビリティは低いため、合成メラトニン受容体アゴニストが調査されている。その中で最も顕著なのはアゴメラチンである。
アゴメラチンはうつ病の治療に承認されているが、双極性障害、全般性不安障害、スミス・マゲニス症候群、脳室周囲白質軟化症、ＯＣＤなどの他の適応症の治療が提案されている。
したがって、特定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、好ましくは、大うつ病を治療する方法で使用するためのものである。同様に、特定の他の実施形態では、本発明は、大うつ病を治療する方法に関するものであり、本発明による経皮治療システムは、皮膚、特にヒト患者の皮膚に適用される。さらに他の実施形態において、本発明は、大うつ病を治療するための薬剤の製造における本発明の経皮治療システムの使用に関する。
うつ病、または大うつ病性障害とも呼ばれる大うつ病の治療は、うつ病／ＭＤＤ患者の、大うつ病エピソード、不安症状、睡眠覚醒サイクル障害、日中の眠気及び不眠症（ＭＤＤ患者の大多数、すなわち８０％以上が不眠症と組み合わされたうつ病に苦しんでいる）などの状態の治療を含む。他の実施形態では、一般的な治療は、双極性障害、全般性不安障害、スミス・マゲニス症候群、脳室周囲白質軟化症、またはＯＣＤの治療を指すこともある。
上で概説したように、経皮送達は初回通過効果を回避し、したがって、本発明によるＴＴＳは、経口アゴメラチン剤形とは異なり、肝毒性のリスクが低い。したがって、治療される患者グループに関して制限はない。したがって、治療は、少なくとも軽度または少なくとも中等度の肝機能障害を有する患者を含む、肝機能障害を伴うまたは伴わないヒト患者の治療を含む。
また、特定の実施形態において、本発明の経皮治療システムによる治療は、同等の経口用量のアゴメラチンと比較して、少なくとも１つのアゴメラチン関連の副作用の低減を提供する。上で概説したように、特定の実施形態では、そのようなアゴメラチン関連の副作用は肝毒性である。同等経口用量のアゴメラチンとの比較は、同じアゴメラチン血漿曝露を実質的にもたらす経皮及び経口アゴメラチンの用量を使用する際の臨床研究における副作用の発生率及び強度の比較として理解されるべきである。同等経口用量のアゴメラチンと比較した少なくとも１つのアゴメラチン関連副作用の発生率は、少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも約４０％、より好ましくは少なくとも約７０％、最も好ましくは少なくとも約８０％低下し得る、及び／または同等経口用量のアゴメラチンと比較した少なくとも１つのアゴメラチン関連副作用の強度は低下し得る。副作用の強度は、例えば、「軽度」、「中程度」、または「重度」の強度を示すスケールで副作用を分類することによって決定され得、強度の低下は、強度中央値を比較することによって定量化され得る。
上記の態様及び実施形態について概説した治療のいずれにおいても、経皮治療システムは、好ましくはヒト患者の皮膚に適用し、皮膚上で少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、及び／または２４時間以下、好ましくは１８時間以下、より好ましくは１４時間以下、及び／または２～２４時間、好ましくは４～１８時間、より好ましくは６～１４時間維持する。
別の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、同等経口用量のアゴメラチンと比較して患者における少なくとも１つのアゴメラチン関連副作用を軽減する方法で使用するためのものでもあり得る。
本発明は、経口アゴメラチン療法で治療されている患者における少なくとも１つのアゴメラチン関連副作用を軽減する方法にも関し、この方法は、
ａ） 経口アゴメラチン療法を中止することと
ｂ） 患者の皮膚に本発明による経皮治療システムを投与することであって、経皮治療システムが、同等経口用量のアゴメラチンと比較して少なくとも１つのアゴメラチン関連副作用の軽減を提供する、投与することと、を含む。
かかる方法では、経皮治療システムは、経口アゴメラチン療法によって本来提供されるアゴメラチンの量と同等の量のアゴメラチンを送達することができる。
製造プロセス
本発明はさらに、経皮治療システムで使用するためのアゴメラチン含有層の製造プロセス、ならびにアゴメラチン含有層及び対応するＴＴＳを含む対応する自己接着性層構造に関する。
本発明の一態様によれば、経皮治療システムで使用するためのアゴメラチン含有層の製造プロセスは、
ｉ） 少なくともアゴメラチン、疎水性ポリマー、ならびに、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーからなる群から選択される結晶化抑制剤を溶媒中で組み合わせて、コーティング組成物を得るステップと、
ｉｉ） 前記コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間層にコーティングするステップと、
ｉｉｉ） コーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、アゴメラチン含有層を形成するステップと
を含む。
本発明の他の一態様によれば、経皮治療システムで使用するためのアゴメラチン含有層の製造プロセスは、
ｉ） 少なくともアゴメラチンと疎水性ポリマーを溶媒中で組み合わせてコーティング組成物を得るステップと、
ｉｉ） 前記コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間層にコーティングするステップと、
ｉｉｉ） コーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、マイクロリザーバタイプのアゴメラチン含有層を形成するステップと
を含む。
かかるプロセスでは、前記疎水性ポリマーは、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、及びポリシロキサンをベースとする感圧接着剤からなる群から選択される。
この製造プロセスでは、好ましくは、ステップｉ）において、アゴメラチンが溶解するか、または分散し、より好ましくは溶解して、コーティング組成物が得られる。
アゴメラチンは水に溶けにくく、再結晶化する恐れがあるため、水を使用しないことが好ましい。
したがって、上記のプロセスでは、溶媒は、アルコール溶媒、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの混合物、ならびに非アルコール溶媒、具体的には、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、及びそれらの混合物から選択され得る。好ましくは、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物から選択されるアルコール溶媒を含み、より好ましくは、溶媒は、エタノールを含むか、またはエタノールからなる。
さらに、溶媒は実質的に水を含まず、例えば、溶媒は１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満の水を含む。
アゴメラチン含有層の疎水性ポリマー、結晶化抑制剤、及び他の成分の優先順位は、上記のとおりである。したがって、いくつかの実施形態では、ステップｉ）は、少なくともアゴメラチン、疎水性ポリマー、ポリビニルピロリドン、ならびに、ジプロピレングリコール、ラウリルラクテート、プロピレングリコールモノエステルと脂肪酸のジエステルとの混合物、レブリン酸、ポリエチレングリコールエーテル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される可溶化剤を溶媒中で組み合わせてコーティング組成物を得ることからなる。また、ステップｉ）において、アゴメラチンは、溶解形態、分散形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、アモルファス形態、水和物、溶媒和物、前記形態のいずれかのハイブリッドタイプ形態、またはそれらの混合形態で組み合わされる。
ステップｉｉｉ）において、乾燥は、好ましくは、室温で、及び／または４０～９０℃、より好ましくは５０～７０℃の温度で、１回以上のサイクルで行われる。
アゴメラチン含有層及び対応するＴＴＳを含む自己接着性層構造は、上記に概説されたプロセスにしたがって、自己接着性層構造を得るためにバッキング層と積層するなどのさらなる製造ステップを使用し、個々のＴＴＳを打抜いてパッケージングし、例えば、熟練者に知られているように、一次包装材料のポーチに密封することによって製造することができる。かかるさらなるステップは、好ましくは、前の章で説明されたように、自己接着性層構造またはＴＴＳをもたらす。
本発明は、特に、アゴメラチン含有層、ならびに上記のプロセスによって得ることができる（及び／または得られる）自己接着性層構造及び経皮治療システムに関する。
これより、添付の実施例を参照して本発明をより完全に説明する。しかしながら、以下の説明が例証にすぎず、決して本発明を制限するものと解釈されるべきはないことを理解されたい。組成物中の成分の量または面積重量に関して実施例で提供される数値は、製造時の変動のため、わずかに変化し得る。
実施例１Ａ～１Ｃ
コーティング組成物
実施例１ａ～１ｃのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を以下の表１．１に要約する。表１．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 2023506538000005
コーティング組成物の調製
実施例１ａの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。アクリル系接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）（３）８７－４０９８を添加し、その後、透明な溶液が得られるまで（約３０分間）混合物を撹拌した。
実施例１ｂの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。アクリル系接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）（３）８７－２３５３を添加し、その後、粘稠な混合物が得られるまで（約１４分間）混合物を撹拌した。次に、酢酸エチルを撹拌しながら加え、均質で透明な混合物を約２．５時間撹拌した。
実施例１ｃの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。シリコーン感圧接着剤Ｑ７－４３０２を添加し、混合物を撹拌した（約１０分間）。最初に０．６ｇのエタノールを攪拌しながら加え、約１０分後にさらに０．２ｇのエタノールを加えた。次に、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ９０を攪拌しながら添加し、それにより粘度を増加させた。わずかに不透明で均質な混合物が得られた。
コーティング組成物のコーティング
得られたアゴメラチン含有コーティング組成物をポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ１００μｍ、実施例１ａ及び１ｂの剥離ライナーとして機能し得、厚さ７４μｍ、実施例１ｃのフルオロポリマーコーティングされた剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、室温で約１０分間、６０°Ｃ（実施例１ａ）及び７０°Ｃ（実施例１ｂ及び１ｃ）でそれぞれ約１０分間乾燥させた。コーティングの厚さは、それぞれ４６．６ｇ／ｍ２（実施例１ａ）、４９．５ｇ／ｍ２（実施例１ｂ）、及び５０．７ｇ／ｍ２（実施例１ｃ）の面積重量を与えた。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アゴメラチン含有自己接着性層構造を得た。
ＴＴＳの調製（全ての実施例に関する）
次いで、個々のシステム（ＴＴＳ）をアゴメラチン含有自己接着性層構造から打ち抜いた。特定の実施形態では、上述のＴＴＳは、好ましくは角部が丸みを帯びており、活性成分を含まない感圧接着剤マトリックス層を含む、より大きい表面面積を有するさらなる自己接着性層を備え得る。これは、ＴＴＳが、その物理的特性のみに基づいて、皮膚に十分に接着しない場合に、及び／またはアゴメラチン含有マトリックス層が、無駄を避ける目的のために、顕著な角部を有する（正方形または長方形形状）場合に有利である。その後、ＴＴＳを打ち抜き、当該技術分野で慣行されているように、すなわち、保護雰囲気下で、窒素ガスを流すことによって、一次包装材料のポーチ内に密封する。
例として本明細書に記載されているすべてのＴＴＳは、明示的に示されない限り、調製直後に肉眼で観察されたように結晶を含まなかった。
皮膚透過速度の測定
実施例１ａ～１ｃに従って調製したＴＴＳの透過量及び対応する皮膚透過速度を、７．０ｍＬのフランツ拡散セルを用いて行ったＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用）に従うインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からの分層ヒト皮膚（腹部）を使用した。採皮刀を使用して、全てのＴＴＳのために無傷の表皮を有する皮膚を８００μｍの厚さに調製した。１．１５６ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。３２±１℃の温度でフランツセルの受容培地（抗菌剤として０．１％生理食塩水アジドを有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５）中のアゴメラチン透過量を測定し、対応する皮膚透過速度を計算した。結果を表１．２及び図１ａに示す。
Figure 2023506538000006
アゴメラチンの利用率
８時間時点でのアゴメラチンの利用率を、８及び２４時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を表１．３及び１．４、ならびに図１ｂ及び１ｃに示す。
Figure 2023506538000007
Figure 2023506538000008
インビトロ実験は、本発明の特定の態様及び実施形態による、アゴメラチン含有層が疎水性ポリマーとしてのシリコーンベースのＰＳＡ及び結晶化抑制剤としてのＰＶＰを含む実施例１ｃが、接着剤としてのアクリルポリマーに基づく実施例１ａ及び１ｂと比較した場合に、優れた皮膚透過速度を提供することを示している。
実施例２Ａ～２Ｅ
コーティング組成物
実施例２ａ～２ｅのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を以下の表２．１に要約する。表２．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 2023506538000009
コーティング組成物の調製
実施例２ａ～２ｄの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。溶剤（実施例２ａ及び２ｂの場合はエタノール、実施例２ｃ及び２ｄの場合は酢酸エチル）、感圧接着剤（実施例２ａ及び２ｂの場合はＳｉｌＡｃハイブリッドＰＳＡ ７－６３０１、実施例２ｃ及び２ｄの場合はＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）（３）８７－２５１６）、及びラウリルラクテート（実施例２ａ及び２ｃ）またはＣａｐｒｙｏｌ９０（実施例２ｂ及び２ｄ）をそれぞれ加えた。次いで、混合物を撹拌した。使用する場合、ポリビニルピロリドンを撹拌しながら添加して（実施例２ａ及び２ｂ）、約２時間撹拌した後、白色の均質な混合物を得た。
実施例２ｅの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。感圧シリコーン接着剤Ｑ７－４３０２、ラウリルラクテート、及びエタノールを加えて攪拌した。ポリビニルピロリドンを撹拌しながら添加して、約２時間撹拌した後、不透明で均質な混合物を得た。
コーティング組成物のコーティング
実施例２ａ、２ｂ、及び２ｅのコーティングプロセスについては、実施例１ｃを参照されたい。コーティングの厚さは、それぞれ４７．９ｇ／ｍ２（実施例２ａ）、４５．７ｇ／ｍ２（実施例２ｂ）、及び５５．９ｇ／ｍ２（実施例２ｅ）の面積重量を与えた。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アゴメラチン含有自己接着性層構造を得た。
結果として得られた実施例２ｃ及び２ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム（片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、室温で約１０分間及び７０℃で１０分間乾燥させた。コーティングの厚さは、それぞれ４９．１ｇ／ｍ２（実施例２ｃ）及び４７．８ｇ／ｍ２（実施例２ｂ）の面積重量を与えた。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アゴメラチン含有自己接着性層構造を得た。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚透過速度の測定
実施例２ａから２ｅに従って調製されたＴＴＳの透過量及び対応する皮膚透過速度は、上記の実施例１のように決定した。美容外科手術からの分層ヒト皮膚（腹部）を使用した。１．１５４ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。結果を表２．２及び図２ａに示す。

Figure 2023506538000010
アゴメラチンの利用率
８時間時点でのアゴメラチンの利用率を、８及び２４時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を表２．３及び２．４、ならびに図２ｂ及び２ｃに示す。
Figure 2023506538000011
Figure 2023506538000012
インビトロ実験は、本発明の特定の態様及び実施形態による、アゴメラチン含有層が疎水性ポリマーとしてのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び結晶化抑制剤としてのＰＶＰ、ならびに可溶化剤としてのＣａｐｒｙｏｌ９０またはラウリルラクテートを含む実施例２ａ及び２ｂが、接着剤としてのアクリルポリマーに基づく実施例２ｃ及び２ｄと比較した場合に、優れた皮膚透過速度を提供することを示している。実施例２ｅは、疎水性ポリマーとしてのシリコーンベースのＰＳＡ及び結晶化抑制剤としてのＰＶＰ及び可溶化剤としてのラウリルラクテートに基づいており、さらに良好な皮膚透過速度を提供する。
実施例２ａ～２ｅのすべては、実施例１ａ～１ｃの８重量％ではなく４重量％の活性濃度に基づいており、面積重量は同じレベルに維持されている。これは、放出面積あたりの総活性含有量が実施例２ａ～２ｅにおいてより低い（実施例１ａ～１ｃの総活性含有量の約半分）理由であり、これは、実施例１ａ～１ｃとは対照的に、実施例２ａ～２ｅの有利な放出プロファイルが８時間目から２４時間目への透過速度の減少を示す理由である可能性がある。
実施例３Ａ～３Ｄ
コーティング組成物
実施例３ａ～３ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を以下の表３．１に要約する。表３．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 2023506538000013
コーティング組成物の調製
実施例３ａ～３ｄの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。エタノール、トランスクトール（実施例３ｂ）またはジプロピレングリコール（実施例３ｃ）またはレブリン酸（実施例３ｄ）、及び感圧接着剤（Ｑ７－４３０２）を添加した。次いで、混合物を撹拌した。ポリビニルピロリドンを撹拌しながら添加して、約３時間撹拌した後、不透明で均質な混合物を得た。
コーティング組成物のコーティング
結果として得られた実施例３ａ～３ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（厚さ７４μｍ、フルオロポリマーによってコーティングされた剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、室温で約１０分間及び７０℃で１０分間乾燥させた。コーティングの厚さは、それぞれ６３．４ｇ／ｍ２（実施例３ａ）、６３．５ｇ／ｍ２（実施例３ｂ）、６３．３ｇ／ｍ２（実施例３ｃ）、及び７６．８ｇ／ｍ２（実施例３ｄ）の面積重量を与えた。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アゴメラチン含有自己接着性層構造を得た。
顕微鏡観察
実施例３ａ～３ｄのアゴメラチン含有層は、製造直後及び４週間の貯蔵後に、顕微鏡（デジタルカメラＤＦＣ４５０及びライカアプリケーションスイートバージョン４．５を搭載したライカＤＭ６０００Ｍ顕微鏡）を使用して観察した。観察されたすべての例の層は、液滴（約５μｍのおよそ最大液滴サイズ）を示したため、マイクロリザーバタイプであると判断された。図３ｄは、４週間の貯蔵後の実施例３ｄのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。実施例３ｄもまた、２年間の貯蔵後に観察され、わずかに大きい液滴（約１０μｍのおよそ最大液滴サイズ）を有する結晶のないマイクロリザーバを依然として提示した。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚透過速度の測定
実施例２ｅ及び３ａ～３ｄに従って調製したＴＴＳの透過量及び対応する皮膚透過速度を、７．０ｍＬのフランツ拡散セルを用いて行ったＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用）に従うインビトロ実験によって決定した。分層ミニブタ皮膚（メス腹部）を使用した。採皮刀を使用して、全てのＴＴＳのために無傷の表皮を有する皮膚を８００μｍの厚さに調製した。１．１５４ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。３２±１℃の温度でフランツセルの受容培地（抗菌剤として０．１％生理食塩水アジドを有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５）中のアゴメラチン透過量を測定し、対応する皮膚透過速度を計算した。結果を表３．２及び図３ａに示す。

Figure 2023506538000014
アゴメラチンの利用率
８時間時点でのアゴメラチンの利用率を、８及び２４時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を表３．３及び３．４、ならびに図３ｂ及び３ｃに示す。
Figure 2023506538000015
Figure 2023506538000016
インビトロ実験は、良好な皮膚透過速度を示し、有利な放出プロファイルは、透過速度が８時間目から２４時間目に減少することを示し、ならびに結晶化抑制剤としてのＰＶＰ及び可溶化剤としての様々な物質を含む製剤を例示するすべての試験例の利用率を満足する。
実施例４Ａ～４Ｅ
コーティング組成物
実施例４ａ～４ｅのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を以下の表４．１に要約する。表４．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 2023506538000017
コーティング組成物の調製
実施例４ａの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。酢酸エチルと感圧接着剤（Ｑ７－４３０２）を加えた。次に、混合物を撹拌して、約２時間後に透明な混合物を得た。
実施例４ｂ～４ｅの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。溶剤（実施例４ｂでは酢酸エチル、実施例４ｃ～４ｅではエタノール）、ジプロピレングリコール（実施例４ｂ及び４ｄ）またはレブリン酸（実施例４ｅ）、及び感圧接着剤（Ｑ７－４３０２）を添加した。次いで、混合物を撹拌した。使用した場合、ポリビニルピロリドンを撹拌しながら添加して（実施例４ｃ～４ｅ）、約１～２時間撹拌した後、不透明で均質な混合物を得た。
コーティング組成物のコーティング
結果として得られた実施例４ａ～４ｅのアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（厚さ７４μｍ、フルオロポリマーによってコーティングされた剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、室温で約１０分間、６０℃で１０分間（実施例４ａ及び４ｂ）、及び７０℃で１０分間（実施例４ｃ～４ｅ）乾燥させた。必要に応じて、コーティング及び乾燥を繰り返して、所望のコーティング厚さを達成した。コーティング厚さは、それぞれ４１．９ｇ／ｍ２（実施例４ａ）、４１．９ｇ／ｍ２（実施例４ｂ）、４５．３ｇ／ｍ２（実施例４ｃ）、５２．２ｇ／ｍ２（実施例４ｄ）、及び４６．７ｇ／ｍ２（実施例４ｅ）の面積重量を与えた。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アゴメラチン含有自己接着性層構造を得た。
顕微鏡観察
実施例４ｂ及び４ｃのアゴメラチン含有層は、製造直後、顕微鏡（デジタルカメラＤＦＣ４５０及びライカアプリケーションスイートバージョン４．５を搭載したライカＤＭ６０００Ｍ顕微鏡）を使用して観察した。これらの層は、液滴（約１０及び１５μｍのおよそ最大液滴サイズ）を示したため、マイクロリザーバタイプであると判断された。図４ｄは、製造１日後の実施例４ｃのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示す。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚透過速度の測定
実施例４ａ～４ｅに従って調製されたＴＴＳの透過量及び対応する皮膚透過速度は、上記の実施例３のように決定した。結果を表４．２及び図４ａに示す。
Figure 2023506538000018
アゴメラチンの利用率
８時間時点でのアゴメラチンの利用率を、８及び２４時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を表４．３及び４．４、ならびに図４ｂ及び４ｃに示す。
Figure 2023506538000019
Figure 2023506538000020
これらの実施例は、結晶化抑制剤としてのＰＶＰをアゴメラチン含有層に含む実施例４ｃ、４ｄ及び４ｅでは、実施例４ａ及び４ｂと比較した場合、インビトロ実験によって決定されたアゴメラチン利用率及び放出プロファイルが、透過の速い開始、ならびに絶対透過速度及び透過の８時間目から２４時間目への減少の両方の点ではるかに優れていることを示している。
実施例５Ａ～５Ｄ
コーティング組成物
実施例５ａ～５ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を以下の表５．１に要約する。表５．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 2023506538000021
コーティング組成物の調製
実施例５ａ及び５ｃの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。ジプロピレングリコール、感圧接着剤（ＳｉｌＡｃ ＰＳＡ ７－６３０１）、及び使用する場合はポリビニルピロリドン（実施例５ｃ）を添加した。次いで、混合物を撹拌した。エタノールを撹拌しながら加えた。約１～２時間後に白色の均質な混合物（実施例５ａ及び５ｃ）を得た。
実施例５ｂの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。ポリビニルピロリドン、ジプロピレングリコール、及び接着剤（Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０／Ｂ１００ ８５／１５）を加え、次に混合して、約３時間後に不透明で均質な混合物を得た。
実施例５ｄの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。感圧接着剤（Ｑ７－４３０２）を添加した。次いで、混合物を撹拌した。ポリビニルピロリドン及びエタノールを撹拌しながら添加して、約１時間後に不透明で均質な混合物を得た。
コーティング組成物のコーティング
得られた実施例５ａ～５ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物をポリエステルフィルム（厚さ７４μｍ、実施例５ａ、５ｃ及び５ｄのフルオロポリマーコーティングされた剥離ライナーとして機能し得、ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、実施例５ｂの剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、それぞれ、室温で約１０分間、７０°Ｃ（実施例５ａ、５ｃ及び５ｄ）で１０分間、及び９０°Ｃ（実施例５ｂ）で１０分間乾燥させた。コーティングの厚さは、それぞれ３７．４ｇ／ｍ２（実施例５ａ）、６４．６ｇ／ｍ２（実施例５ｂ）、５２．８ｇ／ｍ２（実施例５ｃ）、及び６０．６ｇ／ｍ２（実施例５ｄ）の面積重量を与えた。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アゴメラチン含有自己接着性層構造を得た。
顕微鏡観察
実施例５ａ～５ｄのアゴメラチン含有層は、製造直後（３～４日、実施例５ａ及び５ｄ）及び約３２ヶ月後（実施例５ｂ及び５ｃ）、顕微鏡（デジタルカメラＤＦＣ４５０及びライカアプリケーションスイートバージョン４．５を搭載したライカＤＭ６０００Ｍ顕微鏡）を使用して観察した。すべての例の層は、液滴を示したため、マイクロリザーバタイプであると判断された。実施例５ｄ（疎水性ポリマーとしてのシリコーンベースのＰＳＡに基づく）は、約１５μｍの最大液滴サイズを示したが、実施例５ｂ（疎水性ポリマーとしてのポリイソブチレンに基づく）の液滴サイズは、比較的大きかった（約６０μｍの最大液滴サイズ）。実施例５ａ及び５ｃ（疎水性ポリマーとしてのシリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡに基づく）の液滴サイズは非常に小さかったので、液滴は顕微鏡下で肉眼で区別することが困難であった。図５ｃ及び５ｄは、それぞれ、実施例５ｂ及び５ｄのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示している。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚透過速度の測定
実施例５ａ～５ｄに従って調製されたＴＴＳの透過量及び対応する皮膚透過速度は、上記の実施例３のように決定した。結果を表５．２及び図５ａに示す。
Figure 2023506538000022
アゴメラチンの利用率
８時間時点でのアゴメラチンの利用率を、８時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を表５．３及び図５ｂに示す。
Figure 2023506538000023
これらの実施例は、疎水性ポリマーとしてのシリコーンベースのＰＳＡをベースとする実施例５ｄでは、疎水性ポリマーとしてのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーまたはポリイソブチレンをベースとする実施例５ａ～５ｃと比較した場合、インビトロ実験によって決定されたアゴメラチン利用率及び放出プロファイルが、透過の速い開始及び絶対透過速度の両方の点ではるかに優れていることを示している。
実施例６Ａ～６Ｄ
コーティング組成物
実施例６ａ～６ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を以下の表６．１に要約する。表６．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 2023506538000024
コーティング組成物の調製
実施例６ａの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填し、エタノールに溶解した。感圧接着剤（Ｑ７－４２０２）、ポリビニルピロリドン及びジプロピレングリコールを撹拌しながら加えた。約３時間後に不透明な混合物を得た。
実施例６ｂの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。イソプロピルアルコール及び感圧接着剤（Ｑ７－４４０２及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）（３）８７－４２８７）を添加した。次に、混合物を撹拌して、約２時間後に不透明な混合物を得た。
実施例６ｃ及び６ｄの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。エタノール及び感圧接着剤（ＳＩＳ－Ａｒｋｏｎ）を加えた。次いで、混合物を撹拌した。ヘプタン、ポリビニルピロリドン（実施例６ｃ）、及びジプロピレングリコール（実施例６ｄ）をそれぞれ撹拌しながら添加して、約１時間後に不透明で均質な混合物を得た（実施例６ｃ及び６ｄ）。
さらに、上記の表３．１に要約されているようなアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤に従って、使用される製剤成分の量のわずかな違いを伴って、実施例３ｃの新しいバッチを調製した。
コーティング組成物のコーティング
得られた実施例６ａ～６ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物をポリエステルフィルム（厚さ７４μｍ、実施例６ａ及び６ｄのフルオロポリマーコーティングされた剥離ライナーとして機能し得、ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、実施例６ｃ及び６ｄの剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、それぞれ、室温で約１０分間、７０°Ｃで１０分間乾燥させた。コーティングの厚さは、それぞれ６１．２ｇ／ｍ２（実施例６ａ）、５７．５ｇ／ｍ２（実施例６ｂ）、５８．６ｇ／ｍ２（実施例６ｃ）、及び６５．６ｇ／ｍ２（実施例６ｄ）の面積重量を与えた。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アゴメラチン含有自己接着性層構造を得た。
実施例３ｃの新しいバッチのコーティングについては、上で概説した実施例３ｃの最初のバッチのコーティングの手順を参照されたい。コーティングの厚さは６４．５ｇ／ｍ２の面積重量を与え、２５７．５μｇ／ｃｍ２のアゴメラチン含有量をもたらした。
顕微鏡観察
実施例６ａ、６ｃ及び６ｄのアゴメラチン含有層は、製造直後（数日から２週間まで）、顕微鏡（デジタルカメラＤＦＣ４５０及びライカアプリケーションスイートバージョン４．５を搭載したライカＤＭ６０００Ｍ顕微鏡）を使用して観察した。すべての例の層は、液滴を示したため、マイクロリザーバタイプであると判断された。実施例６ｃ及び６ｄ（疎水性ポリマーとしてのスチレンイソプレンスチレン接着剤に基づく）は、それぞれ約３０及び６０μｍの最大液滴サイズを有する比較的大きな液滴を示したが、実施例６ａ（疎水性ポリマーとしてのシリコーンベースのＰＳＡに基づく）の液滴サイズは、それに比べて小さかった（最大液滴サイズは約１５μｍ）。図６ｃ及び６ｄは、それぞれ、実施例６ａ及び６ｃのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示している。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚透過速度の測定
実施例６ａ～６ｄ及び実施例３ｃの新しいバッチに従って調製されたＴＴＳの透過量及び対応する皮膚透過速度は、上記の実施例３のように決定した。１．１５１ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。結果を表６．２及び図６ａに示す。
Figure 2023506538000025
アゴメラチンの利用率
８時間時点でのアゴメラチンの利用率を、８及び１２時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を表６．３、６．４、及び図６ｂに示す。
Figure 2023506538000026
Figure 2023506538000027
実施例６ｂでは、アクリレートポリマー及びシリコーンベースのＰＳＡの混合物と組み合わせた透過促進剤としてのイソプロピルアルコールの効果が調査された。驚くべきことに、疎水性ポリマーとしてシリコーンベースのＰＳＡに基づき、本発明の特定の実施形態による結晶化抑制剤としてのＰＶＰ及び可溶化剤としてのジプロピレングリコールを含む実施例６ａ及び３ｃは、はるかに優れた透過挙動を示した。また、疎水性ポリマーとしてスチレンイソプレンスチレン接着剤に基づく実施例６ｃ及び６ｄは、実施例６ａ及び３ｃほどではないが、はるかに優れた透過挙動及び利用率を示した。
実施例７Ａ～７Ｄ
コーティング組成物
実施例７ａ～７ｄ及び３ｄ’のアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を以下の表７．１に要約する。表７．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 2023506538000028
コーティング組成物の調製
実施例７ａ及び７ｂの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。感圧接着剤（Ｑ７－４３０２）、Ｂｒｉｊ Ｌ４（実施例７ａ）、及びレブリン酸（実施例７ｂ）をそれぞれ添加した。次いで、混合物を撹拌した。ポリビニルピロリドン及びエタノールを攪拌しながら加えた。約１～２時間の撹拌後に透明な混合物を得た。
実施例７ｃの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。エタノール、Ｃａｐｒｙｏｌ９０、及び感圧接着剤（Ｑ７－４３０２）を添加した。次いで、混合物を撹拌した。撹拌しながらポリビニルピロリドンを添加した。約１時間の撹拌後に不透明な混合物を得た。
実施例７ｄの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。感圧接着剤及びエタノール（Ｑ７－４３０２）を加えた。次いで、混合物を撹拌した。撹拌しながらポリビニルピロリドンを添加した。約１時間の撹拌後に不透明で均質な混合物を得た。
さらに、上記の表３．１に要約されているようなアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤に従って、使用される製剤成分の量のわずかな違いを伴って、実施例３ｄの新しいバッチを調製した。
コーティング組成物のコーティング
結果として得られた実施例７ａ～７ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（厚さ７４μｍ、実施例７ａ～７ｄではフルオロポリマーによってコーティングされた剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、室温で約１０分間及び７０℃で１０分間乾燥させた（実施例７ａ～７ｄ）。コーティングの厚さは、それぞれ５１．４ｇ／ｍ２（実施例７ａ）、５１．６ｇ／ｍ２（実施例７ｂ）、４２．７ｇ／ｍ２（実施例７ｃ）、及び５３．４ｇ／ｍ２（実施例７ｄ）の面積重量を与えた。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（実施例７ａ及び７ｂでは厚さ１９μｍ、実施例７ｃ及び７ｄでは２３μｍ）を積層して、アゴメラチン含有自己接着性層構造を得た。
実施例３ｄの新しいバッチのコーティングについては、上で概説した実施例３ｄの最初のバッチのコーティングの手順を参照されたい。コーティングの厚さは６５．３ｇ／ｍ２の面積重量を与え、２６０．５μｇ／ｃｍ２のアゴメラチン含有量をもたらした。
顕微鏡観察
実施例７ｄのアゴメラチン含有層ならびに実施例７ａ及び７ｂ（新しいバッチ）と同様に調製されたアゴメラチン含有層を、顕微鏡（デジタルカメラＤＦＣ４５０及びライカアプリケーションスイートバージョン４．５を備えたライカＤＭ６０００Ｍ顕微鏡）を使用して２週間～４週間（実施例７ａ及び実施例７ｄの新しいバッチ）、及び２１ヶ月（実施例７ｂの新しいバッチ）の貯蔵後に観察した。これらの層は、液滴を示したため、マイクロリザーバタイプであると判断された。液滴サイズは比較的均一であり、サイズは数マイクロメートルであった。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚透過速度の測定
実施例７ａ～７ｄ及び実施例３ｄの新しいバッチに従って調製されたＴＴＳの透過量及び対応する皮膚透過速度は、上記の実施例３のように決定した。１．１８８ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。結果を表７．２及び図７ａに示す。

Figure 2023506538000029
アゴメラチンの利用率
８時間時点でのアゴメラチンの利用率を、８及び２４時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を表７．３及び７．４、ならびに図７ｂ及び７ｃに示す。
Figure 2023506538000030
Figure 2023506538000031
インビトロ実験は、すべての実施例について良好な皮膚透過速度及び放出プロファイルを示しているが、結晶化阻害剤としてのＰＶＰ及び可溶化剤としてのレブリン酸と組み合わせて４重量％のアゴメラチンを使用する実施例３ｄの新しいバッチの皮膚透過速度及び利用率は、同じ製剤及び２重量％のアゴメラチンのみを使用した実施例７ｂと比較した場合、はるかに優れている。皮膚透過速度及び放出プロファイルは、実施例７ａ、７ｃ及び７ｄ、ならびに実施例７ｂのそれらと実施例３ｄの新しいバッチとの間で同等である。ただし、可溶化剤を含まない実施例７ｄは、４重量％のアゴメラチンを使用し、実施例７ａ及び７ｃは２重量％のアゴメラチンのみを含むが、可溶化剤としてＢｒｉｊまたはＣａｐｒｙｏｌを含む。
ゲッチンゲンミニブタを使用したインビボ研究
アゴメラチンの局所耐性を評価するために、ゲッチンゲンミニブタ（雌、約６～７ヶ月、研究開始時の体重は１３．８～１４．３ｋｇ）を使用したインビボ実験を実施した。上記の実施例３ｄ（新しいバッチ）、７ａ、７ｂ及び７ｃに従って調製したＴＴＳ、ならびにさらに２つのアゴメラチン－ＴＴＳ及び６つの対応するプラセボＴＴＳから、１０ｃｍ２の面積を有するダイカットを打ち抜いた。ミニブタごとに、６つの薬物含有及び６つのプラセボＴＴＳ（合計１２のＴＴＳ）のそれぞれ１つのダイカット（それぞれ１０ｃｍ２）を使用した。ＴＴＳは４０ｃｍ２（６．３＊６．３ｃｍ）のカバーパッチで固定し、パッチを所定の位置に保ち、動物がパッチに干渉するのを防ぐために、適用部位をガーゼドレッシングでさらに覆った。４つのミニブタを使用した。ミニブタごとに１２のパッチすべて（６つの活性物質及び６つのプラセボ）の合計着用時間は、動物Ｎｏ．１及び２では１２時間、動物Ｎｏ．３及び４では２４時間であった。
研究中、ミニブタは２１±３°Ｃに保ち、午前６時から午後６時まで点灯し、特別食餌サービスからのＳＤＳミニブタ食餌（ＳＭＰ（Ｅ）ＳＱＣ）は１日２回、動物１匹あたり約１７５ｇで、水を自由に摂取させた。
上で概説したように総着用時間に従ってＴＴＳを除去した後、剥離をパーセンテージ（０％～１００％）で定量化し、一般的な接着（良好な接着、容易な、完全な剥離）を定性的に決定した。
さらに、皮膚の状態を肉眼で測定し、２０１５年７月２８日に採択されたＯＥＣＤ化学物質試験ガイドラインＮｏ．４０４：「急性皮膚刺激性／腐食」に準拠して以下のスコアスキームに基づいて、ＴＴＳの除去直後、及び除去後１２時間後のドレイズスコアを取得した。
投与部位（パッチで覆われた完全な部位）からの皮膚を収集し（部位１～１２）、組織病理学的検査の参照として、未治療領域から動物ごとに１つの皮膚サンプルを採取した。すべての動物からのサンプルをトリミングし、組織学的処理のために代表的な標本を採取した。標本をパラフィンに包埋し、公称厚さ５μｍに切断し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色し、光学顕微鏡で検査した。表皮及び真皮の組織病理学的検査では、アゴメラチンまたはＴＴＳに関連する所見は見られなかった。
１２／２４時間後のＴＴＳ接着力（接着面積パーセント）は、すべての製剤で３４％から７６％の間であった（表７．５を参照）。実施例３ｄによるＴＴＳのパッチ接着面積が３４％と低い理由は、ミニブタの四肢の隣に位置するＴＴＳ適用部位であると考えられている。これが、他の製剤と比較して接着力が低いように見える理由である。実施例７ａから７ｃの接着力は、６０％～７６％の範囲である。
ＴＴＳ除去の１２時間後に皮膚刺激を示した製剤はなかった。ＴＴＳの除去及び適用部位の洗浄の直後にのみ、実施例７ａ及び７ｂによるＴＴＳの適用部位の皮膚は、ドレイズスコア１で非常にわずかな皮膚刺激を示す（表７．５）。投与領域を含む薬物のその後の組織病理学的評価（ＴＴＳ除去の１２時間後）は、ＡＰＩ／ＴＴＳ関連の所見を示さなかった。記録された所見は、この年齢のゲッチンゲンミニブタの皮膚に見られる背景の変化の範囲内であり、治療に関連していないと見なされた。これらの結果は、本発明のＴＴＳの皮膚刺激の可能性のリスクが低いことを示している。

Figure 2023506538000032
実施例８Ａ～８Ｄ
コーティング組成物
実施例８ａ～８ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を以下の表８．１に要約する。表８．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 2023506538000033
コーティング組成物の調製
実施例８ａの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。エタノール、レブリン酸、及び感圧接着剤（Ｑ７－４３０２）を添加した。次いで、混合物を撹拌した。撹拌しながらポリビニルピロリドンを添加した。約４時間（実施例８ａ）の撹拌後に透明な混合物を得た。
実施例８ｂの場合、ステンレス鋼の容器にアゴメラチンを装填した。エタノール、レブリン酸、及び感圧接着剤（Ｑ７－４３０２）を添加した。次いで、混合物を撹拌した。撹拌しながらポリビニルピロリドンを添加した。約３時間（実施例８ｂ）の撹拌後に透明な混合物を得た。
実施例８ｃ及び８ｄの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。感圧接着剤（Ｑ７－４３０２）及びエタノールを加えた。次いで、混合物を撹拌した。撹拌しながらポリビニルピロリドンを添加した。それぞれ約２時間（実施例８ｃ）及び５時間（実施例８ｄ）の撹拌後に、透明な混合物を得た。
コーティング組成物のコーティング
結果として得られた実施例８ａ～８ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（厚さ７４μｍ、フルオロポリマーによってコーティングされた剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、室温で約１０分間及び７０℃で１０分間乾燥させた。コーティングの厚さは、それぞれ５０．１ｇ／ｍ２（実施例８ａ）、５０．０ｇ／ｍ２（実施例８ｂ）、４９．２ｇ／ｍ２（実施例８ｃ）、及び５２．０ｇ／ｍ２（実施例８ｄ）の面積重量を与えた。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（実施例８ａ～８ｄでは厚さ１９μｍ）を積層して、アゴメラチン含有自己接着性層構造を得た。
顕微鏡観察
実施例８ｂ及び８ｄのアゴメラチン含有層は、４～５ヶ月間の貯蔵後に、顕微鏡（デジタルカメラＤＦＣ４５０及びライカアプリケーションスイートバージョン４．５を搭載したライカＤＭ６０００Ｍ顕微鏡）を使用して観察した。これらの層は、液滴を示したため、マイクロリザーバタイプであると判断された。液滴サイズは比較的均一であり、サイズは数マイクロメートルであった（最大液滴サイズは約１０μｍ）。図８ｃ及び８ｄは、それぞれ、実施例８ｂ及び８ｄのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示している。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚透過速度の測定
実施例８ａ～８ｄに従って調製されたＴＴＳの透過量及び対応する皮膚透過速度は、上記の実施例１のように決定した。美容外科手術からの分層ヒト皮膚（女性腹部、出生１９７６年）を使用した。採皮刀を使用して、全てのＴＴＳのために無傷の表皮を有する皮膚を５００μｍの厚さに調製した。１．１５７ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。結果を表８．２及び図８ａに示す。

Figure 2023506538000034
アゴメラチンの利用率
８時間時点でのアゴメラチンの利用率を、８時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を表８．３及び図８ｂに示す。
Figure 2023506538000035
インビトロ実験は、両方の製剤では良好な皮膚透過速度及び利用率を示しているが、実施例８ａ／８ｂにおけるレブリン酸の添加は、より大量のＰＶＰを含むが可溶化剤を含まない実施例８ｃ／８ｄの製剤と比較した場合、より有利であるようである。
貯蔵安定性の測定
実施例８ｂ及び８ｄの長期貯蔵安定性試験を、異なる試験条件下、すなわち、２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）、３０℃及び７５％ＲＨ、ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵下で行った。２５℃及び６０％ＲＨで３、６、９及び１２ヶ月の貯蔵後、３０℃及び７５％ＲＨで９及び１２ヶ月の貯蔵後、ならびに４０℃及び７５％ＲＨで３及び６ヶ月の貯蔵後に試料をＴＴＳから採取し、アゴメラチンの量、及び様々な可能な分解物質も、試験したＴＴＳの（実際の）面積重量から計算されたアゴメラチン含有量に基づいて、特定の定量的ＨＰＬＣ法により測定した。鋼板への接着剤層の接着力及び剥離ライナーからの接着剤層の剥離力を、４５．０ｍｍｘ４５．０ｍｍの試料を使用して、角度９０°、試験速度３００ｍｍ／分で接着力を測定し、１５０ｍｍ／分で剥離力を測定した。さらに、剥離ライナーからの接着剤層の除去性が保証されているかどうかをテストし、適合を記録した。また、コールドフローの発生の可能性を視覚的に検査し、コールドフローの許容範囲への適合を記録した。結果を表８．４～８．９及び図８ｅ～８ｈに示す。
Figure 2023506538000036
Figure 2023506538000037
Figure 2023506538000038
Figure 2023506538000039
Figure 2023506538000040
Figure 2023506538000041
安定性データは、実施例８ｂ及び８ｄでは、初期安定性及び貯蔵安定性が、アゴメラチンの量（特に貯蔵後に残っているアゴメラチンの量に関して）及び可能な分解物質の合計の両方の点で優れていることを示している。
接着力も、わずかな減少で、時間の経過とともに良好なレベルに維持される。
剥離力は時間の経過とともにわずかに増加するが、その増加は許容範囲内であり、剥離ライナーからの除去可能性が常に保証されている。剥離ライナーのブロッキングや接着剤層の層間剥離は予想されない。
全体として、例えば１２ヶ月または２４ヶ月以上の長い貯蔵寿命を想定できる。
実施例９Ａ～９Ｅ
コーティング組成物
実施例９ａ～９ｇのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を以下の表９．１に要約する。表９．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 2023506538000042
コーティング組成物の調製
実施例９ａの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。エタノール及びポリビニルピロリドンを加え、混合物を３時間静置した。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ接着剤を添加し、混合物を１０００ｒｐｍで撹拌した。白色の均質な混合物を得た。
実施例９ｂの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。エタノール及び感圧接着剤（Ｑ７－４２０２）を加え、混合物を攪拌した。ポリビニルピロリドンを撹拌しながら加え、混合物をさらに撹拌した。濁った均質な溶液を得た。
実施例９ｃの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。ポリイソブチレン接着剤及び酢酸エチルを加え、混合物を１時間静置した。ポリビニルピロリドンを加え、混合物を２５０ｒｐｍで撹拌し、０．５時間後にエタノールを加えた。目に見える小さな気泡を伴う透明な溶液を得た。
実施例９ｄの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填し、１．５ｇのエタノールに溶解した。ポリビニルピロリドンを加え、混合物を約１時間静置した。スチレンイソプレンスチレン接着剤を加え、混合物を２００ｒｐｍで撹拌した。最後に、残りのエタノール及びｎ－ヘプタンを加え、混合物を２００ｒｐｍで撹拌した。目に見える結晶のないわずかに濁った溶液を得た。
実施例９ｅの場合、ビーカーにアゴメラチンを装填した。ジプロピレングリコールを添加し、混合物を撹拌した。酢酸エチルと感圧接着剤（Ｑ７－４３０１）を加えた。次いで、混合物をさらに撹拌した。約２．５時間撹拌した後、透明な溶液を得た。
コーティング組成物のコーティング
結果として得られた実施例９ａ～９ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（厚さ７４μｍ、フルオロポリマーによってコーティングされた剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、室温で約１０分間及び７０℃で１０分間乾燥させた。コーティングの厚さは、それぞれ４５．５ｇ／ｍ２（実施例９ａ）、４７．０ｇ／ｍ２（実施例９ｂ）、５７．６ｇ／ｍ２（実施例９ｃ）、及び５０．４ｇ／ｍ２（実施例９ｄ）の面積重量を与えた。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（実施例９ａ、９ｂ、９ｃ及び９ｄでは厚さ２３μｍ）を積層して、アゴメラチン含有自己接着性層構造を得た。
顕微鏡観察
実施例９ａ～９ｅのアゴメラチン含有層は、製造直後（１～３日）（実施例９ａ及び９ｂ）、または約２週間の貯蔵後（実施例９ｃ）、３週間の貯蔵後（実施例９ｄ）、または２．５ヶ月間の貯蔵後（実施例９ｅ）に、顕微鏡（デジタルカメラＤＦＣ４５０及びライカアプリケーションスイートバージョン４．５を搭載したライカＤＭ６０００Ｍ顕微鏡）を使用して観察した。これらの層はすべて結晶を含んでいた。図９ａ～９ｅは、それぞれ、実施例９ａ～９ｅのアゴメラチン含有層の顕微鏡写真を示している。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
本発明は、具体的には、以下のさらなる項目に関する。
１．治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含むアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が、
Ａ） バッキング層と、
Ｂ） ｉ） アゴメラチン；
ｉｉ） 疎水性ポリマー；及び
ｉｉｉ） 少なくとも１重量％の、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーからなる群から選択される結晶化抑制剤を含むアゴメラチン含有層と
を含み、
前記疎水性ポリマーは、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、前記経皮治療システム。
２．治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含むアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が、
Ａ） バッキング層と、
Ｂ） ｉ） アゴメラチン；及び
ｉｉ） 疎水性ポリマーを含むアゴメラチン含有層と
を含み、
前記疎水性ポリマーは、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択され、
前記アゴメラチン含有層はマイクロリザーバタイプである、前記経皮治療システム。
３．前記アゴメラチン含有層は、結晶化抑制剤をさらに含むか、または少なくとも１重量％の結晶化抑制剤を含む、項２に記載の経皮治療システム。
４．前記結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーからなる群から選択される、項３に記載の経皮治療システム。
５．前記アゴメラチン含有層は、少なくとも１．５重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも４重量％、または少なくとも５重量％の前記結晶化抑制剤を含む、項１、３、及び４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６．前記結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドンであるか、または
前記結晶化抑制剤は、可溶性ポリビニルピロリドンから選択される、項１及び３～５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
７．前記結晶化抑制剤は、
９～１５、好ましくは１０．２～１３．８、
１５～２０、好ましくは１５．３～１８．４、
２０～２７、好ましくは２２．５～２７．０、
２７～３５、好ましくは２７．０～３２．４、及び
７５～１１０、好ましくは８１．０～９７．２の範囲からなる群から選択される範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドンから選択される、項１及び３～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
８．前記アゴメラチン含有層は、ジプロピレングリコール、ラウリルラクテート、プロピレングリコールモノエステルと脂肪酸のジエステルとの混合物、レブリン酸、ポリエチレングリコールエーテル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される可溶化剤を含む、項１～７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
９．前記アゴメラチン含有層は、少なくとも１．５重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも４重量％、または少なくとも５重量％の前記可溶化剤を含むか、または
前記アゴメラチン含有層は、ジプロピレングリコール、ラウリルラクテート、プロピレングリコールモノエステルと脂肪酸のジエステルとの混合物、レブリン酸、ポリエチレングリコールエーテル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される可溶化剤を含まない、項８に記載の経皮治療システム。
１０．前記アゴメラチン含有層は結晶化抑制剤を含み、前記アゴメラチン含有層に存在する結晶化抑制剤及び可溶化剤の総量は少なくとも２．５重量％、少なくとも３．５重量％、少なくとも４重量％、または少なくとも５重量％であるか、または
前記アゴメラチン含有層に存在する結晶化抑制剤及び可溶化剤の総量と、前記アゴメラチン含有層に存在するアゴメラチンの量との比は、少なくとも１：２、少なくとも１：１、または少なくとも２：１である、項１及び３～９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１１．前記アゴメラチン含有層は、少なくとも０．５重量％のアゴメラチン、少なくとも１重量％のアゴメラチン、もしくは少なくとも１．５重量％のアゴメラチンを含むか、または
前記アゴメラチン含有層は、８重量％以下のアゴメラチン、６重量％以下のアゴメラチン、もしくは５重量％以下のアゴメラチンを含むか、または
前記アゴメラチン含有層は、０．５～８重量％のアゴメラチン、１～６重量％のアゴメラチン、もしくは１．５～５重量％のアゴメラチンを含む、項１～１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１２．前記疎水性ポリマーが、感圧接着剤ポリマーから選択される、項１～１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１３．前記疎水性ポリマーは、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤である、項１～１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１４．ポリシロキサンをベースとする前記感圧接着剤は、シラノール末端ポリジメチルシロキサンと重縮合した可溶性シリケート樹脂である、項１３に記載の経皮治療システム。
１５．ポリシロキサンをベースとする前記感圧接着剤は、６５：３５、６０：４０、または５５：４５の樹脂対ポリマー比を有する、シラノール末端ポリジメチルシロキサンと重縮合した可溶性シリケート樹脂である、項１４に記載の経皮治療システム。
１６．前記可溶性シリケート樹脂に結合していない前記ポリジメチルシロキサンのシラノール基は、遊離シラノール基であるか、またはトリメチルシリル化されている、項１５に記載の経皮治療システム。
１７．ポリシロキサンをベースとする前記感圧接着剤は、好ましくは５０ｒｐｍでスピンドル番号５を備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＲＶＴ粘度計を使用して測定した場合、２５°Ｃ及びｎ－ヘプタン中の６０％固形分での溶液粘度が約１５０ｍＰａ ｓを超える、もしくは約２００ｍＰａ ｓから約７００ｍＰａ ｓであることによって特徴付けられ、または３０°Ｃで０．０１ｒａｄ／ｓで約１ｘ１０９ポアズ未満もしくは約１ｘ１０５から約９ｘ１０８ポアズの複素粘度によって特徴付けられるか、または
ポリシロキサンをベースとする前記感圧接着剤は、好ましくは５０ｒｐｍでスピンドル番号５を備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＲＶＴ粘度計を使用して測定した場合、２５°Ｃ及び酢酸エチル中の６０％固形分での溶液粘度が約３５０ｍＰａ ｓを超える、もしくは約４００ｍＰａ ｓから約１５００ｍＰａ ｓであることによって特徴付けられ、または３０°Ｃで０．０１ｒａｄ／ｓで約１ｘ１０５から約１ｘ１０７ポアズもしくは約５ｘ１０６ポアズの複素粘度によって特徴付けられる、項１３～１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１８．前記疎水性ポリマーはポリイソブチレンである、項１～１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１９．前記疎水性ポリマーは、粘度平均分子量Ｍｖが１，１１０，０００、重量平均分子量Ｍｗが１，５５０，０００、平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎが２．９の高分子量ポリイソブチレン、または粘度平均分子量Ｍｖが４０，０００、重量平均分子量Ｍｗ が５３，０００、平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎが３．２の低分子量ポリイソブチレン、またはそれらの混合物であるか、または
前記疎水性ポリマーは、低分子量ポリイソブチレンと高分子量ポリイソブチレンの混合物であり、前記低分子量ポリイソブチレンと前記高分子量ポリイソブチレンの比率は、１００：１から１：１００、または６０：４０から２０：８０、または５０：５０から３０：７０である、項１８に記載の経皮治療システム。
２０．前記疎水性ポリマーは、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマーである、項１～１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２１．前記疎水性ポリマーはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーである、項１～１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２２．前記アゴメラチン含有層は、実質的にイソプロパノールを含まない、項１～２１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２３．前記アゴメラチン含有層は、５重量％以下、３重量％以下、または１重量％以下のイソプロパノールを含む、項２２に記載の経皮治療システム。
２４．前記アゴメラチン含有層は、揮発性溶媒を実質的に含まなく、
前記揮発性溶媒は、Ｃ１からＣ３の直鎖及び分岐アルコール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、項１～２３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２５．前記アゴメラチン含有層は、５重量％以下、３重量％以下、または１重量％以下の揮発性溶媒を含む、項２４に記載の経皮治療システム。
２６．前記アゴメラチン含有層は、前記アゴメラチン含有層の７０重量％を超える、５０重量％を超える、または３０重量％を超える量のアクリルポリマーを含まない、項１～２５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２７．前記アゴメラチン含有層は、マイクロリザーバタイプまたはマトリックスタイプのものであり、
前記アゴメラチンは完全に溶解しているか、または分散した形になっている、項１～２６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２８．前記アゴメラチン含有層は、
ａ） 前記疎水性ポリマーを含む感圧接着剤組成物を有する外相と、
ｂ） 前記アゴメラチンを含む組成物を有する内相と
を有する乾燥二相層であり、
前記内相は前記外相に分散した堆積物を形成する、項１～２６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２９．前記内相の組成物は、結晶化抑制剤を含み、及び／または
前記外相の前記感圧接着剤組成物は、実質的に結晶化抑制剤を含まない、項２８に記載の経皮治療システム。
３０．前記外相の前記感圧接着剤組成物は、５重量％以下、３重量％以下、または１重量％以下の結晶化抑制剤を含む、項２９に記載の経皮治療システム。
３１．前記内相の組成物は、疎水性ポリマーを実質的に含まない、項２８に記載の経皮治療システム。
３２．前記内相の組成物は、５重量％以下、３重量％以下、または１重量％以下の疎水性ポリマーを含む、項３１に記載の経皮治療システム。
３３．前記分散した堆積物の平均粒子サイズは、０．１～１００μｍ、または０．５～５０μｍである、項２８～３２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３４．前記アゴメラチン含有層は、アゴメラチン結晶を含まない、項１～３３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３５．前記アゴメラチン含有層は、面積重量が少なくとも２５ｇ／ｍ２、少なくとも３５ｇ／ｍ２、もしくは少なくとも４０ｇ／ｍ２であり、または面積重量が１５０ｇ／ｍ２以下、１２０ｇ／ｍ２以下、もしくは９０ｇ／ｍ２以下であり、または面積重量が２５～１５０ｇ／ｍ２、３５～１２０ｇ／ｍ２、もしくは４０～９０ｇ／ｍ２である、項１～３４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３６．前記経皮治療システムは、放出面積が少なくとも１ｃｍ２、少なくとも５ｃｍ２、もしくは少なくとも１０ｃｍ２であり、または放出面積が１００ｃｍ２以下、６０ｃｍ２以下、もしくは５０ｃｍ２以下であり、または放出面積が１～１００ｃｍ２、５～６０ｃｍ２、もしくは１０～５０ｃｍ２である、項１～３５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３７．前記アゴメラチン含有層は少なくとも０．０４ｍｇ／ｃｍ２、少なくとも０．０６ｍｇ／ｃｍ２、少なくとも０．０８ｍｇ／ｃｍ２、もしくは少なくとも０．１ｍｇ／ｃｍ２のアゴメラチンを含み、または前記アゴメラチン含有層が０．４ｍｇ／ｃｍ２以下、０．３ｍｇ／ｃｍ２以下、０．２５ｍｇ／ｃｍ２以下、もしくは０．２ｍｇ／ｃｍ２以下のアゴメラチンを含む、項１～３６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３８．前記アゴメラチン含有層は、前記アゴメラチン、前記疎水性ポリマー、任意選択で前記結晶化抑制剤、及びエタノールを含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって得ることができる、項１～３７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３９．前記アゴメラチン含有層は、１重量％未満、０．５重量％未満、または０．１重量％未満の水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって得ることができる、項１～３８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４０．前記アゴメラチンは、溶解形態、分散形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、アモルファス形態、水和物、溶媒和物、前記形態のいずれかのハイブリッドタイプ形態、またはそれらの混合形態で前記アゴメラチン含有層に含まれる、項１～３９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４１．前記アゴメラチン含有層は、溶解形態、分散形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、アモルファス形態、水和物、溶媒和物、前記形態のいずれかのハイブリッドタイプ形態、またはそれらの混合形態での前記アゴメラチンを組み込むことによって得ることができる、項１～４０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４２．前記アゴメラチン含有層中の前記アゴメラチンは、溶解しているか、または分散した形で存在している、項１～４１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４３．前記アゴメラチン含有層中の前記アゴメラチンの少なくとも９０ｍｏｌ％、少なくとも９５ｍｏｌ％、少なくとも９８ｍｏｌ％、または少なくとも９９ｍｏｌ％が溶解した形で存在する、項１～４２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４４．前記アゴメラチンが、定量的ＨＰＬＣによって決定される、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する、項１～４３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４５．前記アゴメラチン含有層は感圧接着剤層である、項１～４４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４６．前記疎水性ポリマーの量が少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、もしくは少なくとも７５重量％であるか、または前記疎水性ポリマーの量が９８重量％以下、９４重量％以下、もしくは９０重量％以下であるか、または前記疎水性ポリマーの量が前記アゴメラチン含有層の７５～９８重量％、８０～９４重量％、もしくは８５～９０重量％である、項１～４５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４７．前記経皮治療システムに含まれるアゴメラチンの量が少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、もしくは少なくとも２ｍｇであるか、または前記経皮治療システムに含まれるアゴメラチンの量が１５ｍｇ以下、１０ｍｇ以下、もしくは８ｍｇ以下、または前記経皮治療システムに含まれるアゴメラチンの量が、０．５～１５ｍｇ、もしくは１～１０ｍｇ、もしくは２～８ｍｇである、項１～４６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４８．前記アゴメラチン含有層が、架橋剤、さらなる可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、透過促進剤、ｐＨ調節剤、及び防腐剤からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含む、項１～４７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
４９．前記粘着付与剤が、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペン及びその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン、及びポリブテンから選択される、項４８に記載の経皮治療システム。
５０．前記安定剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、トコフェロール及そのエステル誘導体、例えば、酢酸トコフェロール及びリノール酸トコフェロール、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、特にパルミチン酸アスコルビルなどの脂肪酸のアスコルビルエステル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される、項４８に記載の経皮治療システム。
５１．前記透過促進剤は、カプリル酸、グリセロール、２，５－ジメチルイソソルビド、ジメチルエチレン尿素、Ｎ，Ｎ－ジエチル－メタ－トルアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールモノカプリラット、２－メトキシ－４－（プロプ－２－エン－１－イル）フェノール、乳酸及びラウロカプラムから選択される、項４８に記載の経皮治療システム。
５２．採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、
２時間目に０．５μｇ／ｃｍ２－ｈｒから１５μｇ／ｃｍ２－ｈｒ、
４時間目に１μｇ／ｃｍ２－ｈｒから２０μｇ／ｃｍ２－ｈｒ、
８時間目に２μｇ／ｃｍ２－ｈｒから２５μｇ／ｃｍ２－ｈｒ、及び
１６時間目に１μｇ／ｃｍ２－ｈｒから１５μｇ／ｃｍ２－ｈｒのアゴメラチンの皮膚透過速度を提供する、項１～５１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５３．採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、８時間目に少なくとも０．０１ｍｇ／ｃｍ２、少なくとも０．０１５ｍｇ／ｃｍ２、もしくは少なくとも０．０２ｍｇ／ｃｍ２、または０．２ｍｇ／ｃｍ２以下、０．１５ｍｇ／ｃｍ２以下、もしくは０．１ｍｇ／ｃｍ２以下、または０．０１ｍｇ／ｃｍ２～０．２ｍｇ／ｃｍ２、０．０１５ｍｇ／ｃｍ２～０．１５ｍｇ／ｃｍ２、もしくは０．０２ｍｇ／ｃｍ２～０．１ｍｇ／ｃｍ２のアゴメラチンの累積透過量を提供する、項１～５２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５４．８時間後に、採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、少なくとも１０％、または少なくとも１５％、または少なくとも２０％のアゴメラチン利用率を提供する、項１～５３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５５．剥離ライナー、接着剤オーバーレイ、またはその両方をさらに含む、項１～５４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５６．前記バッキング層が、実質的にアゴメラチン不透過性である、項１～５５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５７．前記自己接着性層構造が、追加の皮膚接触層を含まない、項１～５６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５８．前記自己接着性層構造は、前記バッキング層及び前記アゴメラチン含有層からなる、項１～５７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５９．前記自己接着性層構造が、追加の皮膚接触層を含む、項１～５６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６０．治療方法で使用するための項１～５９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
６１．大うつ病を治療する方法で使用するための項６０に記載の経皮治療システム。
６２．前記経皮治療システムは、ヒト患者の皮膚に適用され、皮膚上で少なくとも２時間、少なくとも４時間もしくは少なくとも６時間、または２４時間以下、１８以下、もしくは１４時間以下、または２～２４時間、４～１８時間、もしくは６～１４時間維持される、治療方法で使用するための項６０または６１に記載の経皮治療システム。
６３．項１～５９のいずれか１項に記載の経皮治療システムをヒト患者の皮膚に適用する、治療方法。
６４．項１～５９のいずれか１項に記載の経皮治療システムをヒト患者の皮膚に適用する、大うつ病を治療する方法。
６５．項１～６１のいずれか１項に記載の経皮治療システムは、ヒト患者の皮膚に適用され、皮膚上で少なくとも２時間、少なくとも４時間もしくは少なくとも６時間、または２４時間以下、１８以下、もしくは１４時間以下、または２～２４時間、４～１８時間、もしくは６～１４時間維持される、項６３または６４に記載の治療方法。
６６．以下のステップ：
ｉ） 少なくともアゴメラチン、疎水性ポリマー、ならびに、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーからなる群から選択される結晶化抑制剤を溶媒中で組み合わせて、コーティング組成物を得るステップと、
ｉｉ） 前記コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間層にコーティングするステップと、
ｉｉｉ） コーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、アゴメラチン含有層を形成するステップと
を含む、ゴメラチン含有層の製造プロセスであって、
前記疎水性ポリマーは、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、及びポリシロキサンをベースとする感圧接着剤からなる群から選択される、前記製造プロセス。
６７．ステップｉ）において、前記アゴメラチンは溶解しているか、または分散している、項７０に記載のプロセス。
６８．前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物から選択されるアルコール溶媒を含む、項７０または７１に記載のプロセス。
６９．前記溶媒はエタノールを含むか、またはエタノールからなる、項７２に記載のプロセス。
７０．前記溶媒は実質的に水を含まない、項６６～６９のいずれか１項に記載のプロセス。
７１．前記溶媒は、１重量％未満、０．５重量％未満、または０．１重量％未満の水を含む、項６６～７０のいずれか１項に記載のプロセス。
７２．乾燥は４０～９０℃、または５０～７０℃の温度で行われる、項６６～７１のいずれか１項に記載のプロセス。
７３．前記結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドンであるか、または
前記結晶化抑制剤は、可溶性ポリビニルピロリドンから選択される、項６６～７２のいずれか１項に記載のプロセス。
７４．前記結晶化抑制剤は、
９～１５、好ましくは１０．２～１３．８、
１５～２０、好ましくは１５．３～１８．４、
２０～２７、好ましくは２２．５～２７．０、
２７～３５、好ましくは２７．０～３２．４、及び
７５～１１０、好ましくは８１．０～９７．２の範囲からなる群から選択される範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドンから選択される、項６６～７３のいずれか１項に記載のプロセス。
７５．ステップｉ）は、少なくともアゴメラチン、疎水性ポリマー、ポリビニルピロリドン、ならびに、ジプロピレングリコール、ラウリルラクテート、プロピレングリコールモノエステルと脂肪酸のジエステルとの混合物、レブリン酸、ポリエチレングリコールエーテル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される可溶化剤を溶媒中で組み合わせてコーティング組成物を得ることからなる、項６６～７４のいずれか１項に記載のプロセス。
７６．前記疎水性ポリマーが、感圧接着剤ポリマーから選択される、項６６～７５のいずれか１項に記載のプロセス。
７７．前記疎水性ポリマーは、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤である、項６６～７６のいずれか１項に記載のプロセス。
７８．ポリシロキサンをベースとする前記感圧接着剤は、シラノール末端ポリジメチルシロキサンと重縮合した可溶性シリケート樹脂である、項７７に記載のプロセス。
７９．ポリシロキサンをベースとする前記感圧接着剤は、６５：３５、６０：４０、または５５：４５の樹脂対ポリマー比を有する、シラノール末端ポリジメチルシロキサンと重縮合した可溶性シリケート樹脂である、項７８に記載のプロセス。
８０．前記可溶性シリケート樹脂に結合していない前記ポリジメチルシロキサンのシラノール基は、遊離シラノール基であるか、またはトリメチルシリル化されている、項７９に記載のプロセス。
８１．ポリシロキサンをベースとする前記感圧接着剤は、好ましくは５０ｒｐｍでスピンドル番号５を備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＲＶＴ粘度計を使用して測定した場合、２５°Ｃ及びｎ－ヘプタン中の６０％固形分での溶液粘度が約１５０ｍＰａ ｓを超える、もしくは約２００ｍＰａ ｓから約７００ｍＰａ ｓであることによって特徴付けられ、または３０°Ｃで０．０１ｒａｄ／ｓで約１ｘ１０９ポアズ未満もしくは約１ｘ１０５から約９ｘ１０８ポアズの複素粘度によって特徴付けられる、項７７～８０のいずれか１項に記載のプロセス。
８２．前記疎水性ポリマーはポリイソブチレンである、項６６～７６のいずれか１項に記載のプロセス。
８３．前記疎水性ポリマーは、粘度平均分子量Ｍｖが１，１１０，０００、重量平均分子量Ｍｗが１，５５０，０００、平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎが２．９の高分子量ポリイソブチレン、または粘度平均分子量Ｍｖが４０，０００、重量平均分子量Ｍｗが５３，０００、平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎが３．２の低分子量ポリイソブチレン、またはそれらの混合物である、項８２に記載のプロセス。
８４．前記疎水性ポリマーは、低分子量ポリイソブチレンと高分子量ポリイソブチレンの混合物であり、前記低分子量ポリイソブチレンと前記高分子量ポリイソブチレンの比率は、１００：１から１：１００、または６０：４０から２０：８０、または５０：５０から３０：７０である、項８３に記載のプロセス。
８５．前記疎水性ポリマーは、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマーである、項６６～７６のいずれか１項に記載のプロセス。
８６．前記疎水性ポリマーはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーである、項６６～７６のいずれか１項に記載のプロセス。
８７．ステップｉ）において、前記アゴメラチンは、溶解形態、分散形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、アモルファス形態、水和物、溶媒和物、前記形態のいずれかのハイブリッドタイプ形態、またはそれらの混合形態で組み合わされる、項６６～８６のいずれか１項に記載のプロセス。
８８．項６６～８７のいずれか１項に記載の製造プロセスによって得ることができる、アゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システム。
８９．治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含むアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が、
Ａ） バッキング層と、
Ｂ） ｉ） ２～６重量％のアゴメラチン；
ｉｉ） 疎水性ポリマー；
ｉｉｉ） ２～７重量％のポリビニルピロリドン；及び
ｉｖ） レブリン酸及びポリエチレングリコールエーテルから選択される２～７重量％の透過促進剤を含むアゴメラチン含有層と
を含み、
前記疎水性ポリマーは、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤から選択され、
前記アゴメラチン含有層の面積重量は、３５～７０ｇ／ｍ２の範囲である、前記経皮治療システム。
９０．治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含むアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が、
Ａ） バッキング層と、
Ｂ） ｉ） ２～６重量％のアゴメラチン；
ｉｉ） 疎水性ポリマー；及び
ｉｉｉ） ７～１５重量％のポリビニルピロリドンを含むアゴメラチン含有層と
を含み、
前記疎水性ポリマーは、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤から選択され、
前記アゴメラチン含有層の面積重量は、３５～７０ｇ／ｍ２の範囲である、前記経皮治療システム。

Claims (16)

  1. 治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含むアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が、
    Ａ）バッキング層と、
    Ｂ）ｉ）アゴメラチン；
    ｉｉ）疎水性ポリマー；ならびに
    ｉｉｉ）少なくとも１重量％の、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーからなる群から選択される結晶化抑制剤を含むアゴメラチン含有層と
    を含み、
    前記疎水性ポリマーは、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、前記経皮治療システム。
  2. 治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含むアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が、
    Ａ）バッキング層と、
    Ｂ）ｉ）アゴメラチン；及び
    ｉｉ）疎水性ポリマーを含むアゴメラチン含有層と
    を含み、
    前記疎水性ポリマーは、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択され、
    前記アゴメラチン含有層はマイクロリザーバタイプである、前記経皮治療システム。
  3. 前記アゴメラチン含有層は、結晶化抑制剤をさらに含むか、もしくは少なくとも１重量％の結晶化抑制剤を含み、ならびに／または
    前記結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーからなる群から選択される、請求項２に記載の経皮治療システム。
  4. 前記アゴメラチン含有層は、少なくとも１．５重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも４重量％、もしくは少なくとも５重量％の前記結晶化抑制剤を含み、及び／または
    前記結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドンであり、及び／または
    前記結晶化抑制剤は、可溶性ポリビニルピロリドンから選択される、請求項１及び３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  5. 前記アゴメラチン含有層は、ジプロピレングリコール、ラウリルラクテート、プロピレングリコールモノエステルと脂肪酸のジエステルとの混合物、レブリン酸、ポリエチレングリコールエーテル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される可溶化剤を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  6. 前記アゴメラチン含有層は、少なくとも１．５重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも４重量％、もしくは少なくとも５重量％の前記可溶化剤を含むか、または
    前記アゴメラチン含有層は、ジプロピレングリコール、ラウリルラクテート、プロピレングリコールモノエステルと脂肪酸のジエステルとの混合物、レブリン酸、ポリエチレングリコールエーテル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される可溶化剤を含まない、請求項５に記載の経皮治療システム。
  7. 前記アゴメラチン含有層は結晶化抑制剤を含み、前記アゴメラチン含有層に存在する結晶化抑制剤及び可溶化剤の総量は少なくとも２．５重量％、少なくとも３．５重量％、少なくとも４重量％、もしくは少なくとも５重量％であり、ならびに／あるいは
    前記アゴメラチン含有層に存在する結晶化抑制剤及び可溶化剤の総量と、前記アゴメラチン含有層に存在するアゴメラチンの量との比は、少なくとも１：２、少なくとも１：１、もしくは少なくとも２：１であり、ならびに／あるいは
    前記アゴメラチン含有層は、少なくとも０．５重量％のアゴメラチン、少なくとも１重量％のアゴメラチン、もしくは少なくとも１．５重量％のアゴメラチンを含むか、あるいは
    前記アゴメラチン含有層は、８重量％以下のアゴメラチン、６重量％以下のアゴメラチン、もしくは５重量％以下のアゴメラチンを含むか、あるいは
    前記アゴメラチン含有層は、０．５～８重量％のアゴメラチン、１～６重量％のアゴメラチン、もしくは１．５～５重量％のアゴメラチンを含み、ならびに／あるいは
    前記アゴメラチン含有層は、実質的にイソプロパノールを含まなく、ならびに／あるいは前記アゴメラチン含有層は、前記アゴメラチン含有層の７０重量％を超える、５０重量％を超える、もしくは３０重量％を超える量のアクリルポリマーを含まなく、ならびに／あるいは
    前記アゴメラチン含有層は、アゴメラチン結晶を含まなく、ならびに／あるいは
    前記アゴメラチン含有層は、面積重量が少なくとも２５ｇ／ｍ２、少なくとも３５ｇ／ｍ２、もしくは少なくとも４０ｇ／ｍ２、または面積重量が１５０ｇ／ｍ２以下、１２０ｇ／ｍ２以下、もしくは９０ｇ／ｍ２以下、または面積重量が２５～１５０ｇ／ｍ２、３５～１２０ｇ／ｍ２、もしくは４０～９０ｇ／ｍ２である、請求項１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  8. 前記疎水性ポリマーは、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤であり、及び／あるいは
    前記疎水性ポリマーの量が前記アゴメラチン含有層の少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、もしくは少なくとも７５重量％であり、または前記疎水性ポリマーの量が前記アゴメラチン含有層の９８重量％以下、９４重量％以下、もしくは９０重量％以下であり、または前記疎水性ポリマーの量が前記アゴメラチン含有層の７５～９８重量％、８０～９４重量％、もしくは８５～９０重量％である、請求項１～７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  9. 前記アゴメラチン含有層は、
    ａ）前記疎水性ポリマーを含む感圧接着剤組成物を有する外相と、
    ｂ）前記アゴメラチンを含む組成物を有する内相と
    を有する乾燥二相層であり、
    前記内相は前記外相に分散した堆積物を形成する、請求項１～８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  10. 前記内相の前記組成物は、結晶化抑制剤を含み、及び／または
    前記外相の前記感圧接着剤組成物は、実質的に結晶化抑制剤を含まなく、及び／または
    前記内相の前記組成物は、疎水性ポリマーを実質的に含まない、請求項９に記載の経皮治療システム。
  11. 採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、
    ２時間目に０．５μｇ／ｃｍ２－ｈｒから１５μｇ／ｃｍ２－ｈｒ、
    ４時間目に１μｇ／ｃｍ２－ｈｒから２０μｇ／ｃｍ２－ｈｒ、
    ８時間目に２μｇ／ｃｍ２－ｈｒから２５μｇ／ｃｍ２－ｈｒ、及び
    １６時間目に１μｇ／ｃｍ２－ｈｒから１５μｇ／ｃｍ２－ｈｒのアゴメラチンの皮膚透過速度を提供し、
    ならびに／あるいは、
    採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、８時間目に少なくとも０．０１ｍｇ／ｃｍ２、少なくとも０．０１５ｍｇ／ｃｍ２、もしくは少なくとも０．０２ｍｇ／ｃｍ２、または０．２ｍｇ／ｃｍ２以下、０．１５ｍｇ／ｃｍ２以下、もしくは０．１ｍｇ／ｃｍ２以下、または０．０１ｍｇ／ｃｍ２～０．２ｍｇ／ｃｍ２、０．０１５ｍｇ／ｃｍ２～０．１５ｍｇ／ｃｍ２、もしくは０．０２ｍｇ／ｃｍ２～０．１ｍｇ／ｃｍ２のアゴメラチンの累積透過量を提供する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  12. 治療方法で使用するための請求項１～１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  13. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の経皮治療システムをヒト患者の皮膚に適用する、治療方法。
  14. 請求項１２に記載の経皮治療システムまたは請求項１３に記載の治療方法であって、
    前記治療方法は、大うつ病を治療する方法であり、及び／あるいは
    前記経皮治療システムは、ヒト患者の皮膚に適用され、前記皮膚上で少なくとも２時間、少なくとも４時間もしくは少なくとも６時間、または２４時間以下、１８以下、もしくは１４時間以下、または２～２４時間、４～１８時間、もしくは６～１４時間維持される、前記経皮治療システムまたは前記治療方法。
  15. 以下のステップ：
    ｉ）少なくともアゴメラチン、疎水性ポリマー、ならびに、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーからなる群から選択される結晶化抑制剤を溶媒中で組み合わせて、コーティング組成物を得るステップと、
    ｉｉ）前記コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間層にコーティングするステップと、
    ｉｉｉ）前記コーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、アゴメラチン含有層を形成するステップと
    を含む、ゴメラチン含有層の製造プロセスであって、
    前記疎水性ポリマーは、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、及びポリシロキサンをベースとする感圧接着剤からなる群から選択される、前記製造プロセス。
  16. 治療有効量のアゴメラチンを含有する自己接着性層構造を含むアゴメラチンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が、
    Ａ）バッキング層と、
    Ｂ）ｉ）２～６重量％のアゴメラチン；
    ｉｉ）疎水性ポリマー；
    ｉｉｉ）２～７重量％のポリビニルピロリドン；ならびに
    ｉｖ）レブリン酸及びポリエチレングリコールエーテルから選択される２～７重量％の透過促進剤を含むアゴメラチン含有層と、
    または
    Ｂ）ｉ）２～６重量％のアゴメラチン；
    ｉｉ）疎水性ポリマー；及び
    ｉｉｉ）７～１５重量％のポリビニルピロリドンを含むアゴメラチン含有層と
    を含み、
    前記疎水性ポリマーは、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤から選択され、
    前記アゴメラチン含有層の面積重量は、３５～７０ｇ／ｍ２の範囲である、前記経皮治療システム。
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