KR102734235B1 - 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템 - Google Patents
실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 구안파신-함유 층 구조를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 구안파신-함유 층 구조는
A) 백킹층; 및
B) 구안파신-함유 층
을 포함하며, 상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다.
A) 백킹층; 및
B) 구안파신-함유 층
을 포함하며, 상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다.
Description
본 발명은 구안파신(guanfacine)의 체순환으로의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템(transdermal therapeutic system, TTS), 그 제조 방법, 치료 방법 및 그 용도에 관한 것이다.
활성제 구안파신(N-(아미노이미노메틸)-2,6-디클로로-벤젠아세트아미드, C9H9Cl2N3O, CAS No. 29110-47-2로도 알려짐)은 고혈압 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)의 치료에 이용되는 교감 신경 차단 약물(sympatholytic drug)이다. 이는 중추 작용 알파(2)-아드레날린 수용체 작용제(centrally acting alpha(2)-adrenergic receptor agonist)이다. 이는 하기 화학식을 갖는다.
현재, 구안파신은 예를 들어, 1 내지 4 mg 구안파신을 포함하는 즉시 또는 제어 방출 정제의 형태로 상업적으로 이용가능하다. 정제는 1일 1회 투여에 적합하다.
그러나, 활성제의 경구 투여는 예를 들어, 환자 순응성(patient compliance) 측면에서 불리하다. 또한, 일단 연장 방출 정제가 섭취되면, 예를 들어, 과다 복용 또는 과민증의 징후에 비추어, 치료를 신속하게 종료하는 것이 불가능하다.
따라서, 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템에 대한 요구가 존재한다. 특히, 단일 적용으로 다일 치료(multi day therapy)에 적합하여 환자 순응성을 향상시키는 TTS에 대한 요구가 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 구안파신의 경피 투여를 위한 TTS를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 치료학적 유효 용량(therapeutically effective dose)을 이루는데 충분한 피부 투과율을 제공하는 구안파신의 경피 투여를 위한 TTS를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 적어도 24시간 동안, 바람직하게 적어도 72시간 동안, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 치료학적 유효량의 구안파신을 제공하는 구안파신의 경피 투여를 위한 TTS를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 TTS가 피부에 적용되는 전체시간에 걸쳐 치료학적 유효량이 제공되어, 특정 투여시간 후, 예를 들어, 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 후 TTS의 교환에 의해 24시간 계속 치료(around the clock treatment)를 가능하게 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 경피 투여, 특히 정상 상태(steady state)에서, 경구 투여와 비교할 때 구안파신 혈장 농도의 변동(fluctuation)이 감소되는, 구안파신의 경피 투여를 위한 TTS를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 높은 활성성분 이용율(active ingredient utilization)을 갖는 구안파신의 경피 투여를 위한 TTS를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 크기 및 두께의 관점에서 편리한 적용의 요구를 충족시키고, 및/또는 제조가 용이하고 비용 효율적인 구안파신의 경피 투여를 위한 TTS를 제공하는 것이다.
이러한 목적 및 다른 목적은 본 발명에 의해 달성되며, 일 측면에 따르면, 본 발명은 구안파신-함유 층 구조를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템에 관한 것이며, 상기 구안파신-함유 층 구조는,
A) 백킹층(backing layer); 및
B) 구안파신-함유 층을 포함하며,
경피흡수 치료 시스템은 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다
실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함하는 본 발명에 따른 TTS는 일정하고 지속적인 구안파신 전달 관점에서 유리한 특성을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 특히, 본 발명에 따른 TTS는 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간에 걸쳐 구안파신의 적절한 투과율 및 적절한 투과량을 제공한다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 또한, 전술한 바와 같은 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템에 관한 것이며, 상기 구안파신-함유 층은,
ⅰ) 구안파신, 및
ⅱ) 상기 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함하는
구안파신-함유 매트릭스 층이다.
특정 바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층 구조는 분산제(dispersing agents), 투과 증진제(permeation enhancers), 및 가용화제(solubilizers)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제를 더 포함한다.
특정한 일 측면에 따르면, 본 발명은 구안파신-함유 층 구조를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템에 관한 것이며, 상기 구안파신-함유 층 구조는,
A) 백킹층; 및
B) 구안파신-함유 층, 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층을 포함하며,
상기 구안파신-함유 층, 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층은,
ⅰ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 13 중량%의 구안파신;
ⅱ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 74 내지 89 중량%의 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머;
ⅲ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 6 중량%의 적어도 하나의 분산제;
ⅳ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 6 중량%의 적어도 하나의 투과 증진제; 및
ⅴ) 선택적으로, 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 4 중량%의 적어도 하나의 가용화제를 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템은 인간 환자의 치료 방법, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법에 이용된다. 특히, 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템은 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자에서, 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료 방법에, 및/또는 자극제(stimulant medications)에 대한 보조 치료(adjunctive therapy)로서 이용된다. 이러한 의약 용도와 관련하여, 본 발명에 따른 TTS는 바람직하게 적어도 24시간, 더욱 바람직하게 적어도 72시간, 가장 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용된다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템을 환자의 피부에 적용하는 것에 의한, 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템을 환자의 피부에 적용하는 것에 의한, 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 방법과 관련하여, 본 발명에 따른 TTS는 적어도 24시간, 더욱 바람직하게 적어도 72시간, 가장 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용되는 것이 바람직하다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 구안파신-함유 층 구조를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 경피흡수 치료 시스템은
10 내지 600 (ng / mL) h의 AUC0-24,
30 내지 1800 (ng / mL) h의 AUC0-72,
35 내지 2100 (ng / mL) h의 AUC0-84,
2.0 미만의 Cmax 대 C24 비,
3.0 미만의 Cmax 대 C72 비, 및
3.5 미만의 Cmax 대 C84 비로 이루어진 군으로부터 선택되는 일 이상의 약동학 파라미터를 경피 전달에 의해 제공한다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법에 이용되는 구안파신을 포함하는 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용된다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 경피흡수 치료 시스템에 의한 구안파신의 경피 투여에 의해, 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법에 이용되는 구안파신에 관한 것으로, 상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용된다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 구안파신의 경피 투여에 의한 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용된다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 구안파신-함유 층의 제조 방법에 관한 것이며,
1) 적어도 구성성분:
ⅰ) 구안파신; 및
ⅱ) 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머
를 결합하여, 코팅 조성물을 수득하는 단계;
2) 코팅 조성물을 백킹층(backing layer) 또는 릴리스 라이너(release liner) 상에 코팅하여, 코팅된 코팅 조성물을 수득하는 단계; 및
3) 코팅된 코팅 조성물을 건조하여, 구안파신-함유 층을 형성하는 단계를 포함한다.
바람직하게, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 용액으로 제공되며, 용매는 에틸 아세테이트 또는 n-헵탄, 바람직하게 에틸 아세테이트이다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 경피흡수 치료 시스템에 관한 것이다.
정의
본 발명의 의미 내에서, 용어 "경피흡수 치료 시스템"(TTS)은 경피 전달을 통하여 활성제(예를 들어, 구안파신)이 체순환으로 투여되는 시스템을 나타내며, 선택적으로 존재하는 릴리스 라이너의 제거 후에, 환자의 피부에 적용되며, 활성제-함유 층 구조에 치료학적 유효량의 활성제 및 선택적으로, 활성제-함유 층 구조의 상부에 추가적인 접착제 오버레이(adhesive overlay)를 포함하는 전체 개별적인 투여 단위를 나타낸다. 활성제-함유 층 구조는 릴리스 라이너(탈착가능한 보호층) 상에 위치할 수 있으므로, TTS는 릴리스 라이너를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "TTS"는 특히, 예를 들어, 이온토포레시스(iontophoresis) 또는 마이크로포레이션(microporation)를 통한 활성제 전달을 제외한, 경피 전달을 제공하는 시스템을 나타낸다. 경피흡수 치료 시스템은 경피 약물 전달 시스템(transdermal drug delivery systems, TDDS) 또는 경피 전달 시스템(transdermal delivery systems, TDS)으로도 나타내어질 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "구안파신-함유 층 구조"는 치료학적 유효량의 구안파신을 함유하고, 백킹층 및 적어도 하나의 구안파신-함유 층을 포함하는 층 구조를 나타낸다. 바람직하게, 구안파신-함유 층 구조는 구안파신-함유 자가-접착성 층(self-adhesive layer) 구조이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료학적 유효량"은 TTS에 의해 환자에게 투여되는 경우, 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)를 치료, 예방 또는 감소시키는데 충분한, 또는 인간 환자에 있어서 자극제에 대한 보조 치료에 충분한 TTS에서의 활성제의 양을 나타낸다. TTS는 일반적으로 피부 및 체순환에 실제 제공되는 것보다 시스템 내에 더 많은 활성제를 함유한다. 이 과량의 활성제는 일반적으로 TTS로부터 체순환으로의 전달을 위한 충분한 구동력을 제공하기 위하여 필요하다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "활성", "활성제" 등과 용어 "구안파신"은 임의의 약학적으로 허용가능한 화학적 및 형태학적 형태 및 물리적 상태인 구안파신을 나타낸다. 이러한 형태는 유리 염기 형태의 구안파신에 제한되지 않고, 양성화된 또는 부분적으로 양성자화된 구안파신, 구안파신 염, 특히 구안파신 하이드로클로라이드 또는 구안파신 타르트레이트와 같은 무기산 또는 유기산의 첨가에 의해 형성된 산 부가염, 용매화물, 수화물, 포접체(clathrate), 공결정(cocrystals), 착물(complexes) 등, 및 미분화되거나, 결정질 및/또는 비정질일 수 있는 입자 형태의 구안파신, 및 전술한 형태들의 임의의 혼합물을 포함한다. 용매와 같은 매체에 함유된 구안파신은 바람직하게 분산된 형태로 존재한다.
구안파신이 TTS 제조에 있어서 특정 형태로 이용되는 것으로 언급되는 경우, 이는 최종 TTS에서, 이러한 형태의 구안파신과 구안파신-함유 층 구조의 다른 성분 사이의 상호작용, 예를 들어, 염 형성 또는 착물 형성을 배제하지 않는다. 이는, 구안파신이 유리 염기 형태로 포함되어 있더라도, 최종 TTS에서 양성자화된 또는 부분적으로 양성자화된 형태 또는 산 부가염의 형태로 존재할수 있으며, 염의 형태로 포함된 경우, 그 일부는 최종 TTS에서 유리 염기로 존재할 수 있음을 의미한다. 다르게 표시되지 않으면, 특히 층 구조 내에서 구안파신의 양은 TTS 제조 중 TTS에 포함되는 구안파신의 양에 관련되며, 유리 염기 형태의 구안파신에 기초하여 계산된다. 예를 들어, a) 0.1 ㎜ol (24.61 mg과 동등함) 구안파신 염기 또는 b) 0.1 ㎜ol (27.71 mg과 동등함) 구안파신 하이드로클로라이드가 제조 중 TTS에 포함되는 경우, 층 구조에서 구안파신의 양은, 본 발명의 의미 내에서, 양쪽 경우 모두 24.06 mg, 즉, 0.1 ㎜ol이다.
TTS 제조 중 TTS에 포함되는 구안파신 출발 재료는 입자 형태일 수 있다. 구안파신은 예를 들어, 입자 형태로 활성제-함유 층 구조 내에 존재할 수 있으며, 이는 바람직하게 활성제-함유 층 구조 내에 균질하게 분산된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "입자"는 개별적인 입자를 포함하는 고체 미립자 재료를 나타내며, 그 치수는 재료와 비교하여 무시할 수 있을 정도이다. 특히, 입자는 비정질 및 결정질 재료를 포함하는 가소성/변형가능한 고체를 포함하는 고체이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "분산"은 출발 재료(예를 들어, 구안파신)가 용해되지 않거나, 완전히 용해되지 않는 단계 또는 단계의 조합을 나타낸다. 본 발명의 의미에서, 분산은 출발 재료의 용해도(예를 들어, 코팅 조성물에서 구안파신의 용해도)에 따라, 출발 재료(예를 들어, 구안파신 입자)의 일부의 용해를 포함한다.
활성제 전달을 위한 두 가지 주요 형태의 TTS, 즉 매트릭스형(matrix-type) TTS 및 저장소형(reservoir-type) TTS가 있다. 매트릭스형 TTS에서 활성제의 방출은 활성제를 포함하는 매트릭스 자체에 의해 주로 제어된다. 이와 달리, 저장소형 TTS는 활성제의 방출을 제어하는 속도-조절 멤브레인(rate-controlling membrane)을 전형적으로 필요로 한다. 원칙적으로, 매트릭스형 TTS도 속도-조절 멤브레인을 함유할 수 있다. 그러나, 매트릭스형 TTS는, 저장소형 TTS와 비교하여, 일반적으로 속도 결정 멤브레인을 필요로 하지 않고, 멤브레인 파열로 인한 용량 덤핑(dose dumping)이 발생할 수 없다는 점에서 유리하다. 요약하면, 매트릭스형 경피흡수 치료 시스템(TTS)은 제조가 덜 복잡하고, 환자에 의한 이용이 쉽고 편리하다.
본 발명의 의미 내에서, "매트릭스형 TTS"는 활성제 및 선택적으로 잔류하는 성분과 함께 매트릭스 층을 형성하는 폴리머 담체, 즉 매트릭스 내에 활성제가 균질하게 용해 및/또는 분산된 시스템 또는 구조를 나타낸다. 이러한 시스템에서, 매트릭스 층은 TTS로부터 활성제의 방출을 제어한다. 바람직하게, 매트릭스 층은 자가-지지(self-supporting)되기에 충분한 응집력을 가져, 다른 층 사이에 실링이 필요하지 않다. 따라서, 본 발명의 일 실시형태에서, 활성제-함유 층은 활성제-함유 매트릭스 층일 수 있으며, 활성제는 폴리머 매트릭스 내에 균질하게 분포된다. 특정 실시형태에서, 활성제-함유 매트릭스 층은 함께 라미네이팅될 수 있는 2개의 활성제-함유 매트릭스 층을 포함할 수 있다. 매트릭스형 TTS는 특히, 활성제가 감압 접착제 매트릭스 내에 균질하게 용해 및/또는 분산된 시스템을 나타내는 "접착제 내 약물(drug-in-adhesive)"형 TTS의 형태일 수 있다. 이와 관련하여, 활성제-함유 매트릭스 층은 활성제-함유 감압 접착제 층 또는 활성제-함유 감압 접착제 매트릭스 층으로도 나타내어질 수 있다. 폴리머 겔, 예를 들어, 하이드로겔 내에 용해 및/또는 분산된 활성제를 포함하는 TTS도 본 발명에 따른 매트릭스형인 것으로 여겨진다.
액체 활성제-함유 저장소를 갖는 TTS는 용어 "저장소형 TTS"로 나타내어질 수 있다. 이러한 시스템에서, 활성제의 방출은 바람직하게 속도-조절 멤브레인에 의해 제어된다. 특히, 저장소는 백킹층과 속도-조절 멤브레인 사이에 밀봉된다. 따라서, 일 실시형태에서, 활성제-함유 층은, 바람직하게 활성제를 포함하는 액체 저장소를 포함하는 활성제-함유 저장소 층일 수 있다. 또한, 저장소형 TTS는 전형적으로 피부 접촉 층을 추가적으로 포함하며, 저장소 층과 피부 접촉 층은 속도-조절 멤브레인에 의해 분리될 수 있다. 저장소 층에서, 활성제는 바람직하게 에탄올 또는 물과 같은 용매에, 또는 실리콘 오일에 용해된다. 피부 접촉 층은 전형적으로 접착 특성을 갖는다.
저장소형 TTS는 본 발명의 의미 내에서 매트릭스형인 것으로 이해되어서는 안된다. 그러나, 당해 기술분야에서 약물 이동 및 약물 전달의 컨셉에서 균질한 단일 상 매트릭스형 TTS 및 저장소형 TTS와 상이한, 매트릭스형 TTS와 저장소형 TTS 간의 혼합물로 생각되는 마이크로 저장소-시스템(microreservoir-systems)(외부 폴리머 상에 분산된 내부 활성제 함유-상의 침전물(deposits)(예를 들어, 구형, 또는 방울)을 갖는 2상 시스템)은 본 발명의 의미 내에서 매트릭스형인 것으로 간주된다. 마이크로 저장소 방울의 크기는 요구되는 검출 한계에 따라, 10 내지 400배의 증강 인자(enhancement factor)로 상이한 위치에서 마이크로 저장소의 사진을 찍음으로써 광학 현미경 측정(예를 들어, 카메라, 예를 들어, Leica DSC320를 포함하는 Leica MZ16에 의해)에 의해 결정될 수 있다. 이미징 분석 소프트웨어를 사용함으로써 마이크로 저장소의 크기가 결정될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "활성제-함유 층"은 활성제를 함유하며, 방출 영역을 제공하는 층을 나타낸다. 이 용어는 활성제-함유 매트릭스 층 및 활성제-함유 저장소 층을 포함한다. 활성제-함유 층이 활성제-함유 매트릭스 층인 경우, 상기 층은 매트릭스형 TTS 내에 존재할 수 있다. 폴리머가 감압 접착제인 경우, 매트릭스 층은 TTS의 접착제 층을 나타낼 수 있으며, 추가적인 피부 접촉 층이 존재하지 않는다. 대안으로, 추가적인 피부 접촉 층이 접착제 층으로서 존재할 수 있으며, 및/또는 접착제 오버레이가 제공된다. 추가적인 피부 접촉 층은 전형적으로 활성제 무함유인 것으로 제조된다. 그러나, 농도 경사에 기인하여, 평형에 도달할 때까지, 활성제가 시간 경과에 따라 매트릭스 층으로부터 추가적인 피부 접촉 층으로 이동할 것이다. 추가적인 피부 접촉 층은 활성제-함유 매트릭스 층 상에 존재할 수 있거나, 또는 멤브레인, 바람직하게 속도-조절 멤브레인에 의해 활성제-함유 매트릭스 층으로부터 분리될 수 있다. 바람직하게, 활성제-함유 매트릭스 층은 충분한 접착 특성을 가져, 추가적인 피부 접촉 층이 존재하지 않는다. 활성제-함유 층이 활성제-함유 저장소 층인 경우, 상기 층은 저장소형 TTS 내에 존재하고, 이 층은 액체 저장소 내에 활성제를 포함한다. 또한, 접착 특성을 제공하기 위하여, 바람직하게 추가적인 피부 접촉 층이 존재한다. 바람직하게, 속도-조절 멤브레인은 추가적인 피부 접촉 층으로부터 저장소 층을 분리한다. 추가적인 피부 접촉 층은 활성제-무함유 또는 활성제 함유인 것으로 제조될 수 있다. 추가적인 피부 접촉 층이 활성제를 함유하지 않는 경우, 평형에 도달할 때까지, 활성제는 농도 경사에 기인하여 저장소 층으로부터 피부 접촉 층으로 이동될 것이다. 또한, 접착제 오버레이가 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 활성제-함유 층은 바람직하게 활성제-함유 매트릭스 층이며, 최종적인 고체화된 층으로 나타내어진다. 바람직하게, 활성제-함유 매트릭스 층은 전술한 바와 같이, 용매-함유 코팅 조성물의 코팅 및 건조 후에 수득된다. 대안으로, 활성제-함유 매트릭스 층은 용융-코팅(melt-coating) 및 냉각 후에 수득된다. 원하는 면적 중량을 제공하기 위하여, 활성제-함유 매트릭스 층은 동일한 조성물의 2 이상의 그러한 고체화된 층(예를 들어, 건조 또는 냉각된 층)을 라미네이팅함으로써 제조될 수 있다. 매트릭스 층은 자가-접착성(self-adhesive)일 수 있으며(감압 접착제 매트릭스 층의 형태로), 또는 TTS는 충분한 점착성을 제공하기 위하여 감압 접착제의 추가적인 피부 접촉 층을 포함할 수 있다. 바람직하게, 매트릭스 층은 감압 접착제 매트릭스 층이다. 선택적으로, 접착제 오버레이가 존재할 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "감압 접착제"("PSA"로도 약칭됨)는 특히 손가락 압력에 의해 접착하고, 영구적으로 점착성이며, 강한 유지력을 나타내고, 잔류물을 남기지 않고 매끄러운 표면으로부터 제거가능해야 하는 물질을 나타낸다. 피부에 접촉되는 경우, 감압 접착제 층은 "자가-접착성"으로, 즉 피부에 접착성을 제공하여 전형적으로 피부에의 고정을 위한 다른 도움이 필요하지 않다. "자가 접착성" 층 구조는 감압 접착제 매트릭스 형태 또는 추가적인 층, 즉 감압 접착성 피부 접촉 층의 형태로 제공될 수 있는 피부 접촉을 위한 감압 접착제 층을 포함한다. 접착제 오버레이는 접착성을 향상시키기 위하여 여전히 채용될 수 있다. 감압 접착제의 감압 접착 특성은 이용된 폴리머 또는 폴리머 조성물에 따라 달라진다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머(silicone acrylic hybrid polymer)"는 실리콘 서브종 및 아크릴레이트 서브종의 반복 단위를 포함하는 중합 산물을 나타낸다. 따라서, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 실리콘 상과 아크릴 상을 포함한다. 바람직하게, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 특정 중량비, 예를 들어, 60:40 내지 40:60의 중량비로, 실리콘 상과 아크릴레이트 상, 즉 실리콘 서브종과 아크릴레이트 서브종을 포함한다. 용어 "실리콘 아크릴 하이브리드"는 실리콘계 서브종과 아크릴레이트계 서브종의 단순 혼합물 이상의 것을 의미한다. 대신에, 이 용어는 함께 중합된 실리콘계 서브종과 아크릴레이트계 서브종을 포함하는 중합된 하이브리드 종을 나타낸다. 용어 아크릴레이트와 아크릴이 본 발명에 사용된 하이브리드 폴리머의 관점에서 상호교환적으로 사용되므로, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 "실리콘 아크릴레이트 하이브리드 폴리머"로도 나타내어질 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제"는 감압 접착제 형태의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 나타낸다. 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제는 예를 들어, EP 2 599 847 및 WO 2016/130408에 기재되어 있다. 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제의 예는 Dow Corning에 의해 n-헵탄 또는 에틸 아세테이트에 제조 및 공급되는 PSA series 7-6100 및 7-6300(7-610X 및 7-630X; X=1 n-헵탄계 / X=2 에틸 아세테이트계)을 포함한다. 실리콘 아크릴 하이브리드 PSA가 공급되는 용매에 따라, 실리콘 또는 아크릴 연속 외부 상(continuous external phase) 및 상응하는 불연속 내부 상(discontinuous internal phase)을 제공하는 실리콘 상 및 아크릴 상의 배열이 다르다는 것이 밝혀졌다. 실리콘 아크릴 하이브리드 PSA가 n-헵탄에서 제공되는 경우, 조성물은 연속, 실리콘 외부 상 및 불연속, 아크릴 내부 상을 함유한다. 실리콘 아크릴 하이브리드 PSA 조성물이 에틸 아세테이트에서 제공되는 경우, 조성물은 연속, 아크릴 외부 상 및 불연속, 실리콘 내부 상을 함유한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "비하이브리드 폴리머(non-hybrid polymer)"는 하이브리드 종을 포함하지 않는 폴리머에 대한 동의어로 사용된다. 바람직하게, 비하이브리드 폴리머는 감압 접착제(예를 들어, 실리콘- 또는 아크릴레이트계 감압 접착제)이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물"은 실리콘 수지, 실리콘 폴리머, 및 상기 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능성을 제공하는 실리콘-함유 캡핑제의 축합 반응 산물을 포함한다. 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물은 아크릴레이트 기능기만, 메타크릴레이트 기능기만, 또는 아크릴레이트 기능기 및 메타크릴레이트 기능기 양자 모두를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 활성제-함유 매트릭스 층은 적어도 하나의 폴리머에서 침착물(deposits)(특히, 방울)의 형태로 분산된 활성제-용매 혼합물을 형성하기 위하여, 적어도 하나의 폴리머에 용해되거나 분산된 활성제를 함유하는, 또는 용매에 용해된 활성제를 함유하는 층이다. 바람직하게, 적어도 하나의 폴리머는 폴리머계 감압 접착제(예를 들어, 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제)이다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "감압 접착제 층"은 필름 상에 코팅하고 용매를 증발시킨 후 용매-함유 접착제 코팅 조성물로부터 얻어진 감압 접착제 층을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "피부 접촉 층"은 투여 중에 환자의 피부와 직접 접촉하는 활성제-함유 층 구조에 포함된 층을 나타낸다. 이는 활성제-함유 층일 수 있다. TTS가 추가적인 피부 접촉 층을 포함하는 경우, 활성제-함유 층 구조의 다른 층은 피부와 접촉하지 않으며, 자가-접착 특성을 가질 필요가 없다. 상기 요약된 바와 같이, 활성제-함유 층에 부착된 추가적인 피부 접촉 층은 시간 경과에 따라 활성제의 일부를 흡수할 수 있다. 추가적인 피부 접촉 층은 접착성을 향상시키기 위하여 사용될 수 있다. 추가적인 피부 접촉 층 및 활성제-함유 층의 크기는 일반적으로 동일한 공간에 걸치며(coextensive), 방출 면적(area of release)에 상응한다. 그러나, 추가적인 피부 접촉 층의 면적은 활성제-함유 층의 면적보다 더 클 수 있다. 이러한 경우, 방출 면적은 여전히 활성제-함유 층의 면적을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "면적 중량(area weight)"은 g/㎡로 주어지는, 특정 층, 예를 들면, 매트릭스 층의 건조 중량을 나타낸다. 면적 중량 값은 제조 변동성으로 인하여 ± 10 %, 바람직하게 ± 7.5 %의 허용 오차를 받는다.
다르게 표시되지 않으면, "%"는 중량%를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "폴리머"는 일 이상의 모노머를 중합함으로써 얻어지는 소위 반복 단위로 이루어진 임의의 물질을 나타내며, 하나의 형태의 모노머로 이루어진 호모폴리머 및 2 이상의 형태의 모노머로 이루어진 코폴리머를 포함한다. 폴리머는, 코폴리머, 예를 들면 교호 코폴리머, 통계 코폴리머, 블록 코폴리머 또는 그래프트 폴리머의 경우 임의의 모노머 배열을 갖는, 선형 폴리머, 스타폴리머, 콤(comb) 폴리머, 브러쉬 폴리머와 같은 임의의 구조일 수 있다. 최소 분자량은 폴리머 형태에 따라 달라지며, 통상의 기술자에게 알려져 있다. 폴리머는 예를 들면, 2,000 달톤을 초과하는, 바람직하게 5,000 달톤을 초과하는, 더욱 바람직하게 10,000 달톤을 초과하는 분자량을 가질 수 있다. 상응하게, 2,000 달톤 미만, 바람직하게 5,000 달톤 미만 또는 더욱 바람직하게 10,000 달톤 미만의 분자량을 갖는 화합물은 일반적으로 올리고머로 나타내어진다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "가교결합제"는 폴리머 내에 함유된 기능기를 가교결합시킬 수 있는 물질을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "접착제 오버레이"는 활성제를 함유하지 않고, 활성제-함유 구조보다 면적이 크며, 피부에 접착하는 추가적인 면적을 제공하지만 활성제의 방출 면적을 제공하지 않는 자가 접착성 층 구조를 나타낸다. 이로써, TTS의 전체적인 접착 특성이 향상된다. 접착제 오버레이는 폐색성(occlusive) 또는 비폐색성(non-occlusive) 특성을 제공할 수 있는 백킹층 및 접착제층을 포함한다. 바람직하게, 접착제 오버레이의 백킹층은 비폐색성 특성을 제공한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "백킹층"은 활성제-함유 층을 지지하거나, 접착제 오버레이의 백킹을 형성하는 층을 나타낸다. TTS의 적어도 하나의 백킹층 및 일반적으로 활성제-함유 층의 백킹층은 저장 및 투여 기간 동안 층에 함유된 활성제에 대하여 실질적으로 불투과성이므로, 규제 조건에 따른 활성제 손실 또는 교차 오염을 방지한다. 바람직하게, 백킹층은 폐색성이며, 이는 물 및 수증기에 대하여 실질적으로 불투과성인 것을 의미한다. 백킹층에 적합한 물질은 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리에틸렌(PE), 에틸렌 비닐 아세테이트-코폴리머(EVA), 폴리우레탄, 및 그 혼합물을 포함한다. 따라서, 적합한 백킹층은 예를 들어, PET 라미네이트, EVA-PET 라미네이트 및 PE-PET 라미네이트이다. 바람직한 실시형태에서, 백킹층은 실리콘화 PET 포일이다. 또한, 직포 또는 부직포 백킹 재료가 적합하다.
본 발명에 따른 TTS는 시험관내 피부 투과 테스트에서 측정된 특정 파라미터에 의해 특성화될 수 있다.
일반적으로, 시험관내 투과 테스트는 EVA 멤브레인(예를 들어, 9 % 비닐 아세테이트 및 50 ㎛ 두께, 바람직하게 3M으로부터 공급됨), 및 수용체 매체로, 포스페이트 버퍼 pH 5.5 또는 7.4(32 ℃, 0.1 % 생리식염수 아자이드와 함께)를 갖는 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell)에서 수행된다.
또한, 시험관내 투과 테스트는 프란츠 확산 셀에서, 인간 또는 동물 피부, 바람직하게 800 ㎛ 두께의 절제된 부분층(dermatomed split-thickness) 인간 피부 및 손상되지 않은 표피로, 최대 40 부피%의 유기 용매, 예를 들면, 에탄올, 아세토니트릴, 이소프로판올, 디프로필렌글리콜, PEG 400이 첨가되거나 첨가되지 않은 수용체 매질로서 포스페이트 버퍼 pH 5.5 또는 7.4(0.1 % 생리식염수 아자이드(saline azide)를 가짐, 32℃)에 의해 수행되어, 수용체 매질은 예를 들면, 60 부피% 포스페이트 버퍼 pH 5.5, 30 부피% 디프로필렌글리콜 및 10 부피% 아세토니트릴을 함유한다.
다르게 표시되지 않은 경우, 시험관내 투과 시험은 800 ㎛ 두께의 절제된 부분층 인간 피부 및 손상되지 않은 표피로, 및 수용체 매질로 포스페이트 버퍼 pH 5.5(0.1 % 생리식염수 아자이드와 함께, 32℃)에 의해 수행된다. 수용체 매질로 투과된 활성제의 양은 샘플 부피를 취하여 UV 광도 검출기(photometric detector)에 의해 검증된 HPLC 방법을 이용하여 규칙적인 간격으로 결정된다. 수용체 매질은 샘플 부피를 취할 때 완전히 또는 부분적으로 새로운 매질로 교체되며, 측정된 활성제 투과량은 지금까지 투과된 총량이 아니라, 2개의 최종 샘플링 포인트 사이에서 투과된 양에 관련된다.
따라서, 본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "투과량"은 ㎍/㎠로 주어지며, 특정한 경과시간의 샘플 간격에서 투과된 활성제의 양에 관련된다. 예를 들면, 수용체 매질로 투과된 활성제 양이 예를 들면, 0, 2, 4, 8, 12 및 24시간째에서 측정되었던 전술한 시험관내 투과 시험에서, 활성제의 "투과량"은 예를 들면, 8시간째로부터 12시간째의 샘플 간격에 대하여 주어질 수 있으며, 12시간째에서의 측정에 상응하며, 수용체 매체는 8시간째에 완전히 교환된다.
투과량은 특정 시점에서 투과된 활성제의 누적량에 상응하는, "누적 투과량"으로도 주어질 수 있다. 예를 들면, 수용체 매질로 투과된 활성제 양이 예를 들면, 0, 2, 4, 8, 12 및 24시간째에서 측정되었던 전술한 시험관내 투과 시험에서, 12시간에서의 활성제의 "누적 투과량"은 0시간째로부터 2시간째까지, 2시간째로부터 4시간째까지 4시간째로부터 내지 8시간째까지, 및 8시간째부터 내지 12시간째까지에서 투과된 양의 합계에 상응한다.
본 발명의 의미 내에서, 특정 경과시간에서의 특정 샘플 간격에 있어서 파라미터 "피부 투과율"은 ㎍/(㎠*h)로 주어지며, 전술한 시험관내 투과 시험에 의해 ㎍/㎠로 측정되고, 상기 샘플 간격의 시간으로 나누어진, 상기 샘플 간격에서의 투과량으로부터 계산된다. 예를 들면, 수용체 매질로 투과된 활성제 양이 예를 들면, 0, 2, 4, 8, 12 및 24시간째에서 측정되었던 전술한 시험관내 투과 시험에서, 12시간째의 "피부 투과율"은 8시간째로부터 12시간째까지의 샘플 간격에서의 투과량을 4시간으로 나눔으로써 계산된다.
"누적 피부 투과율"은 개별적인 누적 투과량을 경과시간으로 나눔으로써 계산될 수 있으며, 예를 들면, 수용체 매질로 투과된 활성제 양이 예를 들면, 0, 2, 4, 8, 12 및 24시간째에서 측정되었던 전술한 시험관내 투과 시험에서, 12시간째의 "누적 피부 투과율"은 12시간째의 누적 투과량(상기 참조)을 12시간으로 나눔으로써 계산된다.
본 발명의 의미 내에서, 상기 파라미터 "투과량" 및 "피부 투과율"(또한, "누적 투과량" 및 "누적 피부 투과율")은 적어도 3개의 시험관내 투과 테스트 실험으로부터 계산된 평균값을 나타낸다. 다르게 표시되지 않으면, 이러한 평균값의 표준편차(SD)는 하기 식을 이용하여 계산된, 보정된 샘플 표준편차를 나타낸다.
상기에서, n은 샘플의 크기이며, 는 관찰값이며, 는 관찰값의 평균값이다.
본 발명에 따른 TTS는 생체내 임상 연구에서 측정된 특정 파라미터에 의해서도 특성화될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "평균 방출 속도"는 이에 의해 활성제가 인간 피부를 통하여 체순환으로 방출되며, 임상 연구에서 동일한 투여 기간에 걸쳐 얻어진 AUC에 기초하는, ㎍/h (㎍/hour, ㎍/hr), 또는 ㎎/일로 나타내어지는, 투여 기간(예를 들면, 1일 내지 7일)에 걸친 평균 방출 속도를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "연장된 시간"은 적어도 또는 약 24시간, 적어도 또는 약 48시간, 적어도 또는 약 72시간, 적어도 또는 약 84 시간, 적어도 또는 약 1 일, 적어도 또는 약 2 일, 또는 적어도 또는 약 3 일, 또는 적어도 또는 약 3.5 일의 기간, 또는 약 24시간 내지 약 168시간 또는 1 내지 7 일, 또는 약 24시간 내지 약 84시간 또는 1 내지 3.5 일의 기간을 나타낸다.
계속적인 약물 치료에 있어서, 약물 투여 빈도는 바람직하게 치료학적으로 유효한 혈장 농도를 유지하도록 충분히 높게 유지된다. 다르게 말하면, 투여 간격으로도 호칭되는, 2개의 제형 투여 사이의 간격은 이에 따라 조정될 필요가 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "투여 간격"은 2개의 연속적인 TTS 투여 사이의 시간, 즉, TTS가 환자의 피부에 적용되는 2개의 연속 시점 사이의 간격을 나타낸다. 일단 적용되면, TTS는 일반적으로 전체 투여 간격 동안 환자의 피부에 유지되고, 새로운 TTS가 피부에 적용되는 투여 간격의 끝에서만 제거된다. 예를 들면, 투여 간격이 24시간 또는 1일인 경우, TTS는 24시간 또는 1일 동안 환자의 피부에 적용 및 유지된다. 24시간 또는 1일 후에, TTS는 피부로부터 제거되며, 새로운 TTS가 적용된다. 따라서, 24시간 또는 1일의 투여 간격은 24시간 계속 치료에서 1일 1회 TTS 교환 모드를 가능하게 한다. 본 발명에 따르면, 적어도 72시간, 바람직하게 약 84시간의 투여 간격이 바람직하다. 환자에 피부에 대한 TTS의 적용시간은 투여 간격의 시간과 동일한 것이 바람직하며, 이는 구안파신의 지속적인 투여가 TTS의 교환과 함께 일어나는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "실온"은 실험이 수행되는 실험실 내부에서의 조절되지 않은 온도를 나타내며, 일반적으로 15 내지 35℃, 바람직하게 18 내지 25℃이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "환자"는 치료의 필요성을 시사하는 특정 증상 또는 증상들의 임상적 징후를 나타낸 대상, 상태에 대하여 예방적으로(preventatively or prophylactically) 치료받은 대상, 또는 치료할 상태로 진단된 대상을 나타낸다. 바람직하게, 환자는 6 내지 17세이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "약동학 파라미터"는 예를 들면, 건강한 인간 대상에게, 활성제-함유 TTS, 예를 들면, 구안파신-함유 TTS의 단일 용량(single-dose), 다중 용량(multi-dose) 또는 정상 상태 투여에 의해, 임상 연구에서 얻어지는 혈장 곡선(blood plasma curve)을 설명하는 파라미터, 예를 들면, Cmax, Ct 및 AUCt1-t2를 나타낸다. 개별적인 대상의 약동학 파라미터는 산술 및 기하학적 수단, 예를 들면 평균 Cmax, 평균 AUCt 및 평균 AUCINF, 및 표준 편차 및 표준 오차, 최소값, 최대값, 및 값들의 목록에 순위가 매겨진 경우 중간값(중앙값)과 같은 추가적인 통계 자료를 이용하여 요약된다. 본 발명의 맥락에서, 다르게 나타내어지지 않으면, 약동학 파라미터, 예를 들면, Cmax, Ct 및 AUCt1-t2는 기하 평균값을 나타낸다. 임상 연구에서 특정 TTS에 대하여 얻어지는 절대 평균값은 연구마다 어느 정도 변화한다는 것을 배제할 수 없다. 연구 간에 절대 평균값의 비교를 가능하게 하기 위하여, 레퍼런스 포뮬레이션, 예를 들면, 본 발명에 기초한 미래의 임의의 제품이 내부 표준으로 사용될 수 있다. 보정 계수(correction factor)를 얻어 연구마다의 차이점을 고려하기 위하여, 조기 및 후기 연구에서 개별적인 레퍼런스 제품의 방출 영역 당 AUC의 비교가 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 임상 연구는 International Conference for Harmonization of Clinical Trials(ICH) 및 모든 적용가능한 Good Clinical Practices(GCP) 및 규정을 완전히 준수하여 수행된 연구를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "건강한 인간 대상"은 55 ㎏ 내지 100 ㎏의 체중 및 18 내지 29.4 범위의 체질량지수(BMI), 및 혈압과 같은 정상적인 생리학적 파라미터를 갖는 남성 또는 여성 대상을 나타낸다. 본 발명의 목적을 위한 건강한 인간 대상은 ICH의 권고에 기초하고, 그에 따른 포함 및 배제 기준에 따라 선택된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "대상 집단"은 적어도 5명, 바람직하게 적어도 10명의 개별적인 건강한 인간 대상을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "기하 평균"은 원래의 스케일로 역변환된 로그 변환 데이터의 평균을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "산술 평균"은 총 관찰의 수로 나누어진 관찰의 모든 값의 합계를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "AUC"는 혈장 농도-시간 곡선하 면적(area under the plasma concentration-time curve)에 상응한다. AUC 값은 혈액 순환에 전체로서 흡수된 활성제의 양에 비례하며, 따라서 생체이용률에 대한 척도이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "AUCt1-t2"는 (ng/㎖) h로 주어지며, 시간 t1에서 t2까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적에 관련되고, 다르게 표시되지 않으면, 선형 사다리꼴 방법(linear trapezoidal method)에 의해 계산된다. 다른 계산 방법은 예를 들어, 대수 및 선형 로그 사다리꼴 방법(logarithmic and linear log trapezoidal method)이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "Cmax"는 (ng/㎖)로 주어지며, 관찰된 활성제의 최대 혈장 농도를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "Ct"는 (ng/㎖)로 주어지며, 시간 t에서 관찰된 활성제의 혈장 농도를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "tmax"는 h로 주어지며, Cmax 값에 도달한 시점을 나타낸다. 다르게 말하면, tmax는 관찰된 최대 혈장 농도의 시점이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "평균 혈장 농도"는 (ng/㎖)로 주어지며, 각각의 시점에서 활성제, 예를 들면, 구안파신의 개별적인 혈장 농도의 평균이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "코팅 조성물"은 용매에 매트릭스 층의 모든 구성성분을 포함하는 조성물을 나타내며, 이는 백킹 층 또는 릴리스 라이너 상에 코팅되어, 건조 시에 매트릭스 층을 형성한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "감압 접착제 조성물"은 적어도 용매(예를 들어, n-헵탄 또는 에틸 아세테이트)와 혼합된 감압 접착제를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "용해하다"는 투명하며, 육안으로 가시적인 임의의 입자를 함유하지 않는 용액을 얻는 과정을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "용매"는 임의의 액체 물질을 나타내며, 바람직하게 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 헥산, n-헵탄, 톨루엔 및 그 혼합물과 같은 휘발성 유기 액체이다.
도 1은 실시예 1a-c에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 2는 실시예 2a-d에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 3은 실시예 3a 및 3b에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 4a 및 4b는 실시예 4a-g에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 5는 실시예 5a-c 및 비교예 1에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 6은 실시예 6a-e에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 7은 실시예 7a-d에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 8은 실시예 8a에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 9는 실시예 9a-c에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 10은 비교예 2a 및 2b에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 11은 실시예 10에 따른 생체 내 임상 연구에서 얻어진 구안파신 혈장 농도를 나타낸다.
도 2는 실시예 2a-d에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 3은 실시예 3a 및 3b에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 4a 및 4b는 실시예 4a-g에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 5는 실시예 5a-c 및 비교예 1에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 6은 실시예 6a-e에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 7은 실시예 7a-d에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 8은 실시예 8a에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 9는 실시예 9a-c에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 10은 비교예 2a 및 2b에 따라 제조된 TTS의 구안파신 투과량을 나타낸다.
도 11은 실시예 10에 따른 생체 내 임상 연구에서 얻어진 구안파신 혈장 농도를 나타낸다.
TTS 구조
본 발명은 구안파신-함유 층 구조를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 구안파신-함유 층 구조는 a) 백킹층, 및 b) 구안파신-함유 층을 포함하며, 상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다. 이 구안파신-함유 층 구조는 바람직하게 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조이며, 바람직하게 추가적인 피부 접촉 층을 포함하지 않는다. 특히, 경피흡수 치료 시스템에 존재하는 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 바람직하게 자가-접착성 층 구조이며, 바람직하게 접착 특성을 제공한다.
본 발명에 따른 TTS는 매트릭스형 TTS 또는 저장소형 TTS일 수 있으며, 바람직하게 매트릭스형 TTS이다.
본 발명에 따른 매트릭스형 TTS에서, 구안파신은, 구안파신 및 선택적으로 잔류하는 구성성분과 함께 매트릭스 층을 형성하는, 폴리머 담체, 즉 매트릭스 내에 균질하게 분산되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은, 구안파신이 폴리머 매트릭스에 균질하게 분산된, 구안파신-함유 매트릭스 층일 수 있다. 폴리머 매트릭스는 바람직하게 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따르면, 구안파신-함유 매트릭스 층은 구안파신 및 TTS 내에 존재하는 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 구안파신-함유 매트릭스 층은 자가-접착성이므로, 추가적인 피부 접촉 층이 존재하지 않는 것이 바람직하다. 구안파신-함유 매트릭스 층이, 실질적으로 동일한 조성물인 2개의 구안파신-함유 매트릭스 층을 함께 라미네이팅함으로써 제조되는 경우, 수득된 이중 층은 하나의 구안파신-함유 매트릭스 층으로 간주되어야 한다.
본 발명에 따른 저장소형 TTS에서, 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 저장소 층이며, 이는 바람직하게 구안파신을 포함하는 액체 저장소를 포함한다. 저장소형 TTS는 전형적으로 피부 접촉 층을 추가적으로 포함하며, 저장소 층과 피부 접촉 층은 바람직하게 속도-조절 멤브레인에 의해 분리된다. 이 때, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 접착 특성을 제공한다. 바람직하게, 피부 접촉 층은 구안파신-무함유로 되도록 제조된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층은,
ⅰ) 구안파신, 및
ⅱ) 상기 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함하는
구안파신-함유 매트릭스 층이다.
따라서, 일 실시형태에 따르면, 본 발명은 구안파신-함유 층 구조를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템에 관한 것이며, 구안파신-함유 층 구조는
A) 백킹층; 및
B) 구안파신-함유 층, 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층을 포함하며,
구안파신-함유 층, 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층은
ⅰ) 구안파신, 및
ⅱ) 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다.
구안파신-함유 층 구조는 바람직하게 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조이다. 이와 관련하여, 구안파신-함유 층 구조가 추가적인 피부 접촉 층을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 대신에, 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층인 구안파신-함유 층은 자가-접착성인 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층 구조는 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조이며, 바람직하게 추가적인 피부 접촉 층을 포함하지 않는다. 대안으로, 또는 부가적으로, 구안파신-함유 층은 백킹층에 직접 부착되어, 백킹층과 구안파신-함유 층 사이에 추가적인 층이 없는 것이 바람직하다. 결과적으로, 예를 들어, 제조 비용 측면에서 유리한 낮은 복잡성의 층 구조가 얻어진다.
특히, 구안파신-함유 층 구조는 3개 이하, 바람직하게 2개의 층, 즉 바람직하게 백킹층과 구안파신-함유 층만을 포함하는 것이 바람직하다. 투여 중, 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조와 환자의 피부 사이의 충분한 접착성은 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층인 구안파신-함유 층에 의해 제공된다. 예를 들어, 구안파신-함유 층 구조의 제3 층으로서 추가적인 피부 접촉 층이 존재하는 경우, 접착 특성은 추가적인 피부 접촉 층에 의해 제공될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면, 추가적인 피부 접촉 층이 존재하지 않는 것이 바람직하다.
구안파신-함유 층 구조의 자가-접착 특성은 TTS에, 바람직하게 구안파신-함유 층에, 더욱 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층에 존재하는 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에 의해 제공되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제이다. 본 발명에 따른 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에 관한 추가적인 세부사항은 하기에 제공된다.
본 발명에 따른 TTS는 적어도 치료학적 유효량의 구안파신을 함유하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층 구조는 치료학적 유효량의 구안파신을 함유한다. 구안파신-함유 층 구조에서 구안파신은 바람직하게 유리 염기 형태로 존재하며, 이는 바람직하게 구안파신-함유 층에 분산된다. 본 발명에 따른 TTS에서 구안파신에 관한 바람직한 실시형태는 하기에 제공된다.
본 발명에 따르면, TTS의 방출 면적은 1 내지 100 ㎠, 바람직하게 2.5 내지 50 ㎠의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 백킹층은 실질적으로 구안파신 불투과성이다. 또한, 백킹층은 상기 설명한 바와 같이 폐색성이다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, TTS는 접착제 오버레이를 더 포함할 수 있다. 이 접착제 오버레이는 구안파신-함유 층 구조보다 특히 면적이 더 크며, 전체 경피흡수 치료 시스템의 접착 특성을 증진시키기 위하여 이에 부착된다. 상기 접착제 오버레이는 백킹층 및 접착제 층을 포함한다. 접착제 오버레이는 피부에 접착하는 추가적인 면적을 제공하지만, 구안파신의 방출 면적에 추가되지는 않는다. 접착제 오버레이는 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머, 아크릴레이트 폴리머, 실리콘 폴리머, 폴리이소부틸렌, 스티렌-이소프렌-스티렌 코폴리머, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가-접착성 폴리머 또는 자가-접착성 폴리머 혼합물을 포함하며, 이는 구안파신-함유 층 구조에 포함되는 임의의 폴리머 또는 폴리머 혼합물과 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
구안파신-함유 자가-접착성 층 구조와 같은 본 발명에 따른 구안파신-함유 층 구조는, 환자의 피부 표면에 적용되기 직전에 제거되는, 탈착가능한 보호층(릴리스 라이너) 상에 일반적으로 위치한다. 따라서, TTS는 릴리스 라이너를 더 포함할 수 있다. 이러한 방식으로 보호된 TTS는 일반적으로 블리스터 팩(blister pack) 또는 심-실드 파우치(seam-sealed pouch)에 보관된다. 패키징은 어린이 보호 및/또는 노인 친화적일 수 있다.
구안파신-함유 층
상기에서 더욱 상세하게 설명된 바와 같이, 본 발명에 따른 TTS는 구안파신-함유 층을 포함하는 구안파신-함유 층 구조를 포함한다. 바람직하게, 구안파신-함유 층 구조는 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조이다. 따라서, 구안파신-함유 층은 자가-접착성 구안파신-함유 층, 더욱 바람직하게 자가-접착성 구안파신-함유 매트릭스 층인 것이 바람직하다. 바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 치료학적 유효량의 구안파신을 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 매트릭스 층이다. 다른 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 저장소 층이다. 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 매트릭스 층인 것이 바람직하다.
일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은
ⅰ) 바람직하게 유리 염기 형태의, 구안파신; 및
ⅱ) 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다.
구안파신-함유 층에 함유되는 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 본 발명에 따른 TTS에 함유되는 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머인 것으로 이해되어야 한다.
바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 매트릭스 층이며,
ⅰ) 바람직하게 유리 염기 형태의, 구안파신; 및
ⅱ) 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다.
구안파신-함유 층에 함유되는 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 본 발명에 따른 TTS에 함유되는 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머인 것으로 이해되어야 한다.
바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제인 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다. 따라서, 구안파신-함유 층은 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층, 특히 바람직하게 구안파신-함유 감압 접착제 매트릭스 층이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신, 바람직하게 유리 염기 형태의 구안파신을 분산시킴으로써 얻어질 수 있다. 결과적으로, 본 발명에 따른 TTS의 구안파신-함유 층은 전형적으로 유리 염기 형태의 구안파신을 포함한다. 또한, 구안파신은, 본 발명의 특정 실시형태에서, 부분적으로 양성화된 형태로 존재할 수 있다. 그러나, 구안파신-함유 층의 적어도 50 mol%, 바람직하게 적어도 75 mol%의 구안파신이 유리 염기 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층의 적어도 적어도 90 mol%, 바람직하게 적어도 95 mol%, 더욱 바람직하게 적어도 99 mol%의 구안파신이 유리 염기 형태로 존재한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템의 구안파신-함유 층 구조, 바람직하게 구안파신-함유 층, 더욱 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층은 1 내지 100 ㎎/TTS, 바람직하게 8 내지 72 ㎎/TTS의 양으로 구안파신을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층 구조, 바람직하게 구안파신-함유 층, 더욱 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층은 8 내지 30 ㎎/TTS, 예를 들어, 8 내지 10 ㎎/TTS 또는 17 내지 19 ㎎/TTS의 양으로 구안파신을 포함한다. 다르게 말하면, 구안파신-함유 층 구조에서 구안파신의 총량은 1 내지 100 ㎎/TTS, 바람직하게 8 내지 72 ㎎/TTS, 더욱 바람직하게 8 내지 30 ㎎/TTS, 예를 들어, 8 내지 10 ㎎/TTS 또는 17 내지 19 ㎎/TTS 범위이다.
다른 실시형태에서, 구안파신-함유 층 구조에서 구안파신 로딩(loading)은 0.2 내지 1.6 ㎎/㎠, 바람직하게 0.4 내지 1.2 ㎎/㎠의 범위이다. 또한, TTS의 방출 면적은 1 내지 100 ㎠, 바람직하게 2.5 내지 50 ㎠인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%, 바람직하게 3 내지 16 중량%, 더욱 바람직하게 4 내지 14 중량%, 가장 바람직하게 5 내지 13 중량%의 구안파신을 포함한다. 특히 바람직하게, 구안파신-함유 층은 TTS의 원하는 투여 강도(dosing strength)에 따라 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 4 내지 8 중량%, 바람직하게 5 내지 7 중량%, 또는 10 내지 14 중량%, 바람직하게 11 내지 13 중량%의 구안파신을 포함한다.
구안파신-함유 층 구조, 바람직하게 구안파신-함유 층은 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다. 상기 설명된 바와 같이, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는, 바람직하게 60:40 내지 40:60의 중량비로, 가장 바람직하게 50:50의 중량비로 실리콘 상 및 아크릴레이트 상을 포함한다. 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 전형적으로 (a) 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물, (b) 에틸렌성 불포화 모노머(ethylenically unsaturated monomer); 및 (c) 개시제의 반응 산물을 포함한다. (a), (b) 및 (c)에 관한 상세한 내용은 하기에 제공된다. 구성성분 (a)가 주로 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머의 실리콘 상을 형성하는 반면, 구성성분 (b)는 주로 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머의 아크릴레이트 상을 형성하는 것으로 이해되어야 한다. 아크릴레이트 상은 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머의 점착성 및 점도에 영향을 미친다. 따라서, 아크릴레이트 상을 형성하는 에틸렌성 불포화 모노머는 바람직하게 40:60 내지 70:30 비율의, 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트의 조합인 것이 바람직하다. 점도가 낮기는 하나, 고 점착성 측면에서 60:40의 비율이 바람직하다. 점착성이 감소되기는 하나, 고 점도 측면에서 50:50의 비율이 바람직하다. 구안파신-함유 층 중의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 바람직하게 연속, 아크릴 외부 상 및 불연속, 실리콘 내부 상을 함유한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 20 내지 99 중량%, 바람직하게 30 내지 97 중량%, 가장 바람직하게 35 내지 94 중량%의 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로, 74 내지 94 중량%, 바람직하게 74 내지 89 중량%의 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다. 상기 표시된 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머의 양은 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 및 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머의 조합을 나타낼 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 주어진 양은 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머의 전체 양을 나타낸다.
바람직한 일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 바람직하게, 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 60 내지 97 중량%, 바람직하게 70 내지 94 중량%의 하나의 실리콘 아크릴 하입브리드 폴리머 단독을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 및 제2 실리콘 하이브리드 폴리머를 포함하며, 상기 적어도 2종의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머의 전체 양은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 35 내지 94 중량%, 바람직하게 74 내지 94 중량%이다. 바람직하게, 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 60 내지 90 중량%의 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 및 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다. 특히 바람직한 일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 70 내지 78 중량%, 바람직하게 73 내지 75 중량%의 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 및 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 8 중량%, 바람직하게 3 내지 5 중량%의 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다. 특히 바람직한 다른 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 77 내지 85 중량%, 바람직하게 79 내지 83 중량%의 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 및 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 8 중량%, 바람직하게 3 내지 5 중량%의 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다.
실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에 관한, 특히 실리콘 상에 대한 아크릴레이트의 중량비에 관한, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머가 얻어지는 구성성분에 관한, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머가 형성되는 에틸렌성 불포화 모노머에 관한, 및 아크릴 외부 상 및 실리콘 내부 상에 관한 상기 기재된 선호도는 제1 및 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에 적용되는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에서, 아크릴레이트 상에 대한 실리콘 상의 중량비는 55:45 내지 45:55이며, 아크릴레이트를 형성하는 에틸렌성 불포화 모노머는 55:45 내지 45:55의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트를 포함하는 것이 바람직하다. 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에서, 아크릴레이트 상에 대한 실리콘 상의 중량비는 50:50이며, 아크릴레이트를 형성하는 에틸렌성 불포화 모노머는 50:50의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트를 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 한편, 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에서, 아크릴레이트 상에 대한 실리콘 상의 중량비는 55:45 내지 45:55이며, 아크릴레이트를 형성하는 에틸렌성 불포화 모노머는 65:35 내지 55:45의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트를 포함하는 것이 바람직하다. 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에서, 아크릴레이트 상에 대한 실리콘 상의 중량비는 50:50며, 아크릴레이트를 형성하는 에틸렌성 불포화 모노머는 60:40의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트를 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 양쪽 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 모두에 있어서, 실리콘 상이 내부 상이고, 아크릴 상이 외부 상인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 TTS, 특히 구안파신-함유 층은 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에 더하여, 적어도 하나의 비하이브리드 폴리머, 바람직하게 적어도 하나의 비하이브리드 감압 접착제를 더 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 비하이브리드 폴리머(또는 비하이브리드 감압 접착제)는 폴리실록산(즉, 실리콘으로 나타내어지는 실리콘 폴리머), 아크릴레이트 폴리머(아크릴레이트로도 나타내어짐), 폴리이소부틸렌, 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따르면, 구안파신-함유 층은 실리콘 및 아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 비하이브리드 폴리머를 더 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 폴리머에 관한 선호도는 하기에 더 정의된다. 추가적인 폴리머가 응집 및/또는 접착을 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 5 내지 50 중량%, 바람직하게 20 내지 40 중량%의 적어도 하나의 비하이브리드 폴리머를 더 포함한다. 적어도 하나의 비하이브리드 폴리머가 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에 더하여 존재하는 경우, 구안파신-함유 층에서 전체 폴리머 함량은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 70 내지 99 중량%, 바람직하게 75 내지 97 중량%인 것으로 이해되어야 한다. 달리 말하면, 적어도 하나의 비하이브리드 폴리머가 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에 더하여 존재하는 경우, 구안파신-함유 층은 바람직하게 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 20 내지 94 중량%, 바람직하게 35 내지 77 중량%의 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 10:1 내지 1:2, 바람직하게 2:1 내지 1:2의 중량비로 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 및 적어도 하나의 비하이브리드 폴리머를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS, 특히 구안파신-함유 층은 적어도 하나의 첨가제를 포함한다. 적합한 첨가제는 하기에 상세하게 기재되며, 각각 바람직하게 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량% 또는 1 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.
바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 분산제, 투과 증진제 및 가용화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 적어도 하나의 첨가제, 즉, 각각의 개별적인 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량% 또는 1 내지 10 중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 일 실시형태에서, 적어도 하나의 첨가제는 분산제이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 적어도 하나의 첨가제는 투과 증진제이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 적어도 하나의 첨가제는 가용화제이다. 바람직한 특정 실시예에서, 전술한 첨가제의 조합, 예를 들어, 분산제와 투과 증진제의 조합, 또는 분산제와 가용화제의 조합, 또는 투과 증진제와 가용화제의 조합, 또는 분산제, 투과 증진제 및 가용화제의 조합도 바람직하다. 전술한 첨가제는 균질하게 분산되고 방출가능한 형태로 구안파신을 제공하기 위하여 특정 이점을 갖는다. 분산제는 투과 증진제로도 작용할 수 있으며, 반대의 경우도 마찬가지인 것으로 이해되어야 한다. 유사하게, 가용화제도 분산제 또는 투과 증진제로 부가적으로 작용할 수 있다. 또한, 가용화제는 TTS에서 구안파신 분산을 안정화시키고 결정화를 방지할 수 있다. 또한, 가용화제는 TTS의 응집을 최적화하는데 도움을 줄 수 있다. 특정 바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 적어도 하나의 분산제 및 적어도 하나의 투과 증진제, 및 선택적으로 적어도 하나의 가용화제를 포함한다.
바람직한 일 실시형태에서, 적어도 하나의 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 분산제이다. 바람직하게, 분산제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 6 중량%, 더욱 바람직하게 3 내지 5 중량%의 양으로 존재한다.
다른 바람직한 실시형태에서, 적어도 하나의 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 투과 증진제이다. 바람직하게, 투과 증진제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 9 중량%, 더욱 바람직하게 3 내지 5 중량%의 양으로 존재한다.
다른 실시형태에서, 적어도 하나의 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 가용화제이다. 바람직하게, 가용화제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 4 중량%, 더욱 바람직하게 0.5 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS, 특히 구안파신-함유 층, 더욱 특히 구안파신-함유 매트릭스 층은 분산제, 투과 증진제 및 가용화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 첨가제를 포함한다.
바람직한 일 실시형태에서, 경피흡수 치료 시스템, 특히 구안파신-함유 층, 더욱 특히 구안파신-함유 매트릭스 층은 적어도 2종의 첨가제를 포함하며, 제1 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 분산제이며, 제2 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 투과 증진제이다. 바람직하게, 분산제는 1 내지 6 중량%의 양으로 존재하고, 투과 증진제는 2 내지 9 중량%의 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 분산제는 3 내지 5 중량%의 양으로 존재하고, 투과 증진제는 3 내지 5 중량%의 양으로 존재한다.
다른 바람직한 실시형태에서, 경피흡수 치료 시스템, 특히 구안파신-함유 층, 더욱 특히 구안파신-함유 매트릭스 층은 적어도 2종의 첨가제를 포함하며, 제1 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 분산제이며, 제2 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 가용화제이다. 바람직하게, 분산제는 1 내지 6 중량%의 양으로 존재하고, 가용화제는 0.5 내지 4 중량%의 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 분산제는 3 내지 5 중량%의 양으로 존재하고, 가용화제는 0.5 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
다른 바람직한 실시형태에서, 경피흡수 치료 시스템, 특히 구안파신-함유 층, 더욱 특히 구안파신-함유 매트릭스 층은 적어도 2종의 첨가제를 포함하며, 제1 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 투과 증진제이며, 제2 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 가용화제이다. 바람직하게, 투과 증진제는 3 내지 9 중량%의 양으로 존재하며, 가용화제는 0.5 내지 4 중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게, 투과 증진제는 5 내지 9 중량%의 양으로 존재하며, 가용화제는 0.5 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS, 특히 구안파신-함유 층, 더욱 특히 구안파신-함유 매트릭스 층은 분산제, 투과 증진제 및 가용화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 3종의 첨가제를 포함한다.
일 실시형태에서, 경피흡수 치료 시스템, 특히 구안파신-함유 층, 더욱 특히 구안파신-함유 매트릭스 층은 적어도 3종의 첨가제를 포함하며, 제1 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 분산제이며, 제2 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 투과 증진제이며, 제3 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 가용화제이다. 바람직하게, 분산제는 1 내지 6 중량%의 양으로 존재하며, 투과 증진제는 2 내지 9 중량%의 양으로 존재하며, 가용화제는 0.5 내지 4 중량%의 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게, 분산제는 3 내지 5 중량%의 양으로 존재하며, 투과 증진제는 3 내지 5 중량%의 양으로 존재하며, 가용화제는 0.5 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 TTS, 특히 구안파신-함유 층, 더욱 특히 구안파신-함유 매트릭스 층에서 첨가제의 수 및 양에 관한 상기 실시형태와 관련하여, 하기 특정 첨가제가 바람직하다.
바람직한 실시형태에서, 분산제는 지방산과 폴리올의 에스테르, 지방 알코올, 300 내지 400의 수평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게 분산제는 2 내지 10의 EO 단위, 바람직하게 2 내지 6의 EO 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 C8-C20-알킬 에테르이다. 특히 바람직한 분산제는 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르 (C12H25(OCH2CH2)4OH)이다. 이 분산제는 예를 들어, 상표명 Brij L4®로 Merck로부터 입수가능하다.
바람직한 실시형태에서, 투과 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(트랜스큐톨), 올레산, 레불린산, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드(caprylic/capric triglycerids), 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라우릴 락테이트, 트리아세틴(triacetin), 디메틸프로필렌 우레아 및 올레일 알코올(oleyl alcohol)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게 올레일 알코올이다. 올레일 알코올은 예를 들어, 상표명 Kollicream® OA로 BASF로부터 입수가능하다.
바람직한 실시형태에서, 가용화제는 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르로부터 유래된 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 가용화제는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머(polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)로부터 선택된다. 특히 바람직한 가용화제는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머이다. 적합한 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머는 예를 들어, 상표명 Soluplus®로 BASF로부터 입수가능하고, 바람직하게 하기 구조식을 가지며, l, m 및 n은 겔 투과 크로마토그래피에 의해 결정된 평균 분자량이 90000 내지 140000 g/mol의 범위가 되도록 선택된다.
특정 바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 각각의 경우 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로, 2 내지 6 중량%의 적어도 하나의 분산제, 2내지 9 중량%의 적어도 하나의 투과 증진제 및 선택적으로, 0.5 내지 4 중량%의 적어도 하나의 가용화제를 포함한다. 바람직하게, 구안파신-함유 층은 각각의 경우 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로, 3 내지 5 중량%의 적어도 하나의 분산제, 3 내지 5 중량%의 적어도 하나의 투과 증진제, 및 선택적으로 0.5 내지 3 중량%의 적어도 하나의 가용화제를 포함한다. 상기 바람직한 중량% 양과 관련하여, 상기 바람직한 분산제, 투과 증진제 및 가용화제가 바람직하다.
따라서, 특히 바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 각각의 경우 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로, 2 내지 6 중량%의, 2 내지 10의 EO 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 C8-C20-알킬 에테르, 바람직하게 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르, 2 내지 9 중량%의 올레일 알코올, 및 선택적으로 0.5 내지 4 중량%의, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머, 바람직하게 전술한 바와 같은 코폴리머를 포함한다. 가장 바람직하게, 구안파신-함유 층은 각각의 경우 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로, 3 내지 5 중량%의 2 내지 10의 EO 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 C8-C20-알킬 에테르, 바람직하게 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르, 3 내지 5 중량%의 올레일 알코올, 및 선택적으로 0.5 내지 3 중량%의 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머, 바람직하게 전술한 바와 같은 코폴리머를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 구안파신-함유 층의 면적 중량은 40 내지 250 g/㎡, 바람직하게 50 내지 180 g/㎡, 더욱 바람직하게 70 내지 180 g/㎡, 예를 들어, 75 내지 150 g/㎡ 또는 100 내지 150 g/㎡의 범위이다. 특정 바람직한 실시형태에서, 면적 중량은 80 내지 120 g/㎡, 바람직하게 90 내지 100 g/㎡의 범위이다.
상기 관점에서, 본 발명은, 일 실시형태에서, 구안파신-함유 층 구조를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템에 관한 것이며, 상기 층 구조는
A) 백킹층; 및
B) 구안파신-함유 층, 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층을 포함하며,
상기 B) 구안파신-함유 층, 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층은,
ⅰ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 13 중량%의 구안파신;
ⅱ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 74 내지 89 중량%의 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머;
ⅲ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 6 중량%의 적어도 하나의 분산제;
ⅳ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 6 중량%의 적어도 하나의 투과 증진제; 및
ⅴ) 선택적으로, 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 4 중량%의 적어도 하나의 가용화제를 포함한다.
이 실시형태와 관련하여, 구안파신-함유 층 구조가 추가적인 피부 접촉 층을포함하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 구안파신-함유 층, 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층은 바람직하게 피부 접촉 층을 나타내고, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에 기인하여 감압 접착 특성을 갖는다.
바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 매트릭스 층이며,
ⅰ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 13 중량%의 구안파신;
ⅱ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 74 내지 89 중량%의 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머;
ⅲ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 6 중량%의 2 내지 10의 EO 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 C8-C20-알킬 에테르;
ⅳ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 6 중량%의 올레일 알코올; 및
ⅴ) 선택적으로, 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 4 중량%의 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 포함한다.
특히 바람직한 일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 매트릭스 층이며,
ⅰ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 11 내지 13 중량%의 구안파신;
ⅱ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 73 내지 75 중량%의 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머, 및 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%의 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머;
ⅲ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%의 2 내지 10의 EO 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 C8-C20-알킬 에테르;
ⅳ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%의 올레일 알코올; 및
ⅴ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 3 중량%의 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 포함한다.
이 실시형태와 관련하여, 상기 설명된 제1 및 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에 대한 선호도가 바람직하다. 특히, 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에서 아크릴레이트 상에 대한 실리콘 상의 중량비는 55:45 내지 45:55, 바람직하게 약 50:50이며, 아크릴레이트를 형성하는 에틸렌성 불포화 모노머는 55:45 내지 45:55, 바람직하게 50:50의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에서 아크릴레이트 상에 대한 실리콘 상의 중량비는 55:45 내지 45:55, 바람직하게 약 50:50이며, 아크릴레이트를 형성하는 에틸렌성 불포화 모노머는 65:35 내지 55:45, 바람직하게 60:40의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 양쪽 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 모두에 대하여, 실리콘 상이 내부 상이며, 아크릴레이트 상이 외부 상인 것이 바람직하다. 또한, 구안파신-함유 층의 면적 중량은 80 내지 120 g/㎡, 바람직하게 90 내지 100 g/㎡의 범위이다.
특히 바람직한 다른 실시형태에서, 구안파신-함유 층은,
i) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 5 내지 7 중량%의 구안파신;
ⅱ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 79 내지 83 중량%의 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머, 및 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%의 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머;
ⅲ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%의 2 내지 10의 EO 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 C8-C20-알킬 에테르, 바람직하게 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르; 및
ⅳ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%의 올레일 알코올
을 포함하는 구안파신-함유 매트릭스 층이다.
이 실시형태와 관련하여, 상기 설명된 제1 및 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에 대한 선호도가 바람직하다. 특히, 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에서 아크릴레이트 상에 대한 실리콘 상의 중량비는 55:45 내지 45:55, 바람직하게 약 50:50이며, 아크릴레이트를 형성하는 에틸렌성 불포화 모노머는 55:45 내지 45:55, 바람직하게 50:50의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에서 아크릴레이트 상에 대한 실리콘 상의 중량비는 55:45 내지 45:55, 바람직하게 약 50:50이며, 아크릴레이트를 형성하는 에틸렌성 불포화 모노머는 65:35 내지 55:45, 바람직하게 60:40의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 양쪽 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 모두에 대하여, 실리콘 상이 내부 상이며, 아크릴레이트 상이 외부 상인 것이 바람직하다. 또한, 구안파신-함유 층의 면적 중량은 80 내지 120 g/㎡, 바람직하게 90 내지 100 g/㎡의 범위이다.
구안파신
본 발명에 따른 TTS는 구안파신-함유 층 구조를 포함하며, 상기 구안파신 함유 층 구조는 A) 백킹층; 및 B) 구안파신 함유 층을 포함하며; 경피흡수 치료 시스템은 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다. 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층인 구안파신-함유 층은 상기에 상세하게 기재되었다.
본 발명의 일 실시형태에서, 구안파신-함유 층 구조에 함유된 구안파신의 양은 1 내지 100 ㎎/TTS, 바람직하게 8 내지 72 ㎎/TTS, 더욱 바람직하게 8 내지 30 ㎎/TTS, 예를 들어, 8 내지 10 ㎎/TTS 또는 17 내지 19 ㎎/TTS의 범위이다. 이와 관련하여 추가적인 세부 사항은 상기에 제공되었다.
본 발명의 일 실시형태에서, 구안파신-함유 층 구조는 바람직하게 치료학적 유효량의 구안파신을 함유한다. 더욱 바람직하게, 치료학적 유효량의 구안파신은 구안파신-함유 층 구조의 구안파신-함유 층에 존재한다. 바람직하게, 구안파신-함유 층 구조에서 구안파신은 유리 염기 형태로 존재한다.
본 발명의 일 실시형태에서, TTS에서 구안파신의 총량의 적어도 50 mol%, 바람직하게 적어도 75 mol%가 유리 염기 형태로 존재한다. 특히 바람직한 실시형태에서, TTS에서 구안파신의 총량의 적어도 90 mol%, 바람직하게 적어도 95 mol%, 더욱 바람직하게 적어도 99 mol%가 유리 염기 형태로 존재한다. 따라서, 구안파신-함유 층에서 구안파신의 적어도 50 mol%, 바람직하게 적어도 75 mol%가 유리 염기 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 실시형태에서, 구안파신-함유 층에서 구안파신의 적어도 90 mol%, 바람직하게 적어도 95 mol%, 더욱 바람직하게 적어도 99 mol%가 유리 염기 형태로 존재한다. 특정 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신 염을 함유하지 않는다.
특정 실시형태에서, 구안파신-함유 층에서 구안파신의 양은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%, 바람직하게 3 내지 16 중량%, 가장 바람직하게 5 내지 13 중량%, 예를 들어, 11 내지 13 중량% 또는 5 내지 7 중량%의 범위이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 유리 염기 형태의 구안파신을 분산시킴으로써 얻어질 수 있다. 구안파신-함유 층이 구안파신-함유 매트릭스 층인 경우, 상기 층은, 특히 바람직하게 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 및 선택적으로 전술한 바와 같은 적어도 하나의 첨가제, 특히 적어도 하나의 분산제를 포함하는 폴리머 담체에 유리 염기 형태의 구안파신을 분산시킴으로써 바람직하게 얻어질 수 있다.
일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 구안파신 하이드로클로라이드 또는 구안파신 타르트레이트, 바람직하게 구안파신 하이드로클로라이드와 같은 구안파신의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 그러나, 본 발명에 따르면 구안파신-함유 층에서 구안파신은 유리 염기 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
특정 실시형태에서, 구안파신은 정량적 HPLC에 의해 결정된 적어도 95 %, 바람직하게 적어도 98 %, 더욱 바람직하게 적어도 99 %의 순도를 갖는다. 정량적 HPLC는 UV-검출을 구비한 역상 HPLC로 수행될 수 있다.
실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머
본 발명에 따른 TTS는 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함한다. 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 함께 중합된 실리콘계 서브종과 아크릴레이트계 서브종을 포함하는 중합된 하이브리드 종을 포함한다. 따라서, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 실리콘 상 및 아크릴 상을 포함한다. 바람직하게, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제이다.
실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제는 일반적으로 n-헵탄 및 에틸 아세테이트와 같은 용매에 제공되고 이용된다. 감압 접착제의 고체 함량은 일반적으로 30 % 내지 80 %이다. 통상의 기술자는 고체 함량이 적합한 양의 용매 첨가에 의해 조정될 수 있음을 알고 있다.
바람직하게, 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제에서 아크릴레이트에 대한 실리콘의 중량비는 5:95 내지 95:5, 또는 20:80 내지 80:20, 더욱 바람직하게 40:60 내지 60:40이며, 가장 바람직하게, 아크릴레이트에 대한 실리콘의 중량비는 약 50:50이다. 50:50의 아크릴레이트에 대한 실리콘의 중량비를 갖는 적합한 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제는 예를 들면, Dow Corning에 의해 공급되는, 상업적으로 이용가능한 실리콘/아크릴레이트 비 50/50인 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제 7-6102, 및 실리콘/아크릴레이트 비 50/50인 실리콘 아크릴 하이브리드 접착제 7-6302이다.
본 발명에 따른 바람직한 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제는 바람직하게 50 RPM에서 스핀들 넘버 5를 구비한 브룩필드(Brookfield) RVT를 이용하여 측정된, 약 400 cP 초과의, 또는 약 500 cP 내지 약 3,500 cP, 특히 약 1,000 cP 내지 약 3,000 cP, 더욱 바람직하게 약 1,200 cP 내지 약 1,800, 또는 가장 바람직하게 약 1,500 cP 또는 대안으로 더욱 바람직하게 약 2,200 cP 내지 약 2,800 cP, 또는 가장 바람직하게 약 2,500 cP의, 25℃에서의 용액 점도 및 에틸 아세테이트에서의 약 50 % 고체 함량에 의해 특성화된다.
이러한 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제는 바람직하게 Rheometrics ARES 레오미터를 이용하여 측정된, 약 1.0e9 Poise 미만의, 또는 약 1.0e5 Poise 내지 약 9.0e8 Poise, 또는 더욱 바람직하게 약 9.0e5 Poise 내지 약 1.0e7 Poise, 또는 가장 바람직하게 약 4.0e6 Poise, 또는 대안으로 더욱 바람직하게 약 2.0e6 Poise 내지 약 9.0e7 Poise, 또는 가장 바람직하게 약 1.0e7 Poise의 30℃, 0.1 rad/s에서의 복소 점도에 의해서도 특성화될 수 있으며, 레오미터는 8 ㎜ 플레이트를 구비하고, 갭이 0이 된다.
Rheometrics ARES 레오미터를 이용하여 유동 거동(rheological behavior)을 측정하기 위한 샘플을 제조하기 위하여, 2 내지 3 그램의 접착제 용액을 SCOTCH-PAK 1022 플루오로폴리머 릴리스 라이너 상에 붓고, 주위 조건 하에서 60 분 동안 놓아 두었다. 본질적으로 용매-무함유 접착제 필름을 이루기 위하여, 이들은 60 분 동안 110℃ +/- 10℃에서 오븐에 놓여질 수 있다. 오븐으로부터 제거한 후, 실온으로 평형을 유지한다. 필름을 릴리스 라이너로부터 제거하고 접어서 정사각형을 형성한다. 기포를 제거하기 위하여, 필름이 Carver 프레스를 이용하여 압축될 수 있다. 이어서, 샘플을 플레이트 사이에 로딩하고, 30℃에서 1.5 +/- 0.1 ㎜로 압축될 수 있다. 과량의 접착제를 다듬어 정리하고, 최종 갭을 기록한다. 0.01 내지 100 rad/s 사이의 주파수 스윕(frequency sweep)은 하기 설정으로 수행될 수 있다: 온도 = 30℃; 스트레인(strain) = 0.5-1% 및 3 points/decade에서 데이터 수집.
상업적으로 이용가능한 적합한 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제는 Dow Corning에 의해 n-헵탄 또는 에틸 아세테이트에서 제조 및 공급되는, PSA series 7-6100 및 7-6300을 포함한다(7-610X 및 7-630X; X=1 n-헵탄계 / X=2 에틸 아세테이트계). 예를 들면, 50/50의 실리콘/아크릴레이트 비를 갖는 7-6102 실리콘 아크릴 하이브리드 PSA는 2,500 cP의 25℃에서의 용액 점도 및 에틸 아세테이트에서의 약 50 % 고체 함량, 및 1.0e7 Poise의 30℃, 0.1 rad/s에서의 복소 점도에 의해 특성화된다. 50/50의 실리콘/아크릴레이트 비를 갖는 7-6302 실리콘 아크릴 하이브리드 PSA는 1,500 cP의 25℃에서의 용액 점도 및 에틸 아세테이트에서의 약 50 % 고체 함량 및 4.0e6 Poise의 30℃, 0.1 rad/s에서의 복소 점도를 갖는다.
실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제가 공급되는 용매에 따라, 실리콘 또는 아크릴 연속 외부 상 및 상응하는 불연속 내부 상을 제공하는 실리콘 상 및 아크릴 상의 배열이 다르다. 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제가 n-헵탄에 제공되는 경우, 조성물은 연속, 실리콘 외부 상 및 불연속, 아크릴 내부 상을 함유한다. 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제가 에틸 아세테이트에 제공되는 경우, 조성물은 연속, 아크릴 외부 상 및 불연속, 실리콘 내부 상을 함유한다. 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제가 공급되는 용매가 증발된 후, 수득된 감압 접착제 필름 또는 층의 상 배열은 용매-함유 접착제 코팅 조성물의 상 배열에 상응한다. 예를 들면, 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제 조성물에서 상 배열의 반전을 유도할 수 있는 임의의 물질 없이, n-헵탄에서 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제로부터 제조된 감압 접착제 층은 연속, 실리콘 외부 상 및 불연속, 아크릴 내부 상을 제공하며, 에틸 아세테이트에서 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제로부터 제조된 감압 접착제 층은 연속, 아크릴 외부 상 및 불연속, 실리콘 내부 상을 제공한다. 조성물의 상 배열은 예를 들면, 실리콘화 릴리스 라이너에 부착된 실리콘 아크릴 하이브리드 PSA 조성물로부터 제조된 감압 접착제 필름 또는 층에 의한 박리력 테스트(peel force tests)에서 결정될 수 있다. 실리콘화 릴리스 라이너가 2개의 실리콘 표면의 차단(blocking)으로 인하여 감압 접착제 필름(백킹 필름에 라미네이팅됨)으로부터 제거될 수 없거나, 거의 제거될 수 없는 경우, 감압 접착제 필름은 연속, 실리콘 외부 상을 함유한다. 차단은 유사한 표면 에너지를 포함하는 2개의 실리콘 층의 부착에 의한 것이다. 실리콘 접착제는 실리콘화 라이너 상에서 우수한 퍼짐성(spreading)을 나타내며, 따라서 라이너에 대하여 우수한 접착성을 생성한다. 실리콘화 릴리스 라이너가 쉽게 제거될 수 있는 경우, 감압 접착제 필름은 연속, 아크릴 외부 상을 함유한다. 아크릴 접착제는 상이한 표면 에너지로 인하여 좋지 않은 퍼짐성을 가지며, 따라서, 실리콘화 라이너에 대하여 낮은 접착성을 갖거나 또는 접착성을 갖지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물로부터 얻어지 수 있는 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제이다. 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물은, 아크릴레이트 기능기만, 메타크릴레이트 기능기만, 또는 아크릴레이트 기능기 및 메타크릴레이트 기능기 양자 모두를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제는 (a) 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물, (b) 에틸렌성 불포화 모노머 및 (c) 개시제의 반응 산물을 포함한다. 즉, 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제는 이러한 반응물((a), (b) 및 (c)) 사이의 화학 반응의 산물이다. 특히, 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제는 (a) 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물, (b) (메트)아크릴레이트 모노머 및 (c) 개시제(즉, 개시제의 존재 하)의 반응 산물을 포함한다. 즉, 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제는 이러한 반응물((a), (b) 및 (c)) 사이의 화학 반응의 산물을 포함한다.
(a) 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물, (b) 에틸렌성 불포화 모노머 및 (c) 개시제의 반응 산물은 연속, 실리콘 외부 상 및 불연속, 아크릴 내부 상을 함유할 수 있으며, 또는 (a), (b) 및 (c)의 반응 산물은 연속, 아크릴 외부 상 및 불연속, 실리콘 내부 상을 함유할 수 있다.
아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물 (a)는 하이브리드 감압 접착제 100 중량부를 기준으로 전형적으로 5 내지 95 중량부, 더욱 전형적으로 25 내지 75 중량부의 양으로 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제에 존재한다.
에틸렌성 불포화 모노머 (b)는 하이브리드 감압 접착제 100 중량부를 기준으로 전형적으로 5 내지 95 중량부, 더욱 전형적으로 25 내지 75 중량부의 양으로 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제에 존재한다.
개시제 (c)는 하이브리드 감압 접착제 100 중량부를 기준으로 전형적으로 0.005 내지 3 중량부, 더욱 전형적으로 0.01 내지 2 중량부의 양으로 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제에 존재한다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물 (a)는 (a1) 실리콘 수지, (a2) 실리콘 폴리머 및 (a3) 상기 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 제공하는 실리콘-함유 캡핑제의 축합 반응 산물을 포함한다. 실리콘 수지 (a1)은 실리케이트 수지 또는 실리카 수지로도 나타내어질 수 있다. 바람직하게, 실리콘 폴리머 (a2)는 폴리실록산이며, 바람직하게 폴리디메틸실록산이다. (a1) 및 (a2)는 중축합에 의해 실리콘계 감압 접착제를 형성하며, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기는 (a3)와의 반응에 의해 도입되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물 (a)는,
(a1) 실리콘 수지,
(a2) 실리콘 폴리머 및
(a3) 상기 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 제공하는 실리콘-함유 캡핑제
의 축합 반응 산물을 포함하며,
상기 실리콘-함유 캡핑제는 일반식 XYR'bSiZ3-b를 가지며,
X는 일반식 AE-의 일가 라디칼이며
E는 -O- 또는 -NH-이며, A는 아크릴기 또는 메타크릴기이며,
Y는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이가 알킬렌 라디칼이며,
R'은 메틸 또는 페닐 라디칼이며,
Z는 일가 가수분해성(hydrolyzable) 유기 라디칼 또는 할로겐이며
b는 0 또는 1이며;
실리콘 수지 및 실리콘 폴리머는 반응하여 감압 접착제를 형성하며, 실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 수지와 실리콘 폴리머의 반응 전에, 반응 중에, 또는 반응 후에 도입되며,
실리콘-함유 캡핑제는, 실리콘 수지와 실리콘 폴리머가 축합 반응하여 감압 접착제를 형성한 후에 감압 접착제와 반응하거나; 또는
실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 수지 및 실리콘 폴리머와 인 시츄(in situ)로 반응한다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물은 감압 접착제와 상기 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 제공하는 실리콘-함유 캡핑제의 축합 반응 산물을 포함한다. 즉, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물은 그러한 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 제공하는 실리콘-함유 캡핑제로 캡핑되거나 말단 블로킹된 본질적으로 감압 접착제이며, 감압 접착제는 실리콘 수지와 실리콘 폴리머의 축합 반응 산물을 포함한다. 바람직하게, 실리콘 수지는 30 내지 80 중량부의 양으로 반응하여 감압 접착제를 형성하고, 실리콘 폴리머는 20 내지 70 중량부의 양으로 반응하여 감압 접착제를 형성한다. 이들 중량부 모두는 감압 접착제 100 중량부를 기준으로 한다. 필요하지는 않지만, 감압 접착제는 촉매량의 축합 촉매를 포함할 수 있다. 감압 접착제를 구성하기 위하여 광범위한 실리콘 수지 및 실리콘 폴리머가 적합하다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제는 하기의 반응 산물이다:
(a) 하기의 축합 반응 산물을 포함하며 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물:
(a1) 실리콘 수지,
(a2) 실리콘 폴리머 및
(a3) 상기 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 제공하는 실리콘-함유 캡핑제,
상기 실리콘-함유 캡핑제는 일반식 XYR'bSiZ3-b를 가지며,
X는 일반식 AE-의 일가 라디칼이며
E는 -O- 또는 -NH-이며, A는 아크릴기 또는 메타크릴기이며,
Y는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이가 알킬렌 라디칼이며,
R'은 메틸 또는 페닐 라디칼이며,
Z는 일가 가수분해성 유기 라디칼 또는 할로겐이며
b는 0 또는 1이며;
실리콘 수지 및 실리콘 폴리머는 반응하여 감압 접착제를 형성하며, 실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 수지와 실리콘 폴리머의 반응 전에, 반응 중에, 또는 반응 후에 도입되며,
실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 수지와 실리콘 폴리머가 축합 반응하여 감압 접착제를 형성한 후에, 감압 접착제와 반응하거나; 또는
실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 실리콘 수지 및 실리콘 폴리머와 인 시츄로 반응하며;
(b) 에틸렌성 불포화 모노머; 및
(c) 개시제.
본 발명에 이용된 실리콘 아크릴 하이브리드 조성물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(ⅰ) 하기의 축합 반응 산물을 포함하며 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물을 제공하는 단계:
실리콘 수지,
실리콘 폴리머 및
상기 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 제공하는 실리콘-함유 캡핑제,
상기 실리콘-함유 캡핑제는 일반식 XYR'bSiZ3-b를 가지며,
X는 일반식 AE-의 일가 라디칼이며
E는 -O- 또는 -NH-이며, A는 아크릴기 또는 메타크릴기이며,
Y는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이가 알킬렌 라디칼이며,
R'은 메틸 또는 페닐 라디칼이며,
Z는 일가 가수분해성 유기 라디칼 또는 할로겐이며
b는 0 또는 1이며;
실리콘 수지 및 실리콘 폴리머는 반응하여 감압 접착제를 형성하며, 실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 수지와 실리콘 폴리머의 반응 전에, 반응 중에, 또는 반응 후에 도입되며,
실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 수지와 실리콘 폴리머가 축합 반응하여 감압 접착제를 형성한 후에, 감압 접착제와 반응하거나; 또는
실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 실리콘 수지 및 실리콘 폴리머와 인 시츄로 반응하며;
(ⅱ) 개시제의 존재 하에, 에틸렌성 불포화 모노머 및 단계 (ⅰ)의 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물을 선택적으로 50 내지 100℃, 또는 65 내지 90℃의 온도에서, 중합하여, 실리콘 아크릴 하이브리드 조성물을 형성하는 단계.
에틸렌성 불포화 모노머 및 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물의 중합 중에, 실리콘 대 아크릴 비는 원하는 대로 제어되고 최적화될 수 있다. 실리콘 대 아크릴 비는 상기 방법에서 또는 방법 중에 다양한 메커니즘에 의해 제어될 수 있다. 하나의 이러한 메커니즘의 예는 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물에 대한 에틸렌성 불포화 모노머 또는 모노머들의 속도 제어된 첨가이다. 특정 적용에서, 실리콘계 서브종 또는 전체 실리콘 함량이 아크릴레이트계 서브종 또는 전체 아크릴 함량을 초과하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 적용에서, 그 반대가 사실인 것이 바람직할 수 있다. 최종 적용에 무관하게, 전술한 바와 같이, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물은 실리콘 아크릴 하이브리드 조성물 100 중량부를 기준으로 약 5 내지 약 95 중량부, 더욱 바람직하게 약 25 내지 약 75 중량부, 더욱 더 바람직하게 40 내지 약 60 중량부의 양으로 존재하는 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 본 발명에 이용된 실리콘 아크릴 하이브리드 조성물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(ⅰ) 하기의 축합 반응 산물을 포함하며 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물을 제공하는 단계:
실리콘 수지,
실리콘 폴리머 및
상기 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 제공하는 실리콘-함유 캡핑제,
상기 실리콘-함유 캡핑제는 일반식 XYR'bSiZ3-b를 가지며,
X는 일반식 AE-의 일가 라디칼이며
E는 -O- 또는 -NH-이며, A는 아크릴기 또는 메타크릴기이며,
Y는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이가 알킬렌 라디칼이며,
R'은 메틸 또는 페닐 라디칼이며,
Z는 일가 가수분해성 유기 라디칼 또는 할로겐이며
b는 0 또는 1이며;
실리콘 수지 및 실리콘 폴리머는 반응하여 감압 접착제를 형성하며, 실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 수지와 실리콘 폴리머의 반응 전에, 반응 중에, 또는 반응 후에 도입되며,
실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 수지와 실리콘 폴리머가 축합 반응하여 감압 접착제를 형성한 후에, 감압 접착제와 반응하거나; 또는
실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 실리콘 수지 및 실리콘 폴리머와 인 시츄로 반응하며;
(ⅱ) 50℃ 내지 100℃의 온도에서, 개시제의 존재 하에, 제1 용매에서, 에틸렌성 불포화 모노머 및 단계 (ⅰ)의 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물을 중합하여, 실리콘 아크릴 하이브리드 조성물을 형성하는 단계;
(ⅲ) 제1 용매를 제거하는 단계; 및
(ⅳ) 제2 용매를 첨가하여, 실리콘 아크릴 하이브리드 조성물을 형성하는 단계,
여기에서, 실리콘 아크릴 하이브리드 조성물의 상 배열은 제2 용매의 선택에 의해 선택적으로 제어된다.
본 발명에 이용되는 실리콘 아크릴 하이브리드 PSA 조성물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(ⅰ) 하기의 축합 반응 산물을 포함하며 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물을 제공하는 단계:
실리콘 수지,
실리콘 폴리머 및
상기 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 제공하는 실리콘-함유 캡핑제,
상기 실리콘-함유 캡핑제는 일반식 XYR'bSiZ3-b를 가지며,
X는 일반식 AE-의 일가 라디칼이며
E는 -O- 또는 -NH-이며, A는 아크릴기 또는 메타크릴기이며,
Y는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이가 알킬렌 라디칼이며,
R'은 메틸 또는 페닐 라디칼이며,
Z는 일가 가수분해성 유기 라디칼 또는 할로겐이며
b는 0 또는 1이며;
실리콘 수지 및 실리콘 폴리머는 반응하여 감압 접착제를 형성하며, 실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 수지와 실리콘 폴리머의 반응 전에, 반응 중에, 또는 반응 후에 도입되며,
실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 수지와 실리콘 폴리머가 축합 반응하여 감압 접착제를 형성한 후에, 감압 접착제와 반응하거나; 또는
실리콘-함유 캡핑제는 실리콘 실리콘 수지 및 실리콘 폴리머와 인 시츄로 반응하며;
(ⅱ) 50℃ 내지 100℃의 온도에서, 개시제의 존재 하에, 제1 용매에서, 에틸렌성 불포화 모노머 및 단계 (ⅰ)의 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물을 중합하여, 실리콘 아크릴 하이브리드 조성물을 형성하는 단계;
(ⅲ) 제1 용매보다 높은 끓는점을 갖는 프로세싱 용매를 첨가하는 단계; 및
(ⅳ) 제1 용매의 대부분이 선택적으로 제거되도록 70℃ 내지 150℃의 온도에거 열을 가하는 단계;
(ⅴ) 프로세싱 용매를 제거하는 단계; 및
(ⅵ) 제2 용매를 첨가하여, 실리콘 아크릴 하이브리드 조성물을 형성하는 단계,
여기에서, 실리콘 아크릴 하이브리드 조성물의 상 배열은 제2 용매의 선택에 의해 선택적으로 제어된다.
이전 단락에 따른 실리콘 수지는, 각각의 4관능성 실록시 단위(tetrafunctional siloxy units)에 대하여 0.1 내지 0.9, 바람직하게 0.6 내지 0.9의 트리오가노실록시 단위인 비율로, 화학식 RX 3SiO1/2의 트리오가노실록시(triorganosiloxy units) 단위 및 화학식 SiO4/2의 4관능성 실록시 단위를 포함하는 코폴리머를 함유할 수 있다. 바람직하게, 각각의 RX는 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 일가 탄화수소 라디칼, 비닐기, 하이드록실기 또는 페닐기를 나타낸다.
이전 단락에 따른 실리콘 폴리머는 적어도 하나의 폴리디오가노실록산을 포함할 수 있으며, 바람직하게 하이드록실기, 알콕시기, 하이드라이드기, 비닐기, 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 기능기로 말단 캡핑(말단 블로킹)된다. 디오가노치환기는 디메틸, 메틸비닐, 메틸페닐, 디페닐, 메틸에틸, (3,3,3-트리플루오로프로필)메틸 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 디오가노치환기는 디메틸기만을 포함한다. 폴리디오가노실록산의 분자량은 전형적으로 약 50,000 내지 약 1,000,000, 바람직하게, 약 80,000 내지 약 300,000의 범위이다. 바람직하게, 폴리디오가노실록산은 말단 블로킹 TRXASiO1/2 단위로 종결된 ARXSiO 단위를 포함하며, 폴리디오가노실록산은 25℃에서 약 100 센티포아즈 내지 약 30,000,000 센티포아즈의 점도를 가지며, 각각의 A 라디칼은 독립적으로 RX 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 할로탄화수소 라디칼로부터 선택되며, 각각의 T 라디칼은 독립적으로 RX, OH, H 또는 ORY로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 RY는 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다.
바람직한 실리콘 수지 및 바람직한 실리콘 폴리머의 형태를 사용하는 예로서, 감압 접착제의 일 형태는, (ⅰ) 실리콘 결합 하이드록실 라디칼을 함유하고, 존재하는 각각의 SiO4/2 단위에 대하여 0.6 내지 0.9의 RX 3SiO1/2 단위의 몰 비로 RX 3SiO1/2 단위 및 SiO4/2 단위로 본질적으로 이루어지는 적어도 하나의 수지 코폴리머 30 내지 80 중량부, (ⅱ) 말단 블로킹 TRXASiO1/2 단위로 종결된 ARXSiO 단위를 포함하는 적어도 하나의 폴리디오가노실록산 약 20 내지 약 70 중량부, 여기에서, 폴리디오가노실록산은 25℃에서 약 100 센티포아즈 내지 약 30,000,000 센티포아즈의 점도를 가지며, 각각의 RX는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 일가 유기 라디칼이며, 각각의 A 라디칼은 RX 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 할로탄화수소 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 T 라디칼은 RX, OH, H 또는 ORY로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 각가의 RY는 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼임, 충분한 양의 (ⅲ) 5,000 내지 15,000, 더욱 전형적으로 8,000 내지 13,000, ppm의 실라놀 함량 또는 농도를 제공할 수 있는 하기 기재된, 말단 블로킹제로도 나타내어지는 적어도 하나의 실리콘-함유 캡핑제, 바람직한 경우, (ⅱ)에 의해 제공되지 않는 경우, 추가적인 촉매량의 (ⅳ) 마일드한 실라놀 축합 촉매, 필요한 경우, (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ) 및 (ⅳ)의 혼합물의 점도를 감소시키기 위하여, 유효량의 (ⅴ) (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ) 및 (ⅳ)에 대하여 불활성인 유기 용매를 혼합하고, 실질적인 양의 실리콘-함유 캡핑제 또는 캡핑제들이 (ⅰ) 및 (ⅱ)의 실리콘 결합 하이드록실 라디칼 및 T 라디칼과 적어도 반응할 때까지 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ) 및 (ⅳ)의 혼합물을 축합함으로써 제조된다. 추가적인 오가노실리콘 말단 블로킹제가 본 발명의 실리콘-함유 캡핑제 또는 캡핑제들 (ⅲ)과 함께 사용될 수 있다.
이전 단락에 따른 실리콘-함유 캡핑제는 아크릴레이트 기능성 실란, 아크릴레이트 기능성 실라잔, 아크릴레이트 기능성 디실라잔, 아크릴레이트 기능성 디실록산, 메타크릴레이트 기능성 실란, 메타크릴레이트 기능성 실라잔, 메타크릴레이트 기능성 디실라잔, 메트-아크릴레이트 기능성 디실록산 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 일반식 XYR'bSiZ3-b인 것으로 기재될 수 있으며, X는 일반식 AE-의 일가 라디칼이며, E는 -O- 또는 -NH-이며, A는 아크릴기 또는 메타크릴기이며, Y는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이가 알킬렌 라디칼이며, R'는 메틸 또는 페닐 라디칼이며, Z는 일가 가수분해성 유기 라디칼 또는 할로겐이며, b는 0, 1 또는 2이다. 바람직하게 일가 가수분해성 유기 라디칼은 일반식 R"O를 가지며, R"는 알킬렌 라디칼이다. 가장 바람직하게, 이 특정 말단 블로킹제는 -메타크릴옥시프로필디메틸클로로실란, -메타크릴옥시프로필디클로로실란, -메타크릴옥시프로필트리클로로실란, -메타크릴옥시프로필디메틸메톡시실란, -메타크릴옥시프로필메틸디메톡시실란, -메타크릴옥시프로필트리메톡시실란, -메타크릴옥시프로필디메틸에톡시실란, -메타크릴옥시프로필메틸디에톡시실란, -메타크릴옥시프로필트리에톡시실란, 메타크릴옥시메틸)디메틸메톡시실란, 메타크릴옥시메틸)메틸디메톡시실란, 메타크릴옥시메틸)트리메톡시실란, 메타크릴옥시메틸)디메틸에톡시실란, 메타크릴옥시메틸)메틸디에톡시실란, 메타크릴옥시메틸트리에톡시실란, 메타크릴옥시-프로필트리이소프로폭시실란, -메타크릴옥시프로필디메틸실라잔, -아크릴옥시-프로필디메틸클로로실란, -아크릴옥시프로필디클로로실란, -아크릴옥시프로필-트리클로로실란, -아크릴옥시프로필디메틸메톡시실란, -아크릴옥시-프로필메틸디메톡시실란, -아크릴옥시프로필트리메톡시실란, -아크릴옥시프로필-디메틸실라잔, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이전 단락에 따른 에틸렌성 불포화 모노머는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 임의의 모노머일 수 있다. 바람직하게, 이전 단락에 따른 에틸렌성 불포화 모노머는 지방족 아크릴레이트, 지방족 메타크릴레이트, 지환족 아크릴레이트, 지환족 메타크릴레이트 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물일 수 있다. 각각의 화합물, 지방족 아크릴레이트, 지방족 메타크릴레이트, 지환족 아크릴레이트 및 지환족 메타크릴레이트는 알킬 라디칼을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 화합물의 알킬 라디칼은 20개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 에틸렌성 불포화 모노머의 하나로서 선택될 수 있는 지방족 아크릴레이트는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, n-부틸 아크릴레이트, iso-부틸 아크릴레이트, tert-부틸 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, iso-옥틸 아크릴레이트, iso-노닐 아크릴레이트, iso-펜틸 아크릴레이트, 트리데실 아크릴레이트, 스테아릴 아크릴레이트, 라우릴 아크릴레이트, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 에틸렌성 불포화 모노머의 하나로서 선택될 수 있는 지방족 메타크릴레이트는 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, iso-부틸 메타크릴레이트, tert-부틸 메타크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, iso-옥틸 메타크릴레이트, iso-노닐 메타크릴레이트, iso-펜틸 메타크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트, 스테아릴 메타크릴레이트, 라우릴 메타크릴레이트, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 에틸렌성 불포화 모노머의 하나로서 선택될 수 있는 지환족 아크릴레이트는 사이클로헥실 아크릴레이트이며, 에틸렌성 불포화 모노머의 하나로서 선택될 수 있는 지환족 메타크릴레이트는 사이클로헥실 메타크릴레이트이다.
실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제 제조에 이용되는 에틸렌성 불포화 모노머는 하나 이상의 에틸렌성 불포화 모노머일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 에틸렌성 불포화 모노머의 조합이 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물 및 개시제와 함께 중합될 수 있으며, 더욱 구체적으로 공중합될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제는 적어도 2종의 상이한 에틸렌성 불포화 모노머, 바람직하게 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트로부터 선택되며, 더욱 바람직하게 아크릴 모노머로서, 50% 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 50% 메틸 아크릴레이트 비율의, 또는 60% 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 40% 메틸 아크릴레이트 비율의 적어도 2종의 에틸렌성 불포화 모노머를 이용하여 제조된다.
이전 단락에 따른 개시제는 실리콘 아크릴 하이브리드를 형성하기 위하여 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물 및 에틸렌성 불포화 모노머의 중합을 개시하는데 적합한 임의의 물질일 수 있다. 예를 들면, 퍼옥사이드, 아조 화합물, 산화환원(redox) 개시제 및 광개시제의 군으로부터 선택되는 자유 라디칼 개시제가 이용될 수 있다.
이전 단락에 따라 이용될 수 있는 추가적인 적합한 실리콘 수지, 실리콘 폴리머, 실리콘-함유 캡핑제, 에틸렌성 불포화 모노머 및 개시제는 WO 2007/145996, EP 2 599 847 A1 및 WO 2016/130408에 상세하게 설명되어 있다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 실리콘 폴리머, 실리콘 수지 및 아크릴 폴리머의 반응 산물을 포함하며, 아크릴 폴리머는 공유적으로 자가-가교결합되고 실리콘 폴리머 및/또는 실리콘 수지에 공유적으로 결합한다.
본 발명의 특정 다른 실시형태에 따르면, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 실리콘 폴리머, 실리콘 수지 및 아크릴 폴리머의 반응 산물을 포함하며, 실리콘 수지는 각각의 SiO4/2에 대하여 0.1 내지 0.9 R3SiO1/2 단위의 몰 비로 트리오가노실록시 단위 R3SiO1/2 및 4관능성 실록시 단위 SiO4/2를 함유하며, R은 유기기이다.
아크릴 폴리머는 적어도 알콕시실릴 기능성 모노머, 폴리실록산-함유 모노머, 할로실릴 기능성 모노머 또는 알콕시 할로실릴 기능성 모노머를 포함할 수 있다. 바람직하게, 아크릴 폴리머는 트리알콕실실릴 (메트)아크릴레이트, 디알콕시알킬실릴 (메트)아크릴레이트, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 알콕시실릴 기능성 모노머로부터 제조되거나, 또는 말단 캡핑된 알콕시실릴 기능기를 포함한다. 알콕시실릴 기능기는 바람직하게 트리메톡실실릴기, 디메톡시메틸실릴기, 트리에톡실실릴, 디에톡시메틸실릴기 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
아크릴 폴리머는 폴리실록산-함유 모노머를 포함하는 혼합물로부터, 바람직하게 폴리디메틸실록산 모노 (메트)아크릴레이트를 포함하는 혼합물로부터 제조될 수 있다.
실릴 기능성 모노머는 전형적으로 아크릴 폴리머의 0.2 내지 20 중량%의 양으로 이용될 것이며, 더욱 바람직하게 실릴 기능성 모노머의 양은 아크릴 폴리머의 약 1.5 내지 약 5 중량%의 범위일 것이다.
폴리실록산-함유 모노머의 양은 전형적으로 아크릴 폴리머의 1.5 내지 50 중량%의 양으로 이용될 것이며, 더욱 바람직하게 폴리실록산-함유 모노머의 양은 아크릴 폴리머의 5 내지 15 중량% 범위이다.
대안으로, 아크릴 폴리머는 아크릴과 폴리실록산의 블록 또는 그라프트 코폴리머를 포함한다. 폴리실록산 블록 코폴리머의 예는 폴리디메틸실록산-아크릴 블록 코폴리머이다. 실록산 블록의 바람직한 양은 전체 블록 폴리머의 10 내지 50 중량%이다.
아크릴 폴리머는 알킬 (메트)아크릴레이트 모노머를 포함한다. 이용될 수 있는 알킬 (메트)아크릴레이트는 알킬기 내에 약 18개 이하의 탄소 원자, 바람직하게 알킬기 내에 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 약 0℃ 미만의 호모폴리머 Tg를 갖는 바람직한 저 유리전이온도 (Tg) 알킬 아크릴레이트는 알킬기에 약 4 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지며, 부틸 아크릴레이트, 아밀 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 그 이성질체 및 그 조합을 포함한다. 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 이소옥틸 아크릴레이트가 특히 바람직하다. 아크릴 폴리머 성분은 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 이소부틸 메타크릴레이트와 같은 높은 Tg를 갖는 (메트)아크릴레이트 모노머를 더 포함할 수 있다.
아크릴 폴리머 성분은 수득된 접착제의 콜드 플로우 특성(cold flow properties)을 향상시키기 위하여 폴리이소부틸렌기를 더 포함할 수 있다.
아크릴 폴리머 성분은 질소-함유 극성 모노머를 포함할 수 있다. 예는 N-비닐 피롤리돈, N-비닐 카프로락탐, N-tertiary 옥틸 아크릴아미드, 디메틸 아크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드, N-tertiary 부틸 아크릴아미드, N-이소프로필 아크릴아미드, 시아노에틸아크릴레이트, N-비닐 아세트아미드 및 N-비닐 포름아미드를 포함한다.
아크릴 폴리머 성분은 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 하이드록시프로필 아크릴레이트 및/또는 하이드록시프로필 메타크릴레이트와 같은 일 이상의 하이드록실 함유 모노머를 포함할 수 있다.
아크릴 폴리머 성분은, 원하는 경우, 카르복실산 함유 모노머를 포함할 수 있다. 유용한 카르복실산은 바람직하게 약 3 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유하며, 그 중에서, 아크릴산, 메타크릴산, 이타콘산, β-카르복시에틸 아크릴레이트 등을 포함한다. 아크릴산이 특히 바람직하다.
다른 유용한 잘 알려진 코모노머는 비닐 아세테이트, 스티렌, 사이클로헥실 아크릴레이트, 알킬 디(메트)아크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트 및 알릴 글리시딜 에테르, 및 예를 들면, 폴리(스티릴)메타크릴레이트와 같은 매크로머(macromers)를 포함한다.
본 발명의 실시에 이용될 수 있는 하나의 아크릴 폴리머는 약 90 내지 약 99.5 중량%의 부틸 아크릴레이트 및 약 0.5 내지 약 10 중량%의 디메톡시메틸실릴 메타크릴레이트를 포함하는 아크릴 폴리머이다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 a) 실리콘 폴리머를 실리콘 수지와 반응시켜 결과적인 생성물을 형성하고, b) a)의 결과적인 생성물을 반응성 기능기를 함유하는 아크릴 폴리머와 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 성분들은 유기 용매에서 반응한다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 a) 실리콘 수지를 반응성 기능기를 함유하는 아크릴 폴리머와 반응시켜 결과적인 생성물을 형성하고, b) a)의 결과적인 생성물을 실리콘 폴리머와 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 성분들은 유기 용매에서 반응한다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 a) 실리콘 폴리머를 반응성 기능기를 함유하는 아크릴 폴리머와 반응시켜 결과적인 생성물을 형성하고, b) a)의 결과적인 생성물을 실리콘 수지와 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 성분들은 유기 용매에서 반응한다.
이전 단락에 따라 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 제공하기 위하여 실리콘 폴리머, 실리콘 수지 및 아크릴 폴리머와 함께 화학적으로 반응하는데 이용될 수 있는 다른 적합한 아크릴 폴리머, 실리콘 수지 및 실리콘 폴리머는 WO 2010/124187에 상세하게 설명된다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, TTS에 이용되는 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 일 이상의 비하이브리드(non-hybrid) 폴리머와 혼합되며, 바람직하게 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 일 이상의 비하이브리드 감압 접착제(예를 들어, 폴리실록산 또는 아크릴레이트에 기초하는 감압 접착제)와 혼합된다.
비하이브리드 폴리머
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, TTS는 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에 더하여 일 이상의 비하이브리드 폴리머를 포함한다.
비하이브리드 폴리머(예를 들어, 비하이브리드 감압 접착제)는 하이브리드 종을 포함하지 않는 폴리머(예를 들어, 폴리머계 감압 접착제)이다. 폴리실록산, 아크릴레이트, 폴리이소부틸렌, 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머에 기초하는 비하이브리드 폴리머(예를 들어, 비하이브리드 감압 접착제)가 바람직하다.
비하이브리드 폴리머(예를 들어, 비하이브리드 감압 접착제)는 활성제-함유 층 구조에, 및/또는 접착제 오버레이에 함유될 수 있다.
비하이브리드 감압 접착제는 일반적으로 n-헵탄 및 에틸 아세테이트와 같은 용매에 제공되고 이용된다. 감압 접착제의 고체 함량은 일반적으로 30% 내지 80%이다.
본 발명에 따른 적합한 비하이브리드 폴리머는 예를 들어, 상표명 BIO-PSAs (폴리실록산에 기초하는 감압 접착제), OppanolTM (폴리이소부틸렌), JSR-SIS (스티렌-이소프렌-스티렌 코폴리머) 또는 Duro-TakTM (아크릴 폴리머)로 상업적으로 입수가능하다.
폴리실록산에 기초하는 폴리머는 실리콘계 폴리머 또는 실리콘 폴리머, 또는 실리콘으로도 나타내어질 수 있다. 폴리실록산에 기초하는 감압 접착제는 실리콘계 감압 접착제, 또는 실리콘 감압 접착제로도 나타내어질 수 있다. 이러한 폴리실록산에 기초하는 감압 접착제는 젖은 피부를 포함하는 다양한 피부 타입에 대한 적합한 점착성 및 빠른 결합, 적합한 접착 및 응집 품질, 피부에 대하여 오래 지속되는 접착성, 높은 정도의 유연성, 습기에 대한 투과성 및 많은 활성제 및 필름 물질에 대한 상용성을 제공한다. 충분한 아민 저항성을 제공할 수 있어, 아민 존재 하에 향상된 안정성을 제공할 수 있다. 그러한 감압 접착제는, 실라놀 말단 블로킹된 폴리디메틸실록산과 실리케이트 수지(실리카 수지로도 나타내어짐)의 축합 반응에 의하여, 폴리실록산에 기초하는 감압 접착제가 제조되며, 아민 안정성을 위하여 잔류 실라놀 기능기가 추가적으로 트리메틸실록시기로 캡핑되는, 폴리머 중 수지(resin-in-polymer) 개념에 기초한다. 실라놀 말단 블로킹된 폴리디메틸실록산 함량은 점탄성 거동의 점성 성분에 기여하고, 접착제의 젖음(wetting) 및 퍼짐(spreadability) 특성에 영향을 미친다. 수지는 점착 및 강화제로서 작용하며, 탄성 성분에 참여한다. 실라놀 말단 블로킹된 폴리디메틸실록산과 수지 사이의 정확한 균형은 정확한 접착 특성을 가능하게 한다.
상기 관점에서, 실리콘 폴리머 및 특히 실리콘계 감압 접착제는 일반적으로 실라놀 말단 블로킹된 폴리디메틸실록산과 실리케이트 수지의 중축합에 의해 얻어질 수 있다. 아민-상용성 실리콘 폴리머는, 폴리머의 실라놀 함량을 감소시키기 위하여, 실리콘 폴리머를 트리메틸실릴(예를 들어, 헥사메틸디실라잔)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 결과적으로, 잔류 실라놀 기능기는 적어도 부분적으로, 바람직하게 대부분 또는 완전히 트리메틸실록시기로 캡핑된다.
상기한 바와 같이, 실리콘계 폴리머의 점착성은 70:30 내지 50:50, 바람직하게 65:35 내지 55:45의 범위인 것이 바람직한 수지 대 폴리머 비율, 즉 실리케이트 수지에 대한 실라놀 말단 블로킹된 폴리디메틸실록산의 비에 의해 개질될 수 있다. 점착성은 수지에 대한 폴리디메틸실록산의 양이 증가함에 따라 증가할 것이다. 고 점착성 실리콘계 폴리머는 바람직하게 55:45의 수지 대 폴리머 비율을 가지며, 중간 점착성 실리콘계 폴리머는 바람직하게 60:40의 수지 대 폴리머 비율을 가지며, 저 점착성 실리콘계 폴리머는 바람직하게 65:35의 수지 대 폴리머 비율을 갖는다. 고 점착성 실리콘계 폴리머는 바람직하게 약 5 × 106 Poise의 30℃ 및 0.01 rad/s에서의 복소 점도를 가지며, 중간 점착성 실리콘계 폴리머는 바람직하게 약 5 × 107 Poise의 30℃ 및 0.01 rad/s에서의 복소 점도를 가지며, 저 점착성 실리콘계 폴리머는 바람직하게 약 5 × 108 Poise의 30℃ 및 0.01 rad/s에서의 복소 점도를 갖는다. 고 점착성 아민-상용성 실리콘계 폴리머는 바람직하게 약 5 × 106 Poise의 30℃ 및 0.01 rad/s에서의 복소 점도를 가지며, 중간 점착성 아민-상용성 실리콘계 폴리머는 바람직하게 약 5 × 108 Poise의 30℃ 및 0.01 rad/s에서의 복소 점도를 가지며, 저 점착성 아민-상용성 실리콘계 폴리머는 바람직하게 약 5 × 109 Poise의 30℃ 및 0.01 rad/s에서의 복소 점도를 갖는다.
상업적으로 이용가능한 실리콘계 PSA 조성물의 예는 Dow Corning에 의해 n-헵탄 또는 에틸 아세테이트에서 제조 및 전형적으로 공급되는 표준 BIO-PSA series (7-4400,7-4500 및 7-4600 series), 아민 상용성 (말단 캠핑된) BIO-PSA series (7100, 7-4200 및 7-4300 series) 및 Dow Corning에 의해 용매 무함유로 제조 및 전형적으로 공급되는 Soft Skin Adhesives series (7-9800)를 포함한다. 예를 들면, BIO-PSA 7-4201은 450 mPa s의 25℃에서의 용액 점도 및 헵탄에서 약 70% 고체 함량, 및 1 × 108 Poise의 30℃ 및 0.01 rad/s에서의 복소 점도에 의해 특성화된다. BIO-PSA 7-4301은 500 mPa s의 25℃에서의 용액 점도 및 약 70% 고체 함량, 및 5 × 106 Poise의 30℃ 및 0.01 rad/s에서의 복소 점도에 의해 특성화된다
실리콘 폴리머, 특히 폴리실록산에 기초하는 감압 접착제는 n-헵탄, 에틸 아세테이트 또는 다른 휘발성 실리콘 유체와 같은 용매에서 공급되고 이용된다. 용매에서 실리콘 폴리머의 고체 함량은 일반적으로 60 내지 80 %, 바람직하게 70 내지 80%, 또는 60 내지 70%이다. 통상의 기술자는 고체 함량이 적합한 양의 용매를 첨가함으로써 조정될 수 있음을 알고 있다.
실리콘 폴리머, 특히 폴리실록산에 기초하는 감압 접착제는 n-헵탄, 에틸 아세테이트 또는 다른 휘발성 실리콘 유체와 같은 용매에서 공급되고 이용된다. 용매에서 실리콘 폴리머의 고체 함량은 일반적으로 60 내지 80 %, 바람직하게 70 내지 80%, 또는 60 내지 70%이다. 통상의 기술자는 고체 함량이 적합한 양의 용매를 첨가함으로써 조정될 수 있음을 알고 있다.
예를 들어, Dow Corning으로부터 입수가능한, 실리콘 폴리머 특히, 폴리실록산에 기초하는 감압 접착제는 하기 반응식에 따라 얻어질 수 있다.
이와 같은 실리콘 폴리머는 표준 실리콘 접착제로 나타내어지며, 예를 들어, 용매 n-헵탄에서 제공되는(코드 "01"로 표시됨) 상표명 BIO-PSA 7-4401, BIO-PSA-7-4501, 또는 BIO-PSA 7-4601로, 또는 용매 에틸 아세테이트에서 제공되는(코드 "02"로 표시됨) BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4502, 및 BIO 7-4602로, Dow Corning으로부터 입수가능하다. 용매 중의 전형적인 고체 함량은 60 내지 75 %의 범위이다. 코드 "44"는 저 점착성에 이르는 65:35의 수지 대 폴리머 비율을 나타내며, 코드 "45"는 중간 점착성에 이르는 60:40의 수지 대 폴리머 비율을 나타내며, 코드 "46"은 고 점착성에 이르는 55:45의 수지 대 폴리머 비율을 나타낸다.
예를 들어, Dow Corning으로부터 입수가능한, 아민-상용성 실리콘 폴리머 특히, 폴리실록산에 기초하는 아민-상용성 감압 접착제는 하기 반응식에 따라 얻어질 수 있다.
이와 같은 아민-상용성 실리콘 폴리머는 용매 n-헵탄에서 제공되는(코드 "01"로 표시됨) 상표명 BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA-7-4201, 또는 BIO-PSA 7-4301로, 또는 용매 에틸 아세테이트에서 제공되는(코드 "02"로 표시됨) 상표명 BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4202, 및 BIO 7-4302로 Dow Corning으로부터 입수가능하다. 용매 중의 전형적인 고체 함량은 60 내지 75 %의 범위이다. 코드 "41"은 저 점착성에 이르는 65:35의 수지 대 폴리머 비율을 나타내며, 코드 "42"는 중간 점착성에 이르는 60:40의 수지 대 폴리머 비율을 나타내며, 코드 "43"은 고 점착성에 이르는 55:45의 수지 대 폴리머 비율을 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 폴리실록산에 기초하는 감압 접착제는 바람직하게 50 RPM에서 스핀들 넘버 5를 구비한 브룩필드 RVT를 이용하여 측정된, 약 150 mPa s를 넘는, 또는 약 200 mPa s 내지 약 700 mPa s의 25℃에서의 용액 점도 및 n-헵탄에서 60%의 고체 함량에 의해 특성화된다. 이들은, 또한, 약 1 × 109 Poise 미만, 또는 약 l × 105 내지 약 9 × 108 Poise의 30℃ 및 0.01 rad/s에서의 복소 점도에 의해 특성화된다.
본 발명에 따른 적합한 폴리이소부틸렌은 상표명 Oppanol®로 상업적으로 이용가능하다. 고분자량 폴리이소부틸렌 (B100/B80) 및 저분자량 폴리이소부틸렌 (B10, B11, B12, B13)의 조합이 이용될 수 있다. 고분자량 폴리이소부틸렌에 대한 저분자량 폴리이소부틸렌의 적합한 비율은 100:1 내지 1:100, 바람직하게 95:5 내지 40:60, 더욱 바람직하게 90:10 내지 80:20의 범위이다. 폴리이소부틸렌 조합에 대한 바람직한 예는 85/15 비율의 B10/B100이다. Oppanol® B100은 1,110,000의 점도 평균 분자량 Mv 및 1,550,000의 중량 평균 분자량 Mw 및 2.9의 평균 분자량 분포 Mw/Mn를 갖는다. Oppanol® B10은 40,000 점도 평균 분자량 Mv, 53,000의 중량 평균 분자량 Mw 및 3.2의 평균 분자량 분포 Mw/Mn를 갖는다. 특정 실시형태에서, 폴리부텐이 폴리이소부틸렌에 첨가될 수 있다. 용매에서 폴리이소부틸렌의 고체 함량은 일반적으로 30 내지 50 %, 바람직하게 35 내지 40 %이다. 통상의 기술자는 적합한 양의 용매를 첨가함으로써 고체 함량이 조정될 수 있음을 알고 있다.
아크릴레이트에 기초하는 감압 접착제는 아크릴레이트계 감압 접착제, 또는 아크릴레이트 감압 접착제로도 나타내어질 수 있다. 아크릴레이트에 기초하는 감압 접착제는 바람직하게 30% 내지 60%의 고체 함량을 가질 수 있다. 그러한 아크릴레이트계 감압 접착제는 하이드록시기, 카르복실산기, 중화된 카르복실산기 및 그 혼합물과 같은 기능기를 포함할 수 있거나, 또는 포함하지 않을 수 있다. 따라서, 용어 "기능기"는 특히 하이드록시기, 카르복실산기, 및 탈양성자화된 카르복실산기를 나타낸다.
상응하는 상업적인 제품은 예를 들어, 상표명 Duro Tak®으로 Henkel로부터 입수가능하다. 그러한 아크릴레이트계 감압 접착제는 아크릴산, 부틸아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 글리시딜메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸아크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, t-옥틸아크릴아미드 및 비닐아세테이트의 일 이상으로부터 선택되는 모노머에 기초하며, 에틸 아세테이트, 헵탄, n-헵탄, 헥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2,4-펜탄디온, 톨루엔 또는 자일렌 또는 그 혼합물에서 제공된다.
특정 아크릴레이트계 감압 접착제는 하기로서 입수가능하다:
- Duro-TakTM 387-2287 또는 Duro-TakTM 87-2287 (가교결합제 없이 에틸 아세테이트 중의 용액으로 제공되는, 비닐 아세테이트, 2-에틸헥실-아크릴레이트, 2-하이드록시에틸-아크릴레이트 및 글리시딜-메타크릴레이트에 기초하는 코폴리머),
- Duro-TakTM 387-2516 또는 Duro-TakTM 87-2516 (티타늄 가교결합제와 함께 에틸 아세테이트, 에탄올, n-헵탄 및 메탄올 중의 용액으로 제공되는, 비닐 아세테이트, 2-에틸헥실-아크릴레이트, 2-하이드록시에틸-아크릴레이트 및 글리시딜-메타크릴레이트에 기초하는 코폴리머),
- Duro-TakTM 387-2051 또는 Duro-TakTM 87-2051 (에틸 아세테이트 및 헵탄에서의 용액으로 제공되는, 아크릴산, 부틸아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트 및 비닐 아세테이트에 기초하는 코폴리머),
- Duro-TakTM 387-2353 또는 Duro-TakTM 87-2353 (에틸 아세테이트 및 헥산 중의 용액으로 제공되는, 아크릴산, 2-에틸헥실아크릴레이트, 글리시딜메타크릴레이트 및 메틸아크릴레이트에 기초하는 코폴리머),
- Duro-TakTM 87-4098 (에틸 아세테이트 중의 용액으로 제공되는, 2-에틸헥실-아크릴레이트 및 비닐 아세테이트에 기초하는 코폴리머).
추가적인 폴리머가 응집 및/또는 접착을 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다.
특정 폴리머는 특히 콜드 플로우(cold flow)를 감소시키므로, 추가적인 폴리머로 특히 바람직하다. 이러한 폴리머 조성물은 종종 매우 점도에도 불구하고, 매우 느리게 유동하는 능력을 나타내기 때문에, 폴리머 매트릭스는 콜드 플로우를 나타낼 수 있다. 따라서, 저장 중에, 매트릭스는 백킹층의 에지를 통하여 어느 정도 흐를 수 있다. 이는, 저장 안정성에 문제가 있으며, 특정 폴리머의 첨가에 의해 방지될 수 있다. 염기성 아크릴레이트 폴리머(예를 들어, Eudragit® E100)는 예를 들어, 콜드 플로우를 감소시키기 위하여 이용될 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 매트릭스 층 조성물은 예를 들어, Eudragit® E100으로서, 염기성 폴리머, 특히 아민-기능성 아크릴레이트를 추가적으로 포함한다. Eudragit® E100은 2:1:1 비율을 갖는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 양이온성 코폴리머이다. 모노머는 코폴리머 사슬을 따라 무작위로 분포된다. SEC 법에 기반하여, Eudragit® E100의 중량 평균 몰 질량 (Mw)은 약 47,000 g/mol이다. 또한, Plastoid B와 같은 폴리머, Eudragits과 같은 아크릴 폴리머, 키토산, 셀룰로오스 및 그 유도체, 및 폴리스티렌이 접착제(예를 들어, 매트릭스 층)의 건조성을 증가시키기 위하여 유용할 수 있다.
추가적인 첨가제
본 발명에 따른 TTS, 특히 구안파신-함유 층은 적어도 하나의 첨가제 또는 부형제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 첨가제는 분산제, 투과 증진제 및 가용화제를 포함한다. 이에 관한 상세한 설명은 상기에 제공된다. 그러나, 본 발명에 따른 TTS, 특히 구안파신-함유 층은 추가적인 첨가제 또는 부형제를 포함할 수 있다.
일반적으로, 첨가제 또는 부형제는 바람직하게 분산제, 가용화제, 투과 증진제, 막 형성제, 연화제/가소제, 점착 부여제, 스킨케어용 물질, pH 조절제, 보존제, 안정화제 및 필러로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.001 중량% 내지 15 중량%, 예를 들어, 0.5 내지 10 중량%, 또는 1 내지 10 중량%, 또는 0.01 내지 6 중량%의 양으로 구안파신-함유 층에 존재할 수 있으며, 중량%는 단일 첨가제를 나타낸다.
약학적 제형에서, 포뮬레이션 성분은 그들의 물리화학적 및 생리학적 특성에 따라 및 그들의 기능에 따라 분류된다는 것을 주목하여야 한다. 이는, 특히, 하나의 카테고리에 속하는 물질 또는 화합물이 포뮬레이션 성분의 다른 카테고리에 속하는 것을 배제하지 않는다는 것을 의미한다. 예를 들어, 특정 폴리머는 막 형성제 및 점착성 부여제일 수 있다. 일부 물질은 예를 들어, 전형적으로 연화제이지만, 동시에 투과 증진제로도 작용한다. 통상의 기술자는 그의 일반적 지식에 기초하여, 특정 물질 또는 화합물이 어떠한 카테고리 또는 카테고리들에 속하는지를 결정할 수 있다. 하기에서, 부형제 및 첨가제에 대한 상세한 설명이 제공되지만, 배타적인 것으로 이해되어서는 안된다. 본 명세서에서 명시적으로 열거되지 않은 다른 물질들도 본 발명에 따라 이용될 수 있으며, 포뮬레이션 성분의 하나의 카테고리에 대하여 명시적으로 열거된 물질 및/또는 화합물이 다른 포뮬레이션 성분으로 이용되는 것을 배제하지 않는다.
일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 상기 정의된 바와 같은 분산제, 바람직하게 폴리올과 지방산의 에스테르, 지방 알코올, 300 내지 400의 수평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 분산제를 포함한다. 상기 설명된 바와 같이, 분산제는 바람직하게 2 내지 10의 EO 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 C8-C20-알킬 에테르, 특히 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르이다. 대안으로, 또는 부가적으로, 실리콘 폴리에테르는 분산제로 사용될 수 있다. 분산제는 구안파신-함유 층, 특히 구안파신-함유 매트릭스 층 내에서 구안파신을 균질하게 분산시켜, TTS의 방출 특성을 향상시키는데 도움을 준다.
일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 가용화제를 포함한다. 가용화제는 바람직하게 구안파신-함유 층에서 구안파신의 분산성을 향상시키고, 구안파신-함유 층을 안정화시킨다. 또한, 가용화제는 응집에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 바람직한 가용화제는 예를 들어, 글리세릴 모노리놀리에이트, 중쇄 글리세리드 및 중쇄 트리글리세리드와 같은 중쇄 및/또는 장쇄 지방산의 글리세롤-, 폴리글리세롤-, 프로필렌 글리콜- 및 폴리옥시에틸렌-에스테르, 피마자유와 에틸렌 옥사이드를 반응시킴으로써 제조된 비이온성 가용화제, 및 지방산 또는 지방 알코올을 더 함유할 수 있는 임의의 그 혼합물; 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트와 같은 셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스, 및 그 유도체; 다양한 사이클로덱스트린 및 그 유도체; 폴록사머(poloxamers)로 알려진 폴리옥시에틸렌의 2개의 친수성 사슬이 옆에 있는 폴리옥시프로필렌의 중심 소수성 사슬을 갖는 비이온성 트리 블록 코폴리머; 비타민 E의 수용성 유도체; 약학적 등급 또는 응집된 구형 아이소말트(isomalt); PVAc-PVCap-PEG로 약칭되고 Soluplus®로 알려져 있는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그라프트 코폴리머; Kollidon® VA64와 같은 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머; 폴리에틸렌 글리콜 400의, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(예를 들어, 폴리소르베이트 80)의 또는 프로필렌 글리콜의, 정제 등급의 천연 유래 피마자유; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 글루코노-델타-락톤; 옥수수 및 감자 전분; 및 후술되는 가용성 폴리비닐피롤리돈, 또한 크로스포비돈(crospovidones)과 같은 불용성/가교결합 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
그러나, 후술하는 투과 증진제도 가용화제로 작용할 수 있다. 또한, 후술하는 막 형성제도 동시에 가용화제로 작용할 수 있으며, 그 반대로 마찬가지이다.
일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 투과 증진제를 포함한다. 이와 관련하여 바람직한 것은 상기 제공된다. 투과 증진제는 활성제 투과성을 증가시키는 관점에서 각질층의 장벽 특성에 영향을 미치는 물질이다. 투과 증진제의 일부 예는 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가 알코올; 올리브 오일, 스쿠알렌 및 라놀린과 같은 오일; 세틸 에테르 및 올레일 에테르와 같은 지방 에테르; 이소프로필 미리스테이트와 같은 지방산 에스테르; 알란토인과 같은 우레아 및 우레아 유도체; 디메틸데실포스폭사이드, 메틸세틸설폭사이드, 디메틸라우릴아민 도데실 피롤리돈, 이소소르비톨, 디메틸아세토나이드, 디메틸설폭사이드, 데실메틸설폭사이드 및 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매; 살리실산; 아미노산; 벤질 니코티네이트; 및 라우릴 설페이트 염과 같은 고분자량 지방족 계면활성제이다. 다른 제제는 올레산 및 리놀레산, 아스코르브산, 판테놀, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀리에이트, 프로필 올리에이트 및 이소프로필 팔미테이트를 포함한다. 구안파신-함유 층이 투과 증진제를 포함하는 경우, 투과 증진제는 바람직하게 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨), 올레산, 레불린산, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라우릴 락테이트, 트리아세틴, 디메틸프로필렌 우레아 및 올레일 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게 올레일 알코올이다.
일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 막 형성제를 더 포함한다. Soluplus®와 같은 전술한 가용화제도 막 형성제로 작용할 수 있으며, 응집을 제어할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 추가적인 막 형성제의 적합한 예는 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 코폴리머 및 셀룰로오스 유도체, 바람직하게 폴리비닐피롤리돈, 더욱 바람직하게 가용성 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
구안파신-함유 층이 자가-접착 특성을 가질 것이 요구되고, 충분한 자가-접착 특성을 제공하지 못하는 일 이상의 폴리머가 선택되는 경우, 점착 부여제가 첨가된다. 바람직한 점착 부여제는 식물성 유래의 장쇄 불포화 짝수개의 지방산 및 장쇄 불포화 짝수개의 지방 알코올에 기초하는 액체 왁스 에스테르인 미글리올(Miglyol) 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 특히, 점착 부여제는 폴리비닐피롤리돈(물을 흡수하는 능력으로 인하여, 매트릭스 층의 접착 특성을 유지할 수 있으므로, 넓은 의미에서 점착 부여제로 간주될 수 있음), 트리글리세리드, 폴리에틸렌글리콜, 디프로필렌 글리콜, 수지, 수지 에스테르, 테르펜 및 그 유도체, 에틸렌 비닐 아세테이트 접착제, 디메틸폴리실록산 및 폴리부텐으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게 폴리비닐피롤리돈, 더욱 바람직하게 가용성 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 점착 부여제는 폴리비닐피롤리돈, 트리글리세리드, 디프로필렌 글리콜, 수지, 수지 에스테르, 테르펜 및 그 유도체, 에틸렌 비닐 아세테이트 접착제, 디메틸폴리실록산 및 폴리부텐, 바람직하게 폴리비닐피롤리돈, 더욱 바람직하게 가용성 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택될 수 있다.
용어 "가용성 폴리비닐피롤리돈"은 포비돈으로도 알려져 있는 폴리비닐피롤리돈을 나타내며, 이는 적어도 에탄올에서, 바람직하게 물, 디에틸렌 글리콜, 메탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 2-피롤리돈, macrogol 400, 1,2 프로필렌 글리콜, 1,4 부탄디올, 글리세롤, 트리에탄올아민, 프로피온산 및 아세트산에서 10% 넘게 용해된다. 상업적으로 이용가능한 폴리비닐피롤리돈의 예는 BASF로부터 공급되는 Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 및 Kollidon® 90 F, 또는 povidone K90F을 포함한다. Kollidon®의 상이한 등급은 폴리비닐피롤리돈 등급의 평균 분자량을 반영하는 K-값으로 정의된다. Kollidon® 12 PF는 12의 명목 K값(nominal K-Vaue)에 상응하는 10.2 내지 13.8의 K-값 범위에 의해 특성화된다. Kollidon® 17 PF는 17의 명목 K-값에 상응하는 15.3 내지 18.4의 K-값 범위에 의해 특성화된다. Kollidon® 25는 25의 명목 K-값에 상응하는 22.5 내지 27.0의 K-값 범위에 의해 특성화된다. Kollidon® 30은 30의 명목 K-값에 상응하는 27.0 내지 32.4의 K-값 범위에 의해 특성화된다. Kollidon® 90 F는 90의 명목 K-값에 상응하는 81.0 내지 97.2의 K-값 범위에 의해 특성화된다. 바람직한 Kollidon® 등급은 Kollidon® 12 PF, Kollidon® 30 및 Kollidon® 90 F이다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "K-값"은 "포비돈"에 대한 유럽 약전(Ph.Eur.) 및 USP 모노그래프(monographs)에 따라 물에서의 폴리비닐피롤리돈의 상대 점도로부터 계산되는 값을 나타낸다.
일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 연화제/가소제를 더 포함한다. 연화제/가소제의 예는 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지형, 포화 또는 불포화 알코올, 트리글리세리드 및 폴리에틸렌글리콜을 포함한다.
일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 안정화제를 더 포함한다. 안정화제는 토코페롤 및 그의 에스테르 유도체 및 아스코르브산 및 그의 에스테르 유도체를 포함한다. 추가적인 안정화제 소듐 메타비설파이트, 아스코르빌 팔미테이트와 같은 지방산의 아스코르빌 에스테르, 아스코르브산, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트 및 토코페릴 리놀리에이트(tocopheryl linoleate)를 포함한다.
일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 pH 조절제를 더 포함한다. 적합한 pH 조절제는 아민 유도체, 무기 알칼리 유도체 및 염기성 또는 산성 기능기를 갖는 폴리머를 포함하는 마일드 산 또는 염기를 포함한다.
일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 보존제를 더 포함한다. 적합한 보존제는 파라벤, 포름알데히드 방출제, 이소티아졸리논, 페녹시에탄올 및 벤조산, 소르브산, 레불리산 및 아니스산과 같은 유기산을 포함한다.
일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 스킨케어를 위한 물질을 더 포함한다. 그러한 물질은 피부 반응 스코어(dermal response score)에 의해 감지가능한 피부 자극을 방지 또는 감소시키기 위하여 이용될 수 있다. 적합한 스킨케어를 위한 물질은 콜레스테롤, 덱스판텐올, 알파 비사볼롤(alpha-bisabolol), 및 항히스타민제와 같은 스테롤 화합물을 포함한다.
일 실시형태에서, 구안파신-함유 층은 필러를 더 포함한다. 응집 및 결합 강도와 같은 특정 물리적 파라미터에 원하는 방식으로 영향을 미치기 위하여 실리카겔, 티타늄 다이옥사이드 및 아연 옥사이드와 같은 필러가 폴리머와 함께 사용될 수 있다.
방출 특성
본 발명에 따른 TTS는 미리 정의된 연장된 시간 동안, 바람직하게 적어도 24시간, 더욱 바람직하게 적어도 72시간, 특히 약 84시간 동안 구안파신을 체순환에 경피 투여하도록 설계된다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 경피 전달에 의해 정상 상태에서 1 내지 20 ng/㎖, 바람직하게 1 내지 15 ng/㎖, 더욱 바람직하게 1 내지 10 ng/㎖의 구안파신의 혈장 농도를 제공한다.
바람직하게, TTS는 TTS의 피부에서의 적용 후 8시간 미만 내에, 바람직하게 6시간 미만 내에, 더욱 바람직하게 4시간 미만 내에 구안파신의 치료학적 유효 혈장 농도를 제공한다. 또한, 치료학적 유효 혈장 농도는 바람직하게 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간의 전체 투여 기간에 걸쳐 유지된다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 10 내지 600 ng*h/㎖, 바람직하게 20 내지 400 ng*h/㎖의 AUC0-24h를 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 30 내지 1800 ng*h/㎖, 바람직하게 60 내지 1200 ng*h/㎖의 AUC0-72h를 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 35 내지 2100 ng*h/㎖, 바람직하게 70 내지 1400 ng*h/㎖의 AUC0-84h를 제공한다. AUC 값은 바람직하게 정상 상태에서 얻어진 AUC 값을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 3.5 미만의 Cmax 대 C84 비를 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 3.0 미만의 Cmax 대 C72 비를 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 2.0 미만의 Cmax 대 C24 비를 제공한다. 이러한 비율은 편평한 혈장 곡선을 나타내며, 이는 환자의 연속 치료 관점에서 유리하다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는
첫 번째 24시간 동안 0.01 ㎍/(㎠*h) 내지 8 ㎍/(㎠*h),
24시간째로부터 72시간째까지, 0.05 ㎍/(㎠*h) 내지 10 ㎍/(㎠*h)의,
절제된 인간 피부(dermatomed human skin)를 갖는 프란츠 확산 셀에서 측정된, 구안파신의 피부 투과율을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 72시간에 걸쳐, 0.01 ㎎/㎠ 내지 0.7 ㎎/㎠, 바람직하게 0.05 ㎎/㎠ 내지 0.6 ㎎/㎠, 더욱 바람직하게 0.15 내지 0.3 ㎎/㎠의 절제된 인간 피부를 갖는 프란츠 확산 셀에서 측정된 구안파신의 피부 투과율을 제공한다.
전술한 관점에서, 본 발명은 일 측면에서, 구안파신-함유 층 구조를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템에 관한 것이며,
경피흡수 치료 시스템은
10 내지 600 (ng / mL) h의 AUC0-24,
30 내지 1800 (ng / mL) h의 AUC0-72,
35 내지 2100 (ng / mL) h의 AUC0-84,
2.0 미만의 Cmax 대 C24 비,
3.0 미만의 Cmax 대 C72 비, 및
3.5 미만의 Cmax 대 C84 비로 이루어진 군으로부터 선택되는 일 이상의 약동학 파라미터를 경피 전달에 의해 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서 구안파신-함유 층 구조를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템에 관한 것이며,
경피흡수 치료 시스템은
20 내지 400 (ng / mL) h의 AUC0-24,
60 내지 1200 (ng / mL) h의 AUC0-72,
70 내지 1400 (ng / mL) h의 AUC0-84,
1.5 미만의 Cmax 대 C24 비,
2.5 미만의 Cmax 대 C72 비, 및
3.0 미만의 Cmax 대 C84 비
로 이루어진 군으로부터 선택되는 일 이상의 약동학 파라미터를 경피 전달에 의해 제공한다.
특히 바람직한 일 실시형태에서, 본 발명은 구안파신-함유 층을 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 경피흡수 치료 시스템은 경피 전달에 의해 70 내지 1400 (ng / mL) h의 AUC0-84를 제공한다.
치료 방법 / 의약 용도
본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 환자의 치료 방법에 이용되기에 적합하다. 특히, 본 발명에 따른 TTS는 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자에서, 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료 방법에, 및/또는 자극제에 대한 보조 치료로 이용되기에 적합하다.
상기 의약 용도와 관련한 바람직한 실시형태에서, TTS는 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 항목 1 내지 37 중 어느 하나에 정의된 경피흡수 치료 시스템을 환자의 피부에 적용하는 것에 의한, 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템을 환자의 피부에 적용하는 것에 의한, 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자에서 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 치료 방법의 바람직한 실시형태에서, 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용된다.
상기 관점에서, 본 발명은 일 측면에서, 구안파신의 경피 투여에 의해 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법에 이용되는 구안파신을 포함하는 경피흡수 치료 시스템에 관한 것이며, 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용된다. 바람직한 실시형태에서, 경피흡수 치료 시스템은 인간 환자에서 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료 방법에 및/또는 자극제에 대한 보조 치료로 이용된다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 경피흡수 치료 시스템은 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템이며, 특히
10 내지 600 (ng / mL) h의 AUC0-24,
30 내지 1800 (ng / mL) h의 AUC0-72,
35 내지 2100 (ng / mL) h의 AUC0-84,
2.0 미만의 Cmax 대 C24 비,
3.0 미만의 Cmax 대 C72 비, 및
3.5 미만의 Cmax 대 C84 비
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 바람직하게
20 내지 400 (ng / mL) h의 AUC0-24,
60 내지 1200 (ng / mL) hAUC0-72,
70 내지 1400 (ng / mL) h의 AUC0-84,
1.5 미만의 Cmax 대 C24 비,
2.5 미만의 Cmax 대 C72 비, 및
3.0 미만의 Cmax 대 C84 비
로 이루어진 군으로부터 선택되는
일 이상의 약동학적 파라미터를 제공하는 경피흡수 치료 시스템이다.
다른 측면에서, 본 발명은 경피흡수 치료 시스템에 의한 구안파신의 경피 투여에 의한 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법에 이용되는 구안파신에 관한 것이며, 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용된다. 바람직한 실시형태에서, 구안파신은 인간 환자에서 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료 방법에, 및/또는 자극제에 대한 보조 치료로 이용된다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 경피흡수 치료 시스템은 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템이며, 특히
10 내지 600 (ng / mL) h의 AUC0-24,
30 내지 1800 (ng / mL) h의 AUC0-72,
35 내지 2100 (ng / mL) h의 AUC0-84,
2.0 미만의 Cmax 대 C24 비,
3.0 미만의 Cmax 대 C72 비, 및
3.5 미만의 Cmax 대 C84 비
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 바람직하게
20 내지 400 (ng / mL) h의 AUC0-24,
60 내지 1200 (ng / mL) h의 AUC0-72,
70 내지 1400 (ng / mL) h의 AUC0-84,
1.5 미만의 Cmax 대 C24 비,
2.5 미만의 Cmax 대 C72 비, 및
3.0 미만의 Cmax 대 C84 비
로 이루어진 군으로부터 선택되는 일 이상의 약동학적 파라미터를 제공하는 경피흡수 치료 시스템이다.
다른 측면에서, 본 발명은 구안파신의 경피 투여에 의한, 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법에 관한 것이며, 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용된다. 바람직한 실시형태에서, 본 방법은 인간 환자에서 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD) 및/또는 자극제에 대한 보조 치료로 이용된다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 경피흡수 치료 시스템은 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템이며, 특히
10 내지 600 (ng / mL) h의 AUC0-24,
30 내지 1800 (ng / mL) h의 AUC0-72,
35 내지 2100 (ng / mL) h의 AUC0-84,
2.0 미만의 Cmax 대 C24 비,
3.0 미만의 Cmax 대 C72 비, 및
3.5 미만의 Cmax 대 C84 비
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 바람직하게
20 내지 400 (ng / mL) h의 AUC0-24,
60 내지 1200 (ng / mL) h의 AUC0-72,
70 내지 1400 (ng / mL) h의 AUC0-84,
1.5 미만의 Cmax 대 C24 비,
2.5 미만의 Cmax 대 C72 비, 및
3.0 미만의 Cmax 대 C84 비
로 이루어진 군으로부터 선택되는 일 이상의 약동학적 파라미터를 제공하는 경피흡수 치료 시스템이다.
상기 용도 및 치료 방법과 관련하여, 본 발명에 따른 TTS는 바람직하게 정의된 투여 간격 동안 상부 외측 팔, 상부 흉부, 상부 등 또는 흉부 측면으로부터 선택되는 대상의 적어도 하나의 신체 표면에 적용된다.
본 발명에 따른 TTS의 바람직한 적용시간은 적어도 24시간 (1 일), 바람직하게 적어도 72시간 (3 일), 더욱 바람직하게 약 84시간 (3.5 일)이다. 이 시간 후, TTS는 제거될 수 있으며, 선택적으로 새로운 TTS가 적용되어, 24시간 계속 치료를 가능케 할 수 있다.
제조 방법
본 발명은 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 구안파신-함유 층, 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층의 제조 방법에 더욱 관련된다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 구안파신-함유 층의 제조 방은
1) 적어도 구성성분:
ⅰ) 구안파신; 및
ⅱ) 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머
를 결합하여, 코팅 조성물을 수득하는 단계;
2) 코팅 조성물을 백킹층 또는 릴리스 라이너 상에 코팅하여, 코팅된 코팅 조성물을 수득하는 단계; 및
3) 코팅된 코팅 조성물을 건조하여, 구안파신-함유 층을 형성하는 단계를 포함한다.
상기 제조 방법의 단계 1)에서, 구안파신은 바람직하게 폴리머에 분산되어, 균질한 코팅 조성물을 수득한다.
단계 1)에서, 추가적인 성분, 바람직하게 상기 정의된 적어도 하나의 비하이브리드 폴리머 및/또는 적어도 하나의 첨가제가 첨가될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
일 이상의 폴리머가 용액의 형태로 제공되므로, 바람직하게, 용매가 방법의 단계 1)에서 첨가되거나, 및/또는 용매가 존재한다. 용매는 바람직하게 알코올성 용매, 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 그 혼합물 및 비알코올성 용매, 특히 에틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 톨루엔, 및 그 혼합물로부터 선택되며, 더욱 바람직하게 비알코올성 용매로부터 선택되며, 가장 바람직하게 에틸 아세테이트 또는 n-헵탄이다. 특히, 바람직한 실시형태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다.
바람직한 실시형태에서, 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 40 내지 60 중량%의 고체 함량을 갖는다.
방법의 단계 2)에서, 코팅 조성물은 백킹층 또는 릴리스 라이너에 적용된다. 결과적으로, 코팅된 코팅 조성물, 즉, 백킹층 또는 릴리스 라이너 상에 코팅된 코팅 조성물이 수득된다.
단계 3)에서 구안파신-함유 층이 형성된 후, 본 방법은 릴리스 라이너 또는 백킹층이 구안파신-함유 층의 다른 면에 적용되는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 제조 방법의 단계 3)에서, 건조는 바람직하게 20 내지 90℃, 더욱 바람직하게 40 내지 70℃의 온도에서 수행된다. 건조는 바람직하게 적어도 1시간, 바람직하게 적어도 8시간, 예를 들어, 1일 걸릴 수 있다.
실시예
본 발명은 첨부된 실시예를 참조하여 더욱 완전하게 설명될 것이다. 그러나, 이하의 설명은 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 제한으로서 어떠한 식으로는 받아들여져서는 안된다는 것을 이해하여야 한다. 조성물의 성분의 양 또는 면적 중량과 관련하여 실시예에 제공되는 수치는 제조 변동성으로 인하여 약간 달라질 수 있다.
실시예 1A-C
코팅 조성물
실시예 1a-c의 구안파신-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션이 하기 표 1.1a 및 1.1b에 요약된다. %-값은 중량%의 양(Amt)을 나타낸다.
[표 1.1a]
[표 1.1b]
코팅 조성물의 제조
약물 물질을 용매 에틸 아세테이트에 분산시키고, 약 5분 동안 초음파 처리하였다. 접착제를 첨가하였다. 이 두 단계는 반대 순서로도 수행될 수 있다. 디졸버 스터러로, 혼합물을 10분 동안 2000 rpm에서 균질화하였다.
코팅 조성물의 코팅
수득된 구안파신-함유 코팅 조성물을, 예를 들어, 원하는 코팅 건조 중량을 고려하여, 혼합물의 고체 함량에 따라, Erichsen사로부터의 필름 어플리케이터를 이용하여 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 (Scotchpak 9755, 릴리스 라이너로 기능할 수 있음)에 코팅하고, 약 10분 동안 약 50℃에서 건조하였다. 타겟 면적 중량에 따라, 상응하는 필름 어플리케이터 갭은 150-350 ㎛이다.
코팅 두께는, 용액 제거에 의해 구안파신-함유 층의 면적 중량이 약 87 (Ex. 1a), 160 (Ex. 1b) 및 142 (Ex. 1c) g/㎡에 이르도록 선택되었다. 이어서, 건조된 필름을 백킹층 (PET 15 ㎛ tsp)과 라미네이팅하여, 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조를 제공하였다.
TTS의 제조 (모든 실시예에 관련됨)
상기 설명된 바와 같이 수득된 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조로부터 개별적인 시스템(TTS)을 찍어내었다. 이어서, TTS는 일차 포장 재료의 파우치 내에 밀봉되었다.
피부 투과율의 측정
실시예 1a-c에 따라 제조된 TTS의 투과량을 0.0 mL 프란츠 확산 셀로 수행된 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따른 실험에 의해 결정하였다. 부분층 괴팅겐 미니피그(암컷) 피부가 이용되었다. 피부를 800 ㎛ 두께로 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였으며, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.179 ㎠의 방출 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 확산 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 구안파신 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다..
결과를 표 1.2 및 도 1에 나타낸다.
[표 1.2]
실시예 2A-D
코팅 조성물
실시예 2a-d의 구안파신-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 2.1a 및 2.1b에 요약한다. %-값은 중량%의 양을 나타낸다.
[표 2.1a]
[표 2.1b]
코팅 조성물의 제조
약물 물질 및 이용된 개선제를 용매 에틸 아세테이트에 분산시키고, 약 10분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 접착제를 첨가하였다. 이 두 단계는 반대 순서로도 수행될 수 있다. 디졸버 스터러로, 혼합물을 2-4분 동안 2000 rpm에서 균질화하였다. 덩어리를 30분 동안 1500 rpm에서 더 균질화하였다.
조성물 2a 및 2b의 경우, 혼합물을 약 2분 동안 2000 rpm에서 균질화한 후, Soluplus를 첨가하였다. 덩어리를 200 rpm에서 추가 2분 동안 교반하고, 30분 동안 1500 rpm에서 더 균질화하였다.
코팅 조성물의 코팅
코팅 방법에 대하여 실시예 1a-c 참조. 코팅 두께는 100 (Ex. 2a), 158 (Ex. 2b), 97 (Ex. 2c) 및 155 (Ex. 2d) g/㎡의 구안파신-함유 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 백킹층 (예를 들어, PET 15 ㎛ tsp)과 라미네이팅하여, 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조를 제공하였다.
TTS의 제조
실시예 1 참조.
피부 투과율의 측정
실시예 2a-d에 따른 TTS의 투과량을 10.0 mL 프란츠 확산 셀로 수행된 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따른 실험에 의해 결정하였다. 성형 수술로부터의 부분층(split thickness) 인간 피부 (예를 들어, 여성 복부, 1985년생)가 이용되었다. 500 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였으며, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.191㎠의 방출 면적을 갖는 다이컷(Die-cuts)을 TTS로부터 찍어내었다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 확산 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 구안파신 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다.
결과를 표 2.2 및 도 2에 나타낸다.
[표 2.2]
실시예 3A-B
실시예 3a-b의 구안파신-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 3.1에 요약한다. %-값은 중량%의 양을 나타낸다.
[표 3.1]
코팅 조성물의 제조
약물 물질 및 이용된 개선제를 용매 에틸 아세테이트에 분산시키고, 5-10분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 접착제를 첨가하였다. 이러한 두 단계는 반대 순서로 수행될 수 있다. 디졸버 스터러로, 혼합물을 2-5분 동안 2000 rpm에서 균질화하였다. 덩어리를 30분 동안 1500 rpm에서 더 균질화하였다.
조성물 3a의 경우, 혼합물을 약 5분 동안 2000 rpm에서 균질화한 후 Soluplus를 첨가하였다. 덩어리를 2000 rpm에서 추가 2분 동안 교반하고, 30분 동안 1500 rpm에서 더 균질화하였다.
코팅 조성물의 코팅
코팅 방법에 대하여 실시예 1a-c 참조. 코팅 두께는 76 (Ex. 3a) 및 97 (Ex. 3b) g/㎡의 구안파신-함유 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 백킹층 (예를 들어, PET 15 ㎛ tsp)과 라미네이팅하여, 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조를 제공하였다.
TTS의 제조
실시예 1 참조.
피부 투과율의 측정
실시예 3a-b에 따라 제조된 TTS의 투과량을 상기 실시예 2a-d 대하여 설명한 바와 같이 결정하였다. 1.188㎠의 방출 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다 .
결과를 표 3.2 및 도 3에 나타낸다
[표 3.2]
실시예 4A-G
실시예 4a-g의 구안파신-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 4.1a, 4.1b 및 4.1c에 요약한다. %-값은 중량%의 양을 나타낸다.
[표 4.1a]
[표 4.1b]
[표 4.1c]
코팅 조성물의 제조
약물 물질 및 이용된 개선제를 용매 에틸 아세테이트에 분산시키고, 2-10분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 접착제를 첨가하였다. 이러한 두 단계는 반대 순서로 수행될 수 있다. 디졸버 스터러로, (Ex. 4b, Ex. 4g 터빈 스터러), 혼합물을 약 10분 동안 1400-2000 rpm에서 균질화하였다.
조성물 4e의 경우, 이용된 개선제를 용매 에틸 아세테이트에 분산시키고, 60℃에서 10분 동안 마그네틱 스터러로 처리하였다. 약물 물질을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1400 rpm에서 약 3분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 접착제를 첨가하고, 마그네틱 스터러로 약 5분 동안 교반하였다.
코팅 조성물의 코팅
코팅 방법에 대하여 실시예 1a-c 참조. 코팅 두께는 154 (Ex. 4a), 156 (Ex. 4b), 149 (Ex. 4c), 188 (Ex. 4d), 142 (Ex. 4e), 152 (Ex. 4f) 및 154 (Ex. 4g) g/㎡의 구안파신-함유 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 백킹층 (예를 들어, PET 15 ㎛ tsp)과 라미네팅하여, 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조를 제공하였다.
TTS의 제조
실시예 1 참조.
피부 투과율의 측정
실시예 4a-g에 따라 제조된 TTS의 투과량을 상기 실시예 2a-d에 대하여 설명한 바와 같이 결정하였다. 1.179㎠의 방출 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다 .
결과를 표 4.2a 및 4.2b, 및 도 4a 및 4b에 나타낸다.
[표 4.2a]
[표 4.2b]
실시예 5A-C
코팅 조성물
실시예 5a-c의 구안파신-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 5.1a 및 5.1b에 요약한다. %-값은 중량%의 양을 나타낸다.
[표 5.1a]
[표 5.1b]
코팅 조성물의 제조
약물 물질 및 이용된 개선제를 용매 에틸 아세테이트에 분산시키고, 약 10분 동안 초음파 처리하였다. 접착제를 첨가하였다. 이러한 두 단계는 반대 순서로 수행될 수 있다. 디졸버 스터러로, 혼합물을 약 2분 동안 2000 rpm에서 균질화하였다. Soluplus를 첨가하고, 덩어리를 2000 rpm에서 약 2분 동안 교반하고, 적어도 30분 동안 1500 rpm에서 더 균질화하였다.
조성물 5c의 경우, Soluplus를 접착제와 함께 첨가하고, 약 2분 동안 2000 rpm에서 균질화하고, 적어도 30분 동안 1500 rpm에서 더 균질화하였다.
코팅 조성물의 코팅
코팅 방법에 대하여 실시예 1a-c 참조. 코팅 두께는 100 (Ex. 5a), 106 (Ex. 5b), 및 110 (Ex. 5c) g/㎡의 구안파신-함유 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 백킹층 (예를 들어, PET 15 ㎛ tsp)과 라미네팅하여, 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조를 제공하였다.
TTS의 제조
실시예 1 참조.
피부 투과율의 측정
실시예 5a-c에 따라 제조된 TTS의 투과량을 상기 실시예 2a-d에 대하여 설명한 바와 같이 결정하였다. 1.188㎠의 방출 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다 .
결과를 표 5.2, 및 도 5에 나타낸다.
[표 5.2]
실시예 6A-E
코팅 조성물
실시예 6a-e의 구안파신-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 6.1a 및 6.1b에 요약한다. %-값은 중량%의 양을 나타낸다.
[표 6.1a]
[표 6.1b]
코팅 조성물의 제조
조성물 6a 및 6b의 경우, 약물 물질 및 이용된 개선제를 분산시키고, 5-10분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 접착제 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이러한 두 단계는 반대 순서로 수행될 수 있다. 디졸버 스터러로, 혼합물을 약 10분 동안 1500 rpm에서 균질화하였다.
조성물 6c 및 6e의 경우, 약물 물질 및 이용된 개선제를 용매 에틸 아세테이트에 분산시키고, 5-10분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 접착제를 첨가하였다. 이러한 두 단계는 반대 순서로 수행될 수 있다. 터빈 스터러 (6c) 또는 디졸버 스터러 (6e)로, 혼합물을 약 10분 동안 1500-2000 rpm에서 균질화하였다.
6d의 경우, 약물 물질을 용매 에틸 아세테이트에 분산시키고, 5분 동안 초음파 처리하였다. 이어서 접착제를 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 2000 rpm에서 교반하였다. 이용된 개선제를 교반하면서 더 첨가하고, 혼합물을 약 15분 동안 2000 rpm에서 균질화하였다. 이어서, 덩어리를 약 60분 동안 500 rpm에서 교반하였다.
코팅 조성물의 코팅
코팅 방법에 대하여 실시예 1a-c 참조. 코팅 두께는 151 (Ex. 6a), 150 (Ex. 6b) g/㎡, 153 (Ex. 6c) g/㎡, 143 (Ex. 6d) g/㎡ 및 143 (Ex. 6e) g/㎡의 구안파신-함유 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 백킹층 (예를 들어, PET 15 ㎛ tsp)과 라미네팅하여, 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조를 제공하였다.
TTS의 제조
실시예 1 참조.
피부 투과율의 측정
실시예 6a-e에 따라 제조된 TTS의 투과량을 10.0 mL 프란츠 확산 셀로 수행된 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따른 실험에 의해 결정하였다. 부분층 괴팅겐 미니피그(암컷) 피부가 이용되었다. 피부를 800 ㎛ 두께로 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였으며, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.179 ㎠의 방출 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 확산 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 구안파신 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다..
결과를 표 6.2a 및 6.2b, 및 도 6에 나타낸다.
[표 6.2a]
[표 6.2b]
*DL: 검출 한계
실시예 7A-D
코팅 조성물
실시예 7a-d의 구안파신-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 7.1a 및 7.1b에 요약한다. %-값은 중량%의 양을 나타낸다.
[표 7.1a]
[표 7.1b]
코팅 조성물의 제조
약물 물질 및 이용된 개선제 용매 에틸 아세테이트에 분산시키고, 약 5분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 접착제를 첨가하였다. 이러한 두 단계는 반대 순서로 수행될 수 있다. 스터러로, 혼합물을 5분 동안 2000 rpm에서 균질화하였다. 덩어리를 1000-1500 rpm에서 약 10-15분 동안 다시 교반하였다.
코팅 조성물의 코팅
코팅 방법에 대하여 실시예 1a-c 참조. 코팅 두께는 74 (Ex. 7a), 101 (Ex. 7b), 95 (Ex. 7c) 및 98 (Ex. 7d) g/㎡의 구안파신-함유 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 백킹층 (예를 들어, PET 15 ㎛ tsp)과 라미네팅하여, 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조를 제공하였다.
TTS의 제조
실시예 1 참조.
피부 투과율의 측정
실시예 6a-e에 따라 제조된 TTS의 투과량을 상기 실시예 2a-d에 대하여 설명한 바와 같이 결정하였다. 1.188㎠의 방출 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다 .
결과를 표 7.2a 및 7.2b, 및 도 7에 나타낸다.
[표 7.2a]
[표 7.2b]
실시예 8
코팅 조성물
실시예 8의 구안파신-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 8.1에 요약한다. %-값은 중량%의 양을 나타낸다.
[표 8.1]
코팅 조성물의 제조
약물 물질 및 이용된 개선제를 분산시키고, 약 5분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 접착제 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 디졸버 스터러로, 혼합물을 약 10분 동안 1500 rpm에서 균질화하였다.
코팅 조성물의 코팅
코팅 방법에 대하여 실시예 1a-c 참조. 코팅 두께는 143 g/㎡의 구안파신-함유 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 백킹층 (예를 들어, PET 15 ㎛ tsp)과 라미네팅하여, 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조를 제공하였다.
TTS의 제조
실시예 1 참조.
피부 투과율의 측정
실시예 8에 따라 제조된 TTS의 투과량을 10.0 mL 프란츠 확산 셀로 수행된 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따른 실험에 의해 결정하였다. 부분층 괴팅겐 미니피그(암컷) 피부가 이용되었다. 피부를 800 ㎛ 두께로 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였으며, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.188 ㎠의 방출 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 확산 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 구안파신 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다.
결과를 표 8.2, 및 도 8에 나타낸다.
[표 8.2]
실시예 9A-C
코팅 조성물
실시예 9a-c의 구안파신-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 9.1에 요약한다. %-값은 중량%의 양을 나타낸다.
[표 9.1]
코팅 조성물의 제조
약물 물질 및 이용된 개선제를 용매 에틸 아세테이트에 분산시켰다. 이어서, 접착제를 첨가하였다. 이러한 두 단계는 반대 순서로 수행될 수 있다. 디졸버 스터러로, 혼합물을 2-5분 동안 2000 rpm에서 균질화하였다. 덩어리를 1500 rpm에서 약 30분 동안 다시 교반하였다.
조성물 9b의 경우, 혼합물을 2분 동안 2000 rpm에서 교반한 후에 Soluplus를 첨가하였다. 덩어리를 2000 rpm에서 약 2분 동안 교반하고, 약 30분 동안 1500 rpm에서 더 균질화하였다.
코팅 조성물의 코팅
코팅 방법에 대하여 실시예 1a-c 참조. 코팅 두께는 104 (Ex. 9a), 95 (Ex. 9b) 및 95 (Ex. 9c) g/㎡의 구안파신-함유 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 백킹층 (예를 들어, PET 15 ㎛ tsp)과 라미네팅하여, 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조를 제공하였다.
TTS의 제조
실시예 1 참조.
피부 투과율의 측정
실시예 9a-c에 따라 제조된 TTS의 투과량을 상기 실시예 2a-d에 대하여 설명한 바와 같이 결정하였다. 1.188㎠의 방출 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다 .
결과를 표 9.2, 및 도 9에 나타낸다.
[표 9.2]
실시예 10
생체 내 임상 연구
생체 내 본 발명의 TTS(실시예 9b 및 9c)의 경피 적용 후, 구안파신의 상대적인 생체이용률(bioavailability)을 조사하기 위하여, 생체내 임상 시험이 수행되었다. 연구는 헬싱키 선언에서 그 근원을 갖는 윤리강령에 따라 수행되었다.
시험 설계
시험은, 12명의 건강한 남성 및 여성 대상에서, 4종의 치료, 3개의 치료 기간, 고정된 치료 순서를 갖는 단일 중심(single center), I 상(Phase I), 오픈-레이블(open-lable) 설계로 수행되어, 실시예 9b 및 9c에서 제조된 본 발명의 TTS (각각 15 ㎠의 크기를 가짐)를 통한 경피 투여 84시간 (3.5일) 후, 구안파신의 단일 용량 약동학을, 1 ㎎ 연장 방출 정제(Shire로부터 입수가능한 Intuniv Retard®, 1 ㎎, 1일 1회)의 경구 투여와 비교하였다.
각각에 대상에 있어서, 시험은 하기로 이루어진다:
- 고지에 입각한 동의를 얻고, 대상의 적격을 평가하는 엠블런트(ambulant) 스크리닝 기간. 스크리닝 결과에 따라, 대상이 시험에 포함되었다.
- 3개의 순차적인 치료 기간(각각 수일의 기간)으로 이루어지는 치료 및 관찰 기간.
- 마지막 치료 후 엠블런트 추적 방문.
시험 집단의 선택
모든 포함 기준을 만족하고 배제 기준을 만족하지 않는 대상만이 치료 상에 포함되었다. 기준은 스크리닝에서 평가되었고, 재점검이 기간 1의 Day-1에서 수행되었다.
포함 기준
대상은 치료 기간에의 참여할 수 있기 위하여, 하기 기준을 모두 만족하여야 하였다.
1. 연구 중 지시사항을 이해하고 따를 수 있는 대상.
2. 고지에 입각한 동의에 서명함.
3. 백인.
4. 18세 이상 55세 이하의 연령.
5. 비흡연자.
6. 병력 또는 수술이력, 신체 검사, 12-리드 심전도(ECG), 활력 징후 및 임상 실험실 검사에 의해 결정된 일반적으로 우수한 신체 건강.
7. 18.0 내지 29.4 kg/㎡ 내의 체질량지수(BMI)에 대하여 허용되는 값에 따른 정상 범위 내의 체중.
8. 반듯이 누운 자세로 5분 동안 쉰 후 측정된, 정상 혈압(수축기 혈압(SBP) ≥90 ≤ 139 mmHg; 확장기 혈압 ≥ 55 ≤ 89 mmHg).
9. 반듯이 누운 자세로 5분 동안 쉰 후 측정된, 50 b/min 이상 99 b/min 이하의 맥박수.
10. 임상적으로 심각한 비정상이 없는 ECG 기록.
11. 제1 투여 전 적어도 7일 동안 열성 또는 감염성 질병을 갖지 않음.
배제 조건
대상이 건강하고 유사한 상태에 있음을 확실하게 하기 위하여, 하기 배제 기준이 적용되었다.
생활습관 제한
1. 과량의 크산틴 소비(1일에 5컵이 넘는 커피 또는 동등물)를 보여줌.
2. 중간을 넘는 알코올 소비(1일 규칙적으로 35 g을 넘거나, 1주에 규칙적으로 245 g을 넘는 에탄올).
3. 알코올 또는 약물 남용 이력.
4. 채식주의자.
5. 양성 약물 스크린.
6. 양성 알코올 호흡 시험.
7. 제1 투여 전 48시간 이내, 크산틴-함유 음식 또는 음료, 및 자몽 주스 또는 세빌라 오렌지(Seville)의 소비.
8. 제1 투여 전 72시간 이내, 숯불구이 음식, 브로콜리 또는 방울양배추의 소비.
이전 투약
9. 제1 투여전 4주 이내에(또는 개별적인 제거 반감기의 적어도 10배, 어느 것이든 긴쪽), 호르몬 피임을 제외한 임의의 의약 이용(자가 의약 또는 처방 의약).
병력 및 수술 이력
10. 급성 또는 만성의 임의의 활성 신체 질병을 보여줌.
11. 약물 과민증, 천식, 두드러기 또는 다른 심각한 알레르기 특이체질 및 현재 고초열의 임의의 병력.
12. 조사된 제형의 임의의 구성성분의 과민증의 임의의 병력.
13. 만성 위염 또는 소화성 궤양의 임의의 병력.
14. 만성 또는 재발성 대사 질환, 신장 질환, 간 질환, 폐 질환, 위장관 질환, 신경 질환(특히, 간질발작의 병력), 내분비 질환(특히, 진성 당뇨병), 면역 질환, 정신 질환, 또는 심혈관 질환, 근 질환, 피부 질환 및 출혈성 질환의 임의의 병력.
15. 길버트 증후군.
16. 제1 투여전 7일 이내에 임의의 위장관 통증.
17. TTS 적용 부위의 임의의 흉터, 점, 타투, 피부 자극 또는 과도한 털 성장.
18. 지난 12개월 동안, C-SSRS(Columbia Suicidal Severity Rating Scale)의 2형 내지 5형의 임의의 자살성 사고(suicide ideation)(즉, 적극적인 자살 생각, 적극적인 자살 및 방법 생각, 적극적인 의도를 갖지만 특정 계획은 없는 자살 생각, 또는 적극적인 계획 및 의도를 갖는 자살 생각).
실험실 시험
19. 특히, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 감마 글루타밀 트랜스펩티다아제(GGT)에 관하여, 임상적 관련성이 있는 (예를 들면, 알려지지 않은 질병을 시사하고, 조사자에 의해 평가되는 추가적인 임상 평가를 필요로 하는) 레퍼런스 값을 벗어나는 실험실 값.
20. 인간 면역결핍 바이러스(Hⅳ) 항체/p24 항원에 대한 양성 시험.
21. 양성 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg) 시험.
22. 양성 항 C형 간염 바이러스 항체(Anti-HCV) 시험.
기타
23. 고지에 입각한 동의에 서명하기 전 30일 이내 헌혈.
24. 이 임상 시험에 대한 동의서에 서명하기 전, 임상 연구 30일의 치료 단계에 참여하거나, 이전 임상 시험의 추적 관찰 기간에 의해 차단됨.
25. 피임의 매우 효과적인 방법을 사용하지 않는 가임 여성. 매우 효과적인 피임 방법은 일관적으로 정확하게 사용되는 경우(예를 들면, 자궁내 장치 및 콘돔의 조합과 같이), 매우 낮은 실패율, 즉 연간 1% 미만의 실패율을 초래하는 것으로 정의된다. 자궁 적출술이나 양측 난관 결찰로 수술적으로 멸균되지 않거나, 또는적어도 2년 동안 폐경기가 아닌 경우, 여성 대상자는 가임 잠재력이 있는 것으로 간주된다.
26. 임신 또는 모유수유 여성.
연구 중 치료제
연구 중 투여된 치료제는 하기에 요약된다.
테스트 제품 1:
구안파신-함유 TTS 9.0 ㎎ (실시예 9c에 따른 포뮬레이션)
함량: 9 ㎎/ 15 ㎠
예상 1일 방출량: 약 1 mg
투여 경로: 경피
치료 기간: 3.5일
테스트 제품 2:
구안파신-함유 TTS 18.0 ㎎ (실시예 9b에 따른 포뮬레이션)
함량: 18 ㎎/ 15 ㎠
예상 1일 방출량: 약 1.5 ㎎
투여 경로: 경피
치료 기간: 3.5일
테스트 제품 3:
플라시보-함유 TTS (50 중량% SilAc 7-6102 및 50 중량% SilAc 7-6302를 포함하는 포뮬레이션)
함량: 0 ㎎/ 15 ㎠
예상 1일 방출량: -
투여 경로: 경피
치료 기간: 3.5일
활성제 대조군/레퍼런스 (R):
시판 경구 연장 방출 포뮬레이션 (Intuniv® 1 ㎎)
용량: 1 ㎎
투여 경로: 경구
치료 기간: 단일 용량
경구 정제의 투여(대조군)
정제는 아침에 단일 용량으로 투여되었다.
TTS의 적용
TTS는 아침에 상부 가슴 또는 상부 등의 손상되지 않은 피부에 적용되었다. 필요한 경우, 적용하기 전에 적용 면적의 털을 가위로 잘라내었다(면도하지 않음). 대상은 TTS 적용 전에 피부에 세제, 유지 및 지방이 없는지를 확인하도록 지시받았다. TTS를 원하는 위치에 놓고, 손가락이나 손바닥으로 적어도 30초 동안 눌러 피부 표면에 TTS를 고정하였다. TTS는 3.5일(84시간) 후에 제거되었다. 제거 후에, 사용된 TTS는 추가적으로 분석될 때까지, 냉장고에서 질소하에 관리 및 보관하였다.
각각의 대상의 투여 타이밍
치료의 첫째 날에, 아침 식사는 제공되지 않았으며, 대상은 아침 투여 전에 밤새 단식하였다. 아침 투여 후 4시간에 표준화된 점심, 약 10시간에 저녁이 제공되었다. 아침 및 저녁 투여 1시간 전부터 1시간 후까지는 액체 섭취가 허용되지 않았다. 음식은 TTS와 상호작용하지 않으므로, 대상은 치료 중의 관습화된 시간에 인하우스 데이(in-house days) 중에 표준화된 식사와 음료를 받았다. 인하우스 데이 중에, 대상은 연구 단위에 의해 제공되는 음식 또는 음료만을 소비하도록 허용되었다.
제한 및 예방 조치
시험 중에, 대상은 체온을 증가시킬 수 있는 모든 활동, 즉 신체 활동, 사우나, 큰 열기가 있는 환경을 삼가하도록 지시받았다. TTS를 착용한 시간 동안, 대상은 발한을 증가시키는 활동과 같은 TTS의 부착에 영향을 미칠 수 있는 임의의 활동을 수행하는 것이 허용되지 않았다. 식음료 섭취에 대한 추가 제한은 예를 들면, 배제 기준에 따라 설정되었다.
샘플 수집 및 혈장 농도 결정
혈장에서 구안파신의 농도를 결정하기 위한 혈액 샘플이 투여 후 특정 시점에 수집되었다.
유해사례(Adverse events, AE)
유해사례는 비선도 질문을 이용하여 조사자에 의해 확인되었으며, 대상에 의해 의료진에게 자발적으로 보고되며, 제형의 투여 후 모든 연구 일에서의 임의의 측정 중에 관찰된 바에 따라 나타내어졌으며, 연구 실시자에 의해 등급화되었다.
AE는 발생후 치료 및 시점에 속하며, 첫 번째 투여 전에 발생한 AE는 기저선 질환/치료전 AE로 계수되며, 하기 분석에 포함되지 않는다.
결과 및 분석
12명의 대상 모두 연구를 완료하였다. 연구 결과를 표 10a에 나타낸다.
구안파신 혈장 농도의 기하 평균 (n = 12)
12명 대상 모두에 기초한 구안파신 혈장 농도의 기하 평균값이 결정되었으며, 도 11에 나타내어진다(시간 h에 대한 구안파신 혈장 농도 ng/mL). AUC 값, 및 Cmax 및 tmax 값은 혈장 농도로부터 계산되었으며, 표 10a에 나타내어진다.
[표 10a]
ER: 연장 방출, TTS: 경피흡수 치료 시스템, geoMean: 기하 평균, SD: 표준 편차, Min: 최소, Max: 최대;
정량 하한(Lower limit of quantification, LLOQ) = 0.05 ng/mL
인투니브(Intuniv) 정제에 대한 문헌적 파라미터는 표 10b에 제공된다.
[표 10b]
사용된 TTS에서 구안파신의 잔류량 (n = 12)
사용된 TTS에서 구안파신의 잔류량은 적합한 용매로 사용된 TTS의 샘플로부터 구안파신을 추출한 후, UV 광도 검출기에 의해 검증된 HPLC법을 이용하여 구안파신의 양을 측정함으로써 결정되었다. 결과는 표 10c에 제공된다.
[표 10c]
SD: 표준 편차 (산술), RSD%: 상대 표준 편차
유해사례 (AE)
표 10d는 상이한 카테고리에서 보고된 유해사례의 수를 반영한다.
가장 큰 AE는 IMP에 관련되었으며, 1개의 사례(목 통증)만이 관련되지 않았다. 관찰된 AE는 모두 강도에서 중증(severe)을 나타내지 않았으며, 모두 심각(serious)하지 않았다. 모든 사례는 연구 마지막에 해결되었다.
가장 빈번하게 관찰된 AE는 피로 (5명의 대상에서 12개의 사례), 어지럼증(4명의 대상에서 6개의 사례), 및 TTS 적용 부위에서의 소양증 (5명의 대상에서 6개의 사례)이었다.
[표 10d]
N: 특정 치료 그룹의 대상의 수; F: 유해사례의 수;
n: 카테고리 내 적어도 하나의 유해사례를 겪은 대상의 수; %: 유해사례를 겪은 대상의 퍼센트
R = 레퍼런스 (1 mg ER 구안파신 정제 (단일 경구 용량)
T1P = 테스트 제품 1 (경피흡수 치료 시스템, 9 ㎎/15 ㎠) 및 플라시보 (15 ㎠)
T2 = 테스트 제품 2 (경피흡수 치료 시스템, 18 ㎎/15 ㎠)
피부 자극
경증 피부 반응은 일시적이었으며, TTS 제거 후에 가라 앉았다. 최대 조합된 피부 반응 점수(maximal combined dermal reaction score)는 활성 TTS와 플라시보 TTS 사이에 차이가 없었다.
결론
이 탐색적 연구의 결과는, 구안파신이 경피 경로를 통하여 투여될 수 있음을 보여주었다. 그러나, 15 ㎠ 크기를 갖는 패치 적용 후의 흡수는 경구 투여와 비교하여 현저하게 느렸고, 더 적은 양으로 발생하였다. 전체 노출은 경구 투여 후 관찰된 것의 약 30% 내지 50%이었으며, TTS 중의 구안파신의 농도와 무관하지만, TTS에서의 잔류 함량으로부터 계산된 구안파신의 방출량과 일치하였다. 경피 전달 후 구안파신의 안전성 프로파일이 이 연구 셋팅에서 경구 투여와 유사하였다.
결론적으로, 이 임상 연구의 결과는 요구되는 혈장 농도가 패치 크기를 조절함으로써 달성될 수 있음을 나타낸다.
비교예 1
비교예 1 (Comp.-Ex. 1)은 15 / 85의 Oppanol B10 및 Oppanol B100의 혼합물 및 구안파신 염기이다. Comp.-Ex. 1의 구안파신-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션은 하기 표 10.1에 요약된다. %-값은 중량%의 양을 나타낸다
[표 10.1]
코팅 조성물의 제조
약물 물질을 용매 n-헵탄에 분산시키고, 10분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 접착제 혼합물을 첨가하였다. 이 두 단계는 반대 순서로도 수행될 수 있다. 디졸버 스터러로, 혼합물을 10분 동안 100-500 rpm에서 균질화하였다.
코팅 조성물의 코팅
코팅 방법에 대하여 실시예 1a-c 참조. 코팅 두께는 91 (Comp. Ex.1) g/㎡의 구안파신-함유 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 백킹층 (실리콘화 MN 19)과 라미네이팅하여, 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조를 제공하였다.
TTS의 제조
실시예 1 참조.
피부 투과율의 측정
Comp.-Ex. 1에 따라 제조된 TTS의 투과량을 상기 실시예 2a-d에 대하여 설명한 바와 같이 결정하였다. 1.188㎠의 방출 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다 .
결과를 표 10.2 및 도 10에 나타낸다.
[표 10.2]
* DL = 검출 한계
비교예 2A-B
코팅 조성물
비교예 2a-b의 구안파신-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션은 하기 표 11.1에 요약된다. %-값은 중량%의 양을 나타낸다.
[표 11.1]
코팅 조성물의 제조
약물 물질을 용매 에틸 아세테이트에 분산시키고, 약 5분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 접착제를 첨가하였다. 이 두 단계는 반대 순서로도 수행될 수 있다. 디졸버 스터러로, 혼합물을 약 10분 동안 500-800 rpm에서 균질화하였다.
Comp.-Ex. 2a의 경우, 약물 물질은 접착제에 직접 분산되었다. 혼합물을 약 10분 동안 500 rpm에서 교반하였다.
코팅 조성물의 코팅
코팅 방법에 대하여 실시예 1a-c 참조. Comp.-Ex. 2b에 있어서, 코팅 조성물은 PET 100 ㎛ 필름에 코팅되었다. 코팅 두께는 49 (Comp.-Ex. 2a) 및 50 (Comp.-Ex. 2b) g/㎡의 구안파신-함유 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 백킹층 (PET 15 ㎛ tsp)과 라미네이팅하여, 구안파신-함유 자가-접착성 층 구조를 제공하였다.
TTS의 제조
실시예 1 참조.
피부 투과율의 측정
Comp.-Ex. 2a-b에 따라 제조된 TTS의 투과량을 10.0 mL 프란츠 확산 셀로 수행된 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따른 실험에 의해 결정하였다. 부분층 괴팅겐 미니피그(암컷) 피부가 이용되었다. 피부를 800 ㎛ 두께로 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였으며, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.165 ㎠의 방출 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 확산 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 구안파신 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다..
결과를 표 11.2 및 도 11에 나타낸다.
[표 11.2]
본 발명은 특히 하기 추가적인 항목에 관련된다:
1. 구안파신-함유 층 구조를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템으로서, 상기 구안파신-함유 층 구조는
A) 백킹층; 및
B) 구안파신-함유 층을 포함하며,
상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함하는
경피흡수 치료 시스템.
2. 상기 구안파신-함유 층은,
ⅰ) 구안파신; 및
ⅱ) 상기 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함하는 구안파신-함유 매트릭스 층인
항목 1에 따른 경피흡수 치료 시스템.
3. 상기 구안파신-함유 층 구조는 자가-접착성이며, 바람직하게 추가적인 피부 접촉 층을 포함하지 않는
항목 1 또는 2의 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
4. 상기 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제인
항목 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
5. 상기 구안파신-함유 층 구조는 치료학적 유효량의 구안파신을 함유하는
항목 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
6. 상기 구안파신-함유 층에서 구안파신 구조는, 바람직하게 구안파신-함유 층에 분산된, 유리 염기 형태로 존재하는
항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
7. 상기 구안파신-함유 층 구조는 1 내지 100 ㎎/TTS, 바람직하게 8 내지 72 ㎎/TTS의 양으로 구안파신을 포함하는
항목 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
8. 상기 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지20 %, 더욱 바람직하게 3 내지 16 중량%의 양으로 구안파신을 포함하는
항목 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
9. 상기 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 20 내지 99 %, 바람직하게 30 내지 97 %, 가장 바람직하게 35 내지 94 중량%의 양으로 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함하며,
바람직하게 상기 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 60:40 내지 40:60의 중량비로 실리콘 상 및 아크릴 상을 포함하는
항목 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
10. 상기 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 60 내지 90 중량%의 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 및 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함하며, 바람직하게 상기 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 및 상기 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 60:40 내지 40:60의 중량비로 실리콘 상 및 아크릴 상을 포함하는
항목 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
11. 상기 구안파신-함유 층은 적어도 하나의 비하이브리드 폴리머, 바람직하게 감압 접착제 비하이브리드 폴리머를 더 포함하는
항목 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
12. 상기 적어도 하나의 비하이브리드 폴리머는 실리콘 및 아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는
항목 11에 따른 경피흡수 치료 시스템.
13. 상기 적어도 하나의 비하이브리드 폴리머는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 5 내지 50 중량%, 바람직하게 20 내지 40 중량%의 양으로 존재하는
항목 11 또는 12에 따른 경피흡수 치료 시스템.
14. 상기 적어도 하나의 비하이브리드 폴리머에 대한 상기 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머의 중량비는 10:1 내지 1:2, 바람직하게 2:1 내지 1:2인
항목 11 내지 13 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
15. 상기 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 실리콘 폴리머, 실리콘 수지 및 아크릴 폴리머의 반응 산물을 포함하며, 상기 아크릴 폴리머는 공유적으로 자가-가교결합하고, 실리콘 폴리머 및/또는 실리콘 수지에 공유결합되는
항목 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
16. 상기 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는
(a) 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물
로부터 얻어질 수 있는 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제인
항목 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
17. 상기 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는
(a) 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물;
(b) 에틸렌성 불포화 모노머; 및
(c) 개시제
의 반응 산물을 포함하는 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제인
항목 1 내지 14 또는 16 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
18. 상기 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물은
(a1) 실리콘 수지, 및
(a2) 실리콘 폴리머, 및
(a3) 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 캡핑제
의 축합 반응 산물을 포함하는
항목 16 또는 17 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
19. 상기 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물은
(a1) 실리콘 수지, 및
(a2) 실리콘 폴리머, 및
(a3) 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 캡핑제
의 축합 반응 산물을 포함하며,
상기 실리콘-함유 캡핑제는 일반식 XYR'bSiZ3-b을 가지며, X는 일반식 AE의 일가 라디칼이며, E는 -O- 또는 -NH-이며, A는 아크릴기 또는 메타크릴기이며, Y는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이가 알킬렌 라디칼이며, R'은 메틸 또는 페닐 라디칼이며, Z는 일가 가수분해성 유기 라디칼 또는 할로겐이며, b는 0 또는 1이며;
상기 실리콘 수지 및 상기 실리콘 폴리머는 반응하여 감압 접착제를 형성하며, 상기 실리콘-함유 캡핑제는 상기 실리콘 수지와 상기 실리콘 폴리머가 반응하기 전에, 반응하는 중에, 또는 반응한 후에 도입되며,
상기 실리콘-함유 캡핑제는, 상기 실리콘 수지와 상기 실리콘 폴리머가 축합 반응하여 감압 접착제를 형성한 후에, 상기 감압 접착제와 반응하거나, 또는 상기 실리콘-함유 캡핑제는 상기 실리콘 수지 및 상기 실리콘 폴리머와 인 시츄로 반응하는
항목 16 내지 18 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
20. 상기 에틸렌성 불포화 모노머는 지방족 아크릴레이트, 지방족 메타크릴레이트, 지환족 아크릴레이트, 지환족 메타크릴레이트 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 화합물 각각은 알킬 라디칼에 20개 이하의 탄소 원자를 가지며, 상기 에틸렌성 불포화 모노머는 바람직하게 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트의 조합이며, 특히 바람직하게 40:60 내지 70:30의 비율인
항목 17 내지 19 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
21.
(a) 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물;
(b) 에틸렌성 불포화 모노머; 및
(c) 개시제
의 반응 산물은 연속, 아크릴 외부 상 및 불연속, 실리콘 내부 상을 함유하는
항목 17 내지 20 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
22. 상기 구안파신-함유 층은 분산제, 투과 증진제 및 가용화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제, 또는 바람직하게 분산제 및 투과 증진제의 조합, 또는 분산제 및 가용화제의 조합, 또는 투과 증진제 및 가용화제의 조합이 존재하도록, 분산제, 투과 증진제 및 가용화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 첨가제, 또는 바람직하게 분산제, 투과 증진제 및 가용화제의 조합이 존재하도록, 분산제, 투과 증진제 및 가용화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 3종의 첨가제를 더 포함하는
항목 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
23. 상기 분산제는 지방산과 폴리올의 에스테르, 지방 알코올, 300 내지 400의 수평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 분산제는 바람직하게 2 내지 10의 EO 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 C8-C20-알킬 에테르인
항목 22에 따른 경피흡수 치료 시스템.
24. 상기 투과 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨), 올레산, 레불린산, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라우릴 락테이트, 트리아세틴, 디메틸프로필렌 우레아 및 올레일 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게 올레일 알코올인
항목 22 또는 23에 따른 경피흡수 치료 시스템.
25. 상기 가용화제는 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르로부터 유래된 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머인
항목 22 내지 24 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
26. 구안파신-함유 층의 면적 중량은 40 내지 250 g/㎡, 바람직하게 50 내지 180 g/㎡의 범위인
항목 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
27. 상기 적어도 하나의 첨가제는 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량% 또는 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는
항목 23 내지 26 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
28. 상기 경피흡수 치료 시스템의 구안파신 로딩(loading)은 0.2 내지 2.4 ㎎/㎠, 바람직하게 0.2 내지 1.5 ㎎/㎠의 범위이며, 및/또는 방출 면적은 1 내지 100 ㎠, 바람직하게 2.5 내지 50 ㎠의 범위인
항목 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
29. 상기 경피흡수 치료 시스템은 경피 전달에 의해 정상 상태에서 1 내지 20 ng/㎖, 바람직하게 1 내지 15 ng/㎖의 구안파신의 평균 혈장 농도를 제공하는
항목 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
30. 10 내지 600 ng*h/㎖, 바람직하게 약 20 내지 400 ng*h/㎖의 AUC0-24를 갖는
항목 1 내지 29 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
31. 30 내지 1800 ng*h/㎖, 바람직하게 약 60 내지 1200 ng*h/㎖의 AUC0-72를 갖는
항목 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
32. 35 내지 2100 ng*h/㎖, 바람직하게 약 70 내지 1400 ng*h/㎖의 AUC0-84를 갖는
항목 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
33. 3.5 미만의 Cmax 대 C84 비를 갖는
항목 1 내지 32 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
34. 3.0 미만의 Cmax 대 C72 비를 갖는
항목 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
35. 2.0 미만의 Cmax 대 C24 비를 갖는
항목 1 내지 34 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
36.
첫 번째 24시간 동안 0.01 ㎍/(㎠*h) 내지 8 ㎍/(㎠*h),
24시간째로부터 72시간째까지 0.05 ㎍/(㎠*h) 내지 10 ㎍/(㎠*h)
의 절제된 인간 피부(dermatomed human skin)를 갖는 프란츠 확산 셀에서 측정된 구안파신의 피부 투과율을 제공하는
항목 1 내지 35 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
37. 72시간에 걸쳐 0.01 ㎎/㎠ 내지 0.7 ㎎/㎠, 바람직하게 0.05 내지 0.6 ㎎/㎠, 바람직하게 0.15 내지 0.3 ㎎/㎠의 절제된 인간 피부를 갖는 프란츠 확산 셀에서 측정된 구안파신의 축적 투과량을 제공하는
항목 1 내지 36 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
38. 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법에 이용되는 항목 1 내지 37 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
39. 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료 방법에, 및/또는 자극제에 대한 보조 치료로 이용되는 항목 1 내지 37 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
40. 상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용되는 항목 38 또는 39에 따른 경피흡수 치료 시스템.
41. 항목 1 내지 37 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템을 환자의 피부에 적용하는 것에 의한, 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법.
42. 항목 1 내지 37 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템을 환자의 피부에 적용하는 것에 의한, 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료 방법.
43. 상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용되는
항목 41 또는 42에 따른 치료 방법.
44. 구안파신-함유 층 구조를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템으로서,
상기 경피흡수 치료 시스템은
10 내지 600 (ng / mL) h의 AUC0-24,
30 내지 1800 (ng / mL) h의 AUC0-72,
35 내지 2100 (ng / mL) h의 AUC0-84,
2.0 미만의 Cmax 대 C24 비,
3.0 미만의 Cmax 대 C72 비, 및
3.5 미만의 Cmax 대 C84 비
로 이루어진 군으로부터 선택되는 일 이상의 약동학 파라미터를 경피 전달에 의해 제공하는
경피흡수 치료 시스템.
45. 상기 경피흡수 치료 시스템은
20 내지 400 (ng / mL) h의 AUC0-24,
60 내지 1200 (ng / mL) h의 AUC0-72,
70 내지 1400 (ng / mL) h의 AUC0-84,
1.5 미만의 Cmax 대 C24 비,
2.5 미만의 Cmax 대 C72 비, 및
3.0 미만의 Cmax 대 C84 비
로 이루어진 군으로부터 선택되는 일 이상의 약동학 파라미터를 경피 전달에 의해 제공하는 항목 44에 따른 경피흡수 치료 시스템.
46. 구안파신의 경피 투여에 의한 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법에 이용되는 구안파신을 포함하는 경피흡수 치료 시스템으로서, 상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용되는 경피흡수 치료 시스템.
47. 인간 환자의 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료 방법에, 및/또는 자극제에 대한 보조 치료로 이용되는 항목 46에 따른 구안파신을 포함하는 경피흡수 치료 시스템.
48. 상기 경피흡수 치료 시스템은 항목 44 또는 45 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템인 항목 46 또는 47에 따른 구안파신을 포함하는 경피흡수 치료 시스템.
49. 경피흡수 치료 시스템으로 구안파신을 경피 투여하는 것에 의한 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법에 이용되는 구안파신으로서, 상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용되는 구안파신.
50. 인간 환자의 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료 방법에, 및/또는 자극제에 대한 보조 치료로 이용되는 항목 49에 따른 구안파신.
51. 상기 구안파신은 항목 44 또는 45 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템을 적용함으로써 투여되는 항목 49 또는 50에 따른 구안파신.
52. 구안파신의 경피 투여에 의한 인간 환자, 바람직하게 6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법으로서, 상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간, 바람직하게 적어도 72시간, 더욱 바람직하게 약 84시간 동안 환자의 피부에 적용되는 치료 방법.
53. 상기 방법은 인간 환자의 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 것이며, 및/또는 자극제에 대한 보조 치료인 항목 52에 따른 인간 환자의 치료 방법.
54. 상기 구안파신은 항목 44 또는 45에 따른 경피흡수 치료 시스템을 적용함으로써 투여되는 항목 52 또는 53 중 어느 하나에 따른 경피 투여에 의한 인간 환자의 치료 방법.
55.
1) 적어도 구성성분:
ⅰ) 구안파신; 및
ⅱ) 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머
를 결합하여, 코팅 조성물을 수득하는 단계; 및
2) 상기 코팅 조성물을 백킹층 또는 릴리스 라이너 상에 코팅하여, 코팅된 코팅 조성물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 코팅된 코팅 조성물을 건조하여, 구안파신-함유 층을 형성하는 단계
를 포함하는 항목 1 내지 37 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 구안파신-함유 층의 제조 방법.
56. 상기 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 용액으로 제공되며, 상기 용매는 에틸 아세테이트 또는 n-헵탄이며, 바람직하게 에틸 아세테이트인
항목 54에 따른 구안파신-함유 층의 제조 방법.
57. 항목 55 또는 56 중 어느 하나에 따른 제조 방법에 의해 얻어질 수 있는 경피흡수 치료 시스템.
58. 구안파신-함유 층 구조를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템으로서, 상기 구안파신-함유 층 구조는
A) 백킹층; 및
B) 구안파신-함유 층, 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층
을 포함하며,
상기 B) 구안파신-함유 층, 바람직하게 구안파신-함유 매트릭스 층은
ⅰ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 13 중량%의 구안파신;
ⅱ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 74 내지 89 중량%의 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머;
ⅲ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 6 중량%의 적어도 하나의 분산제;
ⅳ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 6 중량%의 적어도 하나의 투과 증진제; 및
ⅴ) 선택적으로, 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 4 중량%의 적어도 하나의 가용화제
를 포함하는
경피흡수 치료 시스템.
59. 상기 구안파신-함유 층은,
ⅰ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 13 중량%의 구안파신;
ⅱ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 74 내지 89 중량%의 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머;
ⅲ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 6 중량%의 2 내지 10의 EO 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 C8-C20-알킬 에테르;
ⅳ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 6 중량%의 올레일 알코올; 및
ⅴ) 선택적으로, 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 4 중량%의 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머
를 포함하는 구안파신-함유 매트릭스 층인
항 58에 따른 경피흡수 치료 시스템.
60. 상기 구안파신-함유 층은
ⅰ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 11 내지 13 중량%의 구안파신;
ⅱ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 73 내지 75 중량%의 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 및 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%의 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머;
ⅲ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%의 2 내지 10의 EO 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 C8-C20-알킬 에테르, 바람직하게 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르;
ⅳ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%의 올레일 알코올; 및
ⅴ) 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 3 중량%의 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머
를 포함하는 구안파신-함유 매트릭스 층인
항목 58 또는 59에 따른 경피흡수 치료 시스템.
61. 상기 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에서 아크릴레이트 상에 대한 실리콘 상의 중량비는 55:45 내지 45:55이며, 아크릴레이트를 형성하는 에틸렌성 불포화 모노머는 55:45 내지 45:50의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트를 포함하는 항목 60에 따른 경피흡수 치료 시스템.
62. 상기 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에서 아크릴레이트 상에 대한 실리콘 상의 중량비는 55:45 내지 45:55이며, 아크릴레이트를 형성하는 에틸렌성 불포화 모노머는 65:35 내지 55:45의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트를 포함하는 항목 60 또는 61에 따른 경피흡수 치료 시스템.
63. 상기 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 모두에서, 실리콘 상은 내부 상이며, 아크릴레이트 상은 외부 상인 항목 60 내지 62 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
64. 상기 구안파신-함유 층은,
i) 구안파신-함유 층 총 중량을 기준으로 5 내지 7 중량%의 구안파신;
ⅱ) 구안파신-함유 층 총 중량을 기준으로 79 내지 83 중량%의 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머, 및 구안파신-함유 층 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%의 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머;
ⅲ) 구안파신-함유 층 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%의 2 내지 10의 EO 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 C8-C20-알킬 에테르, 바람직하게 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르; 및
iv) 구안파신-함유 층 총 중량을 기준으로 3 내지 5 중량%의 올레일 알코올
을 포함하는 구안파신-함유 매트릭스 층인 항목 58 또는 59에 따른 경피흡수 치료 시스템.
65. 상기 제1 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에서 아크릴레이트 상에 대한 실리콘 상의 중량비는 55:45 내지 45:55이며, 아크릴레이트를 형성하는 에틸렌성 불포화 모노머는 55:45 내지 45:50의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트를 포함하는 항목 64에 따른 경피흡수 치료 시스템.
66. 상기 제2 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머에서 아크릴레이트 상에 대한 실리콘 상의 중량비는 55:45 내지 45:55이며, 아크릴레이트를 형성하는 에틸렌성 불포화 모노머는 65:35 내지 55:45의 비율로 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트를 포함하는 항목 64 또는 65에 따른 경피흡수 치료 시스템.
67. 상기 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머 모두에서, 실리콘 상은 내부 상이며, 아크릴레이트 상은 외부 상인 항목 64 내지 66 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
68. 상기 구안파신-함유 층의 면적 중량은 80 내지 120 g/㎡, 바람직하게 90 내지 100 g/㎡의 범위인 항목 58 내지 67 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
Claims (27)
- 구안파신-함유 층 구조를 포함하는 구안파신의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템(TTS)으로서,
상기 구안파신-함유 층 구조는
A) 백킹층; 및
B) 구안파신-함유 층을 포함하며,
상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함하고,
상기 구안파신-함유 층은,
ⅰ) 구안파신; 및
ⅱ) 상기 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머
를 포함하는 구안파신-함유 매트릭스 층인
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 구안파신-함유 층 구조는 자가-접착성이며, 추가적인 피부 접촉 층을 포함하지 않는
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 구안파신-함유 층 구조에서 구안파신은, 상기 구안파신-함유 층에 분산된 유리 염기 형태로 존재하며,
상기 구안파신-함유 층 구조는 1 내지 100 ㎎/TTS의 양으로 구안파신을 포함하는
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%의 구안파신을 포함하는
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 구안파신-함유 층은 구안파신-함유 층의 총 중량을 기준으로 20 내지 99 중량%의 양으로 상기 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머를 포함하며,
상기 적어도 하나의 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는 60:40 내지 40:60의 중량비로 실리콘 상 및 아크릴 상을 포함하는
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 실리콘 아크릴 하이브리드 폴리머는
(a) 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물;
(b) 에틸렌성 불포화 모노머; 및
(c) 개시제
의 반응 산물을 포함하는 실리콘 아크릴 하이브리드 감압 접착제인
경피흡수 치료 시스템.
- 제6항에 있어서,
상기 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물은
(a1) 실리콘 수지, 및
(a2) 실리콘 폴리머, 및
(a3) 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 캡핑제
의 축합 반응 산물을 포함하며,
상기 실리콘-함유 캡핑제는 일반식 XYR'bSiZ3-b을 가지며, X는 일반식 AE의 일가 라디칼이며, E는 -O- 또는 -NH-이며, A는 아크릴기 또는 메타크릴기이며, Y는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이가 알킬렌 라디칼이며, R'은 메틸 또는 페닐 라디칼이며, Z는 일가 가수분해성 유기 라디칼 또는 할로겐이며, b는 0 또는 1이며;
상기 실리콘 수지 및 상기 실리콘 폴리머는 반응하여 감압 접착제를 형성하며, 상기 실리콘-함유 캡핑제는 상기 실리콘 수지와 상기 실리콘 폴리머가 반응하기 전에, 반응하는 중에, 또는 반응한 후에 도입되며,
상기 실리콘-함유 캡핑제는, 상기 실리콘 수지와 상기 실리콘 폴리머가 축합 반응하여 감압 접착제를 형성한 후에, 상기 감압 접착제와 반응하거나, 또는 상기 실리콘-함유 캡핑제는 상기 실리콘 수지 및 상기 실리콘 폴리머와 인 시츄로 반응하는
경피흡수 치료 시스템.
- 제7항에 있어서,
상기 에틸렌성 불포화 모노머는 지방족 아크릴레이트, 지방족 메타크릴레이트, 지환족 아크릴레이트, 지환족 메타크릴레이트 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 화합물 각각은 알킬 라디칼에 20개 이하의 탄소 원자를 가지며, 상기 에틸렌성 불포화 모노머는 40:60 내지 70:30의 비율의 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트의 조합인
경피흡수 치료 시스템.
- 제8항에 있어서,
(a) 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기능기를 포함하는 실리콘-함유 감압 접착제 조성물;
(b) 에틸렌성 불포화 모노머; 및
(c) 개시제
의 반응 산물은 연속, 아크릴 외부 상 및 불연속, 실리콘 내부 상을 함유하는
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항에 있어서,
분산제, 투과 증진제 및 가용화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제를 더 포함하는
경피흡수 치료 시스템.
- 제10항에 있어서,
상기 분산제는 지방산과 폴리올의 에스테르, 지방 알코올, 300 내지 400의 수평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는
경피흡수 치료 시스템.
- 제10항에 있어서,
상기 투과 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨), 올레산, 레불린산, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라우릴 락테이트, 트리아세틴, 디메틸프로필렌 우레아 및 올레일 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는
경피흡수 치료 시스템.
- 제10항에 있어서,
상기 가용화제는 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르로부터 유래된 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 구안파신-함유 층의 면적 중량은 40 내지 250 g/㎡의 범위이며;
방출 면적은 1 내지 100 ㎠의 범위인
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 경피흡수 치료 시스템은 경피 전달에 의해 정상 상태에서 1 내지 20 ng/㎖의 구안파신의 평균 혈장 농도를 제공하는
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항에 있어서,
10 내지 600 ng*h/㎖의 AUC0-24를 갖고,
30 내지 1800 ng*h/㎖의 AUC0-72를 갖고,
35 내지 2100 ng*h/㎖의 AUC0-84를 갖고,
3.5 미만의 Cmax 대 C84 비를 갖고,
3.0 미만의 Cmax 대 C72 비를 갖고,
2.0 미만의 Cmax 대 C24 비를 갖는
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항에 있어서,
6 내지 17세 연령의 인간 환자의 치료 방법에 이용하기 위한
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항에 있어서,
6 내지 17세 연령의 인간 환자에서, 고혈압 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 치료 방법에, 또는 자극제에 대한 보조 치료로 이용하기 위한
경피흡수 치료 시스템.
- 제17항 또는 제18항에 있어서,
상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간 동안 환자의 피부에 적용되는
경피흡수 치료 시스템.
- 제11항에 있어서,
상기 분산제는 2 내지 10의 EO 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 C8-C20-알킬 에테르인
경피흡수 치료 시스템.
- 제14항에 있어서,
상기 구안파신-함유 층의 면적 중량은 50 내지 180 g/㎡의 범위이며;
방출 면적은 2.5 내지 50 ㎠의 범위인
경피흡수 치료 시스템.
- 제16항에 있어서,
20 내지 400 ng*h/㎖의 AUC0-24를 갖고,
60 내지 1200 ng*h/㎖의 AUC0-72를 갖고,
70 내지 1400 ng*h/㎖의 AUC0-84를 갖고,
3.5 미만의 Cmax 대 C84 비를 갖고,
3.0 미만의 Cmax 대 C72 비를 갖고,
2.0 미만의 Cmax 대 C24 비를 갖는
경피흡수 치료 시스템.
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