KR100549848B1

KR100549848B1 - 혈중 지질 농도에 영향을 미치는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 경피 플라스터

Info

Publication number: KR100549848B1
Application number: KR1020017000286A
Authority: KR
Inventors: 아킴 베르톨드
Original assignee: 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
Priority date: 1998-07-09
Filing date: 1999-07-07
Publication date: 2006-02-06
Also published as: ZA200100171B; CN1309377C; IL140667A; EP1094797B1; MXPA01000126A; EP1094797A1; CA2336712A1; AU770573B2; DE19830732B4; ATE278395T1; IL140667A0; CN1308525A; WO2000002541A1; JP2002520272A; HUP0102718A3; TWI237572B; HU226614B1; DE59910758D1; DE19830732A1; RU2227023C2

Abstract

생물체의 혈장 지질 수준에 영향을 주는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 제제에 관한 것이다. 제제는 피부와 마주하는 면에 위치하고, 활성 성분 비투과성 백킹층에 의해 덮일 수 있는 자기 점착성 기질층에 활성 성분을 함유하는 경피 치료 패치형인 것을 특징으로 한다.

Description

혈중 지질 농도에 영향을 미치는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 경피 플라스터{TRANSDERMAL PLASTER CONTAINING AT LEAST ONE ACTIVE INGREDIENT WHICH INFLUENCES BLOOD SERUM LIPID LEVELS}

본 발명은 생물체의 혈중 지질 농도에 영향을 미치는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 제제에 관한 것이다.

상기 활성 성분은 생물체의 지질 대사를 방해하고, 이에 관련된 질환을 치료하는데 사용되는 활성 성분 그룹에 속한다.

상기 물질은 바람직하게는 히드록시메틸글루타릴-CoA 환원효소(HMG-CoA 환원효소)의 억제제이다.

전신성 지질 대사 장애, 특히, 이른바 고지단백혈증(hyperlipoproteinemias)은 동맥경화성 혈관질환(arteriosclerotic vascular disease) 및 그것의 결과로 발생하는 심근경색증(cardiac infarction), 졸중성 발작(apoplectic insultus) 및 폐색성 동맥질환(occlusive arterial disease)의 병인론에서 매우 중요하다. 미국 및 유럽에서는 성인의 약 15%가 혈액내 지질 수준의 증가로 인한 심혈관 질환 발생의 위험이 높아졌다. 결과의 예방, 치료 및 치료제를 위한 현명한 출발점은 증가된 혈장 지질 수준을 낮추는 것에 있다. 고지단백혈증의 치료를 위한 기본은 적절한 식이 요법이다. 체중의 정상화, 적당한 식이 조성물, 총 칼로리 중 30% 미만의 지방, 충분한 식이 섬유 섭취 및 감소된 콜레스테롤 섭취(특히, 하루에 300mg 미만)가 확보되어야 한다. 게다가, 불포화-무엇보다도 단일불포화(monounsaturated)-지방산들은 지질단백질의 대사를 향상시키기 때문에, 이들의 섭취를 증가시키는 것이 권장된다. 만일 단지 식이 요법만으로는, 혈중 지질 농도의 충분한 정상화를 이루는 것이 불가능하고, 이것이 죽상경화증(atherosclerosis)의 더 큰 위험을 나타내는 것이라면, 지질 저하 약제가 추가로 지시된다. 지질 저하 약제로 치료함으로써, 이 질환의 상당한 감소가 이루어질 수 있다. 예컨대, LCAS(지질단백질 및 관상 동맥경화증 연구회: Lipoprotein and Coronary Arteriosclerosis Study), LIPID(허혈성 질환에서 프라바스타틴으로 장기 중재: Long term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) 및 CARE(콜레스테롤 및 재발 검사: The Cholesterol and Recurrent Events Trial)와 같은 최근 연구는 동맥경화성 혈관 질환의 예방을 위한 약물요법이 치료에 앞서 혈중 지질 농도를 정상 범위보다 단지 약간 증가된 상태 또는 정상 범위 이내인 경우에도 효과적이라는 것을 보일 수 있었다.

혈관 우회 수술(bypass operation)의 장기적 성공은 우회로의 죽상경화증에 의해 종종 제한된다. 죽상경화증의 진행은 혈액 LDL 수준의 일관된 저하에 의해 감소될 수 있다. 로바스타틴의 술후(post-operative) 처치는 혈관을 더 오래 열려 있게 하여 혈관 우회 수술의 예후를 개선한다.

지질 저하 약제는 콜레스테롤 혈중 농도뿐만 아니라 트리글리세리드를 저하시키는 물질과 콜레스테롤 혈중 농도를 우선적으로 저하시키는 물질로 분류될 수 있다. 제1 물질 그룹에 속하는 것으로, 예를 들면, 아릴옥시알칸 카르복실산, 예컨대, 클로피브레이트(clofibrate), 에토피브레이트(etofibrate), 에토필린(etofylline), 클로피브레이트(clofibrate), 벤자피브레이트(benzafibrate), 페노피브레이트(fenofibrate), 젬피브로질(gemfibrozil), 니코틴산, 니코티닐알코올 및 아시피목스(acipimox)를 들 수 있다. 주로 콜레스테롤 혈중 농도에 영향을 미치는 물질로는, 콜레스티라민 또는 콜레스티폴 같은 음이온 교환수지; 히드록시메틸글루타릴-CoA 환원효소(HMG-CoA 환원효소)의 억제제, 로바스타틴, 심바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 또는 아토르바스타틴 같은 억제제, 프로부콜, 덱스트로티록신 및 시토스테롤를 들 수 있다.

이 물질들은 콜레스테롤 합성 초기에 히드록시메틸글루타릴-CoA 환원효소를 억제한다. 이들 억제제는 고지단백혈증의 치료를 위한 가장 효과적인 성분이다.

시판되는 투여 제형은 일반적으로 5 내지 40mg의 투약량을 포함하는 정제 및 캡슐이다. 활성 성분은 그들의 활성형, 즉 히드록시산의 나트륨염(예컨대, 프라바스타틴) 또는 전구약, 즉 락톤형(예컨대, 로바스타틴)으로 투여된다. 그러나, 경구 투여 후, 사용된 투약량 중 30%만이 소화관에서 흡수된다. 흡수된 활성 성분 부분은 상당한 초회 통과효과(first-pass effect)를 받게 된다. 절대적 생체이용률(absolute bioavailability)은 10 내지 30%의 범위이다. 상기 활성 성분 제형의 평균 제거 반감기는 아토르바스타틴의 14시간을 제외하고는 1 내지 2시간의 범위 내이다.

HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 국부용 제제는 종래 공지되어 있다. 이 종류의 물질은 피부 질환의 치료에 사용될 수 있다. 여기서, HMG-CoA 환원효소 억제제는 항건선제(anti-psoriatics), 예컨대, 피부 항노화제, 또는 좌창(acne)의 치료에 사용한다. 여기서 활성 화합물은 겔, 연고 또는 크림 같은 전형적인 투여 제형에 합체된다. 여기서 기술된 물질 분류는 비치료적 용도로서, 정상적으로는 단지 불충분하게만 흡수될 수 있는 물질의 피부 관통 흡수 속도를 증가시키기 위해 사용된다.

이러한 종류의 성분들의 경피 투여를 고려한 제형 시스템에 대한 기술은 더욱 드물다. US 5,629,014는 그 중에서도, 피부 또는 점막에 로바스타틴(lovastatin)의 방출을 제어하기에 적절한 제형 시스템을 개시한다. 상기 제형 시스템은 활성 성분 저장소로 작용하는 미세세포성 폴리에스테르 또는 폴리에테르 포말(foam)을 포함한다. 상기 포말은 그 자체가 점착성이 없기 때문에, 도포 표면에 포말을 고정하기 위해 추가적 수단이 요구된다. 이 포말 형태의 제형 시스템은 비교적 두껍고, 비가요성(inflexible)이 된다. 따라서, 이 제형 시스템은 그 높이 때문에 노출되어 무심코 제거되기 쉽고, 신체의 움직임을 어렵게 하기 때문에, 환자에 의한 도포가 매우 실용적이지 않다.

전체적인 그룹으로서, 지질 저하제들의 경피 투여는 DE 36 34 016 C2에 개시되었다. 이 제형 시스템은 점착 성분이 비점착성 활성 성분 저장소로부터 분리되어 있다는 점에 특징이 있다.

상술된 종래 기술로부터, 본 발명은 생물체의 혈중 지질 농도에 영향을 주는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 제제를 제공하는 것을 목적으로 하고, 이 제제에 의해, 상기 제제를 활성 성분 저장소로 사용하면서, 오랜 기간 일정하게 낮은 비율로, 그리고 정확한 분량의 치료적 활성 성분이 방출되는 것이 가능하고, 이 제제는, 특히, 사용자 친화적인 투여 방식을 가능하게 하면서 성분의 절대적 생체이용률을 보장한다.

본 목적을 달성하기 위해, 제1항의 도입부에 명시된 것과 같은 종류의 제제에 있어서, 상기 제제가 피부와 반대쪽 면이 활성 성분 비투과성 백킹층으로 덮일 수 있는 자기 점착성 매트릭스층에 활성 성분을 함유하는 경피 치료 패치(TTS)의 형태인 것이 본 발명에 의해 제안된다.

본 발명에 따른 경피 치료 도포 제형 시스템은 활성 성분의 방출이 실질적으로 장시간에 걸쳐 일정하게 유지되고, 정확하게 제어될 수 있으며, 활성물질의 절대적 생체이용률이 상당히 개선된 매우 효율적인 약물요법을 보장한다.

또한, 실시형태는 하위청구항들에 따라 제공된다. 특히, 자기 점착성 물질들(self-adhesive mass)은 하나 이상의 히드록시메틸글루타릴-CoA 환원효소-억제 활성 성분을 함유하고, 이 활성 성분은 베타-히드록시카르복실산(Ⅰ) 또는 테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란(Ⅱ)의 구성 요소를 함유하는 특징을 갖는다. 활성 성분은 그것의 염 또는 에스테르형으로 존재할 수 있다.

본 발명의 패치에 있어서, 폴리아크릴레이트; 실리콘; 에틸렌비닐아세테이트; 고무; 고무유사의 합성 단일중합체, 공중합체 또는 블록중합체; 또는 핫-멜트 점착체 등을 기본으로 한 자기 점착성 물질들이 사용될 수 있다.

폴리아크릴레이트계 물질들은 아크릴산 및/또는 알킬아크릴산, 특히, 메타크릴산(methacrylic acid) 또는 그것의 유도체, 특히, 알킬에스테르가 그들의 제조를 위해 사용되는 점에 특징이 있다. 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 알킬에스테르 중에서, 알킬 잔기가 1 내지 18 개의 탄소 원자를 갖는 것, 특히, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 2-에틸부틸, n-헥실, 헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, 2-에틸헥실, n-데실, 이소데실, n-도데실 및 스테아릴아크릴레이트 또는 메타크릴레이트에인 것이 바람직하다. 이와는 별도로, 다른 코모노머가 중합체/공중합체의 구조에 관여할 수 있다. 예로, 아크릴아미드 및/또는 메타크릴아미드, 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 히드록시알킬에스테르 및 폴리알킬렌글리콜에스테르, 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 질소 함유 모노머 또는 이들의 염, 에틸렌, 비닐아세테이트, 비닐프로피오네이트, 비닐부티레이트, 비닐피롤리돈, 비닐클로라이드, 비닐톨루엔, 아크릴로니트릴 또는 스티렌을 들 수 있다.

실리콘계 물질들(masses)은 큰 자유로운 모양의 부피, 낮은 기체 전이 온도, 높은 가요성(flexibility) 및 높은 기체 투과성의 특징을 갖는 것으로, 생체적합성이 있고, 낮은 표면 장력과 우수한 습윤성(wettability)을 갖고, 화학적으로 불활성일 뿐만 아니라 내열성이고, 우수한 점착성, 부착성 및 응집성을 갖는다. 일반적으로, 실리콘계 물질들은 3차원 망상조직의 특징을 갖는 저 점성 폴리디메틸실록산 및 실리케이트 수지를 포함하는 폴리축합물(polycondensate)을 함유한다. 이른바, 아민 저항성을 증가시키기 위해, 폴리디메틸실록산의 말단 히드록시기를 트리메틸실록산으로 축합시키는 것이 가능하다.

본 발명에 사용될 수 있는 고무유사의 합성 단일중합체, 공중합체, 블록중합체에 대한 예는 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 폴리스티렌, 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 스티렌-에틸렌/프로필렌-스티렌 공중합체, 스티렌-에틸렌/부틸렌-스티렌 공중합체, 폴리비닐에테르, 폴리우레탄, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체 또는 스티렌-이소프렌-부틸렌 블록 공중합체를 들 수 있다.

또한, 자기 점착성 물질들(masses)과 연결되는 백킹층이 포함될 수 있다. 상기 백킹층은 활성 성분에 비투과성이고, 차단성질을 갖는다. 통상의 제제에 사용되는 어떤 재료도 사용될 수 있다. 이러한 재료의 예로는 셀룰로오스아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 가소성 비닐아세테이트-비닐클로라이드 공중합체, 나일론, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 가소성 폴리비닐클로라이트, 폴리우레탄, 폴리비닐리덴클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리아미드 또는 알루미늄을 들 수 있다.

이 조성물은 점착성 부여제(tackifier); 투과 강화제; 피부 염증 완화제; 알루미늄 또는 티타늄 같은 금속 이온; 및 가소제, 파라핀, 고리형탄화수소 또는 식물성 오일의 응집성 증가제를 더욱 함유할 수 있다.

점착성 증가제로서, 콜로포니 수지(colophony resins), 폴리테르펜(polyterpene resins) 수지, 석유 수지(petroleum resins), 코우마론-인덴 수지(coumarone-indene resins), 테르펜페놀 수지, 탄화수소 수지 또는 액성 폴리부텐 수지가 사용될 수 있다.

활성 성분의 투과 강화제의 예로는 피롤리돈 유도체, 지방산, 지방족알코올, 지방산에스테르, 지방족에테르, 파라핀 유도체, 테르펜, 에틸렌글리콜모노알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌아릴에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에스테르, 폴리옥시프로필렌알킬에테르, 프로필렌글리콜지방산 유도체, 글리세롤지방산에스테르, 폴리소르베이트, 폴록사머(poloxamers), 디알킬술폭사이드, 우레아 및 우레아 유도체, 글리세롤, 천연 오일, 라우로카프라메스, 포스포리피드, 아미드, 아미노산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니드, 칼슘티오글리콜레이트, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 알킬설페이트, 소듐라우릴설페이트, 테트라히드로푸르푸릴알코올, N,N-디에틸-m-톨루아미드, 항콜린작용제, 거대고리 화합물 또는 이소소르비톨 또는 판텐올 같은 극성 용매를 들 수 있다.

본 발명에 따른 제제는 또한 비스아볼롤(bisabolol), 카모밀레 오일(chamomile oil), 알란토인(allantoin), 글리세롤 또는 디판텐올 같은 피부 염증 완화제를 포함할 수 있다.

본 발명은 하기 예를 통하여 설명된다.

예1

실리콘계 자기 점착성 중합체 용액(예컨대, n-헵탄 중의 BIO PSA X7-4301, 70 중량%) 626g과 2-피롤리돈(로바스타틴과 함께) 48g을 혼합하고, 독터 나이프(doctor knife)를 사용하여 불소중합된 폴리에스테르 막 (예컨대, Scotchpak® 1022)상에 600 ㎛의 두께의 막으로 도포하였다. 습한 막을 50℃에서 30분 동안 건조한 다음, 폴리에스테르 막(예컨대, Hostaphan RN 15)으로 적층하였다. 이런 방식으로 제조된 점착성 막의 단위 영역에 대한 중량은 약 300g/㎡이었다. 이 적층물로부터, 소정 크기의 TTS를 적당한 펀치로 펀칭하여 빼내고, 시험관 내에서, 분리된 암소 유방 피부를 통한 투과를 측정하였다. 유속은 72시간에 걸쳐서 평균 0.3 ㎍/㎠/h이었다.

예2

실리콘계 자기 점착성 중합체 용액(예컨대, n-헵탄 중의 BIO PSA X7-4301, 70중량%) 459.2g과 에틸올레이트(로바스타틴과 함께) 6.6g을 혼합하고 독터 나이프를 사용하여 불소중합된 폴리에스테르 막(예컨대, Scotchpak® 1022)에 600 ㎛의 두께의 막으로 도포하였다. 습한 막을 50℃에서 30분 동안 건조한 후, 폴리에스테르 막(예컨대, Hostaphan RN 15)으로 적층(laminated)하였다. 이런 방식으로 제조된 점착성 막의 단위 영역에 대한 중량은 약 300g/㎡이었다. 적층물로부터, 소정 크기의 TTSs를 적당한 펀치로 펀칭하여 빼내고, 시험관내에서, 분리된 암소 유방 피부를 통한 투과를 측정하였다. 72시간에 걸쳐서, 포함된 활성 성분이 암소 유방 피부를 통하여 거의 정량적으로 확산하였다.

예3

자기 점착제, 카복실기 함유 폴리아크릴레이트(예컨대, 에틸아세테이트, n-헵탄, 2-프로판올 및 에탄올의 혼합물 중의 Durotak 387-2052, 48.1중량%) 85.34g, 친수성 아크릴레이트 점착제 혼합물(예컨대, 에틸아세테이트 중의 Plastoid E 35 H, 60중량%) 85.34g, 에틸아세테이트 12.5g 및 2-피롤리돈(로바스타틴과 함께) 8.4g을 혼합한 후, 독터 나이프를 사용하여 침규처리된(sliconized) 폴리에스테르 막(예컨대, Hostaphan® RN100)에 400 ㎛의 두께의 막으로 도포하였다. 습한 막을 50℃에서 30분 동안 건조시킨 후, 폴리에스테르 막(예컨대, Hostaphan RN 15)으로 적층하였다. 이런 방식으로 제조된 점착성 막의 단위 영역에 대한 중량은 약 130g/㎡이었다.

Claims

피부 반대쪽 면이 유효 성분 비투과성 백킹층으로 덮여질 수 있는 자기 점착성 매트릭스층에 생물체의 혈중 지질 농도에 영향을 주는 하나 이상의 활성 성분 및 피부를 통해 활성 성분의 투과를 증강시키는 하나 이상의 투과 강화제를 함유하는 경피 치료 패치형인 제제로서, 상기 활성 성분이 히드록시메틸글루타릴-CoA 환원효소를 억제하는 활성 성분들의 그룹으로부터 선택되고, 상기 자기 점착성 매트릭스층은 폴리아크릴레이트계 물질 또는 실리콘계 물질이고, 상기 투과 강화제는 피롤리돈 유도체, 지방산, 지방족알코올, 지방산에스테르, 지방족에테르, 파라핀 유도체, 테르펜, 에틸렌글리콜모노알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌아릴에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에스테르, 폴리옥시프로필렌알킬에테르, 프로필렌글리콜지방산 유도체, 글리세롤지방산에스테르, 폴리소르베이트, 폴록사머(poloxamers), 디알킬술폭사이드, 우레아 및 우레아 유도체, 글리세롤, 천연 오일, 라우로카프라메스, 포스포리피드, 아미드, 아미노산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니드, 칼슘티오글리콜레이트, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 알킬설페이트, 소듐라우릴설페이트, 테트라히드로푸르푸릴알코올, 거대고리 화합물 및 판텐올로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
삭제
제1항에 있어서, 상기 히드록시메틸글루타릴-CoA 환원효소를 억제하는 활성 성분은 그것의 분자에서 베타-히드록시카르복실산 또는 테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란의 구조적 특징을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
삭제
제1항 있어서, 상기 히드록시메틸글루타릴-CoA 환원효소를 억제하는 활성 성분이 로바스타틴, 심바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 에프타스타틴 또는 세리바스타틴인 것을 특징으로 하는 제제.
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 자기 점착성 매트릭스층은 핫-멜트 점착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
삭제
제1항에 있어서, 상기 자기 점착성 매트릭스층이 점성을 증가시키는 보조 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
제1항에 있어서, 상기 자기 점착성 매트릭스층이 하나 이상의 가소제(plasticizer)를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
제1항에 있어서, 상기 자기 점착성 매트릭스층이 하나 이상의 피부 염증 완화 보조 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
삭제
제1항, 제3항, 제5항, 제8항, 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제의 목적이 전신성 지질 대사 장애의 경우에 증가된 혈장 지질 수준을 저하시키는 것인 제제.
제1항, 제3항, 제5항, 제8항, 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제의 목적이 혈관 질환의 경우에 증가된 혈장 지질 수준을 저하시키는 것인 제제.
제1항, 제3항, 제5항, 제8항, 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제의 목적이 폐색성 동맥 질환의 경우에 증가된 혈장 지질 수준을 저하시키는 것인 제제.
제1항, 제3항, 제5항, 제8항, 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제의 목적이 심근 경색증의 경우에 증가된 혈장 지질 수준을 저하시키는 것인 제제.