JPWO2005094814A1

JPWO2005094814A1 - 外用剤

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Publication number: JPWO2005094814A1
Application number: JP2006511711A
Authority: JP
Inventors: 達也中井; 眞金箱
Original assignee: Kowa Co Ltd; Nissan Chemical Corp
Current assignee: Kowa Co Ltd; Nissan Chemical Corp
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2008-02-14
Also published as: KR20060135826A; WO2005094814A1; US20070166360A1; EP1731147A1; TWI345464B; EP1731147A4; CN1938012A; TW200600085A

Abstract

次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）下記一般式（１）
【化３】

[式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい環状構造を有する有機残基を示し；Ｒ²は水素原子又は低級アルキル基を示し；Ｘはエチレン基又はエテニレン基を示す。]
で表される化合物又はそれらの塩、
（Ｂ）モノテルペン類
を含有する外用剤。
本発明の外用剤は経皮吸収性に優れる。

Description

本発明は、経皮吸収性に優れたスタチン類又はそれらの塩を有効成分とする外用剤に関する。

ピタバスタチン、プラバスタチン等のスタチン類は、優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有し、高脂血症治療薬（特許文献１、２）及びアルツハイマー病治療薬（特許文献３〜５）として有用であることが知られ、既に錠剤等の経口投与用製剤として用いられ、又は開発が進められている。また、近年では骨粗鬆症（特許文献６）等の治療にも効果があることが報告されている。
一方、これらのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は上記疾患以外に、にきび、乾癬、ふけ（特許文献７、８）、体毛成長抑制（特許文献９）、皮膚の老化防止（特許文献１０、１１）等の局所作用として有用であることが知られ、外用剤としての開発が求められていた。

しかし、外用剤として開発する場合、皮膚は内部からの水分蒸散を抑制したり、外部からの異物の侵入を防御するバリア機能を有するため、皮膚から薬物を吸収させることは困難である。そのため、外用剤そのものの経皮吸収性の向上が求められていた。
米国特許第５，８５６，３３６号明細書米国特許第４，３４６，２２７号明細書米国特許第６，０８０，７７８号明細書米国特許第６，４７２，４２１号明細書米国特許第６，５１１，８００号明細書米国特許第６，０２２，８８７号明細書米国特許第５，７３０，９９２号明細書米国特許第６，１２６，９４７号明細書米国特許第５，８４０，７５２号明細書米国特許第５，７３３，５５８号明細書米国特許第５，９０２，８０５号明細書

本発明の目的は、スタチン類又はそれらの塩を有効成分として含有する経皮吸収性の優れた外用剤を提供することにある。

本発明者は、スタチン類又はそれらの塩を含有する経皮吸収性の優れた外用剤を得るべく鋭意検討した結果、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として知られている下記一般式（１）で表される化合物にモノテルペン類を組み合わせて配合することにより、優れた経皮吸収性を有する外用剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）下記一般式（１）

［式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい環状構造を有する有機残基を示し；Ｒ^２は水素原子又は低級アルキル基を示し；Ｘはエチレン基又はエテニレン基を示す。］
で表される化合物又はそれらの塩、
（Ｂ）モノテルペン類
を含有する外用剤を提供するものである。

一般式（１）で表わされる化合物又はそれらの塩及びモノテルペン類を含有する本発明の外用剤は経皮吸収性に優れる。

本発明で使用する一般式（１）で表される化合物又はそれらの塩は、高脂血症治療薬として有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として知られている化合物である。

一般式（１）においてＲ^１で示される環状構造を有する有機残基としては、インドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基及びフェニルフリル基が挙げられ、ヘキサヒドロナフチル基、インドリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基又はキノリル基が特に好ましい。

上記有機残基が持ち得る置換基としては、ヒドロキシ基、アルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキル基又はフェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、無置換のフェニル基、ハロゲノフェニル基、アルキルフェニル基、アルコキシフェニル基、オキソ基等が挙げられる。これらの中で、アルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、無置換のフェニル基、ハロゲノフェニル基、アルキルフェニル基、アルコキシフェニル基が好ましい。

アルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のいずれでもよく、その炭素数は１〜６が好ましく、１〜４が特に好ましい。アルキルオキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルフェニル基及びアルコキシフェニル基のアルキル部分についても同様である。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

アルキルオキシアルキル基としては、炭素数２〜７のものが好ましく、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。

アルキルカルボニルオキシ基としては、アセチルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。アルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。アルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基等が挙げられる。

ハロゲノフェニル基としては、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基等が挙げられる。アルキルフェニル基としては、メチルフェニル基、エチルフェニル基等が挙げられる。アルコキシフェニル基としては、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基等が挙げられる。ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基のフェニル基上の置換位置は特に限定されないが、ｐ−位が好ましい。

上記Ｒ^１の中で、イソプロピル基、シクロプロピル基又はｐ−フルオロフェニル基が特に好ましい。

一般式（１）においてＲ^２で示される低級アルキル基とは、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、前記記載のものが挙げられる。

一般式（１）で表される化合物の塩としては、生理学的に許容し得る塩であれば特に制限されず、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、フェネチルアミン塩等の有機アミン塩、アンモニウム塩等が挙げられる。これらの中で、ナトリウム塩又はカルシウム塩が好ましく、カルシウム塩が特に好ましい。

一般式（１）で表わされる化合物としては、例えば、米国特許第４，７３９，０７３号、欧州特許出願公開第１１４，０２７号、同第３６７，８９５号、米国特許第５，００１，２５５号、同第４，６１３，６１０号、同第４，８５１，４２７号、同第４，７５５，６０６号、同第４，８０８，６０７号、同第４，７５１，２３５号、同第４，９３９，１５９号、同第４，８２２，７９９号、同第４，８０４，６７９号、同第４，８７６，２８０号、同第４，８２９，０８１号、同第４，９２７，８５１号、同第４，５８８，７１５号の各明細書、Ｆ．Ｇ．Ｋａｔｈａｗａｌａ，ＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓ，１１，１２１−１４６（１９９１）、欧州特許出願公開第３０４，０６３号、同第３３０，０５７号、米国特許第５，０２６，７０８号、同第４，８６８，１８５号、欧州特許出願公開第３２４，３４７号、同第３００，２７８号、米国特許第５，０１３，７４９号、同第５，８７２，１３０号、第５，８５６，３３６号、同第４，２３１，９３８号、同第４，４４４，７８４号、同第４，３４６，２２７号、同第５，３５４，７７２号、同第５，２７３，９９５号、同第５，１７７，０８０号、同第３，９８３，１４０号、日本国特許第２，６４８，８９７号、米国特許第５，２６０，４４０号の各明細書、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，５，４３７(１９７７)、日本国特許第２，５６９，７４６号明細書、欧州特許第３０４，０６３号明細書、米国特許第５，８５６，３３６号明細書等に記載されているものが挙げられる。

具体的には、ロバスタチン（（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（Ｓ）−２−メチルブチレート：米国特許第４，２３１，９３８号明細書）；シンバスタチン（（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート：米国特許第４，４４４，７８４号明細書）；プラバスタチン（（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸：米国特許第４，３４６，２２７号明細書）；フルバスタチン（（３ＲＳ，５ＳＲ，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸：米国特許第５，３５４，７７２号明細書）；アトルバスタチン（（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸：米国特許第５，２７３，９９５号明細書）；セリバスタチン（（３Ｒ，５Ｓ）−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸：米国特許第５，１７７，０８０号明細書）；メバスタチン（（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（Ｓ）−２−メチルブチレート：米国特許第３，９８３，１４０号明細書）；ロスバスタチン（７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノピリミジン）−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸：米国特許第５，２６０，４４０号、日本国特許第２，６４８，８９７号の各明細書）；ピタバスタチン（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸：米国特許第５，８５６，３３６号、日本国特許第２，５６９，７４６号の各明細書）又はそれらの塩が好ましく、ピタバスタチンの塩，アトルバスタチンの塩又はプラバスタチンの塩がより好ましく、ピタバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム又はプラバスタチンナトリウムが特に好ましい。

一般式（１）で表される化合物又はその塩の含有量は、外用剤全量中０．００１〜２０質量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１０質量％、０．１〜５質量％が特に好ましい。

本発明で使用するモノテルペン類とは、２個のイソプレン単位（ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）−ＣＨ＝ＣＨ_２）が鎖状又は環状に結合してなる化合物の総称を意味する。モノテルペン類としては、酸素原子を有するものと有さないものがあるが、酸素原子を有するものが好ましい。酸素原子を有さないものとして、例えば、炭化水素系モノテルペンが、酸素原子を有するものとして、例えば、水酸基を有するモノテルペン、アルデヒド基を有するモノテルペン、ケトン基を有するモノテルペン、オキシド基を有するモノテルペン、カルボキシル基を有するモノテルペンが挙げられ、水酸基を有するモノテルペン又はアルデヒド基を有するモノテルペンがより好ましい。

更に、モノテルペン類は、構造上、鎖状モノテルペン、単環性モノテルペン、双環性モノテルペン、変形モノテルペン等に分類できるが、鎖状モノテルペン又は単環性モノテルペンが好ましい。

鎖状モノテルペン、単環性モノテルペン、双環性モノテルペン、変形モノテルペンとしては、具体的には、シトロネロール、ネロール、ゲラニオール、リナロール、ライラックアルコール、ネロリドール等の水酸基を有する鎖状モノテルペン；シトロネラール、シトラール等のアルデヒド基を有する鎖状モノテルペン；ペリラケトン、エルショルトジアケトン、タゲトン等のケトン基を有する鎖状モノテルペン；ローズオキシド等のオキシド基を有する鎖状モノテルペン；シトロネル酸等のカルボキシル基を有する鎖状モノテルペン；ミルセン、オシメン等の炭化水素系の鎖状モノテルペン；

メントール、テルピネオール、チモール、カルバクロール、グランジオール、オイゲノール、カルベオール等の水酸基を有する単環性モノテルペン；ピクロクロシン、ペリリルアルデヒド、イリドジアール、ネプタルアクトン、シクロシトラール、サフラナール、フェランドラール、ナウクレダール等のアルデヒド基を有する単環性モノテルペン；メントン、カルボメントン、ｐ−メンタン−８−チオール−３−オン、ネペタラクトン、イリドミルメシン、ナウクレダール、カロン、イロン、ヨノン、カルボタナセトン、ピペリテノン等のケトン基を有する単環性モノテルペン；リネアチン、シネオール、ピノール、アスカリドール等のオキシド基を有する単環性モノテルペン；メントフラン、テルピネン、リモネン、テルピノレン、フェランドレン、トリシクレン等の炭化水素系の単環性モノテルペン；

ボルネオール、パエオニフロリン、ピノカルベオール、ピノカンフェオール、ツイルアルコール等の水酸基を有する双環性モノテルペン；ツヨン、アンベルロン、カル−３−エン−２−オン、ベルベノン、カンフル等のケトン基を有する双環性モノテルペン；クリサンテノール−ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド等のオキシド基を有する双環性モノテルペン；ツジェン、カレン、ピネン、サビネン等の炭化水素系の双環性モノテルペン；

フェンチルアルコール、ノジギクアルコール等の水酸基を有する変形モノテルペン；フェンチョン、サンテノン等のケトン基を有する変形モノテルペン；フィリフォリド等のエステル基を有する変形モノテルペン；カンフェン、フェンチェン、サンテン等の炭化水素系の変形モノテルペン等が挙げられる。

上記モノテルペン類の中で、アルデヒド基を有する鎖状モノテルペン又は水酸基を有する単環性モノテルペンが更に好ましい。アルデヒド基を有する鎖状モノテルペンとしては、シトロネラールが特に好ましく、水酸基を有する単環性モノテルペンとしては、メントール又はテルピネオールが特に好ましく、メントールが最も好ましい。

また、モノテルペン類の代わりにテルペンを含有する精油を使用することもできる。テルペンを含有する精油としては、例えば、イランイラン油（例えば、オイゲノール、リナロール含有）、ローズ油（例えば、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール含有）、ネロリ油（例えば、リナロール含有）、チョウジ油（例えば、オイゲノール含有）、ジャスミン油（例えば、リナロール含有）、レモン油（例えば、リモネン、ゲラニオール、シトラール、リナロール含有）、ベルガモット油（例えば、リモネン含有）、ライム油（例えば、リモネン、シトラール含有）、シトロネラ油（例えば、シトロネラール、ゲラニオール、シトロネロール含有）、レモングラス油（例えば、シトラール含有）、ペパーミント油（例えば、メントール、メントン含有）、ハッカ油（例えば、メントール含有）、スペアミント油（例えば、リモネン含有）、ヒノキ油（例えば、ピネン、リモネン、ボルネオール含有）、ショウノウ油（例えば、シネオール含有）、ペルーバルサム（例えば、ネロリドール含有）等のテルペンを含有する精油が挙げられ、シトロネラ油、ペパーミント油又はハッカ油が特に好ましい。

モノテルペン類の含有量は、本発明の外用剤全量中０．０１〜１５質量％が好ましく、０．０１〜１０質量％がより好ましく、０．１〜１０質量％が特に好ましい。モノテルペン類の含有量が０．０１質量％未満では一般式（１）で表わされる化合物の経皮吸収性が向上しないおそれがあり、また１５質量％を超えると皮膚刺激が生じるおそれがある。

本発明の外用剤中の一般式（１）で表される化合物又はその塩とモノテルペン類の質量比は、２０００：１〜１：１５００が好ましく、１０００：１〜１：１０００がより好ましく、５０：１〜１：１０００が特に好ましい。

尚、上記モノテルペン類の代わりに、ステアリン酸等の飽和脂肪酸、オレイン酸等の不飽和脂肪酸、アジピン酸ジイソプロピル等のエステル、モノオレイン酸ソルビタン等の界面活性剤、尿素等の角質軟化剤、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、α−シクロデキストリン等の環状多糖類、ジフェニルアミン等のアミン、Ｌ−アルギニン酸等のアミノ酸及びクロタミトン等のケトンの吸収促進剤を配合しても、経皮吸収性の向上は認められなかった。

水は、本発明の外用剤中にバランス量含有する。その含有量は外用剤全量中０．０１〜９０質量％が好ましく、１〜８０質量％がより好ましく、１０〜７０質量％が特に好ましい。

本発明の外用剤のｐＨは６〜１０が好ましく、６〜９がより好ましく、６〜８．５が特に好ましい。

本発明の外用剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、通常医薬組成物に使用される他の任意成分を加えることができる。このような任意成分としては、例えば、溶媒、水溶性高分子、界面活性剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、架橋剤、粘着剤、粘着付与剤、可塑剤、基剤等が挙げられる。

溶媒としては、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール等の一価のアルコール、濃グリセリン、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ポリプロピレングリコール２０００等の多価アルコールが挙げられる。

水溶性高分子としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、白糖等の多糖類、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子等が挙げられる。

界面活性剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。

安定化剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のフェノール性化合物、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール等の中性化合物、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の逆性石けん、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、没食子酸プロピル、２−メルカプトベンズイミダゾール等の抗酸化剤、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤、レシチン、ＥＤＴＡ等のキレート剤が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、リン酸、ホウ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フタル酸、それらのアルカリ金属等の塩、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、グリシン、水酸化ナトリウム等が挙げられる。更に、ブリトン−ロビンソン（Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）緩衝液、クラーク−ルーブズ（Ｃｌａｒｋ−ＬｕｂｓＢｕｆｆｅｒ）緩衝液、コルトフ（ＫｏｌｔｈｏｆｆＢｕｆｆｅｒ）緩衝液等を用いてもよい。

架橋剤としては、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、カリウムミョウバン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸アルミニウム、クエン酸カルシウム、酢酸アルミニウム、アルミニウムグリシネート、含水ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乳酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト等が挙げられる。

粘着剤としては、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸又はその塩、カルボキシメチルセルロース又はその塩、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル系ポリマー（２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びアクリル酸から選ばれる２種以上からなる共重合体）、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。

粘着付与剤としては、ポリテルペン樹脂系、石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル系、油溶性フェノール樹脂系等の粘着付与剤を挙げることができる。

可塑剤としては、流動パラフィン、スクワラン等を挙げることができる。

基剤としては、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、アラビアガム、トラントガム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デンプン、カオリン、酸化チタン等が挙げられる。

本発明の形態は、外用剤であれば限定されるものではなく、例えば、液剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、スプレー剤、軟膏剤、パップ剤、プラスター剤等が挙げられる。

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１〔液剤〕
（１）ピタバスタチンカルシウム０．５質量部をポリエチレングリコール４００５質量部に溶解した後、エタノール３０質量部、Ｌ−メントール（Ｌ−メントール；高砂香料社製）２質量部を加え攪拌した。
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６１．３質量部に熱精製水１６質量部を添加・冷却した後、これを（１）に加え、次いでＢｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）を加え全量を１００質量部とし、本発明の液剤を得た。

実施例２〔液剤〕
Ｌ−メントールの配合量を５質量部に換える以外は実施例１と同様にして、本発明の液剤を得た。

実施例３〔液剤〕
（１）ピタバスタチンカルシウム０．５質量部をポリエチレングリコール４００５質量部に溶解した後、エタノール３０質量部、テルピネオール（テルピネオール；和光純薬工業社製）２質量部を加え攪拌した。
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６１．３質量部に熱精製水１６質量部を添加・冷却した後、これを（１）に加え、次いでリン酸０．０１質量部及びＢｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）を加え全量を１００質量部とし、本発明の液剤を得た。

実施例４〔液剤〕
テルピネオールをシトロネラール（３，７−ジメチル−６−オクテナール；和光純薬工業社製）に換える以外は実施例３と同様にして、本発明の液剤を得た。

実施例５〔液剤〕
（１）アトルバスタチンカルシウム０．１質量部をポリエチレングリコール４００５質量部に溶解した後、エタノール３０質量部、Ｌ-メントール２質量部を加え攪拌した。
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６１．３質量部に熱精製水１６質量部を添加・冷却した後、これを（１）に加え、次いでリン酸０．０３質量部及びＢｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）を加え全量を１００質量部とし、本発明の液剤を得た。

実施例６〔液剤〕
ピタバスタチンカルシウムをプラバスタチンナトリウムに換える以外は実施例１と同様にして、本発明の液剤を得た。

比較例１〔液剤〕
メントールを配合しない以外は実施例１と同様にして液剤を得た。

比較例２〔液剤〕
（１）ピタバスタチンカルシウム０．５質量部をポリエチレングリコール４００５質量部に溶解した後、エタノール３０質量部、ステアリン酸（ステアリン酸ＮＡＡ−１７５；日本油脂社製）２質量部を加え攪拌した。
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６１．３質量部に熱精製水１６質量部を添加・冷却した後、これを（１）に加え、次いで２ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液０．３９質量部及びＢｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）を加え全量を１００質量部とし、液剤を得た。

比較例３〜６、８、９、１１〔液剤〕
ステアリン酸をオレイン酸（オレイン酸；日本油脂社製）［比較例３］、アジピン酸ジイソプロピル（アジピン酸ジイソプロピル；日本サーファクタント社製）［比較例４］、モノオレイン酸ソルビタン（ニッコールＳＯ−１０；日本サーファクタント社製）［比較例５］、尿素（尿素；高杉製薬社製）［比較例６］、α−シクロデキストリン（セルデックス；日本食品化工社製）［比較例８］、ジフェニルアミン（ジフェニルアミン；関東化学社製）［比較例９］、クロタミトン（クロタミトン；金剛化学社製）［比較例１１］に換える以外は比較例２と同様にして、各液剤を得た。

比較例７〔液剤〕
（１）ピタバスタチンカルシウム０．５質量部をポリエチレングリコール４００５質量部に溶解した後、エタノール３０質量部、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム；日本油脂社製）２質量部を加え攪拌した。
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６１．３質量部に熱精製水１６質量部を添加・冷却した後、これを（１）に加え、次いでリン酸０．０６質量部、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液０．０３質量部及びＢｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）を加え全量を１００質量部とし、液剤を得た。

比較例１０〔液剤〕
テルピネオールをＬ−アルギニン（Ｌ−アルギニン；関東化学社製）に換え、リン酸の添加量を１．２６質量部とする以外は実施例３と同様にして液剤を得た。

比較例１２〔液剤〕
Ｌ−メントールを配合しない以外は実施例５と同様にして液剤を得た。

比較例１３〔液剤〕
ピタバスタチンカルシウムをプラバスタチンナトリウムに換える以外は比較例１と同様にして液剤を得た。

試験例１
調製した液剤の皮膚透過性を、次法により測定した。
（１）上記実施例１〜６及び比較例１〜１３で得た液剤の各々１ｇに水９ｇを加えてよく振り混ぜた後、液剤のｐＨを２５℃にてｐＨメーター（堀場製作所：Ｆ−２４）により測定した。
（２）調製した液剤をドナー溶液とし、Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）をレセプター溶液とした。透過膜はＷｉｓｔａｒ系ラット（雄性、８週齢）の腹部摘出皮膚を用いた。縦型拡散セル（Ｆｒａｎｚセル）の透過部に皮膚表面をドナー側にして置き、ドナー溶液１ｍＬ及びレセプター溶液３０ｍＬを満たした。縦型拡散セルを一定温度（３２℃）に保ち、透過実験を行った。水分の蒸発を防ぐためにドナーセル及びサンプリング口をフィルム（ＰＡＲＡＦＩＬＭ；ＡｍｅｒｉｃａｎＮａｔｉｏｎａｌＣａｎ社製）で覆った。２時間毎にサンプリング口からレセプター溶液０．５ｍＬを採取し、新しいレセプター溶液を０．５ｍＬ補充した。
採取したレセプター溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えてピタバスタチン又はアトルバスタチンを抽出後、ＨＰＬＣ法（内標準物質：（Ｅ）−３（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−７−（２’−イソプロピル−４'−（４”−フルオロフェニル）キノリン−３’−イル）−６−ヘプテン酸、測定波長：２４５ｎｍ、カラム：ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＯＤＳ−ＨＧ−５、カラム温度：４０℃、移動相：０．２ｍｏｌ／Ｌ酢酸／アセトニトリル／メタノール＝６０／３０／１０）により、ピタバスタチン又はアトルバスタチンを定量した。
また、採取したレセプター溶液にアセトニトリル／水（３／２）溶液を加えた後、ＨＰＬＣ法（内部標準：エチルパラベン、測定波長：２３８ｎｍ、カラム：ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＯＤＳ−ＨＧ−５、温度：４０℃、移動相：水／メタノール／酢酸／トリエチルアミン＝５５０／４５０／１／１）により、プラバスタチンを定量した。

ピタバスタチン、アトルバスタチン又はプラバスタチンの濃度から、下記式に従って透過係数を求め、皮膚透過性を評価した。結果を表１〜３に示す。

（数式）
透過係数（ｃｍ／ｈ）＝定常状態におけるフラックス（ｇ／ｍ^２・ｈ）／ドナー薬物濃度（μｇ／ｍ^３）

Ｌ-メントール（実施例１、２）、テルピネオール（実施例３）、シトロネラール（実施例４）を配合した本発明の液剤では、ピタバスタチンカルシウムの皮膚透過性が高かったが、Ｌ−メントールを配合しなかった液剤（比較例１）及びＬ−メントールの代わりにステアリン酸（比較例２）、オレイン酸（比較例３）、アジピン酸ジイソプロピル（比較例４）、モノオレイン酸ソルビタン（比較例５）、尿素（比較例６）、ステアリン酸マグネシウム（比較例７）、α−シクロデキストリン（比較例８）、ジフェニルアミン（比較例９）、Ｌ−アルギニン（比較例１０）、クロタミトン（比較例１１）を配合した液剤では、いずれも皮膚透過性が低かった。
また、Ｌ−メントールを配合した本発明の液剤（実施例５、６）では、アトルバスタチンカルシウム又はプラバスタチンナトリウムの皮膚透過性が高かったが、Ｌ−メントールを配合しなかった液剤（比較例１２、１３）では皮膚透過性が低かった。

実施例７〔パップ剤〕
（１）ピタバスタチンカルシウム０．５質量部及びＬ-メントール２質量部をポリエチレングリコール４００１０質量部に溶解した後、濃グリセリン１５質量部、ポリソルベート８００．１質量部、カルメロースナトリウム４質量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．７５質量部、ポリアクリル酸ナトリウム２質量部及びポリアクリル酸部分中和物２質量部を加え、均一に攪拌し、油相とした。
（２）エデト酸ナトリウム０．１質量部及び酒石酸０．２５質量部を精製水３５質量部に溶解させた後、カオリン３質量部及びＤ−ソルビトール液（７０％）２５質量部を加え、均一に攪拌し、水相とした。
（３）油相に水相を加え、精製水を加え、全量を１００質量部とした後、練合機（小平製作所社製）を用いて、１０分間練合（公転：４０ｒｐｍ、自転：８０ｒｐｍ）して膏体を製造した。
（４）膏体を不織布とライナーの間で展延機（池田機械産業製）を用い厚さ１ｍｍとなるように展延し、本発明のパップ剤を製造した。

実施例８〔パップ剤〕
ピタバスタチンカルシウムをアトルバスタチンカルシウムに換え、その配合量を０．１質量部とする以外は実施例７と同様にして、本発明のパップ剤を製造した。

比較例１４〔パップ剤〕
Ｌ−メントールを配合しない以外は実施例７と同様にしてパップ剤を製造した。

比較例１５〔パップ剤〕
Ｌ−メントールを配合しない以外は実施例８と同様にしてパップ剤を製造した。

試験例２
（１）実施例７、８、比較例１４、１５で製造したパップ剤（３．５ｃｍ×２．０ｃｍ）をはさみを用いて短冊状に細かく裁断し、精製水２０ｍＬを加え、３０分間振とうした後、２５℃にてｐＨメーター（堀場製作所：Ｆ−２４）によりｐＨを測定した。
（２）実施例７、８、比較例１４、１５で製造したパップ剤をドナー側に貼付した以外は前記記載の皮膚透過性と同様にしてピタバスタチンカルシウム又はアトルバスタチンカルシウムを定量し、透過係数を求めた。結果を表４に示す。

Ｌ−メントールを配合したパップ剤（実施例７）では、ピタバスタチンカルシウムの皮膚透過性が高かったが、Ｌ−メントールを配合しなかったパップ剤（比較例１４）では、皮膚透過性が低く、パップ剤においてもＬ−メントール配合による皮膚透過性の向上が認められた。また、アトルバスタチンカルシウムについても同様にＬ−メントールによる効果が認められた。

実施例９〔ゲル剤〕
ピタバスタチンカルシウム０．５質量部、ハッカ油２質量部をポリエチレングリコール４００１０質量部に溶解し、油相とした。別に、カルボキシビニルポリマー（ウルトレッツ１０：ＢＦ；ＧＯＯＤＲＩＣＨ社製）０．５質量部をＢｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）４０質量部に膨潤させ、水相とした。油相に水相を添加し、当該緩衝液で全量１００質量部として本発明のゲル剤を製造した。

実施例１０〔クリーム剤〕
ピタバスタチンカルシウム０．５質量部、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０ＥＯ）０．５質量部、ペパーミント油２質量部をポリエチレングリコール４００１０質量部に溶解し、油相とした。別に、カルボキシビニルポリマー（ウルトレッツ１０：ＢＦ；ＧＯＯＤＲＩＣＨ社製）０．５質量部をＢｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液２５質量部に膨潤させ水相とした。油相に水相を添加し、当該緩衝液で全量１００質量部として本発明のクリーム剤を製造した。

実施例１１〔プラスター剤〕
（１）スチレン−イソプレン−スチレン共重合体２０質量部（クインタック３５７０Ｃ；日本ゼオン社製）、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００；荒川化学工業社製）３５質量部に流動パラフィン３７．５質量部を加え、１５０℃に加熱、溶解させた。
（２）ピタバスタチンカルシウム０．５質量部、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ニッコールＢＬ−９ＥＸ；日本サーファクタント社製）５質量部及びＬ−メントール２質量部を４０℃に加熱、溶解させた。
（３）（１）に（２）を加え、全体が均一になるまでガラス棒で攪拌した後、展延機にて展延、冷却し、本発明のプラスター剤を製造した。

ゲル剤（実施例９）、クリーム剤（実施例１０）及びプラスター剤（実施例１１）のいずれの剤型も経皮吸収性に優れていた。

Claims

次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）下記一般式（１）

[式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい環状構造を有する有機残基を示し；Ｒ²は水素原子又は低級アルキル基を示し；Ｘはエチレン基又はエテニレン基を示す。]
で表される化合物又はそれらの塩、
（Ｂ）モノテルペン類
を含有する外用剤。
成分（Ａ）が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンもしくはそれらの塩である請求項１記載の外用剤。
成分（Ａ）が、ピタバスタチン、アトルバスタチン又はプラバスタチンもしくはそれらの塩である請求項１又は２記載の外用剤。
成分（Ａ）が、ピタバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム又はプラバスタチンナトリウムである請求項１〜３のいずれか１項記載の外用剤。
モノテルペン類が、アルデヒド基を有するモノテルペン又は水酸基を有するモノテルペンである請求項１〜４のいずれか１項記載の外用剤。
モノテルペン類が、アルデヒド基を有する鎖状モノテルペン又は水酸基を有する単環性モノテルペンである請求項１〜５のいずれか１項記載の外用剤。
アルデヒド基を有する鎖状モノテルペン又は水酸基を有する単環性モノテルペンが、メントール、テルピネオール及びシトロネラールから選ばれる１種以上である請求項６記載の外用剤。
成分（Ａ）を０．００１〜２０質量％含有する請求項１〜７のいずれか１項記載の外用剤。
モノテルペン類を０．０１〜１５質量％含有する請求項１〜８のいずれか1項記載の外用剤。