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JP2569746B2 - キノリン系メバロノラクトン類 - Google Patents

キノリン系メバロノラクトン類

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Publication number
JP2569746B2
JP2569746B2 JP63193606A JP19360688A JP2569746B2 JP 2569746 B2 JP2569746 B2 JP 2569746B2 JP 63193606 A JP63193606 A JP 63193606A JP 19360688 A JP19360688 A JP 19360688A JP 2569746 B2 JP2569746 B2 JP 2569746B2
Authority
JP
Japan
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hydrogen
chloro
fluoro
alkyl
compound
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP63193606A
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English (en)
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JPH01279866A (ja
Inventor
義弘 藤川
幹夫 鈴木
浩 岩崎
光明 坂下
真樹 北原
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nissan Chemical Corp
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26351761&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2569746(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nissan Chemical Corp filed Critical Nissan Chemical Corp
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Priority to ES88113448T priority patent/ES2067460T3/es
Priority to DE3852243T priority patent/DE3852243T2/de
Priority to EP88113448A priority patent/EP0304063B1/en
Priority to AT88113448T priority patent/ATE114645T1/de
Priority to KR1019880010578A priority patent/KR960000852B1/ko
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Priority to US07/631,092 priority patent/US5872130A/en
Priority to US07/883,398 priority patent/US5856336A/en
Priority to US07/978,884 priority patent/US5854259A/en
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Priority to HU95P/P00280P priority patent/HU211700A9/hu
Publication of JP2569746B2 publication Critical patent/JP2569746B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なキノリン環を有するメバロノラクト
ン誘導体、その製造法およびそれを含む製薬学的組成物
およびその製薬剤、特に高リポ蛋白血症およびアテロー
ム性動脈硬化症剤としての使用法およびこれら誘導体製
造のための中間体とその製造法に関する。 〔従来技術とその問題点〕 ある種の発酵代謝産物、たとえばコンパクチン、CS−
514やメビノリン、あるいはそれらの半合成誘導体、さ
らに全合成誘導体はコレステロール生合成の律速酵素で
あるHMG−CoAリダクターゼ（reductase）の阻害剤であ
ることが知られている。（A.Endo J.Med.Chem.,28
（４） 401（1985）） CS−514やメビノリンは臨床的にも有用な高リポ蛋白
血症治療剤となりうることが示されつつあり、冠状動脈
硬化性疾患、アテローム性動脈硬化症などの治療、予防
に有効であると考えられる。（IX th Int.Symp.Drugs A
ffect.Lipid Metab.,1986,p30,p31,p66） しかしながら、HMG−CoAリダクターゼ（reductase）
の阻害剤の全合成誘導体、特にヘテロ環誘導体について
は限られた下記の文献に記載された例が知られている。 WPI ACC No:84−158675,86−028274,86−098816,86−
332070,87−124519,87−220987,88−007781,88−00846
0,88−091798,88−112505, 著者らは従来知られていないキノリン環を有するメバ
ロノラクトン誘導体、それらに対応するジヒドロキシカ
ルボン酸およびそれらの塩およびエステルが、MHG−CoA
リダクターゼ（reductase）を律速酵素とするコレステ
ロール生合成に対して高い阻害活性を有することを見出
し本発明を完成した。 本発明に関する新規のメバロノラクトン誘導体は下記
の一般式（Ｉ）
【式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ６はそれぞれ
独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキ
ル、Ｃ１−３０アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｒ７，Ｒ８はそ
れぞれ独立に、水素またはＣ１−３アルキルを意味す
る。）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェ
ニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリ
メチルシリルオキシ、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオ
キシ、ヒドロキシメチルまたは−０（ＣＨ２）ＬＯＲ
１９（Ｒ１９は水素またはＣ１−３アルキルを意味し、
Ｌは１、２または３を意味する。）を意味するか； R1とR2あるいはR3とR4が一緒になって−CH＝CH−CH＝
CH−を意味するか； お互いにオルソ位にある場合のR1とR2が一緒になって
−OC（R15）（R16）Ｏ−（R15,R16は独立に水素またはC
1-3アルキルを意味する。）を意味することもあり； Ｙは−CH2−、−CH2CH2−、−CH＝CH−、−CH2−CH＝
CH−または−CH＝CH−CH2−を意味し； Ｚは−Ｑ−CH2WCH2−CO2R12、 （Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（OR13）２−または−CH
（OH）−を意味し； Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（OR13）２−または−Ｃ
（R11）（OH）−を意味し； R11は水素またはC1-3アルキルを意味し； R12は水素またはR14（R14は生理的に加水分解し得る
アルキル基またはＭ（ＭはNH4、ナトリウム、カリウ
ム、1/2カルシウム、または低級アルキルアミン、ジ低
級アルキルアミンもしくはトリ低級アルキルアミンの水
素化物を意味する。））を意味し;R13は独立に第１級ま
たは第２級のC1-6アルキルを意味するか； ２ヶのR13が一緒になって−（CH2）２−または−（CH
2）３−を意味し； R17、R18は独立に水素またはC1-3
アルキルを意味する。）を意味し； R5は水素、C1-6アルキル、C2-3アルケニル、C3-6シク
ロアルキル、 （R9は水素、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルを意味す
る。）、フェニル−（CH2）ｍ−（ｍは1,2あるいは３で
ある。）、 −（CH2）nCH（CH3）−フェニルまたは フェニル−（CH2）nCH（CH3）−（ｎは０、１または２
である。）を意味する。】により表わされる化合物であ
る。 一般式（Ｉ）の置換基の定義について、具体的な例を
挙げて更に具体的に説明する。なお、本発明の範囲はこ
れらの具体例によって限定されるものではない。 R1、R2、R3、R4、R6およびR9がC1-4アルキルである場
合の具体的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブ
チル及びｔ−ブチルが挙げられ、R1、R2、R3、R4および
R6がC1-3アルコキシである場合の具体的な例としては、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｉ−プロポ
キシが挙げられる。 R11がC1-3アルキルである場合の具体的な例として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル
が挙げられる。 R13がC1-3アルキルである場合の具体的な例として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル
が挙げられる。 R14がアルキルである場合の具体的な例としてメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル
およびｉ−ブチルが挙げられる。 Ｍは薬剤学的に可能な塩を形成できる金属であり、そ
の例としてはナトリウム、カリウムが挙げられ、または
CO2Mの例として−CO2NH4、−CO2H・（１〜３級の低級ア
ルキルアミン例えばトリメチルアミン）が挙げられる。 R5がC1-6アルキルである場合の具体的な例としては、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。 R5がC3-6シクロアルキルである場合の具体的な例とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
およびシクロヘキシルが挙げられる。 R5がC2-3アルケニルである場合の具体的な例としては
ビニルおよびｉ−プロペニルが挙げられる。 またR5がフェニル（CH2）ｍ−である場合の具体的な
例としては、ベンジル、β−フェニルエチルおよびγ−
フェニルプロピルが挙げられる。 R5がフェニル−（CH2）nCH（CH3）−である場合の具
体的な例としてはα−フェニルエチル、α−ベンジルエ
チルが挙げられる。 R7とR8がC1-3アルキルである場合の具体的な例として
はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルが
挙げられる。 また、これらの化合物は少なくとも１または２ヶの不
斉炭素原子をもっており、各々少なくとも２乃至４種の
光学異性体が存在する。前記一般式（Ｉ）により示され
る化合物は、これらの光学異性体の全ておよびこれらの
混合物の全てを包含するものである。 なお、本発明の化合物の置換基Ｚのカルボン酸誘導体
部分（−CO2R12）が−CO2R12によって定義される以外の
カルボン酸誘導体部分である化合物のうち、摂取後、生
理的加水分解によってカルボン酸（−CO2R12部分が−CO
2Hである化合物）になる化合物は本発明化合物の均等の
化合物である。 次に、本発明化合物の好ましい乃至最も好ましい各置
換基の例について説明する。 なお、下記の好ましい例、より好ましい例、よりより
好ましい、および最も好ましい例の置換基の置換位置の
数字はキノリン環の置換位置を示す。また、例えば、
１′、２′等によって表されるＮ′はキノリン環の４位
に置換されたフェニルの置換位置（キノリン環と接続す
る炭素を１′とする。）を示す。また、各置換基の意味
は上述の意味と同意味である。 R1,R2およびR6の好ましい例としては、水素、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、
C3-6シクロアルキル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメト
キシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシおよびベンジル
オキシが挙げられる。 また、R6が水素でありR1とR2が一緒になってメチレン
ジオキシである場合も挙げられる。 R3およびR4の好ましい例としては、R4が水素のときR3
は水素、３′−フルオロ、３′−クロロ、３′−メチ
ル、４′−メチル、４′−クロロおよび４′−フルオロ
が挙げられる。 R3、R4の他の好ましい組合せの例として、３′−メチ
ル−４′−クロロ、３′,5′−ジクロロ、３′−,5′−
ジフルオロ、３′,5′−ジメチルおよび３′−メチル−
４′−フルオロの例が挙げられる。 R5の好ましい例として、１級または２級のC1-6アルキ
ルおよびC3-6シクロアルキルが挙げられる。 Ｙの好ましい例としては、−CH2−CH2−および−CH＝
CH−が挙げられる。 Ｚの好ましい例としては、 −CH（OH）CH2CH（OH）CH2CO2R12、 −CH（OH）CH2C（Ｏ）CH2CO2R12および −CH（OH）CH2C（OR13）2CH2CO2R12が挙げられる。 次に、本発明化合物のより好ましい各置換基の例につ
いて説明する。 R1,R2およびR6のより好ましい例としては、R2およびR
6が共に水素のときは、R1が水素、５−フルオロ、６−
フルオロ、７−フルオロ、８−フルオロ、５−クロロ、
６−クロロ、７−クロロ、８−クロロ、５−ブロモ、６
−ブロモ、７−ブロモ、８−ブロモ、５−メチル、６−
メチル、７−メチル、８−メチル、５−メトキシ、６−
メトキシ、７−メトキシ、８−メトキシ、５−トリフル
オロメチル、６−トリフルオロメチル、７−トリフルオ
ロメチル、８−トリフルオロメチル、６−トリフルオロ
メトキシ、６−ジフルオロメトキシ、８−ヒドロキシエ
チル、５−ヒドロキシ、６−ヒドロキシ、７−ヒドロキ
シ、８−ヒドロキシ、６−エチル、６−ｎ−ブチルおよ
び７−ジメチルアミノが挙げられる。 R6が水素のときは、R1およびR2の組合せとして、６−
クロロ−８−メチル、６−ブロモ−７−メトキシ、６−
メチル−７−クロロ、６−クロロ−８−ヒドロキシ、５
−メチル−２−ヒドロキシ、６−メトキシ−７−クロ
ロ、６−クロロ−７−メトキシ、６−ヒドロキシ−７−
クロロ、６−クロロ−７−ヒドロキシ、６−クロロ−８
−ブロモ、５−クロロ−６−ヒドロキシ、６−ブロモ−
８−クロロ、６−ブロモ−８−ヒドロキシ、５−メチル
−８−クロロ、７−ヒドロキシ−８−クロロ、６−ブロ
モ−８−ヒドロキシ、６−メトキシ−７−メチル、６−
クロロ−８−ブロモ、６−メチル−８−ブロモ、6,7−
ジフルオロ、6,8−ジフルオロ、6,7−メチレンジオキ
シ、6,8−ジクロロ、5,8−ジメチル、6,8−ジメチル、
6,7−ジメトキシ、6,7−ジエトキシ、6,7−ジブロモお
よび6,8−ジブロモが挙げられる。 R1、R2およびR6が水素でないときの組合せとしては、
5,7−ジメトキシ−８−ヒドロキシ、5,8−ジクロロ−６
−ヒドロキシ、6,7,8−トリメトキシ、6,7,8−トリメチ
ル、6,7,8−トリクロロ、５−フルオロ−6,8−ジブロモ
および５−クロロ−6,8−ジブロモが挙げられる。 R3、R4のより好ましい例としては、R3が水素の場合は
４′−メチル、４′−クロロおよび４′−フルオロが挙
げられる。また、R3、R4が共に水素でない場合は、
３′,5′−ジメチルおよび３′−メチル−４′−フルオ
ロが挙げられる。 R5のより好ましい例としては、上述のR5の好ましい例
が挙げられる。 Ｙのより好ましい例としては、−CH2−CH2−および
（Ｅ）−−CH＝CH−が挙げられる。 Ｚのより好ましい例としては、上述のＺの好ましい例
が挙げられる。 次に、本発明化合物のよりより好ましい各置換基の例
について説明する。 R1、R2およびR6の例としては、R2、R6が共に水素の場
合はR1の例として水素、６−メチル、６−エチル、６−
トリフルオロメチル、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、
６−クロロ、６−ブロモ、６−ｎ−ブチルおよび７−ジ
メチルアミノが挙げられる。 また、R6だけが水素の場合は、R1、R2の例として6,8
−ジクロロ、5,8−ジメチル、6,8−ジメチル、6,7−ジ
メトキシ、6,7−ジエトキシ、6,7−ジブロモ、6,8−ジ
ブロモ、6,7−ジフルオロおよび6.8−ジフルオロが挙げ
られる。 R3、R4のよりより好ましい例としては、R3が水素のと
き、R4が水素、４′−クロロまたは４′−フルオロであ
る例とR3、R4が３′−メチル−４′−フルオロである例
が挙げられる。 R5のよりより好ましい例としては、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルが挙げられ
る。 Ｙのよりより好ましい例としては、（Ｅ）−−CH＝CH
−が挙げられる。 Ｚのよりより好ましい例としては、上述のＺの好まし
い例が挙げられる。 次に、本発明化合物の最も好ましい各置換基の例につ
いて説明する。 R1、R2およびR6の最も好ましい例としては、R2、R6が
共に水素の場合はR1の例として水素、６−メチルまたは
６−クロロが挙げられる。 また、R6だけが水素の場合は、R1、R2の例として6,7
−ジメトキシが挙げられる。 R3、R4の最も好ましい例しては、R3が水素、R4が水
素、４′−クロロまたは４′−フルオロである例が挙げ
られる。 R5の最も好ましい例としては、ｉ−プロピルおよびシ
クロプロピルが挙げられる。 Ｙの最も好ましい例としては、（Ｅ）−−CH＝CH−が
挙げられる。 Ｚの最も好ましい例は、上述のＺの好ましい例が挙げ
られる。 次に、本発明化合物の最も好ましい化合物の中で、特
に好ましい例を挙げる。 なお、下記の（ａ）〜（ｚ）の化合物は、これらの化
合物の他に、該当カルボン酸が５位のヒドロキシと縮合
してラクトンを形成した化合物、該当カルボン酸のナト
リウム塩および生理的に加水分解して該当カルボン酸に
なり得る低級アルキルエステル（例えばメチル、エチル
およびｉ−もしくはｎ−プロピルエステル）をも包含す
る。 （ａ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−フルオロフェニル）−２′−（１″−メチルエ
チル）−キノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−エン酸 （ｂ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−フルオロフェニル）−２′−（１″−メチルエ
チル）−６′−クロロ−キノリン−３′−イル〕−ヘプ
ト−６−エン酸 （ｃ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−フルオロフェニル）−２′−（１″−メチルエ
チル）−６′−メチル−キノリン−３′−イル〕−ヘプ
ト−６−エン酸 （ｄ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−フルオロフェニル）−２′−（１″−メチルエ
チル）−６′,7′−ジメトキシ−キノリン−３′−イ
ル〕−ヘプト−６−エン酸 （ｅ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプロピル−
キノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−エン酸 （ｆ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプロピル−
６′−クロロ−キノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−
エン酸 （ｇ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプロピル−
６′−メチル−キノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−
エン酸 （ｈ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプロピル−
６′,7′−ジメトキシ−キノリン−３′−イル〕−ヘプ
ト−６−エン酸 （ｉ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−クロロフェニル）−２′−（１″−メチルエチ
ル）−キノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−エン酸 （ｊ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−クロロフェニル）−２′−（１″−メチルエチ
ル）−６′−クロロ−キノリン−３′−イル〕−ヘプト
−６−エン酸 （ｋ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−クロロフェニル）−２′−（１″−メチルエチ
ル）−６′−メチル−キノリン−３′−イル〕−ヘプト
−６−エン酸 （ｌ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−クロロフェニル）−２′−（１″−メチルエチ
ル）−６′,7′−ジメトキシ−キノリン−３′−イル〕
−ヘプト−６−エン酸 （ｍ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−クロロフェニル）−２′−シクロプロピル−キ
ノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−エン酸 （ｎ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−クロロフェニル）−２′−シクロプロピル−
６′−クロロ−キノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−
エン酸 （ｏ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−クロロフェニル）−２′−シクロプロピル−
６′−メチル−キノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−
エン酸 （ｐ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−クロロフェニル）−２′−シクロプロピル−
６′,7′−ジメトキシ−キノリン−３′−イル〕−ヘプ
ト−６−エン酸 （ｑ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−フェ
ニル−２′−（１″−メチルエチル）−キノリン−３′
−イル〕−ヘプト−６−エン酸 （ｒ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−フェ
ニル−２′−（１″−メチルエチル）−６′−クロロ−
キノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−エン酸 （ｓ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−フェ
ニル−２′−（１″−メチルエチル）−６′−メチル−
キノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−エン酸 （ｔ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−フェ
ニル−２′−（１″−メチルエチル）−６′,7′−ジメ
トキシ−キノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−エン酸 （ｕ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−フェ
ニル−２′−シクロプロピル−キノリン−３′−イル〕
−ヘプト−６−エン酸 （ｖ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−フェ
ニル−２′−シクロプロピル−６′−クロロ−キノリン
−３′−イル〕−ヘプト−６−エン酸 （ｗ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−フェ
ニル−２′−シクロプロピル−６′−メチル−キノリン
−３′−イル〕−ヘプト−６−エン酸 （ｘ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−フェ
ニル−２′−シクロプロピル−６′,7′−ジメトキシ−
キノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−エン酸 （ｙ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−フルオロフェニル）−２′−（１″−メチルエ
チル）−６′−メトキシ−キノリン−３′−イル〕−ヘ
プト−６−エン酸 （ｚ）（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプロピル−
６′−メトキシ−キノリン−３′−イル〕−ヘプト−６
−エン酸 一般式（Ｉ）で表わされるメバロノラクトン類は、下
記の反応式に従って合成される。なおエナールIIIは、
工程Ｋ、ＬおよびＭによっても合成できる。 反応式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR12は上述
の一般式（Ｉ）の説明と同意味であり、R21およびR22は
C1-4の低級アルキル即ち、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチルを表わす。 工程Ａはエステルの第一アルコールへの還元反応であ
り各種の金属水素化物、好ましくはジイソブチルアルミ
ニウムヒドリドを用いて、テトラヒドロフラン、トルエ
ンなどの溶媒中で−20℃から20℃好ましくは−10℃から
10℃にて行なうことができる。 工程Ｂは第一アルコールのアルデヒドへの酸化反応で
あり、各種酸化剤を用いて、行なうことが出来る。好ま
しくはメチレンクロリド中ピリジニウムクロロクロメー
トを用いて０℃から25℃で行なう方法、オキザリルクロ
リド、ジメチルスルホキシドおよび第３級アミン（例え
ば、トリエチルアミン）を用いて（Swern酸化）行なう
方法および三酸化イオウピリジン錯体を用いて行う方法
がある。 工程Ｃは３−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−プロペ
ン誘導体の合成であり、予めcis−１−エトキシ−２−
（トリ−ｎ−ブチルスタニル）エチレンにブチルリチウ
ムをテトラヒドロフラン中で処理して生成させたリチウ
ム化合物に化合物Ｖを反応させることにより得ることが
できる。 反応温度としては、−60〜−78℃の低温を用いること
が好ましい。 工程Ｄは酸加水分解によるエナールの合成であり、酸
触媒として好ましくはパラトルエンスルホン酸、塩酸、
硫酸などを用いテトラヒドロフラン、エタノールなどと
水との混合溶媒中で10〜25℃で行なうことができる。工
程Ｃで得られた３−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−プ
ロペン誘導体は精製せずに同時に生成するテトラ−ｎ−
ブチルスズを除去するだけで工程Ｄに使用することもで
きる。 工程Ｅはエナール（III）とアセト酢酸エステル類の
ダブルアニオンとの縮合反応であり、好ましくは塩基と
してナトリウムヒドリドとｎ−ブチルリチウムを用いテ
トラヒドロフラン中、−80〜０℃、好ましくは−30〜−
10℃で行なうことができる。 工程Ｆはカルボニル基の還元反応であり、金属水素化
物好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いてエタノー
ル中で−10℃から25℃好ましくは−10℃から５℃で行う
ことができる。 更に、水素化ホウ素亜鉛を用いて無水エーテルまたは
無水テトラヒドロフラン中で−100℃から25℃好ましく
は−80℃から−50℃で行うことが出来る。 工程Ｇはエステルの加水分解工程であり、等モル量の
塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウムを
用いて、メタノールあるいはエタノールと、水との混合
溶媒中で10℃から25℃で行なうことができる。 ここで得られた遊離の酸は適当な塩基と塩をつくらせ
ることができる。 工程Ｈは遊離のヒドロキシ酸、Ｉ−２を脱水反応させ
ることによりメバロノラクトンを生成させる工程であ
り、ベンゼンあるいはトルエン中加熱還流しながら生成
する水を除去するか、あるいは更に適当な脱水剤、たと
えばモレキュラーシーブズなどを加えることにより行な
うことができる。 更に、無水塩化メチレン中のラクトン化剤、例えばカ
ルボジイミド、好ましくは水溶性カルボジイミド、例え
ばＮ−シクロヘキシル−Ｎ′−〔２′−（メチルモルホ
リニウム）エチル〕カルボジイミド ｐ−トルエンスル
ホネートを用い、10℃から35℃好ましくは20℃から25℃
で行うことができる。 工程Ｊはメバロノラクトン部とキノリン環を連結する
二重結合の水添反応であり、触媒量のパラジウム−炭
素、ロジウム−炭素を使用し、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの溶媒
中、０〜50℃好ましくは10〜25℃で行なうことができ
る。 工程Ｋはα，β−不飽和カルボン酸エステルの合成反
応であり、アルコキシカルボニルメチルホスホネートを
用いた、いわゆるHorner−Wittig反応によりトランス型
のα，β−不飽和カルボン酸エステルを得ることができ
る。塩基としてはナトリウムヒドリド、カリウム−ｔ−
ブトキシドなどを用い、乾燥テトラヒドロフラン中−30
℃から０℃、より好ましくは−20℃から−15℃で反応さ
せる。 工程Ｌはα，β−不飽和カルボン酸エステルのアリル
アルコールへの還元反応であり、各種の金属水素化物、
好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリドを用い
て、無水テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中で
−10℃から10℃好ましくは−10℃から０℃で行なうこと
ができる。 工程Ｍはアリルアルコールのエナールへの酸化反応で
あり、各種酸化剤、特に活性化二酸化マンガンを用いて
テトラヒドロフラン、エチルエーテル、あるいは酢酸エ
チルなどの溶媒中、０℃から100℃好ましくは15℃から5
0℃で行なう。 工程Ｎはジヒドロキシカルボン酸エステルの選択的酸
化によるα，β−不飽和ケトンの合成反応であり、活性
化された二酸化マンガンを用いてエーテル、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン、トルエンなどの溶液中20〜80℃好
ましくは40〜80℃で行うことができる。 実施例に記載された化合物の外に、表１に挙げた式Ｉ
−２およびＩ−５で表わされる化合物を本発明の方法に
より製造することができる。 以下、記述する表中、ｉ−はイソを、sec−はセカン
ンダリーを、ｃ−はシクロを意味する。 また、Meはメチルを、Etはエチルを、Prはプロピル
を、Buはブチルを、Pentはペンチルを、Hex−はヘキシ
ルを、Phはフェニルを意味する。 またこれら化合物の薬理学的に可能な塩、たとえばカ
リウム塩、さらにエステルたとえばエチルエステル、メ
チルエステルも同様にして合成できる。 本発明の化合物は、後述の試験結果により示されたよ
うにHMG−CoAリダクターゼ（reductase）を律速酵素と
するコレステロール生合成に対して高い阻害活性を持っ
ており、従ってリポ蛋白として血中コレステロール量を
抑制または低減することができる。このことから高脂血
症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症の治療薬
して有用である。 この活性成分はその投与経路により種々の型の製剤化
が可能である。 本化合物は遊離の酸の形で、あるいは生理学的に加水
分解しうる、かつ許容しうるエステルまたはラクトンの
形で、あるいは製薬学的に許容しうる塩の形で投与する
ことができる。 本発明に従う薬学組成物は、本発明化合物自体あるい
は適宜の薬理的に許容される結合剤（ヒドロキシプロピ
ルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン、CMC−C
aなど）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン
酸カルシウム、ソルビット、グリシン、微結晶セルロー
スなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、崩壊剤
（じゃがいも澱粉など）と混合し、粉末、顆粒、錠剤ま
たはカプセル剤などの形態をとることができ、経口的に
投与することが望ましい。 しかしながら、もちろんこれだけに限定されるもので
はなく、非経口投与の可能性もある。たとえば、カカオ
脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグ
リセライド等の油脂性基剤を用いた坐剤、あるいは流動
パラフィン、白色ワセリン、高級アルコール、マクロゴ
ール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等を用いた経皮吸収
型製剤、さらにはポリエチレングリコール、水性ゲル基
剤、蒸留水、注射用蒸留水、賦形剤（乳糖、コーンスタ
ーチ等）から選ばれた一種または２種以上を用いた注射
剤や、眼粘膜、鼻粘膜、口腔粘膜等の粘膜吸収型製剤と
しての投与の可能性もある。さらに本発明による化合物
は、胆汁酸と結合し、しかも胃腸管で吸収されない形態
の塩基性陰イオン交換樹脂と組み合わせることができ
る。 成人を治療する場合の投与量は、一日当たり0.05〜50
0mg、好ましくは0.5〜50mgで、一日１〜３回投薬される
が、年齢、体重、症状などにより投与量が増減する。 式II〜VIIを有する化合物は新規であり、たとえば式
Ｉの化合物を製造するための重要な中間体である。従っ
て本発明はまた式II〜VIIの化合物およびそれらの製造
法に関する。 実施例 以下、本発明の化合物の薬理試験例、合成例および製
剤例を記述した。なお本発明はこれらによって限定され
るものではない。 薬理試験例 試験A:In vitroでの酢酸からのコレステロール生合成阻
害試験 雄性Wistar系ラット（体重200〜250g）に胆管カニュ
レーションを施し、24時間以上胆汁を放流させた後、mi
d−darkにて屠殺、肝臓を摘出した。Knaussらの変法;Ku
roda,M.,et.al.,Biochim.Biophys.Acta,489,119（197
7）、に準じて肝ミクロソーム画分および10500xg上清の
40〜80％飽和硫安沈殿画分を得た。ラットに胆管カニュ
レーションを施すことにより、コレステロール生合成能
は数倍〜10倍に上昇することを確認している。コレステ
ロール生合成能の測定は遠藤の方法；代謝、16,1757（1
979）、に準じて行なった。すなわち、1mA ATP,6mM Glu
tathione,0.2mM〔２−14C〕酢酸ナトリウム（0.2μC
i）、ミクロソーム0.1mg,上清画分1.0mgを含む反応液20
0μを、精製水あるいはDimethylsulfoxide（DMSO）に
溶解した試験薬４μと共に37℃で２時間反応させた
後、 15％エタノール性水酸化カリウム（EtOH−KOH）1mlを
加え75℃で１時間ケン化、不ケン化脂質を石油エーテル
にて抽出し、その放射能を測定した。阻害活性は不ケン
化脂質へ取込まれる放射能を50％阻害する濃度（IC50）
で表した。 試験B:培養細胞系によるコレステロール生合成阻害試験 ヒト肝癌細胞（Hep G2）を10％牛胎児血清（FBS）を
含むDulbecco′s modified Eagle（DME）mediumにて37
℃,5％CO2存在下で５代以上継代培養した細胞を12well
plateに蒔き同条件下でConfluentにせしめた後（約７
日）、超遠心法により調製したリポ蛋白欠乏血清（LpD
S）を５％含むDME mediumに置換し培養を継続した。FBS
をLpDSに置き換えることにより細胞内コレステロール生
合成能は、約1.4倍に上昇することを確認している。24
時間培養後、mediumを除き、新たに５％LpDSを含むDME
medium（0.5ml）を加え、精製水あるいはDMSOに溶解し
た試験薬10μを添加した。試験薬添加後０時間（Ｂ−
１法）あるいは４時間後（Ｂ−２法）に〔２−14C〕酢
酸ナトリウム（0.2μCi）を添加し更に４時間培養を継
続した。培養終了後mediumを除去し、細胞を４℃に冷却
したリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で３回洗浄した後、
細胞をラバーポリスマンで遠沈管に回収した。得られた
細胞ペレットに200μの0.5N KOHを加え37℃で一晩加
温し細胞を溶解した後、この一定量を15％EtOH−KOHで
ケン化した。 得られた不ケン化脂質を石油エーテルにて抽出し、そ
の放射能を測定した。また、細胞溶解液の残りの一定量
から蛋白量を測定し、細胞蛋白1mg当たりの比放射能を
以てコレステロール生合成能とした。阻害活性は、不ケ
ン化脂質へ取り込まれる放射能を50％阻害する濃度（IC
50）で表した。 試験C:In vivoでのコレステロール生合成阻害試験 体重約150gの雄性Sprague−Dawley系ラットを正常市
販食および自由摂取下、交替光サイクル（午後2:00〜午
前2:00暗）にて７〜10日間飼育したのちIn vivoコレス
テロール生合成阻害試験に使用した。試験直前に各群の
平均体重が揃うように１群あたり５匹に分けた。ラット
のコレステロール生合成能が最高となる、ミッドダーク
（午後8:00）より２〜３時間前に純水あるいは0.5％メ
チルセルロースに溶解または懸濁した試験化合物を0.02
〜2mg/kgの用量で0.4ml/100g体重となる様に経口投与し
た。対照群には水のみまたは賦形剤のみを経口投与し
た。試験化合物投与90分後に〔２−14C〕−酢酸ナトリ
ウム（58mCi/mmol）を１匹あたり10μCi（0.2ml）腹腔
内注射しその２時間後にヘキソバルビタール麻酔下にて
採血し血清サンプルを得た。得られた血清2mlよりFolch
らの方法に従い脂質を抽出し、エタノール性KOHでケン
化後、不ケン化物を石油エーテルで抽出しその放射活性
を測定した。阻害活性は、対照群における測定値（DPM/
2ml血清・2hr）に対する試験群の測定値の減少率で表わ
した。 本発明による化合物について、上記の試験方法Ａおよ
びＢによりHMG−CoAレダクターゼを律速酵素とするコレ
ステロール生合成に対する阻害活性を測定した。結果を
表2,2−2,3,3−２に示した。 また、試験方法Ｃによる測定結果を下記した。 表２−２には、試験方法Ａによる、CS−514の活性を
１とした時の相対活性を示した。 対照薬の構造式 （１） メビノリン（Mevinolin） （２） CS−514 表３−２には、CS−514の活性を１とした時の相対活
性を示した。 （試験方法Ｃによる阻害活性の測定結果） 対照群の測定値に対する化合物Ｉ−520 0.05mg/kg経
口投与後の減少率は55％であった。同条件下でのCS−51
4 10mg/kg経口投与後の減少率は55％であった。 本発明化合物は試験Ａにおいては対照薬であるCS−51
4あるいはメビノリンより優れた活性を示し、試験Ｂお
よび試験ＣにおいてもCS−514より優れた活性を示し
た。 （急性毒性試験例） ICR系雄性マウス（１群３匹）を用いて、検体の0.5％
CMC懸濁液を経口投与して、７日後の生死により、急性
毒性値を求めた。本発明化合物Ｉ−57、Ｉ−58、Ｉ−5
9、Ｉ−511、Ｉ−512、Ｉ−513、Ｉ−514、Ｉ−515、Ｉ
−517およびＩ−523は1,000mg/kgを経口投与しても、死
亡率は０％であった。 実施例１ エチル（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−フルオロフェニル）−２′−（１″−メチルエ
チル）−キノリン−３′−イル〕ヘプト−６−エノエー
ト（化合物Ｉ−11）（下記の（実施例１−ａ）のステッ
プから始めて、（実施例１−ｑ）までのステップを経て
合成した。） （実施例１−ａ） エチル−４−（４′−フルオロフェ
ニル）−２−（１′−メチルエチル）−キノリン−３−
イル−カルボキシレート（化合物VII−１） 文献〔J.Org.Chem.,2899（1966）〕に記載の方法に従
い合成した。 ２−アミノ−４′−フルオロベンゾフェノン6.45g
（0.03モル）、エチルイソブチリルアセテート5.53g
（0.035モル）、濃硫酸0.1mlを30mlの氷酢酸にとかし、
100℃で約10時間加熱した。２−アミノ−４′−フルオ
ロベンゾフェノンがほぼ消失したのを薄層クロマトグラ
フィーで確認後、反応液を室温まで冷却し、氷冷した45
mlの濃アンモニア水と水120mlの混合液中に徐々に加え
た。分離してきた油状物は冷蔵庫中に一夜放置すること
により固化した。この固体を少量のエタノールより再結
晶し、白色粉末6.47g（55％）を得た。mp.68−70.5℃。 （実施例１−ｂ） ４−（４′−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシメチル−２−（１′−メチルエチル）−
キノリン（化合物VI−１） 窒素雰囲気下で化合物VII−１の5.4g（0.016モル）を
無水トルエンにとかし、氷浴中で０℃に冷却した。この
溶液に16（重量）％ジイソブチルアルミニウムヒドリド
−トルエン溶液40mlを滴下し、その後更に０℃で２時間
撹拌した。化合物VII−１が完全に消失したことを薄層
クロマトグラフィーで確認してから、０℃で飽和塩化ア
ンモニウム溶液を加えて反応を停止させた。反応混合物
にエーテルを加えて、有機層を分離した。ゲル状物にカ
セイソーダ水溶液を加えて溶解させ、新たにエーテルで
抽出した。エーテル抽出物を合せて無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残留オイルは放置
すると結晶化した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結
晶して白色結晶3.3gを得た。収率70％、mp.136−137
℃。 （実施例１−ｃ） ４−（４′−フルオロフェニル）−
２−（１′−メチルエチル）−キノリン−３−イル−カ
ルボキシアルデヒド（化合物Ｖ−１） ピリジニウムク
ロロクロメート2.0g（9.3ミリモル）と0.4gの無水酢酸
ソーダを無水ジクロロメタン10ml中に懸濁させ、この懸
濁液中に化合物VI−１の1g（3.4ミルモル）を無水ジク
ロロメタン10mlに溶解させた溶液を室温ですみやかに加
えた。一時間撹拌した後、エーテル100mlを加えよくか
きまぜた。反応混合物をシリカゲルの層を通して吸引濾
過し、濾液を減圧乾固した。残渣をジイソプロピルエー
テルに溶解し、不溶物を濾別した。濾液を再び減圧乾固
し、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶し、微黄
色プリズム状結晶0.7g（収率70％）を得た。mp.124〜12
6℃。 （実施例１−ｄ）３−（３′−エトキシ−１′−ヒドロ
キシ−２′−プロペニル）−４−（４′−フルオロフェ
ニル）−２−（１′−メチルエチル）キノリン （化合
物IV−１） cis−１−エトキシ−２−（トリ−ｎ−ブチルスタニ
ル）エチレン1.13g（3.13ミリモル）を8mlの無水テトラ
ヒドロフランにとかし、窒素気流下で−78℃に冷却し
た。この溶液に15（重量）％ｎ−ブチルリチウム−ｎ−
ヘキサン溶液2ml（3.2ミリル）を滴下し、45分間撹拌し
た後、化合物Ｖ−１の0.76g（2.6ミリモル）を無水テト
ラヒドロフラン10mlに溶かした溶液を滴下した。反応混
合物を−78℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム溶液2ml加えて、反応を停止させた。ジエチルエーテ
ルで有機層を抽出し、エーテル抽出物を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
に留去し、残渣をｎ−ヘキサンとアセトニトリル間に分
配させ、アセトニトリル層を減圧下に溶媒留去した。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけて（溶離液2.5％メタノール−クロロホルム）純粋
な油状の目的物0.91gを得た。 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.1（t,3H,J＝7Hz） 1.37（d,6H,J＝7Hz） 3.7（m,1H） 3.7（q,2H,J＝7Hz） 4.75（t,1H,J＝7Hz） 5.7（m,1H） 5.95（m,1H） 7.05〜8.2（m,8H） （実施例１−ｅ）（Ｅ）−３−〔４′−（４″−フルオ
ロフェニル）−２′−（１″−メチルエチル）−キノリ
ン−３′−イル〕プロペンアルデヒド（化合物III−
１） 化合物IV−１の0.91をテトラヒドロフラン20mlに溶解
させ、水5mlとｐ−トルエンスルホン酸100mgを加え、室
温で24時間撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加
え数回抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけて（溶離液：クロロ
ホルム）目的物を白色プリズム晶として得た。0.4g（50
％） mp.127〜128℃。 （実施例１−ｆ） エチル（Ｅ）−７−〔４′−４″−
フルオロフェニル）−２′−（１″−メチルエチル）−
キノリン−３′−イル〕−５−ヒドロキシ−３−オキソ
ヘプト−６−エノエート（化合物II−１） 60％ナトリウムヒドリド50mgを乾燥石油エーテルで洗
浄し、窒素気流下で乾燥した後、無水テトラヒドロフラ
ン5ml中に懸濁させた。窒素雰囲気で−15゜に冷却し、
アセト酢酸エチル120mg（0.92ミリモル）を滴下し、15
分間撹拌した。次いで15（重量）％ｎ−ブチルリチウム
−ｎ−ヘキサン溶液0.6ml（0.92ミリモル）を滴下して3
0分間撹拌し、更に化合物III−１の160mg（0.5ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液を滴
下、１時間撹拌した。反応混合物に−15℃で飽和塩化ア
ンモニウム水溶液1mlを加え、ジエチルエーテルで３回
抽出した。エーテル溶液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固した。残渣を
ジイソプロピルエーテルから再結晶し、白色結晶130mg
（収率59％）を得た。mp.99−101℃。 （実施例１−ｇ）エチル（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−
７−〔４′−（４″−フルオロフェニル）−２′−
（１″−メチルエチル）−キノリン−３′−イル〕−ヘ
プト−６−エノエート（化合物Ｉ−11） 窒素雰囲気下で化合物II−１の110mg（0.245ミリモ
ル）をエタノール5mlに溶解させ、０℃に冷却した後、
水素化ホウ素ナトリウム10mg（0.263ミリモル）を加
え、一時間撹拌した。10％塩酸水1mlを加え、エーテル
で３回抽出した。エーテル溶液を飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で乾固した。残留
オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し（溶離液５％メタノール−クロロホルム）純粋な目
的物を無色の油状物として得た。70mg（収率64％） Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.30（t,3H,J＝8Hz） 1.39（d,6H,J＝8Hz） 1.4〜1.8（m,2H） 2.42（d,2H,J＝7Hz） 3.0〜3.8（m,2H） 3.50（m,1H） 3.9〜4.6（m,2H） 4.2
0（q,2H,J＝8Hz） 5.35（m,1H） 6.59（m,1H） 7.10〜8.18（m,8H） 実施例２ （Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−（４″−フ
ルオロフェニル）−２′−（１″−メチルエチル）−キ
ノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−エン酸ナトリウム
塩（化合物Ｉ−51） 化合物Ｉ−11の60mg（0.133ミリモル）を3mlのエタノ
ールに溶解させ、0.5Nカセイソーダ水溶液0.26mlを滴下
した。室温でさらに１時間撹拌した後、減圧下にエタノ
ールを留去し、水5mlを加え、エーテルで抽出した。水
層を凍結乾燥し、吸湿性白色粉末40mg（67％）を得た。
mp.207−209℃（分解）。 実施例３ （Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−〔４′−（４″−フ
ルオロフェニル）−２′−（１″−メチルエチル）−キ
ノリン−３′−イル〕−ヘプト−６−エン酸（化合物Ｉ
−21） 化合物Ｉ−11の110mg（0.244ミリモル）を10mlのエタ
オールに溶解させ、0.5Nカセイソーダ水溶液0.79mlを滴
下した。室温でさらに１時間撹拌した後、減圧下にエタ
ノールを留去し、水10mlを加え、エーテルで抽出した。
水層を希塩酸水で弱酸性とし（pH4）、エーテルで３回
抽出をくり返した。エーテル層を一緒にして硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、微黄色油状
物90mgを得た。 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.36（d,6H,J＝7Hz） 2.4（m,2H） 3.5（m,1H） 3.45
（m,1H） 3.8〜4.6（m,2H） 5.40（dd,1H,J1＝19Hz,J2
＝8Hz） 6.55（d,1H,J＝19Hz） 7.0〜8.3（m,8H） 実施例４ （Ｅ）−６−〔４′−（４″−フルオロフェニル）−
２′−（１″−メチルエチル）−キノリン−３′−イル
エテニル〕４−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2
H−ピラン−２−オン（化合物Ｉ−31） 化合物Ｉ−21の90mgを無水トルエン10mlにとかし、３
時間ジーン−スターク装置（Dean Stark）をつけて加熱
還流した。トルエンを減圧留去し、残留固体をジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して、無色プリズム晶40mgを
得た。mp.182−184℃。 シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより生成物はジ
アステレオマーにもとづく近接した２つの吸収スポット
を与えた。（展開溶媒３％メタノール−クロロホルム） これらのジアステレオマーを3mm厚のシリカゲル薄層
クロマトグラフィーによりそれぞれ分離、分取した。
〔展開溶媒、ｔ−BuOMe:ヘキサン：アセトン＝7:2:1（v
/v）、Rf＝0.6および0.7（取得重量比1:2）〕 Rf＝0.7のもの トランスラクトン体 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.40（d,6H,J＝7Hz） 1.6（m,2H） 2.65（m,2H） 3.48
（m,1H） 4.20（m,1H） 5.15（m,1H） 5.37（dd,1H,J1
＝18Hz,J2＝7Hz） 6.68（d,1H,J＝19Hz） 7.1〜8.2（m,
8H） Rf＝0.6のもの シスラクトン体 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.40（d,6H,J＝7Hz） 1.6（m,2H） 2.65（m,2H） 3.48
（m,1H） 4.20（m,1H） 4.65（m,1H） 5.40（dd,1H,J1
＝18Hz,J2＝7Hz） 6.66（m,1H） 7.0〜8.2（m,8H） 実施例５ ６−〔４′−（４″−フルオロフェニル）−２′−
（１″−メチルエチル）−キノリン−３′−イルエチニ
ル〕−４−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−オン（化合物Ｉ−41） 化合物Ｉ−31のジアステレオマー混合物20mgを5mlの
エタノールにとかし、10mgの５％パラジウム−炭素を加
えて、水素雰囲気下で、かきまぜた。薄層クロマトグラ
フィーで出発物質が消失し、新しいスポットが現われた
のを確認してから、パラジウム−炭素を濾別し、エタノ
ールを留去して、無色オイルを得た。 このオイルをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
により精製し、16mgの純粋な目的物を無色オイルとして
得た。 MS（m/e）:408（M+＋Ｈ）,407（M+）,366,292,278 実施例１−ａと同様の方法により化合物VII−２〜VII
−27を合成した。これらの化合物の物性値を表４に示し
た。（表中のR1,R2,R3,R4,R5,R21は化合物VIIの置換基
に対応する。） 表４（注・表中の化合物は化合物VIIの置換基R6がＨの
場合である。） 実施例１−ｂと同様の方法により化合物VI−２〜VI−
27を合成した。（表中のR1,R2,R3,R4,R5は化合物VIの置
換基に対応する。） 実施例１−ｃと同様の方法により化合物Ｖ−２〜Ｖ−
27を合成した。（表中のR1,R2,R3,R4,R5は化合物Ｖの置
換基に対応する。） 実施例１−ｄと同様の方法により化合物IV−２〜IV−
６を合成した。（表中のR1,R2,R3,R4,R5は化合物IVの置
換基に対応する。） （注・表中の化合物は、化合物IVの置換基R6がＨの場合
である。） 実施例１−ｅと同様の方法により化合物III−２〜III
−27を合成した。（表中のR1,R2,R3,R4,R5は化合物III
の置換基に対応する。） 実施例１−ｆと同様の方法により化合物II−２〜II−
27を合成した。（表中のR1,R2,R3,R4,R5は化合物IIの置
換基に対応する。） II−７ Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.21（t,3H,J＝7Hz）,1.32（d,6H,J＝6Hz） 2.2−2.4（m,2H）,2.5−2.7（m,1H） 3.28（s,1H）,3.34（７重線,1H,J＝6Hz） 4.08（q,2H,J＝7Hz）,4.3−4.6（m,1H） 5.28（dd,1H,J＝6Hz,J＝15Hz）， 6.53（dd,1H,J＝1.5Hz,J＝15Hz）,6.9−8.0（m,8H） II−12 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.25（t,3H,J＝7Hz）,1.33（d,6H,J＝6Hz） 2.2−2.4（m,2H）,2.5−2.8（m,1H） 3.32（s,2H）,3.38（７重線,1H,J＝6Hz） 4.13（q,2H,J＝7Hz）,4.2−4.6（m,1H） 5.34（dd,1H,J＝6Hz,J＝15Hz）， 6.53（dd,1H,J＝1.5Hz,J＝15Hz）,7.0−8.0（m,7H） II−15 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.23（t,3H,J＝7Hz）,1.35（d,6H,J＝6Hz） 2.2−2.4（m,2H）,2.31（s,6H） 2.6−2.8（m,1H）,3.32（s,2H） 3.35（７重線,1H,J＝6Hz）,4.12（q,2H,J＝7Hz） 4.3−4.7（m,1H）,5.30（dd,1H,J＝6Hz,J＝16Hz） 6.51（dd,1H,J＝1Hz,J＝16Hz）,6.7−8.0（m,7H） II−18 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.00（t,3H,J＝7Hz）,1.26（d,3H,J＝7Hz） 1.6−2.3（m,2H）,2.42（d,2H,J＝6Hz） 2.6−3.2（m,3H）,3.35（s,2H） 4.11（q,2H,J＝7Hz）,4.3−4.7（m,1H） 5.27（dd,1H,J＝6Hz,J＝16Hz） 6.46（dd,1H,J＝1.5Hz,J＝16Hz）,6.9−8.0（m,8H） II−22 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.26（t,3H,J＝7Hz）,1.33（d,6H,J＝6Hz） 2.43（d,2H,J＝6Hz）,2.6−2.9（m,1H） 3.36（s,2H）,3.44（７重線,1H,J＝6Hz） 4.13（q,2H,J＝7Hz）,4.3−4.7（m,1H） 5.30（dd,1H,J＝6Hz,J＝16Hz）， 6.53（dd,1H,J＝1.5Hz,J＝16Hz）,7.0−7.6（m,6H） II−23 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.23（t,3H,J＝7Hz）,2.21（d,2H,J＝6Hz） 2.4−2.6（m,1H）,3.25（s,2H） 4.09（q,2H,J＝7Hz）,4.1−4.4（m,1H） 5.08（dd,1H,J＝6Hz,J＝16Hz）， 6.26（dd,1H,J＝1.5Hz,J＝16Hz）,7.0〜8.0（m,13H） II−25 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 0.96（d,6H,J＝6Hz）,1.26（t,3H,J＝7Hz）， 1.8−2.4（m,1H）,2.43（d,2H,J＝6Hz）， 2.6−2.9（m,1H）,2.88（d,2H,J＝7Hz）， 3.36（s,2H）,4.14（q,2H,J＝7Hz）， 4.3−4.7（m,1H）,5.0−5.5（m,1H）， 6.3−6.7（m,1H）,6.9−8.1（m,8H） II−26 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.25（t,3H,J＝7Hz）,1.32（d,6H,J＝6Hz）， 2.32（s,3H）,2.39（d,2H,J＝7Hz）， 2.6−3.1（m,1H）,3.36（s,2H）， 3.41（７重線,1H,J＝6Hz）， 4.11（q,2H,J＝7Hz）,4.3−4.7（m,1H）， 5.0−5.5（m,1H）,6.3−6.7（m,1H）， 6.8−7.9（m,7H） II−27 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 0.8−1.5（m,4H）,1.26（t,3H,J＝7Hz）， 2.0−2.9（m,4H）,3.42（s,2H）,3.71（s,3H）， 4.00（s,3H）,4.20（q,2H,J＝7Hz）， 4.4−4.8（m,1H）,5.3−5.8（m,1H）， 6,4−6.9（m,1H）,6.58（s,1H）， 7.0−7.5（m,5H） 実施例１−ｇと同様の方法により化合物Ｉ−12〜Ｉ−
127を合成した。 Ｉ−17 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.29（t,3H,J＝7Hz）,1.40（d,6H,J＝6Hz） 1.4−1.7（m,2H）,2.3−2.5（m,2H） 2.9−3.2（m,1H）,3.49（７重線,1H,J＝6Hz） 3.5−3.8（m,1H）,3.9−4.5（m,2H） 4.20（q,2H,J＝7Hz）,5.2−5.7（m,1H） 6.5−6.9（m,1H）,7.0−8.2（m,8H） Ｉ−18 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.0−1.4（m,2H）,1.31（t,3H,J＝7Hz） 1.39（d,6H,J＝6Hz）,2.3−2.5（m,2H） 2.52（s,3H）,3.1−3.4（m,1H） 3.48（（７重線,1H,J＝6Hz）,3.5−3.8（m,1H） 3.8−4.1（m,1H）,4.20（q,2H,J＝7Hz） 4.2−4.5（m,1H）,5.2−5.6（m,1H） 6.4−6.8（m,1H）,7.0−8.0（m,8H） Ｉ−19 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.29（t,3H,J＝7Hz）,1.38（d,6H,J＝6Hz） 1.4−1.8（m,2H）,2.3−2.5（m,2H） 3.2−3.4（m,1H）,3.49（７重線,1H,J＝6Hz） 3.6−3.8（m,1H）,3.9−4.2（m,1H） 4.20（q,2H,J＝7Hz）,4.3−4.5（m,1H） 5.2−5.5（m,1H）,6.5−6.8（m,1H） 7.0−8.2（m,8H） Ｉ−110 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.29（t,3H,J＝7Hz）,1.40（d,6H,J＝6Hz） 1.5−1.6（m,2H）,2.3−2.5（m,2H） 2.8−3.0（m,1H）,3.4−3.6（m,1H） 3.52（７重線,1H,J＝6Hz）,3.88（s,3H） 3.9−4.1（m,1H）,4.20（q,2H,J＝7Hz） 4.3−4.5（m,1H）,5.3−5.5（m,1H） 6.5−6.7（m,1H）,6.9−8.1（m,8H） Ｉ−111 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.30（t,3H,J＝7Hz）,1.3−1.5（m,2H） 1.39（d,6H,J＝6Hz）,2.3−2.5（m,2H） 2.43（s,3H）,2.8−3.0（m,1H） 3.50（７重線,1H,J＝6Hz）,3.5−3.7（m,1H） 3.9−4.2（m,1H）,4.19（q,2H,J＝7Hz） 4.2−4.5（m,1H）,5.2−5.6（m,1H） 6.4−6.8（m,1H）,6.9−8.2（m,8H） Ｉ−112 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.30（t,3H,J＝7Hz）,1.3−1.6（m,2H） 1.37（d,6H,J＝6Hz）,2.3−2.5（m,2H） 2.9−3.2（m,1H）,3.47（７重線,1H,J＝6Hz） 3.5−3.8（m,1H）,3.9−4.1（m,1H） 4.19（q,2H,J＝7Hz）,4.2−4.5（m,1H） 5.3−5.7（m,1H）,6.5−6.8（m,1H） 7.1−8.1（m,7H） Ｉ−113 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.0−1.3（m,2H）,1.30（t,3H,J＝7Hz） 1.40（d,6H,J＝6Hz）,2.3−2.4（m,2H） 3.3−3.5（m,1H）,3.49（７重線,1H,J＝6Hz） 3.6−3.7（m,1H）,3.9−4.1（m,1H） 4.18（q,2H,J＝7Hz）,4.2−4.5（m,1H） 5.1−5.5（m,1H）,6.5−6.8（m,1H） 7.2−8.2（m,8H） Ｉ−114 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.2−1.4（m,2H）,1.30（t,3H,J＝7Hz） 1.39（d,6H,J＝6Hz）,2.32（bs,3H） 2.3−2.5（m,2H）,3.0−3.3（m,1H） 3.50（７重線,1H,J＝6Hz）,3.6−3.8（m,1H） 3.8−4.1（m,1H）,4.20（q,2H,J＝7Hz） 4.3−4.6（m,1H）,5.2−5.6（m,1H） 6.5−6.8（m,1H）,7.0−8.2（m,7H） Ｉ−115 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.1−1.4（m,2H）,1.30（t,3H,J＝7Hz） 1.40（d,6H,J＝6Hz）,2.2−2.5（m,2H） 2.35（s,6H）,2.7−3.1（m,1H） 3.51（７重線,1H,J＝6Hz）,3.6−3.7（m,1H） 3.8−4.1（m,1H）,4.20（q,2H,J＝7Hz） 4.2−4.6（m,1H）,5.2−5.6（m,1H） 6.4−6.8（m,1H）,6.8−8.2（m,7H） Ｉ−116 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.30（t,3H,J＝7Hz）,1.37（d,6H,J＝6Hz） 1.5−1.8（m,2H）,2.3−2.5（m,2H） 2.9−3.2（m,1H）,3.46（７重線,1H,J＝6Hz） 3.6−3.8（m,1H）,3.75（s,3H） 3.9−4.1（m,1H）,4.07（s,3H） 4.20（q,2H,J＝7Hz）,4.2−4.5（m,1H） 5.1−5.5（m,1H）,6.4−6.8（m,2H） 7.1−7.5（m,5H） Ｉ−117 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.30（t,3H,J＝7Hz）,1.37（t,3H,J＝7Hz） 1.4−1.7（m,2H）,2.2−2.6（m,2H） 2.8−3.2（m,3H）3.6−3.9（m,1H） 3.9−4.7（m,4H）,5.2−5.7（m,1H） 6.3−6.7（m,1H） 7.0−8.2（m,8H） Ｉ−118 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.01（t,3H,J＝7Hz）,1.27（t,3H,J＝7Hz） 1.4−2.1（m,4H）,2.3−2.6（m,2H） 2.8−3.3（m,3H）,3.6−3.8（m,1H） 3.9−4.1（m,1H）,4.18（q,2H,J＝7Hz） 4.2−4.5（m,1H） 5.2−5.6（m,1H） 6.4−6.7（m,1H）,7.0−8.1（m,8H） Ｉ−119 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.2−1.5（m,2H）,1.31（t,3H,J＝7Hz） 1.37（d,6H,J＝7Hz）,2.3−2.6（m,2H） 3.0−3.4（m,1H）,3.49（７重線,1H,J＝6Hz） 3.6−3.8（m,1H）,3.8−4.2（m,1H） 4.20（q,2H,J＝7Hz）,4.3−4.5（m,1H） 5.2−5.6（m,1H）,6.4−6.8（m,1H） 7.0−8.1（m,7H） Ｉ−120 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 0.8−1.8（m,6H）,1.30（t,3H,J＝7Hz） 2.1−2.6（m,3H）,2.9−3.3（m,1H） 3.4−3.7（m,1H）,3.8−4.6（m,2H） 4.20（q,2H,J＝7Hz）,5.4−5.8（m,1H） 6.4−6.8（m,1H）,6.8−8.0（m,8H） Ｉ−121 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.29（t,3H,J＝7Hz）,1.39（d,6H,J＝6Hz） 1.4−1.9（m,2H）,2.3−2.5（m,2H） 2.7−3.2（m,1H）,3.51（７重線,1H,J＝6Hz） 3.6−3.8（m,1H）,3.9−4.2（m,1H） 4.19（q,2H,J＝7Hz）,4.3−4.6（m,1H） 5.2−5.6（m,1H）,6.4−6.8（m,1H） 6.9−8.2（m,13H） Ｉ−122 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.1−1.8（m,2H）,1.31（t,3H,J＝7Hz） 1.41（d,6H,J＝6Hz）,2.3−2.5（m,2H） 2.9−3.4（m,1H）,3.50（７重線,1H,J＝6Hz） 3.6−3.8（m,1H）,3.9−4.5（m,2H） 4.20（q,2H,J＝7Hz）,5.2−5.6（m,1H） 6.4−6.8（m,1H）,7.1−7.3（m,5H） 7.72（d,1H,J＝6Hz） Ｉ−123 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 0.8−1.5（m,2H）,1.29（t,3H,J＝7Hz） 2.2−2.4（m,2H）,2.6−2.9（m,1H） 3.2−3.6（m,1H）,3.7−4.3（m,2H） 4.17（q,2H,J＝7Hz）,5.0−5.4（m,1H） 6.1−6.5（m,1H）,7.0−8.2（m,13H） Ｉ−124 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 0.8−1.8（m,6H）,1.29（t,3H,J＝7Hz）， 2.2−2.6（m,3H）,2.8−3.2（m,1H）， 3.3−3.7（m,1H）,3.9−4.5（m,2H）， 4.19（q,2H,J＝7Hz）,5.4−5.8（m,1H）， 6.5−6.8（m,1H）,7.1−8.0（m,8H）， Ｉ−125 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 0.94（d,6H,J＝6Hz）,1.0−1.7（m,3H）， 1.27（t,3H,J＝7Hz）,1.9−2.5（m,3H）， 2.90（d,2H,J＝7Hz）,3.3−4.4（m,3H）， 4.12（q,2H,J＝7Hz）,5.0−5.5（m,1H）， 6.2−6.7（m,1H）,6.9−8.0（m,8H）， Ｉ−126 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 1.0−1.6（m,3H,1.21（t,3H,J＝7Hz）， 1.34（d,6H,J＝6Hz）,2.34（s,3H）， 2.37（d,2H,J＝7Hz）,2.9−3.7（m,2H）， 3.8−4.5（m,2H）,4.15（q,2H,J＝7Hz）， 5.0−5.5（m,1H）,6.3−6.7（m,1H）， 6.9−8.0（m,7H）， Ｉ−127 Ｈ−NMR（CDCl3中）δppm: 0.8−1.9（m,8H）,1.29（t,3H,J＝7Hz）， 2.1−2.6（m,3H）,2.8−3.2（m,1H）， 3.72（s,3H）,4.02（s,3H）， 4.19（q,2H,J＝7Hz）,4.3−4.6（m,1H）， 5.4−5.8（m,1H）,6.4−6.8（m,1H）， 6.56（s,1H）,7.0−7.4（m,5H） 実施例２と同様の方法により化合物Ｉ−52〜Ｉ−527
を合成した。 Ｉ−57 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.9−1.2（m,2H）,1.37（d,6H,J＝7Hz） 1.6−2.1（m,2H）,3.48（７重線,1H,J＝6Hz） 3.7−4.3（m,4H）,5.3−5.6（m,1H） 6.4−6.7（m,1H）,7.1−8.1（m,8H） Ｉ−58 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.9−1.2（m,2H）,1.31（d,6H,J＝7Hz） 1.7−2.2（m,2H）,2.50（s,3H） 3.3−4.5（m,5H）,5.2−5.6（m,1H） 6.3−6.6（m,1H）,7.1−7.9（m,8H） Ｉ−59 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.9−1.3（m,2H）,1.33（d,6H,J＝7Hz） 1.6−2.2（m,2H）,3.48（７重線,1H,J＝7Hz） 3.5−4.6（m,4H）,5.2−5.6（m,2H） 6.3−6.6（m,1H）,7.1−8.1（m,8H） Ｉ−510 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 1.0−1.3（m,2H）,1.32（d,6H,J＝7Hz） 1.6−2.2（m,2H）,3.0−3.8（m,4H） 3.86（s,3H）,4.0−4.3（m,1H） 5.3−5.6（m,1H）,6.3−6.6（m,1H） 6.9−8.1（m,8H） Ｉ−511 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.9−1.3（m,2H）,1.33（d,6H,J＝7Hz） 1.7−2.1（m,2H）,2.41（s,3H） 3.2−4.3（m,5H）,5.3−5.6（m,1H） 6.3−6.6（m,1H）,7.0−8.3（m,8H） Ｉ−512 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.9−1.3（m,2H）,1.33（d,6H,J＝7Hz） 1.6−2.2（m,2H）,3.1−3.8（m,3H） 3.48（７重線,1H,J＝7Hz）,3.9−4.2（m,1H） 5.3−5.7（m,1H）,6.3−6.7（m,1H） 7.0−8.1（m,7H） Ｉ−513 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.8−1.3（m,2H）,1.34（d,6H,J＝7Hz） 1.6−2.2（m,2H）,2.7−3.9（m,3H） 3.49（７重線,1H,J＝7Hz）,3.9−4.3（m,1H） 5.2−5.6（m,1H）,6.3−6.7（m,1H） 7.1−8.1（m,8H） Ｉ−514 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.9−1.3（m,2H）,1.35（d,6H,J＝7Hz） 1.7−2.1（m,2H）,2.30（d,3H,J＝2Hz） 3.0−3.8（m,3H）,3.51（７重線,1H,J＝7Hz） 3.9−4.3（m,1H）,5.3−5.6（m,1H） 6.3−6.6（m,1H）,6.9−8.1（m,7H） II−515 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 1.0−1.2（m,2H）,1.35（d,6H,J＝7Hz） 1.6−2.2（m,2H）,2.35（s,6H） 3.0−3.8（m,3H）,3.51（７重線,1H,J＝7Hz） 4.0−4.3（m,1H）,5.3−5.6（m,1H） 6.3−6.6（m,1H）,6.8−8.0（m,7H） Ｉ−516 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.9−1.3（m,2H）,1.31（d,6H,J＝7Hz） 1.7−2.0（m,2H）,3.2−3.7（m,4H） 3.62（s,3H）,3.9−4.2（m,1H） 3.94（s,3H）,5.1−5.5（m,1H） 6.2−6.6（m,1H）,7.0−7.5（m,6H） Ｉ−517 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.9−1.5（m,2H）,1.34（t,3H,J＝7Hz） 1.6−2.2（m,2H）,2.7−3.4（m,4H） 3.6−4.3（m,2H）,5.2−5.7（m,1H） 6.1−6.6（m,1H）,6.9−8.1（m,8H） Ｉ−518 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.8−1.3（m,2H）,1.01（t,3H,J＝7Hz） 1.6−2.1（m,4H）,2.7−3.8（m,5H） 3.9−4.3（m,1H）,5.2−5.7（m,1H） 6.3−6.6（m,1H）,7.1−8.1（m,8H） Ｉ−519 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.9−1.3（m,2H）,1.33（d,6H,J＝7Hz） 1.6−2.2（m,2H）,2.9−3.9（m,3H） 3.49（７重線,1H,J＝7Hz）,4.0−4.3（m,1H） 5.3−5.6（m,1H）,6.3−6.6（m,1H） 7.2−8.1（m,7H） Ｉ−520 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.8−1.5（m,6H）,1.7−2.2（m,2H） 2.3−2.7（m,1H）,3.0−3.9（m,3H） 4.0−4.3（m,1H）,5.5−5.8（m,1H） 6.4−6.7（m,1H）,7.2−8.0（m,8H） Ｉ−521 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.9−1.5（m,2H）,1.36（d,6H,J＝7Hz） 1.7−2.3（m,2H）,3.0−3.9（m,3H） 3.50（７重線,1H,J＝7Hz）,4.0−4.3（m,1H） 5.2−5.6（m,1H）,6.4−6.7（m,1H） 7.0−8.1（m,13H） Ｉ−522 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.8−1.3（m,2H）,1.37（d,6H,J＝7Hz） 1.6−2.2（m,2H）,3.1−3.9（m,3H） 3.51（７重線,1H,J＝7Hz）,4.0−4.3（m,1H） 5.3−5.7（m,1H）,6.3−6.7（m,1H） 7.1−8.0（m,6H） Ｉ−523 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.8−1.4（m,2H）,1.6−2.1（m,2H） 2.9−3.7（m,3H）,3.7−4.1（m,1H） 5.1−5.4（m,1H）,6.1−6.4（m,1H） 7.1−8.2（m,13H） Ｉ−524 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.8−1.5（m,5H）,1.6−2.2（m,2H） 2.3−2.7（m,2H）,3.0−3.8（m,3H） 3.9−4.3（m,1H）,5.4−5.8（m,1H） 6.3−6.6（m,1H）,7.0−8.0（m,8H） Ｉ−525 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.9−1.6（m,2H）,0.96（d,6H,J＝6Hz） 1.7−2.6（m,3H）,2.89（d,2H,J＝7Hz） 3.0−3.8（m,3H）,3.9−4.2（m,1H） 5.2−5.6（m,1H）,6.2−6.6（m,1H） 7.1−8.1（m,8H） Ｉ−526 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 1.30（d,6H,J＝7Hz）,1.7−2.0（m,2H）， 2.34（s,3H）,2.4−2.6（m,1H）， 3.0−3.3（m,2H）,3.3−3.8（m,3H） 3.9−4.2（m,1H）,5.2−5.6（m,1H） 6.3−6.6（m,1H）,7.0−8.0（m,7H） Ｉ−527 Ｈ−NMR（DMSO−d6中）δppm: 0.7−1.5（m,5H）,1.8−2.2（m,2H）， 2.2−2.6（m,2H）,3.1−3.3（m,2H）， 3.59（s,3H）,3.9−4.2（m,2H）， 3.91（s,3H）,5.4−5.7（m,1H） 6.3−6.6（m,1H）,6.52（s,1H）， 7.0−7.4（m,5H） 実施例３と同様の方法により化合物Ｉ−22〜Ｉ−26を
合成できる。 実施例４と同様の方法により化合物Ｉ−32〜Ｉ−36を
合成できる。 製剤例１ 錠剤 化合物Ｉ−51 1.0g 乳糖 5.0g 微結晶セルロース 8.0g コーンスターチ 3.0g ヒドロキシプロピルセルロース 1.0g CMC−Ca 1.5gステアリン酸マグネシウム 0.5g 全量 20.0g 上記成分を常法により混合した後、１錠中に10mgの活
性成分を含有する糖衣錠100錠を製造した。 製剤例２ カプセル剤 化合物Ｉ−51 1.0g 乳糖 3.5g 微結晶セルロース 10.0gステアリン酸マグネシウム 0.5g 全量 15.0g 上記成分を常法により混合したのち４号ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に10mgの活性成分を有する
カプセル剤100カプセルを製造した。 製剤例３ 軟カプセル剤 化合物Ｉ−51 1.00g PEG400 3.89g 飽和脂肪酸トリグリセライド 15.00g ハッカ油 0.01gポリソルベート（Polysorbate）80 0.10g 全量 20.00g 上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカ
プセルに充填し、１カプセル中に10mgの活性成分を含有
する軟カプセル剤100カプセルを製造した。 製剤例４ 軟膏 化合物Ｉ−51 1.0g（10.0g） 流動パラフィン 10.0g（10.0g） セタノール 20.0g（20.0g） 白色ワセリン 68.4g（59.4g） エチルパラベン 0.1g（ 0.1g）ｌ−メントール 0.5g（ 0.5g） 全量 100.0g 上記成分を常法により混合し、１％（10％）軟膏とし
た。 製剤例５ 坐剤 化合物Ｉ−51 1.0g ウィッテップゾールH15＊ 46.9g ウィッテップゾールW35＊ 52.0gボリソルベート（Polysobate）80 0.1g 全量 100.0g 「＊トリグリセライド系化合物の商標名 ウィッテップゾール＝Witepsol」 上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに
注ぎ冷却固化して10mgの活性成分を含有する1g坐剤100
個を製造した。 製剤例６ 注射剤 化合物Ｉ−51 1mg 注射用蒸留水 5ml 用時、溶解して用いる。 製剤例７ 顆粒剤 化合物Ｉ−51 1.0g 乳糖 6.0g 微結晶セルロース 6.5g コーンスターチ 5.0g ヒドロキシプロピルセルロース 1.0gステアリン酸マグネシウム 0.5g 全量 20.0g 上記成分を常法により造粒し、10mgの活性成分を含有
するよう200mgを一包とし100個分包した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215/38 Ｃ０７Ｄ 215/38 221/06 221/06 405/06 ２１５ 405/06 ２１５ (72)発明者 北原 真樹 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日 産化学工業株式会社生物科学研究所内 審査官 佐野 整博

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アル
    コキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
    シ、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｒ７，Ｒ８はＣ１−２アルキルを意
    味する。）、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロ
    モを意味し；Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３
    アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブ
    トキシ、フルオロ、クロロ、ブロモを意味する；Ｒ１と
    Ｒ２は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を意味
    し；Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキ
    シ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、フェ
    ノキシ、フェニル、ベンジルオキシを意味し；Ｒ４は水
    素、Ｃ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ；Ｒ
    ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェ
    ニルを意味し；Ｒ６は水素を意味し；Ｙは−ＣＨ２−、
    −ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝
    ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−を意味し；Ｚは−Ｑ−
    ＣＨ２−Ｗ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１２（Ｑは−Ｃ（Ｏ）
    −、−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｏ
    Ｈ）−、Ｒ１２は水素、生理的に加水分解し得るアルキ
    ル基、ＮＨ４、ナトリウム、カリウム、１／２カルシウ
    ムを意味する。）又は を意味する。】 により表わされる化合物。
  2. 【請求項２】R1は水素、C1-4アルキル、C1-3アルコキ
    シ、フルオロ、クロロ、ブロモを意味し;R2は水素、C
    1-3アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモを意味し;R3
    は水素、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモを意味し;R4は水素、フルオロ、クロロ、
    ブロモを意味し;R5はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキ
    ルを意味し;Yは−CH2CH2−、−CH＝CH−を意味し;Zは−
    Ｑ−CH2−Ｗ−CH2−CO2R12（Ｑは−CH（OH）−、Ｗは−
    Ｃ（Ｏ）−、−CH（OH）−、R12は水素、C1-4アルキ
    ル、NH4、ナトリウム、カリウム、1/2カルシウムを意味
    する。）又は を意味する請求項（１）に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピ
    ル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモを意味し;R2は水素、メトキシ、エトキ
    シ、フルオロ、クロロ、ブロモを意味し;R3は水素、メ
    チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキ
    シ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモを意味し;R4
    は水素、フルオロ、クロロを意味し;R5はメチル、エチ
    ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、C3-6シクロアルキル
    を意味し;Yは−CH2CH2−、−CH＝CH−を意味し;Zは−Ｑ
    −CH2−Ｗ−CH2−CO2R12（Ｑは−CH（OH）−、Ｗは−CH
    （OH）−、R12は水素、C1-4アルキル、NH4、ナトリウ
    ム、カリウム、1/2カルシウムを意味する。）又は を意味する請求項（１）に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1は水素、メチル、エチル、メトキシ、エ
    トキシ、フルオロ、クロロを意味し;R2は水素、メトキ
    シ、エトキシ、フルオロ、クロロを意味し;R3は水素、
    メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロを意味し;R4は
    水素、フルオロ、クロロを意味し;R5はメチル、エチ
    ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、C3-6シクロアルキル
    を意味し;Yは−CH＝CH−を意味し;Zは−Ｑ−CH2−Ｗ−C
    H2−CO2R12（Ｑは−CH（OH）−、Ｗは−CH（OH）−、R
    12は水素、C1-4アルキル、NH4、ナトリウム、カリウ
    ム、1/2カルシウムを意味する。）又は を意味する請求項（１）に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1は水素、メチル、メトキシ、クロロを意
    味し;R2は水素、メトキシを意味し;R3は水素、フルオ
    ロ、クロロを意味し;R4は水素を意味し;R5はｉ−プロピ
    ル、シクロピロピルを意味し;Yは−CH＝CH−を意味し;Z
    は−Ｑ−CH2−Ｗ−CH2−CO2R12（Ｑは−CH（OH）−、Ｗ
    は−CH（OH）−、R12は水素、C1-4アルキル、ナトリウ
    ム、カリウム、1/2カルシウムを意味する。）又は を意味する請求項（１）に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1、R2、R4は水素を意味し;R3はフルオロ
    を意味し;R5はシクロピロピルを意味し;Yは−CH＝CH−
    を意味し;Zは−Ｑ−CH2−Ｗ−CH2−CO2R12（Ｑは−CH
    （OH）−、Ｗは−CH（OH）−、R12は水素、C1-4アルキ
    ル、ナトリウム、カリウム、1/2カルシウムを意味す
    る。）又は を意味する請求項（１）に記載の化合物。
  7. 【請求項７】請求項（１）に記載の一般式（Ｉ）によっ
    て表される化合物を含有することを特徴とする抗高脂血
    剤。
  8. 【請求項８】請求項（１）に記載の一般式（Ｉ）によっ
    て表される化合物を含有することを特徴とする抗高リポ
    蛋白血症剤。
  9. 【請求項９】請求項（１）に記載の一般式（Ｉ）によっ
    て表される化合物を含有することを特徴とする抗アテロ
    ーム性動脈硬化剤。
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