TWI232868B - 9alpha-chloro-6alpha-fluoro-17alpha-hydroxy-16-methyl-17beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17alpha by a cyclic acyl group, pharmaceutical compositions having anti-flammatory activity comprising the same, process for - Google Patents
9alpha-chloro-6alpha-fluoro-17alpha-hydroxy-16-methyl-17beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17alpha by a cyclic acyl group, pharmaceutical compositions having anti-flammatory activity comprising the same, process for Download PDFInfo
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-
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Description
1232868 A7 B7 五、發明説明（巧 女而 .π , “衣備及其醫藥用途 -万面，本發明提供如下式之化合物
本發明係關於有機化合物、 其中R爲環狀之單價有機基團，其在環系統中具有3至i 5 裝 個原子。 訂 用於本發明説明書之名詞具下列之意義； n Ci-C4·烷基π表直鏈或支鏈的Ci_C4_烷基，其可爲甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基 或三級丁基。 崦 ·· Ci-CU-fe基胺基’’表胺基爲先前定義之Ci-C4·垸基所取 代。 "(二-CVC4*·坑基）胺基"表胺基爲先前定義之燒基 雙取代。 ’’ C〗-C4 - fe基硫S& ’’表硫酿爲先前定義之c〗-C 4 -燒基所取 代。 ，，鹵-Ci-CV烷基，，表先前定義之CrCr燒基爲一或更多 (一、二或三個較佳）之1¾素原子所取代’車父佳者爲氟福或 -4 - 1232868 A7 ___ B7 _ 五、發明説明~) 氯原子。 經基-C ] - C4 - fe基”表先前定義之C」-C4 -坑基爲一或更多 (一、二或三個爲較佳）之輕基所取代。 C 1 - C4 - fe氧基”表直鏈或支鏈的c i - C4 -燒氧基，可爲甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁 氧基、異丁氧基或三級丁氧基。 "Ci-C4-烷氧基羰基”表羰基爲先前定義之Cl_Czr烷氧基 所取代，可爲甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、異丙氧基 -、正丁氧基-、二級丁氧基-、異丁氧基或三級丁氧基羰 基。 n CrCV硫代燒基π表直鏈或支鏈的CkCV硫代燒基，可 爲硫代甲基、硫代乙基、硫代正丙基、硫代異丙基、硫代 正丁基、硫代二級丁基、硫代異丁基或硫代三級丁基。 ’’C^C4-醯基”表羰基爲先前定義之q-C4-烷基所取代。 C〗-Czr酿氧基”表談氧基爲先前定義之C! -C4-燒基所取 n CrCf醯基胺基”表胺基爲甲醯基或先前定義之Cl_c4__ 醯基所取代。 R可爲碳環基團或具一或更多選自氮、氧及硫的雜環原 子之雜環基團。於一具體實施例中，R爲具3至8個碳原子 的環脂（cycloaliphatic)基團，例如CVCV環烷基如環丙基、 甲基環丙基、環丁基、甲基環丁基、環戊基、環己基、甲 基環己基、二甲基環己基或環庚基，較佳的是C3-C6-環、燒 基。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) I232868 A7 B7 五、發明説明（3 ) 於其他具體實施例中，R爲至少部分飽和雜環基團，其 具5至1 〇個環原子，其中一或更多選自氮、氧及硫的雜環 原子；較佳者爲具5至7個環原子，其中一或二個選自氮及 氧的雜環原子，特別是具一雜環原子之5員雜環基團，如 四氫吱喃（furyl)或酮基四氫吱喃基（furyl)基團。 在另一具體實施例中，R爲環系統中具有5至1 5個原子 之碳環或雜環芳香基團。舉例來説，R可爲芳香基團，其 中環系統爲未經取代或由選自鹵素、氰基、燒基、 鹵-Ci-Cf燒基、C〗-C4-fe氧基、CVC4·硫代燒基、岁签基、 C 1 - C 4 -酿基、C 1 - C 4 -酸乳基、C 1 - C 4 - 基月安基、二-(C 1 - C 4 _ 基）胺基、C1-C4-酸基胺基、C^-Cr醯基（CrC^-燒基）胺 基、Ci-C4-燒基硫SfiCi-CV燒基）胺基、（^(]4_燒氧基讓 基，或五員雜環基（通常爲具一或二個氮原子tN_雜環基） 之取代基所取代。其中一較佳之芳香基團類爲視需要經/ 或更多（較佳爲一、二或三）選自氰基、Cl_c4_烷基、齒-CVCVfe基、Ci-CV：)：完氧基、ή素、經基、q-Cdt氧基、 胺基、C1-C4-')元基胺基、--（Ci_C4-fe基）胺基、（^-Cr酿 基胺基、Ci-CV酿基（CVCzr燒基）胺基、Ci-CV燒基瑞酉蠢 (Ci-C4-烷基）胺基，或C^C：4-烷氧基羰基之取代基所取代 之冬基或奈基’特佳之方香基團包括苯基、氰基苯基、甲 苯基、二甲基苯基、乙基苯基、（甲基胺基）苯基、（甲基 硫醯甲基胺基）苯基及（甲氧基羰基）苯基。 另外較佳之芳香基團類爲含一、二或三個雜環原子（氮 爲較佳）之六員雜環的芳香雜環基團，雜環可未經取代或 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) I232868
爲 或更多（一 或三個較佳）由選自卣素、氰基 羥 ‘氧基、氨基' Ci_C4{基胺基、二.A々燒 基、土、C^C4_烷基、羥基_C丨-C4-烷基、ΐ _Cl-C4j^ 二、uCl-Cr烷氧基或，視需要可將雜環稠環成苯環。較佳 ^類芳香雜環基ϋ包括那些雜環基m中具有—或二個氮 广’特別是吡啶、嘧啶、吡畊或嗒畊環。特佳之芳香雜 (V:，基、㈣或峨，視需要可由選嶋 、力】疋軋）或cvcv烷基（特別是甲基或正丁基 個取代基所取代。 y a — 访1?、幸t佳之芳香基團類爲含一、二或三個選自氮、氧及 =、雜㈣子（氮爲較佳）之五M雜環的芳香雜環基團，雜 ^未^代或爲一或二個選自_素、CVCV燒基、齒素. 1 C4烷基、CVC4-烷氧基、cvcv硫代烷基、氰基或羥基 -Cl_C4-烷基之取代基所取代，視需要可將雜環稠環成苯 衣。較佳之芳香雜環基團包括那些雜環中具-個氮、氧或 硫原子，或一個氧原子及一或二個氮原子於環中，或一個 硫原子。及一或二個氮原子於環中，特別是吡咯、呋喃、噻 t、口亏唑、異吟唑、味唑”比唑”夫喃、噻唑或噻二唑 環。特佳的芳香雜環基團爲視需要爲選自_素（特別是氣 或溴）、CVCH充基（特別是甲基或乙基）nCi々燒基 (特別是三氟甲基）、Cl-C4_烷氧基（特別是甲氧基）、Ci_c4_ 瓜代烷基（特別是硯代甲基）、氰基或羥基_Cl_C4_烷基（特 別是羥基甲基）之一或二個取代基所取代之吡咯基、呋喃 土 p塞力基），視需要爲一或二個cvcv、]：完基所取代之異崎 ___ - 7· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1232868 五、發明説明（5 唑基、咪唑基、吡唑基 其#" 、γ甘 s主基或嗤二唑基；苯幷呋喃 基、本幵噻吩基及苯幷呋咱基團。 二1化合物中，皮質類固醇之16位置上所標示甲基基 團構形可爲。16.心甲基化合物爲較佳。
式I化合物’其中R 可形士、A 、 "了开y成加成鹽（特別是醫藥上可 接受之酸添加鹽）之驗基園。★ Η 丞圏式Ϊ化合物其醫藥上可接受之 酸加成鹽，包括那虺盔機 u 一…機I，例如虱自酸如氫氟酸、氫氯 、氫溴酸或氫破酸、硝酸、硫酸、蹲酸；及有機酸，例 如脂肪族單叛酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸及丁酸， 脂肪族幾基羧如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸，二叛酸 如順-丁烯二酸或琥珀酸，芳香族羧酸如苯甲酸、對-氯苯 甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳香族羥基酸如鄰-羥 基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、丨_羥基萘_2_羧酸或3_羥基萘_ 2-羧酸，及磺酸如甲基磺酸或苯磺酸。這些鹽類可由式工 化合物用已知形成鹽類之方法製備。 特佳的式I化合物包括以下於實例中所描述者，特別是 實例3 、 11 、 14、 17、 19、 26、 34、 37、 39、 51 、 60、67、72、73、90、99 及 101 中者。 另一方面，本發明提供製備式I化合物的方法包括： (A)轉換如式之羧酸 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232868
H\ η ^
-丁如〈哥所定義，或其@旨形成功能衍生物（ester forming functi〇nai derivative)，成爲其甲基酯；戋 (B)加氫氯化如式之化合物
其中R如之前所定義。 (A)轉換的程序可用已知的方法將羧酸或其形成酯功能衍 生物（如酸ή化物）轉換成對應之曱基酯完成。在質子惰性 的有機鹼（如1，8-二咪唑雙環[5·4·〇]十一 _7_烯，DBU)的存 在下’务1敗可便利地與強酸的曱基S旨（較佳的是硫酸甲酉旨） -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1232868 A7 B7
五、發明説明 反應。此反應通常於不會起化學變化之有機溶劑中進行， 例如如二甲基甲醯胺的醯胺、如四氫吱喃醚或其混合物。 方便的是，反應溫度由室溫至1 〇(TC。 (B)轉變的程序可用已知加氫氯化的方法的完成，舉例來 說將氣態的HC1通過式III化合物於不會起化學變化之有機 落劑（例如烴如甲苯）的溶液中。方便的是，反應溫度由室 溫至6 0 °G。 式Π的化合物爲新穎的化合物，可將對應之17_幾基化合 物（即如下式之化合物）醯基化製備之。
可用已知的方法達成醯基化，例如將式I V化合物與式 Rcox(其中R如前所定義，而x爲鹵素如溴，或氯爲較佳） 足酸S化物反應。此反應通常於有鹼（三級有機鹼爲較 佳，如吡啶）存在下進行之。適當的反應溫度由室溫至5〇 ^。在活化劑鄰-氮雜苯幷三唑-^基-队队^^:四甲基錁 六氟磷酸鹽（HATU)及鹼（三級有機鹼爲較佳，如N，N_二異 丙基乙基胺）的存在下，醯基化亦可將式I V化合物與式 Rc〇2H羧酸反應達成之。此反應可於雙極性的非質子溶劑 -10-
1232868 A7B7
五、發明説明（8
中進仃，如N，N-二甲基甲醯胺（DMF)，或氣烴溶劑如二氣 甲烷（DCM)。適當的反應溫度由室溫至6(rc。可將對應如 式乂的9，11-環氧基羥基化合物，加氫氯化製備式1乂化合 物’例如以已知的加氫氯化（如之前所述）程序。
式V化&物’其中16-甲基基團爲α構形，可以Aigbirhio 等人於 Labelled Compd. Radiopharm. (1997)，39(7): 567-584 中所述製備之。16 -甲基基團爲“構形之式v化合物，可以 美國專利第4607028號中所述製備之。 式III的化合物爲新穎的化合物，可將對應之17_叛酸（即 如下式之化合物）轉換成其甲基酯製備之。
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1232868 A7 B7 五、發明説明（9 ) 此轉換可以之前程序（A )中所述之法完成。可將對應式V 之1 7-經基化合物醯化，以製備式V I化合物；此醯化可用 已知的方法達成，例如之前所述醯化式I V之化合物的方 法。 式I化合物爲有用的藥物。因此，本發明亦提供式I化合 物作爲藥物之用途。式I化合物具有重要的藥物特性。舉 例來説，它們具有甚高之抗發炎活性，尤其在人類巨噬細 胞株中可抑制TNF- α (腫瘤壞死因子-α )的合成及釋放及 抑制發炎症狀可證明之，特別是於呼吸道，例如於動物模 式中其可抑制嗜伊紅血球的活化，如小鼠或大鼠呼吸道發 炎的模式，如 Szarka 等人於 J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57、Renzi 等人於 Am. Re. Respir· Dis. (1993) 148: 932-939、Tsuyuki 等人於 J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-293 1、 Cernadas 等人於 J_ Respir. Cell Mol. Biol. (1999) 20: 1-8 中所 述ο 有療效劑量之式I化合物，其所顯現的系統性副作用令 人驚訝地的低。式I化合物的作用時間持續甚長，故具有 一日投藥一次的潛力。 可證明式I化合物在人類巨嗟細胞株U937中可抑制TNF-α 的合成’並可以 Sajjadi 等人於 J. Immunol. (1996) 156: 3435-3442所述之分析方法測定。實例3、1 1、1 4、1 7、 19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、 99、1〇〇中的化合物於此分析之IC5〇 (nM)分別爲〇 〇35、 0.025、0.100、〇.〇5、0.046、0.024、0.10、0.102、0.101、 -12- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1232868 A7
發明説明 〇·〇48、0.048、0.102、0.159、0.076、0.106、0.208。 可用改自Szarka等人在上面所引的著作中之方法，測定 對大乳中肺内嗜伊紅血球過多的抑制來分析體内中抗發炎 活性；0.05毫升卵蛋白素（0.02毫克/毫升）與氫氧化鋁（2〇 Ϊ*克/ t升）的混合物腹膜注射至雄性挪威褐鼠（約2〇〇公克） 使之過敏’隨之非細胞百日咳桿菌吸收劑（Acellulare pertussis adsorbat)疫苗（0.2毫升，以〇·9%食鹽水稀釋的稀 釋液’比例1:4)。在第1 5天及第2 1天重複此程序。第2 8 天’在異氟fe的麻醉下，將乾粉狀乳糖混合物之試驗化合 物，投藥於氣管内。2 4小時之後，將過敏施藥的大鼠暴露 至印蛋白素（5毫克/毫升）噴霧中達6〇分鐘，再24小時之 後殺此牠們。移除肺部，並在Hank，s溶液（安定的鹽溶液， 100毫升、EDTA，100毫莫耳濃度、HEPES、1莫耳濃度， 1 0耄升、水’ 1000毫升）灌洗之後，以C〇rbas Helios 5Diff 裝置（Hoffman-LaRoche)直接計算回收溶液中的嗜伊紅血球 數。 與載體控制組相較之下，實例1 4、1 7、2 6、3 4、3 7、 3 9、5 1、6 0、7 3、9 9、101的化合物顯現可減少嗜伊紅 血球數目，各自達 65、71、63、90、61、76、69、 6 7、4 3、4 8、40%。實例 14、26、34、99 中施藥量爲 3 毫克/公斤，其餘則爲1毫克/公斤。 系統性之副作用可以長期施藥之大鼠其胸線重量的減少 測定之。雄性803^1^-〇3〜卜7鼠（約2 5〇克）以試驗化合物以 口服（羥基丙基纖維素懸浮液）或在異氟烷麻醉下氣管内服 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
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(粉狀乳糖混合物），每日以1毫克/公斤的劑量施藥四天。 在第五天時殺死老鼠，進行解剖，並測量胸線的重量。與 載體控制組相較之下，口服實例1 7、2 6、3 4、3 7、7 3 9 9、101的化合物，在測定中其顯現可減少胸線的重量夂 自達20、2、〇、19、9、0、2%。與載體控制組相較之 下，氣管内服實例1 7、2 6、7 3、9 9的化合物，在測定中 其顯現可減少胸線的重量各自達7 8、5 5、3 1、70%。 土於抗發炎活性，式I化合物在治療發炎症狀時甚爲有 用’特別是炎症性的或阻塞性的呼吸道疾病。依照本發明 的治療，其可爲徵狀療法或預防療法。 本發明可施用之炎症性的或阻塞性的呼吸道疾病包括， 任何形式或起源包括内因性氣喘（非過敏性）及外因性（過 敏性）的氣喘、輕微的氣喘、中度的氣喘、嚴重的氣喘、 ^氣管性氣喘、運動所引發的氣喘、職業性的氣喘、及細 菌感染所引發的氣喘。吾人亦應瞭解氣喘的治療包括治療 對象，例如年齡小於4或5歲表現出氣喘徵狀及被診斷爲或 可％斷爲’’氣喘寶寶”、已建立之醫學主要考量的病患類別 及現今常常被辨識爲初期或早期氣喘。（爲求便利，此一 特定氣喘症狀稱爲氣喘寶寶徵狀）。 預防療法對氣喘治療的功效，將以爲症候所攻擊之頻率 的減）或嚴重程度的降j氐、（例如爲急性氣喘或支氣管收 =所攻擊）、肺部功能的改善或呼吸道活動過度的改進， 。其可進—步以對他项需求的減少，徵狀療法，即 當徵狀發生時限制或中止其徵狀攻擊的治療或意圖，例如 本藏^^中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 -14- 1232868 A7 B7 五 發明説明（12 抗發炎（如皮類固醇）或擴大支氣管，來證明之。預防療法 對氣％好處’在易於晨間流鼻涕（morning dipping)的個體 上特别明頭。晨間流鼻涕被認定爲氣喘的徵狀，常見於相 當百分比的氣喘患者中，且爲氣喘攻擊的特徵，例如在早 上4至6點之間，即通常距前次氣喘徵狀治療已有相當長的 時間。 本發明可施用的其他發炎或阻塞性呼吸道疾病及症狀包 括’急性肺部損傷（AU)、成人呼吸窘迫徵狀（ArDS)、慢 性阻塞性肺病、呼吸道或肺部疾病（COPD、COAD、COLD) 包括慢性支氣管炎或和肺氣腫相關之呼吸困難，及因其他 樂物治療引起呼吸道過度活動的加劇，特別是其他藥物吸 入的治療。本發明亦可應用至任可形式或起源之支氣管炎 包括，例如急性的、花生的（arachidic)、卡他性的、格魯 布性的、慢性的或結核性的支氣管炎。另外本發明亦可應 用至發炎或阻塞性呼吸道疾病包括，任何形式或起源之塵 肺病（炎症性，通常爲肺邵之職業性疾病，常伴隨呼吸道 阻塞，不管是慢性或急性，由重複地吸入粉塵所造成）包 括，鋁屑塵肺病、碳末塵肺病、石棉塵肺病、黃銅沉著 病、睫毛脱洛、鐵末沉著病、矽肺病、煙末入肺病及棉屑 沉著病。 至於其抗發炎活性，特別是與抑制嗜伊紅血球的活化相 關’式I化合物對治療嗜伊紅血球過多是有用的，例如嗜 伊紅血球過多，特別是呼吸道的嗜伊紅血球相關之異常 (如肺組織其病變嗜伊紅血球的滲透）包括當嗜伊紅血球過
装 訂
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多影響呼吸道及/或肺部 和例如隨菜夫勒徵候（L〇ffler, ,· ,、丁" ί从,穴 VLoirier*、 syndr〇m)4相伴發生的呼吸道嗜伊紅血球相關之異常、嗓 :紅血球過多肺炎、由寄生物引起的(特別是後生動物)君; :(包括熱帶嗜伊紅血球過多）、支氣管與肺的麴菌病、結 節狀夕1性動脈炎（包括churg_Strauss syndr〇me)、嗜伊紅 血球肉芽腫及因藥物反應引起使嗜伊紅血球相關之里 影響呼吸道者。 式I化合物在治療皮膚之發炎症狀上亦有用，包括牛皮 癬、接觸性皮膚炎、遺傳性過敏症的皮膚炎、驗先頭、 多，紅斑皮膚炎、疱疹狀皮炎、硬皮病、白斑病、過敏性 血管炎、蓴麻疹、類天疱瘡（bullous pemphigoid)、紅斑性 狼瘡、天疱瘡（pemphisus)、後天大疱型表皮鬆懈症 (epidermolysis bullosa acquisita)其他皮膚之發炎症狀。 式I化a物在治療其他疾病或症狀上亦有特別是具有發 炎構成要素的疾病或症狀，例如治療眼睛的疾病或症狀如 結膜炎、角膜結膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結膜炎，影 響鼻子的疾病包括過敏性鼻炎，關節的疾病如類風濕性關 節炎及發炎性腸道疾病如潰瘍結腸炎和克隆氏病。 式I化合物亦可作爲共治療劑，與其他治療呼吸道疾病 的木物6併使用’特別是擴張支氣管或抗發炎的藥物，特 別疋在治療阻塞性或發炎之呼吸道疾病如之前所提者，例 如此樂物療性的增強劑及減少此藥之所需劑量及潛在副作 用的方法。式I化合物可在固定之醫藥組合物中與其他藥 物混合’或可分開地、事先地、同時或之後施藥。此其他 ___16_ 本紙張尺度適用中國國家標準(cNS) A4規格(21〇χ 297公釐) 1232868 A7 B7 五、發明説明（14 ) 藥物包括抗膽鹼激性劑或抗蕈毒鹼劑，特別是溴化異丙阿 托品、>臭化奥辛托品（oxitropium bromide)及溴化太奥托品 (tiotropium bromide)，如在美國專利第5451700號所述之 LTD4拮抗劑，如慕特魯克斯特（montelukast)及殺法魯克斯 特（zafidukast)的 LTB4 拮抗劑，如 cabergoline、溴隱亭 (bromocripine)、ropinirole及 4_ 羥基 _7-[2·[[2-[[3-(2-苯基乙 氧基）丙基]硫醯]乙基]胺基]乙基]-2(3Η)-苯幷嘧唑酮之多 巴胺受體作用劑及其醫藥尚可接受之鹽類（氣化氫本質
Viozan^-AstraZeneca)，如 Ariflo® (GlaxoSmith Kline)、 Roclumilast (Byk Gulden)、VI 1294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-35 1 591 (Schering-Plough)和PD189659 (Parke-
Davis)的PDE4抑制劑，及如沙丁胺醇（salbutam〇1)、特布他 林（terbutaline)、沙美特羅（salmeterol)和特別是福摩特 (formoterol)及其醫藥尚可接受之鹽類之々腎上腺素受體 作用劑，及PCT國際公開第WO 00/751 14號（此文件以引用 的方式併入於此）中的式I化合物（自由或鹽或溶劑化合物 之形式），較佳的是實例中的化合物，特別是如下式之化合物
-17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1232868 A7
^弋爲_自由或醫樂上可接受之鹽類或溶劑化物之。 人式1化口物可與卢-2作用劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑 口併使用，例如在治療慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病 (^〇ΡΓ ’特別是哮喘。可將本發明之劑類與抗膽驗激性劑 或抗蕈毒驗劑、PDE4抑制劑、I·拮抗劑或多巴胺合併 使用例如冶療哮喘時或，特別是慢性阻塞性肺病。 依照前述，本發明亦提供治療發炎症狀的方法，特別是 發，性或阻塞性的呼吸遒疾病，包括施藥至目標對象，特 別疋人體’其需要有效劑量的如前所述之式I化合物。另 I面’本發明提供藥物製造業如前所述之式I化合物， 作馬^療發炎症狀之用，特別是發炎性或阻塞性的呼吸遒 疾病。 式I化合物可以適當的途徑施藥之例如··經口服如以錠 J或，囊的形式、非口服如靜脈注射、吸入如治療發炎性 或阻基性的呼吸道疾病、經鼻内如治療過敏性鼻炎、經局 邵之皮膚如治療遺傳性過敏症的皮膚炎、或經直腸如治療 發炎性腸道疾病。 1 另方面，本發明亦提供一醫藥組合物其包含式〗化合 :的有效成分，視需要地添加醫藥上可接受之稀釋劑或载 t，Μ可含有共治療劑如之前所述的支氣管擴張或抗 毛人藥物。此組合物可用襲用的稀釋劑或賦形劑和已知的 蓋儉製劑技藝中之技術製備之。口及膠囊。服形式可包括 叙劑及膠囊。局部施藥之調配物可以乳霜、乳膏、凝膠或 經皮膚吸收藥物的傳遞系統(如貼片）的方式施藥。 -18-
1232868 A7 __B7 五、發明説明（16 ) ' 本發明包括（A)吸入形式之式I化合物，如氣霧或其他噴 霧之組合物或微粒吸入（如微粒化）的形式；（B)吸入的藥 劑其包括吸入形式之式I化合物；（C)製藥產品其包括吸入 形式之式I化合物，加上吸入裝置；及（D)含有吸入形式之 式I化合物的吸入裝置。 在實施本發明時’式I化合物的劑量當然視不同的情況 而不同，例如治療特定的症狀、所欲之效果及施藥形式。 一般而言，每日吸入之適合劑量由00005至1〇毫克，當爲 口服時，每日之適合劑量由0·05至1〇〇毫克。 用以下的實例説明本發明。 實例1-101 式I化合物及其製備方法列於下表中，其中E t表乙基， 而n-Bu表正丁基，方法敘述於後。在實例34_45中，於16_ 位置之甲基基團爲卢構形；其他所有的實例中，貝q “構 形。 •19- 本紙張尺度適用中_家標準(CNS) A4規格(21GX297公釐) —-- 1232868 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1232868 A7 B7 五、發明説明（18 12 VCH3 A 509.2 13 上 Uh13 N A 553.2 14 V B1 495.2 15 B1 521.2 16 B2 537.2 17 B1 521.2 18 \-s X) B2 537.2 19 B1 535.2 20 WBr B1 600.1 (MH+) 21 \^Br Br B1 679.1 (MH+) 22 \-〇x B1 571,2 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1232868 A7 B7
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五、發明説明（2Q 33 V-s A 583.1 34 V C 495.3 35 \ ch3 〇CH3 A 549.3 36 \ ch3 A 551.3 37 \ Λ ch3 A 536.3 38 \ -Vch3 ch3 A 549.4 39 \ CH, 〇^CH3 A 565.2 40 \ 〇Et A 565.3 41 ! \ C〆 o A 571.1 42 \ B〆 0 A 617.2 (MH+) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1232868 A7 B7
1232868 五、發明説明（ 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73
587.1 562.1 535.2 574.2 547.2 547.2 589.2 589.2 545.6 559.6
裝 線 26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1232868 A7 B7 五、發明説明（25 ) 83 ')0 A 561.1 84 ')0 A 577.1 85 "η D 596.2 86 Yl ?Η3 〇 H 588.5 87 D 597.0 88 D 574.1 89 Λ^νη2 I 546.1 90 vn^ u D 532.27 91 D 566.2 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1232868 A7 B7
1232868 A7 广 —____B7 明説明（27~^ - 主法A t驟1 將（68,98，108，118，138，16!151711)-9，11-環氧基-6_氟_174 基-10，13，16_ 二甲基 _3_ 酮基 _6,7,8,9，1〇，1112，13，14，15 16，17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17_羧酸（5〇公克）溶解於二噁 燒（500毫升）。HC1氣體通入溶液中達15分鐘，並將反應混 合物在室溫下授拌。4小時之後，過濾收集所得沉澱物， 並以甲醇洗滌之。粗製品在甲醇中者沸，趁熱過濾。蒸發 濾液而得（6S，9R，10S，1 lS，13S，16R，17R)-9-氯-6_ 氣 q 丨 17_ 二 羥基-10，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,95l〇，U，12，13 1415, 16，17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17_羧酸。經選擇之ιΗ_核磁共
振訊號爲（d6-DMS〇H6.10 (1H，d)，6.30 (1H，dd)，7.25 (1H d) 〇 步驟2 將步驟1的產物（2 50毫克）溶解於ρ比咬（1 5毫升），將其加 至4 -甲基- l，2,3-p塞·一吐碳驢氯（1〇8毫克）中。在室溫下 攪拌反應混合物2小時’然後一滴滴地加至HC1。過減 收集所得之沉澱物並乾燥之，而得4-甲基-[12,3]遠二岭_ 5-羧酸（68,911，108，118，138，1611，17：^)-17-羧基冬氯_6_氣-11_ 羥基-10，13，16-三甲基-3-酮基 _6,7,8,9，1〇，11，12，13,14，15, 16，17-十二氫-3 H-環戊[a]菲-17-基-g旨。高壓液相層析儀之 停留時間爲0.849分鐘；條件：zorbax高解析度管柱， A=〇.l%三氟醋酸（TFA)水溶液，b = 0.1% TFA乙腈溶液，柱 5 0 °C下，流速4毫升/分鐘，梯度：1分鐘内β於a中，30- -3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1232868
十一氫-3H-%戊[a]菲- Π-羧酸（2 〇公克）溶解於吡啶(5 〇亳 升）中，並冷卻至〇 C。加入3 -甲基嘧吩-2_碳醯氯（9 3 9公 克），並在室溫下攪拌反應混合物。2小時後，將反應混合 物一滴滴地加至攪拌激烈的6ΜΗα溶液中。加、DCM，二 相分離，以水及濃鹽水洗滌有機相。於硫酸鎂上乾燥後， 蒸發後，以矽膠flash管柱層析，DCM-甲醇（25:1)溶離，而 得3 -甲基嘍吩-2-羧酸（68598，108，118138，16Κ，17Κ)_9114 氧基_6-氟-17-羧基-1〇，13，16-三甲基_3-酮基-6,7,8,9，1〇, 11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊[3]菲-17-基酯。經選 擇之1Η-核磁共振訊號爲（CDCl3) j 〇 9〇 (3Η，d)，〇 95 (3H，s) 1.40 (3Η，s)，2.40 (3Η，s)。 步驟2 將步驟1的產物（11 _ 1公克）溶解於乙酸乙酯（2〇〇亳升） 中。相繼地將〇611(4_05公克）及硫酸甲酯（3.36公克）加 入。在室溫下攪拌反應混合物2小時，然後於乙酸乙醋與 水之間進行分配。以水及濃鹽水洗務有機層，於硬酸鍰上 乾燥及蒸發。自甲醇中結晶，而得3 -甲基嘧吩|幾酸 (6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，1 卜環氧基-6-氟-17-甲氧基 羰基-10，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16, 17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-基酯。經選擇之1H-核磁共振 訊號爲（CDC13) d 0.90 (3H，d)，0.92 (3H，S)，1·4〇 (3H，S)， 2.40 (3H，s)，3.65 (3H，s)。 步騍3 將步驟2的產物（1 6公克）溶解於甲苯（25 0耄升）中。ηc 1 - 33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1232868 A7 __ B7 五、發明説明（34 ) ~" 步驟1 將N，N-二異丙基乙基胺（0.508毫升）加至已冷卻（0 °C )的 5 -乙醯呋喃乂2-羧酸（258毫克）於DMF (1毫升）之溶液中，繼 而加入HATU (556毫克）。室溫下攪:拌懸浮液1 0分鐘，然 後加入（6S，9S，10S，llS513S，16R，17R)-9，l卜環氧基-6_氟-17-羥基-10，13，16_三曱基3-酮基_6,7,8,9，10,ll，12，13514，15，16, 17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-羧酸（500亳克）於DMF (1毫升） 之溶液。2小時之後，將反應混合物慢慢地加至0.2M HC1 溶液中，並以DCM萃取之。以水及濃鹽水洗滌有機層，於 硫酸鎂上乾燥而得5 -乙醯呋喃-2-羧酸（6S，9S，10S,11S，13S, 16反，171〇-9，11-環氧基-6-氟-17-羥基-1〇，13，16-三甲基-3-酮 基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊[3]菲-17-基酯。經薄層色層分析（Tlc)，Rf値爲0.5 (10:1 DCM-甲 醇溶離）。 步驟2 將步驟1的產物（721毫克）溶解於乙酸乙酯（2 5毫升）。加 入DBU (242公克），繼而加入硫酸甲酯（201毫克），並在室 溫下攪拌反應物2小時。然後以0.2M HC1稀釋。以水及濃 鹽水洗滌有機層，然後於硫酸鎂上乾燥並蒸發。以矽膠 flash層析，己烷-乙酸乙酯（2:1)溶離，純化化合物，而得 5 -乙醯呋喃-2-羧酸（68,98，108，118，13 8，16尺，171〇-9，11-環氧 基-6-氟-17-甲氧基羰基-1〇，13，16·三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊|>]菲-17-基 酯。經選擇之1Η-核磁共振訊號爲（CDC13) d 0.96 (3Η，d)， -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1232868 A7 ___B7 五、發明説明（37 ) —步驟1 以類似方法D中步驟1之方式，將（6S，9S，l〇S，l 1S，13S， 1611，1711)-9，11-環氧基-6-氟-17-幾基-1〇，13,16-三甲基-3-酮 基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-3H-環戊[a]菲- 17-複酸轉變至4-甲基胺基甲酸 (68,98，108，118，138，16反，17汉)-9，11_環氧基-6-氟-17-羥基- 1〇，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17_十 -IL-3H-環戊[a]菲-17-基醋。HPLC的停留時間爲0.728分 鐘’條件：MaxRP鬲解析度管柱，A=〇.〇5% TFA水溶液， Β-0_ 105% TFA乙腊溶液’柱溫5 0 C，流速4毫升/分鐘， 梯度1分鐘内Β於Α中30-95%。 步驟2 以類似方法D中步驟2之方式，轉換步驟1之產物至4 -甲 基胺基苯甲酸（68,98，108，118，138，1611，171〇-9，11-環氧基-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-酮基-6,758,9，10，11， 12，13，14，15，16，17-十二氫-3比環戊[&]菲-17-基酯。所觀察 之質量爲523 (M+)。 i驟3 將步驟2之產物（42毫克）溶解於DCM (1毫升）中，並將 D B U (6 6毫克）加入’ 5分鐘之後繼而加入甲'j：完繞醯氯（π 4 毫克）。整晚加熱該反應至逆流，之後將溶劑蒸發，將殘 餘部分加至DMF。將溶液一滴滴地加至1M HC1，過濾收集 所得固形物，乾燥而得4 -(甲燒硫醯甲基胺基）苯甲酸 (68,98，108，118，13 8，1611，1711)-9，11-環氧基_6-氟-17-甲氧基 -4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1232868 A7 ____B7 五、發明説明（39 ) 基）酉曰（68,98，108，118，138，1611，1711)-9，11_環氧基冬氟_17_| 基-10，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，141516,17_ 十二氫-3H-環戊[a]菲-17-酯。HPLC停留時間爲1〇46分鐘， 條件如方法G。 步骤3 以類似方法D中步勝2之方式’將步驟2之產物轉變至2 _ (二甲基甲石夕燒基乙氧基甲基）酉旨（6S，9S，10S，11S，13S， 16R，17R)-9，11-環乳基-6·氟-17-甲氧基幾基_i〇,i3，16-三甲 基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊 [a]菲-17-自旨。HPLC停留時間爲1 · 〇5 5分鐘，條件如方法 G。 步驟4 將步驟3的產物（320毫克）溶解於甲苯（丨〇毫升）中。反應 混合物在室溫下攪拌1 6小時之前，將HC1氣體通入溶液中 達5分鐘。過濾收集所得固形物，以DCM研製並乾燥，而 得對一酞酸（68,911，108，118，138，1611，17幻-9-氯-6-氟-11-羥 基-17-甲氣基談基-10,13,16-三甲基-3-酉同基一 6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16,17-十二氫_311-環戊[&]菲-17-基 單酯。所觀察之質量爲575.1 (M+)。 步驟5 將步驟4之產物（24毫克）溶解於DMF (0.5毫升）中。將 DBU (8毫克）加入，繼而加入DMS (7毫克），在室溫下攪掉 反應物1小時。將反應混合物一滴滴地加至1M HC1 ’並過 濾收集所得周形物，乾燥而得對一酞酸1 -甲基-4- -42- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 92· ίί·28 Η：
專利説明書 —ί7α位置經-CLJ加k.政狀七时雙基_16_甲基_17口氧基羰墓: 雄-1，4-二晞，含彼等之具抗發炎活性之醫藥組合物，彼等之製備方法及用 途 申請曰期 案 號 類 別 «名稱 發明 創作> 中請人 中 文 英文 姓 名 國 籍 住、居所 國籍 1·$^德古諾德 3.湯姆斯胡格基勒 BERNARD CUENOUD THOMAS HUGO KELLER 2.大衛比迪 DAVID BEATTIE 1.3.瑞士 2.英國 1 ·英國西桑塞克斯郡郝翰市威伯郝斯特路 2.英國西桑▲克斯郡郝翰市伯洛脊海茲區索綺路13號 3_英國西桑塞克斯郡郝翰市伯坦脊路27號^' 瑞士商諾華公司 NOVARTIS AG 瑞士
瑞士巴塞爾市史克瓦司伍德利路215號 1·漢斯魯迢夫象斯 2.亨里特布魯諾 1. HANS-RUDOLF HAUS 2. HENRIETTE BRUNNER 輸 I 晒 / &適用中國國家檩準(CNS) A4規格(210X297公 裝 線 12 3 2舊&8l 15444號專利申請案 92.! L 2 8 中文說明書替換頁(92年11月） A? 五、發明説明（22 )
-25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
H.2S 1232^祕115444號專利申請案 中文說明書替換頁(92年11月） A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1232^^8115444號專利申請案 中文說明書替換頁(92年11月） A7 _____ B7 五、發明説明（28 ) 95%。 步驟3 將步驟2的產物（326毫克）溶解於二甲基甲醯胺（DMF， 〇·5亳升）及四氫呋喃（THF，！毫升）中。加入，二氮雜二 環[5·4·0]十一-7-晞（DBU，101毫克），再加入硫酸甲醋（84 毫克）。在室溫下攪拌反應混合物2小時，然後在水與二氯 甲烷（DCM)之間進行分配。於硫酸鎂上乾燥有機層，並蒸 發。以矽膠flash層析，己烷·乙酸乙酯（1:1)溶離，純化化 合物，而得4-甲基-[1，2,3]噻二唑_5-竣酸 (68,911，108，118，13 8,1611，171〇-9-氯-6-氟-11-羥基_17.甲氧基 羰基-10，13，16-三甲基-3-酮基 _6,7,8,9，10，11，12，13，14，15, 16,17-十二氫-3H·環戊[a]菲_ 17-基-酯（實例13)。 方法B 1 步騾1 將（6 8,98，10 8，118，138，16!1，171〇-9，11-環氧基-6-氟-17-羥 基-10,13,16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9,10,11，12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-羧酸（5公克）溶解於吡啶（15毫升），並 冷卻至0°C。加入2-呋喃甲醯氯（1.82公克），在室溫下攪捽反應 混合物。2小時之後，將反應混合物一滴滴地加至攪拌激烈的6M HC1溶液中。加入DCM，二相分離，以水及濃鹽水洗滌有機 相。於硫酸鎂上乾燥後，蒸發而得呋喃-2-羧酸 (6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，1卜環氧基-6-氟 _17_ 羥基-10，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十 二氫-3H-環戍[a]菲-17-基-酯。經選擇之1H-核磁共 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公羡） 1232€臟15444號專利申請案92」L 28 中文說明書替換頁(92年11月）· 1 A7 B7__ ___ 五、發明説明（29 ) 振訊號為（CDC13)56.30 (1H，dd)，6.5 (2H，m)，6.55 (1H，d)， 7,20-7.65 (m，2H) 0 步驟2 將步騾1的產物（6.20公克）溶解於乙酸乙醋（100毫升） 中。相繼地將DBU (2.20公克）及硫酸甲醋（1.83公克）加 入。在室溫下攪拌反應混合物2小時’然後於乙酸乙醋與 水之間進行分配。以水及濃鹽水洗滌有機層’於硫酸鎂上 乾燥及蒸發。自甲醇中結晶’而得吱喃_2_羧酸 (68598，10 8，118，138，1611，1711)-9，11-環氧基-6-氟-17-甲氧基 羰基-10，13，16·三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15, 16,17-十二氫-3Η-環戊[a]菲-17-基酯。經選擇之1Η-核磁共 振訊號為（CDC13)53.75 (3H，s)，6.30 (1H，dd)，6·45 (1H，d)5 6.55 (2H，m)5 7·15 (1H，d)，7.60 (1H，d)。 步騾3 將步驟2的產物（4.5公克）溶解於甲苯（150毫升）中。HC1 氣體通入溶液中達1 5分鐘，並將反應混合物在室溫下攪拌 6小時。將溶劑蒸發，粗產物由異丙醇中結晶出來而得咬 喃-2-羧酸（68,911，108，1185138，1611，171〇_9_氯-6_氟-11-幾基_ 17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，u 14,15,16,17 _十二氫·3 Η-環戊[a]菲-17-基酯（實例 1 7)。 方法B2 步驟1 將（68,98，103，118，138，1611，17以)_9511-環氧基-6-氟_17_輕 基-10，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16517_ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) Ι232β&8ΐ15444號專利申請案 览m 中文說明書替換頁(92年11月） A7
________ B7 五、發明説明（31 ) 氣體通入溶液中達1 5分鐘，並將反應混合物在室溫下檀摔 1 6小時。將溶劑蒸發，首先將粗產物由乙腈結晶出來，其 次由異丙醇結晶出來，而得3 -甲基噻吩-2-幾酸 (6S，9R510S，11S，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羥基-17-甲氧基 羰基-10，13，16·三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15, 16,17-十二氫-3Η-環戊[a]菲-17-基酯（實例26)。 方法C 步驟1 將（68,98，108，118，13 8，1611，1711)-9，11_環氧基-6-氟-17-經 基-10，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17_ 十二氫-3H-環戊[a]菲-17-羧酸（1公克）溶解於吡啶（5亳升） 中。加入環丙基碳醯氯（330公克），並在室溫下攪掉反應 混合物。2小時後，將反應混合物一滴滴地加至攪;拌激烈 的6M HC1溶液中。過濾收集所得之沉澱物，並乾燥而得 (68,98，108，118，138，1611，1711)-9，11-環氧基-17_環丙烷羰氧 基-6-氟-10，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15, 16,17-十二氫-3H_環戊[a]菲-17-羧酸。經選擇之1H-核磁共 振訊號為（CDC13)5 6.25 (1H，dd)，6.45 (1H，d)，6.55 (1H， d)。 步驟2 將步驟1的產物（1.1公克）溶解於乙酸乙酯（2 5毫升）中。 加入DBU (450公克），繼而加入硫酸甲酯（370公克）。在室 溫下攪拌反應混合物2小時，然後於乙酸乙酯與水之間進 行分配。以水及濃鹽水洗滌有機層，並於硫酸鎂上乾燥及 -3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1232€働15444號專利申請案 中文說明書替換頁(92年11月） A7' _ _ B7 五、發明説明（32 ) 蒸發。自甲醇中結晶粗產物，而得 (6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-環氧基-17-環丙烷羰氧 基-6-氟-l〇，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，1〇，11，12,13，14，15, 16，17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-羧酸甲酯。經選擇之1H-核 磁共振訊號為（CDC13) 5 3·65 (3H，s)，6·25 (1H，dd)，6.45 (1H，d)，6·55 (1H，d)。 步驟3 將步騾2的產物（500毫克）溶解於甲苯（20亳升）中。HC1氣體通 入溶液中達5分鐘，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將溶 劑蒸發，將粗產物由異丙醇-甲醇結晶出來，而得 (6S，9R，10S，llS,13S，16S，17R)-9-氯-17-環丙烷羰氧基_6_ 氟-11-羥基-10，13，16_ 三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12, 13.14.15.16.17- 十二氫-3H-環戊[a]菲-17-羧酸甲酯（實例34)。
方法D 步驟1 將N，N-二異丙基乙基胺（2.3毫升）加至已冷卻（〇它）的5 -甲基-吡畊-2-羧酸（736毫克）於DMF (7毫升）之溶液中，繼 而加入鄰-氮雜苯并三唑-1-基-N，N，N’，N，-四甲基錁六氟磷 酸鹽（HATU，2.26公克）。懸浮液於室溫下攪摔1 〇分鐘， 然後加入（68,98，108，118，13 8，1611，1711)-9，11-環氧基-6-氟-17-羥基-l〇，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15, 16.17- 十二氫- 3H-環戊[a]菲-17-叛酸（2公克）於DMF (7毫升） 之/谷液。2小時之後，將反應混合物一滴滴地加至（Μ HC1 溶液中。過濾收集產物，以水重複洗滌並乾燥而得5 _甲基 •35- G張尺度適财關家標準(CNS) A4規格(咖X 297公I) 1232€祕115444號專利申請案 中文說明書替換頁(92年11月） A7 __B7 五、發明説明（33~~Γ " -吡畊-2_羧酸（68,98，108，118，13 851611,1711)-9511_環氧基-6-氟-17-羥基-10,13,16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9,10,11，12,13,14, 15,16,17 -十二風-311-¾戊[a]非-17 -基@旨。經選擇之1H-核磁 共振訊號為（CDC13)60_95 (3H，d)，1.10 (3H，s)，1·40 (3H，s)， 2.65 (3H，s) 0 步驟2 將步騾1的產物（2.50公克）溶解於DMF (11毫升）中並冷卻 至0 °C。加入DBU (1.68公克），1 0分鐘後繼而加入硫酸甲 酯（953公克）。在室溫下攪拌反應物2小時，倒入水中，並 以乙酸乙酯萃取之。以水及濃鹽水洗滌合併之有機層，於 硫酸鍰上乾燥。蒸發而得5-甲基p比畊-2-複酸 (6S，9S510S，11S，13S，16R，17R)-9，11-環氧基-6-氟-17-甲氧基 羰基-10，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16, 17·十二氫-3H-環戊[a]菲-17-基酯。所觀察之質量（m+H)為 511。 步騾3 將步驟2的產物（1.92公克）溶解於甲苯（1〇〇毫升）中。HC1 氣體通入溶液中達9 0分鐘，並將反應混合物在室溫下攪掉 1 6小時。將溶劑蒸發，以熱乙醇研製粗產物並乾燥，而得 5 -甲基吡畊-2-羧酸（6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-9-氯·心 氟-11-羥基-17-甲氧基羰基-10,13,16-三甲基-3 -酮基一 6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-3^1-環戊[3]菲_17_基 酯（實例9 9 )。
方法E -36-
1232^68115444號專利申請案 中文說明書替換頁(92年11月） A7 _ _ B7 _ _ 五、發明説明（35 ) 0.98 (3H，s)，1.40 (3H，s)，2·18 (3H，s)，2.76 (3H，s)。 步騾3 將步驟2的產物（555毫克）溶解於甲醇（1 0毫升）中，並加 入2 Μ甲酸鋼氫氧化物（1毫升）。溶劑蒸發1小時之後，殘 餘部分於水及乙酸乙酯之間分配。有機層於硫酸鎂上乾燥 並蒸發。以碎膠flash層析，己垸-乙酸乙酯（1:1)溶解，純 化化合物，而得5 - #垔基吱喃-2-複酸（6S，9S，10S，11S 138，1611，1711)-9，11-環氧基-6-氟-17-甲氧基羰基-10，13，16-三 甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-3^1-環 戊[a]菲-17-基酯。經薄層色層分析（TLC)，Rf值為0.25 (1:1 己烷-乙酸乙酯溶離）。 步驟4 將步驟3的產物（250毫克）溶解於甲苯（1〇毫升）與環氧己 燒（1 0耄升）中。HC1氣體通入溶液中達1 〇分鐘，並將反應 混合物在室溫下攪拌1 6小時。將溶劑蒸發，以秒膠fiash管 柱層析’己燒-乙酸乙g旨（1 : 1 )溶離，純化粗產物，然後以 醚研製，而得5-羥基呋喃-2-羧酸 (6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羥基-π·甲氧基 致基-10,13,16-二甲基-3 -酮基-6,7,8，9,10,11，12,13,14,15,16， 17·十>—鼠- 戊[a]非-17-基醋（實例6 1 )。
方法F 步驟1
以類似方法D中步驟1之方式’將（6S，9S，10S，11S，13S，16R 1711)-9，11-環氧基-6-氟-17-#呈基-10，13，16-三甲基_3-嗣基- - 38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董)
123 15444 號專利申請案 92JL2S 中文說明書替換頁(92年11月） A7 _ ______ B7 五、發明説明（36 ) 6,7,8,9，10,11，12，13，14，15，16，17-十二氯-311-壤戊[&]非-17-瘦 酸轉換至3-乙醯氧基-苯甲酸（68,98，108，118，13 8，1611，1711)-9,11-環氧基-6-氟-π-羥基-10,13,16-三甲基-3 -酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊1>]菲-17-基 酯。高效液相層析之停留時間為0.762分鐘，條件如方法 A 〇 步驟2 以類似方法D中步驟2之方式，轉換步騾1之產物至3 -乙 醯氧基苯甲酸（6S，9S，l〇S，l 1S，13S，16R，17R)-9，11-環氧基-6-氟-17-甲氧基羰基40,:13,16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12513，14，15，16，17-十二氫-311-環戊[&]菲-17-基 酯。所觀察之質量為552 (M+)。 步驟3 以類似方法E中步驟3之方式，將步騾2之產物轉換至3 -羥基苯甲酸（68,911，1〇8，118，138，1611，1711)-9，11-環氧基-6-氟-17-甲氧基羰基-i〇，i3，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊|>]菲-17-基 酯。所觀察之質量為5 1 0 (M+)。 步驟4 以類似方法E中步驟4之方式，將步騾3之產物轉換至3 -羥基苯甲酸（6S，9R，l〇S，llS，13S，16R，17R)-94-6j-114 基-17-甲氧基羰基-1〇，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11,12, 13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊|^]菲-17-基酯（實例68)。
方法G -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1232客祕115444號專利申請案 i.:， 中文說明書替換頁(92年11月） A7 __ B7 五、發明説明（38 ) 羧基-10513，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16, 17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-基酯。所觀察之質量為601 (M+) 〇 步驟4 將步驟3的產物（3 5毫克）溶解於甲苯（1 0毫升）中。反應 混合物在室溫下攪拌1 6小時之前，將HC1氣體通入溶液中 達5分鐘。過濾收集所得固形物，而得4 甲烷硫醯甲基胺 基）-苯甲酸（68,9心108，118，138，1611，1711)-9-氯_6-氟-11-羥 基·17-甲氧基羰基_1〇，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12, 13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-基醋（實例 77)。 方法Η 步騾1 將氯化氫（60%分散於礦物油中，241毫克）加至對一酞酸 (1公克）於DMF (5毫升）的懸浮液，5分鐘之後繼而加入2 -(三甲基甲矽烷基）乙氧基甲基氯（〇·998公克）。2小時之 後，將反應物一滴滴地加至水中，並過濾收集所得固形物 且乾燥。以矽膠flash管柱層析，乙酸乙酯溶離，而得對一 酞酸單-(2 -三甲基甲矽烷基乙氧基甲基）酯。HPLC停留時 間為0.879分鐘，條件如方法g。 步驟2 以類似方法D中步驟1之方式，將（6S，9S，10S，11S，13S， 1611，1711)-9，11-環氧基_6-氟-17_羧基_10，13,16_三甲基-3-酮 基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊[3]菲- 17-羧酸轉變成對一酞酸單-(2_三甲基甲矽烷基乙氧基甲 ___ -41- ΐ紙張尺度適财關家標準(CNS) A4規格(21Gx哪公董) 1232^&8ιΐ5444號專利申請案 中文說明書替換頁(92年11月） A7 ^_ B7 五、發明説明（4〇 ) [(6S，9S，10S，11S，13S，16R，17R)-9，11-環氧基-6-氟-17-甲氧基 羰基-10，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16, 17-十二氫-3H-環戊㈤菲_17_基]酯（實例86)。 方法I 步驟1 以方法D中步驟1之類似方式，將（6S，9S，10S，11S，13S，16R， 17R)-9，1 1-環氧基-6-氟-17-¾ 基-1〇，ΐ3，16 -三甲基-3 -酮基-6’7,8,9,10,11，12,13,14,15,16,17-十二氫- 3H-環戊[a]菲-17-複 酸轉變至4-(三級-丁氧基羰基胺基）苯甲酸 (68598，108，118，13 8,16义，17幻-9，11_環氧基-6-氟-17-羧基-1〇，13，16-三甲基—3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十 二氫-3H-環戊[a]菲-17-基酯。HPLC停留時間為0.873分 鐘，條件如方法G。 步驟2 以方法D中步騾2類似之方式，將步騾1支產物轉變至4 -(三級-丁氧基羰基胺基）苯甲酸（6S，9S1〇s，11s，13S16R， 1711)-9，11-環氧基-6-氟-17-甲氧6基羰基-1〇，13，16-三甲基-3-酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊4] 菲-17-基酯。所觀之質量為609.7 (M+)。 步驟3 將步驟2的產物（5 10毫克）溶解於150毫升之甲苯中。反應 混合物在室溫下攪拌4 8小時之前，將HC1氣體通入溶液中 達5分鐘。將溶劑蒸發，粗產物由乙酸乙酯-環己烷中結晶 而出’而得 4 -胺基苯甲酸（6S，9R，10S，1 lS，13S，16R，17R)-9- -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 12315444號專利申請案 中文說明書替換頁(92年11月） Α7 Β7 五、發明説明（41 ) 氯-6-氟-11-羥基-17-甲氧基羰基-10,13,16-三甲基-3_酮基-6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-311-環戊[>]菲-17-基 單酯（實例8 9 )。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
12321^! 15444 ^ 中文申請專利範圍替換本@<^8 # 六、申請專利ϋ~」 1. 一種下式化合物
其中R為視需要經Ci-CU烷基取代之c3-c6-環烷基； 或’ R為苯并呋喃基、莕基、苯并硫苯基或苯并二噁唑 基； 或’ R為視需要經一或多個取代基所取代之苯基，該取 代基係選自鹵素、羥基、CkC4-醯氧基、氰基、Cl_c4·^ 基、li-cvcv烷基、Ci-cv烷氧基、胺基、Ci-cv烷基 胺基、二-(Cl_c4-烷基）胺基、Ci_Czr醯基胺基、Ci_C4_ I基（Ci-C4-：fe基）胺基、Ci-CV燒基硫酿（Ci-CV燒基）胺 基、Ci-C：4-烷氧基羰基、吡咯基及咪唑基所組成之群 組； 或’ R為具一、二或三個選自氮、氧及硫的雜環原子之 五貝雜5衣基’该雜壤係視需要地經一或二個選自鹵素、 crC4-、j：完基、鹵-Ci_C4_烷基、Ci-Cf烷氧基、Ci-C4-硫代 '燒基、氧、氰基及羥基-Ci-C4_烷基所組成之群之取代基 所取代； 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1232868
A BCD 或，R為含一或二個選自氮 让、、、，四， 乳 < 雖環原子之六員雜環 基，孩雜環係视需要地經氧、 ^ 代。 乳1^素或cvc4-烷基所取 2·根據申請專利範圍第1項之化人 仗甘前、丄 w 口物，其中所標示之16-甲 基基團為α構形，而r為甲其 τ暴-2-噻吩基、Ν-甲基-2- 吡咯基、環丙基、2 -呋喃其、1 w # ,、 天南基3-甲基-2-呋喃基、3-甲 基_2_嗔吩基、5-甲基-3-異，坐、3,5-二甲基〜塞吩 基、2,5-二甲基_3-吱喃基、4_甲_2_咬喃基、4_(二甲基 胺基）苯基、4-甲基苯基、4_乙基苯基、2"比淀基、4_ 嘧哫基或5-甲基-2-吡畊基，或所標示之16•甲基基團為 /9構形，而R為環丙基。 3. 如申請專利範圍第項之化合物，其中r含驗性基圈 且化合物為酸加成鹽的形式。 4. 如申叫專利範圍第1或2項之化合物，其係與其他藥物組 合，該藥物為支氣管擴張劑或抗發炎劑，特別是石_2腎 上腺素受體作用劑。 5. 如申請專利範圍第丨或2項之化合物，其係作為具抗發炎 活性之藥物。 6. —種如申請專利範圍第丨或2項之化合物用於製造治療發 炎症狀之藥物之用途。 7· —種具抗發炎活性之醫藥組合物，其包含如申請專利範 圍第1或2項之化合物作為有效成分，可視需要地加上一 醫藥上可接受之稀釋劑或載體。 -2 - 本紙張尺度適财® ®家辟(CNS) A4規格(21^97公發7" 1232868
:製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 包含 甘（）下式 < 竣酸’或其酯形成官能性衍生物轉化為其甲 基酯之轉化作用
其中R為視需要經Cl_c4烷基取代之c3_c6-環烷基； 或’ R為苯并呋喃基、萘基、苯并硫苯基或苯并二噁唑 基； 或’ R為視需要經一或多個取代基所取代之苯基，該取 代基係選自鹵素、羥基、Ci-c4_醯氧基、氰基、Ci_c4_烷 基、®-cvc4-烷基、CVC4-烷氧基、胺基、CVC4-烷基 胺基、二-(Cl-c4_烷基）胺基、Cl_c4-醯基胺基、cvcv 酉蠢基（CVC4-烷基）胺基、CVCV烷基硫醯（Ci-CV烷基）胺 基、Ci-Cr烷氧基羰基、吡咯基及咪唑基所組成之群 組； 或，R為具一、二或三個選自氮、氧及硫的雜環原子之 五員雜環基，該雜環係視需要地經一或二個選自_素、 C 1 C 4 -少元基、函- C1-C4 -燒基、C 1 - C 4 -炫*乳基、C1 - C 4 -硫代 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1232868 A8
烷基、氧 '氰基及羥基夂 所取代； 1 元基所組成之群之取代基 之雜環原子之六員雜環 鹵素或C 1 - C4 -燒基所取 Μ〜司II及 基，孩雜環係視需要地經氧 代。 (Β)下式化合物之氫氯化作用， \Η3 〇
其中R為視需要經q-C4烷基取代之C3_C6-環烷基； 或’ R為苯并呋喃基、萘基、苯并硫苯基或苯并二噁唑 基； 〜 或，R為視需要經一或多個取代基所取代之苯基，該取 代基係選自齒素、羥基、醯氧基、氰基、〇144_烷 基卣-Ci-C4-:fe基、氧基、胺基、c^-Cc燒基 胺基、二-(Ci-Cr烷基）胺基、Ci-Cr醯基胺基、Ci-CV 酿基（CrC4-烷基）胺基、CVCV烷基硫醯（crC4-烷基）胺 基、Crc4-烷氧基羰基、吡咯基及咪唑基所組成之群 組； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1232868 六、申請專利範圍 或，R為具一、二或三個選自氮、氧及硫的雜環原子之 五員雜環基，該雜環係視需要地經一或二個選自画素、 Ci-Cr烷基、鹵-CrC4-烷基、Ci-Cr烷氧基、CVC4-硫代 烷基、氧、氰基及經基-CrC4-燒基所組成之群之取代基 所取代； 或，R為含一或二個選自氮及氧之雜環原子之六員雜環 基，該雜環係視需要地經氧、鹵素或Ci-Cr烷基所取 代。 9. 一種如申請專利範圍第8項所定義之式II或式III化合 物。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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