CZ302513B6 - Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob - Google Patents
Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302513B6 CZ302513B6 CZ20024203A CZ20024203A CZ302513B6 CZ 302513 B6 CZ302513 B6 CZ 302513B6 CZ 20024203 A CZ20024203 A CZ 20024203A CZ 20024203 A CZ20024203 A CZ 20024203A CZ 302513 B6 CZ302513 B6 CZ 302513B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- group
- steroid
- formula
- ester
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- -1 5-methyl-2thienyl group Chemical group 0.000 abstract description 35
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 abstract description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007038 hydrochlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVZKHLGMDCLNBJ-UHFFFAOYSA-N 5-acetyloxyfuran-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)O1 DVZKHLGMDCLNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVUTYZQGCHCOPB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyfuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)O1 JVUTYZQGCHCOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBYJWCRKFLGNDB-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=N1 RBYJWCRKFLGNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 201000009324 Loeffler syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 208000013397 idiopathic acute eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- QTWYUOSZMIWHJV-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(C(=O)O)C=C3C=CC2=C1 QTWYUOSZMIWHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVNLPNQKQNMJU-UHFFFAOYSA-N 15h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=C4C=CCC4=C3C=CC2=C1 LFVNLPNQKQNMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDGFRHVBGUJWGR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3H-thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC1(SC=CC1)C(=O)Cl FDGFRHVBGUJWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMYCWFGNSXLMP-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NGMYCWFGNSXLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-thiophenecarboxylic acid Natural products CC=1C=CSC=1C(O)=O IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056508 Acquired epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-4-aminobenzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SGTSXJZLGGNZRD-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(C(=O)O)C=CC1.C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12 Chemical compound OC=1C=C(C(=O)O)C=CC1.C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12 SGTSXJZLGGNZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N SCH-351591 Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=[N+]([O-])C=C1Cl RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 206010065258 Tropical eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- ODNKIHMUIGPTII-OSNGSNEUSA-N [(6s,8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(C)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O ODNKIHMUIGPTII-OSNGSNEUSA-N 0.000 description 1
- YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamoylamino)-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl] methanesulfonate Chemical compound O1C2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C2C(NC(N)=O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N aniline-p-carboxylic acid Natural products NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000018261 cutaneous leukocytoclastic angiitis Diseases 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000011114 epidermolysis bullosa acquisita Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N hydron;4-hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;chloride Chemical group Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GDPRTNRLCIICFQ-UHFFFAOYSA-N thiadiazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CN=NS1 GDPRTNRLCIICFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCZJWHJYRELHY-UHFFFAOYSA-N thiadiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=NS1 BXCZJWHJYRELHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Rešení se týká steroidu vzorce I, ve kterém oznacená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R znamená 5-methyl-2-thienylovou skupinu, N-methyl-2-pyrrolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-methyl-2-furylovou skupinu, 3-methyl-2-thienylovou skupinu, 5-methyl-3-isoxazolylovou skupinu, 3,5-dimethyl-2-thienylovou skupinu, 2,5-dimethyl-3-furylovou skupinu, 4-methyl-2-furylovou skupinu, 4-(dimethylamino)fenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyrimidylovou skupinu nebo 5-methyl-2-pyrazinylovou skupinu, nebo oznacená 16-methylová skupina má konfiguraci beta a R znamená cyklopropylovou skupinu, jakož i farmaceutické kompozice tento steroid obsahující, zpusobu prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká steroidu, farmaceutické kompozice, která tento steroid obsahuje jako účinnou látku, způsobu přípravy tohoto steroidu a meziproduktů použitelných při provádění tohoto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Četné steroidní sloučeniny jsou popsané v patentových dokumentech EP 57 401, US 4 607 028,
US 4 285 937, GB 1 384 372, US 3 856 828, US 3 856 828, US 3 639 434. Steroidní sloučeniny podle vynálezu se od všech těchto známých steroidních sloučenin liší tím, že jsou substituované v poloze 17a cyklickým esterem. To je významné vzhledem ktomu, že všechny steroidy, které zahrnují steroly, jako cholesterol, žlučové hormony, sexuální hormony, adrenokortikoidní hormony a kardiální glykosidy, sdílejí 15-H-cyklopenta[a]fenanthrenový skelet a volba substituentu
2o nebo substítuentů na příslušném uhlíku má do značné míry vliv na biologickou funkci dané sloučeniny. Míra zainteresovanosti ve výzkumu stero i dů a množství publikací dosavadního stavu techniky týkající se oblasti steroidu ukazuje, že v této oblasti biologické chemie mohou i malé rozdíly ve zdánlivé stejných chemických strukturách mít za následek významné a nepředvídané změny ve farmaceutických účincích a indikacích daných látek.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je steroid vzorce I
ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R znamená 5-methyl-2thienylovou skupinu, N-methyl-2-pyrrolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3~methyl-2-furylovou skupinu, 3-methyl-2-thienylovou skupinu, 5-methyl-3-isoxazolylovou skupinu, 3,5-dimethyl_2-thienylovou skupinu, 2,5-dimethyl-3-furylovou skupinu,
4—methyl-2-furylovou skupinu, 4-(dimethylamino)fenylovou skupinu, 4-methy 1 fenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyrimidylovou skupinu nebo 5methyl-2-pyrazinylovou skupinu, nebo označená 16-methylová skupina má konfiguraci beta, a R znamená cyklopropylovou skupinu.
Výhodně je steroidem (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9-chtor-6-fluor-l l-hydroxy-17methoxy karbony 1-10,13,16-tri methy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxylové.
Výhodně je steroid ve formě adiční soli s kyselinou.
- 1 CZ 302513 B6
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou látku výše definovaný steroid nebo jeho adiční sůl s kyselinou společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše definovaných steroidů, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (A) konverzi karboxylové kyseliny vzorce II
ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R má výše uvedený význam, nebo ester-tvorícího funkčního derivátu, na jejich methylester; nebo (B) hydrochloraci sloučeniny vzorce III
ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R má výše definovaný význam.
Předmětem vynálezu je rovněž meziprodukt výše definovaného vzorce II.
Předmětem vynálezu je rovněž meziprodukt výše definovaného vzorce III.
Výše uvedená způsobová varianta A) může být provedena za použití známých postupů používaných pro převedení karboxylové kyseliny nebo jejího esterotvomého derivátu, jakým je například halogenid kyseliny, na odpovídající methylester. Vhodně se uvedená karboxylová kyselina uvede v reakci s methyl esterem silné kyseliny, výhodně s dimethyl sulfátem, v přítomnosti aprotické organické báze, jakou je l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Tato reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například amid, jako dimethylformamid, ether, jako tetrahydrofuran, nebo jejich směs. Reakční teplota se vhodně pohybuje od okolní teploty do teploty 100 °C.
Výše uvedená způsobová varianta B) může být provedena za použití známých hydrochloračních postupů, například zaváděním plynného chlorovodíku do roztoku sloučeniny obecného vzorce III v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například uhlovodík, jako toluen. Reakční teplota se vhodně pohybuje od okolní teploty do teploty 60 °C.
-2CZ 302513 B6
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou být připraveny vhodnou acylací odpovídající 17-hydroxy-sIoučeniny, tj. sloučeniny vzorce IV
(IV) .
Uvedená acy láce může být provedena za použití známých postupů, například reakcí sloučeniny vzorce IV s halogenidem kyseliny obecného vzorce RCOX, ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, jakým je například atom bromu, výhodně atom chloru. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze, jakou je výhodně terciární organická báze, jakou je pyridin. Reakční teplota se vhodně pohybuje mezi okolní teplotou a teplotou 50 °C, Uvedená acylace může být rovněž provedena reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s karboxylovou kyselinou obecného vzorce RCO2H v přítomnosti aktivačního činidla, jakým je například 0 (7-azabenzotriazo-l-lyl)-N,N,N \N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát (HATU), a báze, jakou je výhodně terciární organická báze, jako N,N-Uiisopropylethylamin. Tato reakce může být provedena v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jakým je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), nebo v chlorouhlovodíkovém rozpouštědle, jakým je například dichlormethan (DCM). Reakční teplota se vhodně pohybuje mezi okolní teplotou a teplotou 60 °C. Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny hydrochlorací odpovídající 9,1 b-epoxy-s loučen iny obecného vzorce V
například za použití známých hydrochloraěních postupů, které již byly popsány výše. Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém má 16-methylová skupina konfiguraci alfa, mohou být připraveny postupem popsaným v: Aigbirhio a kol. J. Labelled Compd. Radíopharm. (1997), 39(7), 567 až 584. Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém má 16-methylová skupina konfiguraci beta, mohou být připraveny postupem popsaným v patentovém dokumentu US 4 607 028.
Sloučeniny obecného vzorce IH jsou nové a mohou být připraveny převedením odpovídající 17-karboxylové kyseliny obecného vzorce VI
3CZ 302513 B6 na její methylester. Tato konverze může být provedena za použití postupů, které byly popsány výše pro způsobovou variantu A). Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny acylací odpovídající 17-hydroxy-sloučeniny vzorce V. Tato acylace může být provedena za použití známých postupů, například postupem, který byl popsán výše pro acylaci sloučenin obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečnými léčivy.
V rámci dalšího provedení vynález poskytuje sloučeninou obecného vzorce I pro použití jako léčivo.
Sloučeniny obecného vzorce I mají důležité farmakologické vlastnosti. Tak například mají vysokou protizánětlivou účinnost, která může být demonstrována tím, že inhibují syntézu faktoru
TNF-alfa a uvolňování tohoto faktoru v lidské makrofágové buněčné linii, nebo tím, že inhibují zánětové stavy, zejména v dýchacích cestách, přičemž například inhibují aktivaci eozinofilů v rámci zvířecích modelů, například v rámci myších nebo kiysích modelů zánětu dýchacích cest, jak je to například popsáno v; Szarka a kol., J. Immunol. Methods (1997) 202:49 až 57; Renzi a kol., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932 až 939; Tsuyuki a kol., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924 až 2931; a Cemadas a kol. (1939) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1 až 8.
Sloučeniny obecného vzorce I mají překvapivě malé systém i cké vedlejší účinky při podávání terapeuticky účinných dávek. Sloučeniny obecného vzorce 1 mají dlouhou dobu účinku s možností pouze jednodenního podání.
Inhibice syntézy faktoru TNF-alfa a jeho uvolňování z lidské makrofágové buněčné linie U937 sloučeninami obecného vzorce I může být demonstrována a stanovena testem popsaným v: Sajjadi a kol., J. Immunol. 1996; 156:3435 až 3442. Sloučeniny z příkladů 3, 11, 14, 17, 19, 26,
34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 a 101 mají pří tomto testu hodnoty IC50 (nM) 0,035, 0,025,
In-vivo protizánětlivá účinnost může být vyhodnocena inhibici plicní eozinofilie u krys za použití modifikace výše uvedené metody podle Szarka a kol.. Hnědí norští krysí samečkové (Male Brown Norway Rats) s tělesnou hmotností asi 200 g byli senzibil i zován i v den 1 intraperitoneální injekcí 0,5 ml směsi vaječného albuminu (0,02 mg/ml) a hydroxidu hlinitého (20 mg/ml) a následnou acelulámí adsorbátovou vakcínou Černého kašle (0,2 ml při zředění 1:4 v 0,9% fyziologickém roztoku). Tento postup se potom opakuje v den 15 a v den 21. V den 28 se intratracheálně podá testovaná sloučenina ve formě suché práškové směsi s laktózou a při anestezi isofluranem. Po 24 hodinách se senzibilizované krysy vystaví po dobu 60 minut účinku aerosolu vaječného albuminu (5 mg/ml) a po dalších 24 hodinách se usmrtí. Zvířatům se odeberou plíce a po jejich promytí Hankovým roztokem (fyziologicky roztok 100 ml; EDTA 100 mM, 100 ml; HEPES IM,
Corbas Helios 5Diff (Hoffman-LaRoche).
Sloučeniny z příkladů 14, 17, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 73, 99 a 101 vykazují při tomto stanovení snížení počtu eozinofilů ve srovnání se stanovením, kdy se podá pouze vehikulum, 65, 71, 63, 90, 61, 76, 69, 67, 43, 48 resp. 40 %. V příkladech 14, 26, 34 a 99 byly podány 3 mg/kg, zatímco ve zbylých příkladech byl podán 1 mg/kg.
Systemické vedlejší účinky mohou být stanoveny snížením hmotnosti brzlíku pří chronickém podání krysám. Krysím samečkům Sprague-Dawley s tělesnou hmotností přibližně 250 g se nejdříve jednou denně po čtyři dny podává testovaná sloučenina v dávce 1 mg/kg bud’ orálně ve formě hydroxypropylcelulóžové suspenze, nebo intratracheálně pod anestezi isofluranem ve formě suché práškové směsi s laktózou. Po pěti dnech se zvířata usmrtí, provede se autopsie a určí se hmotnost brzlíku. Sloučeniny z příkladu 17, 26, 34, 37, 73, 99 a 101 vykazují při tomto
-4 CZ 302513 B6 testu snížení hmotnosti brzlíku ve srovnání s výsledky u zvířat, kterým bylo podáno pouze vehikulum, a v případě orálního podání o 20, 2, 0, 19, 9, 0 resp. 2 %. Sloučeniny z příkladů 17, 26, 73 a 99 vykazují pri tomto testu snížení hmotnosti brzlíku ve srovnání s výsledky u zvířat, kterým bylo podáno pouze vehikulum, a v případě intratracheálního podání o 78, 55, 31 resp. 70 %.
Vzhledem k protizánětlivé účinnosti sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné pri léčení zánětových stavů, zejména zánětových nebo obstrukčních chorob dýchacích cest. Toto léčení může být v rámci vynálezu symptomatické nebo profylaktické.
io Zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, kjejichž léčení může být vynález použit, zahrnují astma libovolného typu nebo geneze, jako vnitřní (nealergické) astma a vnější (alergické) astma, mírné astma, střední astma, vážné astma, bronchitické astma, cvičením indukované astma, okupační astma a astma indukované po bakteriální infekci. Toto léčení astmatu rovněž zahrnuje léčení pacientů, například starých 4 nebo 5 let, kteří trpí sípavými syndromy a jsou diagnostikovaní nebo diagnostiko vatelní jako „sípající děti“ a tvoří kategorií pacientů, ke kterým se upíná velký zájem lékařů, neboť tito pacienti jsou považováni za pacienty trpící raným stadiem astmatu (tento stav je označován jako „syndrom sípajících dětí“).
Proiylaktická účinnost při léčení astmatu bude prokázána sníženou četností nebo sníženou váž20 nosti symptomatického záchvatu, například akutního nebo bronchokonstrikčního záchvatu, zlepšením funkce plic nebo zlepšenou hyperreaktivitou dýchacích cest. Uvedená účinnost může být dále prokázána snížením nároku pro ostatní symptomatickou terapii, jako je například terapie zaměřená na omezení nebo ukončení symptomatického záchvatů v případě, že k němu dojde, protizánětlivým (například kortikosteroidním) nebo bronchodilatačním mechanismem. Příznivý proíylaktický účinek u astmatu může být obzvláště zřejmý u pacientů náchylných k „rannímu útlumu“. „Ranní útlum“ je poznaný astmatický syndrom, kterým trpí podstatné procento astmatiků a který je charakterizován astmatickým záchvatem, například mezi 4. a 6. ranní hodinou, tj. v době, která je normálně podstatně vzdálená od jakékoliv předběžně aplikované symptomatické astmatické terapie.
Další zánětové nebo obstrukční nemoci dýchacích cest, k jejichž léčení může být vynález použit, zahrnují akutní poranění plic (ALI), respirační stresový syndrom u dospělých pacientů (ARDS), chronické obstrukční pulmonální onemocnění (COPD), chronické obstrukční onemocnění dýchacích cest (COAD) nebo chronické onemocnění plic (COLD), zahrnující chronickou bronchitidu nebo dyspneu s ní spojenou, emfysemu, jakož i iniciaci hyperreaktivity dýchacích cest následkem jiné medikamentózní terapie, zejména jiné inhalační médi kamen tózní terapie. Vynález lze rovněž aplikovat na léčení bronchitídy libovolného typu nebo geneze jakou je například akutní, arachidická, catarhální, krupózní, chronická nebo ftinoidní bronchitida. Další zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, k jejichž léčení může být vynález použit, zahrnují pneumokoniosy (záně40 tové, obecně okupační chronické nebo akutní onemocnění plic často doprovázené obstrukcí dýchacích cest a podmíněné opakovaným vdechováním prachu) libovolného typu nebo geneze, mezi které patří například aluminosa, anthrakosa, asbestosa, chalikosa, ptilosa, siderosa, silikosa, tabakosa a byssinosa.
Vzhledem k protizánětlivé účinnosti a zejména vzhledem k inhibici aktivace eosinofilů sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I rovněž použitelné pri léčení eosinofilně přidružených poruch, například eosinofílie, zejména eosinofilně přidružených poruch dýchacích cest (zahrnujících například morbidní eosinofilní infiltraci pulmonálních tkání), včetně hypereosinofilie ať již zasahující dýchací cesty nebo/a plíce, například eosinofilně přidružených poruch dýchacích cest indukovaných Lofflerovým syndromem, nebo doprovázejících Lófflerův syndrom, eosinofilní pneumonie, nákazy způsobené parazity (zejména metazoa), včetně tropické eosinofílie, bronchopulmonátní aspergilosy, polyarteritické nodosy (včetně Churg-Straussova syndromu), eosifilního granulomu a eosinofilně přidružených poruch napadajících dýchací cesty aktivované reakcí na léčiva.
-5CZ 302513 B6
Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž použitelné pro léčení zánětových onemocnění kůže, mezi které patří například lupénka, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, alopecia areata, erythema multiforma, dermatitis herpetiformis, scleroderma, vitiligo, hypersensitivity angiitis, kopřivka, bullous pemphigoid, lupus erythematosus, pemphisus, epidermolysis bullosa acquisita a další zánětové choroby kůže.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž použity pro léčení i dalších chorob nebo stavů, zejména chorob nebo stavů zahrnujících zánětovou složku, například pro léčení chorob a stavů očí, jakými jsou například konjuktivitida, keratokonjuktivitida sicca a vemální konjuktivitida, chorob napadajících nosní dutinu, včetně alergické rinitidy, chorob kloubů, mezi které patří zejména revmatoidní artritida, a zánětového onemocnění střev, jakým je například ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc.
Sloučeniny obecného vzorce l jsou rovněž použitelné jako ko-terapeutická činidla v kombinaci ostatními léčivými látkami určenými pro léčení nemocí dýchacích cest, zejména v kombinaci s bronchodilatačními nebo protizánětlivými léčivými látkami, zejména určenými pro léčení výše uvedených obstrukčních nebo protizánětových nemocí dýchacích cest, například jako látky zesilující terapeutickou účinnost uvedených léčivých látek nebo jako prostředek snižující požadovanou dávku nebo omezující potenciální vedlejší účinky uvedených účinných látek. Sloučenina obecného vzorce I může být smíšena s ostatními léčivy ve formě farmaceutické kompozice nebo může být podána separátně, a to před podáním uvedené další léčivé látky nebo současně s uvedenou další účinnou látkou nebo až po podání uvedené účinné látky. Takové další účinné látky zahrnují anticholinergní nebo antimuskarinová činidla, zejména ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid, LTB4-antagonizující činidla, jako například činidla popsaná v patentovém dokumentu US 5 451 700, LTD4-antagonizující činidla, jako například cabergolin, bromocriptin, ropinirol a 4-hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyI]amino]ethyl]-2(3H)-benzothiazolon a jeho farmaceuticky přijatelné soli (hydrochloridem je Viozan od společnosti Astra-Zeneca), PDE4-inhibitory, jako například Ariflo (GlaxoSmith Kline), Roflumilas (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Byer), SCH-351591 (ScheringPlough) a PD 189659 (Parke-Davis) a beta-2 adrenergní receptorová agonizující činidla, jako například salbutamol, terbutalin, salmeterol a zejména formoterol ajejich farmaceuticky přijatelné soli, jakož i sloučeniny (ve volné nebo solvátové formě) obecného vzorce I uvedené v PCT mezinárodní přihlášce WOOO/75 114, výhodně sloučeniny uvedené v příkladech této přihlášky, zejména sloučenina vzorce
ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo v solvátové formě.
Kombinace sloučenin obecného vzorce I a beta-2 agonizujících činidel, PDE4-inhibitorů nebo LTD4-antagonizujících činidel může být použita například při léčení COPD nebo zejména astmatu. Kombinace Činidel podle vynálezu a anticholinergních nebo antimuskarinových činidel, PDE4-inhibitorů, LTB4-antagonizujících činidel nebo dopaminových agonizujících Činidel může být například použita pro léčení astmatu nebo zejména COPD.
V souladu s výše uvedeným vynález poskytuje způsob léčení zánětového stavu, zejména zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi,
-6CZ 302513 B6 zejména lidskému pacientovi, který takové léčení potřebuje, účinné množství výše popsané sloučeniny obecného vzorce 1.
V rámci jiné formy provedení vynález poskytuje použití výše popsané sloučeniny obecného vzor5 ce I pro výrobu léčiva určeného pro léčení zánětového stavu, zejména zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány libovolnou vhodnou cestou, například orálně, například ve formě tablety nebo kapsle, parenterálně, například intravenózně, inhalačně, napríio klad při léčení zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, intranazálně, například při léčení alergické rinitidy, topicky na kůži, například při léčení atopícké dermatitidy, nebo rektálně, například při léčení zánětového onemocnění střev.
V rámci dalšího provedení vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, jejíž podstata spočívá i? v tom, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tato kompozice může obsahovat ko-terapeutické činidlo, jakým je výše popsaná bronchodiiatační nebo protízánětová účinná látka. Takové kompozice mohou být připraveny za použití konvenčních ředidel nebo pomocných látek a technik, které jsou známé v dané farmaceutické oblasti. Orální dávková forma takto může zahrnovat tablety a kapsle. Formulace pro topické podání mohou mít formu krémů, masti, gelů nebo transdermálního dodávkového systému, kterým je například náplast. Kompozice pro inhalace mohou být tvořeny aerosolem nebo jinou rozprášíte lnou formulaci nebo formulací ve formě suchého prášku.
Vynález zahrnuje A) sloučeninu obecného vzorce I v inhalovatelné formě, například ve formě aerosolu nebo jiné rozprášitelné kompozice nebo v částicové, například mikronizované formě, B) inhalovatelné léčivo obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 v inhalovatelné formě, C) farmaceutický produkt obsahující sloučeninu obecného vzorce I v inhalovatelné formě v kombinaci s inhalačním zařízením a D) inhalační zařízení obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 v inhalo30 vatě lné formě.
Dávkování sloučenin obecného vzorce I použité při provádění vynálezu se bude samozřejmě měnit v závislosti například na specifickém léčeném stavu, na požadovaném účinku a na způsobu podání. Obecně vhodné denní dávkování pro podání inhalací činí asi 0,005 až 10 mg, zatímco při orálním podání toto vhodné denní dávkování činí asi 0,05 až 100 mg.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 až 101
Sloučeniny obecného vzorce I a způsoby jejich přípravy jsou uvedeny v následující tabulce, ve které Et znamená ethylovou skupinu a n-Bu znamená n-butylovou skupinu, přičemž vlastní způsoby přípravy jednotlivých sloučenin jsou uvedeny dále. V příkladech 34 a 45 má methylová skupina v poloze 16 konfiguraci beta, zatímco ve všech ostatních příkladech má tato skupina konfiguraci alfa.
-7CZ 302513 B6
| Příklad č. | R | Způsob | Hmot. spektrum M+ | |
| 1 | \ | o | A | 525.2 |
| 2 | va: | A | 559.2 | |
| 3 | ^ΐΓ^-αι, | A | 551.2 | |
| 4 | Xi, | A | 549.2 | |
| 5 | A | 522.1 (MH+) | ||
| 6 | xo | A | 591.2 | |
| 7 | Xv | A | 556.2 | |
| 8 | \_ | A | 509.2 | |
| 9 | Y> | Γ A | 523.2 | |
| 10 | v | 0 | A | 531.2 |
| 11 | OL Y> | A | 534.2 |
-8CZ 302513 B6
| 12 | A | 509.2 | |
| 13 | CH/θ’ | A | 553.2 |
| 14 | V | Bl | 495.2 |
| 15 | Bl | 521.2 | |
| 16 | Y> | B2 | 537.2 |
| 17 | ϊ> | Bl | 521.2 |
| 18 | B2 | 537.2 | |
| 19 | ϊ> CH, | Bl | 535.2 |
| 20 | Bl | 600.1 (MH+) | |
| 21 | Br | Bl | 679.1 (MH+) |
| 22 | Bl | 571.2 |
-9CZ 302513 B6
| 23 | A | 581.4 | |
| 24 | V | A | 509.2 |
| 25 | A | 525.2 | |
| 26 | B2 | 551.2 | |
| 27 | A | 587.2 | |
| 28 | Xx> | A | 573,3 |
| 29 | CH, ϊ> CH, 0 | A | 550.3 |
| 30 | CH, \ / J CH, | A | 549.2 |
| 31 | A | 581.3 | |
| 32 | o | A | 537.3 |
- 10CZ 302513 B6
| 33 | A | 583.1 | |
| 34 | Ί> | C | 495.3 |
| 35 | CH, | A | 549.3 |
| 36 | 7 CH, | A | 551.3 |
| 37 | 7 CH, | A | 536.3 |
| 38 | L/N_CH3 CH, | A | 549.4 |
| 39 | CHj | A | 565.2 |
| 40 | A | 565.3 | |
| 41 | A | 573.1 | |
| 42 | A | 617.2 (MH+) |
-11CZ 302513 B6
| 43 | Α | 617.2 (ΜΗ+) | |
| 44 | ϊ> | Α | 538.4 |
| 45 | ϊ> | C | 521.3 |
| 46 | Β1 | 539.3 | |
| 47 | ......γ0'·^·0 | Β1 | 539.3 |
| 48 | Όν* | Α | 561.3 |
| 49 | ΧΧ/' | Α | 575.3 |
| 50 | F | Α | 599,3 |
| 51 | 'ΧΧ®- CHj 0 | Β1 | 549.0 |
| 52 | ° | Β1 | 535.3 |
- 12CZ 302513 B6
| 53 | F | D | 589.3 |
| 54 | CEL | D | 535.3 |
| 55 | Et | D | 549.3 |
| 56 | 'TX0· | D | 535.3 |
| 57 | VVCH, | D | 535.3 |
| 58 | D | 554 | |
| 59 | Χ^ει | D | 548 |
| 60 | P ch3 | D | 535.3 |
| 61 | E | 551.2 | |
| 62 | P> | Bl | 582.2 |
| 63 | Et | D | 565.1 |
- 13CZ 302513 B6
| 64 | F | D | 587.1 |
| 65 | D | 562.1 | |
| 66 | CH, | Bl | 535.2 |
| 67 | XX 1 ch3 | D | 574.2 |
| 68 | Tr | F | 547.2 |
| 69 | XX | F | 547.2 |
| 70 | D | 589.2 | |
| 71 | XXk | D | 589.2 |
| 72 | Xu. | D | 545.6 |
| 73 | Xu. | D | 559,6 |
- 14CZ 302513 B6
| 74 | 2>χ | D | 589.7 |
| 75 | 25.. | D | 565.6 |
| 76 | 25.,.-. | D | 560.6 |
| 77 | 25.,.- 0=^=0 C*, | G | 638.7 |
| 78 | 2X O+^CHj | D | 588.2 |
| 79 | XX- | D | 588.2 |
| 80 | .25 | A | 549.1 |
| 81 | .22 | A | 565.1 |
| 82 | 22 CH, | A | 545.2 |
- 15 CZ 302513 B6
| 83 | °νθ | A | 561.1 |
| 84 | αγ3θ | A | 577.1 |
| 85 | 'θ-Ο | D | 596.2 |
| 86 | O | H | 588.5 |
| 87 | Tv. | D | 597.0 |
| 88 | D | 574.1 | |
| 89 | I | 546.1 | |
| 90 | X: | D | 532.27 |
| 91 | Cr | D | 566.2 |
- 16CZ 302513 B6
| 92 | D | 5463 | |
| 93 | Ό | D | 5323 |
| 94 | XX„ | D | 5463 |
| 95 | X; | D | 5463 |
| 96 | χ· | D | 566.2 |
| 97 | xx. | D | 588.1 |
| 98 | Y: N | D | 53330 |
| 99 | XX N CH, | D | 54730 |
| 100 | Y) | D | 53330 |
| 101 | D | 53330 |
- 17CZ 302513 B6
Způsob A
Stupeň 1
Kyselina (6S,9R,10S,l1 SJ3SJ 6R,17R) (). 1 l-epoxy~6-fluor-l 7-hydroxy-10,13,16-trimethyl3—oxo-6.7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ajfenanthren-l 7-karboxylová (50 g) se rozpustí v dioxanu (500 ml). Skrze získaný roztok se probublává po dobu 15 minut plynný chlorovodík a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 4 hodinách se rezultující sraženina oddělí filtrací a promyje methanolem. Surový produkt se zahřeje na teplotu varu v methanolu a za tepla zfiltruje. Filtrát se odpaří, přičemž se takto získá kyselina (6S,9R,10S,l 1S, 13S,16R, 17R)-9-chlor-6-ťluor-11,17 dihydroxy 10,13,16-trimethyl-3-oxo-ó,7,8,9,10,11,12,13,14.15.16.17- dodekahydro-3 H-cyklopenta[ajfenanthren-l 7-karboxy lová.
Vybrané signály ! H-NMR (d6-DMSO):
6,10 (IH, d),
6,30 (IH, dd),
7,25 (IH, d).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (250 mg) se rozpustí v pyridinu (1,5 ml) a získaný roztok se přidá k 4methy 1-1,2,3-thíad iazo 1-5-karbony leh lorid u (108 mg). Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se po kapkách přidá 6N HCI. Rezultující sraženina se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá (6S,9R, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)~17-karboxy-9-chlor-6-fluor-l 1 hydroxy-10,13,16-trimethyI-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny 4-methyl-[l,2,3]thiadÍazol-5-karboxylové. Retenční doba při vysoce výkonné kapalinové chromatografií (HPLC): 0,849 minuty; podmínky HPLC: kolona Zorbax High Resolution, A-0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě, B=0,l% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu, gradient 30 až 95 % B v A za 1 minutu při 4 ml/min, 50 °C.
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (326 mg) se rozpustí v dimethylformamidu (0,5 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml). Přidá se l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 101 mg) a potom ještě dimethylsulfát (84 mg). Reakční roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se reakční směs rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Směs se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá (6S,9R,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-l 1-hydroxy-17-meth oxy karbony 1-10,13,16~trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10.11.12.13.14.15.16.17- dodekahydro~3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny 4— methyl[ 1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové.
Způsob Β1
Stupeň Bl
Kyselina (6S,9S, 10S,l 1S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl3—oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3 H-cyklopenta[a]fenanthren-17-karboxylová (5 g) se rozpustí v pyridinu (15 ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se 2-furoylchlorid (1,82 g) a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá k intenzivně míchanému roztoku 6M HCI, fáze se rozdělí a organická fáze se promyje vodou a solankou. Po vysušení nad síranem horečnatým a odpaření se získá (6S,9S,1 OS, 1 1S, 13 S, 16R, 17R)-9,11 -epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,- 18CZ 302513 B6
10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cykiopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny furan2-karboxylové.
Vybrané signály 1 H-NMR (CDCb) delta:
6,30 (lH,d),
6,5 (2H, m),
6,55 (IH, d),
7,20 až 7,65 (m, 2H),
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (6,20 g) se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). K získanému roztoku se postupně přidá l,8-diazabicykIo[5.4.0]undec-7-en (2,20 g) a dimethylsulfát (1,83 g). Reakční směs se is míchá pri okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Po krystalizaci z methanolu se získá (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny furan-2-karboxylové.
Vybrané signály Ή-NMR (CDCb) delta:
3,75 (3H, s),
6,30 (IH, dd),
6,45 (lH,d),
6,55 (2H, m),
7,15 (lH,d),
7,60 (IH, d).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (4,5 g) se rozpustí v toluenu (150 ml). Skrze získaný roztok se probublává po dobu 15 minut plynný HCI a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se ponechá vykrystalizovat z isopropanolu, přičemž se získá (6S,9R, 1 OS, 11S, 13S, 16R. 17R)-9-chlor-6-fluor-l 1-hydroxy-17-methoxy karbony ΙΙΟ, 13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,1 l,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-yl-ester kyseliny furan-2-karboxylové.
Způsob B2 Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl45 3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-karboxylová (20 g) se rozpustí v pyridinu (50 ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K získanému roztoku se přidá 2-methylthiofen-2-karbonylchlorid (9,39 g) a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá k intenzivně míchanému roztoku
6M HCI. Přidá se dichlormethan, fáze se rozdělí a organická fáze se promyje vodou a solankou. 50 Po vysušení nad síranem hořečnatým, odpaření a mžikové sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru
25:1 se získá (6S,9S,10S,i 1S,13S,16R,17R>-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7yl-ester.
-19CZ 302513 B6
Vybrané signály 1 H-NMR (CDCh) delta:
0,90 (3 H, d),
0,95 (3 H, s),
1.40 (3H, s),
2.40 (3H, s).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (11,1 g) se rozpustí v ethylacetátu (200 ml). Přidá se 1,8-diazabicyklo[5.4.0Jundec-7-en (4,05 g) a dimethylsulfát (3,36 g) a reakění směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se rozdělí mezí ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po krystalizaci z methanolu se získá (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,11-epoxy-ó-fluor-l 7-m ethoxy karbony I-10,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3 H-cyklopenta[a]fenanthren-17-y 1-ester kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxyfové.
Vybrané signály 'H-NMR (CDC13) delta:
0,90 (3H, d),
0,92 (3H, s),
1,49 (3H, s),
2,40 (3H, s),
3,65 (3H, s).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (16 g) se rozpustí v toluenu (250 ml). Skrze získaný roztok se probublává roztok plynného HCl po dobu 15 minut a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se nejdříve ponechá vykrystalizovat z acetonitrilu a potom z isopropanolu, přičemž se získá (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9-chlor6-fluor-l 1 -hydroxy-17-methoxykarbonyl-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-y 1-ester kyseliny 3-methy lthiofen-2karboxylové.
Způsob C
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16S, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fIuor-l7-hydroxy-l0,13,16-tri methy I3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylová (1 g) se rozpustí v pyridinu (5 ml). Přidá se cyklopropylkarbonylchlorid (330 mg) a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 2 hodinách se roztok po kapkách přidá k intenzivně míchanému roztoku 6M HCl. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá kyselina (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16S, 17R)9,11 -epoxy-17-cyklopropankarbony loxy-6-fluor-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17—dodekahydro—3H--cyklopenta[a jíenanthren-17karboxylová.
Vybrané signály 1 H-NMR (CDC13) d:
-20CZ 302513 B6
6,25(1 H, dd),
6,45(1 H, d),
6,55 (1H, d).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (1,1 g) se rozpustí v ethylacetátu (25 ml). Postupně se k získanému roztoku přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (450 mg) a dimethylsulfát (370 mg). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická io vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se ponechá vykrystalizovat z methanolu, přičemž se získá methylester kyseliny (6S,9S, 1 OS, 11S,13 S, 16S, 17Rý-9,11 -epoxy-17-cyklopropankarbony loxy-6-fluor-l 0,13,16-trimethy 1-3-oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17~dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylové.
Vybrané signály 'H-NMR (CDC13) delta:
3,65 (3H, s),
6,25 (IH, dd),
6,45 (IH, d), 6,55 (IH, d).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (500 mg) se rozpustí v toluenu (20 ml). Získaným roztokem se probublává po dobu 5 minut plynný chlorovodík a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 ho25 din. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se ponechá vykrystalizovat ze směsi isopropanolu a methanolu, přičemž se získá methylesteru kyseliny (6S,9R,10S,l IS,13S,16S,17R)-9chlor-17-cyklopropankarbonyloxy-6~fluor-l 1 -hydroxy-10,13,16-trimethy 1-3-oxo-ó, 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-óodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylové.
Způsob D Stupeň 1
K ochlazenému (0 °C) roztoku kyseliny 5-methylpyrazin-2-kar boxy lové (736 mg) v dimethylformamidu (7 ml) se přidá Ν,Ν-diisopropy lethy lamin (2,3 ml) a potom O-(7-azabenzotriazo-lyl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU, 2,26 g). Získaná suspenze se míchá při okolní teplotě po dobu 10 minut, načež se přidá roztok kyseliny (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-hydroxy-l 0,13,16~trimethyí-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,40 16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylové (2g) v dimethylformamidu (7 ml). Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá k roztoku IM HCI. Produkt se oddělí filtrací, promyje opakovaně vodou a vysuší, přičemž se získá (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,11epoxy-6-fluor-l 7-karboxy-l 0,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l7-yl-ester kyseliny 5-methylpyrazin-2~karboxylové.
Vybrané signály 'H-NMR (CDC13) delta:
0,95 (3H, d),
1,10 (3H, s),
1,40 (3H,s),
2,65 (3H, s).
-21 CZ 302513 B6
Stupeň 2
Produkt ze stupně I (2,50 g) se rozpustí v dimethylformamidu (l l ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 0°C. K získanému roztoku se přidá l,8- diazabicyklo|5.4.0]-undec-7 en (1,68 g) a po 10 minutách ještě dimethyl sul fát (953 mg). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí vodou a solankou, načež se vysuší nad síranem sodným. Po odpaření se získá (6S,9S,10S,11S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-methoxy karbony 1-10,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17—dodekahydro—3 H-cyklopenta[a] fenanthren—17—yl—ester kyseliny 5methy l py razin-2-karboxy love.
Hmotové spektrum: (ΜΉ) 511.
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (1,92 g) se rozpustí v toluenu (100 ml). Získaným roztokem se probublává plynný HCI po dobu 90 minut a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se rozetře s horkým ethanolem a vysuší, přičemž se získá (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-l 1-hydroxy-17-methoxykarbonyl10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17~dodekahydro-3 H-cyklopenta[a]fenanthren-1 7-ylester kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové.
Způsob E
Stupeň 1
K. ochlazenému (0 °C) roztoku kyseliny 5-acetoxyfuran-2-karboxylové (258 mg) v dimethylformamidu (1 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,508 ml) a potom ještě HATU (556 mg). Získaná suspenze se míchá při okolní teplotě po dobu 10 minut, načež se k ní přidá roztok kyseliny (6S,9S,10S,l 1S, 13S, 16R, 17R>-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-I0,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylové (500 mg) v dimethylformamidu (1 ml). Po 2 hodinách se reakční směs pozvolna přidá k roztoku 0,2M HCI a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a solankou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R, 17R)-9,11 -epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethy 1-3-oxo-ó, 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cykIopenta[a]fenanthren-l7-yl-ester kyseliny 5-acetoxyfuran-2karboxylové.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,5 (eluční soustava: směs dichlormethanu a methanolu). Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (721 mg) se rozpustí v ethylacetátu (25 ml). K získanému roztoku se přidá 1,8-diazabicyklo[4.5.0]undec-7-en (242 mg) a potom ještě dimethyl sul fát (201 mg) a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se zředí 0,2 M HCI. Organická fáze se promyje vodou a solankou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá (6S,9S,I0S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor17-methoxy karbony l-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny 5-acetoxyfuran-2-karboxylové.
Vybrané signály ‘H-NMR (CDCfi) delta:
-22CZ 302513 B6
0,96 (3H, d),
0,98 (3H, s),
Í,40(3H, s),
2,76 (3H, s).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (555 mg) se rozpustí v methanolu (10 ml) a k získanému roztoku se přidá 2M io methanolický roztok hydroxidu sodného (1 ml). Po 1 hodině se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří.
Po přečištění mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá (6S,9S,I0S,l IS,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fIuor17-meth oxy karbony l-10,13,16-trimethy l-3~oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodeka15 hydro-3 H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-yl-ester kyseliny 5-hydroxyfuran-2 -karboxyiové.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,25 (eluční soustava: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1).
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 (250 mg) se rozpustí v toluenu (10 ml) a dioxanu (10 ml). Získaným roztokem se probublává plynný HCI po dobu 10 minut a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluění soustavy tvořené směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, načež se rozetře s etherem, přičemž se získá (6S,9R,10S,llS,13S,16R,17R)-9-chlor-6fluor-11-hy droxy-17-methoxy karbony l-l 0,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H_cyklopenta[a]fenanthren-l 7-yI ester kyseliny 5-hydroxyfuran-2karboxylové.
Způsob F
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,11 -epoxy-6-fluor-l 7-hydroxy-10,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-karboxylová se převede způsobem, který je analogický se způsobem, popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-karboxy-10,13,16-trimethy 1-3-oxo40 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny
3-acet oxy benzoové.
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 se převede způsobem, který je analogický se způsobem popsaným ve stupni 2 způsobu D, na (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyk
10,13,16-trimethy l-3-oxo_6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3 H-cy klopenta[a]fenanthren-l 7-yl-ester kyseliny 3-acetoxy benzoové.
Hmotové spektrum: 552 (M+). *
-23CZ 302513 B6
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni způsobu E, na (6S,9S,10S,l 1S, 13 S, 16R, 17R)- 9,11 epoxy-6-fluor-17-me thoxy kar bony I10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H—cyklopentaja]fenanthren-l 7-ylester kyseliny 3-hydroxybenzoové.
Hmotové spektrum: 510 (M+).
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni způsobu E, na (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9-chlor-6~fluor-l l-hydroxy-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethy l-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cykfopenta[a]fenanthren-l 7-yl-ester kyseliny 3-hydroxybenzoové.
Způsob G
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-hydroxy-l 0,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-karboxylová se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S, 1 OS, 1 1S, 13S, 16R, 17R)-9,11-epoxy-ó-fluor-l I -karboxy-10,13,16-trimethy l-3-oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l7-yl-ester kyseliny 4-methylaminobenzoové. (Retenční doba při HPLC: 0,728 minut, podmínky: kolona Max RP High Resolution, A-0,05% kyselina trifluoroctová ve vodě, B=0,105% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu, gradient 30 až 95 % B v A během 1 minuty při 4 ml/min, 50 °C.
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni 2 způsobu D, na (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl10.13.16- trimethy 1-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-ylester kyseliny 4-methylaminobenzoové.
Hmotové spektrum: 523 (M+).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (42 mg) se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (66 mg) se přidá k získanému roztoku, načež se k tomuto roztoku po 5 minutách přidá ještě methansulfonylchlorid (114 mg). Reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme dimethylformamidem. Získaný roztok se po kapkách přidá k ÍM HCI a rezultující pevný podíl se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá (6S,9S,10S,l IS,13S,16R, 17R)-9,1 l-epoxy 6-fluor-17-methoxykarbony 1-10,13.16- trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-y lester kyseliny 4-(methansulfonylmethylamino)benzoové.
Hmotové spektrum: 601 (M+).
-24CZ 302513 B6
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 (35 mg) se rozpustí v toluenu (10 ml) a získaným roztokem se probublává 5 plynný HCI po dobu 5 minut, načež se tento roztok míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin.
Rezultující pevný produkt se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá (6S,9R,1OS,11S,13 S, 16R, 17R)-9-chlor-ó-fluor-l 1-hydroxy-17-methoxykarbony 1-10.13,16-trimethy l-3-oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro_3H_cyklopenta[a]fenanthren-l7-ylester kyseliny 4-(methansulfonylmethylamino)benzoové.
Způsob H
Stupeň l
K suspenzi kyseliny tereftalové (1 g) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 241 mg), načež se k této suspenzi po 5 minutách přidá 2(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (0,998 g). Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá do vody a vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá mono-(2-tri methy Isilyl ethoxymethyl)ester kyseliny tereftalové. Retenční doba při HPLC: 0,879 minuty, podmínky jako při způsobu G.
Stupeň 2
Kyselina (6S,9S,10S,l 1S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylová se převede způsobem, kterýje analogický se způsobem popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S,10S, 1 IS, 13 S, 16 R,17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-17-karboxy—10,13,16-trimethy 1-3—oxo—
6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny tereftalové.
Retenční doba při HPLC: 1,046 minuty, podmínky jako při způsobu G.
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 se převede způsobem, který je analogický se stupněm 2 způsobu D, na trimethylsilylethoxymethyl-(6S,9S, 10,11S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-methoxy40 karbony 1-10,13,16-trimethy 1-3-oxo-ó,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3 H-cyklopenta[a]-ylester kyseliny tereftalové.
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 (320 mg) se rozpustí v toluenu (10 ml) a získaným roztokem se probublává plynný HCI po dobu 5 minut, načež se roztok míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Vyloučený pevný podíl se oddělí filtrací, rozetře s dichlormethanem a vysuší, přičemž se získá (6S,9R,1 OS, 11S, 13 S, 16R, 17R)-9-chlor-6-fluor-l 1 -hydroxy-17-methoxykarbony l-l 0,13,16-trimethy l-3-oxo-ó,7,8,9, 10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren~l 750 ylmonoester kyseliny tereftalové.
Hmotové spektrum: 575.1 (M+).
-25CZ 302513 B6
Stupeň 5
Produkt ze stupně 4 (24 g) se rozpustí v dimethylformamidu (0,5 ml), načež se k získanému 5 roztoku přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0Jundec-7-en a potom ještě DMS (7g) a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs se potom po kapkách přidá do 1M
HCI a vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší, přičemž se získá 1-methy 1-4[(6S,9S, I OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,11 -epoxy-6-fluor-l 7-meth oxy karbony 1-10,13,16-trimethyl3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren~l 7-y l]ester io kyseliny tereftalové.
Způsob I
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,l 1S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoxy-6-ťluor-l 7hydroxy-l 0,13 J 6-tri methy I3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-karboxylová se převede způsobem, který je analogický se způsobem popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S, 10S,l IS, 13S,I6R,17R)~9,1 l-epoxy~6-fluor-17-karboxy-10,13,16—trimethyl-3—oxo6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l7-yl-ester kyseliny 4-(terc-butoxykarbonylamino)benzoové.
Retenční doba pri HPLC: 0,873 minuty, podmínky jako pri způsobu G.
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 se převede způsobem popsaným ve stupni 2 způsobu D na (6S,9S,10S,11S, 13S, 16R, 17R)~9,1 l-epoxy-6-fluor-l 7-methoxykarbonyl-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,30 8,9,10,1 l,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-17-ylester kyseliny 4(terc-butoxykarbonylamino)benzoové.
Hmotové spektrum: 609,7 (M+).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (510 mg) se rozpustí ve 150 ml toluenu a získaným roztokem se probublává po dobu 5 minut plynný chlorovodík, načež se roztok míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se ponechá vykrystalizovat ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu, přičemž se získá (6S,9R,10S,l lS,13S,16R,17R)-9~chlor-6-fluor-1 l-hydroxy17-methoxykarbonyl-l 0,13,16-trimethyI-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-yl-monoester kyseliny 4-aminobenzoové.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Steroid vzorce IF ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R znamená 5-methyl-2— thienylovou skupinu, N-methy 1-2-pyrroly lovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-methy 1-2-furylovou skupinu, 3-methyl-2-thieny lovou skupinu, 5-methyl-3~ ísoxazolylovou skupinu, 3,5—dimethyl-2-thíeny lovou skupinu, 2,5-dimethyl-3-furylovou skupinu, 4-methyl-2-ťurylovou skupinu, 4—(dimethylamino)fenylovou skupinu, 4—methylfenylovou skupinu, 4-ethyl feny lovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyrimidylovou skupinu nebo 5methyl-2-pyrazinylovou skupinu, nebo označená 16-methylová skupina má konfiguraci beta a R znamená cyklopropylovou skupinu.
- 2. Steroid podle nároku 1, kterým je (6S,9R,10S,llS,l3S,l6R,17R)-9-chlor-6-fluor-llhydroxy-17-methoxykarbonyl-l 0,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenanthren-l 7-ylester kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxylové.
- 3. Steroid podle nároku 1 nebo 2 ve formě adiční soli s kyselinou.
- 4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje jako účinnou látku steroid podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho adiční sůl s kyselinou společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 5» Způsob přípravy steroidů obecného vzorce I, vyznačený tím, že zahrnuje (A) konverzi karboxylové kyseliny vzorce IIH iF (ÍI) ve kterém označená 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R má význam definovaný v nároku 1, nebo ester-tvořícího funkčního derivátu, na jejich methylester; nebo-27 CZ 302513 B6 (B) hydrochloraci sloučeniny vzorce lil ve kterém označená 16-rnethylová skupina má konfiguraci alfa a R má význam definovaný 5 v nároku 1.
- 6. Sloučenina vzorce II definovaná v nároku 5.
- 7. Sloučenina vzorce III definovaná v nároku 5. io15 Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0015876.6A GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024203A3 CZ20024203A3 (cs) | 2003-04-16 |
| CZ302513B6 true CZ302513B6 (cs) | 2011-06-29 |
Family
ID=9894607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024203A CZ302513B6 (cs) | 2000-06-28 | 2001-06-26 | Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6921757B2 (cs) |
| EP (1) | EP1299409B1 (cs) |
| JP (1) | JP4065399B2 (cs) |
| KR (1) | KR100483865B1 (cs) |
| CN (1) | CN1214038C (cs) |
| AR (1) | AR030707A1 (cs) |
| AT (1) | ATE292639T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001283891B2 (cs) |
| BR (1) | BR0112068A (cs) |
| CA (1) | CA2412541C (cs) |
| CZ (1) | CZ302513B6 (cs) |
| DE (1) | DE60109931T2 (cs) |
| EC (1) | ECSP014101A (cs) |
| ES (1) | ES2240499T3 (cs) |
| GB (1) | GB0015876D0 (cs) |
| HK (1) | HK1055974A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0300783A3 (cs) |
| IL (2) | IL153703A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012830A (cs) |
| MY (1) | MY129523A (cs) |
| NO (1) | NO324055B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523194A (cs) |
| PE (1) | PE20020179A1 (cs) |
| PL (1) | PL207722B1 (cs) |
| PT (1) | PT1299409E (cs) |
| RU (1) | RU2277100C2 (cs) |
| SK (1) | SK286690B6 (cs) |
| TW (1) | TWI232868B (cs) |
| WO (1) | WO2002000679A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300202B (cs) |
Families Citing this family (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| CO5310534A1 (es) | 2000-08-05 | 2003-08-29 | Glaxo Group Ltd | Nuevos derivados de androstano anti-inflamatorios |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| CA2445839A1 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
| WO2002100879A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Glaxo Group Limited | Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives |
| GB0125259D0 (en) * | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2003042229A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids |
| GB0127160D0 (en) * | 2001-11-12 | 2002-01-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2003048181A1 (en) * | 2001-12-01 | 2003-06-12 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
| AU2003202044A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-09-09 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
| WO2003062259A2 (en) * | 2002-01-21 | 2003-07-31 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
| GB0202216D0 (en) * | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| JP2005522442A (ja) * | 2002-02-04 | 2005-07-28 | グラクソ グループ リミテッド | 非晶質フルチカゾン２−フロエート、その医薬組成物およびその結晶非溶媒和形態への変換 |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) * | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0217504D0 (en) * | 2002-07-29 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1592422A2 (en) * | 2003-02-11 | 2005-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and inhibitors of tnf alpha synthesis or action |
| TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0316290D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7507745B2 (en) | 2004-02-20 | 2009-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins |
| WO2005089718A2 (en) | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102004025985A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| DE102004025966A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE517908T1 (de) | 2005-01-10 | 2011-08-15 | Glaxo Group Ltd | Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
| BRPI0614290A2 (pt) | 2005-08-08 | 2011-03-22 | Argenta Discovery Ltd | derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos |
| PL2532679T3 (pl) | 2005-10-21 | 2017-09-29 | Novartis Ag | Ludzkie przeciwciała przeciwko IL13 i zastosowania terapeutyczne |
| GB0523656D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523654D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0603783D0 (en) * | 2006-02-24 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0710573A2 (pt) | 2006-04-21 | 2012-02-28 | Novartis Ag | compostos orgánicos, usos e processos para a preparação dos referidos compostos, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| KR20090030347A (ko) | 2006-07-19 | 2009-03-24 | 아스트라제네카 아베 | 신규 트리시클릭 스피로피페리딘 화합물, 이들의 합성 및 이들의 케모킨 수용체 활성의 조절제로서의 용도 |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| EP1894568A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-05 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases |
| CN101516885A (zh) | 2006-09-29 | 2009-08-26 | 诺瓦提斯公司 | 作为pi3k脂质激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物 |
| TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| JP4604129B2 (ja) | 2006-12-19 | 2010-12-22 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体 |
| AU2007342223B2 (en) | 2007-01-10 | 2011-02-24 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| AU2008214214B2 (en) | 2007-02-09 | 2011-09-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| KR20100005730A (ko) | 2007-05-07 | 2010-01-15 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물 |
| PT2444120T (pt) | 2007-12-10 | 2018-01-03 | Novartis Ag | Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac |
| EP2231642B1 (en) | 2008-01-11 | 2013-10-23 | Novartis AG | Pyrimidines as kinase inhibitors |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| CN102089304A (zh) | 2008-05-13 | 2011-06-08 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的奎宁环衍生物 |
| JP5607032B2 (ja) | 2008-05-27 | 2014-10-15 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | フェノキシピリジニルアミド誘導体およびｐｄｅ４仲介疾患状態におけるその使用 |
| EP2300010B1 (en) | 2008-06-10 | 2015-03-04 | Novartis AG | Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers |
| WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
| NZ594157A (en) | 2008-12-30 | 2013-07-26 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders |
| JP2012516345A (ja) | 2009-01-29 | 2012-07-19 | ノバルティス アーゲー | 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール |
| JP2012528140A (ja) * | 2009-05-29 | 2012-11-12 | ファイザー・リミテッド | 新規なグルココルチコイド受容体アゴニスト |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| CA2770873A1 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
| SG10201404886PA (en) | 2009-08-17 | 2014-10-30 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| BR112012008061A2 (pt) | 2009-08-20 | 2016-03-01 | Novartis Ag | compostos de oxima heterocíclica |
| AU2010310449A1 (en) | 2009-10-22 | 2012-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| GB0918922D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminopyridine derivatives |
| GB0918924D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Azaindole derivatives |
| GB0918923D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminothiazole derivatives |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| PH12013501758A1 (en) | 2011-02-25 | 2013-10-14 | Irm Llc | Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
| JP6165733B2 (ja) | 2011-09-16 | 2017-07-19 | ノバルティス アーゲー | Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| US9034879B2 (en) | 2011-09-16 | 2015-05-19 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of CF |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| US9174994B2 (en) | 2011-11-23 | 2015-11-03 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| AU2013243097A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-10-09 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
| WO2014198909A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
| CA2945212A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| CN106458966B (zh) | 2014-04-24 | 2019-05-07 | 诺华股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物 |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| AU2015294889B2 (en) | 2014-07-31 | 2018-03-15 | Novartis Ag | Combination therapy |
| AU2016209930A1 (en) | 2015-01-20 | 2017-07-13 | Novartis Ag | Application unlock using a connected physical device and transfer of data therebetween |
| ES2897697T3 (es) | 2015-07-03 | 2022-03-02 | Novartis Ag | Inhalador adaptado para leer información almacenada en un medio de almacenamiento de datos de un recipiente |
| CN108129537B (zh) * | 2017-12-19 | 2022-03-01 | 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 | 一种糖皮质激素异构体及其制备方法和用途 |
| KR20220019015A (ko) | 2019-06-10 | 2022-02-15 | 노파르티스 아게 | Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체 |
| CA3146109A1 (en) | 2019-08-28 | 2021-03-04 | Novartis Ag | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3528080A (en) * | 1968-04-01 | 1970-09-08 | Gen Motors Corp | Carburetor flow test method |
| US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| US3856828A (en) * | 1972-07-19 | 1974-12-24 | Glaxo Lab Ltd | Anti-inflammatory steroids of the androstane series having a halo-substituted c{11 {14 c{11 {11 alkoxy carbonyl group at the 17{62 {0 position |
| GB1384372A (en) * | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
| US4285937A (en) * | 1976-02-24 | 1981-08-25 | Ciba-Geigy Corporation | Novel androstadiene-17-carboxylic acid esters |
| EP0057401A1 (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-11 | Schering Corporation | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| NL7502252A (nl) * | 1974-02-27 | 1975-08-29 | Pierrel Spa | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmid- del met anti-inflammatoire werking, gevormd ge- neesmiddel verkregen volgens deze werkwijze alsmede werkwijze voor het bereiden van in het geneesmiddel gebruikte nieuwe steroiden. |
| PE44995A1 (es) | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
| JPH08291072A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
| JPH08291073A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 医薬品組成物及びその製造方法 |
-
2000
- 2000-06-28 GB GBGB0015876.6A patent/GB0015876D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-20 EC EC2001004101A patent/ECSP014101A/es unknown
- 2001-06-26 MY MYPI20013015A patent/MY129523A/en unknown
- 2001-06-26 DE DE60109931T patent/DE60109931T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 ES ES01962783T patent/ES2240499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 MX MXPA02012830A patent/MXPA02012830A/es active IP Right Grant
- 2001-06-26 CZ CZ20024203A patent/CZ302513B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 NZ NZ523194A patent/NZ523194A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 RU RU2003100504/04A patent/RU2277100C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 KR KR10-2002-7017949A patent/KR100483865B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 PE PE2001000620A patent/PE20020179A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-26 WO PCT/EP2001/007249 patent/WO2002000679A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-26 AU AU2001283891A patent/AU2001283891B2/en not_active Ceased
- 2001-06-26 EP EP01962783A patent/EP1299409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 TW TW090115444A patent/TWI232868B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 PT PT01962783T patent/PT1299409E/pt unknown
- 2001-06-26 US US10/312,021 patent/US6921757B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 PL PL358428A patent/PL207722B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 HU HU0300783A patent/HUP0300783A3/hu unknown
- 2001-06-26 AU AU8389101A patent/AU8389101A/xx active Pending
- 2001-06-26 BR BR0112068-9A patent/BR0112068A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 AR ARP010103032A patent/AR030707A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-26 CA CA002412541A patent/CA2412541C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 JP JP2002505801A patent/JP4065399B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 SK SK1813-2002A patent/SK286690B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 AT AT01962783T patent/ATE292639T1/de active
- 2001-06-26 IL IL15370301A patent/IL153703A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-26 CN CNB018117430A patent/CN1214038C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-26 IL IL153703A patent/IL153703A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-27 NO NO20026253A patent/NO324055B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-08 ZA ZA200300202A patent/ZA200300202B/xx unknown
- 2003-10-22 HK HK03107633A patent/HK1055974A1/xx unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| US3528080A (en) * | 1968-04-01 | 1970-09-08 | Gen Motors Corp | Carburetor flow test method |
| GB1384372A (en) * | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
| US3856828A (en) * | 1972-07-19 | 1974-12-24 | Glaxo Lab Ltd | Anti-inflammatory steroids of the androstane series having a halo-substituted c{11 {14 c{11 {11 alkoxy carbonyl group at the 17{62 {0 position |
| US4285937A (en) * | 1976-02-24 | 1981-08-25 | Ciba-Geigy Corporation | Novel androstadiene-17-carboxylic acid esters |
| EP0057401A1 (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-11 | Schering Corporation | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302513B6 (cs) | Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob | |
| AU2001283891A1 (en) | 9.Alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group | |
| US9096639B2 (en) | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylene phenyl derivatives, methods for the production thereof and use thereof for treating diseases | |
| JPH08508278A (ja) | 新規プレドニソロン誘導体 | |
| WO2009085880A2 (en) | C-21 thioethers as glucocorticoid receptor agonists | |
| JP2010522732A (ja) | 鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト | |
| SK9792003A3 (en) | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy | |
| US5885992A (en) | Triterpene derivative and medicinal composition | |
| ES2279970T3 (es) | Polimorfo b de un ester dodecahidrociclopenta(a)fenantrenilico de acido tiofenocarboxilico conocido. | |
| CA2912400A1 (en) | Methods for treatment of inflammatory conditions using s-[4-(3-fluoro-3-methylbutyryloxy)but-2-ynyl]6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(furan-2-yl)carbonyloxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17.beta.-carbothioate | |
| AU2010260177A1 (en) | Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof | |
| JP2009517425A (ja) | 複素芳香族スルホンアミドプロドラッグ | |
| DE2920726A1 (de) | Neue kortikoide, ihre herstellung und verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140626 |