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KR20090030347A - 신규 트리시클릭 스피로피페리딘 화합물, 이들의 합성 및 이들의 케모킨 수용체 활성의 조절제로서의 용도 - Google Patents

신규 트리시클릭 스피로피페리딘 화합물, 이들의 합성 및 이들의 케모킨 수용체 활성의 조절제로서의 용도 Download PDF

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KR20090030347A
KR20090030347A KR1020097003296A KR20097003296A KR20090030347A KR 20090030347 A KR20090030347 A KR 20090030347A KR 1020097003296 A KR1020097003296 A KR 1020097003296A KR 20097003296 A KR20097003296 A KR 20097003296A KR 20090030347 A KR20090030347 A KR 20090030347A
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KR
South Korea
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formula
compound
chloro
oxy
spiro
Prior art date
Application number
KR1020097003296A
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English (en)
Inventor
배리 엘킨스
데이비드 에니스
토마스 에릭슨
스코트 깁슨
에릭 꾸
이안 하쌀
마틴 헴머링
보-괴란 요셉슨
스베틀아나 이바노바
산토시 카비타케
시타나 수레쉬 쿠마
비노드 쿠마
시다 린게샤
마거리트 멘소니데스-하세마
에릭 메리피엘드
존 모
존 파베이
오스틴 핌
제임스 루버슨
마이크 로저스
호칸 슐츠
퍼 스트란드베르크
왕 젱유
마틴 쿠퍼
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아스트라제네카 아베
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Publication date
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Abstract

본 발명에는 하기 화학식 I의 화합물이 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112009009964494-PCT00167
상기 식 중, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R10은 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함한 제약 조성물 및 요법에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 화합물의 제조 방법 및 이의 제조에 유용한 새로운 중간체에 관한 것이다. 그외에도, 본 발명은 새로운 화합물의 염 및 다형체 형태, 및 이의 제조에 관한 것이다.
트리시클릭 스피로피페리딘 화합물, 케모킨 수용체

Description

신규 트리시클릭 스피로피페리딘 화합물, 이들의 합성 및 이들의 케모킨 수용체 활성의 조절제로서의 용도 {NOVEL TRICYCLIC SPIROPIPERIDINE COMPOUNDS, THEIR SYNTHESIS AND THEIR USES AS MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY}
본 발명은 신규 화합물, 상기 화합물을 함유한 제약 조성물 및 요법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 이의 제조에 유용한 새로운 중간체에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 새로운 화합물의 염 및 다형체 형태, 및 이의 제조에 관한 것이다.
폐의 본질적인 기능은 취약한 구조를 필요로 하며, 이는 오염물질, 미생물, 알레르겐 및 발암물질을 비롯한 환경에 대해 수없이 노출된다. 생활 양식의 선택 및 유전적 구성의 상호작용으로부터 발생된 숙주 인자는 이러한 노출에 대한 반응에 영향을 미친다. 폐의 상해 및 감염은 다양한 호흡계 질환 (또는 호흡기 질환)을 일으킬 수 있다. 다수의 이러한 질환은 공중 보건의 중요성을 크게 한다. 호흡기 질환에는 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 직업성 폐 질환, 폐암, 결핵, 섬유증, 진폐증, 폐렴, 기종, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 천식이 포함된다.
상기 중에서 가장 일반적인 호흡기 질환은 천식이다. 천식은 일반적으로 간 헐적 기류 폐색으로부터 발생하는 임상 증상을 갖는 기도의 염증성 장애로서 정의된다. 이것은 씨근거림(wheezing), 호흡곤란 및 기침의 발작을 임상적 특징으로 한다. 이것은 유병율 및 중증도가 증가되고 있는 것으로 나타난 만성 무력 장애이다. 개발도상국 인구 중 15％의 어린이 및 5％의 성인이 천식에 걸린 것으로 평가된다. 따라서, 요법은 증상을 제어하는 것을 목적으로 하여, 정상적인 생활을 가능하게 하고, 동시에 근본적인 염증을 치료하기 위한 기반을 제공해야 한다.
COPD는 정상 호흡을 방해할 수 있는 거대군의 폐 질환을 지칭하는 용어이다. 현행 임상학적 지침에서 COPD는 완전히 가역적이지는 않은 기류 제한을 특징으로 하는 질환 상태로서 정의된다. 기류 제한은 일반적으로 유독성 입자 및 기체에 대한 폐의 이상 염증성 반응과 연관되며 진행성이다. 이러한 입자 및 기체의 가장 주된 기여 원인은 적어도 서구 세계에서는 담배 연기이다. COPD 환자는 기침, 짧은 숨 및 과량의 담생성을 비롯한 다양한 증상을 갖고; 이러한 증상은 호중구, 대식세포 및 상피 세포를 비롯한 다수의 세포 구획의 기능이상으로부터 발생한다. COPD에 포함되는 가장 중요한 2가지 상태는 만성 기관지염 및 기종이다.
만성 기관지염은 점액 생성의 증가 및 다른 변화를 야기하는 장기-정체성 기관지 염증이다. 환자의 증상은 기침 및 객담(expectoration of sputum)이다. 만성 기관지염은 보다 빈번하고 심각한 호흡기 감염, 기관지 협착 및 막힘, 호흡 곤란 및 무력화를 유도할 수 있다.
기종은 폐포 및/또는 가장 작은 기관지의 말단에 영향을 미치는 만성 폐 질환이다. 폐는 그의 신축성을 잃고, 따라서 폐의 이러한 영역은 확장된다. 이러한 확장된 영역은 탁한 공기를 포획하고, 이것을 신선한 공기와 효과적으로 교환하지 못한다. 이것은 호흡곤란을 일으키고, 혈액으로 전달되는 산소를 불충분하게 할 수 있다. 기종에 걸린 환자에서의 주된 증상은 숨가쁨이다.
WO01/098273은 제약으로서, 특히 케모킨 수용체 (특히 CCR1 케모킨 수용체) 조절제로서의 활성을 갖는 화합물, 이의 염 및 제약 제제, 및 다양한 질환의 치료에서 이들의 가능한 용도를 기재한다. CCR1 수용체에서 작용하는 약물에 대한 바람직한 성질은, 상기 약물이 높은 효능을 갖는다는 것이며, 예를 들어 CCR1 수용체의 활성을 억제하는 이의 능력에 의해 측정된다. 또한, 상기 화합물은 hERG (human-ether-a-go-go-related-gene)-코딩된 칼륨 채널에 대해 저활성을 나타내는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, hERG 결합에 대한 시험관내 저활성은 생체내 저활성을 나타낸다.
본 발명의 발명자들은 CCR1 수용체 활성을 조절하고 특히 유익한 선택 성질을 갖는 새로운 화합물을 확인한 바 있다.
CCR1 케모킨 수용체 CCR1 (케모킨 수용체 1)은 상이한 자가면역성, 염증성, 증식성, 과증식성 및 면역원성 매개 질환, 예를 들어 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환에 영향을 미치는 조직에서 고도로 발현된다. 추가로, 염증 세포 (예를 들어 호중구 및 단핵구/대식세포)는 단백질분해 효소, 산화제 및 약리학적 매개자의 분비에 의해 호흡기 질환, 예컨대 COPD의 병리에 기여한다. 이들 세포는 폐 조직에서의 축적 및 활성화를 위해 CCR1의 기능에 의존적이다.
케모킨 수용체의 활성화를 조절하는 트리시클릭 스피로 피페리딘 또는 스피 로피롤리딘의 범위는 예를 들어 WO2004/005295, WO2005/037814, WO2005/049620, WO2005/061499 및 WO2005/054249에 기재되어 있다.
CCR1 수용체에서 작용하는 약물에 대한 바람직한 성질은, 상기 약물이 높은 효능을 갖는다는 것이며, 예를 들어 CCR1 수용체의 활성을 억제하는 이의 능력에 의해 측정된다. 또한, 상기 약물 효능을 더 향상시키기 위해 양호한 선택성 및 약동학적 성질을 보유한 약물이 바람직하다. 그 예로서, 이러한 약물은 hERG-코딩된 칼륨 채널에 대해 저활성을 나타내는 것이 바람직할 수 있다. 이와 관련하여, hERG 결합에 대한 시험관내 저활성은 생체내 저활성을 나타낸다.
도 1. 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 A의 S-거울상이성질체의 X-선 분말 회절도.
도 2. 2-{2-클로로-5-{[(2R)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산의 R-거울상이성질체의 X-선 분말 회절도.
도 3. 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 B의 S-거울상이성질체의 X-선 분말 회절도.
도 4. 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸 프로판산 형태 C의 S-거울상이성질체의 X-선 분말 회절도.
도 5. 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 D의 S-거울상이성질체의 X-선 분말 회절도.
도 6. 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 F의 S-거울상이성질체의 X-선 분말 회절도.
도 7. 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 G의 S-거울상이성질체의 X-선 분말 회절도.
도 8. 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 히드로클로라이드의 S-거울상이성질체의 X-선 분말 회절도.
도 9. 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 나트륨 히드록시드의 S-거울상이성질체의 X-선 분말 회절도.
본 발명에 따라서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112009009964494-PCT00001
상기 식 중,
R1은 할로겐이고;
R3은 수소 또는 히드록실이고;
R10은 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
R4는 -CONR8R9, -N(H)C(O)R11 또는 -N(H)C(O)NR8R9이고, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 - 7시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 히드록시 기로 임의로 치환된 4 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R11은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬, 아다만틸, C5 - 6시클로알케닐, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한 포화 또는 불포화된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 고리계이고, 이들 각각은 니트로, 히드록실, 옥소, 할로, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 페닐 또는 -NHC(O)R2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R2는 C1 - 6알킬, 아미노 또는 페닐이고;
R5는 수소 또는 할로이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 7원의 포화 시클로알킬 기를 형성한다.
본 발명의 화합물은 양호한 CCR1 및 CCR3 억제 활성을 보인다. 또한, 이들은 특히 hERG-코딩된 칼륨 채널에 대한 친화도가 낮고, 이에 따라 안전 범위와 관련하여 유리하다.
한 실시양태에서, R1은 염소 또는 불소이다. 또다른 실시양태에서, R1은 염소이다.
또다른 실시양태에서, R3은 히드록실이다.
추가 실시양태에서, R10은 수소 또는 메틸이다. 예를 들어, R10은 수소이다.
한 실시양태에서, R4는 -CONR8R9 또는 -N(H)C(O)NR8R9이고, 여기서 R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다. 적합한 기 R8 및 R9는 수소 또는 C1 - 6알킬, 예컨대 메틸로 부터 선택된다. 한 실시양태에서, R8은 수소이고, R9는 메틸이다. 또다른 실시양태에서, R8 및 R9는 둘다 메틸이다.
또다른 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 히드록시 기로 임의로 치환된 4 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. R8 및 R9, 및 이들이 부착된 질소 원자에 대한 헤테로시클릭 기의 예에는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐, 및 피롤리디닐이 포함된다.
별도 실시양태에서, R4는 기 -N(H)C(O)R11이고, 여기서 R11은 상기 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, R11은 수소, C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬로부터 선택된다. 예를 들어, R11은 수소 또는 C1 - 6알킬, 예컨대 메틸이다. 또다른 실시양태에서, R11은 C1 - 6알킬, 예컨대 메틸이다.
추가의 실시양태에서, R5는 수소 및 염소이다. 예를 들어, R5는 염소이다. 또다른 실시양태에서, R5는 수소이다.
한 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬, 예컨대 메틸로부터 선택된다. 예를 들어, R6 및 R7은 둘다 메틸이거나, 또는 R6 및 R7은 둘다 수 소이다.
또다른 실시양태에서, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 7원의 포화 시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필 또는 시클로헥실을 형성한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 명세서에서 기가 "상기 정의된" 것으로 한정되는 경우, 상기 기는 맨처음 언급된 가장 넓은 정의를 포함할 뿐만 아니라 이들 기에 대한 각각 및 모든 다른 정의도 포함함을 이해한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 명세서에서 'C1 -6'은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 기를 의미한다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘다를 포함하고, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실일 수 있다. 용어 C1 -4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 tert-부틸일 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알케닐"은 직쇄 및 분지쇄 알케닐 기 둘다를 포함한다. 용어 "C2 - 6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖고, 이에 제한되지 않지만, 비닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 크로틸, 펜테닐 또는 헥실일 수 있고, 부테닐 기는, 예를 들어 부텐-2-일, 부텐-3-일 또는 부텐-4-일일 수 있다.
용어 "알콕시"는, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 -O-R (여기서, R은 탄화수 소 라디칼로부터 선택됨)의 라디칼을 지칭한다. 용어 "알콕시"에는, 이에 제한되지 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 또는 프로파르길옥시가 포함된다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 임의로 치환된 부분 또는 완전 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 가교 탄화수소 고리계를 지칭한다. 용어 "C1 - 6시클로알킬"은, 이에 제한되지 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "시클로알케닐"은 임의로 치환된 부분 또는 완전 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 가교 탄화수소 고리계를 지칭한다. 용어 "C5 - 6시클로알케닐"은, 이에 제한되지 않지만, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐일 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "3 내지 7원의 포화 시클로알킬 기"는 탄소 원자 이외에 질소 및 황의 산화된 형태 및 염기성 질소의 임의의 4급화 형태를 비롯한 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리계를 지칭하며, 이에 제한되지 않지만, 시클로프로판, 옥시란, 시클로부탄, 아제티딘, 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤질, 푸란, 티오펜, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 피라진 또는 아제판을 포함한다.
용어 "질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 고리계" 및 용어 "4 내지 7원의 헤테로시클릭 고리"는 1 내지 3개의 융합된 고리를 포함하고 임의로는 시클릭 열에서 공유된 6, 10 또는 14개의 π 원자를 갖고 탄소 원자 이외에도 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 탄화수소 잔기를 지칭한다. 융합된 고리계에는, 이에 제한되지 않지만, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 나프탈렌, 크로만, 퀴나졸린, 펜옥사진, 아줄렌, 아다만탄, 안트라센 또는 페녹사진이 포함된다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -NRR' (여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 탄화수소 라디칼로부터 선택됨)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 요오드, 염소 또는 브롬일 수 있다.
본 명세서 전체에서 본 발명의 화합물의 고리 상의 치환기의 수 및 성질은 입체적으로 바람직하지 않은 조합을 피하도록 선택될 것임을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어 (ACDLabs 8.0/Name(IUPAC))의 도움으로 명명하였다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112009009964494-PCT00002
상기 식 중, R4, R6, R7 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 다른 예는 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112009009964494-PCT00003
상기 식 중, R1, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 중심을 포함하여 본래 키랄성일 수 있다. 화합물이 키랄인 경우, 이것은 단일 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체의 형태로 존재할 수 있거나, 또는 이것은 라세미 혼합물을 비롯한 임의의 비율의 이러한 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 따라서, 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다. 다양한 광학 이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 이용하여 화합물의 라세미 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로, 광학 이성질체는 비대칭 합성, 또는 광학 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해 수득될 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태는 R3이 히드록시인 경우에 나타난다. 이러한 화합물은 적합하게는 하기 화학식 IC의 S 이성질체 형태 또는 이의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112009009964494-PCT00004
상기 식 중, R1, R4, R5, R6, R7 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
(4-(아세틸아미노)-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세트산;
(4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'- 피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세트산;
(4-(아세틸아미노)-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세트산;
{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}아세트산;
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리 딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산;
{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}아세트산;
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산;
(2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}페녹시)아세트산;
2-{2-클로로-5-{[(2R)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산;
2-{2-클로로-5-{3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로판산; 및
2-[5-{[(2S)-3-(7-tert-부틸-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-2-클로로-4-(메틸카르바모일)페녹시]-2-메틸프로판산,
또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
또한 화학식 I의 화합물 및 이의 염이 양쪽성 이온 (내부 염)으로서 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 화학식 I의 대표 화합물 및 본 발명의 실시예는 또한 이들 양쪽성 이온 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염은 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태, 및 비수화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함한다.
상기 화학식 I의 화합물은 이의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 헤미푸마레이트, 푸로에이트, 숙시네이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 크시나포에이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 메시틸렌술포네이트, 질산, 1,5-나프탈렌-디술포네이트, p-크실렌술포네이트, 아스파르테이트 또는 글루타메이트로 전환될 수 있다.
이들은 또한 염기 부가염, 예컨대 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 전이 금속 염, 예컨대 아연 염, 유기 아민 염, 예를 들어 트리에틸아민, 디에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 피페라진, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 콜린 또는 2-아미노에탄올 또는 아미노산, 예를 들어 라이신 또는 아르기닌의 염을 포함할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 또한 내부 염 (양쪽성 이온) 형태를 포함한다. 한 실 시양태는 양쪽성 이온 형태인 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
(4-(아세틸아미노)-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세트산, 히드로클로라이드;
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 나트륨 히드록시드;
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 히드로클로라이드;
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로판산 트리플루오로아세테이트;
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로판산 p-톨루엔술포네이트;
2-{2-클로로-5-{3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로판산 트리플루오로아세테이트; 및
2-[5-{[(2S)-3-(7-tert-부틸-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-2-클로로-4-(메틸카르바모일)페녹시]-2-메틸프로판산 트리플루오로아세테이트
로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산에 관한 것이다.
약물 조성물의 제제에서, 약물 성분이 편리하게 취급되고 가공될 수 있는 형태인 것이 중요하다. 이것은 상업적으로 실행가능한 제조 방법을 얻는 관점에서뿐만 아니라, 이후 활성 화합물을 포함하는 제약 제제의 제조 관점에서도 중요하다.
추가로, 약물 조성물의 제조에서, 환자에게 투여된 후 확실하고 재생가능하고 일정한, 약물의 혈장 농도 프로파일을 제공하는 것이 중요하다.
추가로, 일부 결정질 형태는 예를 들어 특히 흡입 투여의 특정 방법을 위해 보다 적합할 수 있다. 또한, 일부 결정질 형태의 투여 프로파일은 서로 상이할 수 있다.
활성 성분의 화학적 안정성, 고체 상태 안정성 및 "반감기"는 또한 매우 중요한 인자이다. 약물 성분, 및 이를 함유하는 조성물은 바람직하게는 활성 성분의 물리화학적 특징 (예를 들어, 그의 화학 조성, 밀도, 흡수성 및 용해도)의 유의한 변화를 나타내지 않으면서, 적절한 기간 동안 효과적으로 저장될 수 있어야 한다. 또한, 가능한 한 화학적으로 순수한 형태로 약물을 제공할 수 있는 것도 중요하다.
당업자는 전형적으로 약물이 안정한 결정질 형태와 같은 안정한 형태로 쉽게 얻어질 수 있다면, 취급 용이성, 적합한 제약 조성물의 제조 용이성, 및 보다 믿을만한 용해도 프로파일과 관련된 이점이 제공될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 순수한 결정질 형태, 예를 들어 40％ 이상이 결정질, 50％ 이상이 결정질, 60％ 이상이 결정질, 70％ 이상이 결정질 또는 80％ 이상이 결정질이다. 결정도는 통상의 X-선 회절계 기술에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 40％, 50％, 60％, 70％, 80％ 또는 90％ 내지 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 100％ 결정질이다.
X-선 분말 회절 피크는 본원에서 (2θ 도 단위로) 나타내는 경우, 오차 한계는 미국 약전(the United States Pharmacopeia)의 X-선 회절에 대한 일반 챕터 (USP941)와 일치한다 (문헌 [the United States Pharmacopeia Convention. X-ray diffraction, General 시험 <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089] 참조)는 것을 주의해야 한다.
본 발명의 한 실시양태는 화합물 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산에 관한 것으로서, 이것은 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (2θ 도로 표현됨) (형태 A)를 나타낸다:
(1) 5.1, 10.2 및 12.9, 또는
(2) 5.1, 8.9 및 13.2, 또는
(3) 8.9, 10.2, 12.9, 15.1, 17.0 및 21.2, 또는
(4) 5.1, 8.9, 10.2, 14.6, 15.4, 21.2 및 25.8, 또는
(5) 5.1, 8.9, 10.2, 12.6, 14.6, 15.1 및 17.0, 또는
(6) 5.1, 10.2, 12.6, 13.2, 14.6, 15.1, 17.0, 17.9, 21.2 및 21.8, 또는
(7) 5.1, 8.9, 10.2, 12.6, 13.2, 14.6, 14.9, 16.4, 19.2, 21.8 및 27.1, 또는
(8) 5.1, 8.9, 10.2, 12.6, 12.9, 13.2, 14.6, 14.9, 15.1, 15.4, 16.4, 17.9, 19.2, 20.0, 21.8 및 25.8.
본 발명의 또다른 실시양태는 화합물 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산에 관한 것으로서, 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (2θ 도로 표현됨) (형태 C)를 나타낸다:
(1) 4.5, 8.9 및 12.8, 또는
(2) 4.5, 8.6 및 10.6, 또는
(3) 4.5, 8.9, 10.6, 12.8, 14.8 및 17.6, 또는
(4) 8.6, 8.9, 12.8, 13.9, 15.7, 16.6 및 18.8, 또는
(5) 4.5, 8.6, 8.9, 10.6, 13.9, 15.7, 16.0, 16.6 및 17.9, 또는
(6) 4.5, 8.9, 10.6, 12.8, 13.9, 14.8, 15.7, 17.6, 18.8 및 20.0, 또는
(7) 4.5, 8.6, 8.9, 10.6, 12.8, 13.9, 15.7, 16.0, 16.6, 17.9, 18.8, 20.0, 20.9 및 21.2.
본 발명의 추가의 실시양태는 화합물 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산에 관한 것으로서, 이것은 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (2θ 도로 표현됨) (형태 F)를 나타낸다:
(1) 7.5, 9.2 및 10.7, 또는
(2) 7.5, 8.9 및 11.1, 또는
(3) 7.5, 8.9, 9.2, 11.1, 12.2 및 16.3, 또는
(4) 8.9, 9.2, 10.7, 11.1, 11.7, 12.2 및 15.1, 또는
(5) 7.5, 8.9, 9.2, 10.7, 11.7, 12.2, 13.8, 15.1, 16.7 및 18.5, 또는
(6) 7.5, 8.9, 9.2, 11.1, 11.9, 13.8, 15.1, 16.3, 17.8, 18.3, 18.7 및 20.9, 또는
(7) 7.5, 8.9, 9.2, 10.7, 11.1, 11.7, 12.2, 13.8, 15.1, 18.3, 18.7, 19.7, 21.4, 22.3 및 24.0, 또는
(8) 7.5, 9.2, 10.7, 11.7, 11.9, 12.2, 13.8, 15.1, 16.3, 16.7, 17.8, 18.3, 19.2, 19.7, 20.9, 21.4 및 22.3.
본 발명의 한 실시양태는 화합물 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산에 관한 것으로서, 이것은 적어도 하기의 특징 적인 X-선 분말 회절 피크 (2θ 도로 표현됨) (형태 G)를 나타낸다:
(1) 4.8, 12.2 및 15.4, 또는
(2) 4.8, 9.7 및 13.7, 또는
(3) 9.7, 13.7, 14.5, 15.6, 17.1 및 20.3, 또는
(4) 4.8, 13.7, 14.5, 15.4, 16.3, 17.1 및 20.3, 또는
(5) 4.8, 9.7, 13.7, 14.5, 15.6, 16.3 및 19.7, 또는
(6) 9.7, 12.2, 13.7, 14.5, 15.6, 16.3, 19.4, 20.3, 21.4 및 23.1, 또는
(7) 9.7, 13.7, 14.5, 15.6, 16.3, 19.7, 20.3, 20.8, 21.4, 23.1 및 25.5, 또는
(8) 4.8, 9.7, 12.2, 13.7, 15.4, 16.3, 17.1, 19.4, 19.7, 20.3, 20.8, 21.4, 23.1 및 25.5.
본 발명의 또다른 실시양태는 화합물 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 히드로클로라이드에 관한 것으로서, 이것은 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (2θ 도로 표현됨)를 나타낸다:
(1) 7.6, 7.9, 20.6, 21.3, 22.9 및 23.8, 또는
(2) 9.7, 13.7, 14.5, 16.2, 16.4, 19.6, 20.6, 21.3, 22.4, 22.9 및 23.8, 또는
(3) 5.5, 7.6, 7.9, 13.4, 14.5, 15.2, 15.9, 16.2, 16.4, 19.6, 20.6, 21.3, 22.4, 22.9 및 23.8.
본 발명의 추가 실시양태는 화합물 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 나트륨 히드록시드에 관한 것으로서, 이것은 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (2θ 도로 표현됨)를 나타낸다:
(1) 7.6, 8.6 및 18.4, 또는
(2) 5.6, 7.6, 8.6, 13.1, 17.0 및 18.4.
또다른 실시양태는 도 1 내지 9에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 실질적으로 순수한 화합물 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산에 관한 것이다.
방법
본 발명의 화합물은 WO2004/005295에 기재된 것과 유사한 경로에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 추가로
(a) R3이 히드록실 기인 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키거나
Figure 112009009964494-PCT00005
Figure 112009009964494-PCT00006
(식 중,
R1, R4, R5, R6, R7 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고,
R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체임);
(b) R3이 히드록실 기인 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나
Figure 112009009964494-PCT00007
Figure 112009009964494-PCT00008
(식 중,
R1, R4, R5, R6, R7 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고,
R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체임);
(c) 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키거나
Figure 112009009964494-PCT00009
(식 중,
L1은 이탈기 (예컨대 히드록실 기, p-톨루엔술포닐옥시 (토실레이트) 또는 메틸술포닐옥시 (메실레이트))이고,
R4, R5, R6, R7 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고,
R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이고,
R3'는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같은 R3, 또는 -O-P (P는 적합한 보호기임)임);
(d) 하기 화학식 VII의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 상기 정의된 화학식 V의 화합물과 반응시키거나
Figure 112009009964494-PCT00010
(식 중,
R1, R3 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고,
L2는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 특히 염소임);
(e) R4가 기 -N(H)C(O)R11을 나타내는 경우, 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키거나
Figure 112009009964494-PCT00011
Figure 112009009964494-PCT00012
(식 중,
R1, R3, R5, R6, R7, R10 및 R11은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고,
R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이고,
L3은 이탈기 (예컨대 히드록실 또는 할로겐, 예를 들어 염소)임);
(f) R4가 기 -CONR8R9를 나타내는 경우, 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키거나
Figure 112009009964494-PCT00013
HNR8R9
(식 중,
R1, R3, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고,
R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이고,
L4는 이탈기 (예컨대 히드록시 또는 할로겐, 예를 들어 염소)임); 또는
(g) 하기 화학식 XIII의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시키고
Figure 112009009964494-PCT00014
Figure 112009009964494-PCT00015
(식 중,
R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고,
L5는 이탈기, 예컨대 할로겐, 특히 브롬이고,
R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체임);
이후 목적하는 경우 또는 필요한 경우,
i) 수득된 화학식 I의 한 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및
iii) 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계
중 하나 이상을 수행하는 것
을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
당업자에게 명백할 것과 같이, S-거울상이성질체 (즉, 부착된 히드록시로서 R3을 갖는 입체 중심에서 S 배열을 갖는 화합물)가 합성되는 경우, 중간체 III, IV, VI, VII, IX, XI 및 XIII은 상응하는 S 배열을 가질 수 있어서 상기 배열은 최종 생성물에서 유지된다는 것을 확실하게 한다.
방법 (a) 내지 (f)는 편리하게는 용매, 예를 들어 유기 용매, 예컨대 알콜 (예를 들어 메탄올 또는 에탄올), 탄화수소 (예를 들어 톨루엔), THF 또는 시아니드 (예를 들어 아세토니트릴 또는 부티로니트릴) 중에서, 예를 들어 15℃ 이상, 예컨대 20 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있다.
방법 (b)는 전형적으로 수소화나트륨과 같은 염기의 사용이 필요하다. 기타 적합한 염기로는, 예를 들어 리튬 디이소프로필아민 또는 리튬 헥사메틸디실아지드가 사용될 수 있다.
방법 (d)에서, 적합한 이탈기 L2의 선택은 당업자에게 통상적인 것이다. 적합한 이탈기는, 예를 들어, 하기 화학식 XV의 화합물과 DEAD (디에틸 아조디카르복실레이트) 및 Ph3P의 반응에 의해 형성될 수 있다.
Figure 112009009964494-PCT00016
상기 식 중, R1, R3 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다.
그러나, 기타 이탈기 (예를 들어 Cl, Br, 토실레이트 (4-톨루엔술포네이트), 메실레이트 (메탄술포네이트))의 사용도 가능하다.
방법 (d) 또는 방법 (g)는 전형적으로 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기, 또는 3급 아민 N-에틸디이소프로필아민 또는 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)과 같은 임의의 기타 적절한 염기의 사용이 필요할 수 있다.
당업자들은 본 발명의 방법에서 출발 시약 또는 중간체 화합물에서의 특정 관능기, 예컨대 카르복실, 히드록실 또는 아미노 기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기를 제거하는 단계를 포함한다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973); 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
예를 들어, 본 발명의 방법에서, R14는 COOP' (여기서, P'는 적합한 보호기 (예를 들어 메틸 또는 에틸)임)일 수 있다. 반응 후에, 에스테르를 가수분해시켜 필요한 산 관능기 (또는 그의 염)을 수득할 수 있다. 그러나, 당업자는 카르복시 기가 다른 관능기 (에스테르 제외)(이들을 제거함에 따라 목적하는 산 관능기 (또는 그의 염)을 수득함)에 의해 보호될 수 있음을 인지할 것이다.
화학식 II, IV, VII, X, XII, XIII 및 XIV의 화합물은 시판 구입가능하거나, 또는 문헌 (특히 WO2004/005295)에 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 III, V, VI, IX 및 XI의 중간체 및 이들의 염은 신규하고, 본 발명의 독립적인 측면을 포함한다. 이들은 일반적으로 통상적인 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
한 실시양태는, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
<화학식 III>
Figure 112009009964494-PCT00017
상기 식 중, R4, R5, R6, R7 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같거나, 또는 이의 보호된 유도체이고, R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이다.
또다른 실시양태는 적합한 염기의 존재하의 화학식 V의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 V>
Figure 112009009964494-PCT00018
상기 식 중, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고,
R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이다.
추가의 실시양태는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
<화학식 VI>
Figure 112009009964494-PCT00019
상기 식 중, L1은 이탈기이고, R4, R5, R6, R7 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이고, R3'는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같은 R3, 또는 -O-P (여기서 P는 보호기임)이다.
또다른 실시양태는 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
<화학식 IX>
Figure 112009009964494-PCT00020
상기 식 중, R1, R3, R5, R6, R7 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이다.
또한 추가 실시양태는 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
<화학식 XI>
Figure 112009009964494-PCT00021
상기 식 중, R1, R3, R5, R6, R7 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이고, L4는 이탈기이다.
그러나, 특히 화학식 III의 화합물은 친핵성 방향족 치환 반응 (SnAr)을 포함한 경로를 이용하여 적합하게 제조된다.
예를 들어, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure 112009009964494-PCT00022
상기 식 중, R5 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, R4'는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같은 R4, 또는 니트로 기 또는 아미노 기이고, Rx는 히드록시 또는 히드록시 보호기이고, Q는 OH, OP (여기서 P는 알콜-보호기임) 또는 OC(R6)(R7)(R14) (여기서 R6, R7 및 R14는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같음)이다. 이탈기 L6의 적합한 예로는 술포네이트, 토실레이트, 노실레이트 및 메실레이트, 및 할로, 예컨대 브로마이드가 포함된다. 적합한 히드록시 보호기 Rx는 아세틸을 포함한다.
화학식 XVI의 활성화된 디올은 표준 기술을 이용하여 염기로 처리함으로써 에폭시드로 전환시킬 수 있다. 적합한 알칼리 금속 염기로는, 이에 제한되지 않지만, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드가 포함된다.
Q가 기 OH 또는 OP인 경우, 이것은 추후에 방법 (g)와 관련하여 상기 기재된 바와 같은 염기의 존재하에 화학식 XIV의 화합물과의 반응에 의해 기 OC(R6)(R7)(R14) (여기서 R6, R7 및 R14는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같음)로 전환될 수 있다. R4'가 니트로인 경우, 이것은 아미노로 환원된 후에 아세틸화되어 통상의 화학 방법을 이용하여 기 R4를 형성할 수 있다. 유사하게, R4'가 아미노인 경우, 이것은 통상의 화학 방법을 이용한 아세틸화에 의해 기 R4로 전환될 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은 적합하게는 예를 들어 아세트산 중 화학식 RxL6의 화합물, 예컨대 HBr 또는 아세틸 브로마이드, 및 염기 (전형적으로 알칼리 금속 염 기, 이에 제한되지 않지만, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드를 포함함)와의 반응에 의한 하기 화학식 XVII의 화합물의 활성화에 의해 제조된다.
Figure 112009009964494-PCT00023
식 중, R4' 및 Q는 화학식 XVI의 화합물에 정의된 바와 같고, R5 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 XVII의 화합물은 하기 화학식 XVIII의 화합물의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009009964494-PCT00024
상기 식 중, R4' 및 Q는 화학식 XVI의 화합물에 정의된 바와 같고, R5 및 R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, R15 및 R16은 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 1,2 디올 보호기를 형성한다.
R15 및 R16에 의해 형성된 1,2 디올 보호기는 보호기의 제거에 의해 상응하는 1,2 디올이 제공될 수 있도록 선택될 수 있다. 1,2 디올-보호기 및 이들의 제거 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 1,2 디올-보호기의 탈보호를 달성하는 방법은 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 요약되어 있다. 예를 들어, 산, 예컨대 HCl, 아세트산, 파라-톨루엔 술폰산 또는 이온 교환 수지, 예컨대 도웩스(Dowex) 50을 사용한 산 촉매화된 가수분해를 이용하여 디올 보호기를 제거함으로써 화학식 XVII의 1,2 디올을 수득할 수 있다.
R15 및 R16은, 예를 들어, 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸)을 나타낼 수 있거나, 또는 R15 및 R16은, 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C4 - 7시클로알킬 고리, 보다 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다. 별법으로, R15는 수소 또는 메틸일 수 있고, R16은 페닐일 수 있다. 별법으로 여전히, R15는 수소 또는 메틸일 수 있고, R16은 4-메톡시페닐일 수 있다.
한 실시양태에서, R15 및 R16은 둘다 메틸이다.
화학식 XVIII의 화합물 (여기서, R4'는 니트로, 아미노, N(H)C(O)R11 또는 N(H)C(O)NR8R9이고, 여기서 R8, R9 및 R11은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같음)은 하기 화학식 XIX의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물과 반응시킴으로써 적합하 게 제조된다.
Figure 112009009964494-PCT00025
여기서, R5는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, Q는 화학식 XVI의 화합물에 정의된 바와 같고, Y는 염소 또는 불소이다.
Figure 112009009964494-PCT00026
여기서, R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, R15 및 R16은 화학식 XVIII의 화합물에 정의된 바와 같다.
이후, 니트로 기는 통상의 화학 방법을 이용하여 아미노로 환원되고 필요에 따라 기 N(H)C(O)R11 또는 N(H)C(O)NR8R9로 아세틸화될 수 있다.
별법으로, 화학식 XVIII의 화합물은 하기 화학식 XXI의 화합물을 하기 화학식 XXII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009009964494-PCT00027
상기 식 중, R5는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, R4'는 화학식 XVI의 화합물에 정의된 바와 같고, Q'는 OP (여기서, P는 알콜-보호기임) 또는 OC(R6)(R7)(R14)이고, 이때 R4, R5, R6, R7 및 R14는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다.
Figure 112009009964494-PCT00028
상기 식 중, R10은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, R15 및 R16은 이들 둘다가 부착된 탄소 원자와 함께 1,2 디올 보호기를 형성하고, L7은 적합한 이탈기이다. 적합한 기 L7의 예에는 p-톨루엔술포닐옥시 (토실레이트) 또는 메틸술포닐옥시 (메실레이트)가 포함된다.
상기 반응은 적합하게는 적합한 용매 (예컨대, 이에 제한되지 않지만, DMF 또는 아세토니트릴) 중 적합한 염기 (예컨대, 이에 제한되지 않지만, 탄산세슘, 또 는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 3급 아민)의 존재하에, 예를 들어, 15℃ 이상, 예컨대 20 내지 120℃의 온도에서 수행된다.
화학식 XXI 또는 V의 화합물 (여기서, R4는 기 CONR8R9이고, R5는 할로, 예컨대 클로로임)은 적합하게는 하기 화학식 XXV의 화합물을 할로겐화제와 반응시키고, 그후 기 COOP'를 기 C(O)NR8R9 (여기서, R8 및 R9는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같음)로 전환시킴으로써 제조된다.
Figure 112009009964494-PCT00029
상기 식 중, P'는 적합한 카르복실산 보호기, 예컨대 이에 제한되지 않지만, 메틸 또는 에틸 에스테르이고, Q'는 OP (여기서, P는 알콜-보호기임) 또는 OC(R6)(R7)(R14) (여기서, R6, R7 및 R14는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같음)이다.
적합한 할로겐화제에는 염소화제, 예컨대 이에 제한되지 않지만, 무용매 중 또는 DCM 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중의 Cl2 또는 SO2Cl2가 포함된다. 할로겐화 반응은 적합하게는, 예를 들어, 15℃ 이상, 예컨대 0 내지 120℃의 온도에서 달성된다. 이후에, 이에 제한되지 않지만, 적합한 용매 중에서, 예를 들어, 15℃ 이상, 예컨대 20 내지 120℃의 온도에서 아민으로 반응시키는 표준 기술 등을 이용하 여 COOP'를 R4 (여기서, R4는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같음)로 전환시킬 수 있다.
화학식 V, VI, IX 및 XI의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 각각 하기 화학식 XVII, XVIII, XXIX 및 XXX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XVII>
Figure 112009009964494-PCT00030
<화학식 XVIII>
Figure 112009009964494-PCT00031
Figure 112009009964494-PCT00032
Figure 112009009964494-PCT00033
상기 식 중, R1, R3, R4, R5, R10, L1 및 L2는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 XVII, XVIII, XIX 및 XX은 또한 예를 들어 WO2004/005295에 공지되어 있거나, 또는 이들은 상기 출원에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조될 수 있고, 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
별법 1
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산은 또한 하기 반응식 1 내지 3에 나타낸 바와 같이 별법을 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 1: 스피로피페리딘 합성 염
Figure 112009009964494-PCT00034
본 발명의 한 실시양태는
h) boc피페리돈을 트리메틸술폭소늄 요오다이드와 반응시켜 염기의 존재하에 에폭시 피페리딘을 형성하는 단계,
i) 2-브로모-4-클로로아니솔을 이소프로필마그네슘 클로라이드와 반응시켜 아릴 그리냐드 시약(Grignard reagent)을 형성한 다음, 이것을 에폭시 피페리딘과 반응시켜 촉매의 존재하에 피페리디놀을 형성하는 단계, 및
j) 피페리디놀을 브롬수소산과 반응시켜 스피로피페리딘을 수득하는 단계
를 포함하는 스피로피페리딘의 제조 방법에 관한 것이다.
당업자는 상기 반응식 1에 따른 방법에서 용매, 염기, 그리냐드 시약 및 촉매를 사용할 수 있음을 인지할 것이다.
에폭시 pip의 제조를 위해 사용될 수 있는 적합한 염기는, 이에 제한되지 않지만, LiORx, NaORx, KORx (여기서, Rx는 C1 -6 알킬임), 예컨대 tert-부톡시드이다.
에폭시 pip의 제조를 위해 사용될 수 있는 적합한 용매는, 이에 제한되지 않지만, 디메틸술폭시드, THF, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디메톡시에탄, 디메틸아세트아미드, NMP 또는 톨루엔이다.
반응식 1에서의 아릴 그리냐드 시약을 제조하는 방법에 사용될 수 있는 적합한 그리냐드 시약에는, 이에 제한되지 않지만, 화학식 RyMgRv 또는 Rv 2Mg의 화합물 (여기서, Ry는 Cl, Br 또는 I를 나타내고, Rv는 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐을 나타냄), 예컨대 이소프로필마그네슘 클로라이드가 포함된다.
피페리디놀을 제조하기 위한 방법에 사용될 수 있는 적합한 촉매에는, 이에제한되지 않지만, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 브로마이드 디메틸 술파이드 착물, 구리(I) 요오다이드 또는 구리(I) 시아니드가 포함된다.
피페리디놀을 제조하기 위한 방법에 사용될 수 있는 적합한 용매에는, 이에제한되지 않지만, THF, 2-메틸테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디메톡시에탄, 톨루엔 또는 헥산이 포함된다.
Figure 112009009964494-PCT00035
상기 식 중, Rt는 에스테르 관능성을 제공하는 임의의 치환기, 예를 들어 C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 등이고, Rw는 임의의 적합한 보호기, 예를 들어 PMB이고, R5는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다.
당업자는 반응식 2에 따른 방법에서 용매, 염기 및 촉매를 사용할 수 있음을 인지할 것이다.
이들 적용을 위한 적합한 보호기 및 조건은 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973); 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
O-Rw 에스테르 (여기서, Rw는 PMB임)를 제조하기 위한 방법에 사용될 수 있는 적합한 염기에는, 이에 제한되지 않지만, 탄산세슘, 탄산칼륨, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 수소화나트륨이 포함된다.
O-Rw 에스테르 (여기서, Rw는 PMB임)를 제조하기 위한 방법에 사용될 수 있는 적합한 용매에는, 이에 제한되지 않지만, 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, tert-부틸 메틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올및 아세토니트릴이 포함된다.
화학식 XXXIII의 화합물을 제조하기 위한 방법에 사용될 수 있는 적합한 용매에는, 이에 제한되지 않지만, THF, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합물, 예컨대 물/THF 혼합물이 포함된다.
화학식 XXXV의 화합물을 제조하기 위한 방법에 사용될 수 있는 적합한 염기에는, 이에 제한되지 않지만, 탄산세슘, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드가 포함된다.
화학식 XXXV의 화합물을 제조하기 위한 방법에 사용될 수 있는 적합한 용매 에는, 이에 제한되지 않지만, 부티로니트릴, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, DMF 또는 NMP가 포함된다.
본 발명의 또다른 실시양태는
k) O-Rw 에스테르를 메틸아민과 반응시켜 화학식 XXXIII의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112009009964494-PCT00036
(식 중, R5, Rt 및 Rw는 상기 정의된 바와 같음), 및
l) 화학식 XXXIII의 화합물을 에폭시드와 반응시켜 화학식 XXXV의 화합물을 형성하는 단계
Figure 112009009964494-PCT00037
(식 중, R5 및 Rw는 상기 정의된 바와 같고, LG는 할로겐, SO2Ru (여기서, Ru = C1 - 6알킬, 예컨대 메틸, 에틸 등, 또는 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐, 토실 또는 3-니트로페닐임)임)
를 포함하는, 화학식 XXXV의 화합물의 제조에 관한 것이다. 적합한 에폭시드는 글 리시딜 노실레이트, 광학상 순수한 에피클로로히드린, 글리시딜 토실레이트, 글리시딜 벤젠술포네이트 또는 글리시딜 메실레이트일 수 있다.
Figure 112009009964494-PCT00038
상기 식 중, R1 내지 R8, Rt, Rw는 상기 정의된 바와 같고, Rp는 수소, 또는 에스테르 관능기를 제공하는 임의의 치환기, 예를 들어 C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 등일 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는
Figure 112009009964494-PCT00039
m) 스피로피페리딘 HBr 염의 용액을 수성 수산화암모늄으로 처리하여 유리 염기를 유리시킨 다음, 이것을 적합한 용매 중에서 화학식 XXXV의 화합물과 반응시킨 후에, 탈보호시켜 화학식 XXXVIII의 화합물, 임의로는 염으로서의 화학식 XXXVIII의 화합물을 수득하는 단계,
n) 화학식 XXXVIII의 화합물을 적합한 용매 중 염기의 존재하에 승온, 바람직하게는 55 내지 70℃에서 α-브로모 카르복실 에스테르와 반응시키고, 그후 염기 용액으로 탈-에스테르화시킨 다음, pH 조정 후에 여과로 단리하는 단계
를 포함하는, 화학식 ID의 화합물의 제조에 관한 것이다.
Rp가 수소인 경우, 화학식 XXXVIII의 화합물을 적합한 용매 중 염기의 존재하에 승온에서 α-브로모카르복실산과 반응시킬 것이다. 탈-에스테르화는 필요하지 않을 것이고, 화학식 ID의 화합물은 pH 조정 후에 단리될 것이다.
당업자는 반응식 3에 따른 방법에서 용매, 염기 및 시약을 사용할 수 있음을 인지할 것이다.
화학식 XXXVII의 화합물을 제조하는 방법에서 사용될 수 있는 적합한 염기에는, 이에 제한되지 않지만, 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이 포함된다.
화학식 XXXVII의 화합물을 제조하는 방법에서 사용될 수 있는 적합한 용매에는, 이에 제한되지 않지만, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, THF, 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올이 포함된다.
보호기의 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973); 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
화학식 XXXVIII의 화합물 (여기서, Rw는 PMB임)을 제조하는 방법에서 사용될 수 있는 적합한 산에는, 이에 제한되지 않지만, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산 또는 염산이 포함된다.
화학식 XXXVIII의 화합물 (여기서, Rw는 PMB임)을 제조하는 방법에서 사용될 수 있는 적합한 용매에는, 이에 제한되지 않지만, DCM, 톨루엔, tert-부틸 메틸 에테르 또는 THF가 포함된다.
에스테르 제조 방법에서 사용될 수 있는 적합한 염기에는, 이에 제한되지 않지만, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨이 포함된다.
에스테르 제조 방법에서 사용될 수 있는 적합한 용매에는, 이에 제한되지 않지만, DMF, NMP, 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올이 포함된다.
화학식 ID의 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있는 적합한 염기에는, 이에 제한되지 않지만, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 포함된다. 다르게는, 일부 에스테르 기 (예를 들어, Rp가 tert-부틸인 경우)는 산으로 탈-에스테르화될 수 있고, 이러한 경우 화학식 ID의 화합물의 제조에서 사용될 수 있는 적합한 산은 TFA, 포름산, 아세트산 또는 염산이다.
화학식 ID의 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있는 적합한 용매에는, 이에 제한되지 않지만, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이의 혼합물, 예를 들어 물/에탄올 혼합물이 포함된다.
본 발명의 또다른 실시양태는
Figure 112009009964494-PCT00040
m-a) 스피로피페리딘 HBr 염의 용액을 수성 수산화암모늄으로 처리하여 유리 염기를 유리시킨 다음, 이것을 적합한 용매 중 글리시딜에테르와 반응시키고, 그후 TFA로 처리하여 그의 TFA 염으로서의 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸를 수득하는 단계,
Figure 112009009964494-PCT00041
n-a) 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드 TFA를 적합한 용매 중 염기의 존재하에 승온, 바람직하게는 55 내지 70℃의 온도에서 에틸-2-브로모이소부티레이트와 반응시키는 단계
를 포함하는, 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'- 피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산의 제조에 관한 것이다. 그후, 수득된 생성물을 에탄올 중에 재용해시키고 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 그후 용매를 증발시키고, 잔류물을 수성 암모늄 아세테이트로 처리하고 여과하고 물/에탄올로 세척한 다음 여과하였다.
별법으로, 에틸-2-브로모이소부티레이트와의 반응 및 탈-에스테르화 후에, 수성 시트르산을 첨가하고, 고체를 여과하고, 물에 이어 에탄올로 세척한 다음, 에탄올/NMP에 이어 수성 NMP로부터 재결정화하였다. 에탄올/NMP 혼합물로부터의 첫번째 재결정화는 중합체성 불순물의 수준을 낮은 수준으로 감소시킨다. 물/NMP 혼합물로부터의 두번째 재결정화는 형태 A의 생성물을 제공한다.
화학식 XXXI 내지 XXXIX의 화합물 및 이들의 염은 신규하고 본 발명의 독립적인 측면을 포함한다.
한 실시양태는 화학식 XXXI의 화합물 (여기서, R1은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같음)에 관한 것이다.
Figure 112009009964494-PCT00042
또다른 실시양태는 화합물 4-(5-클로로-2-메톡시벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르에 관한 것이다.
추가 실시양태는 화학식 XXXII의 화합물 (여기서, R5는 화학식 I의 화합물에 서 정의된 바와 같음)에 관한 것이다.
Figure 112009009964494-PCT00043
한 실시양태는 화합물 5-클로로-2-히드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)-N-메틸벤즈아미드에 관한 것이다.
추가 실시양태는 화학식 XXXIII의 화합물 (여기서, R5는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, Rw는 수소 또는 임의의 적합한 보호기임), 또는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112009009964494-PCT00044
또다른 실시양태는 화학식 XXXIV의 화합물 (여기서, R5는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같음)에 관한 것이다.
Figure 112009009964494-PCT00045
한 실시양태는 화합물 5-클로로-4-(4-메톡시-벤질옥시)-N-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)벤즈아미드에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 화학식 XXXV의 화합물 (여기서, R5는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, Rw는 수소 또는 임의의 적합한 보호기임), 또는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112009009964494-PCT00046
추가 실시양태는 화학식 XXXVI의 화합물 (여기서, R1 및 R5는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같음)에 관한 것이다.
Figure 112009009964494-PCT00047
또 추가 실시양태는 화합물 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(p-메톡시벤질옥시)-N-메틸벤즈아미드에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 화학식 XXXVII의 화합물 (여기서, R1 및 R5는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, Rw는 상기 정의된 바와 같음)에 관한 것이다.
Figure 112009009964494-PCT00048
한 실시양태는 화학식 XXXVIII의 화합물 (여기서, R1 및 R5는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같음)에 관한 것이다.
Figure 112009009964494-PCT00049
또다른 실시양태는 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염에 관한 것이다.
또 추가 실시양태는 화학식 ID의 화합물 (여기서, R1 내지 R8은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고, Rp는 상기 정의된 바와 같음)에 관한 것이다.
<화학식 ID>
Figure 112009009964494-PCT00050
보호기의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 알킬 (예를 들어 C1 -6 알킬), 에테르 (예를 들어 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐), 임의로 치환된 아릴알킬 (예를 들어 벤질 또는 파라-메톡시벤질), 및 화학식 (Rq)3Si-의 실릴 기 (여기서, 각각의 Rq는 독립적으로 알킬 (예를 들어 C1 -6 알킬) 또는 아릴 (예를 들어 페닐) 기를 나타냄), 예를 들어, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리에틸실릴이 있다.
별법 2
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산의 제조를 위한 추가의 별법은 하기 반응식 4에 나타낸다.
페놀계 히드록시 기의 초기 알킬화를 통해 보호/탈보호 단계를 생략하여, 전체 방법이 반응식 1 내지 3에서 제공된 방법보다 2단계 더 짧게 이루어질 수 있다.
Figure 112009009964494-PCT00051
상기 식 중, Re 및 Rj는 독립적으로 에스테르 기를 형성하는 임의의 치환기, 이에 제한되지 않지만, C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 예를 들어 벤질이거나, 또는 Rj는 수소이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
Figure 112009009964494-PCT00052
o) 벤조산 에스테르를 염기의 존재하에 α-브로모카르복실산 에스테르 또는 α-브로모카르복실산과 반응시켜 화학식 XXXIX의 화합물을 형성하는 단계,
Figure 112009009964494-PCT00053
p) 화학식 XXXIX의 화합물을 메틸아민의 용액과 반응시켜 화학식 XXXX의 화합물을 제공하는 단계,
Figure 112009009964494-PCT00054
q) 화학식 XXXX의 화합물을 에폭시드와 반응시켜 화학식 XXXXI의 화합물을 제공하는 단계,
Figure 112009009964494-PCT00055
r) 스피로사이클을 화학식 XXXXI의 화합물과 반응시켜 화학식 ID의 화합물을 수득하는 단계, 및
Figure 112009009964494-PCT00056
s) 화학식 ID의 화합물을 탈-에스테르화시켜 화학식 IE의 화합물 (이러한 경우, Rp는 수소가 아님)을 제공하는 단계
를 포함하는, 화학식 IE의 화합물의 제조에 관한 것이다.
당업자는 반응식 4에 따른 방법에서 용매, 염기 및 촉매를 사용할 수 있음을 인지할 것이다.
화학식 XXXIX의 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있는 적합한 용매에는, 이에 제한되지 않지만, DMF, NMP, 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올이 포함된다.
화학식 XXXIX의 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있는 적합한 염기에는, 이에 제한되지 않지만, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨이 포함된다.
화학식 XXXX의 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있는 적합한 용매에는, 이에 제한되지 않지만, 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, tert-부틸 메틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 물 또는 이의 혼합물이 포함된다.
화학식 XXXXI의 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있는 적합한 용매에는, 이에 제한되지 않지만, 부티로니트릴, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, DMF, NMP 또는 이의 혼합물이 포함된다.
화학식 XXXXI의 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있는 적합한 염기에는, 이에 제한되지 않지만, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨이 포함된다.
화학식 ID의 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있는 적합한 용매에는, 이에 제한되지 않지만, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, THF, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 이의 혼합물이 포함된다.
화학식 ID의 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있는 적합한 염기에는, 이에 제한되지 않지만, 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이 포함된다.
화학식 IE의 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있는 적합한 용매에는, 이에 제한되지 않지만, DCM, 톨루엔, tert-부틸 메틸 에테르, THF 또는 이의 혼합물이 포함된다.
기 Rj의 본질에 따라, 산성 조건 또는 염기성 조건 하의 탈-에스테르화가 적절할 수 있다. 화학식 IE의 화합물 (여기서, Rj는 tert-부틸임)의 제조 방법에 사용될 수 있는 적합한 산에는, 이에 제한되지 않지만, TFA, 포름산, 아세트산 또는 염산이 포함된다.
화학식 XXXIX 내지 XXXXI 및 ID 및 IE의 화합물 및 이의 염은 신규하고 본 발명의 독립적인 측면을 포함한다.
한 실시양태는 화학식 XXXIX의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1 내지 R8은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, Re 및 Rj는 독립적으로 에스테르 기를 형성하는 임의의 치환기, 예컨대 이에 제한되지 않지만, C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 예를 들어 벤질이거나, 또는 Rj는 수소임)에 관한 것이다.
Figure 112009009964494-PCT00057
또다른 실시양태는 화합물 4-(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시)-5-클로로-2-히드록시벤조산, 메틸 에스테르에 관한 것이다.
추가 실시양태는 화학식 XXXX의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1 내지 R8은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, Rj는 수소, 또는 에스테르 기를 형성하는 임의의 치환기, 예컨대 이에 제한되지 않지만, C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 예를 들어 벤질 등임)에 관한 것이다.
Figure 112009009964494-PCT00058
한 실시양태는 화합물 2-(2-클로로-5-히드록시-4-메틸카르바모일페녹시)-2-메틸프로피온산, tert-부틸 에스테르에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 화학식 XXXXI의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1 내지 R8은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, Rj는 수소, 또는 에스테르 기를 형성하는 임의의 치환기, 예컨대 이에 제한되지 않지만, C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 예를 들어 벤질 등임)에 관한 것이다.
Figure 112009009964494-PCT00059
추가 실시양태는 화합물 2-[2-클로로-4-메틸카르바모일-5-((S)-1-옥시라닐메톡시)-페녹시]-2-메틸프로피온산, tert-부틸 에스테르에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 화학식 ID의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1 내지 R8은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, Rj는 수소, 또는 에스테르 기를 형성하는 임의의 치환기, 예컨대 이에 제한되지 않지만, C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 예를 들어 벤질 등임)에 관한 것이다.
<화학식 ID>
Figure 112009009964494-PCT00060
한 실시양태는 화합물 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산, tert-부틸 에스테르에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 화학식 IE의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1 내지 R8은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같음)에 관한 것이다.
<화학식 IE>
Figure 112009009964494-PCT00061
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조에서 중간체의 사용에 관한 것이다.
한 실시양태는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에서 화학식 III, V, VI, IX, XI, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, ID, XXXIX, XXXX, XXXXI, IE의 화합물, 및 이의 염, 또는
4-(5-클로로-2-메톡시벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르,
5-클로로-2-히드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)-N-메틸벤즈아미드,
5-클로로-4-(4-메톡시-벤질옥시)-N-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)벤즈아미드,
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(p-메톡시벤질옥시)-N-메틸벤즈아미드,
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산,
4-(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시)-5-클로로-2-히드록시벤조산, 메틸 에스테르,
2-(2-클로로-5-히드록시-4-메틸카르바모일페녹시)-2-메틸프로피온산, tert-부틸 에스테르,
2-[2-클로로-4-메틸카르바모일-5-((S)-1-옥시라닐메톡시)-페녹시]-2-메틸프로피온산, tert-부틸 에스테르, 및
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산, tert-부틸 에스테르
로부터 선택된 화합물의 중간체로서의 용도에 관한 것이다.
제약 조성물
본 발명의 한 실시양태에 따라서, 활성 성분으로서의 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제, 부형제 및/또는 불활성 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 활성 성분은, 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제, 유액제 및 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제와 같은 통상의 전신 투여 형태를 이용하여, 경구 또는 비경구 (예를 들어 정맥내, 피하, 근육내 또는 관절내) 투여로 투여될 수 있다. 활성 성분은 또한 용액제, 현탁액제, 에어로졸 및 건식 분말 제제의 형태로 국소적으로 (예를 들어 폐 및/또는 기도로) 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 일반적으로, 예를 들어, 보조제, 담체, 결합제, 윤활제, 희석제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도-조절제, 계면활성제, 보존제, 향미제 및 착색제로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 제약상 허용되는 성분을 포함할 것이다. 당업자들이 이해할 것과 같이, 활성 성분의 가장 적절한 투여 방법은 다수의 인자에 의존적이다.
본 발명의 제약 조성물은 활성 성분을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 활성 성분은 흡입에 의해 투여된다.
활성 성분은 편리하게는 용액제, 현탁액제, 에어로졸 또는 건식 분말 제제의 형태로 흡입을 통해 (예를 들어 폐 및/또는 기도로 국소적으로) 투여된다. 경구적 으로 또는 비내로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 활성 성분은 바람직하게는 건식 분말 흡입기, 가압 정량식 흡입기 또는 네불라이저(nebuliser)로부터 투여되도록 적용된다.
활성 성분은 하나 이상의 제약상 허용되는 첨가제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 사용될 수 있다. 적합한 희석제 또는 담체의 예에는 락토스 (예를 들어 일수화물), 덱스트란, 만니톨 또는 글루코스가 포함된다.
정량식 흡입 장치는 추가적인 부형제, 예컨대 에탄올, 계면활성제, 윤활제, 항산화제 또는 안정화제의 존재 또는 부재하에 적합한 추진체 중에 분산된 활성 성분을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 추진체에는 탄화수소, 클로로플루오로탄소 및 히드로플루오로알칸 (예를 들어 헵타플루오로알칸) 추진체, 또는 임의의 이러한 추진체의 혼합물이 포함된다. 바람직한 추진체는 P134a 및 P227이고, 이들 각각은 단독으로 또는 기타 추진체 및/또는 계면활성제 및/또는 기타 부형제와 함께 사용될 수 있다. 분무된 수성 현탁액제, 용액제는 또한 적합한 pH 및/또는 탄성을 조정하거나 하지 않고 단위-투여량 또는 다중-투여량 제제로서 사용될 수 있다.
건식 분말 흡입기는 활성 성분을 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체와 함께, 이러한 경우 미분된 분말로서 또는 규칙 혼합물로서 투여하기 위해 사용될 수 있다. 건식 분말 흡입기는 단위 투여량 또는 다중-투여량일 수 있고, 건식 분말 또는 분말-함유 캡슐을 사용할 수 있다.
활성 성분을 네불라이저를 통해 투여하기 위해 적용하는 경우, 이것은 단일 투여량 또는 다중-투여량 장치에서 적합한 pH 및/또는 탄성 조정을 조정하거나 하지 않은 분무된 수성 현탁액제 또는 용액제의 형태일 수 있다.
정량식 흡입기, 네불라이저 및 건식 분말 흡입기 장치는 공지되어 있고, 이러한 다양한 장치가 사용가능하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 흡입 투여용으로 제형화된 활성 성분인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 제품을 제공한다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염은 경구 투여될 수 있다.
의학적 용도
화학식 I의 화합물, 이의 염 및 용매화물은 제약으로서의 활성을 갖고, 케모킨 수용체 (특히 CCR1 수용체) 활성의 강력한 조절제인 것으로 여겨지며, 자가면역성, 염증성, 증식성 및 과증식성 질환 및 면역원성-매개의 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염은,
1. 호흡기: 기도의 폐쇄성 질환, 예를 들어: 천식, 예컨대 기관지성, 알러지성, 내인성, 외인성, 운동-유도된, 약물-유도된 (아스피린 및 NSAID-유도된 천식 포함) 및 먼지-유도된 천식, 모든 중증도의 간헐적 및 지속적 천식, 및 기도 과반응의 다른 원인성 천식; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 폐기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 잠복성 섬유화 폐포염, 특발성 간 질 폐렴, 항종양 요법 및 만성 감염 (결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염 포함)의 합병증인 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관 및 혈전 장애, 및 폐 고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침 및 의인성 기침의 치료; 약물성 비염 및 혈관운동성 비염을 비롯한 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 비롯한 통년성 및 계절성 알러지 비염; 코 폴립증; 일반 감기를 비롯한 급성 바이러스 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스에 의한 감염;
2. 골 및 관절: 골관절염/골관절증과 관련되거나 또는 이를 포함하는 관절염, 예를 들어, 선천성 둔부(hip) 형성이상에 대한 1차 및 2차 관절염; 자궁경부 및 요부 척추염, 및 요통 및 경부통; 류마티스성 관절염 및 스틸(Still)병; 음성혈청반응 척추 관절 병변, 예컨대 강직 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추 관절 병변; 패혈성 관절염 및 다른 감염-관련 관절병증 및 골 장애, 예컨대 결핵 (포트(Pott)병 및 폰세트(Poncet) 증후군; 급성 및 만성 결정-유도된 윤활막염, 예컨대 요산염 통풍, 피로인산칼슘 침착 질환, 및 칼슘 인회석 관련 힘줄, 윤활낭 및 윤활막 염증; 베체트병; 1차 및 2차 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 공피증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합 결합조직 질환 및 미분화 결합조직 질환; 염증성 근육병증, 예컨대 피부근육염 및 다발근육염; 류마티스성 다발성 근육통; 소아 관절염, 예컨대 관절 분포 및 관련 증후군의 특발성 염증성 관절염, 및 류마티스열 및 그의 전신성 합병증; 거대 세포 동맥염, 다카야수(Takayasu) 동맥염, 처크-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 결절 다발동맥염, 미세 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 저온글로불린 및 파라단백질과 관련된 혈관염을 비롯한 혈관염; 요통; 가족성 지중해 열, 무클-웰스(Muckle-Wells) 증후군 및 가족성 아일랜드인 열, 키쿠치(Kikuchi)병; 약물-유도된 관절통, 건염 및 근육병증;
3. 상해 [예를 들어 스포츠 상해] 또는 질환으로 인한 근골격 장애의 통증 및 결합조직 재형성: 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정 관절병증), 다른 관절 질환 (예컨대, 추간판 변성 또는 턱관절 관절 변성), 골 재형성 질환 (예컨대, 골다공증, 파제트병 또는 골괴사), 다발연골염, 공피증, 혼합 결합조직 장애, 척추관절병증 또는 치주질환 (예컨대, 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 및 지연형 과민성 반응; 식물피부염 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 괴저농피증, 피부 사르코이드증, 원반상 홍반성 루푸스, 천포창, 유사 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반증, 피부 호산구증, 원형 탈모증, 남성형 대머리, 스위트(Sweet) 증후군, 웨버-크리스친(Weber-Christian) 증후군, 다형 홍반; 감염성 및 비감염성 연조직염; 지방층염; 피부성 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 형성이상 병변; 약물-유도된 장애 (고정 약물 발진을 포함);
5. 눈: 안검염; 통년성 및 봄철 알러지 결막염을 비롯한 결막염; 홍채염; 앞 및 뒤 포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 주는 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감신경성 안염을 비롯한 안염; 사르코이드증; 바이러스, 진균 및 세균을 비롯한 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 역류를 비롯한 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 대장염 (궤양성 대장염 포함), 직장염, 항문 소양증; 복강 질환, 과민성 장 증후군, 및 장으로부터 멀리 떨어진 곳에 효과를 미칠 수 있는 음식-관련 알러지 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 자가면역성, 알콜성 및 바이러스성 간염을 비롯한 간염; 간의 섬유증 및 경화증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염;
8. 비뇨생식기: 간질 및 사구체신장염을 비롯한 신장염; 신장 증후군; 급성 및 만성 (간질) 방광염을 비롯한 방광염 및 허너 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 음문-질염; 페로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);
9. 동종이식 거부: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후, 또는 혈액 수혈 후의 급성 및 만성 동종이식 거부; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
10. CNS: 알쯔하이머병 및 CJD 및 nvCJD를 비롯한 다른 치매 장애; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 증후군; 대뇌 아테롬성경화증 및 혈관염; 관자 동맥염; 중증근무력증; 내장 통증, 두통, 편두통, 삼차신경통, 비정형 안면 통증, 관절 및 골 통증, 암 및 종양 침윤으로부터 유발되는 통증, 당뇨병성, 헤르페스후 및 HIV-관련 신경병증을 비롯한 신경병성 통증 증후군을 비롯한 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 원인의 급성, 간헐적 또는 지속적 통증); 신경사르코이드증; 악성, 감염성 또는 자가면역 프로세스의 중추 및 말초 신경계 합병증;
11. 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소자색반병, 호산구성 근막염, 과-IgE 증후군, 항인지질 증후군을 비롯한 기타 자가면역 및 알러지 장애;
12. 염증성 또는 면역학적 성분에 의한 기타 장애, 예컨대 후천 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 파라종양 증후군;
13. 심혈관: 심장동맥 및 말초 순환에 영향을 주는 아테롬성경화증; 심장막염; 심근염, 염증성 및 자가면역 심근육병증, 예컨대 심근 사르코이드증; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염, 예컨대 감염성 (예를 들어, 매독); 혈관염; 정맥염을 비롯한 근위 및 말초 정맥 장애, 및 심부 정맥 혈전증 및 정맥류성 정맥의 합병증을 비롯한 혈전증; 및
14. 종양학: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식성 시스템에 영향을 주는 악성 암, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 통상적 암의 치료 (전이성 질환 및 종양 재발 및 파라종양 증후군의 예방 및 치료 포함)
의 치료에 사용될 수 있다.
제약 제품은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인 제1 활성 성분, 및
● 포스포디에스테라제 억제제,
● β2 아드레날린 수용체 효능제,
● 키나제 기능의 억제제,
● 프로테아제 억제제,
● 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제,
● 항콜린제 및
● 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제
로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성 성분을 함께 포함한다.
상기 실시양태에 따른 제약 제품은, 예를 들어 제1 활성 성분 및 추가 활성 성분을 혼합물로 포함하는 제약 조성물일 수 있다. 다르게는, 제약 제품은, 예를 들어 제1 활성 성분 및 추가 활성 성분을 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하기에 적합한 별도 제약 제제로 포함할 수 있다. 상기 실시양태에 따른 제약 제품은 특히 천식, COPD 또는 비염과 같은 호흡기 질환을 치료하는 데 사용된다.
상기 실시양태에 따른 제약 제품에 사용될 수 있는 포스포디에스테라제 억제제의 예로는, PDE4 억제제, 예컨대 이소형 PDE4D의 억제제, PDE3 억제제 및 PDE5 억제제가 포함된다. 그 예로는 하기 화합물이 포함된다:
(Z)-3-(3,5-디클로로-4-피리딜)-2-[4-(2-인다닐옥시-5-메톡시-2-피리딜]프로펜니트릴,
N-[9-아미노-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-3-카르복스아미드 (CI-1044),
3-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-N-[3-(메틸술포닐)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
(1S-엑소)-5-[3-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시)-4-메톡시페닐]테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (아티조람(Atizoram)),
N-(3,5,디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (AWD-12-281),
β-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 (CDC-801),
N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드 (CI-1018),
시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산 (실로밀라스트(Cilomilast)),
8-아미노-1,3-비스(시클로프로필메틸)크산틴 (시팜필린(Cipamfylline)),
N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-8-메톡시-5-퀴놀린카르복스아미드 (D-4418),
5-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤질리덴)-2-이미노티아졸리딘-4-온 (다르부펠론(Darbufelone)),
2-메틸-1-[2-(1-메틸에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1-프로파논 (이부딜라스트(Ibudilast)),
2-(2,4-디클로로페닐카르보닐)-3-우레이도벤조푸란-6-일 메탄술포네이트 (리리밀라스트(Lirimilast)),
(-)-(R)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (메소프람(Mesopram)),
(-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조[c][1,6]나프티리딘 (푸마펜트린(Pumafentrine)),
3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드 (로플루밀라스트(Roflumilast)),
로플루밀라스트의 N-옥시드,
5,6-디에톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (티베넬라스트(Tibenelast)),
2,3,6,7-테트라히드로-2-(메시틸이미노)-9,10-디메톡시-3-메틸-4H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 (트레퀸신(trequinsin)), 및
3-[[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-메틸]-N-에틸-8-(1-메틸에틸)-3H-퓨린-6-아민 (V-11294A).
상기 실시양태에 따른 제약 제품에 사용될 수 있는 β2-아드레날린 수용체 효능제의 예에는, 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰 (예를 들어 술페이트로서), 포르모테롤 (예를 들어 푸마레이트로서), 살메테롤 (예를 들어 크시나포에이트로서), 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 (예를 들어 메실레이트로서), 피르부테롤 또는 인다카테롤이 포함된다. 상기 실시양태의 β2-아드레날린 수용체 효능제는 장기-작용성 β2-효능제, 예를 들어 살메테롤 (예를 들어 크시나포에이트로서), 포르모테롤 (예를 들어 푸마레이트로서), 밤부테롤 (예를 들어 히드로클로라이드로서), 카르모테롤 (TA 2005, 2(1H)-퀴놀론으로서 화학적으로 확인됨, 8-히드록시-5-[1-히드록시-2-[[2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸에틸]- 아미노]에틸]-모노히드로클로라이드, [R-(R*,R*)] 또한 CAS 번호(Chemical Abstract Service Registry Number) 137888-11-0로서 확인되고 U.S. 특허 번호 4,579,854에 개시됨), 인다카테롤 (CAS 번호 312753-06-3; QAB-149), 포르마닐리드 유도체, 예를 들어 WO 2002/76933에 개시된 바와 같은 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}-부틸)-벤젠술폰아미드, 벤젠술폰아미드 유도체, 예를 들어 WO 2002/88167에 개시된 바와 같은 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시-메틸)페닐]에틸}아미노)-헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, WO 2003/042164 및 WO 2005/025555에 개시된 바와 같은 아릴 아닐린 수용체 효능제, WO 2004/032921 및 US 2005/222144에 개시된 바와 같은 인돌 유도체, 및 화합물 GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 및 GSK 678007일 수 있다.
상기 실시양태에 따른 제약 제품에 사용될 수 있는 키나제 기능 억제제의 예에는 p38 키나제 억제제 및 IKK 억제제가 포함된다.
상기 실시양태에 따른 제약 제품에 사용될 수 있는 프로테아제 억제제의 예에는 호중성 엘라스타제의 억제제 또는 매트릭스 메탈로프로테아제, 예컨대 MMP1, MMP2, MMP7, MMP8, MMP9, MMP12 및/또는 MMP13의 억제제가 포함된다.
상기 실시양태에 따른 제약 제품에 사용될 수 있는 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제의 예에는, 부데소니드, 플루티카손 (예를 들어 프로피오네이트 에스테르로서), 모멘타손 (예를 들어 푸로에이트 에스테르로서), 베클로메타손 (예를 들어 17-프로피오네이트 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르로서), 시 클레소니드, 로테프레드놀 (예를 들어 에타보네이트로서), 에티프레드놀 (예를 들어 디클로아세테이트로서), 트리암시놀론 (예를 들어 아세토니드로서), 플루니솔리드, 조티카손, 플루목소니드, 로플레포니드, 부틱소코르트 (예를 들어 프로피오네이트 에스테르로서), 프레드니솔론, 프레드니손, 티프레단, 스테로이드 에스테르, 예를 들어 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, DE 4129535에 따른 스테로이드 에스테르, WO 2002/00679, WO 2005/041980에 따른 스테로이드, 또는 스테로이드 GSK 870086, GSK 685698 및 GSK 799943이 포함된다.
상기 실시양태에 따른 제약 제품에 사용될 수 있는 항콜린제의 예에는, 예를 들어 무스카린성 수용체 길항제 (예를 들어, M1, M2 또는 M3 길항제, 예컨대 M3 길항제), 예를 들어 이프라트로퓸 (예를 들어 브로마이드로서), 티오트로퓸 (예를 들어 브로마이드로서), 옥시트로퓸 (예를 들어 브로마이드로서), 톨테로딘, 피렌제핀, 텔렌제핀, 글리코피로늄 브로마이드 (예컨대, R,R-글리코피로늄 브로마이드, 또는 R,S- 및 S,R-글리코피로늄 브로마이드의 혼합물); US 2003/0055080에 개시된 바와 같은 메펜솔레이트 (예를 들어 브로마이드로서), 퀴누클리딘 유도체, 예컨대 3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아-바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, WO 2003/087096 및 WO 2005/115467 및 DE 10050995에 개시된 바와 같은 퀴누클리딘 유도체; 또는 GSK 656398 또는 GSK 961081이 포함된다.
상기 실시양태에 따른 제약 제품에 사용될 수 있는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제의 조절제의 예로는, WO2006/046916에 기재된 것들이 포함된다.
본 발명의 한 실시양태는 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 CCR1 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료용 의약 제조에 있어서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가 실시양태는 호흡기 질환 치료용 의약 제조에 있어서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 기도 질환 치료용 의약 제조에 있어서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태는 염증성 질환 치료용 의약 제조에 있어서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 치료용 의약 제조에 있어서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 천식 치료용 의약 제조에 있어서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태는 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환, 기도 질환, 염증성 질환, COPD 및/또는 천식에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 흡입에 의해 투여하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 호흡기 질환, 기도 질환, 염증성 질환, COPD 및/또는 천식을 위한 치료제에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 호흡기 질환, 기도 질환, 염증성 질환, COPD 및/또는 천식의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 명세서의 문맥상, 달리 명시하지 않는다면 용어 "요법"은 또한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료상"은 이에 따라 해석되어야 한다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "억제제" 및 "길항제"는 효능제에 의한 반응의 생성을 유도하는 신호전달 경로를 부분적으로 또는 완전히 차단하는 임의의 수단으로서의 화합물을 의미한다.
용어 "장애"는, 달리 언급되지 않는 한, CCR1 수용체 활성과 연관된 임의의 상태 및 질환을 의미한다.
상기 언급된 치료 용도에 대해서, 투여되는 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 명시된 장애에 따라 달라질 것이다. 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 0.1 ㎍/kg 내지 30 mg/kg일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있으나, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)이 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 조합된 제약 조성물 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라서, 제약 조성물은 바람직하게는 총 조성물을 기준으로 0.01 내지 100 중량％ (중량 퍼센트), 보다 바람직하게는 0.01 내지 80 중량％, 보다 더 바람직하게는 0.05 내지 70 중량％, 훨씬 더 바람직하게는 0.05 내지 50 중량％의 활성 성분을 포함한다.
본 발명은 여기서 하기의 설명 실시예를 참고하여 더 설명될 것이다.
각각의 예시 화합물은 본 발명의 특정 측면 및 독립적인 측면을 나타낸다.
하기 약어를 사용하였다:
APCI-MS 대기압 화학 이온화 질량 분광계;
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민;
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드;
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피;
LC/MS 액체 컬럼 크로마토그래피 / 질량 분광계;
NMP N-메틸-2-피롤리돈
ns 3-니트로벤젠술포닐
PMB p-메톡시벤질
PrCN n-부티로니트릴
TBME tert-부틸메틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산;
THF 테트라히드로푸란
BOC tert-부톡시카르보닐
Rel vol 상대 부피
일반적인 방법
1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 베리언 이노바(Varian Inova) 400 MHz 또는 베 리언 머큐리(Varian Mercury)-VX 300 MHz 또는 베리언 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 400 MHz 또는 베리언 유니티 이노바 300 MHz 기기 상에서 기록하였다. 클로로포름-d (δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6 (δH 2.50 ppm), 아세토니트릴-d3 (δH 1.95 ppm) 또는 메탄올-d4 (δH 3.31 ppm)의 중심 피크는 내부 기준으로 사용하였다. 속성 크로마토그래피는 실리카겔 (0.040-0.063 mm, 머크(Merck))을 사용하여 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 시판 구입가능하다. 모든 용매 및 시판 시약은 실험실 등급이었고 구입한 것을 사용하였다.
하기 방법을 LC/MS 분석을 위해 사용하였다:
인스트루먼트 아길렌트(Instrumnet Agilent) 1100; 컬럼 워터스 시메트리(Column Waters Symmetry) 2.1 x 30 mm; 질량 APCI; 유속 0.7 ml/분; 파장 254 nm; 용매 A: 물 + 0.1％ TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1％ TFA; 구배 15-95％/B 2.7분, 95％ B 0.3분.
인스트루먼트 아길렌트 1100; 컬럼 하이 크롬 에이스 페닐(Column Hi Chrom Ace Phenyl) 3.0 x 50 mm; 질량 APCI; 유속 1.25 ml/분; 파장 230 nm; 용매 A: 물 + 0..03％ TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.03％ TFA; 구배 5-95％ B 6분, 95％ B 1.5분.
하기 방법을 LC 분석을 위해 사용하였다:
방법 A. 인스트루먼트 아길렌트 1100; 컬럼: 크로마실(Kromasil) C18 100 x 3 mm, 5 μ 입도, 용매 A: 0.1％ TFA/물, 용매 B: 0.08％ TFA/아세토니트릴 유속: 1 ml/분, 구배 10-100％ B 20분, 100％ B 1분. 220, 254 및 280 nm에서 흡수를 측정하였다.
방법 B. 인스트루먼트 아길렌트 1100; 컬럼: X테라 C8, 100 x 3 mm, 5 μ 입도, 용매 A: 15 mM NH3/물, 용매 B: 아세토니트릴 유속: 1 ml/분, 구배 10-100％ B 20분, 100％ B 1분. 220, 254 및 280 nm에서 흡수를 측정하였다.
하기 중간체 및 출발 물질을 WO2004005295에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다:
5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘],
5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘],
5-클로로-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드,
(3S)-1-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올,
N-[5-클로로-2-[(2S)-3-(5-클로로스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]-4-메톡시페닐]아세트아미드,
N-[2-[(2S)-3-(5-클로로스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]-4-히드록시페닐]아세트아미드,
N-{5-클로로-4-메톡시-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드.
하기 중간체 및 출발 물질을 WO2000012468에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다:
[5-클로로-2-히드록시-4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]카르밤산 tert부틸 에스테르.
하기 중간체 및 출발 물질을 WO2001077101에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다:
1,4'-바이피페리딘, 4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-1'-[4-(메틸술포닐)벤조일].
실시예 1
(4-(아세틸아미노)-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세트산
단계 1: tert-부틸 {5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시] 페닐}카르바메이트
NMP (20 ml) 중 tert-부틸 {5-클로로-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}카르바메이트 (2.9 g)의 용액에 탄산세슘 (2.6 g) 및 (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (1당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 및 물에 분배하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 APCI-MS (m/z 435 (M+))에 의해 확인된 바와 같은 3.3 g (99％)의 하위 표제의 화합물을 모빌유(mobile oil)로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 (4-아미노-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세테이트
에탄올 (10 ml) 중 tert-부틸 {5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}카르바메이트 (1 g)의 용액에 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (0.51 g)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 진공하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 ml) 중에 재용해시키고, 여기에 디에틸 에테르 (5 ml) 중 1 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 구배 1:1 EtOAc:iHex로 출발하는 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 빠르게 전개되는 불순물을 용출시키고, 최종적으로 APCI-MS (m/z 539 (M+))에 의해 확인되는 바와 같은 220 mg의 하위 표제의 화합물을 디클로로메탄 중 10％ 메탄올과 함께 회백색 고체로서 용출시켰다.
단계 3: 메틸 (4-아미노-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세테이트
NMP (5 ml) 중 메틸 (4-아미노-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세테이트 (220 mg)에 탄산세슘 (132 mg) 및 메틸 브로모아세테이트 (60 mg)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 30분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 디에틸 에테르 및 물에 분배하고; 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 재용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 이어서 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액 (수성)에 분배하였다. 유기층을 황산나 트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 APCI-MS (m/z 511 (M+))에 의해 확인되는 바와 같은 140 mg의 하위 표제의 화합물을 회백색 검으로서 수득하였다.
단계 4: (4-(아세틸아미노)-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세트산
디클로로메탄 (5 ml) 중 메틸 (4-아미노-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세테이트 (0.14 g)의 용액에 휘니그 염기(Hunigs' base) (70 ul) 및 아세트산 무수물 (31 ul)을 첨가하였다. 30분 후에 반응물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 1:1 THF:물 5 ml 중에 재용해시켰다. LiOH (20 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2종의 상이한 시스템 (수성 NH3 (0.2％) 중 5％ 내지 75％ 아세토니트릴에 이어 수성 NH4OAc (0.2％) 중 25％ 내지 95％ 아세토니트릴을 먼저 사용하는 X테라(Xterra) 컬럼)을 사용하는 RPHPLC에 적용하여 15 mg (10％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00062
실시예 2
(4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'- 피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세트산
방법 A.
단계 1: 메틸 (4-아세틸아미노-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세테이트
DMF (1 ml) 중 N-[2-[(2S)-3-(5-클로로스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]-4-히드록시페닐]아세트아미드 (45 mg)의 용액에 탄산세슘 (49 mg) 및 메틸 브로모아세테이트 (15 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 여과하고 역 HPLC (1％ TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하여 21 mg (33％)의 하위 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00063
단계 2: 5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{아세틸아미노}페녹시)아세트산
에탄올 (2 ml) 및 2 M NaOH (수성) (1 ml) 중 메틸 (4-아세틸아미노-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세테이트 (43 mg)의 혼합물을 1시간 동안 가열하고, 그후 용매를 제거하고, 화합물을 역 HPLC (1％ TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하여 42 mg (87％)의 TFA 염의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00064
방법 B
5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{아세틸아미노}페녹시)아세트산
THF (3 ml) 중 N-[2-[(2S)-3-(5-클로로스피로[벤조푸란-2(3H),4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]-4-히드록시페닐]아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염 (145 mg)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％; 13 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하면서, 메틸 브로모아세테이트 (50 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 (3 ml) 및 수산화리튬 (0.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공하에 농축하고, 역상 HPLC (X테라, 암모니아:아세토니트릴)로 정제하여 13 mg (8％)의 하위 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00065
실시예 3
(4-(아세틸아미노)-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세트산, 히드로클로라이드
단계 1. N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드
에탄올 (20 ml) 중 N-{5-클로로-4-메톡시-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (1 g) 및 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (0.75 g)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중의 1.0 M 용액, 3.6 ml)를 적가하였다. 반응물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그후, 두번째 부분의 BBr3 (디클로로메탄 중의 1.0 M 용액, 3.6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (20 ml)로 켄칭하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 재용해시키고, 새로운 부분의 BBr3 (디클로로메탄 중의 1.0 M 용액, 3.6 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1시간 동안 기열하였다. 이어서 메탄올 (10 ml)을 첨가하고, 반응물을 환류에서 다시 1시간 동안 가열하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 10％ NaOH (수성) 용액에 분배하였다. 수성상을 10％ HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 APCI-MS (m/z 464(M+))에 의해 확인되는 바와 같은 380 mg (xx％)의 하위 표제의 화합물을 회백색 검성 고체로서 수득하였다.
단계 2. (4-(아세틸아미노)-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세트산, 염산 염
DMF (5 ml) 중 N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸 란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 (0.18 g)의 용액에 탄산세슘 (0.12 g) 및 메틸 브로모아세테이트 (30 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물에 분배하고, 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 제거하였다. 잔류물을 1:1 THF:물 중에 용해시키고, LiOH (20 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 그후 이것을 진공하에 농축하고, RPHPLC (X테라, 수성 NH3 (0.2％) 중 5％ 내지 50％ 아세토니트릴)에 적용하였다. 에테르 중 HCl로 처리하여 APCI-MS (m/z 521(M-H))에 의해 확인되는 바와 같은 8 mg의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
검정 결과: pIC50 8.65.
실시예 4
{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}아세트산
방법 A
단계 1: 5-클로로-2-히드록시-4-메톡시 벤조산
디클로로메탄 (250 ml) 및 수성 HCl (2.5 M, 5.0 ml) 중 메틸 2-히드록시-4-메톡시벤조에이트 (50.0 g)를 SO2Cl2 (38.9 g)로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켜 백색 고체를 얻고, 이것을 메탄올 (250 ml) 중에서 30분 동안 슬러리화시킨 다음 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올 (100 ml)로 세척한 다음, 진공 오븐 내에서 일정한 질량까지 건조시켜 LC-MS로 확인되는 바와 같은 하위 표제의 화합물 (49.0 g, 82％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-클로로-2,4-디히드록시 벤조산
메틸 2-히드록시-4-메톡시-5-클로로벤조에이트 (49.0 g)를 도데칸 티올 (250 ml) 중에 현탁시키고, 40℃로 가열하였다. 이어서, 슬러리를 알루미늄 트리클로라이드 (75.4 g)로 5분에 걸쳐 처리하였다. 이어서, 혼합물을 추가 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이어서, 얼음을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 혼합물을 물 (200 ml) 및 에틸 아세테이트 (400 ml)에 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 에틸 아세테이트를 진공하에 제거하였다. 생성된 도데칸티올 중의 용액을 상온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 이소헥산 (750 ml)으로 세척하여 LC-MS로 확인되는 바와 같은 하위 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (31.2 g, 68％ 수율).
단계 3: 5-클로로-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드
무수 DMF (90 ml) 중 메틸 2,4-디히드록시-5-클로로벤조에이트 (31.2 g)를 탄산칼륨 (23.41 g) 및 이어서 4-메톡시벤질 클로라이드 (24.12 g)로 처리하였다. 혼합물을 65℃로 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 물 (50 ml)로 세척하였다. 습식 고체를 메탄올 (300 ml, 10 vol) 중에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (90 ml)로 세척하고 건조시켜 33.0 g (66％)의 메틸 2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-5-클로로벤조에이트를 수득하고, 이것을 WO2004005295에 기재된 바와 같이 하위 표제의 화합물로 전환시켰다.
단계 4: 5-클로로-2{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-4-[(4-메톡시벤질]옥시-N-메틸벤즈아미드
DMF (10 ml) 중 5-클로로-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드 (3.2 g), D-α,β-이소프로필리덴글리세롤-γ-토실레이트 (2.9 g) 및 탄산세슘 (3.6 g)의 슬러리를 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 물 (100 ml)에 추출하였다. 유기층을 물 (100 ml)로 3회 세척하고 건조시키고 진공하에 제거하여 4.2 g (95.6％)의 하위 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00066
단계 5: 5-클로로-4-(4-히드록시)-N-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드
아세트산 (5 ml) 중 5-클로로-2{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-4-[(4-메톡시벤질]옥시-N-메틸벤즈아미드 (0.5 g)의 따뜻한 30℃의 용액에 아세트산 용액 중 4.1 M 브롬수소산 (1 ml)을 적가하였다. 빠른 침전이 발생하는 경우, 반응 혼합물을 30℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 2 N 수산화나트륨 (수성; 18 ml, pH ~ 5.5)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유 기층을 건조시키고, 진공하에 제거하였다. 중간체를 메탄올 (10 ml) 중에 재용해시키고, 메탄올 중 나트륨 메톡시드 0.5 M 용액 (4.8 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 그후 진한 아세트산을 pH 6-7까지 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 재용해시키고, 물 (4 x 25 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 제거하여 257 (87％)의 하위 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00067
단계 6: 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드
아세토니트릴 (5 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (223 mg), 5-클로로-4-(4-히드록시)-N-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드 (257 mg) 및 리튬 퍼클로레이트 (10 mg)의 현탁액을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 일부 메탄올을 상기 혼합물에 첨가하여 고체를 용해시키고, 반응 혼합물을 1％ TFA를 함유한 물:아세토니트릴 구배를 사용하는 역 HPLC 상에서 정제하여 350 mg (58％)의 하위 표제의 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00068
단계 7: 메틸 {2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란- 2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}아세테이트
DMF (2.5 ml) 중 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드, TFA 염 (119 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘 (163 mg, 0.5 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (30 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 무기 물질을 여과로 제거하였다. 생성물을 HPLC로 정제하여 하위 표제의 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 91 mg, 68％).
Figure 112009009964494-PCT00069
단계 8: {2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}아세트산
에탄올 (5 ml) 중 메틸 {2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}아세테이트, TFA 염 (67 mg, 0.1 mmol)의 용액에 수성 NaOH (2 M, 1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 48 mg, 74％).
Figure 112009009964494-PCT00070
실시예 5
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 TFA
Figure 112009009964494-PCT00071
단계 1: 5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드
에탄올 중 메틸아민 용액 (33 중량％, 25 ml) 중 메틸 5-클로로-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (1.61 g, 5.0 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 60℃에서 4시간 동안 교반하여 용액을 형성하였다. 용매를 진공하에 제거하여, 5-클로로-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드를 적색 분말로서 수득하였다. 상기 중간체를 DMF (20 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 탄산세슘 (1.96 g, 6.0 mmol) 및 (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (1.30 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼 합물을 에틸 아세테이트 및 H2O에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 하위 표제의 화합물을 적색 고체로서 수득하였다 (1.71 g, 91％).
Figure 112009009964494-PCT00072
단계 2: 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드
에탄올 (10 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (172 mg, 0.77 mmol) 및 5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드 (290 mg, 0.77 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 에탄올을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 재용해시켰다. 수성 TFA (95％, 2.5 ml)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 하위 표제의 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (382 mg, 72％).
Figure 112009009964494-PCT00073
단계 3: 에틸 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}- 2-메틸프로파노에이트
DMF (1 ml) 중 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드, TFA 염 (실시예 4, 단계 2, 67 mg, 0.112 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘 (92 mg, 0.281 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (24 mg, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 45℃에서 밤새 교반한 다음, 추가 부분의 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (24 mg, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매의 증발 후에, 생성물을 HPLC로 단리하여 APCI-MS (m/z 595 (MH+))에 의해 확인되는 바와 같은 하위 표제의 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 68 mg, 86％).
단계 4: 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산
디옥산 (2 ml) 중 에틸 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로파노에이트 (33 mg, 55 μmol)의 용액에 수성 NaOH (55 ㎕) 및 물 (0.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 수성 HCl (2 M, 200 ㎕)로 산성화시키고 농축하였다. 생성물을 HPLC로 단리하여 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (TFA 염, 17 mg, 45％).
Figure 112009009964494-PCT00074
실시예 6, R-거울상이성질체
2-{2-클로로-5-{[(2R)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산
상기 화합물은 5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸-2-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여 제조하였다.
APCI-MS: m/z 567 (MH+).
회절도는 도 2에 나타냈다.
검정 결과: IC50 (μM) 0.01099.
실시예 7
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산
방법 1
단계 1: 1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009009964494-PCT00075
DMSO 용액으로서의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 DMSO 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 및 칼륨 tert-부톡시드의 제조된 용액 (코레이-차이코프스키(Corey-Chaykovsky) 시약)에 첨가하여 에폭시-피페리딘을 수득하였다.
칼륨 tert-부톡시드 (660 g, 5.89 mol) 및 DMSO (5.5 L)를 반응 용기에 채우고, 혼합물을 교반하면서 약 20℃로 냉각시켰다. 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (1.24 kg, 5.63 mol)를 15 내지 20분의 기간에 걸쳐 부분씩 첨가하면서, 반응 온도를 20 내지 25℃로 유지하였다. 첨가를 완료한 후에, 황색 용액이 얻어질 때까지 (1 내지 1.5시간) 혼합물을 상기 온도에서 유지하였다. DME (1.5 L)를 반응 플라스크에 넣고, 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. DME (1.5 L) 및 DMSO (500 ml) 혼합물 중 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 kg, 5.02 mol)의 미리 냉각된 용액을 반응 혼합물에 약 45분의 기간에 걸쳐 옮기면서, 반응 온도를 0 내지 5℃로 유지하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 추가 1 내지 1.5시간 동안 상기 온도에서 유지하였다. 반응 온도를 0 내지 10℃로 유지하면서 TBME (4 L)에 이어 물 (6 L)을 30 내지 40분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가한 다음, 상기 온도에서 추가 15 내지 20분 동안 계속 교반하였다. 상을 분리하고, 수성층을 TBME (2 x 4 L)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (2 x 6 L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체를 TBME (500 ml)로 세척하였다. 합친 여액을 진공하에 45℃ 미만에서 작은 부피 (1.5 kg)로 증발시켰다. TBME (20 L)를 상기 농축물에 첨가하고, 용매를 45℃ 미만에서 작은 부피 (약 1.3 kg)로 증발시켰다. THF (10 L)를 상기 농축물에 첨가하고, 용매를 증발시켜 THF 중 1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액 (1.8 kg, 51.2％ w/w)을 수득하였다 (0.92 kg 함유 중량, 86％ 수율).
Figure 112009009964494-PCT00076
단계 2: 4-(5-클로로-2-메톡시벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009009964494-PCT00077
2-브로모-4-클로로아니솔을 THF 중에 용해된 이소프로필마그네슘 클로라이드로 처리하여 동일계내에서 그리냐드 시약을 생성하였다. 촉매량의 구리(I) 브로마이드 디메틸 술파이드 착물 (CuBr.SMe2) 및 THF 중 1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 첨가하여 목적하는 피페리디놀을 생성하였다.
THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (2 M, 2.96 kg, 3036 ml, 6.07 mol)을 THF (5.5 kg) 중 2-브로모-4-클로로-1-메톡시벤젠 (1.26 kg, 5.69 mol)의 교반된 용액에 15 내지 25℃의 온도에서 첨가하고, 상기 온도에서 6 내지 8시간 동안 계속 교반하였다. 구리(I) 브로마이드 디메틸술파이드 착물 (8.8 g, 42.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 17 내지 20℃에서 10분 동안 계속 교반하였다. 온도를 15 내지 20℃에서 유지하면서 THF 중 1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액 (3.1 kg, 39％ w/w, 1.21 kg 함유 중량, 5.67 mol)을 반응물에 20분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 추가의 THF (2.3 kg)를 첨가하였다. 20 내지 25℃에서 10 내지 12시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 물 (97 ml) 및 THF (220 g)의 혼합물을 20분에 걸쳐 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (8 kg) 및 물 (9.68 kg) 중 암모늄 클로라이드 (1.72 kg) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 가온시키고, 상기 온도에서 약 20분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (8 kg)로 추출하고, 합친 유기층을 물 (2 x 6 kg)로 세척하였다. 유기상을 진공하에 40 내지 45℃에서 2 내지 3 L의 전체 부피로 농축한 다음, 헵탄 (8 kg)을 30분의 기간에 걸쳐 상기 용액에 첨가하였다. 상온으로 냉각시킨 다음 0-5℃로 추가 냉각시키고 상기 온도에서 유지한 후에, 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 (1:5, 1.4 kg)에 이어 헵탄 (1.5 kg)으로 세척한 다음 건조시켜 4-(5-클로로-2-메톡시벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 고체로서 수득하였다 (1.65 kg (82％)).
Figure 112009009964494-PCT00078
단계 3: 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘], 브롬수소산 염
Figure 112009009964494-PCT00079
5-클로로-2-메톡시벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 환류하에 브롬수소산 및 아세트산의 혼합물 중에서 가열하여 5-클로로스피로피페리딘의 브롬수소산 염을 형성하였다.
수성 브롬수소산 (48％ w/w, 62 ml)을 4-(5-클로로-2-메톡시벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20 g, 56 mmol) 및 아세트산 (40 ml)의 교반된 혼합물에 40분의 기간에 걸쳐 40 내지 50℃의 온도에서 적가하였다. 첨가 완료 시, 상기 온도에서 추가의 30 내지 40분 동안 계속 교반하였다. 이어서 HPLC 분석이 반응의 완료를 나타내는 경우, 반응 혼합물을 6 내지 8시간 동안 환류에서 가열하였다. 20 내지 30℃로 냉각시킨 후에, 에탄올 (60 ml)을 반응물에 채우고, 20 내지 25℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. -10 내지 -15℃로 냉각시키고 30분 동안 교반한 후에, 고체 생성물을 여과로 수집하고, 에탄올 (2 x 20 ml)로 세척하고 건조시켜 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘], 브롬수소산 염을 회백색 고체로서 수득하였다 (13.5 g (79％)). 합친 여액을 진공하에 부피 40 ml로 농축한 다음, 에탄올 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 -5 내지 -10℃로 냉각시 켰다. 고체 생성물을 여과로 수집하고, 에탄올 (2 x 10 ml)로 세척하였다. 건조시킨 후에, 추가의 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘], 브롬수소산 염, 1.4 g (8.2％)을 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00080
단계 4: 5-클로로-2-히드록시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르.
Figure 112009009964494-PCT00081
술푸릴 클로라이드 (274.8 g, 2.0 mol)를 디클로로메탄 (3.18 L) 중 2-히드록시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (308.2 g, 1.7 mol)의 교반된 용액에 충전시키고, 25 내지 30℃에서 유지하였다. 6시간 동안 교반한 후에, 남아 있는 출발 물질의 양은 HPLC 영역에 의해 2.3％였다. 아세트산 (203 g, 3.4 mol)에 이어 물 (750 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리한 다음, 용매를 대기압에서 증발시키면서 메탄올을 첨가하여, 헤드 온도가 60℃로 달성될 때까지 대략 일정한 반응 부피를 유지하였다. 총 3.5 L의 메탄올을 첨가하였다. 생성물 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 고체를 여과로 수집하고, 메탄올 (2 x 200 ml)로 세척하고, 진공하에 50 내지 60℃에서 건조시켰다. 조질 고체 (342 g)를 메탄올 (3.4 L) 중에 재슬러리화한 다음, 여과로 수집하고 진공하에 50 내지 60℃에서 건조시켜 5-클로로-2-히드록시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르를 고체로서 수득하였다 (316.6 g, 86.5 ％).
Figure 112009009964494-PCT00082
단계 5: 5-클로로-2,4-디히드록시벤조산 메틸 에스테르
Figure 112009009964494-PCT00083
알루미늄 클로라이드 (531 g, 4.0 mol) 및 톨루엔 (3.45 L)을 반응 용기에 채우고 교반하였다. 도데칸티올 (966 g, 4.8 mol)을 25분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 교반하여 용액을 얻은 다음 40 내지 50℃로 가열하였다. 이어서, 톨루엔 (3.45 L) 중 5-클로로-2-히드록시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (345.0 g, 1.6 mol)의 용액을 2시간에 걸쳐 40 내지 50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 추가 2시간 동안 유지한 다음, 출발 물질이 1.0％ 미만으로 남아 있을 때 첨가하였다. 물 (520 ml)을 서서히 부분씩 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고 (발열), 이후에 추가의 물 (3.45 L)을 충전시키면, 2개의 상이 생성되었다. 유기상을 분리하고, 40 내지 50℃에서 여과하였다. 감압하에 55℃에서 용매를 헵탄으로 대체하고, 생성물 현탁액을 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고 헵탄으로 세척하고 진공하에 건조시켜 5-클로로-2,4-디히드록시벤조산 메틸 에스테르 (281.3 g, 87.3％)를 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00084
단계 6: 5-클로로-2-히드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조산 메틸 에스테르
Figure 112009009964494-PCT00085
4-메톡시벤질클로라이드 (37.3 g, 238 mmol)를 DMF (450 ml) 중 5-클로로-2,4-디히드록시벤조산 메틸 에스테르 (45.0 g, 222 mmol) 및 DBU (37.8 g, 248 mmol)의 교반된 현탁액에 3시간의 기간에 걸쳐 25℃에서 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 65℃로 가열하고 1시간 동안 유지하였다. 20℃로 재냉각시킨 후에, 물 (495 ml)을 첨가하고, 생성물을 여과로 수집하고, 물 (2 x 50 ml)에 이어 아세토니트릴 (2 x 50 ml)로 세척한 다음, 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 조 생성물 (53.5 g, 75％)을 아세토니트릴 (250 ml) 중에 현탁시키고, 환류로 가열하고 15분 동안 유지하고, 40℃로 냉각시킨 다음 1시간 동안 유지하였다. 고체를 여과로 수집하고, 아세토니트릴 (2 x 25 ml)로 세척한 다음, 진공하에 50℃에서 건조시켜 5-클로로-2-히드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조산 메틸 에스테르를 고체로서 수득하였다 (42.9 g (60％)).
Figure 112009009964494-PCT00086
단계 7: 5-클로로-2-히드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112009009964494-PCT00087
메틸아민 수용액 (40％ w/w, 500 ml)을 THF (500 ml) 중 5-클로로-2-히드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조산 메틸 에스테르 (100 g, 0.31 moles)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 50 내지 56℃로 가열하고, 생성된 맑은 용액을 상기 온도에서 4시간 동안 유지한 다음, 상온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 용매 600 ml가 제거될 때까지 용매를 감압하에 증발시키면서, 물 (600 ml)을 적가함으로써 대략의 일정한 반응 부피를 유지하였다. 반응 혼합물의 온도를 증발 과정 동안 22℃ 내지 47℃로 상승시켰다. 생성된 현탁액을 5℃로 냉각시키고 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 수집하고 진공하에 50℃에서 건조시켜 5-클로로-2-히드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)-N-메틸벤즈아미드를 고체로서 수득하였다 (94.6 g, 95％ 수율).
Figure 112009009964494-PCT00088
단계 8: 5-클로로-4-(4-메톡시벤질옥시)-N-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)벤즈아미드
Figure 112009009964494-PCT00089
부티로니트릴 중 3-니트로벤젠술폰산 (S)-1-옥시라닐메틸 에스테르의 용액 (28.2％ w/w 용액 0.317 kg, 89.4 g 함유 중량, 345 mmol, 1.1 당량)을 부티로니트릴 (0.238 kg)로 희석시키고, 교반하면서 7℃로 냉각시켰다. 5-클로로-2-히드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)-N-메틸벤즈아미드 (100 g, 0.311 mmol, 1.0 당량)를 첨가한 다음 탄산세슘 (25.3 g, 77.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃로 가열하였다. 55℃에서 30분 동안 유지하고, 각각의 첨가 전에 반응 혼합물을 7℃로 재냉각시킨 후에 2개 추가 부분의 탄산세슘 (각각 25.3 g, 77.7 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 40분 후에, 추가의 탄산세슘 (25.3 g, 77.7 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가 1시간 후에, 최종 부분의 탄산세슘 (50.7 g 156 mmol)을 55℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 완료 시, 물 (1 kg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 7℃로 냉각시켰다. 1시간 동안 교반한 후에, 고체 생성물을 여과로 수집하고, 물 (150 ml) 및 메탄올 (100 ml)로 세척한 다음, 진공하에 45℃에서 건조시켜 5-클로로-4-(4-메톡시벤질옥시)-N-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (93.6 g (79.7％)).
Figure 112009009964494-PCT00090
단계 9: 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112009009964494-PCT00091
톨루엔 (440 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘], 브롬수소산 염 (단계 3; 42.85 g, 141 mmol)의 현탁액을 수산화암모늄 수용액 (28％ w/w, 55 ml)과 함께 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여 소량의 고체를 제거하고, 층을 분리하였다. 수성상을 톨루엔 (220 ml)으로 추출하고, 첫번째 분리로부터의 유기상과 합쳐서 톨루엔 중 5-클로로스피로[3H-벤조푸란-2,4'-피페리딘]의 용액을 생성하였다. 여기에 5-클로로-4-(4-메톡시벤질옥시)-N-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)벤즈아미드 (단계 8; 50 g, 132 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 가열하였다. 혼탁 용액을 80℃에서 여과한 다음, 상온으로 냉각시켜 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(p-메톡시벤질옥시)-N-메틸벤즈아미드를 톨루엔 중 현탁액으로서 생성하였다.
상기 현탁액에 트리플루오로아세트산 (220 g, 1.93 mol)을 20 내지 25℃의 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 3시간 동안 상기 온도에서 교반한 후에, 혼합물을 잔류물 약 200 ml가 남을 때까지 진공하에서 증류에 의해 농축하였다. 이소프 로판올 (150 ml)을 첨가하고, 잔류물의 부피가 약 200 ml가 될 때까지 용매를 증발시켰다. 이러한 작업을 1회 더 반복하였다. 메탄올 (200 ml)을 첨가하고, 증발액 200 ml가 제거될 때까지 용매를 대기압에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (400 ml) 중에 용해시키고 밤새 교반하였다. 일부 점성의 고체를 여과로 제거하고, 여액을 대기압에서 증발시키면서, 제거된 용매를 이소프로판올 (300 ml)로 대체하였다. 현탁액을 빙수조에서 냉각시킨 다음, 고체 생성물을 여과로 수집하고, 이소프로판올 (2 x 50 ml)로 세척한 다음, 진공 오븐 내 50℃에서 건조시켜 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염을 회백색 분말로서 수득하였다 (66.1 g, 2단계에 걸쳐 84％).
Figure 112009009964494-PCT00092
APCI-MS: m/z 481/483/485 (MH+).
중간체 PMB-보호된 화합물의 단리된 샘플에 대한 스펙트럼 데이타:
Figure 112009009964494-PCT00093
단계 10: 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피 페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산.
Figure 112009009964494-PCT00094
방법 1
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드 TFA (135.5 g)를 2 L 자켓 용기(jacketed vessel)에 넣고, 탄산세슘 (3.0 당량), 에틸-2-브로모이소부티레이트 (3.0 당량) 및 이어서 DMF (675 ml)로 차례로 처리하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 밤새 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 물 (1.0 L)로 처리한 다음 에틸 아세테이트 (1 x 600 ml 및 1 x 400 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합치고, 증발 건조시켜 오렌지색 오일 (221.07 g)을 얻었다. 잔류물을 에탄올 (675 ml) 중에 재용해시키고, 교반하면서 수산화나트륨 용액 (물 270 ml 중 27.2 g)으로 처리하였다. 30분 후에 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (1.35 L) 중 암모늄 아세테이트 (140 g)로 처리하였다. 생성된 슬러리를 밤새 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 슬러리화하고 물 (1 x 135 ml 및 1 x 540 ml), 에탄올 (270 ml), TBME (135 ml)로 세척하고, 에탄올 (1 L)로 60℃에서 18시간 동안 처리한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (135 ml)로 세척하였다. 고체를 밤새 진공 오븐 내 50℃에서 건조시켜 표제의 양쪽성 이온을 다형체 A로서 수득하였다 (102.3 g; 2단계에 걸쳐 80％)
Figure 112009009964494-PCT00095
중간체 에스테르의 단리된 샘플에 대한 스펙트럼 데이타:
Figure 112009009964494-PCT00096
방법 2
NMP (67 ml) 중 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염 (25.0 g, 42.0 mmol)의 용액을 45분의 기간에 걸쳐 NMP (67 ml) 중 탄산세슘 (41.0 g, 126 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하면서, 혼합물의 온도는 30℃ 미만으로 유지하고, 그후 NMP 헹굼액(line rinse) (4 ml)을 첨가하였다. 이어서, 에틸 2-브로모이소부티레이트 (24.6 g, 126 mmol)를 반응 혼합물을 45분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 그후 NMP 헹굼액 (4 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 상기 온도에서 11.5시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 TBME (50 ml)로 희석시킨 다음, 물 (175 ml)을 약 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다 (발열성 첨가). 추가의 TBME (105 ml)를 채우고, 혼합물을 약 30분 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다. 수성층을 TBME (2 x 70 ml)로 추출하고, 합친 유기층을 대략 90 ml의 부피로 농축하였다. 에탄올 (110 ml)을 첨가하고, 부피를 증발에 의해 90 ml로 감소시켰다. 추가의 에탄올 충전액 (110 ml)을 첨가하고, 부피를 증발에 의해 90 ml로 다시 감소시켜 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 에틸 에스테르를 에탄올 중의 용액으로서 총 중량 81.31 g으로 수득하였다.
에탄올 중 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 에틸 에스테르의 용액 (총 중량 952 g, 함유 중량 366.2 g, 614 mmol)을 에탄올 (1.09 L)로 희석시키고, 교반하면서 44℃로 가온시켰다. 여기에 물 (732 ml) 중 수산화나트륨 (73.8 g, 1.85 mol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 40 내지 45℃에서 2.5시간 동안 유지한 후에, 용액을 부산물인 중합성 물질로부터 따라내고 여과하였다. 물 (1.46 L) 중 시트르산 (101 g)의 용액을 1시간 50분에 걸쳐 여액에 첨가하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물 (1.5 L), 에탄올 (1.5 L에 이어 375 ml)로 세척하고, 진공 오븐 내 65℃에서 건조시켜 조질의 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산을 담황색 고체로서 중량 301.63 g (86％)으로 수득하였다.
NMP (54 ml) 중 조질의 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조 푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 (9.0 g)의 슬러리를 교반하면서 80℃로 가열하여 고체를 용해시킨 다음 약 65℃로 냉각시켰다. 에탄올 (333 ml)을 35분의 기간에 걸쳐 충전시키면서, 반응 온도를 60 내지 70℃로 유지하고, 이것은 생성물을 결정화시켰다. 상기 온도에서 추가 30분 후에 슬러리를 1시간에 걸쳐 10 내지 15℃로 냉각시킨 다음, 상기 온도에서 약 30분 동안 유지하였다. 고체를 여과로 수집하고, 에탄올 (45 ml)로 세척하고, 필터 상에서 당김(pulled) 건조시킨 다음, 진공 오븐 내 60℃에서 건조시켰다. 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산을 백색 고체로서, 중량 5.49 g (61％)으로 수득하였다.
생성된 고체 (5 g)를 NMP (50 ml) 중에서 슬러리화시키고 60℃로 가열하고, 교반하면서 60 내지 65℃에서 30분 동안 유지하였다. 물 (50 ml)을 35분의 기간에 걸쳐 생성된 용액에 충전시키면서, 온도를 60 내지 65℃로 유지시키고, 이것은 생성물을 결정화시켰다. 상기 온도에서 추가 30분 후에 슬러리를 상온으로 냉각시킨 다음 상기 온도에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 0 내지 4℃로 더 냉각시키고 30분 동안 유지하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물 (25 ml), 에탄올 (25 ml)로 세척하고, 필터 상에서 당김 건조시킨 다음, 진공 오븐 내 60℃에서 건조시켰다. 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산을 백색 고체로서 (다형체 A), 중량 4.82 g (96％)으로 수득하였다.
표제의 화합물은 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크 (2θ 도로 표현됨)를 나타낸다 (오차 한계는 미국 약전의 X-선 회절에 대한 일반 챕터 (USP941)와 일치함 - 문헌 [the United States Pharmacopeia Convention. X-ray diffraction, General 시험 <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089] 참조):
(1) 5.1, 10.2 및 12.9, 또는
(2) 5.1, 8.9 및 13.2, 또는
(3) 8.9, 10.2, 12.9, 15.1, 17.0 및 21.2 또는
(4) 5.1, 8.9, 10.2, 14.6, 15.4, 21.2 및 25.8, 또는
(5) 5.1, 8.9, 10.2, 12.6, 14.6, 15.1 및 17.0, 또는
(6) 5.1, 10.2, 12.6, 13.2, 14.6, 15.1, 17.0, 17.9, 21.2 및 21.8, 또는
(7) 5.1, 8.9, 10.2, 12.6, 13.2, 14.6, 14.9, 16.4, 19.2, 21.8 및 27.1, 또는
(8) 5.1, 8.9, 10.2, 12.6, 12.9, 13.2, 14.6, 14.9, 15.1, 15.4, 16.4, 17.9, 19.2, 20.0, 21.8 및 25.8.
회절도는 도 1에 나타냈다.
실시예 8. 형태 B, S-거울상이성질체
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 B
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 A (300 mg)를 30℃에서 3시간 동안 교반하면서 클로로포름 (200 ml) 중에 용해시켰다. 용매를 20℃에서 공기로 증발시켜 고체 백색인 적절히 결정질인 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 B를 수득하였다.
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 B는 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크 (2θ 도로 표현됨)를 나타낸다 (오차 한계는 미국 약전의 X-선 회절에 대한 일반 챕터 (USP941)와 일치함 - 문헌 [the United States Pharmacopeia Convention. X-ray diffraction, General 시험 <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089] 참조):
5.6, 7.6, 8.6, 13.1, 17.0, 18.4.
회절도는 도 3에 나타냈다.
실시예 9. 형태 C, S-거울상이성질체
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 C
방법 A:
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 A (미분화, 310 mg)를 THF (무수; 200 ml) 중에 용해시키고, 30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 백색 우유빛 현탁액을 생성하였다. 물질을 실온에서 24시간 동안 침강시켰다. 상청액을 제거하고, 침강된 물질을 진공하에 (오일 펌프) 80℃에서 24시간 동안 건조시켜 남아있는 THF를 제거하여 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 C를 수득하였다.
방법 B:
동량의 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 A, 형태 C, 및 형태 D (각각 1 mg)를 디클로로메탄 (0.65 ml) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 35℃에서 2일 동안 진탕시켜 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 C를 수득하였다.
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 C는 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크 (2θ 도로 표현됨)를 나타낸다 (오차 한계는 미국 약전의 X-선 회절에 대한 일반 챕터 (USP941) 와 일치함 - 문헌 [the United States Pharmacopeia Convention. X-ray diffraction, General 시험 <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089] 참조):
(1) 4.5, 8.9 및 12.8, 또는
(2) 4.5, 8.6 및 10.6, 또는
(3) 4.5, 8.9, 10.6, 12.8, 14.8 및 17.6 또는
(4) 8.6, 8.9, 12.8, 13.9, 15.7, 16.6 및 18.8, 또는
(5) 4.5, 8.6, 8.9, 10.6, 13.9, 15.7, 16.0, 16.6 및 17.9, 또는
(6) 4.5, 8.9, 10.6, 12.8, 13.9, 14.8, 15.7, 17.6, 18.8 및 20.0, 또는
(7) 4.5, 8.6, 8.9, 10.6, 12.8, 13.9, 15.7, 16.0, 16.6, 17.9, 18.8, 20.0, 20.9 및 21.2.
회절도는 도 4에 나타냈다.
실시예 10. 형태 D, S-거울상이성질체
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 D
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 B를 N2 분위기 하에 140℃로 가열하여 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로 -1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 D를 수득하였다.
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 D는 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크 (2θ 도로 표현됨)를 나타낸다 (오차 한계는 미국 약전의 X-선 회절에 대한 일반 챕터 (USP941)와 일치함 - 문헌 [the United States Pharmacopeia Convention. X-ray diffraction, General 시험 <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089] 참조):
5.4, 9.8, 12.3, 13.6, 16.9, 19.2, 19.5 및 21.3.
회절도는 도 5에 나타냈다.
실시예 11. 형태 F, S-거울상이성질체
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 F
방법 A
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 A, 형태 C 및 형태 D (각각 37, 71 및 41 mg)를 메탄올 (4.0 ml) 중에 현탁시켰다. 슬러리를 35℃에서 4일 동안 교반하였다. 고체 물질을 원심분리 (8000 rpm, 30분, 22℃)로 단리하고, 18시간 동안 진공하에 건조시켜 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 F를 수득하였다.
방법 B
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 A (658 mg)를 메탄올 (20 ml) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 18시간 동안 교반하면서 60℃로 가열하였다. 온도를 35℃로 조정하고, 그후 5 mg의 -{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 F를 시딩을 위해 첨가하였다. 현탁액을 72시간 동안 교반하면서 35℃에서 방치하였다. 고체 물질을 원심분리로 단리하고 진공하에 40℃에서 24시간 동안 건조시켜 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 F를 수득하였다.
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 F는 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크 (2θ 도로 표현됨)를 나타낸다 (오차 한계는 미국 약전의 X-선 회절에 대한 일반 챕터 (USP941) 와 일치함 - 문헌 [the United States Pharmacopeia Convention. X-ray diffraction, General 시험 <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089] 참조):
(1) 7.5, 9.2 및 10.7, 또는
(2) 7.5, 8.9 및 11.1, 또는
(3) 7.5, 8.9, 9.2, 11.1, 12.2 및 16.3, 또는
(4) 8.9, 9.2, 10.7, 11.1, 11.7, 12.2 및 15.1, 또는
(5) 7.5, 8.9, 9.2, 10.7, 11.7, 12.2, 13.8, 15.1, 16.7 및 18.5, 또는
(6) 7.5, 8.9, 9.2, 11.1, 11.9, 13.8, 15.1, 16.3, 17.8, 18.3, 18.7 및 20.9, 또는
(7) 7.5, 8.9, 9.2, 10.7, 11.1, 11.7, 12.2, 13.8, 15.1, 18.3, 18.7, 19.7, 21.4, 22.3 및 24.0, 또는
(8) 7.5, 9.2, 10.7, 11.7, 11.9, 12.2, 13.8, 15.1, 16.3, 16.7, 17.8, 18.3, 19.2, 19.7, 20.9, 21.4 및 22.3.
회절도는 도 6에 나타냈다.
실시예 12. 형태 G, S-거울상이성질체
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 G
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리 딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 A를 무수 N2의 흐름하에 1시간 동안 건조시켜 2-{2-클로로-5-{[(2R)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 G를 수득하였다.
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 G는 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크 (2θ 도로 표현됨)를 나타낸다 (오차 한계는 미국 약전의 X-선 회절에 대한 일반 챕터 (USP941)와 일치함 - 문헌 [the United States Pharmacopeia Convention. X-ray diffraction, General 시험 <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089] 참조):
(1) 4.8, 12.2 및 15.4, 또는
(2) 4.8, 9.7 및 13.7, 또는
(3) 9.7, 13.7, 14.5, 15.6, 17.1 및 20.3, 또는
(4) 4.8, 13.7, 14.5, 15.4, 16.3, 17.1 및 20.3, 또는
(5) 4.8, 9.7, 13.7, 14.5, 15.6, 16.3 및 19.7, 또는
(6) 9.7, 12.2, 13.7, 14.5, 15.6, 16.3, 19.4, 20.3, 21.4 및 23.1, 또는
(7) 9.7, 13.7, 14.5, 15.6, 16.3, 19.7, 20.3, 20.8, 21.4, 23.1 및 25.5, 또는
(8) 4.8, 9.7, 12.2, 13.7, 15.4, 16.3, 17.1, 19.4, 19.7, 20.3, 20.8, 21.4, 23.1 및 25.5.
회절도는 도 7에 나타냈다.
실시예 13
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 히드로클로라이드
Figure 112009009964494-PCT00097
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 (264 mg, 0.5 mmol)을 아세토니트릴 (1 ml) 중 1 M 염산 (1.0 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 물 (2 ml)을 첨가하여 점성 침전물을 생성하였다. 용액이 얻어질 때까지 추가의 아세토니트릴을 첨가하였다. 용액을 물 (2 ml)로 희석시키고, 아세토니트릴을 서서히 증발시키기 위해 후드에 두었다. 표제의 화합물을 백색 고체로서 침전시켰다 (241 mg, 80％).
Figure 112009009964494-PCT00098
클로라이드 분석: 몰비율 염기/클로라이드 1/1
표제의 화합물은 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크 (2θ 도로 표현됨)를 나타낸다 (오차 한계는 미국 약전의 X-선 회절에 대한 일반 챕터 (USP941)와 일치함 - 문헌 [the United States Pharmacopeia Convention. X-ray diffraction, General 시험 <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089] 참조):
(1) 7.6, 7.9, 20.6, 21.3, 22.9 및 23.8, 또는
(2) 9.7, 13.7, 14.5, 16.2, 16.4, 19.6, 20.6, 21.3, 22.4, 22.9 및 23.8, 또는
(3) 5.5, 7.6, 7.9, 13.4, 14.5, 15.2, 15.9, 16.2, 16.4, 19.6, 20.6, 21.3, 22.4, 22.9 및 23.8.
회절도는 도 8에 나타냈다.
실시예 14
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 나트륨 히드록시드
Figure 112009009964494-PCT00099
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 (770 mg)을 70℃에서 EtOH (680 ml) 중에 용해시켰다. NaOH (40 mg)를 물 (5 ml) 중에 용해시켰다. NaOH 수용액 (1.7 ml)을 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 용액 (170 ml)에 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하였다.
APCI-MS: m/z 567 (MH+).
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 형태 G는 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 (XRPD) 피크 (2θ 도로 표현됨)를 나타낸다 (오차 한계는 미국 약전의 X-선 회절에 대한 일반 챕터 (USP941)와 일치함 - 문헌 [the United States Pharmacopeia Convention. X-ray diffraction, General 시험 <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089] 참조):
(1) 7.6, 8.6 및 18.4, 또는
(2) 5.6, 7.6, 8.6, 13.1, 17.0 및 18.4.
회절도는 도 9에 나타냈다.
실시예 15
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로판산 트리플루오로아세테이트
Figure 112009009964494-PCT00100
실시예 15에 기재된 방법에 따라 아세토니트릴 (3 ml) 및 물 (3 ml) 중 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)-카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 (264 mg, 0.5 mmol) 및 TFA (74 ㎕, 1.0 mmol)로부터 제조하고, 용액으로부터 동결건조시켰다.
표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (328 mg, 96％).
APCI-MS m/z 567/569 (MH+)
실시예 16
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로판산 p-톨루엔술포네이트
Figure 112009009964494-PCT00101
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 (264 mg, 0.5 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (105 mg, 0.55 mmol)을 아세토니트릴 (1 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 서서히 증발시킨 후에 고체 침전물이 생성되지 않았다. 유성 침전물을 진공-건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (319 mg, 86％).
Figure 112009009964494-PCT00102
실시예 17
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산
단계 1. 4-(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시)-5-클로로-2-히드록시벤조산 메틸 에스테르
Figure 112009009964494-PCT00103
N-메틸 피롤리돈 (40 ml, 4.0 rel vol) 중 5-클로로-2,4-디히드록시벤조산 메틸 에스테르 (10.2 g, 100％ w/w에서는 10.0 g, 0.0493 mol, 1.0 mol 당량)의 용 액에 교반하면서 탄산칼륨 (17.40 g, 100％ w/w에서는 17.05 g, 0.1233 mol, 2.5 mol 당량)을 첨가하였다. 2-브로모-2-메틸-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (67.42 g, 100％ w/w에서는 66.07 g, 0.2961 mol, 6.0 mol 당량)를 테트라부틸암모늄 브로마이드 (3.25 g, 100％ w/w에서는 3.18 g, 0.0098 moles, 0.2 mol 당량)와 함께 한번에 첨가하였다. 반응 매스의 온도는 60 내지 65℃로 상승하였고, 상기 온도에서 16시간 동안 유지하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 30-35℃로 냉각시켰다. 불용성 칼륨 염을 셀라이트를 통한 여과로 제거하고, 고체를 N-메틸 피롤리돈 (20 ml, 2.0 rel vol)으로 세척하였다. 합친 여액의 pH를 묽은 HCl 용액을 사용하여 약 4로 조정한 다음, 물 (100 ml, 10.0 rel vol)을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄 (100 ml, 10 rel vol)으로 추출하고, 유기층을 물 (150 ml, 15.0 rel vol)로 세척한 다음, 35℃에서 진공하에 증발 건조시켰다. 과량의 2-브로모-2-메틸-프로피온산 tert-부틸 에스테르 및 부산물 2-메틸아크릴산 tert-부틸 에스테르를 60 내지 65℃에서 대략 1시간 동안 고진공 (20-25 mbar)을 적용하여 제거하였다. 4-(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시)-5-클로로-2-히드록시벤조산 메틸 에스테르를 오일로서, 중량 16.0 g (72.2％ 수율)으로 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00104
단계 2. 2-(2-클로로-5-히드록시-4-메틸카르바모일페녹시)-2-메틸프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009009964494-PCT00105
메틸아민의 수용액 (40％ w/w, 160 ml, 12.6 rel vol)에 4-(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시)-5-클로로-2-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (16.0 g, 100％에서는 12.27 g, 0.035 mol, 1.0 mol 당량)를 첨가하고, 혼합물을 1 내지 2시간 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하여 일부 불용성 물질을 분리하였다. 셀라이트층을 물 (32 ml, 2.60 rel vol)로 세척하고, 합친 여액을 진공하에 (150 mbar) 30 내지 35℃에서 탈기시켰다. 생성된 용액을 물 (240 ml, 19.56 rel vol)로 희석시키고, 용액의 pH를 10％ w/w 염산 용액 (85 ml, 6.9 rel vol)을 사용하여 7.5로 조정하였다. 생성된 현탁액을 1 내지 2시간 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 현탁된 고체를 여과로 수집하고, 물 (32 ml, 2.60 rel vol)로 세척한 다음, 진공하에 (80-100 mbar) 40 내지 45℃에서 건조시켜 2-(2-클로로-5-히드록시-4-메틸카르바모일페녹시)-2-메틸프로피온산 tert-부틸 에스테르, 중량 8.0 g (65.5％)을 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00106
단계 3. 2-[2-클로로-4-메틸카르바모일-5-((S)-1-옥시라닐메톡시)페녹시]-2-메틸프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009009964494-PCT00107
2-(2-클로로-5-히드록시-4-메틸카르바모일페녹시)-2-메틸프로피온산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 0.0145 mol, 1.0 mol 당량)를 아세토니트릴 (40 ml, 8.0 rel vol) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (5.21 g, 100％에서는 5.18 g, 0.0159 mol, 1.10 mol 당량)을 첨가하였다. 부티로니트릴 중 3-니트로벤젠술폰산 (S)-1-옥시라닐메틸 에스테르의 용액 (30.7％ w/w, 12.89 g, 100％ w/w에서는 3.95 g, 0.0152 mol, 1.05 mol 당량)을 아세토니트릴 (20 ml, 4.0 rel vol)로 희석시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 내지 50℃로 가열하여, 상기 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시킨 후에, 아세토니트릴 (5.0 ml, 1.0 rel vol) 및 물 (60 ml, 12.0 rel vol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5℃로 더 냉각시킨 다음, 고체 생성물을 여과로 수집하고 물 (20 ml, 4.0 rel vol)로 세척하였다. 조 생성물을 40℃에서 톨루엔 (20 ml, 4.0 rel vol) 중에 용해시킨 다음, 용액을 진공하에 (200 mbar) 약 50℃에서 3.0 rel vol로 농축하였다. 농축물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 대략 3시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과로 수집하고 진공하에 40 내지 45℃에서 건조시켜 2-[2-클로로-4-메틸카르바모일-5-((S)-1-옥시라닐메톡시)-페녹시]-2-메틸프로피온산 tert-부틸 에스테르 중량 3.8 g (65.4％)을 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00108
단계 4. 2-{2-클로로-5-{[(2s)-3-(5-클로로-3h-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009009964494-PCT00109
에탄올 (40 ml, 10.0 rel vol) 중 5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘], 브롬수소산 염 (3.2 g, 0.0105 mol, 1.05 mol 당량) 및 탄산칼륨 (1.52 g, 0.011 mol, 1.10 mol 당량)의 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 2-[2-클로로-4-메틸카르바모일-5-((S)-1-옥시라닐메톡시)페녹시]-2-메틸프로피온산 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 0.010 mol, 1.0 mol 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물의 온도를 48 내지 50℃로 상승시키고, 8 내지 9시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 물 (24 ml, 6.0 rel vol)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물 (8.0 ml, 2.0 rel vol)로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (30 ml, 7.5 rel vol) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 물 (30 ml, 7.5 rel vol)로 세척한 다음, 진공하에 (100 mbar) 40 내지 45℃에서 증발 건조시켰다. n-헵탄 (20 ml, 5.0 rel vol)을 잔류물에 첨가하고, 슬러리를 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집한 다음, 진공하에 (150 mbar) 40 내지 45℃에서 증발시켜 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 tert-부틸 에스테르, 중량 4.5 g (72.1％)을 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00110
단계 5. 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산.
Figure 112009009964494-PCT00111
트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 2.0 rel vol)을 톨루엔 (6.0 ml, 6.0 rel vol) 중 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 0.0016 mol, 1.0 mol 당량)의 교반된 현탁액에 20 내지 25℃에서 첨가하여 맑은 용액을 생성하고 12시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 (10 mbar) 40℃에서 증발 건조시키고, 검성 잔류물을 물 (10 ml, 10.0 rel vol) 중에 용해시켰다. 물 (15 ml, 15 rel vol) 중 암모늄 아세테이트 (3.0 g, 0.0389 mol, 24.32 mol eq, 3.0 rel wt)의 용액을 첨가하고, 증점 현탁 액을 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 물층을 따라내고, 이소프로판올 (20 ml, 20.0 rel vol)을 상기 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 (150 mbar) 40℃에서 건조시켜 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산, 중량 0.83 g (91.2％)을 수득하였다.
APCI-MS: m/z 567 (MH+).
실시예 18
{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}아세트산
단계 1: 5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N,N-디메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드
실시예 5, 단계 1에 기재된 바와 같이, 디메틸아민을 사용하여 제조하였다. 이동상의로서의 n-헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔 상의 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색 오일. 수율 56％.
Figure 112009009964494-PCT00112
단계 2: 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N,N-디메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드로부터 제조하고 실시예 5, 단계 2에 기재된 바와 같이 정제하였다. 백색 고체, 수율 65％.
Figure 112009009964494-PCT00113
단계 3: 메틸 {2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}아세테이트
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드로부터 제조하고 실시예 5, 단계 3에 기재된 바와 같이 정제하였다. 무색 고체, 수율 71％. APCI-MS: m/z 567 (MH+).
단계 4:
{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}아세트산
{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}아세테이트로부터 제조하고 실시예 5, 단계 4에 기재된 바와 같이 정제하였다. 백색 고체, 수율 74％.
Figure 112009009964494-PCT00114
실시예 19
2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산
단계 1: 에틸 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
DMF (3 ml) 중 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드, TFA 염 (실시예 18, 단계 2, 122 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘 (163 mg, 0.5 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (39 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 45℃에서 밤새 교반한 후에, 또다른 부분의 탄산세슘 (65 mg, 0.2 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (39 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 무기 물질을 여과로 제거하였다. 생성물을 HPLC로 단리하여 APCI-MS (m/z 609 (MH+))에 의해 확인되는 바와 같은 하위 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 129 mg, 89％).
단계 2: 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산
에틸 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로파노에이트로부터 제조하고 실시예 5, 단계 4에 기재된 바와 같이 정제하였다. 백색 고체, 수율 79％.
Figure 112009009964494-PCT00115
실시예 20
(2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}페녹시)아세트산
단계 1: 메틸 (2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}페녹시)아세테이트
(3S)-1-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올로부터 제조하고 실시예 5, 단계 3에 기재된 바와 같이 정제하였다. 백색 고체, 수율 79％. APCI-MS: m/z 609 (MH+).
단계 2: (2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}페녹시)아세트산
메틸 (2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}페녹시)아세테이트로부터 제조하고 실시예 5, 단계 4에 기재된 바와 같이 정제하였다. 백색 고체, 수율 77％.
Figure 112009009964494-PCT00116
실시예 21
2-{2-클로로-5-{3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로판산 트리플루오로아세테이트
Figure 112009009964494-PCT00117
단계 1: tert-부틸 2-{2-클로로-5-{[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란 -2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로파노에이트
무수 DMF (2 ml) 중 라세미 5-클로로-2-{[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드 (230 mg, 0.48 mmol) 및 tert-부틸-2-브로모이소부티레이트 (266 ㎕, 1.43 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘 (466 mg, 1.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 표제의 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (300 mg)
APCI-MS : m/z 623/625
단계 2: 2-{2-클로로-5-{3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로판산 트리플루오로아세테이트 (염)
Figure 112009009964494-PCT00118
DCM (2 ml) 중 라세미 tert-부틸 2-{2-클로로-5-{[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)-카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로파노에이트 (300 mg, 0.48 mmol), 트리에틸실란 (스캐빈져(scavenger), 200 ㎕, 1.25 mmol) 및 TFA (0.5 ml)의 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 증발 후에, 잔류물을 0.1％ TFA를 함유한 아세토니트릴 및 물 구배를 이동상으로서 사용하는 RP prep-HPLC로 정제하였다. 모은 분획을 동결건조시켰다. 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (152 mg, 46％)
Figure 112009009964494-PCT00119
실시예 22
2-[5-{[(2S)-3-(7-tert-부틸-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-2-클로로-4-(메틸카르바모일)페녹시]-2-메틸프로판산
단계 1: 2-{[(2S)-3-(7-tert-부틸-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009009964494-PCT00120
2-{[(2S)-3-(7-tert-부틸-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드 (300 mg, 0.46 mmol, 조질 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란- 2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시-벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드로부터의 불순물로서 단리됨)를 DCM (3 ml) 중에 용해시키고, TFA (3 ml)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 방치한 후에, 반응을 완결하고, 반응 혼합물을 증발 및 0.1％ TFA를 함유한 아세토니트릴 및 물을 이동상으로서 사용하는 prep-HPLC에 의해 후처리하여 표제의 화합물을 오일로서 수득하였다 (75 mg, 25％).
Figure 112009009964494-PCT00121
단계 2: 2-[5-{[(2S)-3-(7-tert-부틸-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-2-클로로-4-(메틸카르바모일)페녹시]-2-메틸프로판산 트리플루오로아세테이트
Figure 112009009964494-PCT00122
무수 DMF (2 ml) 중 용해된 2-{[(2S)-3-(7-tert-부틸-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (75 mg, 115 μmol) 및 에틸 2-브로모이소부티레이트 (85 ㎕, 575 μmol)에 탄산세슘 (188 mg, 575 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로부터의 추출 후처리 후 에 얻어진 조 생성물을 1 M 수산화나트륨 (100 ㎕)을 함유한 1,4-디옥산 (1 ml) 및 물 (1 ml) 중 70℃에서 2시간 동안 가수분해하였다. 반응 혼합물을 TFA로 산성화시키고 증발시켜 오일 (76 mg)을 수득하였다.
2개의 배치로부터 모은 조 물질 (126 mg)을 0.1％ TFA를 함유한 아세토니트릴 및 물을 이동상으로서 사용하는 prep-HPLC로 정제하고, 적절한 분획을 동결건조시켜 표제의 화합물을 백색 무정형 고체 (100 mg)로서 수득하였다.
Figure 112009009964494-PCT00123
실시예 23
인간 CCR1 결합 검정법
막
재조합 인간 CCR1 (HEK-CCR1)을 안정하게 발현시키는, ECACC로부터의 HEK293 세포를 사용하여 CCR1을 함유하는 세포막을 제조하였다. 상기 막을 -70℃에서 저장하였다. 각 배치의 막 농도를 33 pM [125I] MIP-1α의 10％ 특이적 결합으로 조정하였다.
결합 검정
17500 유닛/L 박시트라신 (시그마(Sigma), 카탈로그 번호 B1025)이 첨가된, pH 7.4의 검정 완충액 (137 mM NaCl (머크, 카탈로그 번호 1.06404), 5.7 mM 글루 코스 (시그마, 카탈로그 번호 G5400), 2.7 mM KCl (시그마, 카탈로그 번호 P-9333), 0.36 mM NaH2PO4 x H2O (머크, 카탈로그 번호 1.06346), 10 mM HEPES (시그마, 카탈로그 번호 H3375), 0.1％ (w/v) 젤라틴 (시그마, 카탈로그 번호 G2625)) 중에 희석된 HEK-CCR1 막 100 ㎕를 96웰 필터 플레이트 (0.45 ㎛ 불투명 밀리포어(Millipore) 카탈로그 번호 MHVB N4550)의 각 웰에 첨가하였다. 10％ DMSO을 함유한 검정 완충액 중의 화합물 12 ㎕를 첨가하여, 1x10-5.5 내지 1x10-9.5 M의 최종 화합물 농도를 얻었다. 10％ DMSO으로 보충된 검정 완충액 중 최종 농도 10 nM의 냉각된 인간 재조합 MIP-1α (270-LD-050, 영국 옥스포드 소재의 알앤디 시스템스(R&D Systems)) 12 ㎕를 비특이적 결합 대조군 (NSB)으로서 특정 웰 (화합물 비함유)에 포함시켰다. 10％ DMSO를 함유한 검정 완충액 12 ㎕를 특정 웰 (화합물 비함유)에 첨가하여 최대 결합 (B0)을 검출하였다.
웰 중 최종 농도 33 pM로 검정 완충액 중에 희석된 [125I] MIP-1α 12 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다. 그 후, 덮개가 있는 플레이트를 1.5시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 웰을 진공 여과 (멀티스크린 레지스트 배큠 매니폴드 시스템(MultiScreen Resist Vacuum Manifold system), 밀리포어)에 의해 비우고, 검정 완충액 200 ㎕로 1회 세척하였다. 세척 후, 모든 웰에 신틸레이션액 (옵티페이스(OptiPhase) "슈퍼믹스(Supermix)", 핀란드 터코 소재의 월락 오이(Wallac Oy)) 50 ㎕를 첨가하였다. 월락 트릴럭스(Trilux) 1450 마이크로베타(MicroBeta) 카운터를 사용하여 결합된 [125I] MIP-1α를 측정하였다. 윈도우 설정: 저 5-고 1020, 1-분 계수/웰.
대체 백분율 및 IC50의 계산
하기 식을 사용하여 대체 백분율을 계산하였다.
대체 백분율 = 1- ((cpm 시험 - cpm NSB) / (cpm B0- cpm NSB))
상기 식에서,
cpm 시험 = 막 및 화합물 및 [125I] MIP-1α를 함유하는 웰에서의 평균 cpm;
NSB = 막 및 MIP-1α 및 [125I] MIP-1α (비특이적 결합)를 함유하는 웰에서의 평균 cpm;
B0 = 막 및 검정 완충액 및 [125I] MIP-1α (최대 결합)를 함유하는 웰에서의 평균 cpm.
50％ 대체 (IC50)를 생성하는 화합물의 몰농도는 데이타를 4-파라미터 로지스틱 함수에 피팅시키는 엑셀-기반의 프로그램 XLfit (버전 2.0.9)을 사용하여 유도하였다.
실시예 24
인간 CCR3 결합 검정법
막
재조합 인간 CCR3 (CHO-CCR3)을 안정적으로 발현시키는, ATCC로부터의 CHO- K1 세포를 사용하여 CCR3을 함유하는 세포막을 제조하였다. 상기 막을 -70℃에서 저장하였다. 검정을 위해 첨가된 [3H]-4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-1'-[4-(메틸술포닐)벤조일]-1,4'-바이피페리딘의 방사성 총량에 대해 대략 10％의 특이적 결합을 제공하는 막 농도를 사용하였다.
결합 검정
[3H]-4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-1'-[4-(메틸술포닐)벤조일]-1,4'-바이피페리딘 (20 ㎕, 최종 농도 2 nM까지, 20 μM 원액으로부터의 검정 완충액 중에 미리-희석됨), 및 비히클 (20 ㎕, 검정 완충액 중 10％ (v/v) DMSO: 전체 결합 (B0)의 평가를 위해), 1,4'-바이피페리딘, 4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-1'-[4-(메틸술포닐)벤조일] (20 ㎕, 검정 완충액 중 10％ (v/v) DMSO 중 100 μM 용액: 비특이적 결합 (NSB)의 측정을 위해) 또는 시험 화합물의 적절한 용액 (20 ㎕, 검정 완충액 중 10％ (v/v) DMSO)을 U-바닥의 96-웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 이어서, 검정 완충액 (160 ㎕) 중에서 미리-희석된 막을 첨가하여, 웰 당 총 인큐베이션 부피는 200 ㎕가 되게 하였다.
플레이트를 밀봉하고 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를, 96-웰 플레이트 톰텍(Tomtec) 세포 수집기를 이용하여, 플레이트-코팅 용액 중에서 1시간 동안 미리-침지시킨 GF/B 필터 플레이트 상에서 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (200 ㎕)으로 4회 세척하여 미결합 방사능을 제거하였다. 플레이트를 2시간 이상 동안 50℃에서 또는 밤새 실온에서 건조시켰다. 여과 플레이트 를 패커드(Packard) 플레이트 밀봉기 (플레이트와 함께 공급됨)를 이용하여 아래부터 밀봉하고, 마이크로신트(MicroScint)-O (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실(TopSeal) A), 필터-결합 방사성을 1-분 카운팅 프로토콜을 이용하여 신틸레이션 카운터 (탑카운트(TopCount), 패커드 바이오사이언스(Packard BioScience))로 측정하였다.
대체 백분율 및 IC50의 계산
[3H]4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-1'-[4-(메틸술포닐)벤조일]-1,4'-바이피페리딘 특이적 결합 (B0-NSB)의 50％ 대체를 생성하는 시험 화합물의 몰 농도 (IC50)는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)®을 이용하여 하기 4 파라미터 로지스틱 함수에 데이타를 피팅시켜 유도하였다:
Figure 112009009964494-PCT00124
여기서, E 및 [B]는 각각 [3H]4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-1'-[4-(메틸술포닐)벤조일]-1,4'-바이피페리딘의 특이적 결합, 및 길항제의 농도이고; α, β, IC50 및 m은 점근선, 기저선, 위치 및 기울기 파라미터이다. 유도된 IC50 값을 음의 로그 (pIC50)로 전환시킨 다음, 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 보정하여 기술 통계 (평균±SEM)의 계산을 위한 pKi 값을 얻었다.
실시예 25
hERG -코딩된 칼륨 채널 결합 검정법
WO2005037052의 실시예 2에 더 상세히 기재되어 있는 상기 검정법은 hERG-코딩된 칼륨 채널에 결합하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 상기 검정법은 하기 단계를 포함한다: a) 시험 화합물의 존재 또는 부재하에, 방사성리간드 3,7-비스[2-(4-니트로[3,5-3H]페닐)에틸]-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난의 존재하에 IKR 채널을 발현하는 HEK 293 세포 막을 인큐베이션하는 단계; b) 시험 화합물의 존재 또는 부재하에, 특이적으로 결합된 표지 화합물을 정량화하는 단계; c) 시험 화합물에 의한 표지 화합물 결합의 억제를 계산하는 단계. hERG-코딩된 칼륨 채널에 대한 친화성을 측정하기 위한 유사한 프로토콜은 문헌 [Finlayson, K. et al., Eur. J. Pharmacol. 2001, 412, 203; 및 Finlayson, K. et al., Eur. J. Pharmacol. 2001, 430, 147]에 기재되어 있다.
실시예 26
hERG -코딩된 칼륨 채널 억제 검정법
상기 검정법은 hERG-코딩된 칼륨 채널을 통한 꼬리 전류 흐름을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정한다.
hERG-코딩된 채널을 발현시키는 인간 배아 신장 (HEK) 세포를 10％ 소 태아 혈청 (랩텍 인터내셔널(Labtech International); 제품 번호 4-101-500), 10％ M1 혈청-무함유 보충물 (에그 테크놀로지스(Egg Technologies); 제품 번호 70916) 및 0.4 mg/ml 제네티신(Geneticin) G418 (시그마-알드리치; 카탈로그 번호 G7034)로 보충된 최소 필수 배지 이글(Minimum Essential Medium Eagle) (EMEM; 시그마-알드리치 카탈로그 번호 M2279)에서 성장시켰다. 각각의 실험 1일 또는 2일 전에, 표준 조직 배양 방법에 따라 아쿠타제(Accutase) (TCS 바이올로지칼스(Biologicals))를 사용하여 세포를 조직 배양 플라스크로부터 떼어냈다. 이어서, 이들을 12웰 플레이트의 웰에 놓인 유리 커버슬립(glass coverslips) 상에 놓고, 성장 배지 2 ml로 커버하였다.
각각의 세포 기록을 위해, 세포를 함유한 유리 커버슬립을 실온에서 (~20℃) 바쓰(bath) 용액 (하기 참조)을 함유한 퍼스펙스 챔버(Perspex chamber)의 바닥에 두었다. 이 챔버를 역 위상차 현미경의 스테이지에 고정시켰다. 챔버에서 커버슬립을 놓은 직후에, 바쓰 용액을 약 2 ml/분의 속도로 2분 동안 중력-공급 저장소로부터 챔버내로 관류시켰다. 상기 2분 후에, 관류를 중단하였다.
P-97 미세피펫 풀러(micropipette puller) (수터 인스트루먼트 코.(Sutter Instrument Co.))를 사용하여 보로실리케이트 유리 튜브로 제조된 패치 피펫(patch pipette) (GC120F, 하버드 어패러투스(Harvard Apparatus))에 피펫 용액 (하기 참조)을 채웠다. 은/은 클로라이드 와이어를 통해 피펫을 패치 클램프 증폭기 (악소패치(Axopatch) 200B, 악손 인스트루먼츠(Axon Instruments))의 헤드스테이지에 연결시켰다. 헤드스테이지 바닥을 접지 전극과 연결시켰다. 이것은 0.85％ 염화나트륨과 함께 제조된 3％ 아가에 함입된 은/은 클로라이드 와이어로 구성되었다.
세포를 패치 클램프 기술의 전세포 구성에서 기록하였다. 유지 전위 -80 mV (증폭기에 의해 설정됨)에서 수행되는 "브레이크-인(break-in)", 및 일련의 저항 및 전기용량 제어를 적절하게 조정한 후에, 전기생리학 소프트웨어 (클램펙스(Clampex), 악손 인스트루먼츠)를 사용하여 유지 전위 (-80 mV)을 설정하고 전압 프로토콜을 수행하였다. 상기 프로토콜은 15초 마다 적용되었고, +40 mV로 1초 단계에 이어 -50 mV로 1초 단계로 이루어졌다. 각각의 부과된 전압 프로토콜에 대한 전류 반응은 1 kHz에서의 증폭기에 의해 필터링된 저주파였다. 이어서, 아날로그 신호를 아날로그 증폭기로부터 디지털 컨버터(digital converter)로 디지털화함으로써, 필터링된 신호를 온라인 상에서 획득하였다. 이어서, 디지털화된 신호를 클램펙스 소프트웨어 (악손 인스트루먼츠)를 수행하는 컴퓨터에서 캡쳐하였다. 유지 전위 및 +40 mV로의 단계 동안, 전류를 1 kHz에서 샘플링하였다. 이어서, 샘플링 속도는 전압 프로토콜의 나머지 동안 5 kHz로 설정하였다.
바쓰 용액 및 피펫 용액의 조성, pH 및 삼투몰농도는 하기에 표로 나타냈다.
Figure 112009009964494-PCT00125
+40 mV에서 -50 mV로의 단계에 따른 hERG-코딩된 칼륨 채널 꼬리 전류의 잔폭을 글램펙스 소프트웨어 (악손 인스트루먼츠)에 의해 온라인 상에서 기록하였다. 꼬리 전류 진폭의 안정화 후에, 시험 물질용 비히클을 함유한 바쓰 용액을 세포에 사용하였다. 단, 비히클 사용은 꼬리 전류 진폭에 유의한 효과를 갖지 않았으며, 이어서 화합물에 대한 누적 농도 효과 곡선을 구성하였다.
각 농도의 시험 화합물의 효과는 소정 농도의 시험 화합물의 존재하에서의 꼬리 전류 진폭을 비히클 존재하에서의 꼬리 전류 진폭에 대한 백분율로서 표현함으로써 정량화하였다.
표준 데이타-피팅 패키지를 사용하여 4개 파라미터 힐(Hill) 식을 위한 농도-효과를 구성하는 억제 백분율 값을 적용함으로써 시험 화합물 효능 (IC50)을 측정하였다. 가장 높은 시험 화합물 농도에서의 억제 수준이 50％를 초과하지 않는 경우, 효능 값은 생성되지 않았고, 상기 농도에서의 억제 백분율 값을 인용하였다.
본 발명의 화합물은 hCCR1 검정법 (실시예 23)에서는 20 nM 미만의 농도에서 친화도를 나타냈다. 그러나, hERG 검정법 (실시예 25 및 26)에서, IC50 값은 20 μM 초과였다. 예를 들어, 실시예 1의 화합물은 >30 μM의 hERG 결합 농도를 나타냈으며, 이것은 적어도 WO2004005295의 실시예 83에 기재된 화합물과 같은 선행 기술의 관련 화합물보다 한 차수만큼 더 큰 것이다.

Claims (67)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112009009964494-PCT00126
    상기 식 중,
    R1은 할로겐이고;
    R3은 수소 또는 히드록실이고;
    R10은 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
    R4는 -CONR8R9, -N(H)C(O)R11 또는 -N(H)C(O)NR8R9이고, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 - 7시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 히드록시 기로 임의로 치환된 4 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R11은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6시클로알킬, 아다만틸, C5 - 6시클로알케닐, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한 포화 또는 불포화된 5 내지 10원의 헤테로시클릭 고리계이고, 이들 각각은 니트로, 히드록실, 옥소, 할로, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 페닐 또는 -NHC(O)R2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 C1 - 6알킬, 아미노 또는 페닐이고;
    R5는 수소 또는 할로이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 7원의 포화 시클로알킬 기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 염소 또는 불소로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 히드록실인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 수소인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CONR8R9 또는 -N(H)C(O)NR8R9이고, 여기서 R8 및 R9가 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R8 및 R9가 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 히드록시 기로 임의로 치환된 4 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 기 -N(H)C(O)R11이고, 여기서 R11이 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R11이 수소, C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소 또는 염소인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R6 및 R7이 둘다 수소이거나 또는 둘다 메틸인 화합물.
  13. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 IA>
    Figure 112009009964494-PCT00127
    상기 식 중, R4, R6, R7 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같다.
  14. 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 IB>
    Figure 112009009964494-PCT00128
    상기 식 중, R1, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같다.
  15. 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 IC>
    Figure 112009009964494-PCT00129
    상기 식 중, R1, R4, R5, R6, R7 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같다.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 양쪽성 이온 형태인 화합물.
  17. (4-(아세틸아미노)-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세트산;
    (4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'- 피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세트산;
    (4-(아세틸아미노)-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세트산;
    {2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}아세트산;
    2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리 딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산;
    {2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}아세트산;
    2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산;
    (2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}페녹시)아세트산;
    2-{2-클로로-5-{[(2R)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산;
    2-{2-클로로-5-{3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로판산; 및
    2-[5-{[(2S)-3-(7-tert-부틸-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-2-클로로-4-(메틸카르바모일)페녹시]-2-메틸프로판산
    으로부터 선택된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  18. (4-(아세틸아미노)-2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페녹시)아세트산, 히드로클로라이드;
    2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 나트륨 히드록시드;
    2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 히드로클로라이드;
    2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로판산 트리플루오로아세테이트;
    2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로판산 p-톨루엔술포네이트;
    2-{2-클로로-5-{3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸-프로판산 트리플루오로아세테이트; 및
    2-[5-{[(2S)-3-(7-tert-부틸-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페 리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-2-클로로-4-(메틸카르바모일)페녹시]-2-메틸프로판산 트리플루오로아세테이트
    로부터 선택된 화합물.
  19. 화합물 2-{2-클로로-5-{3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산.
  20. 화합물 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산.
  21. 제20항에 있어서, 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (2θ 도로 표현됨)를 나타내는 화합물:
    제18항에 있어서, 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (2θ 도로 표현됨) (형태 A)를 나타내는 화합물:
    (1) 5.1, 10.2 및 12.9, 또는
    (2) 5.1, 8.9 및 13.2.
  22. 제20항에 있어서, 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (2θ 도로 표현됨) (형태 C)를 나타내는 화합물:
    (1) 4.5, 8.9 및 12.8, 또는
    (2) 4.5, 8.6 및 10.6.
  23. 제20항에 있어서, 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (2θ 도로 표현됨) (형태 F)를 나타내는 화합물:
    (1) 7.5, 9.2 및 10.7, 또는
    (2) 7.5, 8.9 및 11.1.
  24. 제20항에 있어서, 적어도 하기의 특징적인 X-선 분말 회절 피크 (2θ 도로 표현됨) (형태 G)를 나타내는 화합물:
    (1) 4.8, 12.2 및 15.4, 또는
    (2) 4.8, 9.7 및 13.7.
  25. 제20항에 있어서, 도 1 내지 7에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 실질적으로 순수한 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 추가의 치료제를 더 포함하는 제약 조성물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항 또는 제27항에 따른 조성물을 포함하는 제약 장치.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  30. 호흡기 질환 치료용 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도.
  31. 기도 질환, 염증성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및/또는 천식 치료용 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도.
  32. 치료 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환, 기도 질환, 염증성 질환, COPD 및/또는 천식에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  33. 제33항에 있어서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 흡입에 의해 투여하는 방법.
  34. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 호흡기 질환, 기도 질환, 염증성 질환, COPD 및/또는 천식을 위한 치료제.
  35. (a) R3이 히드록실 기인 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키거나
    <화학식 II>
    Figure 112009009964494-PCT00130
    <화학식 III>
    Figure 112009009964494-PCT00131
    (식 중,
    R1, R4, R5, R6, R7 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같고,
    R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체임);
    (b) R3이 히드록실 기인 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 IV>
    Figure 112009009964494-PCT00132
    <화학식 V>
    Figure 112009009964494-PCT00133
    (식 중,
    R1, R4, R5, R6, R7 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같고,
    R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체임);
    (c) 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 VI>
    Figure 112009009964494-PCT00134
    (식 중,
    L1은 이탈기이고,
    R4, R5, R6, R7 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같고,
    R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이고,
    R3'는 제1항에 정의된 바와 같은 R3, 또는 -O-P (P는 적합한 보호기임)임);
    (d) 하기 화학식 VII의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 상기 정의된 화학식 V의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 VII>
    Figure 112009009964494-PCT00135
    (식 중,
    R1, R3 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같고,
    L2는 적합한 이탈기임);
    (e) R4가 기 -N(H)C(O)R11을 나타내는 경우, 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 IX>
    Figure 112009009964494-PCT00136
    <화학식 X>
    Figure 112009009964494-PCT00137
    (식 중,
    R1, R3, R5, R6, R7, R10 및 R11은 제1항에 정의된 바와 같고,
    R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이고,
    L3은 이탈기임);
    (f) R4가 기 -CONR8R9를 나타내는 경우, 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 XI>
    Figure 112009009964494-PCT00138
    <화학식 XII>
    HNR8R9
    (식 중, R1, R3, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같고,
    R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이고,
    L4는 이탈기임); 또는
    (g) 하기 화학식 XIII의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시키고
    <화학식 XIII>
    Figure 112009009964494-PCT00139
    <화학식 XIV>
    Figure 112009009964494-PCT00140
    (식 중,
    R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같고,
    L5는 이탈기이고,
    R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체임);
    이후 목적하는 경우 또는 필요한 경우,
    i) 수득된 화학식 I의 한 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및
    iii) 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계
    중 하나 이상을 수행하는 것
    을 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
  36. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체 또는 이의 염:
    <화학식 III>
    Figure 112009009964494-PCT00141
    상기 식 중,
    R4, R5, R6, R7 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같고,
    R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이다.
  37. 적합한 염기의 존재하의 화학식 V의 화합물:
    <화학식 V>
    Figure 112009009964494-PCT00142
    상기 식 중,
    R4, R5, R6 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같고,
    R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이다.
  38. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 VI>
    Figure 112009009964494-PCT00143
    상기 식 중,
    L1은 이탈기이고, R4, R5, R6, R7 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같고, R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이고, R3'는 제1항에 정의된 바와 같은 R3, 또는 -O-P (여기서 P는 보호기임)이다.
  39. 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 IX>
    Figure 112009009964494-PCT00144
    상기 식 중,
    R1, R3, R5, R6, R7 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같고, R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이다.
  40. 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 XI>
    Figure 112009009964494-PCT00145
    상기 식 중,
    R1, R3, R5, R6, R7 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같고, R14는 카르복시 또는 이의 보호된 유도체이고, L4는 이탈기이다.
  41. h) boc피페리돈을 트리메틸술폭소늄 요오다이드와 반응시켜 염기의 존재하에 에폭시 피페리딘을 형성하는 단계,
    i) 2-브로모-4-클로로아니솔을 이소프로필마그네슘 클로라이드와 반응시켜 아릴 그리냐드 시약(Grignard reagent)을 형성한 다음, 이것을 에폭시 피페리딘과 반응시켜 촉매의 존재하에 피페리디놀을 형성하는 단계, 및
    j) 피페리디놀을 브롬수소산과 반응시켜 스피로피페리딘을 수득하는 단계
    를 포함하는 스피로피페리딘의 제조 방법.
  42. k) O-Rw 에스테르를 메틸아민과 반응시켜 화학식 XXXIII의 화합물을 수득하는 단계
    Figure 112009009964494-PCT00146
    (식 중, R5는 제1항에 정의된 바와 같고, Rt는 에스테르 관능기를 제공하는 치환기, 예를 들어 C1 - 6알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, Rw는 적합한 보호기, 예를 들어 PMB임), 및
    l) 화학식 XXXIII의 화합물을 에폭시드와 반응시켜 화학식 XXXV의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112009009964494-PCT00147
    (식 중, R5는 제1항에 정의된 바와 같고, Rw는 적합한 보호기, 예를 들어 PMB이고, LG는 할로겐, SO2Ru (여기서, Ru = C1 - 6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐, 토실 또는 3-니트로페닐임)임)
    를 포함하는, 글리시딜에테르의 제조 방법.
  43. Figure 112009009964494-PCT00148
    m) 스피로피페리딘 HBr 염의 용액을 수성 수산화암모늄으로 처리하여 유리 염기를 유리시킨 다음, 이것을 적합한 용매 중에서 화학식 XXXV의 화합물과 반응시킨 후에 탈보호시켜 화학식 XXXVIII의 화합물, 임의로는 염으로서의 화학식 XXXVIII의 화합물을 수득하는 단계, 및
    n) 화학식 XXXVIII의 화합물을 적합한 용매 중 염기의 존재하에 승온에서 α-브로모 카르복실 에스테르와 반응시키고, 그후 염기 용액으로 탈-에스테르화시킨 다음, pH 조정 후에 여과로 단리하는 단계
    를 포함하는, 화학식 ID의 화합물의 제조 방법.
  44. 하기 화학식 XXXI의 화합물:
    <화학식 XXXI>
    Figure 112009009964494-PCT00149
    상기 식 중, R1은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  45. 화합물 4-(5-클로로-2-메톡시벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르.
  46. 하기 화학식 XXXII의 화합물:
    <화학식 XXXII>
    Figure 112009009964494-PCT00150
    상기 식 중, R5는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  47. 화합물 5-클로로-2-히드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)-N-메틸벤즈아미드.
  48. 하기 화학식 XXXIII의 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 XXXIII>
    Figure 112009009964494-PCT00151
    상기 식 중, R5는 제1항에서 정의된 바와 같고, Rw는 수소 또는 임의의 적합한 보호기이다.
  49. 하기 화학식 XXXIV의 화합물:
    <화학식 XXXIV>
    Figure 112009009964494-PCT00152
    상기 식 중, R5는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  50. 화합물 5-클로로-4-(4-메톡시-벤질옥시)-N-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)벤 즈아미드.
  51. 하기 화학식 XXXV의 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 XXXV>
    Figure 112009009964494-PCT00153
    상기 식 중, R5는 제1항에서 정의된 바와 같고, Rw는 수소 또는 임의의 적합한 보호기이다.
  52. 하기 화학식 XXXVI의 화합물:
    <화학식 XXXVI>
    Figure 112009009964494-PCT00154
    상기 식 중, R1 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  53. 화합물 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(p-메톡시벤질옥시)-N-메틸벤즈아미드.
  54. 하기 화학식 XXXVII의 화합물:
    <화학식 XXXVII>
    Figure 112009009964494-PCT00155
    상기 식 중, R1 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같고, Rw는 수소 또는 임의의 적합한 보호기이다.
  55. 하기 화학식 XXXVIII의 화합물:
    <화학식 XXXVIII>
    Figure 112009009964494-PCT00156
    상기 식 중, R1 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다.
  56. 화합물 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산.
  57. 하기 화학식 ID의 화합물:
    <화학식 ID>
    Figure 112009009964494-PCT00157
    상기 식 중, R1 내지 R8은 제1항에 정의된 바와 같고, Rp는 수소, 또는 에스테르 관능기를 제공하는 치환기, 예를 들어 C1 - 6알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이다.
  58. Figure 112009009964494-PCT00158
    o) 벤조산 에스테르를 염기의 존재하에 α-브로모카르복실산 에스테르 또는 α-브로모카르복실산과 반응시켜 화학식 XXXIX의 화합물을 형성하는 단계,
    Figure 112009009964494-PCT00159
    p) 화학식 XXXIX의 화합물을 메틸아민의 용액과 반응시켜 화학식 XXXX의 화합물을 제공하는 단계,
    Figure 112009009964494-PCT00160
    q) 화학식 XXXX의 화합물을 에폭시드와 반응시켜 화학식 XXXXI의 화합물을 제공하는 단계,
    Figure 112009009964494-PCT00161
    r) 스피로사이클을 화학식 XXXXI의 화합물과 반응시켜 화학식 ID의 화합물을 수득하는 단계, 및
    Figure 112009009964494-PCT00162
    s) 화학식 ID의 화합물을 탈-에스테르화시켜 화학식 IE의 화합물 (이러한 경우, Rp는 수소가 아님)을 제공하는 단계
    를 포함하는, 화학식 IE의 화합물 (여기서, Re 및 Rj는 독립적으로 에스테르 기를 형성하는 임의의 치환기, 예컨대 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬이거나, 또는 Rj는 수소임)의 제조 방법.
  59. 하기 화학식 XXXIX의 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 XXXIX>
    Figure 112009009964494-PCT00163
    (여기서, R1 내지 R8은 제1항에서 정의된 바와 같고, Re 및 Rj는 독립적으로 에스테르 기를 형성하는 임의의 치환기, 예컨대 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬이거나, 또는 Rj는 수소임)
  60. 화합물 4-(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시)-5-클로로-2-히드록시벤조산, 메틸 에스테르.
  61. 하기 화학식 XXXX의 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 XXXX>
    Figure 112009009964494-PCT00164
    상기 식 중, R1 내지 R8은 제1항에서 정의된 바와 같고, Rj는 수소, 또는 에 스테르 기를 형성하는 임의의 치환기, 예컨대 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬이다.
  62. 화합물 2-(2-클로로-5-히드록시-4-메틸카르바모일페녹시)-2-메틸프로피온산, tert-부틸 에스테르.
  63. 하기 화학식 XXXXI의 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 XXXXI>
    Figure 112009009964494-PCT00165
    상기 식 중, R1 내지 R8은 제1항에서 정의된 바와 같고, Rj는 수소, 또는 에스테르 기를 형성하는 임의의 치환기, 예컨대 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬이다.
  64. 화합물 2-[2-클로로-4-메틸카르바모일-5-((S)-1-옥시라닐메톡시)-페녹시]-2-메틸프로피온산, tert-부틸 에스테르.
  65. 화합물 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페 리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산, tert-부틸 에스테르.
  66. 하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 IE>
    Figure 112009009964494-PCT00166
    상기 식 중, R1 내지 R8은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  67. 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에서 화학식 III, V, VI, IX, XI, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, ID, XXXIX, XXXX, XXXXI, IE의 화합물, 및 이의 염, 또는
    4-(5-클로로-2-메톡시벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르,
    5-클로로-2-히드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)-N-메틸벤즈아미드,
    5-클로로-4-(4-메톡시-벤질옥시)-N-메틸-2-((S)-1-옥시라닐메톡시)벤즈아미드,
    5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'- 일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(p-메톡시벤질옥시)-N-메틸벤즈아미드,
    5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드, 트리플루오로아세트산,
    4-(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시)-5-클로로-2-히드록시벤조산, 메틸 에스테르,
    2-(2-클로로-5-히드록시-4-메틸카르바모일페녹시)-2-메틸프로피온산, tert-부틸 에스테르,
    2-[2-클로로-4-메틸카르바모일-5-((S)-1-옥시라닐메톡시)-페녹시]-2-메틸프로피온산, tert-부틸 에스테르, 및
    2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산, tert-부틸 에스테르
    로부터 선택된 화합물의 중간체로서의 용도.
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