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BRPI0714463A2 - compostos de espiropiperidina tricÍclicos, sua sÍntese e seus usos como moduladores de atividade receptora de quimiocina - Google Patents

compostos de espiropiperidina tricÍclicos, sua sÍntese e seus usos como moduladores de atividade receptora de quimiocina Download PDF

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BRPI0714463A2
BRPI0714463A2 BRPI0714463-6A BRPI0714463A BRPI0714463A2 BR PI0714463 A2 BRPI0714463 A2 BR PI0714463A2 BR PI0714463 A BRPI0714463 A BR PI0714463A BR PI0714463 A2 BRPI0714463 A2 BR PI0714463A2
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BR
Brazil
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formula
chloro
compound
acid
benzofuran
Prior art date
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BRPI0714463-6A
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English (en)
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Barry Elkins
David Ennis
Tomas Eriksson
Scott Gibson
Eric Gu
Ian Hassall
Martin Hemmerling
Bo-Goeran Josefsson
Svetlana Ivanova
Santosh Kavitake
Sythana Suresh Kumar
Vinod Kumar
Sidda Lingesha
Marguerite Mensonides-Harsema
Eric Merifield
John Mo
John Pavey
Austen Pimm
James Reuberson
Mike Rogers
Hakan Schulz
Per Strandberg
Martin Cooper
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Publication date
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Abstract

COMPOSTOS DE ESPIROPIPERIDINA TRICÍCLICOS, SUA SÍNTESE E SEUS USOS COMO MODULADORES DE ATIVIDADE RECEPTORA DE QUIMIOCINA. A invenção refere-se a compostos da fórmula (1) em que R^ 1^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^, R^ 7^, e R^ 10^ são como definidos no relatório descritivo. A presente invenção da mesma forma refere-se à composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos e ao uso dos referidos compostos em terapia. A presente invenção também refere-se aos processos para a preparação dos referidos compostos e a novos intermediários úteis na preparação destes. Além disso, a invenção refere-se a sais e formas polimórficas dos novos compostos bem como a preparação destes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE ESPIROPIPERIDINA TRICÍCLICOS, SUA SÍNTESE E SEUS U- SOS COMO MODULADORES DE ATIVIDADE RECEPTORA DE QUIMIO- CINA".
A presente invenção refere-se a novos compostos, à composi-
ção farmacêutica contendo os referidos compostos e o uso dos referidos compostos em terapia. A presente invenção da mesma forma refere-se a processos para a preparação dos referidos compostos e a novos intermediá- rios úteis na preparação destes. Além disso, a invenção refere-se a sais e formas polimórficas dos novos compostos bem como a preparação destes.
A função essencial dos pulmões requer uma estrutura frágil com exposição enorme ao ambiente, incluindo poluentes, micróbios, alergênios, e carcinógenos. Fatores hospedeiros, resultando em interações de escolhas de estilo de vida e composição genética, influencia a resposta a esta exposi- ção. Dano ou infecção aos pulmões pode dar origem a uma ampla faixa de doenças do sistema respiratório (ou doenças das vias respiratórias). Várias destas doenças são de grande importância de saúde pública. Doenças das vias respiratórias incluem Lesão Pulmonar Aguda, Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (ARDS), doença pulmonar ocupacional, câncer pulmo- nar, tuberculose, fibrose, pneumoconiose, pneumonia, enfisema, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD) e asma.
Entre as doenças das vias respiratórias mais comuns está a asma. Asma é geralmente definida como um distúrbio inflamatório das vias aéreas com sintomas clínicos que surgem a partir de obstrução de fluxo de ar intermitente. É caracterizada clinicamente por paroxismos de respiração difícil, dispnéia e tosse. É um distúrbio de incapacitação crônica que parece estar aumentando na prevalência e severidade. É calculado que 15% de cri- anças e 5% de adultos na população de países desenvolvidos sofrem de asma. Terapia deveria, portanto, ser objetivada em controlar sintomas de forma que a vida normal seja possível e ao mesmo tempo fornecer base pa- ra tratar a inflamação subjacente.
COPD é um termo que refere-se a um grupo grande de doenças pulmonares que podem interferir com a respiração normal. Normas clínicas atuais definem COPD como um estado de doença caracterizado por limita- ção do fluxo de ar que não é completamente reversível. A limitação do fluxo de ar é normalmente progressiva e associada com uma resposta inflamatória anormal dos pulmões aos gases e partículas nocivos. A fonte de contribui- ção mais importante de tais partículas e gases, pelo menos no mundo oci- dental, é a fumaça de tabaco. Pacientes com COPD têm uma variedade de sintomas, incluindo tosse, deficiência de respiração, e produção excessiva de saliva; tais sintomas surgem a partir de disfunção de vários compartimen- tos celulares, incluindo neutrófilos, macrófagos, e células epiteliais. As duas condições mais importantes revestidas por COPD são bronquite crônica e enfisema.
Bronquite crônica é uma inflamação de longa duração dos brôn- quios que causa produção aumentada das mucosas e outras mudanças. Os sintomas dos pacientes são tosse e expectoração de escarro. Bronquite crô- nica pode levar às infecções respiratórias mais freqüentes e severas, estrei- tamento e fechamento dos brônquios, respiração difícil e inaptidão.
Enfisema é uma doença pulmonar crônica que afeta os alvéolos e/ou as extremidades dos brônquios menores. O pulmão perde sua elastici- dade e, portanto, estas áreas dos pulmões tornam-se aumentadas. Estas áreas aumentadas capturam o ar viciado e não trocam eficazmente com ar fresco. Isto resulta na respiração difícil e pode resultar em oxigênio insufici- ente sendo liberado ao sangue. O sintoma predominante em pacientes com enfisema é a deficiência da respiração. W001/098273 descreve compostos tendo atividade como Pro-
dutos farmacêuticos, em particular como moduladores de receptor de quimi- ocina (especialmente Receptor de quimiocina CCR1), sais destes e formula- ções farmacêuticas, e seu uso potencial no tratamento de várias doenças. Uma propriedade desejável para um fármaco que age no receptor CCR1 é que tem potência alta por exemplo, como determinado por sua capacidade de inibir a atividade do receptor CCR1. É da mesma forma desejável para os compostos exibirem baixa atividade contra o canal de potássio codificado por gene relacionado ao éter-a-go-go humano (hERG). A este respeito, bai- xa atividade contra ligação de hERG in vitro é indicativo de baixa atividade in vivo.
Os presentes inventores identificaram novos compostos que modulam a atividade de receptor CCR1 e que têm propriedades de seletivi- dade particularmente benéficas.
O receptor de quimiocina CCR1 CCR1 (receptor de quimiocina 1) é altamente expresso em tecidos afetados em diferentes doenças autoi- munes, inflamatórias, proliferativas, hiperproliferativas e imunologicamente mediadas, por exemplo, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. Além disso, células inflamatórias (por exemplo, neutrófilos e monóci- tos/macrófagos) contribuem para a patogênese de doença respiratória tal como COPD por secreção de enzimas proteolíticas, oxidantes e mediadores farmacológicos. Estas células são dependentes na função de CCR1 para o recrutamento e ativação em tecidos pulmonares.
Uma faixa de espiro piperidinas tricíclicas ou espiropirrolidinas que modula a ativação de receptores de quimiocina é descrita por exemplo em W02004/005295, W02005/037814, W02005/049620, W02005/061499 e W02005/054249.
Uma propriedade desejável para um fármaco que age no recep-
tor CCR1 é que tem potência alta, por exemplo, como determinado por sua capacidade de inibir a atividade do receptor CCR1. É da mesma forma dese- jável para tais fármacos possuir boa seletividade e propriedades farmacoci- néticas para também realçar a eficácia de fármaco. Como um exemplo, pode ser vantajoso para tais fármacos exibirem baixa atividade contra o canal de potássio codificado por gene relacionado ao éter-a-go-go humano (hERG). Neste respeito, baixa atividade contra ligação de hERG in vitro é indicativa de baixa atividade in vivo. Descrição dos desenhos: Figura 1 - O S-enantiômero de difractograma de pó de Raios X
de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-pipe- ridin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanói- co Forma Α.
Figura 2 - O R-enantiômero de difractograma de pó de Raios X de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2R)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-pipe- ridin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilp co.
Figura 3 - O S-enantiômero de difractograma de pó de Raios X de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 "H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-pipe- ridin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpro co Forma B.
Figura 4 - O S-enantiômero de difractograma de pó de Raios X
de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2(4'-pipe- ridin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanói- co Forma C.
Figura 5 - O S-enantiômero de difractograma de pó de Raios X de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4,-pipe- ridin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropa co Forma D.
Figura 6 - O S-enantiômero de difractograma de pó de Raios X de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-pipe- ridin]-1,-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanói- co Forma F.
Figura 7 - O S-enantiômero de difractograma de pó de Raios X de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-pipe- ridin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanói- co Forma G.
Figura 8 - O S-enantiômero de difractograma de pó de Raios X de cloridrato de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzo- furan-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}- 2-metilpropanoico.
Figura 9 - O S-enantiômero de difractograma de pó de Raios X
de hidróxido de sódio de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espi- ro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbo- 10
15
20
nil]fenóxi}-2-metilpropanoico.
De acordo com a presente invenção, é fornecido um composto
da fórmula
em que:
R1 é halogênio;
R3 é hidrogênio ou hidroxila;
R10 é hidrogênio ou Ci-3alquila;
R4 é -CONR8R91 -N(H)C(O)R11 ou -N(H)C(O)NR8R9, onde R8 e
R9 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, Ci_6 alquila ou C3-7 cicloalquila, ou
R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são
ligados, formam um anel heterocíclico de 4-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi;
R11 é Ci-6alquila, C2-6alquenila, C3-6Cicloalquila, adamantila, C5-
6cicloalquenila, fenila ou um sistema de anel heterocíclco de 5-10 membros saturado ou insaturado compreendendo pelo menos um heteroátomo sele- cionado a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, cada dos quais podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de nitro, hidroxila, oxo, halo, carboxila, Ci-6 alquila, C1. 6alcóxi, Ci-6alquiltio, Ci-6alquicarbonila, Ci-6alcoxicarbonila, fenila ou - NHC(O)R2;
R2 é Ci-6alquila, amino ou fenila; R5 é hidrogênio ou halo;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidro-
gênio ou Ci-6alquila, ou
R6 e R7 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são li- gados formam um grupo cicloalquila saturado de 3-7 membros, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Compostos da presente invenção mostram boa atividade inibitó- ria de CCR1 e CCR3. Além disso, eles têm afinidade particularmente baixa para o gene canal de potássio codificado por gene relacionado ao éter-a-go- go humano (hERG) e, portanto, são vantajosos com respeito a janelas de segurança.
Em uma modalidade R1 é cloro ou flúor. Em outra modalidade
R1 é cloro.
Em ainda outra modalidade R3 é hidroxila. Em uma outra modalidade R10 é hidrogênio ou metila. Por e-
xemplo R10 é hidrogênio.
Em uma modalidade R4 é -CONR8R9 ou -N(H)C(O)NR8R9 onde R8 e R9 são como definidos acima. Grupos R8 e R9 adequados são selecio- nados a partir de hidrogênio ou Ci-6alquila, tal como metila. Em uma modali- dade, R8 é hidrogênio e R9 é metila. Em outra modalidade R8 e R9 são am- bos metila.
Em outra modalidade R8 e R9 juntamente com o átomo de nitro- gênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4-7 mem- bros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi. E- xemplos de grupos heterocíclicos para R8 e R9 e o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados incluem azetininila, pirrolidinila ou piperadinila, e pirro- lidinila.
Em uma modalidade alternativa R4 é um grupo -N(H)C(O)R11 onde R11 é como definido acima. Em uma modalidade R11 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-Balquila ou C3.7cicloalquila. Por exemplo, R11 é hidro- gênio ou C-)-6 alquila tal como metila. Em outra modalidade, R11 é Ci-6alquila tal como metila.
Em ainda uma outra modalidade R5 é hidrogênio e cloro. Por exemplo, R5 é cloro. Em outra modalidade R5 é hidrogênio. Em uma modalidade R6 e R7 são independentemente selecio-
nados a partir de hidrogênio ou Ci-6alquila, tal como metila. Por exemplo, R6 e R7 são ambos metila, ou R6 e R7 são ambos hidrogênio. Em outra modalidade R6 e R7 juntamente com o átomo de car- bono ao qual eles são ligados formam um grupo cicloalquila saturado de 3-7 membros, tal como ciclopropila ou ciclo-hexila.
Para evitação de dúvida deve ser entendido que onde neste re- latório descritivo um grupo é qualificado por 'aqui anteriormente definido', 'definido aqui anteriormente' ou 'definido acima' o referido grupo abrange a primeira ocorrência e definição mais ampla bem como cada e todas as ou- tras definições para aquele grupo.
Para evitação de dúvida deve ser entendido que neste relatório descritivo 'CiV significa um grupo carbono tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Neste relatório descritivo, a menos que de outra maneira decla- rado, o termo "alquila" inclui ambos os grupos alquila de cadeia linear e rami- ficada e pode ser, porém não é limitado a metila, etila, n-propila, i-propila, n- butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, neo-pentila, n-hexila ou i- hexila. O termo C1-4 alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono e pode ser po- rém não são limitados a metila, etila, n-propila, i-propila ou íerc-butila.
Neste relatório descritivo, a menos que de outra maneira decla- rado, o termo "alquenila" inclui ambos os grupos alquenila de cadeia linear ou ramificada. O termo "C2-6alquenila" tendo 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas ligações duplas, pode ser, porém não é limitado a vinila, alila, pro- penila, butenila, crotila, pentenila, ou hexenila, e um grupo butenila pode ser por exemplo buten-2-ila, buten-3-ila ou buten-4-ila.
O termo "alcóxi", a menos que de outra maneira declarado, refe- re-se a radicais da fórmula geral -O-R, em que R é selecionado a partir de um radical de hidrocarboneto. O termo "alcóxi" pode incluir, porém não é li- mitado a metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, isobutóxi, ciclo- propilmetóxi, alilóxi ou propargilóxi.
Neste relatório descritivo, a menos que de outra maneira decla- rado, o termo "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto parcialmente ou completamente saturado monocíclico, bicíclico ou em ponte opcionalmente substituído. O termo "Ci-6cicloalquila" pode ser, porém não é limitado a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
Neste relatório descritivo, a menos que de outra maneira decla- rado, o termo "cicloalquenila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarbo- neto parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico ou em ponte opcional- mente substituído. O termo "C5-6cicloalquenila" pode ser, porém não é limita- do a ciclopentenila ou ciclo-hexenila.
Neste relatório descritivo, a menos que de outra maneira decla- rado, o termo "grupo cicloalquila saturado de 3-7 membros", refere-se a um sistema de anel tendo, além de átomos de carbono, zero a três heteroáto- mos, incluindo a forma oxidada de nitrogênio e enxofre e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico, incluindo, porém não limitado a ciclo- propano, oxirano, ciclobutano, azetidina, ciclopentano, ciclo-hexano, benzila, furano, tiofeno, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirazina ou aze- pano.
O termo "um sistema de anel heterocíclco de 5-10 membros sa-
turado ou insaturado compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre" e o termo "um anel heterocíclico de 4-7 membros" refere-se a uma porção de hidrocarboneto compreendendo um a três anéis fundidos, opcionalmente tendo 6, 10 ou 14 π átomos compartilhados em uma disposição cíclica e tendo, além de áto- mos de carbono, zero a cinco heteroátomos. Sistemas de anel fundidos po- dem incluir, porém não são limitados a, 8-azabiciclo[3.2.1]octano, 3- azabiciclo[3.2.1]octano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano, indol, indolina, benzofura- no, benzotiofeno, naftaleno, cromano, quinazolina, fenoxazina, azuleno, a- damantano, antraceno ou fenoxazina.
Neste relatório descritivo, a menos que de outra maneira decla- rado, o termo "amina" ou "amino" refere-se a radicais da fórmula geral - NRR', em que ReR' são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio ou um radical de hidrocarboneto. Neste relatório descritivo, a menos que de outra maneira decla-
rado, os termos "halo" e "halogênio" podem ser flúor, iodo, cloro ou bromo.
Será apreciado que ao longo do relatório descritivo, o número e natureza de substituintes em anéis nos compostos da invenção serão selecionados para evitar combinações estericamente indesejáveis.
Compostos da presente invenção foram nomeados com a ajuda de software de computador (ACDLabs 8.0/Name(IUPAC)).
Exemplos particulares de compostos da fórmula (I) são compos- tos da fórmula (IA)
onde R4, R61 R7 e R10 são como definidos acima, ou um sal far- maceuticamente aceitável destes.
Outros exemplos de compostos da fórmula (I) são compostos da
fórmula (IB)
onde R11 R51 R61 R7 R8, R9 e R10 são como definidos acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Compostos da fórmula (I) podem incluir um centro assimétrico e ser quirais em natureza. Onde o composto for quiral, pode estar na forma de um único estereoisômero, tal como um enantiômero, ou pode estar na forma de misturas destes estereoisômeros em qualquer proporção, incluindo misturas racêmicas. Portanto, todos os enantiômeros, diastereômeros, racematos e misturas destes estão incluídos dentro do escopo da invenção. Os vários isômeros ópticos podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica dos compostos utilizando técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionária, ou HPLC. Alternativamente os isômeros ópticos podem ser obtidos por síntese assimétrica, ou por síntese de
R' materiais de partida opticamente ativos.
Por exemplo, formas estereoisoméricas do composto da fórmula (I) ocorrem onde R3 é hidróxi. Tais compostos são adequados na forma de isômeros S da fórmula (IC)
onde R11 R4, R51 R61 R7 e R10 são como definidos acima ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em outra modalidade, os compostos da invenção são selecio- nados a partir de
Ácido (4-(acetilamino)-2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro
[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)acético;
Ácido (4-(acetilamino)-3-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzo- furan-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)acético;
Ácido (4-(acetilamino)-2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espi- ro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)acético;
Ácido {2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}acético;
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofurano ^^'-piperidi^-IMO^-hidroxipropiljóxiJ^-^metilaminoJcarbonil^enóxiJ^-me- tilpropanoico;
Ácido {2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino)carbonil]fenóxi}acéti- co;
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofurano -2,4'-piperidin]-1MI)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino)carbonil]fenóxi metilpropanoico;
Ácido (2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-{[(3S)-3-hiclroxipirroliclin-1 -il]carbonil} fenóxi)acético;
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2R)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbon metilpropanoico;
Ácido 2-{2-Cloro-5-{3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-
piperidin]-1MI)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilam propanoico; e
Ácido 2-[5-{[(2S)-3-(7-terc-Butil-5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -
benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-2-cloro-4- (metilcarbamoil)fenóxi]-2-metilpropanoico,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Será apreciado da mesma forma que os compostos da fórmula (I) e sais destes podem existir como híbridos (sais internos). Desta maneira, a representação da fórmula (I) e os exemplos da presente invenção da mesma forma abrangem estas formas híbridas.
Os compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem existir em solvatada, por exemplo hidratada, bem como formas não solvatadas, e a presente invenção abrange todas as tais formas.
Compostos da fórmula (I) acima podem ser convertidos em um
sal farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um sal de adição de ácido tal como um cloridrato, bromidrato, fosfato, sulfato, acetato, ascorbato, ben- zoato, fumarato, hemifumarato, furoato, succinato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, xinafoato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfona- to, etanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, mesitilenossulfonato, ácido nítri- co, 1,5-naftaleno-dissulfonato, p-xilenossulfonato, aspartato ou glutamato.
Eles podem da mesma forma incluir sais de adição básicos tal como um sal de metal de álcali por exemplo sais de sódio ou potássio, um sal de metal de alcalino-terroso por exemplo sais de cálcio ou magnésio, um sal de metal de transição tal como um sal de zinco, um sal de amina orgâni- ca por exemplo um sal de trietilamina, dietilamina, morfolina, N- metilpiperidina, N-etilpiperidina, piperazina, procaína, dibenzilamina, N,N- dibenziletilamina, colina ou 2-aminoetanol ou aminoácidos por exemplo, Iisi- na ou arginina.
Um sal farmaceuticamente aceitável da mesma forma inclui for- mas de sal internas (híbridas). Uma modalidade refere-se a um composto do composto da invenção que está nas formas híbridas.
Em outra modalidade, os compostos da invenção são selecionados a partir de
Cloridrato de ácido (4-(acetilamino)-2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-fluoro- 1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)a- cético;
Hidróxido de sódio de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro- 1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropilJóxi}-4-[(meti- lamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico;
Cloridrato de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espi- ro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino)car- bonil]fenóxi}-2-metilpropanoico;
Trifluoroacetato de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H- espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino) carbonil]fenóxi}-2-metil-propanoico; p-toluenossulfonato de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-
1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4- [(dimetilamino)
carbonil]fenóxi}-2-metil-propanoico;
Trifluoracetato de ácido 2-{2-Cloro-5-{3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1- benzofuran^^^piperidinl-V-iO^-hidroxipropillóxiJ^-^dimetilaminoJcarbonil] fenóxi}-2-metil-propanoico; e
Trifluoroacetato de ácido 2-[5-{[(2S)-3-(7-terc-Butil-5-cloro-1'H, 3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-2-cloro-4- (metilcarbamoil)fenóxi]-2-metilpropanoico. Uma modalidade da invenção refere-se a ácido 2-{2-Cloro-5-
{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidróxi- propil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico. Na formulação de composições de fármaco, é importante para a substância de fármaco estar em uma forma em que pode ser conve- nientemente controlada e processada. Isto é de importância, não apenas do ponto de vista de obter um processo de fabricação comercialmente viável, porém da mesma forma do ponto de vista de fabricação subsequente de formulações farmacêuticas compreendendo o composto ativo.
Além disso, na fabricação de composições de fármaco, é importante que um perfil de concentração de plasma seguro, reproduzível e constante de fármaco seja fornecido seguindo administração a um paciente. Além disso, algumas formas cristalinas podem ser mais ade-
quadas para certos modos de administração por exemplo inalação, do que outros. Da mesma forma o perfil de dosagem de algumas formas cristalinas pode diferir de outros.
Estabilidade química, estabilidade de estado sólido, e "vida de prateleira" dos ingredientes ativos são da mesma forma fatores muito impor- tantes. A substância de fármaco, e composições contendo-as, deveria prefe- rivelmente ser capaz de ser eficazmente armazenada durante períodos a- preciáveis de tempo, sem exibir uma mudança significante nas característi- cas fisico-químicas do componente ativo (por exemplo sua composição quí- mica, densidade, higroscopicidade e solubilidade). Além disso, é da mesma forma importante para ser capaz de fornecer fármaco em uma forma, que é tão quimicamente pura quanto possível.
A pessoa versada apreciará que, tipicamente, se um fármaco pode ser facilmente obtido em uma forma estável, tal como uma forma cris- talina estável, vantagens podem ser fornecidas, em termos de facilidade de manuseio, facilidade de preparação de composições farmacêuticas adequa- das, e um perfil de solubilidade mais seguro.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) ou sais destes está em uma forma cristalina substancialmente pura por exemplo pelo menos 40% cristalina, pelo menos 50% cristalina, pelo menos 60% cris- talina, pelo menos 70% cristalina ou pelo menos 80% cristalina. Cristalinida- de pode ser calculada por técnicas de difractometria de Raios X convencio- nais.
Em outra modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) ou sais destes é de 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% a 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% cristalino.
Deve ser notado que onde picos de difração de pó de Raios X
são expressos aqui (em 2Θ graus), a margem de erro é consistente com a United States Pharmacopeia capítulo geral em difração de Raios X (USP941) - veja a United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffracti- on, General Test < 941 >. United States Pharmacopeia, 25° ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089).
Uma modalidade da invenção refere-se ao composto de ácido 2- {2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2- hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico,
que exibe pelo menos os picos de difração de pó de Raios X ca- racterísticos menos (expresso em 2Θ graus) (Forma A):
(1)5,1, 10,2 e 12,9, ou
(2) 5,1, 8,9 e 13,2, ou
(3) 8,9, 10,2, 12,9, 15,1, 17,0 e 21,2 ou
(4) 5,1, 8,9, 10,2, 14,6, 15,4, 21,2 e 25,8 ou (5) 5,1, 8,9, 10,2, 12,6, 14,6, 15,1 e 17,0 ou
(6) 5,1, 10,2, 12,6, 13,2, 14,6, 15,1, 17,0, 17,9, 21,2 e 21,8 ou
(7) 5,1, 8,9, 10,2, 12,6, 13,2, 14,6, 14,9, 16,4, 19,2, 21,8 e 27,1
ou
(8) 5,1, 8,9, 10,2, 12,6, 12,9, 13,2, 14,6, 14,9, 15,1, 15,4, 16,4, 17,9, 19,2, 20,0,21,8 e 25,8.
Outra modalidade da invenção refere-se ao composto de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)- 2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico,
que exibe pelo menos os seguintes picos de difração de pó de Raios X característicos (expressos em 2Θ graus) (Forma C):
(1)4,5, 8,9 e 12,8, ou
(2) 4,5, 8,6 e 10,6, ou (3) 4,5, 8,9, 10,6, 12,8, 14,8 e 17,6 ou
(4) 8,6, 8,9, 12,8, 13,9, 15,7, 16,6 e 18,8 ou
(5) 4,5, 8,6, 8,9, 10,6, 13,9, 15,7, 16,0, 16,6 e 17,9 ou
(6) 4,5, 8,9, 10,6, 12,8, 13,9, 14,8, 15,7, 17,6, 18,8 e 20,0 ou
(7) 4,5, 8,6, 8,9, 10,6, 12,8, 13,9, 15,7, 16,0, 16,6, 17,9, 18,8,
20,0, 20,9 e 21,2.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao composto de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperi- din]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino co,
que exibe pelo menos os seguintes picos de difração de pó de Raios X característicos (expressos em 2Θ graus) (Forma F):
(1)7,5, 9,2 e 10,7, ou
(2) 7,5, 8,9 e 11,1, ou
(3) 7,5, 8,9, 9,2, 11,1, 12,2 e 16,3 ou
(4)8,9,9,2, 10,7, 11,1, 11,7, 12,2 e 15,1 ou
(5) 7,5, 8,9, 9,2, 10,7, 11,7, 12,2, 13,8, 15,1, 16,7 e 18,5 ou
(6) 7,5, 8,9, 9,2, 11,1, 11,9, 13,8, 15,1, 16,3, 17,8, 18,3, 18,7 e
20,9 ou
(7) 7,5, 8,9, 9,2, 10,7, 11,1, 11,7, 12,2, 13,8, 15,1, 18,3, 18,7,
19,7, 21,4, 22,3 e 24,0 ou
(8) 7,5, 9,2, 10,7, 11,7, 11,9, 12,2, 13,8, 15,1, 16,3, 16,7, 17,8, 18,3, 19,2, 19,7, 20,9, 21,4 e 22,3.
Uma modalidade da invenção refere-se ao composto de ácido 2- {2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2- hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico,
que exibe pelo menos os seguintes picos de difração de pó de Raios X característicos (expressos em 2Θ graus) (Forma G): (1)4,8, 12,2 e 15,4, ou (2) 4,8, 9,7 e 13,7, ou
(3) 9,7, 13,7, 14,5, 15,6, 17,1 e 20,3 ou
(4) 4,8, 13,7, 14,5, 15,4, 16,3, 17,1 e 20,3 ou (5) 4,8, 9,7, 13,7, 14,5, 15,6, 16,3 e 19,7 ou
(6) 9,7, 12,2, 13,7, 14,5, 15,6, 16,3, 19,4, 20,3, 21,4 θ 23,1 ou
(7) 9,7, 13,7, 14,5, 15,6, 16,3, 19,7, 20,3, 20,8, 21,4, 23,1 θ 25,5
ou
(8) 4,8, 9,7, 12,2, 13,7, 15,4, 16,3, 17,1, 19,4, 19,7, 20,3, 20,8,
21,4, 23,1 e 25,5.
Outra modalidade da invenção refere-se ao composto cloridrato de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-pi- peridin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropa- noico,
que exibe pelo menos os seguintes picos de difração de pó de Raios X característicos (expressos em 2Θ graus):
(1) 7,6, 7,9, 20,6, 21,3, 22,9 e 23,8 ou
(2) 9,7, 13,7, 14,5, 16,2, 16,4, 19,6, 20,6, 21,3, 22,4, 22,9 e 23,8
ou
(3) 5,5, 7,6, 7,9, 13,4, 14,5, 15,2, 15,9, 16,2, 16,4, 19,6, 20,6, 21,3, 22,4, 22,9 e 23,8.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao composto de hidróxido de sódio de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1- benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil] fenóxi}-2-metilpropanoico,
que exibe pelo menos os seguintes picos de difração de pó de Raios X característicos (expressos em 2Θ graus):
(1)7,6, 8,6 e 18,4 ou (2) 5,6, 7,6, 8,6, 13,1, 17,0 e 18,4.
Outra modalidade refere-se ao composto substancialmente puro ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperi- din]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2- metilpropanoico tendo um padrão de difração de pó de Raios X substancial- mente o mesmo como mostrado nas figuras 1 a 9. Processo
Compostos da presente invenção podem ser preparados por ro- tinas, que são análogas àquelas descritas em W02004/005295.
A presente invenção também fornece um processo para a pre- paração de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável destes, como definido acima que compreende;
(a) onde R3 for um grupo hidroxila, reagir um composto da fór- mula (II)
onde R1 for como definido em compostos da fórmula (I), com um composto da fórmula (III)
fórmula (I), ou um derivado protegido destes, e R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste; ou
(b) onde R3 for um grupo hidroxila, reagir um composto da fór- mula (IV)
(IV)
onde R1 e R10 são como definidos nos compostos da fórmula (I), com um composto da fórmula (V)
(li)
(Ill)
onde R4, R5, R6, R7 e R10 são como definidos nos compostos da
(V)
onde R4, R5, R6 e R7 são como definidos nos compostos da fór- 10
mula (I), na presença de uma base adequada, e R14 é carbóxi ou um deriva- do protegido deste: ou
(c) reagir um composto da fórmula (II) como definido acima, com um composto da fórmula (VI)
L1-
(VI)
em que L1 é um grupo de saída (tal como um grupo hidroxila, p- toluenossulfonilóxi (tosilato) ou metilsulfonilóxi (mesilato)) R41 R51 R6, R7 e R10 são como definidos nos compostos da fórmula (I), e R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste, R3' é R3 como definido em compostos da fórmula (I) ou -O-P onde P é um grupo protetor adequado, (d) reagir um composto da fórmula (VII)
R
10
15
20
(Vil)
onde R1, R3 e R10 são como definidos nos compostos da fórmula (I), L2 é um grupo de saída adequado, tal como halogênio, em particular clo- ro, com um composto da fórmula (V) como definido acima; na presença de uma base adequada,
(e) quando R4 representar um grupo -N(H)C(O)R11, reagir um composto da fórmula (IX)
(IX)
VY6
onde R1, R3, R5, R6, R7 e R10 são como definidos nos compostos da fórmula (I) e R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste, com um composto da fórmula (X)
L\ .R11
O
(X)
onde R11 é como definido em compostos da fórmula (I), e L3 é um grupo de saída (tal como hidroxila ou halogênio, por exemplo cloro);
(f) quando R4 representar um grupo -CONR8R9, reagir um com- posto da fórmula (XI)
Sc0
(XI) R^7V
onde R1, R31 R5, R61 R7 e R10 são como definidos nos compostos da fórmula (I), R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste e L4 é um grupo de saída (tal como hidróxi ou halogênio, por exemplo cloro) com um compos- to da fórmula (XII)
HNR8R9 (XII)
onde R8 e R9 são como definidos nos compostos da fórmula (I); (g) reagir um composto da fórmula (XIII)
-.3 d4
(XIII)
onde R11 R31 R4, R5 e R10 são como definidos nos compostos da
fórmula (I), com um composto da fórmula (XIV)
R1V .L5
R7 R6
(XIV)
onde R6 e R7 são como definidos nos compostos da fórmula (I), L5 é um grupo de saída tal como halogênio, em particular bromo, e R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste na presença de uma base adequa- da;
e depois disso, se desejado ou necessário, realizar uma ou mais das seguintes etapas
(i) converter um composto da fórmula (I) obtido em um compos- to diferente da fórmula (I);
(ii) remover quaisquer grupos protetores; e
(iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto da
fórmula (I).
Como ficará evidente para uma pessoa versada na técnica, quando um S-enantiômero (isto é, compostos com a configuração S no este- reocentro com R3 como hidróxi ligado) for sintetizado, os intermediários III, IV, VI, VII, IX, Xl e Xlll podem ter a configuração S relevante para garantir que a configuração seja mantida no produto final.
Processos (a) para (f) podem convenientemente ser realizados em um solvente, por exemplo um solvente orgânico tal como um álcool (por exemplo, metanol ou etanol), um hidrocarboneto (por exemplo tolueno), THF ou cianetos (por exemplo, acetonitrilo ou butironitrilo) em uma temperatura de, por exemplo, 15, ou acima tal como uma temperatura na faixa de 20 a 120°C.
Processo (b) tipicamente requer o uso de uma base tal como hi-
dreto de sódio. Outras bases adequadas podem ser utilizadas, por exemplo di-isopropilamina de lítio ou hexametildisilazida de lítio.
No processo (d), a escolha de um grupo de saída adequado L2 seria rotineira para uma pessoa versada na técnica. Um grupo de saída a - dequado pode, por exemplo, ser formado pela reação do composto da fór- mula (XV)
R3
(XV)
onde R1, R3 e R10 são como definidos nos compostos da fórmula (I), com DEAD (azodicarboxilato de dietila) e Ph3P. Entretanto, o uso de ou- tros grupos de saída (por exemplo Cl, Br, tosilato (4-toluenossulfonato), me- silato (metanossulfonato) é possível.
Processo (d) ou processo (g) pode tipicamente requerer o uso de uma base tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio, ou qual- quer outra base apropriada tal como aminas ferciárias N-etildi-isopropilamina ou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
Será apreciado por aqueles versados na técnica que nos pro- cessos da presente invenção certos grupos funcionais tais como carboxila, hidroxila, ou grupos amino nos reagentes de partida ou compostos interme- diários podem necessitar ser protegidos por grupos protetores. Desse modo, a preparação dos compostos da fórmula (I) pode envolver, em um estágio apropriado, a remoção de um ou mais grupos protetores.
A proteção e desproteção de grupos funcionais são descritas em 'Protective Groups in Organic Chemistry', editados por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Por exemplo, nos processos da invenção, R14 pode ser COOP', onde P' é um grupo protetor adequado (por exemplo metila ou etila). Depois da reação, o éster pode ser hidrolisado para proporcionar a funcionalidade ácida requerida (ou sais destes). Entretanto, uma pessoa versada na técnica reconheceria que um grupo carbóxi pode ser protegido por outros grupos funcionais (diferentes de ésteres) que sob sua remoção, proporciona a fun- cionalidade ácida requerida (ou sais destes).
Compostos das fórmulas (II), (IV), (VII), (Χ), (XII), (XIII) e (XIV) são comercialmente disponíveis, ou conhecidos na literatura (em particular a partir de W02004/005295) ou podem ser preparados facilmente utilizando técnicas conhecidas.
Intermediários das fórmulas (III), (V), (VI), (IX) e (XI) e sais des- tes são novos e compreendem um aspecto independente da invenção. Eles podem geralmente ser preparados utilizando métodos convencionais. Uma modalidade refere-se a um composto da fórmula (III) O
í>C°
(lll> R-VT,
R7 Re
onde R4, R5, R61 R7 e R10 são como definidos nos compostos da fórmula (I), ou um derivado protegido destes, e R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste, ou um sal deste.
Outra modalidade refere-se a um composto da fórmula (V)
R4
HO
R,V°
10
15
(V)
onde R4, R5, R6 e R7 são como definidos nos compostos da fór- mula (I), na presença de uma base adequada, e R14 é carbóxi ou um deriva- do protegido deste.
Uma outra modalidade refere-se a um composto da fórmula (VI)
R4
Rj
L1-
O
10
O
(VI)
em que L1 é um grupo de saída, R4, R5, R6, R7 e R10 são como definidos nos compostos da fórmula (I), R14 é carbóxi ou um derivado prote- gido deste, R3 é R3 são como definidos nos compostos da fórmula (I) ou -O- P onde P é um grupo protetor, ou um sal deste.
Ainda outra modalidade refere-se a um composto da fórmula
(IX) onde R1, R31 R51 R61 R7 e R10 são como definidos nos compostos da fórmula (I) e R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste, ou um sal deste.
Ainda uma outra modalidade refere-se a um composto da fórmu-
la (XI)
ondeR1, R3, R5, R6, R7 e R10 são como definidos nos compostos da fórmula (I), R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste e L4 é um grupo de saída, ou um sal deste.
Em particular entretanto, compostos da fórmula (III) são ade- quadamente preparados utilizando rotinas que envolvem reações de substi- tuição aromáticas nucleofílicas (SnAr).
Por exemplo, compostos da fórmula (III) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XVI)
onde R5 e R10 são como definidos nos compostos da fórmula (I), R4 é R4 como definido em compostos da fórmula (I) ou um grupo nitro ou grupo amino, Rx é hidróxi ou um grupo protetor hidróxi e Q é OH, OP (onde P é um grupo protetor de álcool) ou OC(R6)(R7)(Ru) onde R61 R7 e R14 são como definidos nos compostos da fórmula (I). Exemplos adequados de gru- pos de saída L6 incluem sulfonato, tosilato, nosilato e mesilato bem como halo tal como brometo. Grupos protetores hidróxi adequados Rx incluem ace- tila.
Os dióis ativados da fórmula (XVI) podem ser transformados aos epóxidos no tratamento com uma base utilizando técnicas padrão. Bases de metal de álcali adequadas incluem, porém não são limitadas a, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, metóxi- do de sódio e etóxido de sódio.
Onde Q for um grupo OH ou OP pode ser subseqüentemente convertido a um grupo OC(R6)(R7)(R14) onde R6, R7 e R14 são como definidos nos compostos da fórmula (I), por reação com um composto da fórmula (XIV) na presença de uma base como descrito acima em relação ao processo (g). Onde R4 for nitro, pode ser reduzido a amino e subseqüentemente acetilado para formar um grupo R4 utilizando métodos químicos convencionais. Similarmente, onde R4 for amino, pode ser conver- tido a um grupo R4 por acetilação utilizando métodos químicos convencio- nais.
Compostos da fórmula (XVI) são adequadamente preparados por ativação de um composto da fórmula (XVII)
OH R4'
Q
(XVIl)
onde R4 e Q são como definidos nos compostos da fórmula (XVI) e R5 e R10 são como definidos nos compostos da fórmula (I), por e- xemplo por reação com um composto da fórmula RxL6 tal como HBr ou bro- meto de acetila em ácido acético, e base (tipicamente bases de metal de álcali, incluindo, porém não limitadas a, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, metóxido de sódio e etóxido de sódio).
Compostos da fórmula (XVII) podem ser preparados por desproteção de um composto da fórmula (XVIII) Q
(XVIII)
onde R4 e Q são como definidos nos compostos da fórmula (XVI), R5 e R10 são como definidos nos compostos da fórmula (I), e R15 e R16 juntamente com o átomo de carbono ao qual ambos são ligados formam um grupo protetor 1,2 diol.
O grupo protetor 1,2 diol formado por R15 e R16 pode ser esco- lhido tal que sua remoção pode fornecer o 1,2 diol correspondente. Grupos protetores 1,2 diol e métodos para sua remoção são bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, métodos para realizar desproteção de grupos proteto- res 1,2 diol são esboçados em 'Protective Groups in Organic Synthesis1, 3a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999). Por exemplo remoção do grupo protetor diol pode ser efetuada utilizando hidrólise catali- sada de ácido utilizando ácidos tais como HCI, ácido acético, ácido para- tolueno sulfônico ou resinas de troca iônica tais como Dowex 50, para pro- duzir o 1,2 diol da fórmula (XVII).
R15 e R16 podem, por exemplo, cada qual independentemente representar hidrogênio ou Ci-6alquila (por exemplo metila ou etila), ou R15 e R16, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados podem formar um anel de C4-7Cicloalquila, mais preferivelmente um anel de ciclopentila ou ciclo-hexila. Alternativamente, R15 pode ser hidrogênio ou me- tila com R16 sendo fenila. Alternativamente ainda, R15 pode ser hidrogênio ou metila com R16 sendo 4-metoxifenila.
Em uma modalidade, R15 e R16 são ambos metila. Compostos da fórmula (XVIII) onde R4 é nitro, amino,
N(H)C(O)R11 ou N(H)C(O)NR8R9 onde R8, R9 e R11 são como definidos nos compostos da fórmula (I) são adequadamente preparados reagindo-se um composto da fórmula (XIX) (XIX)
onde R5 é como definido em compostos da fórmula (I), Q é co- mo definido em compostos da fórmula (XVI) e Y é cloro ou flúor, com um composto da fórmula (XX)
r1Vr15
O-xO
V ■
10>—OH
(XX)
onde R10 é como definido em compostos da fórmula (I), R15 e R16 são como definidos nos compostos da fórmula XVIII. Depois disso o gru- po nitro pode ser reduzido para amino e acetilado para um grupo N(H)C(O)R11 ou N(H)C(O)NR8R9 quando requerido utilizando métodos quí- micos convencionais.
Alternativamente, compostos da fórmula (XVIII) podem ser pre- parados reagindo-se um composto da fórmula (XXI)
R4'
onde R5 é como definido em compostos da fórmula (I), R4 é co- mo definido em compostos da fórmula (XVI) e Q1 é OP onde P é um grupo protetor álcool ou OC(R6)(R7)(Ru) e onde R4, R5, R6, R7 e R14 são como de- finidos nos compostos da fórmula (I), com um composto da fórmula (XXII) (XXII)
em que R10 é como definidos nos compostos da fórmula (I), R15,
R16 juntamente com o átomo de carbono ao qual ambos são ligados formam um grupo protetor 1,2 diol e L7 é um grupo de saída adequado. Exemplos de grupos adequados L7 incluem p-toluenossulfonilóxi (tosilato) ou metilsulfoni- lóxi (mesilato). A reação é adequadamente realizada em um solvente ade- quado (tal como, porém não limitada a, DMF ou acetonitrilo) na presença de uma base adequada (tal como, porém não limitada a, carbonato de césio ou uma amina terciária como N-etildi-isopropilamina) em uma temperatura de, por exemplo, 15°C ou acima tal como uma temperatura na faixa de 20 a 120°C.
CONR8R9 e R5 é halo tal como cloro, são adequadamente preparados rea- gindo-se um composto da fórmula (XXV),
como, porém não limitado a, um metil ou etil éster, e Q' é OP onde P é um grupo protetor álcool ou OC(R6)(R7)(Rm) e onde R6, R7 e R14 são como defi- nidos nos compostos da fórmula (I), com um agente de halogenação, e de- pois disso, transformação do grupo COOP' para um grupo C(O)NR8R9 onde R8 e R9 são como definidos nos compostos da fórmula (I).
ção, como, porém não limitados a, Cb ou SO2CI2 líquido ou em um solvente adequado semelhante a DCM ou DMF. A reação de halogenação é efetuada adequadamente em uma temperatura de, por exemplo, 15°C ou acima tal
Compostos da fórmula (XXI) ou (V) onde R4 é um grupo
15
em que P' é um grupo protetor de ácido carboxílico adequado,
Agentes de halogenação adequados incluem agentes de clora- como uma temperatura na faixa de 0 a 120°C. Isto pode ser seguido por transformação de COOP' para R4, onde R4 é como definido em compostos da fórmula (I), utilizando técnicas padrão semelhantes, porém não limitadas a, reagir a amina em um solvente adequado em uma temperatura de, por exemplo, 15°C ou acima tal como uma temperatura na faixa de 20 a 120°C.
Compostos das fórmulas (V), (VI), (IX) e (XI) podem ser prepa- rados reagindo-se um composto da fórmula (XIV) como definido acima com compostos (XVII), (XVIII), (XXIX) e (XXX) respectivamente.
(XVll)
(XViii)
(ΧΧΙΧ)
(XXX)
onde R1, R3, R4, R5, R10, L1 e L2 são como definidos acima. Compostos (XVII), (XVIII), (XIX) e (XX) são da mesma forma conhecidos por exemplo a partir de W02004/005295 ou eles podem ser pre- parados utilizando métodos análogos àqueles descritos nesse pedido, o con- teúdo do qual está aqui incorporado por referência. Processo alternativo 1 Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2)4,-piperidin]-1MI)-2-hidroxipropil]óxi}-4-^^
metilpropanoico pode da mesma forma ser preparado utilizando um proces- so alternativo como mostrado abaixo nos esquemas 1 a 3. Esquema 1: Sal de síntese de espiropiperidina
N
O^O
Bocpiperidona
o "+ -
'SvJ KOtBu
DMSO1 DME
N—' o Epóxi Pip
K-
,JCC
/-PrMgCI
R" ^ "Br THF
Bromobenzeno
XX^
R1^^MgBr CMP Piperol
CuBr-SMe,
R1
OH
Piperidinol (XXXI)
48% aq. HBr/HOAc reflux
,,JOOO
NH HBr
Espirociclo.HBr
Uma modalidade da invenção refere-se à preparação de espiro- piperidina compreendendo as seguintes etapas; h) reagir bocpiperidona com iodeto de trimetilsulfoxônio para
formar um epóxi piperidina na presença de uma base,
i) reagir 2-Bromo-4-cloroanisol com cloreto de isopropilmagnésio para formar o reagente de Grignard arila, que é em seguida reagido com o epóxi piperidina para formar um piperidinol na presença de um catalisador e j) reagir piperidinol com ácido bromídrico para obter espiropipe-
ridina.
Uma pessoa versada na técnica reconheceria que solventes, bases, reagentes de Grignard e catalisadores podem ser utilizados no pro- cesso de acordo com o esquema 1. Bases adequadas que podem ser utilizadas para a preparação do Epóxi pip são, porém não são limitadas a, LiORx1 NaORx, KORx onde Rx é C1-6 alquila tal como, por exemplo, ferc-butóxido.
Solventes adequados que podem ser utilizados para a prepara- ção do Epóxi pip são, porém não limitados a, dimetilsulfóxido, THF, éter die- tílico, éter terc-butil metílico, dimetoxietano, dimetilacetamida, NMP ou tolue- no.
Reagentes de Grignard adequados que podem ser utilizados no processo para preparar o reagente de Grignard arila no Esquema 1, incluem porém não são limitados a, compostos da fórmula RyMgRv ou RV2Mg, em que Ry representa Cl, Br ou I e Rv representa Ci-6 alquila, C3-7 cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída tal como por exemplo cloreto de isopropila- magnésio.
Catalisadores adequados que podem ser utilizados no processo para preparar o piperidinol incluem porém não são limitados a cloreto de co- bre (I), brometo de cobre (I), complexo de brometo de cobre (I) sulfeto de dimetila, iodeto de cobre (I) ou cianeto de cobre (I).
Solventes adequados que podem ser utilizados no processo pa- ra preparar o piperidinol incluem porém não são limitados a THF, 2- metiltetra-hidrofurano, éter dietílico, éter íerc-butil metílico, dimetoxietano, tolueno ou hexanos.
Esquema 2: Síntese de éter qlicidílico
SO2Cl2, DCM
OMe Metil Éster
AICI3, C12H25SH
Tolueno OMe
Cloro-Fenol
HO
ψ,
OH Cloro-Diol
Proteção
MeNH,
NHMe
NHMe
sólvent, base
ORw
O-Rw Amida (XXXII!)
OR1
Éter Glicidílico (XXXV)
onde Rt pode ser qualquer substituinte fornecendo uma função de éster tal como por exemplo Ci-6 alquila tal como metila, etila, etc., Rw é qualquer grupo de proteção adequado tal como, por exemplo, PMB e R5 é como definido em compostos da fórmula (I).
Uma pessoa versada na técnica reconheceria que solvente, ba- ses e catalisador podem ser utilizados no processo de acordo com o esque- ma 2.
Grupos protetores adequados e condições para sua aplicação são descritos em 'Protective Groups in Organic Synthesis', editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e 'Protective Groups in Organic Syn- thesis', 3a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Bases adequadas que podem ser utilizadas no processo para preparar o éster de O-Rw onde Rw é PMB incluem porém não são limitadas a carbonato de césio, carbonato de potássio, 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno, trietilamina, etildi-isopropilamina ou hidreto de sódio. Solventes adequados que podem ser utilizados no processo pa-
ra preparar o éster de O-Rw onde Rw é PMB incluem porém não são limita- dos a diclorometano, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, éter terc-butil metílico, metanol, etanol, isopropanol e acetonitrilo. Solventes ade- quados que podem ser utilizados no processo para preparar o composto da fórmula XXXIII incluem porém não são limitados a THF, água, metanol, eta- nol, isopropanol, ou misturas destes tal como uma mistura de água / THF.
Bases adequadas que podem ser utilizadas para a preparação do composto da fórmula XXXV são, porém não limitadas a carbonato de cé- sio, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou íerc-butóxido de potássio. Solventes adequados que podem ser utilizados no processo pa-
ra preparar o composto da fórmula XXXV incluem porém não são limitados a butironitrilo, acetonitrilo, tolueno, tetra-hidrofurano, DMF ou NMP.
Outra modalidade da invenção refere-se à preparação do com- posto da fórmula XXXV compreendendo as seguintes etapas; k) reagir éster de O-Rw com metilamina para obter o composto
da fórmula XXXIII, ο.
OR1 Ο.
NHMe
HO
MeNH2, Solvente
HO
OR'
OR
O-RwEster
(XXXlll)
onde R5, Rt e Rw são definidos como acima, I) reagir o composto da fórmula XXXIII com um epóxido para formar o composto da fórmula XXXV,
S02Ru onde Ru = Ci-6alquila tal como metila, etila, etc., ou arila opcionalmen- te substituída tal como fenila, tosila ou 3-nitrofenila.
Epóxidos adequados podem ser nosilato de glicidila, epicloroi- drina opticamente pura, tosilato de glicidila, benzenossulfonato de glicidila ou mesilato de glicidila.
Esquema 3: Composto da fórmula ID
5
(XXXlll)
(XXXV)
onde R5 e Rw são definidos como acima e LG é halogênio, 10
""CQO
CU -NHMe
Espirociclo
"vCQO-
CU-NHMe
QH
R0 OFT
desproteção
O^-.NHMe
QH
(XXXVII)
OH
(XXXVIII)
-Br „, Oc____NHMe . O-^-NHMe
Solvente base
Λ<Γ ΛΓ
R7 R0 R
Éster
ID
onde R1 a R8, Rt, Rw são definidos como acima e Rp pode ser hidrogênio ou qualquer substituinte fornecendo uma função de éster tal co- mo por exemplo Ci-6 alquila tal como metila, etila, etc..
Outra modalidade da invenção refere-se à preparação dos com- postos da fórmula ID compreendendo as seguintes etapas;
OH
^ OvNHMe . O^.NHMe
XXX> + COO
^^ ° I 2) deproteção N—f
l| I 2) deproteção —-o \—'
Espirociclo Lr.
OR OH
(XXXV) (XXXVIII)
m) tratamento de uma solução do sal de HBr de espiropiperidina com hidróxido de amônio aquoso para liberar a base livre e em seguida rea- gir isto com o composto da fórmula XXXV em um solvente adequado segui- do por desproteção para obter o composto da fórmula XXXVIII, opcionalmen- te como um sal,
n) reagir o composto da fórmula XXXVIII com éster oc-bromo carboxílico em um solvente adequado na presença de uma base em uma temperatura elevada, preferivelmente uma temperatura de 55 - 70°C, e sub- seqüentemente desesterificação com uma solução de uma base seguido por isolamento por filtração depois do ajuste de pH.
No caso onde Rp é hidrogênio, o composto da fórmula XXXVIII
seria reagido com um ácido α-bromocarboxílico em um solvente adequado na presença de uma base em uma temperatura elevada. Desesterificação não seria necessária e o composto da fórmula ID seria isolado depois do ajuste de pH.
Uma pessoa versada na técnica reconheceria que solvente, ba-
ses e reagentes podem ser utilizados no processo de acordo com o esque- ma 3.
Bases adequadas que podem ser utilizadas no processo para preparar o composto da fórmula XXXVII incluem porém não são limitadas a hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio.
Solventes adequados que podem ser utilizados no processo pa- ra preparar o composto da fórmula XXXVII incluem porém não são limitados a acetato de etila, acetato de isopropila, tolueno, THF, etanol, metanol ou isopropanol.
A desproteção de grupos protetores é descrita em 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999). Ácidos adequados que podem ser utilizados no processo para
preparar o composto da fórmula XXXVIII onde Rw é PMB incluem porém não são limitados a ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético ou ácido clorídrico.
Solventes adequados que podem ser utilizados no processo pa- ra preparar o composto da fórmula XXXVIII onde Rw é PMB incluem porém não são limitados a DCM1 tolueno, éter terc-butil metílico ou THF.
Bases adequadas que podem ser utilizadas no processo para preparar o éster incluem porém não são limitadas a carbonato de césio, car- bonato de potássio ou hidreto de sódio.
Solventes adequados que podem ser utilizados no processo pa- ra preparar o éster incluem porém não são limitados a DMF, NMP, etanol, metanol ou isopropanol.
Bases adequadas que podem ser utilizadas no processo para preparar para o composto da fórmula ID incluem porém não são limitadas a hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Alternativa- mente, alguns grupos éster, por exemplo onde Rp é íerc-butila, podem ser desesterificados com ácido e ácidos adequados que podem ser utilizados para preparar para o composto da fórmula ID em tais casos são TFA, ácido fórmico, ácido acético ou ácido clorídrico.
Solventes adequados que podem ser utilizados no processo pa- ra preparar para o composto da fórmula ID incluem porém não são limitados a água, metanol, etanol, isopropanol ou misturas tal como por exemplo uma água / mistura de etanol.
Outra modalidade da invenção refere-se à preparação de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)- 2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico com- preendendo as seguintes etapas;
Éter (S)-GIicidiIico
m-a) tratamento de uma solução do sal de HBr de espiropiperi- dina com hidróxido de amônio aquoso para liberar a base livre e em seguida reagindo isto com o glicidiléter em um solvente adequado seguido por trata- mento de TFA para obter 5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1- benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N-metilbenza- mida, como seu sal de TFA, Cl
NaOH, EtOWHzO
α
OH
DMF
HQ'
Fenol
ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 - benzofuran^^^piperidinj-V-iO^-hidroxipropillóxi}^- [(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico
η-a) reagir 5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1- benzofuran^.^-piperidinl-^-iO^-hidroxipropillóxiJ-^hidróxi-N-
metilbenzamida TFA com etil-2-bromoisobutirato em um solvente adequado na presença de uma base em uma temperatura elevada, preferivelmente em uma temperatura de 55 - 70°C. Subseqüentemente, o produto obtido é re- dissolvido em etanol e tratado com uma solução de hidróxido de sódio, de- pois disso o solvente é evaporado e o resíduo tratado com acetato de amô- nio aquoso, filtrado e lavado com água/etanol e em seguida filtrado.
Alternativamente, depois da reação com etil-2-bromoisobutirato e desesterificação, ácido cítrico aquoso é adicionado e o sólido filtrado, lava- do com água seguido por etanol, em seguida recristalisado a partir de etanol / NMP e em seguida a partir de NMP aquoso. A primeira recristalização a partir de um etanol / mistura de NMP reduz o nível da impureza polimérica em um baixo nível. A segunda recristalização a partir de uma mistura de á- gua / NMP fornece o produto na forma A.
Compostos das fórmulas (XXXI) a (XXXIX) e sais destes são novos e compreendem um aspecto independente da invenção.
Uma modalidade refere-se a composto da fórmula XXXI onde R1 é definido como em compostos da fórmula I
OH (XXXl)
Outra modalidade refere-se ao composto terc-buXW éster de áci- do 4-(5-Cloro-2-metoxibenzil)-4-hidroxipiperidina-1 -carboxílico.
Uma outra modalidade refere-se ao composto da fórmula XXXII onde R5 é definido como em compostos da fórmula I (XXXII)
Uma modalidade refere-se ao composto 5-Cloro-2-hidróxi-4-(4- metoxibenzilóxi)-N-metilbenzamida.
Uma outra modalidade refere-se a um composto da fórmula XXXIII onde R5 é definido como em compostos da fórmula I e Rw é hidrogê- nio ou qualquer grupo protetor adequado, ou um sal deste.
R0
OR™ (XXXIII)
Outra modalidade refere-se ao composto da fórmula XXXIV on- de R5 é definido como em compostos da fórmula I
v v (XXXIV).
Uma modalidade refere-se ao composto 5-Cloro-4-(4-metóxi- benzilóxi)-N-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)benzamida.
Outra modalidade refere-se a um composto da fórmula XXXV onde R5 é definido como em compostos da fórmula I e Rw é hidrogênio ou qualquer grupo protetor adequado, ou um sal deste.
Uma outra modalidade refere-se a um composto da fórmula XXXVI onde R1 e R5 são definidos como em compostos da fórmula I
OH
f^ R5
XXXVI.
bXXO Ainda uma outra modalidade refere-se ao composto 5-Cloro-2- {^SJ-S-ÍS-cloro-SH-espirotl-benzofuran^.^-piperidin]-!'-!!)^- hidroxipropil]óxi}-4-(p-metoxibenzilóxi)-N-metilbenzamida.
Ainda outra modalidade refere-se a um composto da fórmula XXXVII onde R1 e R5 são definidos como em compostos da fórmula I e Rw é como aqui anteriormente definido
OH
XXO^
(XXXVII).
Uma modalidade refere-se ao composto da fórmula XXXVIII on- de R1 e R5 são definidos como em compostos da fórmula I
"'tCC'
>Λ·
F (XXXVIII).
Outra modalidade refere-se a sal de ácido 5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5- cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4- hidróxi-N-metilbenzamida, trifluoroacético.
Ainda uma outra modalidade refere-se ao composto da fórmula ID onde R1 a R8 são definidos como em compostos da fórmula I e Rp é como aqui anteriormente definido
rOQQ
(ID).
Exemplos de grupos protetores são, porém não limitados a, al- quila (por exemplo Ci-6 alquila), éter (por exemplo, metoximetila, tetra- hidropiranila), arilalquila opcionalmente substituída (por exemplo benzila ou para-metoxibenzila) e grupos silila da fórmula (Rq)3Si- onde cada Rq inde- pendentemente representa um grupo alquila (por exemplo, Ci-6 alquila) ou arila (por exemplo fenila), por exemplo, terc-butildimetilsilila ou trietilsilila. Processo alternativo 2 10
15
Um ouro processo alternativo para preparação de ácido 2-{2- Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2- hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico é mostra- do no esquema 4.
Através de uma alquilação precoce do grupo hidróxi fenólico as etapas de proteção / desproteção podem ser evitadas, preparando o proces- so total, duas etapas mais curtas do que o processo determinado nos Es- quemas 1-3. Esquema 4
o' f
■8r
R7' R8
R' base, catalisador, solvente
O^ .NHMe
MeNH2 solvente
base, solvente
Desesterificação
(XXXXI)
rTXO
R' R0 (XXXIX)
,jCOO
Esoirociclo Hbr base, solvente
H
OH ^5K
HBr
(ID)
(IE)
O Vl-R=
"AÍ
R7 Re
em que Re e Ri são independentemente qualquer substituinte formando um grupo éster tal como, porém não limitado a, Ci-6 alquila, arilal- quila opcionalmente substituída por exemplo benzila ou Ri é hidrogênio.
Outra modalidade da invenção refere-se à preparação do com- posto da fórmula IE compreendendo as seguintes etapas;
base, catalisador, solvente
R1O
R7 R8 (XXXIX)
o) reagir o éster de ácido benzoico com um éster a- bromocarboxílico ou ácido oc-bromocarboxílico na presença de uma base para formar o composto da fórmula XXXIX,
O^ .ORe
MeNH2, solvente
(XXXX)
p) reagir o composto da fórmula XXXIX com uma solução de metilamina para fornecer o composto da fórmula XXXX,
base, solvente
o ] Il -I Λ NH
IV0A R'
Espirocjclo Hbr
(XXXX)
q) reagir o composto da fórmula XXXX com o epóxido para pro- duzir o composto da fórmula XXXXI,
, JXOHBr
_* U-O
FT -
JJ A base, solvente
RO--hX0 R7 R8
(XXXXI) (ID)
r) reagir o espirociclo com o composto da fórmula XXXXI para proporcionar o composto da fórmula ID1 e
O V-R= I' 1
o- M CE) HO' . .
(ID) R " R7
s) desesterificação do composto da fórmula ID para fornecer o composto da fórmula IE nos casos onde Rp não é hidrogênio.
Uma pessoa versada na técnica reconheceria que solventes, bases e catalisadores podem ser utilizados no processo de acordo com o esquema 4.
Solventes adequados que podem ser utilizados no processo pa- ra preparar o composto da fórmula XXXIX incluem porém não são limitados a DMF1 NMP, etanol, metanol ou isopropanol.
Bases adequadas que podem ser utilizadas no processo para preparar o composto da fórmula XXXIX incluem porém não são limitadas a carbonato de césio, carbonato de potássio ou hidreto de sódio.
Solventes adequados que podem ser utilizados no processo pa- ra preparar o composto da fórmula XXXX incluem porém não são limitados a diclorometano, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, éter terc- butil metílico, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, água ou misturas destes.
Solventes adequados que podem ser utilizados no processo pa- ra preparar o composto da fórmula XXXXI incluem porém não são limitados a butironitrilo, acetonitrilo, tolueno, tetra-hidrofurano, DMF, NMP ou misturas destes.
Bases adequadas que podem ser utilizadas no processo para
preparar o composto da fórmula XXXXI incluem porém não são limitadas a carbonato de césio, carbonato de potássio ou hidreto de sódio.
Solventes adequados que podem ser utilizados no processo pa- ra preparar o composto da fórmula ID incluem porém não são limitados a acetato de etila, acetato de isopropila, tolueno, THF, etanol, metanol, isopro- panol ou misturas destes.
Bases adequadas que podem ser utilizadas no processo para preparar o composto da fórmula ID incluem porém não são limitadas a hidró- xido de amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de só- dio ou carbonato de potássio.
Solventes adequados que podem ser utilizados no processo pa- ra preparar o composto da fórmula IE incluem porém não são limitados a DCM, tolueno, éter terc-butil metílico, THF ou misturas destes.
Dependendo da natureza do grupo Ri, desesterificação sob condições ácidas ou básicas pode ser apropriada. Ácidos adequados que podem ser utilizados no processo para preparar o composto da fórmula IE onde Ri é terc-butila incluem porém não são limitados a TFA, ácido fórmico, ácido acético ou ácido clorídrico.
Compostos das fórmulas (XXXIX) a (XXXXI) e ID e IE e sais destes são novos e compreendem um aspecto independente da invenção.
Uma modalidade refere-se ao composto da fórmula XXXIX ou um sal deste, onde R1 a R8 são definidos como na fórmula I em que Re e Rj são independentemente qualquer substituinte formando um grupo éster tal como, porém não limitado, a Ci-6 alquila, arilalquila opcionalmente substituí- da por exemplo benzila ou Ri é hidrogênio.
(XXXlX)
Outra modalidade refere-se ao composto metil éster de ácido 4- (1-terc-Butoxicarbonil-1-metiletóxi)-5-cloro-2-hidroxibenzoico,
Uma outra modalidade refere-se ao composto da fórmula XXXX ou um sal deste, onde R1 a R8 são definidos como na fórmula I e Rj é hidro- gênio ou qualquer substituinte formando um grupo éster tal como, porém não limitado, a C-i-6 alquila, arilalquila opcionalmente substituída por exemplo benzila, etc.
(ΧΧΧΧ)
Uma modalidade refere-se ao composto ferc-butil éster de ácido 2-(2-Cloro-5-hidróxi-4-metilcarbamoilfenóxi)-2-metilpropiônico.
Outra modalidade refere-se a um composto da fórmula XXXXI, ou um sal deste, onde R1 a R8 são definidos como na fórmula I e Ri é hidro- gênio ou qualquer substituinte formando um grupo éster tal como, porém não limitado, a C1-6 alquila, arilalquila opcionalmente substituída por exemplo benzila, etc.. 0Y1K
t^A,
β'ΟΛ<08
R7 R8 (XXXXI)
Uma outra modalidade refere-se ao composto ferc-butil éster de ácido 2-[2-Cloro-4-metilcarbamoil-5-((S)-1-oxiranilmetóxi)-fenóxi]-2-metilpro- piônico.
Outra modalidade refere-se a um composto da fórmula ID1 ou um sal deste, onde R1 a R8 são definidos como na fórmula I e Rj é hidrogênio ou qualquer substituinte formando um grupo éster tal como, porém não limi- tado, a C1-6 alquila, arilalquila opcionalmente substituída por exemplo benzi- la, etc..
"kCQO
QH
(ID)
Uma modalidade refere-se ao composto terc-butil éster de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2- hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico.
Outra modalidade refere-se a um composto da fórmula IE, ou um sal deste, onde R1 a R8 são definidos como na fórmula I.
*coo
(IE)
A invenção também refere-se ao uso dos intermediários na pre- paração de compostos da fórmula I.
Uma modalidade refere-se ao uso de compostos das fórmulas (III), (V), (VI), (IX), (XI), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (ID), (XXXIX), (XXXX), (XXXXI), (IE) e sais destes, ou compostos selecionados a partir de terc-butil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxibenzil)-4-hidróxi- piperidina-1 -carboxílico,
5-Cloro-2-hidróxi-4-(4-metoxibenzilóxi)-N-metilbenzamida, 5-Cloro-4-(4-metóxi-benzilóxi)-N-metil-2-((S)-1- oxiranilmetóxi)benzamida,
5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'- piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-(p-metoxibenzilóxi)-N-metilb
5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'- piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N-metilbenzamida, ácido trifluo- roacético,
metil éster de ácido 4-(1-terc-Butoxicarbonil-1-metiletóxi)-5-clo- ro-2-hidroxibenzoico,
terc-butil éster de ácido 2-(2-Cloro-5-hidróxi-4-metilcarbamoil- fenóxi)-2-metilpropiônico, terc-butil éster de ácido 2-[2-Cloro-4-metilcarbamoil-5-((S)-1-oxi-
ranilmetóxi)-fenóxi]-2-metilpropiônico, e
terc-butil éster de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espi- ro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1MI)-2-hidroxiprop^^ bonil]fenóxi}-2-metilpropanoico, como intermediários na preparação de compostos da fórmula (I)
definida como definidos acima. Composição Farmacêutica
De acordo com uma modalidade da presente invenção é forne- cida uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis desta, em associação com um ou mais diluen- tes farmaceuticamente aceitáveis, excipientes e/ou veículos inertes. Os in- gredientes ativos da presente invenção podem ser administrados por admi- nistração oral ou parenteral (por exemplo intravenosa, subcutânea, intra- muscular ou intra-articular) utilizando formas de dosagem sistêmicas con- vencionais, tal como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, soluções aquosas ou oleosas ou suspensões, emulsões e soluções aquosas ou oleosas injetá- veis estéreis ou suspensões. Os ingredientes ativos podem da mesma forma ser administrados topicamente (por exemplo ao pulmão e/ou vias aéreas) na forma de soluções, suspensões, aerossóis e formulações em pó seco. Estas formas de dosagem normalmente incluirão um ou mais ingredientes farma- ceuticamente aceitáveis que podem ser selecionados, por exemplo, a partir de adjuvantes, veículos, aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes de estabilização, agentes de tamponamento, agentes emulsificantes, agentes de regulação de viscosidade, tensoativos, conservantes, flavorizantes e colo- rantes. Como será entendido por aqueles versados na técnica, o método mais apropriado de administrar os ingredientes ativos é dependente de vá- rios fatores.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas misturando-se o ingrediente ativo com um adjuvante farmaceuti- camente aceitável, diluente ou veículo. Portanto, em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de uma com- posição farmacêutica, que compreende misturar um composto da fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, com um adjuvante farmaceutica- mente aceitável, diluente ou veículo.
Em uma modalidade da presente invenção, o ingrediente ativo da presente invenção é administrado por inalação.
O ingrediente ativo é convenientemente administrado por meio de inalação (por exemplo topicamente ao pulmão e/ou vias aéreas) na forma de soluções, suspensões, aerossóis ou formulações em pó seco. Administração pode ser por inalação, oralmente ou intranasalmente. O ingrediente ativo é preferivelmente adaptado para ser administrado, a partir de um inalador em pó seco, inalador com dosímetro pressurizado, ou um nebulizador.
O ingrediente ativo pode ser utilizado em mistura com um ou mais aditivos farmaceuticamentei aceitáveis, diluentes ou veículos. Exemplos de diluentes adequados ou veículos incluem Iactose (por exemplo, o mono-hidrato), dextrana, manitol ou glicose.
Dispositivos de inalador com dosímetro podem ser utilizados pa- ra administrar os ingredientes ativos, dispersos em um propelente adequado e com ou sem excipientes adicionais tal como etanol, um tensoativo, um lu- brificante, um antioxidante ou um agente de estabilização. Propelentes ade- quados incluem hidrocarboneto, clorofluorocarbono e hidrofluoroalcano (por exemplo heptafluoroalcano) propelentes, ou misturas de quaisquer tais pro- pelentes. Propelentes preferidos são P134a e P227, cada dos quais podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros propelentes e/ou ten- soativo e/ou outros excipientes. Soluções, suspensões aquosas nebulizadas, podem da mesma forma ser empregadas, com ou sem um pH adequado e/ou ajuste de tonicidade, como uma dose unitária ou formulações de múlti- plas doses.
Inaladores em pó seco podem ser utilizados para administrar os ingredientes ativos, sozinhos ou em combinação com um veículo farmaceu- ticamente aceitável, no último caso como um pó finamente dividido ou como uma mistura ordenada. O inalador em pó seco pode ser única dose ou múlti- plas doses e pode utilizar um pó seco ou uma cápsula contendo pó.
Quando o ingrediente ativo é adaptado para ser administrado, por meio de um nebulizador pode estar na forma de uma suspensão ou so- lução aquosa nebulizada, com ou sem um pH adequado ou ajuste de tonici- dade, ou como uma única dose ou dispositivo de múltiplas doses.
Inalador com dosímetro, nebulizador e dispositivos de inalador em pó seco são bem-conhecidos e uma variedade de tais dispositivos está disponível.
Em uma modalidade a presente invenção fornece um produto farmacêutico compreendendo, um ingrediente ativo que é um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, formulado para ad- ministração inalada.
Em uma modalidade da presente invenção, o composto da fór- mula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser administrado oralmente. Uso Médico
Os compostos da fórmula I, sais e solvatos destes, têm ativida- de como produtos farmacêuticos, e são acreditados ser moduladores poten- tes de atividade de receptor de quimiocina (especialmente receptor CCR1), e podem ser utilizados no tratamento de doenças autoimunes, inflamatórias, proliferativas e hiperproliferativas e doenças imunologicamente mediadas.
Um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente acei-
tável deste, pode ser utilizado no tratamento de:
1. trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas inclu- indo: asma, incluindo bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por fármaco (incluindo aspirina e induzidas por NSAID) e
asma induzida por poeira, igualmente intermitente e persistente e de todas as severidades, e outras causas de hipersensibilidade das vias aéreas; do- ença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrose cística; sarcoido- se; pulmão de fazendeiro e doenças relacionadas; pneumonite por hipersen- sibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia antineoplásica de complicação na fibrose e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complicações de transplante pulmonar; distúrbios vascu- líticos e trombóticos da vasculatura pulmonar, e hipertensão pulmonar; ativi- dade antitussígena incluindo tratamento de tosse crônica associado com condições inflamatórias e secretoras das vias aéreas, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica sazonal e perene incluindo rinite nervosa (febre do feno); poli- pose nasal; infecção viral aguda incluindo o resfriado comum, e infecção de- vido ao vírus sincicial respiratório, gripe, coronavírus (incluindo SARS) e a- denovírus;
2. osso e articulações: artrite associada com ou incluindo osteo- artrite/osteoartrose, tanto primária quanto secundária a, por exemplo, displa- sia de quadril congênita; espondilite cervical e lombar, e dor do dorso inferior
e pescoço; artrite reumatoide e a doença de Still; espondiloartropatias soro- negativas incluindo espondilite ancilosante, artrite psoriática, artrite reativa e espondartropatia não-diferenciada; artrite séptica e outras artopatias relacio- nadas à infecção e distúrbios ósseos tais como tuberculose, incluindo a do- ença de Potts e síndrome de Poncet; sinovite induzida por cristal aguda e crônica incluindo gota de urato, doença de deposição de pirofosfato de cál- cio, e inflamação de tendão, bursal e sinovial relacionada à apatita de cálcio;
doença de Behcet; a síndrome de Sjogren primária e secundária; esclerose sistêmica e escleroderma limitado; lúpus eritematoso sistêmico, doença de tecido conjuntivo mista, e doença de tecido conjuntivo não-diferenciada; mi- opatias inflamatórias incluindo dermatomiositite e polimiositie; polimalgia reumática; artrite juvenil incluindo artrite inflamatória idiopática de qualquer distribuição de articulação e síndromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculite incluindo arterite de célula gigante, a ar- terite de Takaiasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarte- rite microscópica, e vasculite associada com infecção viral, reações por hi- persensibilidade, crioglobulinas, e paraproteínas; dor do dorso inferior; febre do Mediterrâneo Familiar, síndrome de Muckle-Wells, e Febre de Hibernian Familiar, doença de Kikuchi; artalgias induzidas por fármaco, tendonititidas, e miopatias;
3. dor e remodelagem do tecido conjuntivo de distúrbios muscu- lo-esqueléticos devido à lesão [por exemplo, lesão do esporte] ou doença:
artrite (por exemplo, artrite reumatoide, osteoartrite, gota ou artropatia crista- lina), outra doença de articulação (tal como degeneração do disco interver- tebral ou degeneração da articulação temporomandibular), doença da remo- delagem óssea (tal como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose), policondrite, escleroderma, distúrbio do tecido conjuntivo misto, espondiloar- tropatias ou doença peridental (tal como periodontite);
4. pele: psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato ou ou- tras dermatoses eczematosas, e reações por hipersensibilidade tipo atrasa- da; fito e fotodermatite; dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, lúpus eritematoso
discoide, sarcoide de pele, pênfigo, penfigoide, epidermólise bolhosa, urticá- ria, angioedema, vasculite, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia em áreas, calvície padrão masculina, síndrome de Sweet1 síndrome de We- ber-Christian, eritema multiforme; celulite, igualmente infecciosa e não- infecciosa; paniculite; Iinfomas cutâneos, câncer de pele de não-melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por fármaco incluindo erup- ções de fármaco fixo;
5. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite alérgica pe-
rene e vernal; irite; uveíte anterior e posterior; coroidite; autoimunes; distúr- bios degenerativos ou inflamatórios que afetam a retina; oftalmite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infecções incluindo virais, fúngicas, e bacte- rianas;
6. trato gastrointestinal: glossite, gengivite, periodontite; esofagi-
te, incluindo refluxo; gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn1 colite incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido anal; doença celíaca, síndrome do intestino irritável, e alergias relacionadas à alimentação, que podem ter efeitos remotos a partir do intestino (por exemplo, enxaqueca,
rinite ou eczema);
7. abdominal: hepatite, incluindo autoimune, alcoólica e viral; fi- brose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, aguda e crônica;
8. genitourinário: nefrite incluindo intersticial e glomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) e úl-
cera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvo-vaginite; doença de Peyronie; disfunção erétil (tanto mascu- lina quanto feminina);
9. rejeição ao aloenxerto: aguda e crônica seguindo, por exem- plo, transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou cór-
nea ou depois da transfusão de sangue; ou doença de enxerto versus hos- pedeiro crônica ;
10. CNS: a doença de Alzheimer e outros distúrbios de demên- cia incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras síndro- mes de desmielinização; aterosclerose cerebral e vasculite; arterite temporal;
miastenia grave; dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente, seja de origem central ou periférica) incluindo dor visceral, dor de cabeça, enxaqueca, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, dor óssea e de articula- ção, dor que surge do câncer e invasão de tumor, síndromes de dor neuro- pática incluindo neuropatias diabéticas, pós-herpética, e associadas ao HIV; neurossarcoidose; complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou autoimunes;
11. outros distúrbios autoimunes e alérgicos incluindo tiroidite de
Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes melito, púrpura trombocitopênica idiopática, fasciite eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, sín- drome antifosfolipídeo;
12. outros distúrbios com um componente inflamatório ou imu- nológico; incluindo síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), lepra,
síndrome de Sezary, e síndromes paraneoplásicas;
13. cardiovascular: aterosclerose, afetando a circulação coroná- ria e periférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e autoimu- nes incluindo sarcoide miocárdica; lesão de reperfusão isquêmica; endocardite,
valvulite e aortite incluindo infecciosa (por exemplo, sifilítico); vasculite; dis- túrbios das veias proximais e periféricas incluindo flebite e trombose, incluin- do trombose de veia profunda e complicações de veias varicosas; e
14. oncologia: tratamento de cânceres comuns incluindo prósta- ta, mama, pulmão, ovariano, pancreático, de intestino e cólon, estômago,
tumores de pele e cerebrais e malignidades que afetam a medula óssea (in- cluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tal como Iinfoma de Hodgkin e não-Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença me- tastática e recorrências de tumor, e síndromes paraneoplásicas.
Um produto farmacêutico compreendendo, em combinação, um primeiro ingrediente ativo que é um composto da fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste, como descrito aqui anteriormente, e pelo me- nos um outro ingrediente ativo selecionado a partir de:
• um inibidor de fosfodiesterase,
• um agonista de adrenoceptor β2, · um inibidor de função de cinase,
• um inibidor de protease,
• um agonista de receptor glicocorticoide esteroide, • agente anticolinérgico, e um
• um agonista de receptor glicocorticoide não-esteroide.
O produto farmacêutico de acordo com esta modalidade pode, por exemplo, ser uma composição farmacêutica compreendendo o primeiro e outros ingredientes ativos na mistura. Alternativamente, o produto farma- cêutico pode, por exemplo, compreender o primeiro e outros ingredientes ativos em preparações farmacêuticas separadas adequadas para adminis- tração simultânea, seqüencial ou separada a um paciente em necessidade deste.
O produto farmacêutico desta modalidade é de uso particular no
tratamento de doenças respiratórias tais como asma, COPD ou rinite.
Exemplos de um inibidor de fosfodiesterase que pode ser utili- zado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um inibidor de PDE4 tal como um inibidor da isoforma PDE4D, um inibidor de PDE3 e um inibidor de PDE5. Exemplos incluem os compostos
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-[4-(2-indanilóxi-5-metóxi-2-piridil] propenonitrilo,
N-[9-amino-4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetra-hidropirrolo[3,2,1 -jk][1,4] benzodiazepin-3(R)-il]piridina-3-carboxamida (CI-1044), 3-(benzilóxi)-1 -(4-fluorobenzil)-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-1 H-indol-
2-carboxamida,
(1 S-exo)-5-[3-(biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilóxi)-4-metoxifenil]tetra-hidro- 2(1H)-pirimidinona (Atizoram),
N-(3,5,dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-1H-indol- 3-il]-2-oxoacetamida (AWD-12-281),
P-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H- isoin-dol-2-propanamida (CDC-801),
N-[9-metil-4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetra-hidropirrolo[3,2,1 - jk][1,4]ben-zodiazepin-3(R)-il]piridina-4-carboxamida (CI-1018), ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclo-hexano-
1-carboxílico (Cilomilast),
8-amino-1,3-bis(ciclopropilmetil)xantina (Cipanfillina), N-(2,5-dicloro-3-piridinil)-8-metóxi-5-quinolinacarboxamida (D-44
18),
5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilideno)-2-iminotiazolidin-4-ona (Darbufelona),
2-metil-1-[2-(1-metiletil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1-propanona (I-
budilast),
2-(2,4-diclorofenilcarbonil)-3-ureidobenzofuran-6-il metanossul- fonato (Lirimilast),
(-)-(R)-5-(4-metóxi-3-propoxifenil)-5-metiloxazolidin-2-ona (Me-
sopram),
(-)-cis-9-etóxi-8-metóxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-6-(4-di- isopropilaminocarbonilfenil)-benzo[c][1,6]naftiridina (Pumafentrina),
3-(ciclopropilmetóxi)-N-(3,5-dicloro-4-piridil)-4-(difluorometóxi) benzamida (Roflumilast),
o N-óxido de Roflumilast,
ácido 5,6-dietoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (Tibenelast),
2,3,6,7-tetra-hidro-2-(mesitilimino)-9,10-dimetóxi-3-metil-4H- pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (trequinsina), e
3-[[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-metil]-N-etil-8-(1-metiletil)-3H- purina-6-amina (V-11294A).
Exemplos de um agonista p2-adrenoceptor que podem ser utili- zados no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem me- taproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol (por exemplo como sulfato), formoterol (por exemplo, como fumarato), salmeterol (por e- xemplo as xinafoato), terbutalina, orciprenalina, bitolterol (por exemplo, como mesilato), pirbuterol ou indacaterol. O agonista p2-adrenoceptor desta moda- lidade pode ser um 32-agonista de longa ação, por exemplo salmeterol (por exemplo como xinafoato), formoterol (por exemplo, como fumarato), bambu- terol (por exemplo como cloridrato), carmoterol (TA 2005, quimicamente i- dentificado como 2(1H)-Quinolona, 8-hidróxi-5-[1-hidróxi-2-[[2-(4-metóxi- fenil)-1-metiletil]-amino]etil]-monocloridrato, [R-(R*,R*)] da mesma forma i- dentificado por Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0 e descrito em Patente U.S. No 4.579.854), indacaterol (CAS no 312753-06-3; QAB-149), derivados de formanilida por exemplo, 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3- (formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]óxi}-butil)-benzenossul- fonamida como descrito em WO 2002/76933, derivado de benzenossulfo- namida por exemplo 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidróxi-metil)fe- nil]etil}amino)-hexil]óxi}butil)benzenossulfonamida como descrito em WO 2002/88167, agonistas de receptor de aril anilina como descrito em WO 2003/042164 e WO 2005/025555, derivados de indol como descrito em WO 2004/032921 e US 2005/222144, e compostos GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 e GSK 678007.
Exemplos de um inibidor de função de cinase que pode ser utili- zado nos produtos farmacêuticos de acordo com esta modalidade incluem um inibidor de p38 cinase e um inibidor de IKK.
Exemplos de um inibidor de protease que podem ser utilizados no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um inibidor de neutrófilo elastase ou um inibidor de metaloproteases matrizes tais como MMP1, MMP2, MMP7, MMP8, MMP9, MMP12 e/ou MMP13.
Exemplos de um agonista de receptor de glicocorticoide esteroi- de que podem ser utilizados no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem budesonida, fluticasona (por exemplo como éster de propionato), mometasona (por exemplo, como éster de furoato), beclometa- sona (por exemplo como ésteres de 17-propionato ou 17,21-dipropionato), ciclesonida, Ioteprednol (como por exemplo, etabonato), etiprednol (como por exemplo dicloacetato), triancinolona (por exemplo, como acetonida), flu- nisolida, zoticasona, flumoxonida, rofleponida, butixocorte (por exemplo, co- mo éster de propionato), prednisolona, prednisona, tipredano, ésteres este- roides por exemplo, S-fluorometil éster de ácido 6a,9a-difluoro-17(-[(2- furanilcarbonil)óxi]-11 (-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17a-car- botioico, S-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-il) éster de ácido 6oc,9a-dif!uoro-11 (- hidróxi-16cc-metil-3-oxo-17oc-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico e S-fluorometil éster de ácido 6oc,9a-difluoro-1 ip-hidróxi-16a-metil-17oc-[(4- metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-θ3^>οΙίοίσο, és- teres esteroides de acordo com DE 4129535, esteroides de acordo com WO 2002/00679, WO 2005/041980, ou esteroides GSK 870086, GSK 685698 e GSK 799943.
Exemplos de um agente anticolinérgico que podem ser utiliza- dos no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um antagonista de receptor muscarínico (por exemplo, um antagonista de M1, M2 ou M3, tal como um antagonista de M3) por exemplo ipratrópio (por e- xemplo como brometo), tiotrópio (por exemplo, como brometo), oxitrópio (por exemplo como brometo), tolterodina, pirenzepina, telenzepina, brometo de glicopirrônio (tal como brometo de R,R-glicopirrônio ou uma mistura de bro- meto de R,S- e S,R-glicopirrônio); mepensolato (por exemplo, como brome- to), um derivado de quinuclidina tal como brometo de 3(R)-(2-hidróxi-2,2- ditien-2-ilacetóxi)-1 -(3-fenoxipropil)-1 -azônia-biciclo[2.2.2]octano como des- crito em US 2003/0055080, derivados de quinuclidina como descrito em WO 2003/087096 e WO 2005/115467 e DE 10050995; ou GSK 656398 ou GSK 961081.
Exemplos de um modulador de um agonista de receptor de gIi- cocorticoide não-esteroide que pode ser utilizado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem aqueles descritos em W02006/046916.
Uma modalidade da presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui anterior- mente definido para uso em terapia.
Outra modalidade da presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui anteriormente definido na fabricação de um medicamento para o trata- mento de doenças humanas ou condições em que modulação da atividade de CCR1 é benéfica.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui anteriormente definido na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença respiratória. Ainda outra modalidade da presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui anteriormente definido na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença das vias aéreas.
Ainda uma outra modalidade de presente invenção fornece o
uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui anteriormente definido na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença inflamatória.
Uma modalidade da presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui anteriormente definido na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
Outra modalidade da presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como aqui anteriormente definido na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de asma.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece um méto- do de tratamento de doenças respiratórias, doenças das vias aéreas, doen- ças inflamatórias, COPD e/ou asma, em um paciente sofrendo de, ou em risco de, a referida doença compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, como definido aqui anteriormente.
Outra modalidade da presente invenção fornece o método aci- ma pelo qual o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, como definido acima é administrado por inalação.
Uma modalidade da invenção refere-se a um agente para o tra- tamento de doenças respiratórias, doenças das vias aéreas, doenças infla- matórias, COPD e/ou asma que compreende como ingrediente ativo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Outra modalidade refere-se ao uso de uma composição farma-
cêutica compreendendo o composto da fórmula I ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste no tratamento de doenças respiratórias, doenças das vias aéreas, doenças inflamatórias, COPD e/ou asma.
No contexto do presente relatório descritivo, o termo "terapia" da mesma forma inclui "profilaxia" a menos que haja indicações específicas pa- ra o contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser in- terpretados desta maneira.
Neste relatório descritivo, a menos que de outra maneira decla- rado, os termos "inibidor" e "antagonista" significam um composto que por quaisquer meios, em parte ou completamente, bloqueia a série de reação levando à produção de uma resposta pelo agonista. O termo "distúrbio", a menos que de outra maneira declarado,
significa qualquer condição e doença associada com atividade de receptor CCR1.
Para os usos terapêuticos mencionados acima, a dosagem ad- ministrada, claro, variará com o composto empregado, o modo de adminis- tração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. A dosagem diária do composto da fórmula I pode ser na faixa de 0,1 μg/kg a 30 mg/kg.
O composto da fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado isoladamente, porém, geralmente será administrado na forma de uma composição farmacêutica em que o composto/sal/solvato da fórmula I (ingrediente ativo) está em associação com adjuvantes, diluen- tes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá preferivelmente de 0,01 a 100% em peso (percentual em peso), mais preferivelmente de 0,01 a 80% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,05 a 70% em peso, e ainda mais preferivelmente de 0,05 a 50% em peso, de ingrediente ativo, todas as porcentagens em peso sendo com base na composição total. Exemplos
A invenção será agora também explicada por referência aos se- guintes exemplos ilustrativos. Cada composto exemplificado representa um aspecto particular
e independente da invenção.
As seguintes abreviações são utilizadas: APCI-MS lonização Química por Pressão Atmosférica- Espectroscopia de Massa;
DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM Diclorometano DIEA Λ/,/V-Di-isopropiletilamina;
DME 1,2-Dimetoxietano DMF A/,A/-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido;
HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho; LC/MS Cromatografia de Coluna Líquida / Espeetroseopia de
Massa;
NMP N-metil-2-pirrolidona ns 3-nitrobenzenossulfonila PMB p-metoxibenzila PrCN n-Butironitrilo
TBME Éter ferc-butilmetílico TFA Ácido trifluoroacético; THF Tetra-hidrofurano BOC terc-butoxicarbonila Rel Vol volume relativo
Métodos gerais
Espectros de 1H RMN e 13C RMN foram registrados em um ins- trumento Varian Inova 400 MHz ou um Varian Mercury-MX 300 MHz ou uma Varian Unity Inova 400 MHz ou uma Varian Unity Inova 300 MHz. Os cumes centrais de clorofórmio-d (δΗ 7,27 ppm), dimetilsulfóxido-d6 (δΗ 2,50 ppm), acetonitrilo-c/3 (δΗ 1,95 ppm) ou metanol-of4 (δΗ 3,31 ppm) foram utilizados como referências internas. Cromatografia rápida foi realizada utilizando síli- ca-gel (0,040-0,063 mm, Merck). A menos que de outra maneira declarado, materiais de partida estavam comercialmente disponíveis. Todos os solven- tes e reagentes comerciais foram de grau de laboratório e foram utilizados quando recebido.
Os seguintes métodos foram utilizados para análise de LC/MS: Instrument Agilent 1100; Column Waters Symmetry 2,1 χ 30 mm; APCI de Massa; taxa de Fluxo 0,7 ml/min; Comprimento de onda 254 nm; Solvente A: água + 0,1% de TFA; Solvente B: acetonitrilo + 0,1% de TFA; Gradiente 15-95%/B 2,7 minutos, 95% de B 0,3 min.
Instrumento Agilent 1100; Column Hi Chrom Ace Phenyl 3,0 χ
50 mm; APCI de Massa; taxa de Fluxo 1,25 ml/minutos; Comprimento de onda 230 nm; Solvente A: água + 0,03% de TFA; Solvente B: acetonitrilo + 0,03% de TFA; Gradiente 5-95% de B 6 minutos, 95% de B 1,5 min. O método seguinte foi utilizado para análise de LC: Método A. Instrument Agilent 1100; Column: Kromasil C18 100 χ
3 mm, tamanho de partícula 5μ, Solvente A: 0,1% de TFA/água, Solvente B: 0,08% de TFA/Fluxo de acetonitrilo: 1 ml/min,
Gradiente 10-100% B 20 minutos, 100% de B 1 minuto. Absor- ção foi medida a 220, 254 e 280 nm. Método B. Instrument Agilent 1100; Column: XTerra C8, 100 χ 3
mm, tamanho de partícula 5 μ, Solvente A: 15 mM de NHVágua, Solvente B: Fluxo de acetonitrilo: 1 ml/minuto, Gradiente 10-100% de B 20 minutos, 100% de B 1 minuto. Absorção foi medida a 220, 254 e 280 nm.
Os seguintes intermediários e materiais de partida podem ser preparados seguindo os procedimentos descritos em W02004005295: 5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina], 5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina], 5-cloro-2-hidróxi-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-N-metilbenzamida, (3S)-1 -(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-ol,
A/-[5-cloro-2-[(2S)-3-(5-cloroespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperi- din]-1 '-il)-2-hidroxipropóxi]-4-metoxifenil] acetamida,
A/-[2-[(2S)-3-(5-cloroespiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-1'-il)-2- hidroxipropóxi]-4-hidroxifenil] acetamida, /\/-{5-cloro-4-metóxi-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetóxi]fenil}acetamida,
Os seguintes intermediários e materiais de partida podem ser preparados seguindo procedimentos similares àqueles descritos em W02000012468,
terc-butil éster de ácido [5-cloro-2-hidróxi-4-(4-metóxi-benzilóxi)- fenil]carbâmico,
Os seguintes intermediários e materiais de partida podem ser preparados seguindo procedimentos similares àqueles descritos em W02001077101:
1,4'-Bipiperidina, 4-(2,4-dicloro-3-metilfenóxi)-1 '-[4-(metilsulfonil)
benzoil], Exemplo 1
Ácido (4-(acetilamino)-2-cloro-5-M2S)-3-(5-cloro-1 'H.3H-espiro
f1-benzofuran-2,4 '-piperidinl-1 '-H)-2-hidroxiDroDillóxi}fenóxi)acético
Etapa 1: {5-cloro-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetó- xi] feniljcarbamato de terc-butila
Em uma solução de {5-cloro-2-hidróxi-4-[(4-metoxibenzil)óxi]fe- nil}carbamato de terc-butila (2,9 g) em NMP (20 ml) foram adicionados car- bonato de césio (2,6 g) e 3-nitrobenzenossulfonato de (2S)-oxiran-2-ilmetila (1eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida dividida entre éter dietílico e água. Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio e o solvente removido para produzir 3,3 g (99%) do compos- to substituído como identificado por APCI-MS (m/z 435 (M+)) como um óleo móvel.
Etapa 2: (4-Amino-2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[ 1- benzofurari-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)acetato de metila
Em uma solução de {5-cloro-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-2-[(2S)- oxiran-2-ilmetóxi]fenil}carbamato de terc-butila (1 g) em etanol (10 ml) 5- cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina] (0,51 g) adicionado. A reação foi aquecida a 80°C durante 1 hora e em seguida concentrada em vácuo e o resíduo redissolvido em diclorometano (2 ml) para que 1 M de HCI em éter dietílico (5 ml) fosse adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 24 horas, e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a gradiente de partida de cromatografia de coluna 1:1 EtOAc: iHex para eluir rapidamente impurezas fluentes, e finalmente eluindo 220 mg do composto substituído como identificado por APCI-MS (m/z 539 (M+)) como um sólido esbranquiçado com 10% de metanol em diclormetano.
Etapa 3: (4-Amino-2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1- benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)acetato de metila Em uma solução de (4-amino-2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-
espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)acetato de metila (220 mg) em NMP (5 ml) carbonato de césio (132 mg) e bromoacetato de metila (60 mg) foram adicionados. A reação foi aquecida a 80°C durante minutos, em seguida, resfriada e dividida entre éter dietílico e água; os orgânicos foram secados em sulfato de sódio e concentrados em vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (5 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado. A reação foi agitada durante 18 horas, e em seguida con- centrada em vácuo. O resíduo foi em seguida dividido entre diclorometano e uma solução de bicarbonato de sódio saturada (aq). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada em vácuo para produzir 140 mg do composto substituído como identificado por APCI-MS (m/z 511 (M+)) co- mo uma goma esbranquiçada.
Etapa 4: Ácido (4-(acetilamino)-2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro- 1 'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)a- cético
Em uma solução de (4-amino-2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H- espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)acetato de metila (0,14 g) em diclorometano (5 ml) base de Hunigs (70 ul) e anidrido acético (31 ul) foram adicionados. Depois de 30 minutos a reação foi con- centrada em vácuo e o resíduo redissolvido em 5 ml de 1:1 THF: água. LiOH (20 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 18 horas. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo subme- tido a RPHPLC utilizando dois sistemas diferentes (coluna Xterra primeiro utilizando 5% a 75% de acetonitrilo em NH3 aq (0,2%) em seguida 25% a 95% de acetonitrilo em NH4OAc aq (0,2%) produzindo 15 mg (10%) do com- posto de título como um sólido branco.
1H RMN (DMSO) δ 8,97 (s, H), 7,93 (s, H), 7,24 (s, H), 7,11 (d, Η), 6,75 (d, Η), 6,59 (s, Η), 4,57 (s, 2Η), 4,14-4,05 (m, Η), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,54-3,34 (m, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,90-2,64 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,93-1,79 (m, 4H); APCI-MS: m/z 537 (M+).
Resultado a partir do ensaio: plC50 9,25.
Exemplo 2
Ácido (4-(acetilamino)-3-U(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1-benzo- furan-2A'-Diperidinh1'-il)-2-hidroxioropillóxi}fenóx Método A.
Etapa 1: (4-acetilamino-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-ben- zofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)acetato de metila
Em uma solução de A/-[2-[(2S)-3-(5-cloroespiro[benzofuran- 2(3H),4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropóxi]-4-hidroxifenil]acetamida (45 mg) em DMF (1 ml) carbonato de césio (49 mg) e bromoacetato de metila (15 mg) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, depois de que a mistura foi filtrada e purificada por HPLC reversa (á- gua:acetonitrilo contendo 1% de TFA) produzindo 21 mg (33%) do composto substituído como um sólido branco.
1H-RMN (d6-DMSO) δ 9,57-9,48 (m, H), 8,94 (d, J=8,3, NH), 7,67-7,64 (m, H), 7,31-7,29 (m, H), 7,17-7,15 (m, H), 6,82-6,78 (m, H), 6,69- 6,68 (m, H), 6,5i-6,48 (m, H), 6,03 (b, OH), 4,78 (s, 3H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,04-3,89 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,68-3,15 (m, 6H), 3,11 (s, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 2,07 (s, 3H); APCI-MS: m/z 519 (MH+).
Etapa 2: ácido 5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran- 2^'^iperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-{acetilamino}fenóxi)acético Uma mistura de (4-acetilamino-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espi-
ro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi) acetato de me- tila (43 mg) em etanol (2 ml) e 2 M de NaOH (aq) (1 ml) é aquecida durante 1 hora, depois da qual os solventes são removidos e o composto purificado por HPLC reversa (água:acetonitrilo contendo 1% de TFA) produzindo 42 mg (87%) do sal de TFA do composto titulado como um sólido branco.
1H-RMN (d6-DMSO)) 9,57-9,48 (m, H), 8,94 (d, J=8,3, NH), 7,65-7,63 (m, H), 7,29 (m, H), 7,17-7,15 (m, H), 6,82-6,78 (m, H), 6,67-6,66 (m, Η), 6,49-6,46 (m, Η), 6,02 (b, OH), 4,66 (s, 2Η), 4,40-4,29 (m, Η), 4,02- 3,92 (m, 2Η), 3,56-3,19 (m, 6Η), 3,10 (s, 2Η), 2,19-2,00 (m, 4Η), 2,07 (s, 3H); APCI-MS: m/z 505 (MH+). Método B
Ácido 5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-esDiroí1-benzofuran-2.4'-DiDe-
ridinl-1'-il)-2-hidroxipropillóxi}-4-{acetilaminojfenóxi)acético
Em uma solução de N-[2-[(2S)-3-(5-cloroespiro[benzofuran- 2(3H),4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropóxi]-4-hidroxifenil] acetamida, sal de á- cido trifluoroacético (145 mg) em THF (3 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo; 13 mg). A mistura foi agitada durante 30 minutos ao que bro- moacetato de metila (50 mg) foi adicionado. A reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 20 horas. Em seguida metanol (3 ml) e hidróxido de lítio (0,1 g) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 50°C durante 2 ho- ras, resfriada, concentrada em vácuo e purificada por HPLC de fase reversa (Xterra, amônia:acetonitrilo) produzindo 13 mg (8%) do composto substituído como um sólido branco.
1H-RMN (d6-DMSO) 8,89 (s, H), 7,63 (d, H), 7,22 (d, H), 7,08 (dd, H), 6,74 (d, H), 6,50 (d, H), 6,33 (dd, H), 5,10 (s, H), 4,03 (s, 2H), 4,05- 3,90 (m, H), 3,80 (dd, H), 3,00 (s, 2H), 2,70-2,40 (m, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,9- 1,6 (m, 4H); APCI-MS: m/z 505 (MH+).
Resultado a partir do ensaio: IC50 (μΜ) 0,01003.
Exemplo 3
Cloridrato de ácido (4-(acetilamino)-2-cloro-5-{f(2S)-3-(5-fluoro- 1 'H,3H-esDiroí1-benzofuran-2.4'-DiDeridinl-1 '-H)-2-hidroxiDroDillóxi}fenóxi)a- cético.
Etapa 1: N-(5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1Ή,3H-espiro[1 -benzo- furan-2,4'^iperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidroxifeni
Uma solução de N-{5-cloro-4-metóxi-2-[(2S)-oxiran-2-ilme-tó- xi]fenil}acetamida (1 g) e 5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina] (0,75 g) em etanol (20 ml) foi aquecida a 80°C durante 1 hora e concentrada em vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano e tribrometo de boro (1,0 M de solução em diclorometano, 3,6 ml) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a 30°C durante 1 hora. Depois de que a segunda porção de BBr3 (1,0 M de solução em diclorometano, 3,6 ml) foi adicionada. A mistu- ra foi agitada a 30°C durante 18 horas. A reação foi extinguida com metanol (20 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometa- no (10 ml) e uma porção fresca de BBr3 (1,0 M de solução em diclorometa- no, 3,6 ml) adicionada. A mistura reacional é aquecida em refluxo durante 1 hora. Em seguida metanol (10 ml) é adicionado e a reação aquecida em re- fluxo novamente durante 1 hora, o solvente é removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre diclorometano e uma solução de NaOH (aq) a 10%. A fase aquosa foi acidificada com uma solução de HCI a 10% e extraída com aceta- to de etila. Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio e concentrados em vácuo para produzir 380 mg (xx%) do composto substituído, como identi- ficado por APCI-MS (m/z 464(M+)) como um sólido esbranquiçado, pastoso.
Etapa 2: ácido (4-(acetHamino)-2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H, 3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)acéti- co, sal de ácido clorídrico
Em uma solução de N-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H- espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidroxifenil) acetamida (0,18 g) em DMF (5 ml) de carbonato de césio (0,12 g) e bromoa- cetato de metila (30 μΙ) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 60°C durante 8 horas. A reação foi dividida entre EtOAc e água e os orgânicos foram secados em sulfato de sódio e removidos em vácuo. O resíduo foi ab- sorvido em 1:1 de THF:água e LiOH (20 mg) foi adicionado. A reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 60 minutos depois foi concentrada em vácuo e submetida a RPHPLC (Xterra, 5% a 50% acetonitrilo em NH3 aq. (0,2%)). Tratamento com HCI em éter produziu 8 mg do composto titulado, como identificado por APCI-MS (m/z 521 (M-H)) como um sólido esbranqui- çado.
Resultado a partir de ensaio: plC50 8,65.
Exemplo 4
Ácido 12-Cloro-5-{[(2S)-3-{5-cloro-1H 3H-esoiroí 1 -benzofuran- 2,4 '-Diperidinl-1 '-H)-2-hidroxiDroDÍIlóxi}-4-[{metilamino)carbonillfenóxi}acético Método A
Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-hidróxi-4-metoxi benzoico
2-Hidróxi-4-metoxibenzoato de metila (50,0 g) em diclorometano (250 ml) e HCI aquoso (5,0 ml de 2,5 M) foi tratado com SO2CI2 (38,9 g) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura foi permitida res- friar em temperatura ambiente e o solvente foi evaporado para produzir um sólido branco que foi suspenso em metanol (250 ml) durante 30 minutos e em seguida filtrado. A massa filtrada foi lavada com metanol (100 ml) e em seguida secada em massa constante em um forno a vácuo para produzir o composto substituído, como identificado por LC-MS, como um sólido branco (49,0 g, 82% de rendimento).
Etapa 2: Ácido 5-cloro-2,4-di-hidróxi benzoico
2-Hidróxi-4-metóxi-5-clorobenzoato de metila (49,0 g) foi sus- penso em dodecanotiol (250 ml) e aquecido a 40°C. A suspensão foi em se- guida tratada com tricloreto de alumínio (75,4 g) durante 5 minutos. A mistu- ra foi em seguida agitada durante um adicional de 1 hora a 40°C. Gelo foi em seguida adicionado para extinguir a reação e em seguida a mistura foi dividida entre água (200 ml) e acetato de etila (400 ml). Os extratos orgâni- cos foram secados e o acetato de etila removido em vácuo. A solução resul- tante em dodecanotiol foi permitida resfriar em temperatura ambiente e agi- tada durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e a massa filtrada foi lavada com iso-hexano (750 ml) para produzir o composto substituído, como identificado por LC-MS, como um sólido branco (31,2 g, 68% rendimento).
Etapa 3: 5-Cloro-2-hidróxi-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-N-metilben-
zamida
2,4-di-hidróxi -5-clorobenzoato de metila (31,2 g) em DMF seca (90 ml) foi tratado com carbonato de potássio (23,41 g) e em seguida cloreto de 4-metoxibenzila (24,12 g). A mistura foi aquecida a 65°C durante 18 ho- ras e em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente. Água (100 ml) foi adicionada e a mistura agitada durante 1 hora. A suspensão resultante foi filtrada e a massa filtrada lavada com água (50 ml). O sólido úmido foi sus- penso em metanol (300 ml, 10 vol) e agitado durante 30 minutos. A suspen- são foi filtrada e a massa filtrada foi lavada com metanol (90 ml) e secada produzindo 33,0 g (66%) de 2-hidróxi-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-5-clorobenzoato de metila, que foi convertido ao composto substituído como descrito em W02004005295.
Etapa 4: 5-Cloro-2{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metóxi}-4-
[(4-metoxibenzil]óxi-N-metilbenzamida
Uma suspensão de 5-cloro-2-hidróxi-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-N- metilbenzamida (3,2 g), D-a.p-isopropilidenoglicerol-y-tosilato (2,9 g) e car- bonato de césio (3,6 g) em DMF (10 ml) foi aquecida a 100°C durante 3 ho- ras. A mistura foi extraída entre acetato de etila (200 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi lavada 3 vezes com água (100 ml), secada e removida em vácuo produzindo 4,2 g (95,6%) do composto substituído como um sólido branco.
1H-RMN (acetona-d6, 400 MHz): δ 8,11 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,9, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,8, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,66-4,60 (m, 1H), 4,64- 4,43 (m, 1H), 4,24-4,01 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,87 (d, J=4,6, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); APCI-MS: m/z 436 (MH+).
Etapa 5: 5-Cloro-4-(4-hidroxóxi)-N-metil-2-[(2S)-oxiran-2-ilme- tóxijbenzamida
Em uma solução aquecida, 30°C, solução de 5-cloro-2{[(4R)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metóxi}-4-[(4-metoxibenzil]óxi-N-metilbenzamida (0,5 g) em ácido acético (5 ml) são adicionados gota a gota 4,1 M de ácido bromídrico em solução de ácido acético (1 ml). A mistura reacional é agitada a 30°C durante 90 minutos, quando uma precipitação rápida ocorre. A rea- ção é extinguida com hidróxido de sódio a 2 N (aq; 18 ml, pH ~ 5,5) e extraí- da com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas e removidas em vácuo. O intermediário é redissolvido em metanol (10 ml) e uma solução de 0,5 M de metóxido de sódio em metanol (4,8 ml) é adiciona- da. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, de- pois de que a reação é extinguida adicionando-se ácido acético concentrado em pH 6-7. O solvente é evaporado e o resíduo redissolvido em acetato de etila (100 ml) e lavado com água (4 χ 25 ml). A camada orgânica é secada e removida em vácuo produzindo 257 (87%) do composto substituído como um sólido branco.
1H-RMN (dmso-d6, 400 MHz): δ 7,89 (d, J=4,6, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,01.3,95 (m, 1H), 3,47-3,42 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,79 (d, J=4,8, 3H), 2,78-2,76 (m, 1H); APCI-MS: m/z 259 (MH+).
Etapa 6: 5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1-benzofu-ra- no-2,4 '-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N-metilbenzamida
Uma suspensão de 5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-pipe- ridina] (223 mg), 5-cloro-4-(4-hidroxóxi)-N-metil-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetóxi]
benzamida (257 mg) e perclorato de lítio (10 mg) em acetonitrilo (5 ml) é a- quecida em refluxo durante 4 horas. Algum metanol é adicionado à mistura para dissolver sólidos e a mistura reacional é purificada em HPLC reversa utilizando um gradiente de água:acetonitrilo contendo 1% de TFA1 produzin- do 350 mg (58%) do sal de TFA do composto substituído como um sólido branco.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,05 (d, J=4,6, NH), 7,73 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,27-3,11 (m, 5H), 2,81 (d, J=4,8, 3H), 2,18-2,08 (m, 4H); APCI-MS: m/z 481 (MH+).
Etapa 7: {2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1Ή, 3H-espiro[ 1 -benzofu- ran-2,4 '-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxijace- tato de metila
Em uma solução agitada de 5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H- espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N-
metilbenzamida, sal de TFA, (119 mg, 0,2 mmol) em DMF (2,5 ml) foi adicio- nado carbonato de césio (163 mg, 0,5 mmol) e bromoacetato de metila (30 mg, 0,2 mmol). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, o material inorgânico foi removido por filtração. O produto foi isolado por H- PLC para proporcionar o composto de subtítulo como sólido incolor (sal de TFA, 91 mg, 68%).
1H-RMN (acetona-d6, 400 MHz): δ 7,99 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 Η), 6,91 (s, 1Η), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1Η), 4,96 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,85 (br,s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 13,3, 9,9 Hz, 2H), 3,18 (br,s, 2H), 3,04 (br,s, 4H), 2,90 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 2,46 - 2,15 (m, 4H); APCI-MS: m/z 553 (MH+).
Etapa 8: Ácido {2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-
benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil] fenóxijacético
Em uma solução de {2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1- benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbo-
nil]fenóxi}acetato de metila, sal de TFA, (67 mg, 0,1 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado NaOH aq. (2 M, 1 ml). A mistura foi aquecida a 80°C durante 1 hora. Os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto do título como sólido incolor (sal de TFA, 48 mg, 74%).
1H-RMN (acetona-d6, 400 MHz): δ 7,97 (s, 1H), 7,23 (s, 1H),
7,13 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,62 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 13,4, 9,9 Hz, 2H), 3,32 - 3,12 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,43 - 2,19 (m, 4H); APCI-MS: m/z 539 (MH+).
Resultado de ensaio: IC50 (μΜ) 0,02019.
Exemplo 5
TFA de ácido 2-f2-Cloro-5-m2S)-3-(5-cloro-rH.3H-espirof1- benzofuran-2A'-PÍperidinl-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonill fenóxi}-2-metilpropanoico
Etapa 1: 5-Cloro-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-N-metil-2-[(2S)-oxiran-2- iimetóxijbenzamida
Uma suspensão de 5-cloro-2-hidróxi-4-[(4-metoxibenzil)óxi]ben- zoato de metila (1,61 g, 5,0 mmols) na solução de metilamina em etanol (33% em peso, 25 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida a 60°C durante 4 horas para formar uma solução. O solvente foi removido em vácuo, produzindo 5-cloro-2-hidróxi-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-N- metilbenzamida como pó vermelho. Este intermediário foi dissolvido em DMF (20 ml). À solução foram adicionados carbonato de césio (1,96 g, 6,0 mmols) e (2S)-oxiran-2-ilmetil 3-nitrobenzenossulfonato (1,30 g, 5,0 mmols). A sus- pensão foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi dividida entre acetato de etila e H2O. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, e filtrada. O solvente foi removido em vácuo para produzir o composto subintitulado como sólido vermelho (1,71 g, 91%).
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,21 (s, 1H), 7,67 (d, J = 4,4, NH), 7,37 (d, J=8,76, 2H), 6,92 (d, J=8,76, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,44- 4,39 (m, 1H), 4,0i.3,96 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,39-3,34 (m, 1H), 2,98 (d, J=4,9, 3H), 2,96-2,95 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H);
APCI-MS: m/z 378 (MH+).
Etapa 2: 5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran- 2,4 '-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N-metilben
Uma mistura de 5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina] (172 mg, 0,77 mmol) e 5-cloro-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-N-metil-2-[(2S)-oxiran- 2-ilmetóxi]benzamida (290 mg, 0,77 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada du- rante a noite a 80°C. Etanol foi em seguida removido em vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (5 ml). TFA aquoso (95%, 2,5 ml) foi adi- cionado, e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto subintitulado como sal de TFA (382 mg, 72%).
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,05 (d, J=4,6, NH), 7,73 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,82.6,78 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,27-3,11 (m, 5H), 2,81 (d, J=4,8, 3H), 2,18-2,08 (m, 4H); APCI-MS: m/z 481 (MH+).
Etapa 3: 2-{2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzo- furan-2,4'^iperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}- 2-metilpropanoato de etila
Em uma solução agitada de 5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H- espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1
metilbenzamida, sal de TFA, (Exemplo 4, Etapa 2,67 mg, 0,112 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbonato de césio (92 mg, 0,281 mmol) e 2- bromo-2-metilpropanoato de etila (24 mg, 0,123 mmol). Depois de agitar du- rante a noite a 45°C outra porção de 2-bromo-2-metilpropanoato de etila (24 mg, 0,123 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante um adicional de 4 horas. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de sódio. Depois da evaporação do solvente o produto foi isolado por HPLC para proporcionar o composto subintitulado, como identificado por APCI-MS (m/z 595 (MH+)), como sólido incolor (sal de TFA, 68 mg, 86%).
Etapa 4: Ácido 2-{2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1- benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil] fenóxi}-2-metilpropanoico
Em uma solução de 2-{2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H- espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino) carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoato de etila (33 mg, 55 μηιοίε) em dioxano (2 ml) foram adicionados NaOH aquoso (55 μΙ), e água (0,5 ml). A mistura foi aquecida a 80°C durante 30 minutos. Em seguida foi acidificada com HCI aquosa (2 M, 200 μΙ), e concentrada. O produto foi isolado por HPLC para produzir o composto do título como óleo incolor (sal de TFA, 17 mg, 45%).
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,41 (br,s, 1H), 9,60, 9,35 (m, 1H), 8,13 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,40 (br,s, 1H), 4,00 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,62, 3,15(m, 6H), 3,11 (s, 2H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,50 (m, 4H), 1,60 (s, 6H); APCI-MS: m/z 567 (MH+),
Resultado a partir de ensaio: IC50 (μΜ) 0,001057. Exemplo 6, R-enantiômero,
Ácido 2-f2-Cloro-5-ff(2R)-3-(5-cloro-1Ή.3H-espiro[1 -benzofuran- 2A'-Piperidinh1'-il)-2-hidroxipropillóxi}-4-í(metilam metilprooanoico
Este composto foi preparado utilizando o mesmo processo como descrito no exemplo 5 porém utilizando 5-cloro-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-N- metil-2-[(2R)-oxiran-2-ilmetóxi]benzamida. APCI-MS: m/z 567 (MH+).
O difractograma é mostrado na figura 2. Resultado a partir de ensaio: IC50 (μΜ) 0,01099.
Exemplo 7
Ácido 2-{2-Cloro-5-M2S)-3-(5-cloro-3H-esDiro[ 1 -benzofuran-2. 4'-piDeridinl-1'-il)-2-hidroxipropillóxi}-4-f(metilamino)carbonillfenóxi}-2-metil- propanoico Método 1
Etapa 1: terc-butil éster de ácido 1-oxa-6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico
■f
O O
'f^·1 KOtBu r> /-V O-
1KX
fIj DMSO, DME - O
O O Epóxi Pip
Bocpiperidona
Adição de terc-butil éster de ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico
como uma solução de DMSO a uma solução preparada a partir de iodeto de trimetilsulfoxônio e terc-butóxido de potássio (reagente de Corey- Chaykovsky) em DMSO, forneceu o epóxi-piperidina.
Terc-butóxido de potássio (660 g, 5,89 mols) e DMSO (5,5 L) fo- ram carregados em um vaso de reação e a mistura resfriada em torno de 20°C com agitação. Iodeto de trimetilsulfoxônio (1,24 kg, 5,63 mols) foi adi- cionado em porções durante um período de 15-20 minutos, mantendo a temperatura de reação entre 20 e 25°C. Em conclusão da adição, a mistura foi mantida nesta temperatura até que uma solução amarela fosse obtida (1 - 1,5 h). DME (1,5 L) foi adicionado ao frasco de reação e a solução resfriada a 0 - 5°C. Uma solução pré-resfriada de terc-butil éster de ácido 4-oxo- piperidina-1-carboxílico (1 kg, 5,02 mols) em uma mistura de DME (1,5 L) e DMSO (500 ml) foi transferida na mistura reacional durante um período em torno de 45 minutos, mantendo a temperatura de reação entre 0 e 5°C. Em conclusão da adição, a mistura reacional foi sustentada nesta temperatura durante um adicional de 1 - 1,5 h. TBME (4 L) foi adicionado à mistura rea- cional seguido por água (6 L) durante um período de 30 - 40 minutos, man- tendo a temperatura de reação entre 0 e 10°C, em seguida agitação conti- nuou durante um adicional de 15-20 minutos nesta temperatura. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com TBME (2x4 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x6 L), secadas em sulfato de sódio, filtradas e os sólidos lavados com TBME (500 ml). Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo abaixo de 45°C para fornecer um volume pequeno (1,5 kg). TBME (20 L) foi adicionado ao con- centrado e solvente foi destilado abaixo de 45°C para fornecer um volume pequeno (em torno de 1,3 kg). THF (10 L) foi adicionado ao concentrado e solvente foi destilado para fornecer uma solução de ferc-butil éster de ácido 1-oxa-6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico em THF, 1,8 kg, 51,2% p/p, 0,92 kg de peso contido, 86% de rendimento.
1H RMN (399,824 MHz, CDCI3) δ 3,78 - 3,65 (m, 2H), 3,43 (ddd, J = 13,3, 9,5, 3,7 Hz1 2H), 2,69 (s, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 11H)
APCI-MS: m/z 114 (MH+ - (CH3)3OCO).
Etapa 2: terc-butil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxibenzil)-4- hidroxipiperidina-1 -carboxílico
KK^
/-PrMgCl
ci^^^br thf
Bromobenzeno
JO^
CI^^MgBr
o
Edóxí Pid
CuBrSMe2 Cl
OH
JXOju
CMP Grignard Piperidinol
2-Bromo-4-cloroanisol é tratado com cloreto de isopropilmagné- sio dissolvido em THF para produzir o reagente de Grignard in situ. Uma quantidade catalítica de complexo de brometo de cobre (I) sulfeto de dimetila (CuBr-SMe2) e uma solução de ferc-butil éster de ácido 1-oxa-6-aza- espiro[2.5]octano-6-carboxílico em THF são adicionadas para produzir o pi- peridinol desejado. Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em THF (2 M, 2,96 kg, 3036 ml, 6,07 mois) foi adicionada a uma solução agitada de 2- bromo-4-cloro-1-metoxibenzeno (1,26 kg, 5,69 mois) em THF (5,5 kg) em uma temperatura dentre 15 e 25°C e e agitação continuou nesta temperatura durante 6 - 8 horas. Complexo de dimetilsulfeto de brometo de cobre (I) (8,8 g, 42,8 mmols) foi adicionado à mistura reacional e agitação continuou den- tre 17 e 20°C durante 10 minutos. Uma solução de íerc-butil éster de ácido 1-oxa-6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico em THF (3,1 kg, 39% p/p, 1,21 kg de peso contido, 5,67 mois) foi adicionada à reação durante um período de 20 minutos, mantendo a temperatura entre 15 e 20°C, seguido por outro THF (2,3 kg). Depois de agitar dentre 20 e 25°C durante 10-12 horas, a mistura reacional foi resfriada entre 5 e 10°C e uma mistura de água (97 ml) e THF (220 g) adicionada durante 20 minutos seguidos por acetato de etila (8 kg) e uma solução de cloreto de amônio (1,72 kg) em água (9,68 kg). A mistura reacional foi aquecida entre 25 e 30°C e agitada nesta temperatura em torno de 20 min. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (8 kg) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água 2x6 kg). A fase orgânica foi concentrada sob vá- cuo a 40 - 45°C em 2-3 L de volume total em seguida heptano (8 kg) adicio- nado à solução durante um período de 30 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente em seguida outro resfriamento a 0-5°C e sustentação nesta temperatura, o sólido foi coletado por filtração, lavado com uma mistu- ra de acetato de etila e heptano (1:5, 1,4 kg) seguido por heptano (1,5 kg) em seguida secado para proporcionar íerc-butil éster de ácido 4-(5-cloro-2- metoxibenzil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxílico como um sólido, 1,65 kg (82%).
1H RMN (399,824 MHz, CDCI3) δ 7,19 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,92, 3,71 (m, 5H), 3,11 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,80 (br s, 2H), 2,46 (s, exch D2O, 1H), 1,60 - 1,42 (m, 11H)
APCI-MS: m/z 256/258 (MH+ - (CH3)3OCO).
Etapa 3: sal de ácido 5-Cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'- piperidina], bromídrico
° ι
A0^
48% aq. HBr/HOAc
J030
NH HBr
Cl
OH
Refluxo
Espirociclo.HBr
Piperidinol
7erc-butil éster de ácido 5-Cloro-2-metoxibenzil)-4- hidroxipiperidina-1-carboxílico é aquecido sob refluxo em uma mistura de ácido bromídrico e ácido acético para formar o sal de ácido bromídrico do 5- cloroespiropiperidina.
Ácido bromídrico aquoso (48% p/p, 62 ml) foi adicionado gota a gota em uma mistura agitada de terc-butil éster de ácido 4-(5-cloro-2- metoxibenzil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (20 g, 56 mmols) e ácido acé- tico (40 ml) durante um período de 40 minutos em uma temperatura dentre 40 e 50°C. Agitação foi continuada nesta temperatura durante um adicional de 30 - 40 minutos na conclusão da adição. A mistura reacional foi em se- guida aquecida em refluxo entre 6 e 8 horas quando análise de HPLC mos- trou reação completa. Depois de resfriar entre 20 e 30°C, etanol (60 ml) foi carregado à reação e agitação continuou entre 20 e 25°C durante 20 minu- tos. Depois de resfriar entre -10 e -15°C e agitação durante 30 minutos, o produto sólido foi coletado por filtração, lavado com etanol (2 χ 20 ml) e se- cado para proporcionar sal de ácido 5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'- piperidina], bromídrico como um sólido esbranquiçado, 13,5 g (79%). Os fil- trados combinados foram em seguida concentrados em vácuo em um volu- me de 40 ml de etanol (20 ml) adicionado e a mistura resfriada entre -5 e - 10°C. O produto sólido foi coletado por filtração e lavado com etanol (2x10 ml). Depois de secar, outro sal de ácido 5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'- piperidina], bromídrico, 1,4 g (8,2%) foi obtido. 1H RMN (399,826 MHz, D6-DMSO) δ 8,57 (br s, 2 H), 7,28 (m,
1H), 7,15 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,27 - 3,08 (m, 4H), 3,12 (s, 2H), 2,06 - 1,89 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 224/226 (MH+)
Etapa 4: metil éster de ácido 5-cloro-2-hidróxi-4-metoxibenzoico. OMe
SO2CI2, DCM
OMe Metil Éster
Cloreto de sulfurila (274,8 g, 2,0 mois) foi carregado em uma so- lução agitada de metil éster de ácido 2-hidróxi-4-metoxibenzoico (308,2 g, 1,7 mol) em diclorometano (3,18 L) mantido entre 25 e 30°C. Depois de agi- tar durante 6 horas a quantidade de restante de material de partida foi de 2,3% por área de HPLC. Ácido acético (203 g, 3,4 mois) foi adicionado à mistura reacional seguido por água (750 ml). A fase orgânica foi separada em seguida solvente destilado em pressão atmosférica ainda adicionando metanol para manter volume de reação aproximadamente constante até que uma temperatura de cabeça de 60°C fosse obtida. Um total de 3,5 L de me- tanol foi adicionado. A suspensão do produto foi resfriada a 0 a 5°C, o sólido foi coletado por filtração, lavado com metanol (2 χ 200 ml) e secado sob vá- cuo a 50 - 60°C. O sólido bruto (342 g) foi ressuspenso em metanol (3,4 L) em seguida coletado por filtração e secado sob vácuo a 50 - 60°C para pro- porcionar metil éster de ácido 5-cloro-2-hidróxi-4-metoxibenzoico como um sólido (316,6 g, 86,5%).
1H RMN (399,824 MHz, CDCI3) δ 10,92 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,50 (S, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H)
Etapa 5: metil éster de ácido 5-cloro-2,4-di-hidroxibenzoico
O^OMe
^^ C12H25SH
AICI3,
Cl
OMe
cloro Feno1
Cloreto de alumínio (531 g, 4,0 mois) e tolueno (3,45 L) foram carregados em um vaso de reação e agitados. Dodecanotiol (966 g, 4,8 mois) foi adicionado durante 25 minutos e a mistura agitada para produzir uma solução em seguida aquecida a 40 a 50°C. Uma solução de metil éster de ácido 5-cloro-2-hidróxi-4-metoxibenzoico (345,0 g, 1,6 mol) em tolueno (3,45 L) foi em seguida adicionada durante 2 horas a 40 a 50°C. A mistura reacional foi mantida nesta temperatura durante um adicional de 2 horas se- guindo a adição quando menor do que 1,0% de material de partida perma- necido. A reação foi extinguida pela adição porção a porção lenta de água (520 ml) (exotérmica) e isto foi seguido por uma outra carga de água (3,45 L), resultando em duas fases claras. A fase orgânica foi separada e filtrada a 40 a 50°C. Uma substituição de solvente em heptano foi realizada sob pres- são reduzida a 55°C e a suspensão do produto resfriada. O sólido foi coleta- do por filtração, lavado com heptano e secado sob vácuo para fornecer metil éster de ácido 5-cloro-2,4-di-hidroxibenzoico (281,3 g, 87,3%).
1H RMN (399,826 MHz, D6-DMSO) δ 11,29 (s, 1H), 10,57 (s,
1H), 7,69 (S, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,85 (s, 3H).
Etapa 6: metil éster de ácido 5-cloro-2-hidróxi-4-(4- metoxibenzilóxi)benzoico
Clorodiol O-PMB Ester
Cloreto de 4-metoxibenzila (37,3 g, 238 mmols) foi adicionado a
uma suspensão agitada de metil éster de ácido 5-cloro-2,4-di- hidroxibenzoico (45,0 g, 222 mmols) e DBU (37,8 g, 248 mmols) em DMF (450 ml) durante um período de 3 horas a 25°C com agitação. A reação foi em seguida aquecida a 65°C e sustentada durante 1 hora. Depois de resfriar outra vez a 20°C, água (495 ml) foi adicionada, o produto foi coletado por filtração, lavado com água (2 χ 50 ml) seguido por acetonitrilo (2 χ 50 ml) em seguida secado sob vácuo a 50°C. O produto bruto (53,5 g, 75%) foi sus- penso em acetonitrilo (250 ml), aquecido em refluxo e sustentado durante 15 minutos, resfriado a 40°C em seguida sustentado durante 1 hora. O sólido foi coletado por filtração, lavado com acetonitrilo (2 χ 25 ml) em seguida secado sob vácuo a 50°C para fornecer metil éster de ácido 5-cloro-2-hidróxi-4-(4- metoxibenzilóxi)benzoico como um sólido 42,9 g (60%).
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 10,89 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H)
APCI-MS (-ve): m/z 321 [M(-H)]"
Etapa 7: 5-Cloro-2-hidróxi-4-(4-metoxibenzilóxi)-N-metilbenzami-
da
OMe Ο^^,ΝΗΜβ
MeNH21 THF, H2O
O-PMBAmida
Uma solução aquosa de metilamina (40% p/p, 500 ml) foi adi- cionada a uma suspensão agitada de metii éster de ácido 5-cloro-2-hidróxi- 4-(4-metoxibenzilóxi)benzoico (100 g, 0,31 mol) em THF (500 ml). A mistura foi aquecida a 50 - 56°C e a solução clara resultante sustentada nesta tem- peratura durante 4 horas, em seguida resfriada em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Solvente foi destilado sob pressão reduzida até que 600 ml fossem removidos, mantendo um volume de reação aproximadamen- te constante pela adição de gota a gota de água (600 ml). A temperatura da mistura reacional aumentou de 22°C para 47°C durante o curso da destila- ção. A suspensão resultante foi resfriada a 5°C e agitada durante 30 minu- tos. O produto foi coletado por filtração e secado sob vácuo a 50°C para produzir 5-cloro-2-hidróxi-4-(4-metoxibenzilóxi)-N-metilbenzamida como um sólido (94,6 g, 95% de rendimento).
1H RMN (399,826 MHz, D6-DMSO) δ 8,93 (br s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,39 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,5 Hz1 2H), 6,69 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,78 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 322/324 (MH+) Etapa 8: 5-Cloro-4-(4-metoxibenzilóxi)-N-metil-2-((S)-1-oxiranil-
metóxi)benzamida η
MHMe Ο.
NHMe
HO
Cl
OPMB O-PMB Amida
ÍX^ONS ΐ^ο
PrCN
γ Cl OPMB
(S)-Eter Glicidilico
Uma solução de (S)-1 -oxiranilmetii éster de ácido 3-
nitrobenzenossulfônico em butironitrilo (0,317 kg de uma solução de 28,2% em p/p, 89,4 g de peso contido, 345 mmols, 1,1 eq) foi diluída com butironi- trilo (0,238 kg) e resfriada a 7°C com agitação. 5-Cloro-2-hidróxi-4-(4- metoxibenzilóxi)-N-metilbenzamida (100 g, 0,311 mmol, 1,0 eq) foi adiciona- do seguido por carbonato de césio (25,3 g, 77,7 mmols) e a mistura aqueci- da a 55°C. Duas outras porções de carbonato de césio (25,3 g cada, 77,7 mmois) foram adicionadas à mistura reacional depois de sustentar a 55°C durante 30 minutos e resfriando a mistura reacional outra vez a 7°C antes de cada adição. Depois de 1 hora e 40 minutos outro carbonato de césio (25,3 g, 77,7 mmols) foi adicionado à mistura reacional e depois de um adicional de 1 hora, uma porção final de carbonato de césio (50,7 g, 156 mmols) foi adicionada à mistura reacional a 55°C. Em conclusão da reação, água (1 kg) adicionada e a mistura reacional resfriada a 7°C. Depois de agitar durante 1 hora, o produto sólido foi coletado por filtração, lavado com água (150 ml) e metanol (100 ml) em seguida secado sob vácuo a 45°C para produzir 5- cloro-4-(4-metoxibenzilóxi)-N-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)benzamida como um sólido branco, 93,6 g (79,7%). 1H RMN (399,826 MHz, D6-DMSO) δ 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,78
(s, 1H), 7,42 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,20 (S, 2H), 4,55 (dd, J = 11,5, 2,6 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 11,7, 6,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49 - 3,44 (m, 1H), 2,90 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,78 - 2,74 (m, 1H).
piperidin]-r-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi^-metí sal de ácido
trifluoroacético
25
APCI-MS: m/z 378/380 (MH+)
Etapa 9: 5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'- Cl·
CU. -NHMe
OOC- + ^
Ό
O
Espirociclo
OPMB
(S)-FenoI TFA
OH
(S)-Eter Glicidílico
Uma suspensão de 5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-pipe-
ridina], sal de ácido bromídrico (Etapa 3; 42,85 g, 141 mmols) em tolueno (440 ml) foi agitada com solução de hidróxido de amônio aquosa (28% p/p, 55 ml) durante 30 minutos. A mistura foi em seguida filtrada para remover uma quantidade pequena de um sólido e as camadas permitidas separar. A fase aquosa foi extraída com tolueno (220 ml) e combinada com a fase or- gânica da primeira separação para produzir uma solução de 5- cloroespiro[3H-benzofuran-2,4'-piperidina] em tolueno. A isto foi adicionado 5-cloro-4-(4-metoxibenzilóxi)-N-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi)benzamida (E- tapa 8; 50 g, 132 mmols) e a mistura aquecida a 80°C durante 22 horas. A solução turva foi filtrada a 80°C em seguida resfriada em temperatura ambi- ente para produzir 5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'- piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-(p-metoxibenzilóxi)-N-metilbenzamida como uma suspensão em tolueno.
1,93 mol) em uma temperatura dentre 20 e 25°C com agitação. Depois de agitar durante 3 horas nesta temperatura, a mistura foi concentrada por des- tilação sob vácuo até que um resíduo de aproximadamente 200 ml perma- neceu. Isopropanol (150 ml) foi adicionado e solvente destilado até que o volume do resíduo foi aproximadamente 200 ml. Esta operação foi repetida mais tempo. Metanol (200 ml) foi adicionado e solvente destilado em pres- são atmosférica até que 200 ml de destilado fossem removidos. O resíduo foi dissolvido em metanol (400 ml) e agitado durante a noite. Algum sólido pegajoso foi removido por filtração e o filtrado foi destilado em pressão at- mosférica, substituindo o solvente removido com isopropanol (300 ml). A suspensão foi resfriada em um banho de gelo-água em seguida o produto sólido foi coletado por filtração, lavado com isopropanol (2 χ 50 ml) em se-
A esta suspensão foi adicionado ácido trifluoroacético (220 g, guida secado em um forno a vácuo a 50°C para produzir 5-cloro-2-{[(2S)-3- (5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4- hidróxi-N-metilbenzamida, sal de ácido trifluoroacético como um pó esbran- quiçado, 66,1 g (84% durante 2 estágios).
1H-RMN (D6-DMSO1 400 MHz): δ 8,05 (d, J=4,6, NH), 7,73 (s,
1H), 7,30 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,27-3,11 (m, 5H), 2,81 (d, J=4,8, 3H), 2,18-2,08 (m, 4H); APCI-MS: m/z 481 (MH+).
APCI-MS: m/z 481/483/485 (MH+). Dados espectrais em uma amostra isolada do composto prote-
gido por PMB intermediário:
1H RMN (399,826 MHz, D6-DMSO) δ 8,33 - 8,27 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 6,7, 2,1 Hz1 2H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,27 (s, exch D20, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,29 - 4,22 (m, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 2,80 (m, 3H), 2,70 - 2,56 (m, 2H), 1,88 - 1,70 (m, 4H). Sinais restantes foram coincidentes com DMSO a 2,5 ppm.
APCI-MS: m/z 601/603/605 (MH+)
Etapa 10: Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1-ben- zofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropH]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenó- xi}-2-metilpropanoico.
O^-NHMe ft - O^ ^NHMe
TFA ^ Cs2Co3,
(S)-FenoITFA DMF
Polimorfo A
Método 1
5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperi- din]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N-metilbenzamida TFA (135,5 g) foi colocado em um vaso encamisado de 2 L e tratado seqüencialmente com carbonato de césio (3,0 eq), etil-2-bromoisobutirato (3,0 eq) e em seguida DMF (675 ml). A mistura foi aquecida a 60°C e agitada durante a noite nesta temperatura. A mistura foi resfriada a 20°C, tratada com água (1,0 L) e em seguida extraída com acetato de etila (1 χ 600 ml e 1 χ 400 ml). Os extratos de acetato de etila foram combinados e evaporados até a secura para pro- duzir um óleo laranja (221,07 g). O resíduo foi redissolvido em etanol (675 ml) e tratado com uma solução de hidróxido de sódio (27,2 g em 270 ml de ágiua) com agitação. Depois de 30 minutos o solvente foi evaporado e o re- síduo foi tratado com acetato de amônio (140 g) em água (1,35 L). A sus- pensão resultante foi agitada durante a noite e em seguida filtrada. A massa filtrada foi suspensa, lavada com água (1 χ 135 ml e 1 χ 540 ml), etanol (270 ml), TBME (135 ml), tratada com etanol (1 L) a 60°C durante 18 horas e em seguida filtrada. A massa filtrada foi lavada com etanol (135 ml). O sólido foi secado durante a noite em um forno a vácuo a 50°C para produzir o híbrido titulado como polimorfo A (102,3 g; 80% durante 2 etapas)
1H-RMN (D6 -DMSO, 400 MHz): δ 13,41 (br s, 1H), 9,60, 9,35 (m, 1H), 8,13 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,40 (br,s, 1H), 4,00 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,62, 3,15(m, 6H), 3,11 (s, 2H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,50 (m, 4H), 1,60 (s, 6H);
APCI-MS: m/z 567 (MH+). Dados espectrais para uma amostra isolada do éster intermediá-
rio:
1H RMN (399,826 MHz, D6-DMSO) δ 8,27 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,26 (m, exch D20, 1H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,16 - 4,02 (m, 3H), 3,92 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 3,00 (s, 2H), 2,80 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,87 - 1,68 (m, 4H), 1,61 (s, 6H), 1,21 (t, J = 14,9 Hz, 3H). Sinais restantes parci- almente sobrepondo sinal de DMSO.
APCI-MS: m/z 595/597/599 (MH+)
Método 2
Uma solução de 5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1-benzo-
furan-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N-metilbenzamida, sal de ácido trifluoroacético (25,0 g, 42,0 mmols) em NMP (67 ml) foi adicionada durante um período de 45 minutos a uma suspensão agitada de carbonato de césio (41,0 g, 126 mmols) em NMP (67 ml), mantendo a temperatura da mistura abaixo de 30°C, seguido por uma linha de NMP de enxágue (4 ml). 2-Bromoisobutirato de etila (24,6 g, 126 mmols) foi em seguida adicionado à mistura reacional durante um período de 45 minutos seguido por uma linha de NMP de enxágue (4 ml). A mistura reacional foi aquecida a 70°C e agita- da nesta temperatura durante 11,5 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com TBME (50 ml) em seguida água (175 ml) foi adicionada durante um período em torno de 1 hora (adição exotérmica). Além disso TBME (105 ml) foi carregado e a mistura agitada em torno de 30 min em seguida as camadas foram permitidas separar. A camada aquosa foi extraída com TBME (2 χ 70 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em um volume de aproximadamente 90 ml. Etanol (110 ml) foi adicionado e o volume reduzido para 90 ml por evaporação. Uma outra car- ga de etanol (110 ml) foi adicionada e o volume reduzido novamente para 90 ml por evaporação para proporcionar etil éster de ácido 2-{2-cloro-5-{[(2S)-3- (5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1,-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4- [(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico como uma solução em eta- nol, peso total 81,31 g. Uma solução de etil éster de ácido 2-{2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-
SH-espiroCI-benzofuran^^^piperidinJ-V-iO^-hidroxipropillóxiJ^-tímetilami- no)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico em etanol (952 g peso total, peso con- tido 366,2 g, 614 mmols) foi diluída com etanol (1,09 L) e aquecida a 44°C com agitação. A isto foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (73,8 g, 1,85 mol) em água (732 ml) durante um período de 30 minutos. Depois de sustentar a 40 - 45°C durante 2,5 horas, uma solução foi decantada distante do polimérico por produto e filtrada. Uma solução de ácido cítrico (101 g) em água (1,46 L) foi adicionada ao filtrado durante um período de 1 hora e 50 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água (1,5 L), etanol (1,5 L em seguida 375 ml) e secado em um forno a vácuo a 65°C para pro- duzir ácido 2-{2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'- piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2- metilpropanoico bruto como um sólido amarelo pálido, peso 301,63 g (86%).
Uma suspensão de ácido 2-{2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-3H- espiro[1-benzofuran-2,4'^iperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino) carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico bruto (9,0 g) em NMP (54 ml) foi aquecida a 80°C com agitação para dissolver o sólido em seguida resfriado em torno de 65°C. Etanol (333 ml) foi carregado durante um período de 35 minutos, mantendo a temperatura de reação entre 60 e 70°C que causou cristalização do produto. Depois de um adicional de 30 minutos nesta temperatura a sus- pensão foi resfriada entre 10 e 15°C durante 1 hora, em seguida sustentada nesta temperatura em torno de 30 minutos. O sólido foi coletado por filtra- ção, lavado com etanol (45 ml), extraído seco no filtro em seguida secado em um forno a vácuo a 60°C. ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-3H- espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino) carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico foi obtido como um sólido branco, peso 5,49 g (61%).
O sólido resultante (5 g) foi suspenso em NMP (50 ml) e aqueci- do a 60°C e sustentado entre 60 e 65°C durante 30 minutos com agitação. Água (50 ml) foi carregada à solução resultante durante um período de 35 minutos, mantendo a temperatura entre 60 e 65°C, que causou cristalização do produto. Depois de um adicional de 30 min nesta temperatura, a suspen- são foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida, sustentada nesta temperatura durante 30 minutos. A mistura foi também resfriada entre 0 e 4°C e sustentada durante 30 minutos. O sólido foi coletado por filtração, la- vado com água (25 ml), etanol (25 ml), extraído seco no filtro em seguida secado em um forno a vácuo a 60°C. Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro- SH-espirotl-benzofuran^^^piperidinl-r-iO^-hidroxipropinóxiJ^-tímetilami- no)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico foi obtido como um sólido branco (po- limorfo A), peso 4,82 g (96%).
O composto do título exibe pelo menos os seguintes picos de di- fração de pó de Raios X característicos (XRPD) (expressos em graus 2Θ) (a margem de erro sendo consistente com o capítulo geral de United States Pharmacopeia on X-ray diffraction (USP941) - veja a United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941 >. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089)::
(1)5,1, 10,2 e 12,9, ou (2) 5,1, 8,9 e 13,2, ou
(3) 8,9, 10,2, 12,9, 15,1, 17,0 e 21,2 ou
(4) 5,1, 8,9, 10,2, 14,6, 15,4, 21,2 e 25,8 ou
(5)5,1,8,9, 10,2, 12,6, 14,6, 15,1 e 17,0 ou
(6) 5,1, 10,2, 12,6, 13,2, 14,6, 15,1, 17,0, 17,9, 21,2 e 21,8 OU (7) 5,1, 8,9, 10,2, 12,6, 13,2, 14,6, 14,9, 16,4, 19,2, 21,8 e 27,1
ou
(8) 5,1, 8,9, 10,2, 12,6, 12,9, 13,2, 14,6, 14,9, 15,1, 15,4, 16,4, 17,9, 19,2, 20,0, 21,8 e 25,8,
O difractograma é mostrado na figura 1. Exemplo 8. Forma B, S-enantiômero,
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1Ή, 3H-espiro[ 1 -benzofuran- 2A'-DiDerídinl-1'-il)-2-hidroxiproDillóxi}-4-f(metilam metilpropanoico Forma B
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofurano -2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-
metilpropanoico Forma A (300 mg) foi dissolvido em clorofórmio (200 ml) agitando-se a 30°C durante 3 horas. O solvente foi evaporado a ar a 20°C para produzir um ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1- benzofuran-2,4,-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil] fenóxi}-2-metilpropanoico Forma B moderadamente cristalino, branco sólido.
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofurano -2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-me- tilpropanoico Forma B exibe pelo menos o seguinte pico de difração de pó de Raios X característico (XRPD) (expresso em graus 2Θ) (a margem de erro sendo consistente com o capítulo geral United States Pharmacopeia on X- ray diffraction (USP941) - veja a United States Pharmacopeia Convention. X- Ray Diffraction, General Test <941 >. United States Pharmacopeia, 25a ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089):
5,6, 7,6, 8,6, 13,1, 17,0, 18,4,.
O difractograma é mostrado na figura 3. Exemplo 9. Forma C. S-enantiômero.
Ácido 2-{2-Cloro-5-M2S)-3-(5-cloro-1H 3H-espiron -benzofuran-
2,4 '-piperidinl-1 '-il)-2-hidroxiDroDillóxi}-4-rímetilamino)carbonillfenóxi}-2- metilprooanoico Forma C Método A:
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-
metilpropanoico Forma A (micronizado, 310 mg) foi dissolvido em THF (se- cado; 200 ml) e agitado a 30°C durante 24 horas. Uma suspensão Ieitosa branca foi produzida. O material foi permitido sedimentar em temperatura ambiente durante 24 horas. O sobrenadante foi removido e o material sedi- mentado secado sob vácuo (bomba de óleo) a 80°C durante 24 horas para remover THF restante, produzindo ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro- 1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4- [(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico Forma C., Método B:
Quantidades iguais de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-
1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metil- amino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico Forma A, Forma C, e Forma D (1 mg de cada) foram suspensas em diclorometano (0,65 ml). A mistura foi agi- tada a 35°C durante 2 dias, produzindo ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro- 1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4- [(metilamino)carboniljfenóxi}-2-metilpropanoico Forma C.
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'-piperidin]-1l-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2- metilpropanoico Forma C exibe pelo menos os seguintes picos de difração de pó de Raios X característicos seguintes (XRPD) (expressos em graus 2 Θ) (a margem de erro sendo consistente com o capítulo geral United States Pharmacopeia on X-ray diffraction (USP941) - veja a United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941 >. United States Pharmacopeia, 25a ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089):
(1) 4,5, 8,9 e 12,8, ou (2)4,5, 8,6 e 10,6, ou
(3) 4,5, 8,9, 10,6, 12,8, 14,8 e 17,6 ou
(4) 8,6, 8,9, 12,8, 13,9, 15,7, 16,6 e 18,8 ou
(5) 4,5, 8,6, 8,9, 10,6, 13,9, 15,7, 16,0, 16,6 e 17,9 ou
(6) 4,5, 8,9, 10,6, 12,8, 13,9, 14,8, 15,7, 17,6, 18,8 e 20,0 ou
(7) 4,5, 8,6, 8,9, 10,6, 12,8, 13,9, 15,7, 16,0, 16,6, 17,9, 18,8,
20,0, 20,9 e 21,2.
O difractograma é mostrado na figura 4. Exemplo 10. Forma D, S-enantiômero,
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1H3H-espiroí1 -benzofuran- 2,4 '-piperidinl-1 '-il)-2-hidroxiDroDillóxi}-4-í(metilamino)carbonillfen metilpropanoico Forma D
Aquecimento de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-es- piro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)car- bonil]fenóxi}-2-metilpropanoico Forma B a 140°C sob atmosfera de N2 pro- duz ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-rH,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'- piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-K panoico Forma D.
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2- metilpropanoico Forma D exibe pelo menos o seguinte pico de difração de pó de Raios X característico (XRPD) (expresso em graus 2Θ) (a margem de erro sendo consistente com o capítulo geral da United States Pharmacopeia on X-ray diffraction (USP941) - veja a United States Pharmacopeia Conven- tion. X-Ray Diffraction, General Test <941 >. United States Pharmacopeia, 25a ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088- 2089):
5,4, 9,8, 12,3, 13,6, 16,9, 19,2, 19,5 e 21,3. O difractograma é mostrado na figura 5. Exemplo 11. Forma F, S-enantiômero.
Ácido 2-f2-Cloro-5-fí(2S)-3-(5-cloro-1H3H-espiron -benzofuran- 2,4 '-Diperidinl-1'-il)-2-hidroxipropillóxi}-4-í(metilamino)carbonillfenóxi}-2- metHpropanoico Forma F Método A
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'^iperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óx^
metilpropanoico Forma A, Forma C e Forma D (37, 71 e 41 mg respectivamente) foram suspensas em metanol (4,0 ml). A suspensão foi agitada a 35°C durante 4 dias. O material sólido foi isolado por centrifugação (8000 rpm, 30 minutos, 22°C) e secado sob vácuo durante 18 horas, produ- zindo ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'- piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(m^ panoico Forma F. Método B
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2^ metilpropanoico Forma A (658 mg) foi suspenso em metanol (20 ml). A sus- pensão foi aquecida a 60°C com agitação durante 18 horas. A temperatura foi ajustada a 35°C, depois disso 5 mg de ácido -{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro- 1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4- [(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico Forma F foram adicionados por semeadura. A suspensão foi deixada a 35°C com agitação durante 72 horas. O material sólido foi isolado por centrifugação e secado sob vácuo a 40°C durante 24 horas, produzindo ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro- 1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metil- amino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico Forma F.
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-
metilpropanoico Forma F exibe pelo menos o seguinte pico de difração de pó de Raios X característico (XRPD) (expresso em graus 2Θ) (a margem de erro sendo consistente com o capítulo geral de United States Pharmacopeia on X-ray diffraction (USP941) - see the United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941 >. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089):
(1)7,5, 9,2 e 10,7, ou
(2) 7,5, 8,9 e 11,1, ou
(3) 7,5, 8,9, 9,2, 11,1, 12,2 e 16,3 ou
(4) 8,9, 9,2, 10,7, 11,1, 11,7, 12,2 e 15,1 OU
(5) 7,5, 8,9, 9,2, 10,7, 11,7, 12,2, 13,8, 15,1, 16,7 e 18,5 ou
(6) 7,5, 8,9, 9,2, 11,1, 11,9, 13,8, 15,1, 16,3, 17,8, 18,3, 18,7 e
20,9 ou
(7) 7,5, 8,9, 9,2, 10,7, 11,1, 11,7, 12,2, 13,8, 15,1, 18,3, 18,7, 19,7, 21,4, 22,3 e 24,0 ou
(8) 7,5, 9,2, 10,7, 11,7, 11,9, 12,2, 13,8, 15,1, 16,3, 16,7, 17,8,
18,3, 19,2, 19,7, 20,9, 21,4 e 22,3.
O difractograma é mostrado na figura 6. Exemplo 12. Forma G. S-enantiômero.
Ácido 2-(2-Cloro-5-íí(2S)-3-í5-cloro-1 'H.3H-esoiro[1-benzofurano -2A'-DiDeridinl-1'-il)-2-hidroxiDroDillóxi}-4-í(metilamino)carbon metilpropanoico Forma G
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2- metilpropanoico Forma A é secado sob fluxo de N2 seco durante 1 hora pro- duzindo ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2R)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'- piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2- metilpropanoico Forma G.
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4,-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2- metilpropanoico Forma G exibe pelo menos o seguinte pico de difração de pó de Raios X característico (XRPD) (expresso em graus 2Θ) (a margem de erro sendo consistente com o capítulo geral de United States Pharmacopeia on X-ray diffraction (USP941) - veja a United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941 >. United States Pharmacopeia, 25a ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089):
(1)4,8, 12,2 e 15,4, ou
(2) 4,8, 9,7 e 13,7, ou
(3) 9,7, 13,7, 14,5, 15,6, 17,1 e 20,3 ou
(4) 4,8, 13,7, 14,5, 15,4, 16,3, 17,1 e 20,3 ou
(5) 4,8, 9,7, 13,7, 14,5, 15,6, 16,3 e 19,7 ou
(6) 9,7, 12,2, 13,7, 14,5, 15,6, 16,3, 19,4, 20,3, 21,4 e 23,1 ou
(7) 9,7, 13,7, 14,5, 15,6, 16,3, 19,7, 20,3, 20,8, 21,4, 23,1 e 25,5
(8) 4,8, 9,7, 12,2, 13,7, 15,4, 16,3, 17,1, 19,4, 19,7, 20,3, 20,8, 21,4, 23,1 e 25,5,,.
O difractograma é mostrado na figura 7.
Exemplo 13
Cloridrato de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1H3H-espi- rof 1-benzofuran-2,4'-Piperidinh 1 '-il)-2-hidroxipropiHóxi}-4- í(dimetilamino)carbonillfenóxi}-2-metilpropanoico
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'-piperidin]-1,-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino)carbonil]fenóxi}-2- metilpropanoico (264 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1 M de ácido clorídrico (1,0 ml) em acetonitrilo (1 ml). Água (2 ml) foi adicionada produzindo um precipitado pegajoso. Mais acetonitrilo foi adicionado até que uma solução fosse obtida. A solução foi diluída com água (2 ml) e excluída na tampa para evaporação lenta do acetonitrilo. O composto titulado precipi- tado como um sólido branco (241 mg, 80%).
1H RMN (299,945 MHz, cd3od) δ 7,81 (s, 1H), 7,22 - 7,20 (m,
ou
H
Cl 1 Η), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 Η), 6,76 (s, 1 Η), 6,75 (d, J = 8,5 Hz1 1 Η), 4,55 - 4,46 (m, 1 Η), 4,11 (dd, J = 7,5, 4,6 Hz, 2Η), 3,75 - 3,35 (m, 6Η), 3,16 (s, 2Η), 2,94 (s, 3H), 2,34 - 2,13 (m, 4H), 1,66 (s, 6H) APCI-MS m/z 567/569 (MH+) Análise de cloreto: base de ralação em mol / cloreto 1/1
O composto do título exibe pelo menos o seguinte pico de difra- ção de pó de Raios X característico (XRPD) (expresso em graus 2Θ) (a mar- gem de erro sendo consistente com o capítulo geral de United States Phar- macopeia on X-ray diffraction (USP941) - veja a United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941 >. United States Pharma- copeia, 25a ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089):
(1) 7,6, 7,9, 20,6, 21,3, 22,9 e 23,8 ou
(2) 9,7, 13,7, 14,5, 16,2, 16,4, 19,6, 20,6, 21,3, 22,4, 22,9 e 23,8 ou
(3) 5,5, 7,6, 7,9, 13,4, 14,5, 15,2, 15,9, 16,2, 16,4, 19,6, 20,6, 21,3, 22,4, 22,9 e 23,8.
O difractograma é mostrado na figura 8.
Exemplo 14
Hidróxido de sódio de ácido 2-f2-Cloro-5-fí(2S)-3-(5-cloro-
1 'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-Piperidin1-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4- í(metilamino)carbonillfenóxij-2-metilpropanoico
2,4,-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-
metilpropanoico (770 mg) é dissolvido em EtOH (680 ml) a 70°C. NaOH (40 mg) é dissolvido em água (5 ml). A Solução de NaOH aquosa (1,7 ml) é adi- cionada à solução de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1- benzofuran-2,4l-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil] fenóxi}-2-metilpropanoico (170 ml). O precipitado é coletado por filtração.
APCI-MS: m/z 567 (MH+).
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofurano -2,4'-piperidin]-1,-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fen
metilpropanoico Forma G exibe pelo menos o seguinte pico de difração de pó de Raios X característico (XRPD) (expresso em graus 2Θ) (a margem de erro sendo consistente com o capítulo geral de United States Pharmacopeia on X-ray diffraction (USP941) - veja a United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941 >. United States Pharmacopeia, 25a ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089):
Exemplo 15
Trifluoracetato de ácido 2-f2-Cloro-5-{f(2S)-3-(5-cloro-rH,3H- espiro[1-benzofuran-2,4'-Diperidinl-1 '-il)-2-hidroxipropiHóxi}-4- f(dimetilamino)carbonillfenóxi}-2-metil-propanoico
partir de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran- 2,4,-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino)-carbonil]fenóxi}-^ metilpropanoico (264 mg, 0,5 mmol) e TFA (74 μΐ_, 1,0 mmol) em acetonitrilo (3 ml) e água (3 ml) e Iiofilizando a solução.
15
(1)7,6, 8,6 e 18,4 ou
(2)5,6, 7,6, 8,6, 13,1, 17,Oe 18,4.
O difractograma é mostrado na figura 9.
20
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 15 a
O composto titulado foi obtido como um sólido branco (328 mg,
96%).
APCI-MS m/z 567/569 (MH+) Exemplo 16
D-Toluenossulfonato de ácido 2-{2-Cloro-5-ff(2S)-3-(5-cloro- 1 'H,3H-espirof1 -benzofuran-2.4'-DÍDeridin]-1 '-il)-2-hidroxioroDil]óxi}-4- ffdimetilamino)carbonillfenóxi}-2-metil-DroDanoico
Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino)carboni metilpropanoico (264 mg, 0,5 mmol) e mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (105 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em uma mistura de acetonitrilo (1 ml) e água (1 ml). Nenhum precipitado sólido foi obtido depois da evaporação lenta. O precipitado oleoso foi secado a vácuo para produzir o composto titulado como um sólido branco (319 mg, 86%).
1H RMN (299,945 MHz, cd3od) δ 7,81 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,46 - 4,57 (m, 1H), 4,02 - 4,16 (m, 2H), 3,59 - 3,79 (m, 2H), 3,33 - 3,56 (m, 4H), 3,12 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,12 - 2,28 (m, 4H), 1,66 (s, 6H)
APCI-MS m/z 567/569 (MH+)
Exemplo 17
Ácido 2-{2-Cloro-5-(í(2S)-3-f5-cloro-1Ή, 3H-esoiroí 1 -benzo fu ran-
2A'-DÍDeridinl-1'-il)-2-hidroxiDroDillóxi}-4-[ metUpropanoico.
Etapa 1: metil éster de ácido 4-(1-terc-butoxicarbonil-1-metile- tóxi)-5-cloro-2-hidroxibenzoico
5
25 Em uma solução de metil éster de ácido 5-cloro-2,4-di- hidroxibenzoico (10,2 g, 10,0 g a 100% em p/p, 0,0493 mol, 1,0 mol eq) em N-metil pirrolidona (40 ml, 4,0 rei vol), foi adicionado carbonato de potássio (17,40 g, 17,05 g a 100% em p/p, 0,1233 mol, 2,5 mol eq) com agitação.
ferc-butil éster de ácido 2-Bromo-2-metil-propiônico (67,42 g, 66,07 g a 100% em p/p, 0,2961 mol, 6,0 mol eq) foi adicionado em uma porção junta- mente seguido por brometo de tetrabutilamônio (3,25 g, 3,18 g a 100% em p/p, 0,0098 mol, 0,2 mol eq). A temperatura da massa de reação foi elevada para 60-65°C e mantida nesta temperatura durante 16 horas. Em conclusão, a mistura reacional foi resfriada 30-35°C. Os sais de potássio insolúveis fo- ram removidos por filtração através de Celite e os sólidos foram lavados com N-metil pirrolidona (20 ml, 2,0 rei vol). O pH dos filtrados combinados foi a- justado em torno de 4 utilizando solução de HCI diluída em seguida água (100 ml, 10,0 rei vol) adicionada. A solução foi extraída com diclorometano (100 ml, 10 rei vol), a camada orgânica foi lavada com água (150 ml, 15,0 rei vol) em seguida evaporada até a secura a 35°C sob vácuo. O excesso de terc-butil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico e terc-butil éster de ácido 2-metilacriílico por produto foi removido aplicando-se um alto vácuo 2 a 2,5 KPa (20-25 mbar) a 60 - 65°C durante aproximadamente uma hora. Metil éster de ácido 4-(1-ferc-Butoxicarbonil-1-metiletóxi)-5-cloro-2-hidroxibenzoi- co foi obtido como um óleo, peso 16,0 g (72,2% de endimento).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 10,73 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,66 (s, 6H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2: terc-butil éster de ácido 2-(2-Cloro-5-hidróxi-4- metilcarbamoilfenóxi)-2-metilpropiônico
H
Em uma solução aquosa de metilamina (40% em p/p, 160 ml, 12,6 rei vol) foi adicionado metil éster de ácido 4-(1-terc-butoxicarbonil-1- metiletóxi)-5-cloro-2-hidroxibenzoico (16,0 g, 12,27 g a 100%, 0,035 mol, 1,0 mol eq) e a mistura agitada durante 1-2 horas a 25 a 30°C. Depois da con- clusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite para separar algum material insolúvel. A almofada de Celite foi lavada com água (32 ml, 2,60 rei vol) e os filtrados combinados desgaseificados sob vácuo 15 KPa (150 mbar) a 30-35°C. A solução resultante foi diluída com água (240 ml, 19,56 rei vol) e o pH da solução ajustado a 7,5 utilizando 10% em p/p de solução de ácido clorídrico (85 ml, 6,9 rei vol). A suspensão resul- tante foi agitada durante 1 a 2 horas a 25-30°C. O sólido suspenso foi cole- tado por filtração, lavado com água (32 ml, 2,60 rei vol) em seguida secado sob vácuo 8 a 10 KPa (80-100 mbar) a 40-45°C para fornecer terc-butil éster de ácido2-(2-cloro-5-hidróxi-4-metilcarbamoilfenóxi)-2-metilpropiônico, peso 8,0 g (65,5%).
1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 12,44 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,15 (br s, 1H), 2,98 (d, 3H), 1,65(s, 6H), 1,45 (s, 9H) Etapa 3. terc-butil éster de ácido 2-[2-Cloro-4-metilcarbamoil-5-
((S)-1-oxira-nilmetóxi)fenóxi]-2-metilpropiônico
H 0 H
I O T^C, I O 1Y1-Cl
terc-butil éster de ácido 2-(2-Cloro-5-hidróxi-4-metilcarbamo- ilfenóxi)-2-metilpropiônico (5,0 g, 0,0145 mol, 1,0 mol eq) foi dissolvido em acetonitrilo (40 ml, 8,0 rei vol) e carbonato de césio (5,21 g, 5,18 g a 100%, 0,0159 mol, 1,10 mol eq) adicionado. Uma solução de (S)-l-oxiranilmetil és- ter de ácido 3-nitrobenzenossulfônico em butironitrilo (30,7% em p/p, 12,89 g, 3,95 g a 100% em p/p, 0,0152 mol, 1,05 mol eq) foi diluída com acetonitri- lo (20 ml, 4,0 rei vol) e adicionada à mistura reacional. A mistura reacional foi aquecida a 45-50°C e sustentada nesta temperatura durante 4 horas. Depois de resfriar a mistura reacional a 20 a 25°C, acetonitrilo (5,0 ml, 1,0 rei vol) e água (60 ml, 12,0 rei vol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 12 horas a 20 a 25°C. A mistura reacional foi em seguida também resfriada a 5°C em seguida o produto sólido coletado por filtração e lavado com água (20 ml, 4,0 rei vol). O produto bruto foi dissolvido em tolueno (20 ml, 4,0 rei vol) a 40°C em seguida a solução foi concentrada a 3,0 rei vol sob vácuo 20 KPa (200 mbar) em torno de 50°C. O concentrado foi resfriado a a 25°C e agitado durante aproximadamente 3 horas. O produto sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo a 40-45°C para produzir terc-butil éster de ácido 2-[2-cloro-4-metilcarbamoil-5-((S)-1-oxiranilmetóxi)-fenóxi]-2- metilpropiônico peso 3,8 g (65,4%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,20 (s, 1H), 7,71-7,69 (amplo d 1H), 6,60 (s, 1H), 4,39-4,33 (d, 1H), 4,00-3,92 (dd, 1H), 3,4^3,34 (m, 1H), 2,97-2,96 (d, 3H), 2,94-2,90 (1H, sobrepondo), 2,83-2,79 (m, 1H), 1,63 (s, 6H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 4. terc-butil éster de ácido 2-{2-cloro-5-{[(2s)-3-(5-cloro- 3h-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilami- no)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico
/-\ 0H
+
ι ofa
Uma mistura de 5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-pipe- ridina], sal de ácido bromídrico (3,2 g, 0,0105 mol, 1,05 mol eq) e carbonato de potássio (1,52 g, 0,011 mol, 1,10 mol eq) em etanol (40 ml, 10,0 rei vol) foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, terc-butil éster de ácido 2-[2-Cloro-4-metilcarbamoil-5-((S)-1 -oxiranilmetóxi)fenóxi]-2-metilpro- piônico (4,0 g, 0,010 mol, 1,0 mol eq) foi adicionado e a temperatura da mis- tura reacional elevou-se para 48-50°C e sustentada durante 8 - 9 horas. A mistura reacional foi resfriada a 20-25°C, água (24 ml, 6,0 rei vol) foi adicio- nada e a agitação continuou durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água (8,0 ml, 2,0 rei vol). O sólido foi dissolvido em acetato de etila (30 ml, 7,5 rei vol), a solução resultante foi lavada com água (30 ml, 7,5 rei vol) em seguida evaporada até a secura sob vácuo 10 KPa (100 mbar) a 40-45°C. n-Heptano (20 ml, 5,0 rei vol) foi adicionado ao resíduo e a suspensão agitada durante 30 minutos. O sólido foi coletado por
15 filtração em seguida secado sob vácuo 15 KPa (150 mbar) a 40-45°C para proporcionar ferc-butil éster de ácido 2-{2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-3H- espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4- [(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico, peso 4,5 g (72,1%).
1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,19 (s, 1H), 8,14-8,11 (d largo,
1H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,70-6,65 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,12-4,08(d, 2H), 3,90-3,82 (m, 1H), 2,99-2,76 (m, 7H), 2,66-2,51 (m, 4H), 2,04-1,78 (m, 4H), 1,62 (s,6H), 1,44 (s 9H).
Etapa 5: Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1-benzo- furan-2,4 '-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}- 2-metilpropanoico.
ckCQO-
Ácido trifluoroacético (2,0 ml, 2,0 rei vol) foi adicionado a uma suspensão agitada de ferc-butil éster de ácido 2-{2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro- 3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilami- no)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico (1,0 g, 0,0016 mol, 1,0 mol eq) em to- Iueno (6,0 ml, 6,0 rei vol) a 20 a 25°C resultando em uma solução clara e agitação continuou durante 12 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura sob pressão reduzida 1 KPa (10 mbar) a 40°C e o resíduo pastoso foi dissolvido em água (10 ml, 10,0 rei vol). Uma solução de acetato de amônio (3,0 g, 0,0389 mol, 24,32 mol eq, 3,0 rei peso) em água (15 ml, 15 rei vol) foi adicionada e a suspensão espessa agitada durante 1 a 2 horas. A camada de água foi decantada e isopropanol (20 ml, 20,0 rei vol) adicionado à sus- pensão e a mistura agitada durante 30 minutos. O sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo 15 KPa (150 mbar) a 40°C para fornecer ácido 2-{2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-r-il)-2- hidro-xipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico, peso 0,83 g (91,2%).
APCI-MS: m/z 567 (MH+). Exemplo 18
Ácido {2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 H3H-espiroí1 -benzofuran- 2A'-DÍDeridin]-1'-il)-2-hidroxÍDroDillóxi}-4-[{dimetilamin
tico
Etapa 1: 5-Cloro-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-N,N-dimetil-2-[(2S)-
oxiran-2-ilmetóxi]benzamida
Preparada como descrito no Exemplo 5, Etapa 1, utilizando di- metilamina. Purificada por cromatografia rápida em sílica-gel, mistura de n- heptano / acetato de etila como fase móvel. Óleo incolor. Rendimento 56%. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26 (d, J
= 8,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11,5, 2,9 Hz1 2H), 6,59 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,26 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz, 1H), 3,84 (br,s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,69 (s, 1H); APCI-MS: m/z 392 (MH+).
Etapa 2: 5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran- 2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N,N-dimetilbenzam
Preparada a partir de 5-cloro-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-N,N-dimetil- 2-[(2S)-oxiran-2-ilmetóxi]benzamida e purificada como descrito no Exemplo 5, Etapa 2. Sólido branco, rendimento 65%.
1H-RMN (acetona-d6, 400 MHz): δ 7,23 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz1 1H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,90 - 3,72 (m, 2H), 3,60 - 3,43 (m, 3H), 3,38 (dd, J = 13,4, 9,3 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,43 - 2,18 (m, 4H); APCI-MS: m/z 495 (MH+).
Etapa 3: {2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 - benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropH]óxi}-4- [(dimetilamino)carbonil]fenóxi}a-cetato de metila
Preparada a partir de 5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1- benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N,N- dimetilbenzamida e purificada como descrito no Exemplo 5, Etapa 3. Sólido Incolor, rendimento 71 %. APCI-MS: m/z 567 (MH+).
Etapa 4: Ácido {2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1- benzofuran-2,4 '-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino)carbo- nil]fenóxi}acético
Preparada a partir de {2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H- espiro[1-benzofuran-2,4'^iperidin]-1
no)carbonil]fenóxi}acetato e purificada como descrito no Exemplo 5, Etapa 4.
Sólido branco, rendimento 74%.
1H-RMN (acetona-de, 400 MHz): δ 7,27 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,86 - 3,43 (m, 4H), 3,35 (dd, J = 13,4, 9,7 Hz, 2H), 3,27 - 3,11 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,42 - 2,18 (m, 4H); APCI-MS: m/z 553 (MH+).
Resultado a partir do ensaio: IC50 (μΜ) 0,0114.
Exemplo 19
Ácido 2-f2-Cloro-5-ff(2S)-3-(5-cloro-1H 3H-esoiroí 1 -benzofuran- 2,4 '-Diperidinl-1 '-il)-2-hidroxiDroDillóxi}-4-[(dimetilamino)carbonillfenóxi}-2- metiloropanoico
Etapa 1: 2-{2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cioro-1'H,3H-espiro[1- benzofuran-2,4 '-piperidin]-1 '-ii)-2-hidroxipropil]óxi}-4- [(dimetiiamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoato de etiia
Em uma solução agitada de 5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H- espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N,N-
dimetilbenzamida, sal de TFA, (Exemplo 18, Etapa 2, 122 mg, 0,2 mmol) em DMF (3 ml) foram adicionados carbonato de césio (163 mg, 0,5 mmol) e 2- bromo-2-metilpropanoato de etila (39 mg, 0,2 mmol). Depois de agitar duran- te a noite a 45°C outra porção de carbonato de césio (65 mg, 0,2 mmol) e 2- bromo-2-metilpropanoato de etila (39 mg, 0,2 mmol) foi adicionada. A mistu- ra reacional foi agitada a 50°C durante 5 horas. Em seguida o material inor- gânico foi removido por filtração. O produto foi isolado por HPLC para pro- porcionar o composto subintitulado, como identificado por APCI-MS (m/z 609 (MH+)), como sólido branco (sal de TFA, 129 mg, 89%). Etapa 2: ácido 2-{2-Cioro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-rH,3H-espiro[1-
benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetiiamino)carbo- nil]fenóxi}-2-metiipropanoico Preparada a partir de 2-{2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H- espiro[1-benzofuran-2,4'^iperidin]-1,-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilam carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoato de etila e purificada como descrito no E- xemplo 5, Etapa 4. Sólido branco, rendimento 79%.
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 10,32 (br,s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13
(S, 1H), 7,09 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,74 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 11,8 Hz, 1H),
3.29 (m, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,08 - 2,99 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,36 - 2,01 (m, 4H); APCI-MS: m/z 581 (MH+).
Resultado a partir do ensaio: IC50 (μΜ) 0,001597.
Exemplo 20
Ácido (2-Cloro-5-{f(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiroí 1 -benzofuran- 2,4'-Piperidinl-1 '-iD^-hidroxipropillóxil^-tfOSl-S-hidroxipirrolidin-1 -illcarbonil} fenóxi)acético
Etapa 1: (2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1Ή,3H-espiro[ 1 -benzofuran-
2,4'^iperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-{[(3S)-3-hM bonil}fenóxi)acetato de metila
Preparada a partir de (3S)-1-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H- espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1,-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidroxibenzoil) pirrolidin-3-ol e purificada como descrito no Exemplo 5, Etapa 3. Sólido bran- co, rendimento 79%. APCI-MS: m/z 609 (MH+).
Etapa 2: ácido (2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-ben- zofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 - il]carbonil}fenóxi)acético Preparada a partir de (2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-
espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-{[(3S)-3- hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}fenóxi)acetato de metila e purificada como des- crito no Exemplo 5, Etapa 4. Sólido branco, rendimento 77%.
1H-RMN (acetona-d6, 400 MHz): δ 7,32 (d, J = 1,8 Hz1 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,51 (br,s, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,19 - 3,34 (m, 7H),
3.30 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,43 - 2,17 (m, 4H), 2,05 - 1,88 (m, 10
15
20
2Η, parcialmente revestido com o sinal de solvente); APCI-MS: m/z 595 (MH+).
Resultado a partir do ensaio: IC50 (μΜ) 0,00202.
Exemplo 21
Trifluoracetato de ácido 2-{2-Cloro-5-{3-(5-cloro-1'H.3H-esoiro[1- benzofuran-2,4'-piperidinl-1 '-il)-2-hidroxiprooillóxi}-44(dimetilamino)carboM fenóxi}-2-metH-propanoico.
2,4'^ipendin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino)carbon til-propanoato de terc-butila
Em uma solução agitada de 5-cloro-2-{[3-(5-cloro-1'H,3H- espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N^ tilbenzamida racêmica (230 mg, 0,48 mmol) e ferc-butil-2-bromoisobutirato (266 μΙ_, 1,43 mmol) em DMF seco (2 ml) foi adicionado carbonato de césio (466 mg, 1,43 mmol) e a mistura agitada durante a noite a 60°C. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com á- gua, secada e evaporada para produzir o composto titulado como um óleo laranja (300 mg)
espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino) carbonii]fenóxi}-2-metii-propanoico (sal)
Etapa 1: 2-{2-Cloro-5-{[3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-
APCI-MS: m/z 623/625
Etapa 2: Trifluoracetato de ácido 2-{2-cloro-5-{3-(5-cloro-1'H,3H-
Uma solução de 2-{2-cloro-5-{[3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzo- furan-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino)-carbonil]fenó- xi}-2-metil-propanoato de ferc-butila racêmica (300 mg, 0,48 mmol), trietilsi- Iano (sequestrante, 200 μΙ_, 1,25 mmol) e TFA (0,5 ml) em DCM (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente 1 horas. Depois da evaporação o resíduo foi purificado por HPLC prep RP utilizando acetonitrilo e água contendo 0,1% de TFA como fase móvel em gradiente. Frações agrupadas foram Iiofilisa- das. O composto titulado foi obtido como um sólido branco (152 mg, 46%)
1H RMN (299,946 MHz, dmso) δ 9,86 (bs, 1H), 8,13 (q, J = 9,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,49 - 4,34 (m, 1H), 4,01 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,67 - 3,04 (m, 9H), 2,82 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,27 - 2,00 (m, 4H), 1,60 (s, 6H) APCI-MS m/z 567/569 (MH+) Resultado a partir de ensaio: IC50 (μΜ) 0,002424.
Exemplo 22
Ácido 2-í5-fí(2S)-3-(7-terc-Butil-5-cloro-1 H3H-espiron -benzo-
furan-2,4'-Piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropillóxij-2-cloro-4- (metilcarbamoil)fenóxil-2-metilpropanoico
Etapa 1: Trifluoroacetato de 2-{[(2S)-3-(7-terc-butil-5-cloro- 1 'H,3H-espiro[ 1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidró-xi- N-metilbenzamida
2-{[(2S)-3-(7-ferc-Butil-5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'- piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-metoxibenzil)óxi]-N-metilbenzamida (300 mg, 0,46 mmol), isolado como uma impureza a partir de 5-cloro-2-{[(2S)-3- (5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4- metóxi-benzil)óxi]-N-metilbenzamida) bruto foi dissolvido em DCM (3 ml) e TFA (3 ml) foi adicionado. Depois de repousar 1,5 hora a reação foi concluí- da e a mistura reacional preparada por evaporação e purificação por HPLC prep utilizando acetonitrilo e água contendo 0,1% de TFA como fase móvel produzindo o composto titulado como um óleo, (75 mg, 25%).
1H RMN (299,946 MHz1 acetona) δ 8,11 - 8,01 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,81 - 4,67 (m, 1H), 4,30 - 4,19 (m, 2H), 4,09 - 3,92 (m, 2H), 3,77 - 3,49 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 2,91 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 2,56 - 2,17 (m, 4H), 1,39(s, 9H)
cloro-1Ή, 3H-espiro[ 1 -benzofuran-2,4 '-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-2- cloro-4-(metilcarbamoil)fenóxi]-2-metilpropanoico
espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N- metilbenzamida (75 mg, 115 μιηοίε) e 2-bromoisobutirato de etila (85 μΙ_, 575 μιτιοίε) dissolvido em DMF seco (2 ml) foi adicionado carbonato de césio (188 mg, 575 μιτιοίε) e a mistura agitada a 60°C 3 horas. O produto bruto obtido depois da preparação extrativa a partir de acetato de etila e água foi hidrolisado em 1,4-dioxano (1 ml) e água (1 ml) contendo 1 M hidróxido de sódio (100 μΙ_) a 70°C 2 horas. A mistura reacional foi acidificada com TFA e evaporada para produzir um óleo (76 mg). Material bruto agrupado a partir de duas bateladas (126 mg) foi purificado por HPLC prep utilizando acetoni- trilo e água contendo 0,1% de TFA como fase móvel e as frações apropria- das Iiofilizadas para produzir o composto titulado como um sólido amorfo branco (100 mg).
1H), 7,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,75 - 4,65 (m, 1H), 4,27 - 4,16 (m, 2H), 4,01 - 3,79 (m, 2H), 3,74 - 3,46 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 2,90 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,50 - 2,22 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,36 (s, 9H)
APCI-MS m/z 537/539 (MH+)
Etapa 2: trifluoroacetato de ácido 2-[5-{[(2S)-3-(7-terc-Butil-5-
10
Ao trifluoroacetato de 2-{[(2S)-3-(7-ferc-butil-5-cloro-1'H,3H-
H RMN (299,946 MHz, acetona) δ 8,02 - 7,94 (m, 1H), 7,97 (s, APCI-MS m/z 623/625 (MH+)
Resultado a partir do ensaio: IC50 (μΜ) 0,0717.
Exemplo 23
Ensaio de ligação de CCR1 humano Membranas
Células de HEK293, de ECACC, estavelmente expressando CCR1 humano recombinante (HEK-CCR1) foram utilizadas para preparar membranas celulares contendo CCR1. As membranas foram armazenadas a 70°C. A concentração de membranas de cada batelada foi ajustada a 10% de ligação específica de 33 pM [125I] MIP-1 a.
Ensaio de ligação
100 μ1_ de membranas de HEK-CCR1 diluídos em tampão de ensaio pH 7,4 ((137 mM de NaCI (Merck, Cat No 1,06404), 5,7 mM de Glico- se (Sigma, Cat No G5400), 2,7 mM de KCI (Sigma, Cat No. P-9333), 0,36 mM de NaH2PO4 x H2O (Merck, Cat No 1,06346), 10 mM de HEPES (Sigma, Cat No H3375), 0,1% (p/v) Gelatina (Sigma, Cat No. G2625)) com a adição de 17500 unidades/L de Bacitracina (Sigma, Cat No B1025) foram adiciona- dos a cada poço da placa de filtro de 96 poços (0,45 μηι opaque Millipore cat no MHVB N4550). 12 μί do composto em tampão de ensaio, contendo 10% de DMSO, foram adicionados para produzir concentrações de composto final de 1x10"5'5-1x10"9'5 M. 12 μΙ_ de MIP-Ia recombinate frio ((270-LD-050, R&D Systems, Oxford, UK), 10 NM de concentração final em tampão de ensaio suplementado com 10% de DMSO, foram incluídos em certos poços (sem composto) como controle de ligação não-específico (NSB). 12 μί de tampão de ensaio com 10% de DMSO foram adicionados a certos poços (sem com- posto) para detectar a ligação máxima (BO).
12 μί de [125I] MIP-1a, diluídos em tampão de ensaio em uma concentração final nos poços de 33 pM, foram adicionados a todos os poços. As placas com tampa foram em seguida incubadas durante 1,5 hora em temperatura ambiente. Depois da incubação os poços foram esvaziados por filtração a vácuo (MuItiScreen Resist Vacuum Manifold system, Millipore) e lavados uma vez com 200 μΙ de tampão de ensaio. Depois da lavagem, to- dos os poços receberam uma adição de 50 μΙ_ de fluido de cintilação (Opti- Phase "Supermix", Wallac Oy, Turko, Finland). Ligação [125I] MIP-Ia foi me- dida utilizando uma contadora Wallac Trilux 1450 MicroBeta. Colocações de janela: Baixo 5 - alto 1020, contagem 1-minuto / poço.
Cálculo de deslocamento percentual e IC5o
A seguinte equação foi utilizada para calcular deslocamento
percentual.
Deslocamento percentual = 1 - ((teste de cpm - cpm NSB) / (cpm BO - cpm NSB)) onde: Teste de cpm = cpm médio em poços com membranas e com-
posto e [125] Ml P-1 a;
NSB = cpm médio nos poços com membranas e MIP-Ia e [125I] MIP-Ia (ligação não-específica);
BO = cpm médio em poços com membranas e tampão de ensaio e [125I MIP-Ia (ligação máxima).
A concentração molar do composto que produz 50% de deslo- camento (IC50) foi derivada utilizando-se o programa Xlfit com base no Excel (versão 2.0.9) para ajustar dados a uma função logística de 4 parâmetros. Exemplo 24
Ensaio de ligação de CCR3 humano
Membranas
Células de CHO-K1, de ATCC, estavelmente expressando C- CR3 humano recombinante (CHO-CCR3) foram utilizadas para preparar as membranas celulares que contêm CCR3. As membranas foram armazena- das a -70°C. Uma concentração de membrana foi utilizada a qual produziu 10% de ligação específica relativa à quantidade total de radioatividade de [3H]-4-(2,4-dicloro-3-metilfenóxi)-1'-[4-(metilsulfonil)benzoil]-1,4'-bipiperidina adicionada ao ensaio.
Ensaio de ligação
[3H]-4-(2,4-dicloro-3-metilfenóxi)-1 '-[4-(metilsulfonil)benzoil]-1,4'-
bipiperidina (20 μΙ_, em uma concentração final de 2 nM, pré-diluída no tam- pão de ensaio de uma matéria-prima de 20 μΜ) e qualquer veículo (20 μι, 10% (v/v) de DMSO em tampão de ensaio: para determinação da ligação total (BO)), 1,4'-bipiperidina, 4-(2,4-dicloro-3-metilfenóxi)-1'-[4-(metilsulfo- nil)benzoil] (20 μΙ_, 100 μΜ de solução em 10% (v/v) de DMSO em tampão de ensaio: para determinação de ligação não-específica (NSB)) ou a solução apropriada de composto teste (20 μΙ_, 10% (v/v) de DMSO em tampão de ensaio) foi adicionada aos poços de uma placa de 96 poços com base em U. As membranas pré-diluídas no tampão de ensaio (160 μΙ_) foram, em segui- da, adicionadas, produzindo um volume de incubação total de 200 μΙ_ por poço.
As placas foram seladas e incubadas durante 2 horas em tem-
peratura ambiente. As placas foram filtradas em seguida em placas de filtro de GF/B, pré-embebidas durante 1 hora em solução de revestimento de pla- ca, utilizando uma ceifeira de célula Tomtec de 96 poços. Quatro lavagens com tampão de lavagem (200 μΙ_) foram realizadas a 4°C para remover a radioatividade não ligada. As placas foram secadas durante pelo menos 2 h a 50°C ou durante a noite em temperatura ambiente. As placas de filtração foram seladas na parte de baixo utilizando seladores de placa Packard (for- necidas com placas) e de MicroScint-O (50 μ!_) foi adicionada a cada poço. As placas foram seladas (TopSeaI A) e a radioatividade ligada por filtro foi medida com uma contadora de cintilação (TopCount, Packard BioScience) utilizando um protocolo de contagem de 1 minuto.
Cálculo do deslocamento percentual e IC5o
A concentração molar do composto teste produzindo 50% de deslocamento (IC5o) de ligação específica de [3H]4-(2,4-dicloro-3- metilfenóxi)-1'-[4-(metilsulfonil)benzoil]-1,4'-bipiperidina (BO-NSB) foi deriva- da utilizando GrafPad Prism® para ajustar os dados em uma função logística de 4 parâmetros da forma:
E-β, «W
W +IC50'"
em que E e [B] são ligação específica de [3H]4-(2,4-dicloro-3- metilfenóxO-V-K-ímetilsulfoniObenzoill-l^^bipiperidina, e concentração do antagonista respectivamente; α, β, ICso e m são a assíntota, valores de refe- rência, localização e parâmetros de declive, respectivamente. Os valores de IC5o derivados foram transformados ao Iogaritmo negativo (plC50) e em se- guida corrigidos utilizando a equação de Cheng-Prusoff para produzir valo- res de pKi por cálculo de estatísticas descritivas (média+SEM).
Exemplo 25
Ensaio de Ligação de Canal de Potássio codificado por hERG Este ensaio, que é descrito detalhadamente no exemplo 2, W02005037052, determina a capacidade de um composto teste para ligar- se ao canal de potássio codificado por gene relacionado ao éter-a-go-go humano (hERG). O ensaio compreende as seguintes etapas: a) incubação de membranas celulares de HEK 293 expressando o canal de I kr na presen- ça de radioligante 3,7-bis[2-(4-nitro[3,5-3H]fenil)etil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, na presença ou ausência de um composto teste; b) quantificação de composto rotulado especificamente ligado na presença ou ausência de um composto teste; c) cálculo da inibição de ligação de composto rotulado pelo composto teste. Protocolos similares para determinar a afinidade pelo canal de potássio codificado por gene relacionado ao éter-a-go-go humano (hERG) foram descritos por Finlayson, K. e outros [Eur. J. Pharmacol. 2001, 412, 203 e Eur. J. Pharmacol. 2001, 430, 147], Exemplo 26
Ensaio de Inibição do Canal de Potássio codificado por hERG Este ensaio determina a capacidade de um composto teste inibir a corrente da cauda que flui pelo canal de potássio codificado por gene rela- cionado ao éter-a-go-go humano (hERG). Células de rim embrionário humano (HEK) que expressam o ca-
nal codificado por hERG foram crescidas em Meio Essencial Mínimo Eagle (EMEM; número de catálogo de Sigma-Aldrich M2279), suplementado com 10% de Soro de Bezerro Fetal (Labtech International; produto número 4-101- 500), 10% de suplemento sem soro M1 (Egg Technologies; produto número 70916) e 0,4 mg/ml de Geneticin G418 (Sigma-AIdrich; número de catálogo G7034). Um ou dois dias antes de cada experiência, as células foram sepa- radas dos frascos de cultura de tecido com Accutase (TCS Biologicals) utili- zando os métodos de cultura de tecido padrão. Elas foram colocadas em seguida sobre lamínulas de vidro em poços de uma placa de 12 poços e re- vestidas com 2 ml dos meios crescentes.
Para cada célula registrada, uma lamínula de vidro que contém as células foi colocada na base de uma câmara Perspex que contém solu- ção de banho (veja abaixo) em temperatura ambiente (~20°C). Esta câmara foi fixada ao estágio de um microscópio de contraste de fase, reverso. Ime- diatamente depois de colocar a lamínula na câmara, a solução de banho foi perfundida na câmara de um reservatório alimentado por gravidade durante 2 min em uma taxa de ~ 2 ml/min. Depois deste tempo, a perfusão foi inter- rompida.
Uma pipeta de emplastro preparada a partir da tubulação de vi- dro de borossilicato (GC120F, Harvard Apparatus) utilizando um puxador de micropipeta P-97 (Sutter Instrument Co.) foi preenchida com solução de pi- peta (veja em seguida). A pipeta foi conectada ao pré-amplificador do ampli- ficador de grampo de emplastro (Axopatch 200B, Axon Instruments) por um arame de prata/cloreto de prata. A base do pré-amplificador foi conectada ao eletrodo terrestre. Isto consistiu em um arame de prata/cloreto de prata em- butido em 3% de ágar preparado com 0,85% de cloreto de sódio. A célula foi registrada na configuração de célula inteira da técni-
ca de grampo de emplastro. Seguindo o "rompimento", que foi feito em um potencial de manutenção de -80 mV (fixado pelo amplificador), e ajuste a- propriado de resistência de séries e controles de capacidade, software de eletrofisiologia (Clampex, Axon Instrument) foi utilizado para fixar um poten- ciai de manutenção (-80 mV) e liberar um protocolo de voltagem. Este proto- colo foi aplicado cada 15 segundos e consistiu em uma etapa de 1 s em +40 mV seguido por uma etapa de 1 s em -50 mV. A resposta atual para cada protocolo de voltagem imposto foi de baixa passagem filtrada pelo amplifica- dor em 1 kHz. O sinal filtrado foi, em seguida, adquirido, on-line, digitalizan- do-se este sinal análogo do amplificador com um análogo para conversor digital. O sinal digitalizado foi, em seguida, capturado em um computador que funciona com o software Clampex (Axon Instruments). Durante o poten- ciai de manutenção e a etapa em + 40 mV, a corrente foi experimentada em 1 kHz. A taxa de amostragem foi, em seguida, fixada em 5 kHz para o res- tante do protocolo de voltagem.
As composições, pH e osmolaridade da solução de pipeta e ba- nho são tabulados abaixo.
Sal Pipeta (mM) Solução Banho (mM) Solução NaCI - 137 KCI 130 4 MgCI2 1 1 CaCI2 - 1,8 HEPES 10 10 glicose - 10 Na2ATP 5 - EGTA 5 -
Parâmetro Pipeta Banho PH 7,18 - 7,22 7,40 ajuste de pH com 1 M de KOH 1 M de NaOH Osmolaridade(mOsm) 275-285 285-295
A amplitude da corrente de cauda do canal de potássio codifica-
do por hERG seguindo a etapa de +40 mV a -50 mV foi registrada on-line através do software Clampex (Axon Instruments). Seguindo a estabilização da amplitude da corrente da cauda, a solução de banho que contém o veícu- lo para a substância teste foi aplicada à célula. O fornecimento da aplicação de veículo não teve efeito significante na amplitude da corrente da cauda, uma curva de efeito de concentração cumulativa para o composto foi, em seguida, construída.
O efeito de cada concentração do composto teste foi quantifica-
do expressando-se a amplitude atual da cauda na presença de uma deter- minada concentração do composto teste como uma porcentagem daquela na presença de veículo.
Potência do composto teste (IC50) foi determinada ajustando-se os valores de inibição de porcentagem preparando o efeito de concentração em uma equação de Hill de parâmetro quatro utilizando um pacote de ajuste de dados padrão. Se o nível de inibição visto na concentração teste mais alta não excedeu 50%, nenhum valor de potência foi produzido e um valor de inibição de porcentagem naquela concentração foi citado.
Compostos da invenção mostraram afinidade no ensaio de hC- CR1 (Exemplo 23) em concentrações de menos do que 20nM. Nos ensaios de hERG (Exemplos 25 e 26) entretanto, o valor de IC50 estava em excesso de 20 μΜ. Por exemplo, o composto do Exemplo 1 mostrou para uma con- centração de ligação de hERG de >30 μΜ, que é pelo menos uma ordem de magnitude maior do que composto relacionado da técnica anterior, tal como o composto descrito no Exemplo 83 de W02004005295.

Claims (67)

1 .Composto da fórmula <formula>formula see original document page 110</formula> R7 R6 em que: R1 é halogênio; R3 é hidrogênio ou hidroxila; R10 é hidrogênio ou Ci-3alquila; R4 é -CONR8R9, -N(H)C(O)R11 ou -N(H)C(O)NR8R9, onde R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, Ci-6 alquila ou C3-7 cicloalquila, ou R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi; R11 é Ci-6alquila, C2^alquenila, C3-6Cicloalquila, adamantila, C5- 6cicloalquenila, fenila ou um sistema de anel heterocíclco de 5-10 membros saturado ou insaturado compreendendo pelo menos um heteroátomo sele- cionado a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de nitro, hidroxila, oxo, halo, carboxila, C-i-6 alquila, Ci- 6alcóxi, Ci-6alquiltio, Ci-6alquicarbonila, C1^alcoxicarbonila, fenila ou - NHC(O)R2; R2 é Ci-6alquila, amino ou fenila; R5 é hidrogênio ou halo; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidro- gênio ou Ci-6alquila, ou R6 e R7 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são li- gados formam um grupo cicloalquila saturado de 3-7 membros, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2.Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é se- lecionado a partir de cloro e flúor.
3.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que R3 é hidroxila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R10 é hidrogênio.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R4 é -CONR8R9 ou -N(H)C(O)NR8R9, onde R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que R8 e R9 são selecionados a partir de hidrogênio ou C-ι-β alquila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde R4 é um grupo -N(H)C(O)R11 onde R11 é como definido na reivindicação 1.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, em que R11 é se- lecionado a partir de hidrogênio, Ci-6alquila ou C3-7cicloalquila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R5 é hidrogênio ou cloro.
11.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou Ci-6alquila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, em que R6 e R7 são ambos hidrogênio ou são ambos metila.
13. Composto da fórmula (IA) <formula>formula see original document page 112</formula> onde R4, R6, R7 e R10 são como definidos na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
14. Composto da fórmula (IB) R' Rb onde R11 R5, R61 R71 R81 R9 e R10 são como definidos na reivindi- cação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15. Composto da fórmula (IC) <formula>formula see original document page 112</formula> onde R1, R41 R5, R6, R7 e R10 são como definidos na reivindica- ção 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que está na forma híbrida.
17. Composto selecionado a partir de: Ácido (4-(acetilamino)-2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro [1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)acético; Ácido (4-(acetilamino)-3-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzo- furan-2,4,-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)acético; Ácido (4-(acetilamino)-2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro [1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}fenóxi)ácido; Ácido {2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'^iperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metN^ Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4,^iperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil]fe metilpropanoico; Ácido {2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'^iperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino)carbonil^ tico; Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino)carbonil]fenóxi}-2- metilpropanoico; Ácido (2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 ,-il)-2-htdroxipropil]óxi>-4-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]carbo- nil}fenóxi)acético; Ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2R)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'^iperidin]-1,-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)carbonil^ metilpropanoico; Ácido 2-{2-Cloro-5-{3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'- piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-^ propanoico; e Ácido 2-[5-{[(2S)-3-(7-terc-Butil-5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 - benzofuran-2,4,-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-2-cloro-4- (metilcarbamoil)fenóxi]-2-metilpropanoico, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
18. Composto selecionado a partir de: Cloridrato de ácido (4-(acetilamino)-2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-fluoro- 1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2- hidroxipropil]óxi}fenóxi)acético; Hidróxido de sódio de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4- [(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico; Cloridrato de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espi- ro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(dimetilamino)car- bonil]fenóxi}-2-metilpropanoico; Trifluoroacetato de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H- espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidro^^ carbonil]fenóxi}-2-metil-propanoico; p-toluenossulfonato de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro- 1 'H,3H-espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4- [(dimetilamino) carbonil]fenóxi}-2-metil-propanoico; Trifluoracetato de ácido 2-{2-Cloro-5-{3-(5-cloro-1 'H,3H-espiro[1 - benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipro fenóxi}-2-metil-propanoico; e Trifluoroacetato de ácido 2-[5-{[(2S)-3-(7-terc-Butil-5-cloro-1'H, 3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1,-il)-2-hidroxipropil]óxi}-2-cloro-4- (metilcarbamoil)fenóxi]-2-metilpropanoico.
19. Composto ácido 2-{2-Cloro-5-{3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1- benzofuran-2,4'-piperidin]-1MI)-2-hidroxipropil]ó^^ fenóxi}-2-metil-propanoico.
20. Composto ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H- espiro[1 -benzofuran-2,4'-piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino) carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, que exibe pe- lo menos os seguintes picos de difração de pó de Raios X característicos (expressos em graus 2Θ): o composto de acordo com a reivindicação 18, que exibe pelo menos os seguintes picos de difração de pó de Raios X característicos (ex- pressos em graus 2Θ) (Forma A): (1)5,1, 10,2 e 12,9, ou (2) 5,1, 8,9 e 13,2
22. Composto, de acordo com a reivindicação 20, que exibe pe- lo menos o seguinte pico de difração de pó de Raios X característico (ex- presso em graus 2Θ) (Forma C): (1) 4,5, 8,9 e 12,8, ou (2) 4,5, 8,6 e 10,6.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 20, que exibe pe- lo menos o seguinte pico de difração de pó de Raios X característico (ex- presso em graus 2Θ) (Forma F): (1) 7,5, 9,2 e 10,7, ou (2) 7,5, 8,9 e 11,1.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 20, que exibe pe- lo menos os seguintes picos de difração de pó de Raios X característicos (expressos em graus 2Θ) (Forma G): (1)4,8, 12,2 e 15,4, ou (2) 4,8, 9,7 e 13,7.
25. Composto substancialmente puro de acordo com a reivindi- cação 20, tendo um padrão de difração de pó de Raios X substancialmente igual ao mesmo como aquele mostrado nas figuras 1 a 7.
26. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, em associação com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, diluentes e/ou veículos.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26, que também compreende um agente terapêutico adicional.
28. Dispositivo farmacêutico compreendendo um composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25 ou uma composição como definida na reivindicação 26 ou 27.
29. Composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25 para uso em terapia.
30. Uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença respiratória.
31. Uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, na fabricação de um medicamento para tratar doenças das vias aé- reas, doenças inflamatórias, COPD e/ou asma.
32. Método de tratamento de doenças respiratórias, doenças das vias aéreas, doenças inflamatórias, COPD e/ou asma, em um paciente sofrendo de, ou em risco de, a referida doença, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmu- la I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 25.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, pelo qual o com- posto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25 é administrado por inala- ção.
34. Agente para o tratamento de doenças respiratórias, doenças das vias aéreas, doenças inflamatórias, COPD e/ou asma, que compreende como ingrediente ativo um composto da fórmula I ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25.
35. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido na reivindica- ção 1 que compreende; (a) onde R3 for um grupo hidroxila, reagir um composto da fór- mula (II) <formula>formula see original document page 116</formula> onde R1 é como definido na reivindicação 1, com um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 116</formula> onde R4, R5, R6, R7 e R10 são como definidos na reivindicação 1, ou um derivado protegido destes, e R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste; ou (b) onde R3 for um grupo hidroxila, reagir um composto de fór- mula (IV) <formula>formula see original document page 117</formula> onde R1 e R10 são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 117</formula> onde R4, R51 R6 e R7 são como definidos na reivindicação 1, na presença de uma base adequada, e R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste: ou (c) reagir um composto de fórmula (II) como definido acima, com um composto da fórmula (VI) (V!) em que L1 é um grupo de saída R4, R5, R6, R7 e R10 são como definidos na reivindicação 1, e R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste, R3 é R3 como definido na reivindicação 1 ou -O-P onde P é um grupo prote- tor adequado, (d) reagir um composto da fórmula (VII) <formula>formula see original document page 118</formula> onde R11 R3 θ R10 são como definidos na reivindicação 1, L2 é um grupo de saída adequado, com um composto da fórmula (V) como defi- nido acima; na presença de uma base, (e) quando R4 representar um grupo -N(H)C(O)R11, reagir um composto da fórmula (IX) <formula>formula see original document page 118</formula> onde R1, R3, R5, R6, R7 e R10 são como definidos na reivindica- ção 1 e R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste, com um composto da fórmula (X) <formula>formula see original document page 118</formula> onde R11 é como definido na reivindicação 1, e L3 é um grupo de saída; (f) quando R4 representar um grupo -CONR8R9, reagir um com- posto de fórmula (XI) <formula>formula see original document page 118</formula> onde R1, R3, R5, R6, R7 e R10 são como definidos na reivindica- ção 1, R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste e L4 é um grupo de saí- da com um composto da fórmula (XII) HNR8R9 (XII) onde R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1; (g) reagir um composto de fórmula (XIII) onde R , R , R1 R e R são como definidos na reivindicação 1, com um composto da fórmula (XIV) <formula>formula see original document page 119</formula> onde R6 e R7 são como definidos na reivindicação 1, L5 é um grupo de saída e R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste na presença de uma base; e depois disso, se desejado ou necessário, realizar uma ou mais das seguintes etapas (i) converter um composto da fórmula (I) obtido em um compos- to diferente da fórmula (I); (ii) remover quaisquer grupos protetores; e (iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I).
36. Composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 119</formula> em que R4, R5, R6, R7 e R10 são como definidos na reivindicação1, ou um derivado protegido destes, e R14 é carbóxi ou um derivado protegi- do deste, ou um sal deste.
37. Composto da fórmula (V) <formula>formula see original document page 120</formula> onde R4, R5, R6 e R7 são como definidos na reivindicação 1, na presença de uma base adequada, e R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste.
38. Composto da fórmula (VI) <formula>formula see original document page 120</formula> em que L1 é um grupo de saída, R41 R5, R6, R7 e R10 são como definidos na reivindicação 1, R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste, R3 é R3 como definido na reivindicação 1 ou -O-P onde P é um grupo prote- tor, ou um sal deste.
39. Composto da fórmula (IX) <formula>formula see original document page 120</formula> onde R1, R2, R5, R7 e R10 são como definidos na reivindicação 1 e R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste, ou um sal deste.
40. Composto da fórmula (XI) onde R11 R3, R5, R61 R7 e R10 são como definidos na reivindica- ção 1, R14 é carbóxi ou um derivado protegido deste e L4 é um grupo de saí- da, ou um sal deste.
41. Processo para a preparação de espiropiperidina compreen- dendo as seguintes etapas; h) reagir bocpiperidona com iodeto de trimetilsulfoxônio para formar um epóxi piperidina na presença de uma base, i) reagir 2-Bromo-4-cloroanisol com cloreto de isopropilmagnésio para formar o reagente de Grignard arila, que é em seguida reagido com o epóxi piperidina para formar um piperidinol na presença de um catalisador e j) reagir piperidinol com ácido bromídrico para obter espiropipe- ridina.
42. Processo para a preparação do glicidiléter compreendendo as seguintes etapas; k) reagir éster de O-Rw com metilamina para obter o composto da fórmula XXXIII, O-Rw Éster (XXXiii) onde R5 é como definido na reivindicação 1, Rt é um substituinte fornecendo uma função de éster tal como por exemplo Ci-6 alquila tal como metila ou etila, Rw é um grupo protetor adequado tal como por exemplo PMB, e I) reagir o composto de fórmula XXXIII com um epóxido para formar o composto da fórmula XXXV, <formula>formula see original document page 122</formula> onde R5 é como definido na reivindicação 1, Rw é um grupo pro- tetor adequado tal como, por exemplo, PMB e LG é halogênio, SO2Ru onde Ru = Ci-6 alquila tal como metila, etila ou arila opcionalmente substituída tal como fenila, tosila ou 3-nitrofenila.
43. Processo para a preparação dos compostos de fórmula ID compreendendo as seguintes etapas; <formula>formula see original document page 122</formula> (XXXV) (XXXVIU) m) tratamento de uma solução do sal de HBr de espiropiperidina com hidróxido de amônio aquoso para liberar a base livre e em seguida rea- gir isto com o composto da fórmula XXXV em um solvente adequado segui- do por desproteção para obter o composto da fórmula XXXVIII, opcionalmen- te como um sal, e n) reagir o composto da fórmula XXXVIII com éster a-bromo carboxílico em um solvente adequado na presença de uma base em uma temperatura elevada, e subseqüentemente desesterificação com uma solu- ção de uma base seguido por isolamento por filtração depois do ajuste de pH.
44. Composto de fórmula XXXI, onde R1 é como definido na rei- vindicação 1, <formula>formula see original document page 122</formula>
45. Composto terc-butil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxiben- zil)-4-hidroxipiperidina-1 -carboxílico.
46. Composto da fórmula XXXII onde R5 é como definido na rei- vindicação 1,
47. Composto 5-Cloro-2-hidróxi-4-(4-metoxibenzilóxi)-/V-metil- benzamida.
48. Composto da fórmula XXXIII, onde R5 é como definido na reivindicação 1 e Rw é hidrogênio ou qualquer grupo protetor adequado, ou um sal deste, <formula>formula see original document page 123</formula> OR" (XXXHI).
49. Composto da fórmula XXXIV, onde R5 é como definido na reivindicação 1,
50. Composto 5-Cloro-4-(4-metóxi-benzilóxi)-N-metil-2-((S)-1- oxiranilmetóxi)benzamida.
51. Composto da fórmula XXXV, onde R5 é como definido na reivindicação 1 e Rw é hidrogênio o ou um grupo protetor adequado, ou um sal deste, <formula>formula see original document page 123</formula>
52. Composto da fórmula XXXVI, onde R1 e R5 são como defini- dos na reivindicação 1, <formula>formula see original document page 123</formula> <formula>formula see original document page 124</formula>
53. Composto 5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1- benzofuran^.^-piperidinl-l 1 -il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-(p-metoxibenzilóxi)-/V- metilbenzamida.
54. Composto da fórmula XXXVII, onde R1 e R5 são como defi- nidos na reivindicação 1 e Rw é hidrogênio ou um grupo protetor adequado, <formula>formula see original document page 124</formula>
55. Composto da fórmula XXXVIII, onde R1 e R5 são como defi- nidos na reivindicação 1, <formula>formula see original document page 124</formula> (XXXVIII).
56. Composto 5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1-benzo- furan-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N-metilbenzamida, á- cido trifluoroacético.
57. Composto da fórmula ID, onde R1 a R8 são como definidos na reivindicação 1 e Rp é hidrogênio ou um substituinte fornecendo uma fun- ção de éster tal como por exemplo C1-6 alquila tal como metila ou etila, <formula>formula see original document page 124</formula>
58. Processo para a preparação do composto da fórmula IE, em que R6 e Ri são independentemente qualquer substituinte formando um gru- po éster tal como Ci-6 alquila, arilalquila opcionalmente substituída, ou Ri é hidrogênio compreendendo as seguintes etapas; <formula>formula see original document page 125</formula> Rs base, catalisador, solvente^A^0 (o) reagir o éster de ácido benzoico com um éster a- bromocarboxílico ou ácido oc-bromocarboxílico na presença de uma base para formar o composto de fórmula XXXIX, MeNH2, solvente <formula>formula see original document page 125</formula> p) reagir o composto de fórmula XXXIX com uma solução de metilamina para fornecer o composto de fórmula XXXX1 <formula>formula see original document page 125</formula> q) reagir o composto da fórmula XXXX com o epóxido para pro- duzir o composto da fórmula XXXXI, r) reagir o espirociclo com o composto de fórmula XXXXI para proporcionar o composto da fórmula ID1 e <formula>formula see original document page 125</formula> s) desesterificação do composto da fórmula ID para fornecer o composto da fórmula IE nos casos onde Rp não seja hidrogênio.
59. Composto da fórmula XXXIX ou um sal deste, onde R1 a R8 <formula>formula see original document page 126</formula> são definidos na reivindicação 1 em que Re e Ri são independentemente qualquer substituinte que forma um grupo éster tal como C-ι-β alquila, arilal- quila opcionalmente substituída ou Rj é hidrogênio <formula>formula see original document page 126</formula> (XXXlX)
60. Composto metil éster de ácido 4-(1-terc-Butoxicarbonil-1- metiletóxi)-5-cloro-2-hidroxibenzoico
61. Composto da fórmula XXXX ou um sal deste, onde R1 a R8 são definidos na reivindicação 1 e Rj é hidrogênio ou qualquer substituinte formando um grupo éster C1-6 alquila, arilalquila opcionalmente substituída são definidos na reivindicação 1 e Ri é hidrogênio ou qualquer substituinte formando um grupo éster tal como Ci-6 alquila, arilalquila opcionalmente substituída <formula>formula see original document page 126</formula> (XXXX)
62. Composto ferc-butil éster de ácido 2-(2-Cloro-5-hidróxi-4- metilcarbamoilfenóxi)-2-metilpropiônico. <formula>formula see original document page 126</formula>63. Composto da fórmula XXXXI, ou um sal deste, onde R1 a R8 <formula>formula see original document page 126</formula>
63. Missing
64. Composto terc-butil éster de ácido 2-[2-Cloro-4- metilcarbamoil-5-((S)-1-oxiranilmetóxi)-fenóxi]-2-metilpropiônico.
65. Composto terc-butil éster de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5- cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4- [(metilamino)carbonil]fenóxi}-2-metilpropanoico.
66. Composto da fórmula IE1 ou um sal deste, onde R1 a R8 são definidos na reivindicação 1
67. Uso de compostos de fórmulas (III), (V), (VI), (IX), (XI), (XX- XI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (ID), (XXXIX), (XXXX), (XXXXI), (IE) e sais destes, ou compostos selecionados a partir de terc-butil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxibenzil)-4-hidróxi- piperidina-1 -carboxílico, -5-Cloro-2-hidróxi-4-(4-metoxibenzilóxi)-N-metilbenzamida, -5-Cloro-4-(4-metóxi-benzilóxi)-N-metil-2-((S)-1-oxiranilmetóxi) benzamida, -5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperi- din]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-(p-metoxibenzilóxi)-N-metilbenzamida, -5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'- piperidin]-1 '-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-hidróxi-N-metilbenzamida, ácido trifluo- roacético, metil éster de ácido 4-(1-terc-Butoxicarbonil-1-metiletóxi)-5- cloro-2-hidroxibenzoico, terc-butil éster de ácido 2-(2-Cloro-5-hidróxi-4-metilcarbamo- ilfenóxi)-2-metilpropiônico, terc-butil éster de ácido 2-[2-Cloro-4-metilcarbamoil-5-((S)-1- oxiranilmetóxi)-fenóxi]-2-metilpropiônico, e terc-butil éster de ácido 2-{2-Cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-3H-espi- ro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]óxi}-4-[(metilamino)car- bonil]fenóxi}-2-metilpropanoico, como intermediários na preparação de compostos da fórmula (I) como definidos na reivindicação 1.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
BRPI0714463A2 (pt) * 2006-07-19 2013-04-02 Astrazeneca Ab compostos de espiropiperidina tricÍclicos, sua sÍntese e seus usos como moduladores de atividade receptora de quimiocina
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
US20110124613A1 (en) * 2007-02-23 2011-05-26 Tomas Eriksson Novel Combination of Compounds to be Used in the Treatment of Airway Diseases, Especially Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and Asthma
WO2008103125A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Astrazeneca Ab Novel combination of compounds to be used in the treatment of airway diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma
WO2009082343A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Astrazeneca Ab Dispenser and method for entraining powder in an airflow 537
NZ589091A (en) 2008-05-13 2011-07-29 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists
GB0808709D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Astrazeneca Ab New combination 295
GB0811099D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 Astrazeneca Ab New combination 376
WO2010007408A2 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Astrazeneca Ab Intermediates 2-(2-chloro-5-hydroxy-4-methylcarbamoylphenoxy)-2-methylpropionic acid tert-butyl ester and glycidyl benzene sulfonates or salts thereof and the process for preparation of said intermediates
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
BRPI0920673A2 (pt) 2008-10-08 2015-12-29 Astrazeneca Ab inalador com indexação vinculada ao movimento de cobertura
BRPI0920658A2 (pt) 2008-10-08 2016-01-12 Astrazeneca Ab dispositivo de inalação e método de dispensar medicamento
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
KR20120035183A (ko) * 2009-06-10 2012-04-13 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 히스타민 ｈ3 역 작용제 및 길항제, 및 이의 사용 방법
WO2011002406A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Astrazeneca Ab Dispenser and method for entraining powder in an airflow
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
US8410139B2 (en) * 2009-10-07 2013-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of a piperidinyl derivative as modulators of chemokine receptor activity
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
AR078948A1 (es) * 2009-11-30 2011-12-14 Lilly Co Eli Compuestos de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para tratar la diabetes
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
CN102858640B (zh) 2010-02-10 2015-12-09 阿斯利康英国有限公司 提供用于吸入器的填充罐的方法
KR20130036287A (ko) 2010-07-21 2013-04-11 아스트라제네카 아베 흡입기
KR20130090877A (ko) 2010-07-21 2013-08-14 아스트라제네카 아베 흡입기
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
WO2012163848A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of crohn's disease
GB201115874D0 (en) 2011-09-14 2011-10-26 Astrazeneca Ab Inhaler
GB201115870D0 (en) 2011-09-14 2011-10-26 Astrazeneca Ab Inhaler
EP3730590B1 (de) * 2014-03-10 2025-12-24 Merck Patent GmbH Flüssigkristalline medien mit homöotroper ausrichtung
NL2019273B1 (nl) 2017-07-19 2019-02-25 Synbra Tech B V houder voor vloeistoffen
CN111170753B (zh) * 2020-01-21 2022-05-17 烟台大学 一种具有耐高温性能的含电路屏陶瓷吸波材料及其制备方法
CN116640062B (zh) * 2023-05-23 2025-07-01 贵州中医药大学 一种新型坝巴酸醚类衍生物及其合成方法和应用

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010201A (en) * 1974-04-12 1977-03-01 The Upjohn Company Organic compounds
US4263317A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
DE3822449A1 (de) * 1988-07-02 1990-01-04 Henkel Kgaa Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
TW513418B (en) * 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
US5962462A (en) * 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10050995A1 (de) 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1370521B1 (en) 2001-03-22 2007-12-19 Glaxo Group Limited Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
CA2445839A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
US20030229058A1 (en) 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
DE10216339A1 (de) 2002-04-13 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Ester hydroxy-substituierter Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
SE0202133D0 (sv) * 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60320439T2 (de) 2002-10-11 2009-05-20 Pfizer Inc. INDOLDERIVATE ALS ß2-AGONISTEN
US20040092529A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-13 Pfizer Inc Methods of using piperazine derivatives
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
SG173922A1 (en) * 2002-11-27 2011-09-29 Incyte Corp 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
SE0302755D0 (sv) * 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070021498A1 (en) * 2004-10-14 2007-01-25 Nafizal Hossain Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0302811D0 (sv) * 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2004285592B2 (en) 2003-11-03 2010-02-18 Norton Healthcare, Ltd. Soft steroid compositions for use in dry powder inhalers
SE0303090D0 (sv) * 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303280D0 (sv) * 2003-12-05 2003-12-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20090093485A1 (en) 2004-10-29 2009-04-09 Astrazeneca Ab Novel Sulphonamide Derivatives as Glucocorticoid Receptor Modulators for the Treatment of Inflammatory Diseases
US20060167044A1 (en) * 2004-12-20 2006-07-27 Arnaiz Damian O Piperidine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
BRPI0714463A2 (pt) * 2006-07-19 2013-04-02 Astrazeneca Ab compostos de espiropiperidina tricÍclicos, sua sÍntese e seus usos como moduladores de atividade receptora de quimiocina
US20110124613A1 (en) * 2007-02-23 2011-05-26 Tomas Eriksson Novel Combination of Compounds to be Used in the Treatment of Airway Diseases, Especially Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and Asthma
WO2008103125A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Astrazeneca Ab Novel combination of compounds to be used in the treatment of airway diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma

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