NO324055B1 - Organiske forbindelser - Google Patents
Organiske forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO324055B1 NO324055B1 NO20026253A NO20026253A NO324055B1 NO 324055 B1 NO324055 B1 NO 324055B1 NO 20026253 A NO20026253 A NO 20026253A NO 20026253 A NO20026253 A NO 20026253A NO 324055 B1 NO324055 B1 NO 324055B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- compound according
- formula
- ring
- Prior art date
Links
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- -1 C1-C4-alkylthio Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007038 hydrochlorination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 7
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 7
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=CSC=1C(O)=O IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RBYJWCRKFLGNDB-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=N1 RBYJWCRKFLGNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHHQOYLPBUYHQU-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiadiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=NSC=1C(O)=O NHHQOYLPBUYHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVZKHLGMDCLNBJ-UHFFFAOYSA-N 5-acetyloxyfuran-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)O1 DVZKHLGMDCLNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVUTYZQGCHCOPB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyfuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)O1 JVUTYZQGCHCOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-4-aminobenzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 231100001038 reduction in thymus weight Toxicity 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRQZVTLCVKHAFB-QTDIHQAUSA-N (6s,9s,10s,11s,13s,16r,17r)-9,11-epoxy-6-fluoro-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16,17-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene-17carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]13C2C2C[C@@H](C)[C@@](C(O)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]3O1 SRQZVTLCVKHAFB-QTDIHQAUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMYCWFGNSXLMP-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NGMYCWFGNSXLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSVPEVDFBYRCH-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC=1C=CSC=1C(Cl)=O AJSVPEVDFBYRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKGJYRVGQZICNH-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfonylmethylamino)benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FKGJYRVGQZICNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SDNDOCTUXWLDIX-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiadiazole-5-carbonyl chloride Chemical compound CC=1N=NSC=1C(Cl)=O SDNDOCTUXWLDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTDWRJARMFKFJB-HSMIRQCOSA-N 5-acetoxyfuran-2-carboxylic acid (6s,9s,10s,11s,13s,16r,17r)-9,11-epoxy-6-fluoro-17-methoxycarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl ester Chemical compound O([C@@]1(C(=O)OC)[C@]2(C[C@@H]3O[C@]43[C@@]3(C)C=CC(=O)C=C3[C@@H](F)CC4C2C[C@H]1C)C)C(=O)C1=CC=C(OC(C)=O)O1 MTDWRJARMFKFJB-HSMIRQCOSA-N 0.000 description 1
- HWMYXZFRJDEBKC-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 HWMYXZFRJDEBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056508 Acquired epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009324 Loeffler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N SCH-351591 Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=[N+]([O-])C=C1Cl RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065258 Tropical eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamoylamino)-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl] methanesulfonate Chemical compound O1C2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C2C(NC(N)=O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000011114 epidermolysis bullosa acquisita Diseases 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N hydron;4-hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013397 idiopathic acute eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår organiske forbindelser, deres fremstilling og deres anvendelse som farmasøytiske midler.
I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel
hvori R er en monovalent cyklisk organisk gruppe som har 3 til 15 atomer i ringsystemet.
Begreper anvendt i beskrivelsen har følgende betydninger:
"Ci-C4-alkyl" betegner rettkjedet eller forgrenet Ci-Q-alkyl, som kan være metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl eller tert-butyl.
"Ci-C4-alkylamino" betegner amino substituert med Ci-d-alkyl som tidligere definert.
"Di-Ci-C4-alkyl)amino" betegner amino disubstituert med Ci-C4-alkyl som tidligere definert.
"Ci-C4-alkylsulfonyl" betegner sulfonyl substituert med Ci-C4-alkyl som tidligere definert.
"Halo-Ci-C4-alkyl" betegner Ci-C4-alkyl som tidligere definert substituert med et eller flere, foretrukket et, to eller tre halogenatomer, foretrukket fluor eller kloratomer.
"Hydroksy-Ci-C4-alkyl" betegner Ci-C4-alkyl som tidligere definert substituert med en eller flere, foretrukket en, to eller tre hydroksygrupper.
"Ci-Czt-alkoksy" betegner rettkjedet eller forgrenet Ci-C4-alkoksy og kan være metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy eller tert-butoksy.
"Ci-C4-alkoksykarbonyl" betegner karbonyl substituert med Ci-C4-alkoksy som tidligere definert og kan være metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, n-butoksy-, isobutoksy, sec-butoksy eller tert-butoksykarbonyl.
"Ci-C4-alkyltio" betegner rettkjedet eller forgrenet Ci-C4-alkyltio og kan være metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, isobutyltio, sec-butyltio eller tert-butyltio.
"Ci-C4-acyl" betegner karbonyl substituert med Ci-C4-alkyl som tidligere definert.
"Ci-C4-acyloksy" betegner karbonyloksy substituert med Ci-C4-alkyl som tidligere definert.
"Ci-C4-acylamino" betegner aminosubstituert med formyl eller Ci-C4-acyl som tidligere definert.
R kan være en karbocyklisk gruppe eller en heterocyklisk gruppe som har en eller flere ringheteroatomer utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel. I en utførelsesform er R en cykloalifatisk gruppe som har 3 til 8 karbonatomer, for eksempel Ca-Cs-cykloalkyl slik som cyklopropyl, metylcyklopropyl, cyklobutyl, metylcyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylcykloheksyl, dimetylcykloheksyl eller cykloheptyl, foretrukket C3-C6-cykloalkyl.
I en annen utførelsesform er R en i det minste delvis mettet heterocyklisk gruppe som har 5 til 10 ringatomer, hvor en eller flere av disse er ringheteroatomer utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel, som foretrukket har 5 til 7 ringatomer, av hvilke en eller to er heteroatomer utvalgt fra nitrogen og svovel, særlig en 5-leddet heterocyklisk gruppe som har et ringheteroatom, slik som en tetrahydrofuryl- eller
oksotetrahydrofurylgruppe.
I en ytterligere utførelsesform er R en karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk gruppe som har 5 til 15 atomer i ringsystemet. For eksempel kan R være en slik aromatisk gruppe hvori ringsystemet er usubstituert eller substiteurt med en eller flere substituenter utvalgt fra halogen, cyano, Ci-C4-alkyl, halo-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-alkyltio, hydroksyl, Ci-C4-acyl, Ci-C4-acyloksy, amino, Ci-C4-alkylamino, di-
(Ci-C4-alkyl)amino, Ci-C4-acylamino, Ci-C4-acyl(Ci-C4-alkyl)amino, C1-C4-alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Ci-C4-alkoksykarbonyl, eller
5-leddet heterocyklyl, vanligvis N-heterocyklyl som har et eller to nitrogenatomer. En foretrukket klasse av slike aromatiske grupper er fenyl eller naftyl eventuelt substituert med en eller flere, foretrukket en, to eller tre, substituenter utvalgt fra cyano, C1-C4-alkyl, halo-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, halogen, hydroksyl, Ci-C4-acyloksy, amino, C\-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, Ci-C4-acylamino, Ci-C4-acyl(Ci-C4-alkyl)amino, Ci-C4-alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino eller Ci-C4-alkoksykarbonyl, særlig foretrukket slike aromatiske grupper som inkluderer fenyl, cyanofenyl, tolyl, dimetylfenyl, etylfenyl, (trifluormetyl)fenyl, dimetoksyfenyl, dietoksyfenyl, hydroksyfenyl, (metylamino)fenyl, (metansulfonylmetylamino)fenyl og (metoksykarbonyl(fenyl).
En annen foretrukket klasse av slike aromatiske grupper er en heterocyklisk aromatisk gruppe som har en 6-leddet heterocyklisk ring med et, to eller tre ringheteroatomer, særlig nitrogen, hvor den heterocykliske ringen er usubstituert eller substituert med en eller flere, foretrukket, en, to eller tre substituenter utvalgt fra halogen, cyano, hydroksyl, Ci-C4-acyloksy, amino, Ci-C4-alkylamino, di-(Ci-C4-alkyl)amino, C1-C4-alkyl, hydroksy-Ci-C4-alkyl, halo-Ci-C4-alkyl, halo-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy eller Ci-C4-alkyltio, og den heterocykliske ringen er eventuelt sammensmeltet til en benzenring. Foretrukket inkluderer slike heterocykliske aromatiske grupper de hvori den heterocykliske gruppen har en eller to nitrogenatomer i ringen, særlig en pyridin-, pyrimidin-, pyrazin- eller pyridazinring. Særlig foretrukne heteroyckliske aromatiske grupper er pyridyl, pyrimidyl og pyrazinylgrupper, eventuelt substituert med en eller to substituenter utvalgt fra halogen (særlig klor) eller Ci-C4-alkyl (særlig metyl eller n-butyl).
En annen foretrukket klasse av slike aromatiske grupper er en heterocyklisk aromatisk gruppe som har en 5-leddet heterocyklisk ring med et, to eller tre ringheteroatomer utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor den heterocykliske ringen er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter utvalgt fra halogen, Ci-C4-alkyl, halo-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-alkyltio, cyano eller hydroksy-Ci-C4-alkyl, og den heterocykliske ringen er eventuelt sammensmeltet til en benzenring. Foretrukne slike heterocykliske aromatiske grupper inkluderer de hvori den heterocykliske ringen har et nitrogen-, oksygen eller svovelatom i ringen eller et oksygen- og et eller to nitrogenatomer i ringen, et svovel- og et eller to nitrogenatomer i ringen, særlig en pyrrol-, furan-, tiofen-, oksazol-, isoksazol-, imidazol-, pyrazol-, furazan-, tiazol- eller tiadiazolring. Særlig foretrukne heteroyckliske aromatiske grupper er pyrrolyl-, furyl-og tienylgrupper eventuelt substituert med en eller to substituenter utvalgt fra halogen (særlig klor eller brom), Ci-C4-alkyl (særlig metyl eller etyl), halo-Ci-C4-alkyl, (særlig trifluormetyl), Ci-C4-alkoksy særlig metoksy), Ci-C4-alkyltio (særlig metyltio), cyano eller hydroksy-Ci-C4-alkyl (særlig hydroksymetyl); isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl eller tiadiazolylgrupper eventuelt substituert med en eller to Ci-C4-alkyl-grupper; og benzofuryl, benzotienyl og benzofurazanylgrupper.
I forbindelser med formel I kan den indikerte metylgruppen i 16-posisjonen til det kortikosteroide ringsystemet være i alfa- eller betakonfirmasjonen. 16-a-metylforbindelser er foretrukket.
Forbindelser med formel I hvori R inneholder en basisk gruppe er i stand til å danne syreaddisjonssalter, særlig farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel I inkluderer de av uorganiske syrer, for eksempel hydrohalonsyrer slike som flussyre, saltsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre; og organiske syrer, for eksempel alifatiske monokarboksylsyrer slike som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre og smørsyre, alifatiske hydroksysyrer slike som melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller eplesyre, dikarboksylsyrer slike som maleinsyre eller ravsyre, aromatiske karbocykliske syrer slike som benzosyre, p-klorbenzosyre, difenyleddiksyre eller trifenyleddiksyre, aromatiske hydroksysyrer slike som o-hydroksybenzosyre, p-hydroksybenzosyre, l-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre eller 3-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre, og sulfonsyrer slike som metansulfonsyre eller benzensulfonsyre. Disse saltene kan fremstilles fra forbindelser med formel I ved kjente saltdannings-fremgangsmåter.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de som senere er beskrevet i eksemplene, særlig de i eksemplene 3,11,14,17,19,26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90,99 og 101.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som innbefatter
(A) omdannelse av en karboksylsyre med formel
hvori R er som tidligere definert, eller et esterdannende funksjonelt derivat derav, til metylesteren derav; eller
(B) hydroklorering av en forbindelse med formel
hvor R er som tidligere definert.
Fremgangsmåtevariant (A) kan utføres ved anvendelse av kjente fremgangsmåter for omdanning av en karboksylsyer, eller et esterdannende funksjonelt derivat derivat slik som et syrehalid derav, til den korresponderende metylesteren. Vanligvis blir karboksylsyren omsatt med en metylester av en sterk syre, foretrukket dimetylsulfat, under nærvær av en aprotisk organisk base slik som l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Reaksjonen blir vanligvis utført i et inert organisk løsemiddel, for eksempel et amid slik som dimetylformamid, en eter slik som tetrahydrofuran eller en blanding derav. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra omgivelsestemperatur til 100°C. Fremgangsmåtevariant (B) kan utføres ved anvendelse av kjente hydrokloreringsprosesser, for eksempel ved å passere gassforming HC1 inn i en løsning av forbindelsen med formel III i et inert organisk løsemiddel, for eksempel et hydrokarbon slik som toluen. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra omgivelsestemperatur til 60°C.
Forbindelser med formel II er nye og kan fremstilles ved passende acylering av den korresponderende 17-hydroksyforbindelsen, dvs. en forbindelse med formel
Acyleringen kan utføres ved kjente fremgangsmåter, for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel IV med et syrehalid med formel RCOX hvor R er som tidligere definert og X er halogen, slik som brom eller, foretrukket, klor. Reaksjonen blir vanligvis utført under nærvær av en base, foretrukket en tertiær organisk base slik som pyridin. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra omgivelsestemperatur til 50°C. Acyleringen kan også utføres ved å omsette en forbindelse med formel IV med en karboksylsyre med formelen RCO2H under nærvær av et aktiveringsmiddel slik som O-(T-azabenzotriazo-l-lyO-A^A^AT^iV^tetrametyluronium heksafluorfosfat (HATU) og en base, foretrukket en tertiær organisk base slik som N,N-diisopropyletylamin. Reaksjonen kan utføres i et dipolart aprotisk løsemiddel, slik som N,N-dimetylformamid (DMF), eller et klorhydrokarbonløsemiddel slik som diklormetan (DCM). Reaksjonstemperaturen er foretrukket fira omgivelsestemperatur til 60°C. Forbindelser med formel IV kan fremstilles ved hydroklorering av den korresponderende 9,11-epoksyforbindelsen med formel V
for eksempel ved anvendelse av kjente hydrokloreringsfremgangsmåter slike som tidligere er beskrevet. Forbindelsen med formel V, hvor 16-metylgruppen har alfakonfigurasjon kan fremstilles som beskrevet av Aigbirhio et al., Labelled Compd. Radiopharm. (1997), 39(7), 567-584. Forbindelsen med formel V hvor 16-metylgruppen har betakonfigurasjon kan fremstilles som beskrevet i US-4607028. Forbindelser med formel III er nye og kan fremstilles ved omdannelse av den korresponderende 17-karboksylsyren med formel
til metylesteren derav. Denne omdannelsen kan utføres ved anvendelse av fremgangsmåter tidligere beskrevet for fremgangsmåtevariant (A). Forbindelser med formel VI kan fremstilles ved passende acylering av den korresponderende 17-hydroksyforbindelsen med formel V; denne acyleringen kan utføres ved anvendelse av kjente fremgangsmåter, for eksempel som tidligere beskrevet for acylering av forbindelser med formel IV.
Forbindelser med formel I er anvendelige som farmasøytiske midler. Følgelig tilveiebringer også foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I for anvendelse som et farmasøytisk middel. Forbindelsene med formel I har viktige farmasøytiske egenskaper. For eksempel har de en høy anti-inflammasjonsaktivitet, som kan demonstreres ved deres inhibering av TNF-alfasyntesen og frigis i en human makrofag cellelinje og ved deres inhibering av inflammasjonstilstander, særlig i luftveiene, for eksempel inhibering av eosinofilaktivering, hos dyremodeller, for eksempel mus- eller rottemodeller av luftveisinflammasjon, for eksempel som beskrevet av Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; og Cernadas et al.
(1999), Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 20:1-8.
Forbindelser med formel I fremviser overraskende lave systemiske bivirkninger ved terapeutisk effektive doser. Forbindelser med formel I har en lang virkningsvarighet, med et potential for administrasjon en gang daglig.
Inhibering av TNF-alfasyntese og frigivelse fra den humane makrofage cellelinjen U937 ved forbindelser med formel I kan demonstreres og måles i en undersøkelse som er beskrevet av Sajjadi et al., J. Immunol. 1996; 156:3435-3442. Forbindelser i eksemplene 3,11,14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 og 101 har IC50 (nM) verdier på 0,035, 0,025,0,100, 0,05, 0,046, 0,024, 0,10, 0,102, 0,101, 0,048, 0,048, 0,048, 0,102, 0,159, 0,076,0,106 og 0,208, respektivt i denne undersøkelsen.
In vivo anti-inflammasjonsaktivitet kan bestemmes ved inhibering av lunge-eosinofili hos rotter ved anvendelse av en modifikasjon av fremgangsmåten til Szarka et al. op eit. Hann Brown Norway-rotter (ca. 200 g) sensitiseres på dag 1 med en intraperitoneal injeksjon av 0,5 ml av en blanding av ovalbuin (0,02 mg/ml) og aluminiumhydroksid (20 mg/ml) fulgt av Acellular pertussis-adsorbantvaksine (0,2 ml av en 1:4 fortynning med 0,9% saltvann). Fremgangsmåten gjentas på dag 15 og dag 21. På dag 28 blir testforbindelsen administrert intratrakealt som en tørrpulver laktoseblanding under isofluran-anestesi. 24 timer senere blir de sensitisertdoserte rottene eksponert for en aerosol av ovalbumin (5 mg/ml) i 60 minutter og etter ytterligere 24 timer blir de avlivet. Lungene blir fjernet og etter behandling med Hanks løsning (balansert saltløsning, 100 ml; EDTA 100 med mer, 100 ml; HEPES IM, 10 ml, vann 1000 ml), ble eosinifiltallet i den utvunnede løsningen kvantifisert direkte ved anvendelse av en Corbas Helios 5Diff-apparatur (Hoffman-LaRoche). Forbindelsene i eksemplene 14,17, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 73,99 og 101 fremviser en reduksjon i eosinofiltallet sammenlignet med vehikelkontroll av 65,71, 63,90, 61, 76, 69, 67,43,48 og 40% respektivt i denne undersøkelsen. Eksemplene 14, 26, 34 og 99 ble dosert ved 3 mg/kg og resten ved 1 mg/kg.
Systemiske bivirkninger kan bestemmes ved reduksjon i tymusvekt ved kronisk administrasjon til rotter. Hann Sprague-Dawley-rotter (ca. 250 g) ble behandlet en gang daglig i 4 dager med testforbindelsen administrert ved en dose på 1 mg/kg enten oralt som en hydroksypropylcellulosesuspensjon eller intratrakealt under isoflurananestesi som en tørrpulver laktoseblanding. På dag 5 ble rottene avlivet, autopsi ble utført og vekten av tymus ble bestemt. Forbindelsene i eksemplene 17,26, 34, 37,73, 99 og 101 fremviste reduksjon i tymusvekt sammenlignet med vehikelkontroll ved dosering oralt med 20,2, 0,19, 9, 0 og 2% respektivt i denne undersøkelsen. Forbindelser i eksemplene 17,26, 73 og 99 fremviste en reduksjon i tymusvekt sammenlignet med vehikelkontroll ved intratrakeal dosering av 76, 55, 31 og 70% respektivt i denne undersøkelsen.
Med til denne anti-inflammasjonsaktiviteten er forbindelser med formel I anvendelige ved behandling av inflammasjonstilstander, særlig inflammasjonssykdommer og obstruktive luftveissykdommer. Behandling i henhold til oppfinnelsen kan både være symptomatisk eller profylaktisk.
Inflammasjon eller obstruktive luftveissykdommer til hvilke foreliggende oppfinnelse kan anvendes inkluderer atsma av en hvilken som helst type eller opprinnelse som inkluderer både iboende (ikke-allergisk) astma og utenforpåvirket (allergisk) astma, mild astma, moderat astma, alvorlig astma, bronkittastma, øvelsesindusert astma, arbeidsrelatert astma og astma indusert etterfølgende bakterieinfeksjon. Behandling av astma omfatter også behandling av subjekter, for eksempel på mindre enn 4 eller 5 år i alder, som fremviser symptomer på tungpustethet og diagnostiseres eller kan diagnostiseres som "tungtpustende barn", en etablert pasientkategori hvor det er betydellig medisinsk bekymring og som nå ofte identifiseres som innledende eller tidlig-fase astmatikere. (For oversiktelighetens skyld blir denne bestemte astma-tilstanden referert til som "tungtpustet barnesyndrom".)
Profylaktisk effektivitet når det gjelder behandling av astma vil tydeliggjøres ved redusert frekvens eller alvorlighet på symptomatiske angrep, for eksempel av akutt astma eller bronkokonstirktorangrep, forbedring i lungefunksjon eller forbedret luftveishyperreaktivitet. Det er ytterligere klart ved redusert behov for annen symptomatisk behandling, dvs. behandling for eller mål om å begrense eller avbryte symptomatiske angrep når de finner sted, for eksempel anti-inflammasjons (for eksempel krotikosteroid) eller bronkodilatori. Profylaktiske fordeler for astma kan være særlig synlig hos subjekter som opplever "morgendipping". "Morgendipping" er et opplevd astmastisk syndrom, som er vanlig for en vesentlig prosentandel av astmatikere og er kjennetegnet ved astmaangrep, for eksempel mellom 4 og 6 om morgenen, dvs. på et tidspunkt som normalt er i god avstand fra tidligere administrert symptomatisk astmabehandling.
Andre inflammasjons- eller obstruktive luftveissykdommer og tilstander til hvilke foreliggende oppfinnelse kan anvendes inkluderer akutt lungeskade (ALI), voksen respirasjonsdisterssyndrom (ARDS), kronisk obstruktiv pulmonær, luftveis- eller lungesykdom (COPD, COAD eller COLD), som inkluderer kronisk bronkitt eller dysfhei assosiert dermed, emfysem, så vel som forverring av luftveishyperaktivitet som en konsekvens av annen legemiddelbehandling, særlig annen inhalert legemiddelbehandling. Oppfinnelsen gjelder også for behandling av bronkitt av en hvilken som helst type eller opprinnelse som inkluderer akutt, arakidisk, katarrhal, korpus, kronisk eller ftinoidbronkitt. Andre inflammasjons- eller obstruktive luftveissykdommer til hvilke foreliggende oppfinnelse kan anvendes inkluderer pneumokoniose (en inflammasjonssykdom som vanligvis gjelder for arbeidere i lungene, ofte ledsaget av luftveisobstruksjon, enten kronisk eller akutt, og oppstår ved gjentatt inhalasjon av støv) av en hvilken som helst type eller opphav, som inkluderer for eksempel aluminose, antrakose, asbestose, kalikose, ftilose, siderose, silikose, tabkose og byssinose.
Med hensyn til deres anti-inflammasjonsaktivitet, spesielt i relasjon til inhibering av eosinofilaktivering, er forbindelsene med formel I også anvendelig ved behandling av eosinofilrelaterte forstyrrelser, for eksempel eosinofili, særlig eosinofilrelaterte forstyrrelser i luftveiene (som for eksempel involverer morbid eosinofilinfiltrasjon av pulmonært vev) som inkluderer hypereosinifili, idet den påvirker luftveiene og/eller lungene så vel som for eksempel eosinofilrelaterte forstyrrelser i luftveiene etterfølgende eller samtidig med Lofflers syndrom, eosinofilinsk pneumoni, parasittisk (spesielt metazoan) infestasjon (som inkluderer tropisk eosinofili), bronkopulmonær aspergillose, polyarterititt nodosa (som inkluderer Churg-Strauss-syndrom), eosinofilisk granulomi og eosinofilrelaterte forstyrrelser som påvirker luftveiene i forbindelse med legemiddelreaksjon.
Forbindelser med formel I er også anvendelige ved behandling av inflammasjonstilstander på huden, for eksempel psoriasis, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, alopecia areata, erytemimultiforma, dermatittherpetiformi, sklerodermi, vitiligo, hypersensitivitetsangititt, urticari, bullos pemfigoid, lupus erytematose, pemfisus, epidermolyse bullosa acquisita, og ander inflammasjonstilstander på huden.
Forbindelser med formel I kan også anvendes for behandling av andre sykdommer eller tilstander, særlig sykdommer eller tilstander som har en inflammasjonskomponent, for eksempel ved behandling av sykdommer og tilstander på øyet slik som konjuktivitt, keratokonjunktivitt sicca og vernal konjunktivitt, sykdommer som påvirker nesen som inkluderer allergisk rhinitt, sykdommer i ledd slike som reumatoid artritt og inflammasjonsbowelsykdom slik som ulkerativ kolitt og Crohns sykdom.
Forbindelser med formel I er også anvendelige som ko-terapeutiske midler for anvendelse i forbindelse med andre legemiddelsubstanser for behandling av luftveissykdommer, særlig bronkodilatasjon eller anti-inflammasjonslegemiddel-substanser, særlig ved behandling av obstruktive eller inflammasjonsluftveis-sykdommer slik som de som er nevnt tidligere, for eksempel som potentiatorer av terapeutisk aktivitet av slike legemidler eller som en måte å redusere påkrevet dosering eller mulige bivirkninger av slike legemidler. En forbindelse med formel I kan blandes med andre legemidler i en fast farmasøytisk sammensetning eller den kan administreres separat, før, samtidig med eller etter det andre legemidlet. Slike andre legemidler inkluderer antikolinergiske eller antimuskariniske midler, særlig ipratropiumbromid, oksitropiumbromid og tiotropiumbromid, LTB4 antagonister slik som de som er beskrevet i US54517u00, LTD4 antagonister slike som montelukast og zafirlukast, dopaminreseptoragonister slike som kabergolin, bromokriptin, ropinirol og 4-hydroksy-7-[2-[[2-[[3 -(2-fenyletoksy)propyl] sulfonyl] etyl] amino] etyl] -2(3H)-benzotiazolon og farmasøytisk akseptable salter derav (hydrokloridet værende Viozan® - AstraZeneca), PDE4 inhibitorer slike som Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast(Byk Gulden), V-11294A(Napp), BAY19-8004(Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), og PD189659(Parke-Davis) og beta-2 adrenergiske reseptoragonister slike som salbutamol, terbutalin, salmeterol og, særlig, formoterol og farmasøytisk akseptable salter derav, og forbindelser (i fri eller salt eller solvatform) av formel I i PCT internasjonal publikasjon nr. WO00/75114, hvilket dokument er innbefattet heri med referanse, hvor foretrukne
forbindelser i eksemplene derav særlig er en forbindelse med formel
I fri eller farmasøytisk akseptabel salt- eller solvatform. Kombinasjoner av forbindelser med formel I og beta-2 agonister, PDE4-inhibitorer eller LTD4 antagonister kan anvendes, for eksempel, ved behandling av COPD eller, særlig, astma. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og antikolinergiske eller antimuskariniske midler, PDE4 inhibitorer, LTB4 antagonister eller dopaminagonister kan anvendes, for eksempel, ved behandling av astma eller, særlig, COPD.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I som tidligere beskrevet for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammasjonstilstand, særlig en inflammasjons- eller obstruktiv luftveistilstand.
Forbindelsene med formel I kan administreres en hvilken som helst passende rute, for eksempel oral, for eksempel i form av en tablett eller kapsel; parenteralt, for eksempel intravenøst; ved inhalasjon, for eksempel ved behandling av inflammasjons- eller obstruktiv luftveistilstander; intranasalt, for eksempel ved behandling av allergisk rinitt; topisk på huden, for eksempel ved behandling av atopisk dermatitt; eller rektalt, for eksempel ved behandling av inflammasjonsbowel sykdom.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer også foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter som aktiv ingrediens en forbindelse med formel I, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer derfor. Forbindelsen kan inneholde et ko-terapeutisk middel slik som en bronkodilator eller anti-inflammasjonslegemiddel som tidligere beskrevet. Slike sammensetninger kan fremstilles ved anvendelse av vanlige fortynningsmidler eller eksipienter og teknikker for dette er kjente i galenisk litteratur. Således kan orale doseringsformer inkluderer tabletter og kapsler. Formuleringer for topisk administrasjon kan ha form av kremer, salver, geler eller transdermale leveringssystemer, for eksempel plastre. Sammensetninger for inhalasjon kan innbefatte aerosol eller andre atomiserbare formuleringer eller tørrpulverformuleringer.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer (A) en forbindelse med formel I i inhalerbar form, for eksempel i en aerosol eller annen atomiserbar sammensetning eller i inhalerbart partikulært materiale, for eksempel mikronisert form, (B) et inhalerbart medikament som innbefatter en forbindelse med formel I i inhalerbar form; (C) et farmasøytisk produkt som innbefatter en forbindelse med formel I i inhalerbar form tilknyttet en inhaleringsanordning; og (D) en inhalerbar anordning som inneholder en forbindelse med formel I i inhalerbar form.
Doseringene av forbindelser med formel I som anvendes ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse vil selvfølgelig avhenge av for eksempel den bestemte tilstanden som skal behandles, den ønskede effekten og administrasjonsmodusen. Generelt er egnede daglige doseringer for administrasjon ved inhalering i størrelsesorden 0,005 til 10 mg, mens egnede daglige doser for oral administrasjon er i størrelsesorden 0,05 til 100 mg.
Foreliggende oppfinnelse vil bli illustrert ved følgende eksempler.
EKSEMPLER 1 -101
Forbindelsene med formel I og deres fremgangsmåter for fremstilling er vist i følgende tabell, hvori Et betegner etyl og n-Bu betegner n-butyl, og fremgangsmåtene vil bli beskrevet senere. I eksemplene nr. 34 og 45 er metylgruppen i 16-posisjonen i beta-konfigurasjon; i alle andre eksemplene er den i alfa-konfigurasjon.
FREMGANGSMÅTE A
Trinn 1
(6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoksy-6-fluor-^ okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3 .H.-cyklopenta[a]pentantren-17-karboksylsyre (50 g) løses i diokan (500 ml). HCl-gass bobles gjennom løsningen i 15 minutter og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur. Etter 4 timer blir det
resulterende presipitatet samlet ved filtrering og vasket med metanol. Det urene produktet kokes i metanol og filtreres varmt. Filtratet fordampes som gir (6S,9R, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9-klor-6-fluor-11,17-dihydroksy-10,13,16-tirmetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a] fenantren-17-karboksylsyre. Utvalgte <!>H-NMR signaler (d6-DMSO) 8 6,10 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 7,25 (1H, d).
Trinn 2
Produktet i trinn 1 (250 mg) løses i pyridin (1,5 ml) og tilsettes til 4-metyl-1,2,3-tiadiazol-5-karbonylklorid (108 mg). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer og deretter tilsettes dråpevis til 6N HC1. Det resulterende presipitatet samles opp ved filtrering og tørkes som gir 4-metyl-[l,2,3]tiadiazol-5-karboksylsyre (6S,9R, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-17-karboksy-9-klor-6-fluor-11 -hydroksy-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta-[a]enantren-17-yl ester. HPLC retensjonstid 0,849 minutter; HPLC betingelser: Zorbax høyoppløsningskolonne, A = 0,1% trifluoreddiksyre (TFA) i vann, B = 0,1% TFA i acetonitril, gradient 30 til 95% B i A i 1 minutter ved 4 ml/min., 50°C.
Trinn 3
Produktet i trinn 2 (326 mg) løses i dimetylformamid (DMF, 0,5 ml) og tetrahydrofuran (THF, 1 ml). l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 101 mg) tilsettes fulgt av dimetylsulfat (84 mg). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer og fordeles deretter mellom vann og diklormetan (DCM). Det organiske sjiktet tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Forbindelsen renses ved flash-kromatografi på silikagel eluert med heksan-etylacetat (1:1) som gir 4-metyl-[l,2,3]tiadiazol-5-karboksylsyre (6S,9R, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9-klor-6-fluor-11 -hydroksy-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester.
FREMGANGSMÅTE Bl
Trinn 1
(6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoksy-6-fluor-17-hydroksy-10,13,16-tirmetyl-3-okso-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-karboksylsyre (5 g) løses i pyridin (15 ml) og avkjøles til 0°C. 2-furoylklorid (1,82 g) tilsettes og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur. Etter 2 timer blir reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt under kraftig røring til en løsning av 6M HC1. DCM tilsettes, fasene separeres og den organiske fasen vaskes med vann og saltvann. Etter tørking over magnesiumsulfat gir fordampning furan-2-karboksylsyre (6S,9R, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,11 -epoksy-6-fluor-17-karboksy-l 0,13,16-tirmetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl
ester. Utvalgte 'H-NMR signaler (CDC13) 8 6,30 (1H, dd), 6,5 (2H, m), 6,55 (1H, d), 7,20-7,65 (m, 2H).
Trinn 2
Produktet fra trinn 1 (6,20 g) løses i etylacetat (100 ml). DBU (2,20 g) og dimetylsulfat (1,83 g) tilsettes sekvensielt. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer og fordeles deretter mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet vaskes med vann og saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisasjon fra metanol gir furan-2-karboksylsyre (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoksy-6-fluor-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. Utvalgte 'H-NMR signaler (CDCI3) 8 3,75 (3H, s), 6,30 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (2H, m) 7,15 (1H, d), 7,60 (lH,d).
Trinn 3
Produktet i trinn 2 (4,5 g) løses i toluen (150 ml). HCl-gass bobles gjennom løsningen i 15 minutter og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 6 timer. Løsemidlet fordampes og det urene produktet krystalliseres fra isopropanol som gir furan-2-karboksylsyre (6S,9R,10S,1 lS,13S,16R,17R)-9-klor-6-fluor-l 1-hydroksy-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a] fenantren-17-yl ester.
FREMGANGSMÅTE B2
Trinn 1
(6S,9S, 1 OS, 11S, 13 S, 16R, 17R)-9,11 -epoksy-6-fluor-17-hydroksy-10,13,16-tirmetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-karboksylsyre (20 g) løses i pyridin (50 ml) og avkjøles til 0°C. 3-metyltiofen-2-karbonylklorid (9,39 g) tilsettes og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur. Etter 2 timer blir reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt under kraftig røring til en løsning av 6M HC1. DCM tilsettes, fasene separeres og den organiske fasen vaskes med vann og saltvann. Etter tørking over magnesiumsulfat blir fordampning etterfulgt av flash-kromatografi på silikagel eluert med DCM-metanol (25:1) som gir 3-metyltiofen-2-karboksylsyre (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoksy-6-fluor-17-karboksy-
10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. Utvalgte <!>H-NMR signaler (CDC13) 5 0,90 (3H, d), 0,95 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,40 (3H, s).
Trinn 2
Produktet fra trinn 1 (11,1 g) løses i etylacetat (200 ml). DBU (4,05 g) og dimetylsulfat (3,36 g) tilsettes sekvensielt og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer og fordeles deretter mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet vaskes med vann
og saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisasjon fra metanol gir 3-metyltiofen-2-karboksylsyre (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoksy-6-fluor-17-metoksykarbonyl-10,13,16-tirmetyl-3-okso-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. Utvalgte 'H-NMR signaler (CDCI3) 8 0,90 (3H, d), 0,92 (3H, s), 1,40 (1H, s), 2,40 (3H, s) 3,65 (3H, s).
Trinn 3
Produktet i trinn 2 (16 g) løses i toluen (250 ml). HCl-gass bobles gjennom løsningen i 15 minutter og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet fordampes og det urene produktet krystalliseres først fra acetonitril og deretter fra isopropanol som gir 3-metyltiofen-2-karboksylsyre (6S,9R,10S,llS,13S,16R,17R)-9-klor-6-fluor-11 -hydroksy-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3 -okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester.
FREMGANGSMÅTE C
Trinn 1
(6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoksy-6-fluor-17-hyo^oksy-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-karboksylsyre (lg) løses i pyridin (5 ml). Cyklopropylkarbonylklorid (330 mg) tilsettes og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur. Etter 2 timer blir løsningen tilsatt under kraftig røring til en løsning av 6M HC1. Det resulterende presipitatet samles opp ved filtrering og tørkes som gir (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoksy-17-cyklopropankarbonyloksy—6-fluor-10,13,16-trimetyl-3 -okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. Utvalgte 1 H-NMR signaler (CDC13) d 6,25 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (1H, d).
Trinn 2
Produktet fra trinn 1 (1,1 g) løses i etylacetat (25 ml). DBU (450 mg) blir tilsatt fulgt av dimetylsulfat (370 mg). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer og fordeles deretter mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet vaskes med vann og saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Det urene produktet krystalliseres fra metanol som gir (6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoksy-17-cyklopropankarbonyloksy-6-fluor-10,13,16-trimetyl-3 -okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl karboksylsyremetylester. Utvalgte 'H-NMR signaler (CDC13) 8 3,65 (3H, s), 6,25 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 6,55 (1H, d).
Trinn 3
Produktet i trinn 2 (500 g) løses i toluen (20 ml). HCl-gass bobles gjennom løsningen i 5 minutter og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 18 timer. Løsemidlet fordampes og det urene produktet krystalliseres fra isopropanol-metanol som gir (6S ,9R, 1 OS, 11S, 13 S, 16R, 17R)-9-klor-17-cyklopropankarbonyloksy-6-fluor-11 - hydroksy-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a] fenantren-17-karboksyls yremetylester.
FREMGANGSMÅTE D
Trinn 1
N,N-diisopropyletylamin (2,3 ml) tilsettes til en avkjølt (0°C) løsning av 5-metyl-pyrazin-2-karboksylsyre (736 mg) i DMF (7 ml), fulgt av 0-(7-azabenzotriazo-l-lyl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU, 2,26 g). Suspensjonen røres ved romtemperatur i 10 minutter og deretter blir en løsning av
(6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoksy-6-fluor-17-hyojoksy-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-karboksylsyre (2 g) i DMF (7 ml) tilsatt. Etter 2 timer blir reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt til en løsning av IM HC1. Produktet samles opp ved filtrering, vaskes gjentagende med vann og saltvann og gir 5-metyl-pyrazin-2-karboksylsyre (6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoksy-6-fluor-17-karboksy-10,13,16-tirmetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl
ester. Utvalgte 'H-NMR signaler (CDC13) 8 0,95 (3H, d), 1,10 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,65 (3H, s).
Trinn 2
Produktet fra trinn 1 (2,50 g) løses i DMF (11 ml) og avkjøles til 0°C. DBU (1,68 g) blir tilsatt, fulgt av dimetylsulfat (953 mg) etter 10 minutter. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer og helles deretter over i vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene vaskes med vann og saltvann og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Fordampning gir 5-metylpyrazin-2-karboksylsyre (6S,9S, 1 OS, 11S, 13 S, 16R, 17R)-9,11 -epoksy-6-fluor-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3 -okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. Observert masse (M+H) 511.
Trinn 3
Produktet i trinn 2 (1,92 g) løses i toluen (100 ml). HCl-gass bobles gjennom løsningen i 90 minutter og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet fordampes, det urene produktet tritureres med varm etanol og tørkes som gir 5-metylpyridin-2-karboksylsyre 6S,9R,10S,1 lS,13S,16R,17R)-9-klor-6-fluor-l 1-hydroksy-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3 -okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester.
FREMGANGSMÅTE E
Trinn 1
N,N-diisopropyletylamin (0,508 ml) tilsettes til en avkjølt (0°C) løsning av 5-acetoksyfuran-2-karboksylsyre (258 mg) i DMF (1 ml), fulgt av HATU (556 mg). Suspensjonen røres ved romtemperatur i 10 minutter og deretter blir en løsning av (6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoksy-6-fluor-17-hydroksy-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-karboksylsyre (500 mg) i DMF (1 ml) tilsatt. Etter 2 timer blir reaksjonsblandingen sakte tilsatt til en løsning av 0,2M HC1 og ekstrahert med DCM. Den organiske fasen vaskes med vann og saltvann, tørkes deretter over magnesiumsulfat og fordampes som gir 5-acetoksyfuran-2-karboksylsyre (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoksy-6-fluor-17-karboksy-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. TLC Rf 0,5 (10:1 DCM-metanoleluering).
Trinn 2
Produktet fra trinn 1 (721 mg) løses i etylacetat (25 ml). DBU (242 mg) blir tilsatt, fulgt av dimetylsulfat (201 mg) og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer og fortynnes deretter med 0,2M HC1. Den organiske fasen vaskes med vann og saltvann og tørkes deretter over magnesiumsulfat og fordampes. Rensing med flash-kromatografi på silikagel eluert med heksan-etylacetat (2:1) gir 5-acetoksyfuran-2-karboksylsyre (6S,9S,10S,1 lS,13S,16R,17R)-9,ll-epoksy-6-fluor-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. Utvalgte 1 H-NMR signaler (CDC13) 6 0,96 (3H, d), 0,98 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,76 (3H, s).
Trinn 3
Produktet i trinn 2 (555 mg) løses i metanol (100 ml) og 2M metanolisk natriumhydroksid (1 ml) tilsettes. Etter 1 time blir løsemidlet fordampet av og residuet fordeles mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Rensing ved flash-kromatografi eluert med heksan-etylacetat (1:1) gir 5-hydroksyfuran-2-karboksylsyre (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoksy-6-fluor-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. TLC Rf 0,25 (l:lheksan-etylacetateluering).
Trinn 4
Produktet i trinn 3 (250 mg) løses i toluen (10 ml) og dioksan (10 ml). HC1 gass bobles gjennom løsningen i 10 minutter og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet fordampes og det urene produktet renses ved flash-kromatografi på silikagel eluert med heksan-etylacetat (1:1), deretter tritureres produktet med eter som gir 5-hydroksyfuran-2-karboksylsyre (6S,9R,10S,1 lS,13S,16R,17R)-9-klor-6-fluor-l 1-hydroksy-17-metoksykarbonyl-10,13,16-tirmetyl-3 -okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester.
FREMGANGSMÅTE F
Trinn 1
(6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoksy-6-fluor-17-h^^ okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenaiitren-17-karboksylsyre omdannes ved en fremgangsmåte analogt med trinn 1 i fremgangsmåte D til 3-acetoksy-benzosyre (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoksy-6-fluor-17-karboksy-10,13J6-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. HPLC retensjonstid 0,762 minutter, betingelser som for fremgangsmåte A.
Trinn 2
Produktet fra trinn 1 omdannes ved en fremgangsmåte analog med trinn 2 i fremgangsmåte D til 3-acetoksybenzosyre (6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoksy-6-fluor-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. Observert masse 552 (M+).
Trinn 3
Produktet i trinn 2 omdannes ved en fremgangsmåte analog med trinn 3 i fremgangsmåte E til 3-hydroksybenzosyre (6S,9R,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoksy-6-fluor-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3 -okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. Observert masse 510 (M+).
Trinn 4
Produktet i trinn 3 omdannes ved en analog fremgangsmåte med trinn 4 i fremgangsmåte E til 3-hydroksybenzosyre (6S,9R,10S,llS,13S,16R,17R)-9-klor-6-fluor-11 -hydroksy-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3 -okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester.
FREMGANGSMÅTE G
Trinn 1
(6S,9S, 1 OS ,11S, 13S,16R,17R)-9,1 l-epoksy-6-fluor-l 7-hydroksy-l 0,13,16-tirmetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-l 7-karboksylsyre omdannes ved en fremgangsmåte analogt med trinn 1 i fremgangsmåte D til 4-metylaminobenzosyre (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoksy-6-fluor-17-karboksy-10,13,16-tirmetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[cc]fenantren-17-yl ester. HPLC retensjonstid 0,728 minutter, betingelser Max RP høyoppløselig kolonne, A = 0,05% TFA i vann, B = 0,105% TFA i acetonitril, gradient 30 til 95% B i A i et minutt ved 4 ml/min., 50°C.
Trinn 2
Produktet fra trinn 1 omdannes ved en fremgangsmåte analog med trinn 2 i fremgangsmåte D til 4-metylaminobenzosyre (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluor-17-metoksykarbonyl-10,13,16-tirmetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. Observert masse 523 (M+).
Trinn 3
Produktet i trinn 2 (42 mg) løses i DCM (1 ml) og DBU (66 mg) tilsettes fulgt av 5 minutter senere av metansulfonylklorid (114 mg). Reaksjonsblandingen varmes til refluks over natten hvoretter løsemidlet fordampes og residuet tas over i DMF. Løsningen tilsettes dråpevis til IM HC1 og det resulterende faste stoffet samles opp ved filtrering og tørkes som gir 4-(metansulfonylmetlamino)benzosyre (6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoksy-6-fluor-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. Observert masse 601 (M+).
Trinn 4
Produktet i trinn 3 (35 mg) løses i toluen (10 ml) og HC1 gass bobles gjennom løsningen i 5 minutter før røring ved romtemperatur i 16 timer. Det resulterende faste stoffet samles opp ved filtrering og tørkes som gir 4-(metansulfonylmetylamino)-benzosyre
(6S,9R,10S,llS,13S,16R,17R)-9-klor-6-fluor-ll-hyM 10,13,16-trimetyl-3-okso-6J,8,94041J2,13,14,15,16J7-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester.
FREMGANGSMÅTE H
Trinn 1
Natriumhydrid (60% disperson i mineralolje, 241 mg) tilsettes til en suspensjon av tereftalsyre (1 g) i DMF (5 ml), fulgt av etter 5 minutter tilsetting av 2-(trimetylsilyl)etoksy-metylklorid (0,998 g). Etter 2 timer blir reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt til vann og det resulterende faste stoffet samles opp ved filtrering og tørket. Rensing ved fiash-kolonnekromatografi på silikagel, eluert med etylacetat gir tereftalsyre mono-(2-tirmetylsilyletoksymetyl)ester. HPCL-retensjonstid 0,879 minutter, betingelser som for fremgangsmåte G.
Trinn 2
(6S,9S, 1 OS, 11 S,l 3S, 16R, 17R)-9,11 -epoksy-6-fluor-l 7-hydroksy-l 0,13,16-tirmetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-karboksylsyre omdannes ved en fremgangsmåte analog med trinn 1 i fremgangsmåte D til tereftalsyre mono-(2-trimetylsilyletoksymetyl) ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11 -epoksy-6-fluor-17-karboksy-10,13,16-tirmetyl-3 -okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. HPLC-retensjonstid 1,046 minutter, betingelser som for fremgangsmåte G.
Trinn 3
Produktet i trinn 2 omdannes ved en fremgangsmåte analog med fremgangsmåte D til trimetylsilyletoksymetyl) ester (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,1 l-epoksy-6-fluor-17-metoksykarbonyl-10,13,16-tirmetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. HPLC-retensjonstid 1,055 minutter, betingelser som for fremgangsmåte G.
Trinn 4
Produktet i trinn 3 (320 mg) løses i toluen (10 ml) og HC1 gass bobles gjennom løsningen i 5 minutter før røring ved romtemperatur i 16 timer. Det resulterende faste stoffet samles opp ved filtrering, tritureres med DCM og tørkes som gir tereftalsyre (6S.9R, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9-klor-6-lfuor-l 1-hydroksy-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. Observert masse 575,1 (M+).
Trinn 5
Produktet i trinn 4 (24 mg) løses i DMF (0,5 ml). DBU (8 mg) tilsettes fulgt av DMS (7 mg) og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingn tilsettes dråpevis til IM HC1 og det resulterende faste stoffet samles opp ved filtrering og tørkes som gir tereftalsyre 1 -metyl-4-[(6S,9S, 1 OS, 11S, 13 S, 16R, 17R)-9,11 -epoksy-6-fluor-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3 -okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-l7-yl ester.
FREMGANGSMÅTE I
Trinn 1
(6S.9S, 1 OS, 11S, 13S, 16R, 17R)-9,1 l-epoksy-6-fluor-l 7-hydroksy-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ct] fenantren-17-karboksylsyre omdannes ved en fremgangsmåte analogt med trinn 1 i fremgangsmåte D til 4-(tert-butoksykarbonylamino)benzosyre (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoksy-6-fluor-17-karboksy-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,ll, 12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. HPLC retensjonstid 0,873 minutter, betingelser som for fremgangsmåte G.
Trinn 2
Produktet fra trinn 1 omdannes ved en fremgangsmåte analog med trinn 2 i fremgangsmåte D til 4-(tert-butoksykarbonylamino)benzosyre
(6S,9S,10S,llS,13S,16R,17R)-9,ll-epoksy-6-fluor-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3-okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a]fenantren-17-yl ester. Observert masse 609,7 (M+).
Trinn 3
Produktet i trinn 2 (510 mg) løses i 150 ml toluen og HC1 gass bobles gjennom løsningen i 5 minutter før røring ved romtemperatur i 48 timer. Løsemidlet fordampes og det urene produktet krystalliseres fra etylacetat-cykloheksan som gir 4-aminobenzosyre (6S,9R,10S,1 lS,13S,16R,17R)-9-klor-6-fluor-l 1-hydroksy-17-metoksykarbonyl-10,13,16-trimetyl-3 -okso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a] fenantren-17-yl monoester.
Claims (15)
1.
Forbindelse, karakterisert ved formelen
hvor R er en monovalent cyklisk organisk gruppe som har fra 3 til 15 atomer i ringsystemet.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er C3-C6-cykloalkyl.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er en minst delvis mettet heterocyklisk gruppe som har 5 til 10 ringatomer, hvor et eller flere av disse er ringheteroatomer utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
4.
Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R er er 5-leddet heterocyklisk gruppe som har et ringheteroatom.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er fenyl eller naftyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra halogen, hydroksyl, Ci-C4-acyloksy, cyano, Ci-C4-alkyl, halo-Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, amino, Ci-C4-alkylamino, di-(Ci-C4-alkyl)amino, Ci-C4-acylamino, C1-C4-acyl(C i -C4-alkyl)amino, C i -C4-alkylsylfonyl(C i -C4-alkyl)amino, C i -C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkyltio eller 5-leddet N-heterocyklyl.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er en heteroycklisk aromatisk gruppe som har en 5-leddet heterocyklisk ring med et, to eller tre ringheteroatomer utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor den heterocykliske ringen er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter utvalgt fra halogen, Ci-C4-akyl, halo-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-alkyltio, cyano eller hydroksy- Ci-C4-akyl, og den heterocykliske ringen er eventuelt sammensmeltet til en benzenring.
7.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er en heteroycklisk aromatisk gruppe som har en 6-leddet heterocyklisk ring med et eller to ringheteroatomer, den heterocykliske ringen er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter utvalgt fra halogen, cyano, hydroksyl, Ci-C4-acyloksy, amino, C1-C4-alkylamino, di-(Ci-C4-alkyl)amino, Ci-C4-alkyl, hydroksy- Ci-C4-akyl, halo-(Ci-C4-alkyl Ci-C4-alkoksy, eller Ci-C4-akyltio, og den heterocykliske ringen er eventuelt sammensmeltet til en benzenring.
8.
Forbindelse, karakterisert ved formell
hvor den indikerte 16-metylgruppen har alfa-konfigurasjon og R er 5-metyl-2-tienyl, N-metyl-2-pyrrolyl, cyklopropyl, 2-furyl, 3-metyl-2-furyl, 3-metyl-2-tienyl, 5-metyl-3-isoksazolyl, 3,5-dimetyl-2-tienyl, 2,5-dimetyl-3-furyl, 4-metyl-2-furyl, 4-(dimeetylamino)fenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 2-pyridyl, 4-pyrimidyl eller 5-metyl-2-pyrazinyl eller den indikerte 16-metylgruppen har beta-konfigurasjon og R er cyklopropyl.
9.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at R inneholder en basisk gruppe og forbindelsen er i form av et syreaddisjonssalt.
10.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at den er i kombinasjon med en annen legemiddelsubstans som er en bronkodilator eller et anti-inflammasjonsmiddel, særlig en beta-2-adrenergisk reseptoragonist.
11.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at den anvendes som et farmasøytisk middel.
12.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10 for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammasjonstilstand.
13.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den som aktiv ingrediens innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer derfor.
14.
Fremgangsmået for fremstilling av forbindelser med formel I som innbefatter (A) omdannelse av en karboksylsyre med formel
hvor R er en monovalent cyklisk organisk gruppe, eller et esterdannende funksjonelt derivat derav, til metylesteren derav; eller (B) hydroklorering av en forbindelse med formel
hvor R er en monovalent cyklisk organisk gruppe.
15.
Forbindelse, karakterisert ved formel II eller III som angitt i krav 14.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0015876.6A GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | Organic compounds |
| PCT/EP2001/007249 WO2002000679A2 (en) | 2000-06-28 | 2001-06-26 | 9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.-hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20026253D0 NO20026253D0 (no) | 2002-12-27 |
| NO20026253L NO20026253L (no) | 2003-02-18 |
| NO324055B1 true NO324055B1 (no) | 2007-08-06 |
Family
ID=9894607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20026253A NO324055B1 (no) | 2000-06-28 | 2002-12-27 | Organiske forbindelser |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6921757B2 (no) |
| EP (1) | EP1299409B1 (no) |
| JP (1) | JP4065399B2 (no) |
| KR (1) | KR100483865B1 (no) |
| CN (1) | CN1214038C (no) |
| AR (1) | AR030707A1 (no) |
| AT (1) | ATE292639T1 (no) |
| AU (2) | AU2001283891B2 (no) |
| BR (1) | BR0112068A (no) |
| CA (1) | CA2412541C (no) |
| CZ (1) | CZ302513B6 (no) |
| DE (1) | DE60109931T2 (no) |
| EC (1) | ECSP014101A (no) |
| ES (1) | ES2240499T3 (no) |
| GB (1) | GB0015876D0 (no) |
| HK (1) | HK1055974A1 (no) |
| HU (1) | HUP0300783A3 (no) |
| IL (2) | IL153703A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02012830A (no) |
| MY (1) | MY129523A (no) |
| NO (1) | NO324055B1 (no) |
| NZ (1) | NZ523194A (no) |
| PE (1) | PE20020179A1 (no) |
| PL (1) | PL207722B1 (no) |
| PT (1) | PT1299409E (no) |
| RU (1) | RU2277100C2 (no) |
| SK (1) | SK286690B6 (no) |
| TW (1) | TWI232868B (no) |
| WO (1) | WO2002000679A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200300202B (no) |
Families Citing this family (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| CO5310534A1 (es) | 2000-08-05 | 2003-08-29 | Glaxo Group Ltd | Nuevos derivados de androstano anti-inflamatorios |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| CA2445839A1 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
| WO2002100879A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Glaxo Group Limited | Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives |
| GB0125259D0 (en) * | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2003042229A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids |
| GB0127160D0 (en) * | 2001-11-12 | 2002-01-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2003048181A1 (en) * | 2001-12-01 | 2003-06-12 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
| AU2003202044A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-09-09 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
| WO2003062259A2 (en) * | 2002-01-21 | 2003-07-31 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
| GB0202216D0 (en) * | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| JP2005522442A (ja) * | 2002-02-04 | 2005-07-28 | グラクソ グループ リミテッド | 非晶質フルチカゾン２−フロエート、その医薬組成物およびその結晶非溶媒和形態への変換 |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) * | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0217504D0 (en) * | 2002-07-29 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1592422A2 (en) * | 2003-02-11 | 2005-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and inhibitors of tnf alpha synthesis or action |
| TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0316290D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7507745B2 (en) | 2004-02-20 | 2009-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins |
| WO2005089718A2 (en) | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102004025985A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| DE102004025966A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE517908T1 (de) | 2005-01-10 | 2011-08-15 | Glaxo Group Ltd | Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
| BRPI0614290A2 (pt) | 2005-08-08 | 2011-03-22 | Argenta Discovery Ltd | derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos |
| PL2532679T3 (pl) | 2005-10-21 | 2017-09-29 | Novartis Ag | Ludzkie przeciwciała przeciwko IL13 i zastosowania terapeutyczne |
| GB0523656D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523654D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0603783D0 (en) * | 2006-02-24 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0710573A2 (pt) | 2006-04-21 | 2012-02-28 | Novartis Ag | compostos orgánicos, usos e processos para a preparação dos referidos compostos, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| KR20090030347A (ko) | 2006-07-19 | 2009-03-24 | 아스트라제네카 아베 | 신규 트리시클릭 스피로피페리딘 화합물, 이들의 합성 및 이들의 케모킨 수용체 활성의 조절제로서의 용도 |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| EP1894568A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-05 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases |
| CN101516885A (zh) | 2006-09-29 | 2009-08-26 | 诺瓦提斯公司 | 作为pi3k脂质激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物 |
| TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| JP4604129B2 (ja) | 2006-12-19 | 2010-12-22 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体 |
| AU2007342223B2 (en) | 2007-01-10 | 2011-02-24 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| AU2008214214B2 (en) | 2007-02-09 | 2011-09-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| KR20100005730A (ko) | 2007-05-07 | 2010-01-15 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물 |
| PT2444120T (pt) | 2007-12-10 | 2018-01-03 | Novartis Ag | Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac |
| EP2231642B1 (en) | 2008-01-11 | 2013-10-23 | Novartis AG | Pyrimidines as kinase inhibitors |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| CN102089304A (zh) | 2008-05-13 | 2011-06-08 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的奎宁环衍生物 |
| JP5607032B2 (ja) | 2008-05-27 | 2014-10-15 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | フェノキシピリジニルアミド誘導体およびｐｄｅ４仲介疾患状態におけるその使用 |
| EP2300010B1 (en) | 2008-06-10 | 2015-03-04 | Novartis AG | Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers |
| WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
| NZ594157A (en) | 2008-12-30 | 2013-07-26 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders |
| JP2012516345A (ja) | 2009-01-29 | 2012-07-19 | ノバルティス アーゲー | 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール |
| JP2012528140A (ja) * | 2009-05-29 | 2012-11-12 | ファイザー・リミテッド | 新規なグルココルチコイド受容体アゴニスト |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| CA2770873A1 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
| SG10201404886PA (en) | 2009-08-17 | 2014-10-30 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| BR112012008061A2 (pt) | 2009-08-20 | 2016-03-01 | Novartis Ag | compostos de oxima heterocíclica |
| AU2010310449A1 (en) | 2009-10-22 | 2012-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| GB0918922D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminopyridine derivatives |
| GB0918924D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Azaindole derivatives |
| GB0918923D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminothiazole derivatives |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| PH12013501758A1 (en) | 2011-02-25 | 2013-10-14 | Irm Llc | Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
| JP6165733B2 (ja) | 2011-09-16 | 2017-07-19 | ノバルティス アーゲー | Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| US9034879B2 (en) | 2011-09-16 | 2015-05-19 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of CF |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| US9174994B2 (en) | 2011-11-23 | 2015-11-03 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| AU2013243097A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-10-09 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
| WO2014198909A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
| CA2945212A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| CN106458966B (zh) | 2014-04-24 | 2019-05-07 | 诺华股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物 |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| AU2015294889B2 (en) | 2014-07-31 | 2018-03-15 | Novartis Ag | Combination therapy |
| AU2016209930A1 (en) | 2015-01-20 | 2017-07-13 | Novartis Ag | Application unlock using a connected physical device and transfer of data therebetween |
| ES2897697T3 (es) | 2015-07-03 | 2022-03-02 | Novartis Ag | Inhalador adaptado para leer información almacenada en un medio de almacenamiento de datos de un recipiente |
| CN108129537B (zh) * | 2017-12-19 | 2022-03-01 | 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 | 一种糖皮质激素异构体及其制备方法和用途 |
| KR20220019015A (ko) | 2019-06-10 | 2022-02-15 | 노파르티스 아게 | Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체 |
| CA3146109A1 (en) | 2019-08-28 | 2021-03-04 | Novartis Ag | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| US3528080A (en) * | 1968-04-01 | 1970-09-08 | Gen Motors Corp | Carburetor flow test method |
| GB1384372A (en) * | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| NL7502252A (nl) * | 1974-02-27 | 1975-08-29 | Pierrel Spa | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmid- del met anti-inflammatoire werking, gevormd ge- neesmiddel verkregen volgens deze werkwijze alsmede werkwijze voor het bereiden van in het geneesmiddel gebruikte nieuwe steroiden. |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| ATE8790T1 (de) * | 1981-02-02 | 1984-08-15 | Schering Corporation | Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| PE44995A1 (es) | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
| JPH08291072A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
| JPH08291073A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 医薬品組成物及びその製造方法 |
-
2000
- 2000-06-28 GB GBGB0015876.6A patent/GB0015876D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-20 EC EC2001004101A patent/ECSP014101A/es unknown
- 2001-06-26 MY MYPI20013015A patent/MY129523A/en unknown
- 2001-06-26 DE DE60109931T patent/DE60109931T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 ES ES01962783T patent/ES2240499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 MX MXPA02012830A patent/MXPA02012830A/es active IP Right Grant
- 2001-06-26 CZ CZ20024203A patent/CZ302513B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 NZ NZ523194A patent/NZ523194A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 RU RU2003100504/04A patent/RU2277100C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 KR KR10-2002-7017949A patent/KR100483865B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 PE PE2001000620A patent/PE20020179A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-26 WO PCT/EP2001/007249 patent/WO2002000679A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-26 AU AU2001283891A patent/AU2001283891B2/en not_active Ceased
- 2001-06-26 EP EP01962783A patent/EP1299409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 TW TW090115444A patent/TWI232868B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 PT PT01962783T patent/PT1299409E/pt unknown
- 2001-06-26 US US10/312,021 patent/US6921757B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 PL PL358428A patent/PL207722B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 HU HU0300783A patent/HUP0300783A3/hu unknown
- 2001-06-26 AU AU8389101A patent/AU8389101A/xx active Pending
- 2001-06-26 BR BR0112068-9A patent/BR0112068A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 AR ARP010103032A patent/AR030707A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-26 CA CA002412541A patent/CA2412541C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 JP JP2002505801A patent/JP4065399B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 SK SK1813-2002A patent/SK286690B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 AT AT01962783T patent/ATE292639T1/de active
- 2001-06-26 IL IL15370301A patent/IL153703A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-26 CN CNB018117430A patent/CN1214038C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-26 IL IL153703A patent/IL153703A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-27 NO NO20026253A patent/NO324055B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-08 ZA ZA200300202A patent/ZA200300202B/xx unknown
- 2003-10-22 HK HK03107633A patent/HK1055974A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324055B1 (no) | Organiske forbindelser | |
| AU2001283891A1 (en) | 9.Alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group | |
| JP5097129B2 (ja) | 新規１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン | |
| AU2005270314A1 (en) | Pyrazole derivatives for treating conditions mediated by activation of the adenosine A2b or A3 receptor | |
| EP1554303B1 (en) | Polymorph b of a known thiophenecarboxylic acid dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrenyl ester | |
| AU2005261869B2 (en) | Glucocorticoid 16alpha, 17.alpha.-isoxazolidines as anti-inflammatory agents | |
| US20110144323A1 (en) | Amorphous and crystalline forms of smilagenin and its hydrates | |
| AU2007202962A1 (en) | Polymorphis of a known thiophenecarboxylic acid dodecahydrocyclopenta (A) phenanthrenyl ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |