WO2004048326A1

WO2004048326A1 - ４−ヒドロキシピペリジン誘導体を有効成分とする呼吸器疾患治療剤

Info

Publication number: WO2004048326A1
Application number: PCT/JP2003/015005
Authority: WO
Inventors: Yasushige Akada; Kazuyuki Matsuura
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-11-25
Filing date: 2003-11-25
Publication date: 2004-06-10
Also published as: AU2003302416A1; US20060040985A1; ATE522502T1; EP1568688B1; JPWO2004048326A1; EP1568688A1; EP1568688A4; JP4544999B2; CA2507509A1; US7494987B2

Description

明細書

4—ヒドロキシピペリジン誘導体を有効成分とする呼吸器疾患治療剤技術分野

本発明は、 4ーヒドロキシピペリジン誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び/または治療剤、とりわけ鎮晐剤に関する。また、本発明は新規な 4ーヒドロキシピぺリジン誘導体またはその塩、その製造方法、およぴ該誘導体の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、特に呼吸器疾患治療剤、とりわけ鎮晐剤に関する。技逝

呼吸器とは、呼吸に関係している臓器および組織の総称であり、必要な酸素を取り入れ、物質代謝の結果生じた炭酸ガスを排出するという生命維持のために重要な働きを行っている。

呼吸器疾患のうち、咳嗽症状を呈する代表的な疾患として、例えば肺瘅、癌性リンパ管症、肋骨骨折、自然気胸、かぜ症候群、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫症、塵肺、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、気管支喘息、肺塞栓、肺梗塞症などが挙げられる。

晐は、深い吸気によって肺が拡張し、喉門が閉じ、次いで呼吸筋の強い収縮により肺内圧が高まり、突然喉頭筋が弛緩して喉門が開き空気が急速に呼出される現象をいう。このとき気道内の分泌物が吐き出される。気道粘膜に分泌物、異物がたまったり、胸膜、肺、横隔膜などに異常があると、そこからの刺激が延髄の後側部にある晐中枢に達し、反射的に晐発作が起こる（最新薬理学、 1 0 . 3鎮咳薬、藤野澄子、 1 9 9 0年、講談社）。咳の原因の主なものは、気道粘膜からの分泌過剰、煙おょぴガスなどの化学的刺激、異物、気道の炎症、アレルギー反応、胸腔内腫瘍などによる気管支の圧迫、心因性などである。この咳症状の悪化および慢性化は、呼吸筋のエネルギーを消費させて体力を消耗させ、基礎疾患の回復を妨げる結果となる。

鎮晐薬には、晐中枢を遮断することにより鎮咳作用を発揮する中枢性鎮晐薬と末梢の晐受容体への刺激を軽減することにより鎮咳作用を発揮する末梢性鎮咳薬がある。リン酸コディンを代表とする中枢性鎮咳薬は、一般的に切れ味は良いが、副作用として呼吸抑制、便秘、悪心、嘔吐、頭痛、眠気、発疹などが起こる。また、反復使用により耐性、依存性が生じることも知られている。メチルエフエドリンを代表とする末梢性鎮晐薬は、軽度の鎮晐作用しか発揮できない。近年、ォピオイド δ受容体に選択的な拮抗薬が鎮晐薬として開発されているようであるが、 δ受容体は精神および情動行動に深く関わっていることが示唆されており、副作用が懸念される（ネーチヤ一 ·ジェネティックス（N a t . G e n e t . ) 2 5巻、 2号、 1 9 5頁、 2 0 0 0年）。従って、より効果が高く副作用の少なぃ鎮咳薬が求められている。

4ーヒドロキシピペリジン誘導体としては、ウェジ（H u e g i ) らが論文（ジヤーナル 'ォブ · メディシナル ' ケミストリー（ J . M e d . C h e m. ) 2 6卷、 4 2頁、 1 9 8 3年）に、鎮痛活性を有する化合物を報告しているが、これらの化合物はオビエート受容体に親和性を持つモルヒネ様の中枢性鎮痛薬であり、本発明化合物とは構造が異なる。また、国際公開 WO O 0 / 6 1 5 5 7号公報に抗不整脈作用を有する 4ーヒドロキシピペリジン誘導体、及ぴ国際公開 WO 0 0 / 6 1 5 5 8号公報にニューロパシー性疼痛治療剤として有用な 4ーヒドロキシピペリジン誘導体が、ナトリウムチャネルに作用し、一過性のナトリウム電流に比して選択的に持続性ナトリゥム電流を抑制する物質として開示されているが、本発明化合物とは構造が異なっている。

4一（フエノキシメチル）ピぺリジン一 4—オール誘導体については、特開昭 6 0 - 1 6 3 8 6 1号公報に、抗抑うつ、. 抗不整脈あるいは血圧降下作用を有するァリールォキシメチルビベリジノール誘導体として開示があるが、本発明化合物とは構造が異なっており、鎮咳作用についての開示はない。また、国際公開 W 0 9 3 / 0 2 0 5 2号公報に、抗虚血剤としての 2— （ 4—ヒドロキシピペリジノ）一 1一アル力ノール誘導体が開示されているが、本発明化合物とは基本的な構造が異なっており、鎮咳作用についての開示がない。

国際公開 WO 0 0 / 0 6 5 4 5号公報に、ノシセプチン受容体のァゴニストとして鎮晐作用を有するピペリジン誘導体が記載されているが、本発明化合物とは構造が異なっている。

国際公開 WO O 0 / 0 6 5 4 4号公報に、タキキュン拮抗作用を有する環状ァミン誘導体（ピペリジン誘導体）が記載されている。また、この誘導体は、タキキュンが関与する喘息、 B亥、疼痛などに使用可能であることが記載されているが、本発明化合物が特定の置換基を有する点で構造が異なっている。

また、 WO 0 2 / 2 2 5 7 2号公報には、ドパミン ·セ口トニンもしくはノルェピネフリン受容体やトランスポーターの調整作用を有する 3—置換ァゼチジン誘導体、 3—置換ピロリジン誘導体、或いは 3—置換ピぺリジン誘導体が開示されており、不安、鬱、勃起不全、アルツハイマー病、精神病、尿失禁、ニューロパシー性疼痛等として有用であることが記載されているが、鎮晐作用について開示はない。

医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、長期にわたる安全性が要求される。さらに吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリァを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリア一、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されなレ、。安全域がより広く、薬物動態学的特性により優れた薬剤が望まれている。

呼吸器疾患治療薬についてもこれら医薬品開発上の総合的課題は常にある。そして、呼吸器疾患治療薬、例えば、鎮咳薬については、加えて、先述した現在用いられている中枢性鎮咳薬、末梢性鎮咳薬或いはオビオイド δ受容体に選択的な拮抗薬などよりもさらに副作用が少なく、且つ有用性の高い鎮晐薬が求められているのである。発明の開示

本発明の課題は、優れた鎮晐作用を有し、副作用の少ない安全性の高い新規な化合物を提供することである。また、それらの製造方法、それらを含有する医薬及び医薬組成物を提供することである。特に、前述のような従来技術における問題点、より具体的に言えば、中枢性鎮晐薬が有する呼吸抑制、便秘、悪心、嘔吐、頭痛、眠気、発疹などの副作用或いは反復使用による耐性や依存性等、オビオイド δ受容体に選択的な拮抗薬に懸念される精神および情動行動'に関わる副作用等においても、少なくとも一つ以上克服したヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な薬剤、特に、呼吸器疾患の予防及び/. ,または治療剤、とりわけ鎮咳剤を提供することである。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく、優れた鎮咳作用を有し、安全性が高い薬剤を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、 4—ヒドロキシピペリジン誘導体およびその塩が、クェン酸誘発モルモット咳嗽モデルにおいて鎮咳作用を有すること、さらに副作用が少なく、安全性が高いことを見出し、本発明を完成した。本発明の第 1 態様は、下記式（I )

(式中、 Αは基： L一 W ( Lは結合またはメチレンを表し、 Wは酸素原子、基： S O n ( nは 0から 2の整数を表す）または基：一 N R⁷— ( R⁷は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、 G¹ G²は各々独立して（C H₂) r ( rは 0から 2の整数を表す）を表し、また、 G ¹と G²においてともに r力 S 1を表すとき G¹と G²とが更に低級アルキレン基により架橋されてもよく、 Yは低級アルキレンまたは R⁴で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、 Zは結合、または酸素原子を表し、また Zが結合を表す時 Yはベンゼン環上の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成していてもよく、 R ¹は、ニトロ基、低級アルコキシ力ルポ-ル基、低級アルキル基でモノーもしくはジー置換されていてもよい力ルバモイル基、保護されていてもよ!/、水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい N—ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、 R², R³は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、 R⁴、 R⁵ は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シァノ基または低級アルキルスルホ二ル基を表し、 R⁶は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。但し、 Wが基： S O n ( nは 0から 2の整数を表す）である時には、 R ¹ は-トロ基または保護されていてもよい水酸基である場合を除く。）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び/または治療剤である。第 1の態様において、上記式（I ) で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

R¹は、エトロ基、低級アルコキシカルボ二ル基、低級アルキル基でモノ—もしくはジ一置換されていてもよい力ルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、カルボキシル基であることがより好ましい。

R¹の置換位置は、 Aが結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（4位）であることが好ましい。 R ¹としては、 Aのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましレ、。 R⁴は、シァノ基であることが好ましい。

R⁴の置換位置は、 Zが結合した炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位であることが好ましい。

としては、パラ位に結合したシァノ基であることがより好ましい。

Wは、基：一 N R⁷—であることが好ましレ、。

R⁷は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはェチル基であることがより好ましい。

G G²は、各々 n = 0または 1である場合が好ましい。

本発明の第 2の態様は、前記式（I ) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮晐剤である。

本発明の第 3の態様は、前記式（I ) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乾性咳嗽改善剤である。

第 2及び第 3の態様において、上記式（I ) で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせは、第 1の態様と同じである。本発明の第 4の態様は、下記式（II)

(式中、 A'は基： L— W' ( Lは結合またはメチレンを表し、 W'は酸素原子または基： — N R⁷— （R⁷は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、 Yは低級アルキレンまたはで置換されていてもよいベンジリデン基を表し、 Zは結合、または酸素原子を表し、また Zが結合を表す時 Yはベンゼン環上の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成していてもよく、 R ¹は、ニトロ基、低級ァルコキシカルボュル基、低級アルキル基でモノ一もしくはジ—置換されていてもよい力ルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい N—ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、 R², R³は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハ口ゲンで置換されていてもよ!/、低級アルコキシ基またはェト口基を表し、 R R⁵は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シァノ基または低級アルキルスルホ -ル基を表し、 R⁶は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。但し、 R², R³が同時に水素原子である時には、 R ¹は保護されていてもよい N—ヒドロキシカルバモイル基、または保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基である場合に限られ、或いは W'が基：一 N R⁷—である時には、 R ¹は保護されていてもょレ、水酸基または保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキルである場合を除く。）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である。第 4の態様において、上記式（II) で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

R¹は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ一もしくはジ一置換されていてもよい力ルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、カルボキシル基であることがより好ましい。

R¹の置換位置は、 A'が結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、八ラ位が挙げられ、パラ位（4位）であることが好ましい。

R¹としては、 A'のパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましレ、。

R⁴は、シァノ基であることが好ましい。

W'は、基：一 N R⁷—であることが好ましい。

R⁷は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはェチル基であることがより好ましい。本発明の第 5の態様は、前記式（II) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び/または治療剤である。

本発明の第 6の態様は、前記式（II) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮晐剤である。

本発明の第 7の態様は、前記式（II) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乾性咳嗽改善剤である。

第 5、第 6及び第 7の態様において、上記式（II) で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせは、第 4の態様と同じである。本発明の第 8の態様は、下記式（III)

(式中、 Aは基： L _W ( Lは結合またはメチレンを表し、 Wは酸素原子、基： S O n ( nは 0から 2の整数を表す）または基：一 N R⁷— (R⁷は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、 G³は ( C H₂) ra (mは 0または 1 ) を表し、 Yは低級アルキレンまたは R⁴で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、 Zは結合、または酸素原子を表し、また Zが結合を表す時 Yはベンゼン環上の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成していてもよく、 R¹は、ュトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ一もしくはジ—置換されていてもよいカルパモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい N—ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良い力ルポキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、 R², R ³は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、 R⁴、 R⁵は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換され Tいてもよい低級アルコキシ基、シァノ基または低級アルキルスルホ -ル基を表し、 R⁶は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）

で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である。第 8の態様において、上記式（III) で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

R¹は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノーもしくはジー置換されていてもよい力ルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、カルボキシル基であることがより好ましい。

R¹の置換位置は、 Aが結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位、パラ位が挙げられ、パラ位（4位）であることが好ましい。

としては、 Aのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。 R⁴は、シァノ基であることが好ましい。

Wは、基：一 N R⁷—であることが好ましい。

G³は、 m= 0である場合が好ましい。本発明の第 9の態様は、前記式（III) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び/または治療剤である。

本発明の第 1 0の態様は、前記式（III) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤である。

本発明の第 1 1の態様は、前記式（III) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乾性咳嗽改善剤である。

第 9、第 1 0及び第 1 1の態様において、上記式（III) で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせは、第 8の態様と同じである。本発明の第 1 2の態様は、下記式（IV)

(式中、 Aは基： L— W ( Lは結合またはメチレンを表し、 Wは酸素原子、基： S O n ( nは 0から 2の整数を表す）または基：一 N R⁷— (R⁷は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、 Yは低級アルキレンまたは R⁴で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、 Zは結合、または酸素原子を表し、また Zが結合を表す時 Yはベンゼン環上の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成していてもよく、 R¹は、ニトロ基、低級アルコキシカルボ二ル基、低級アルキル基でモノーもしくはジー置換されていてもよい力ルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい N—ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、 R²， R³は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基を表し、 R⁴、 R⁵は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シァノ基または低級アルキルスルホ -ル基を表し、 R⁶は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）

で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である。第 1 2の態様において、上記式（IV) で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

R¹は、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノーもしくはジ—置換されていてもよい力ルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、力ルポキシル基であることがより好ましい。

R¹としては、 Aのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましレ、。

は、シァノ基であることが好ましい。

R⁴としては、パラ位に結合したシァソ基であることがより好ましい。

Wは、基：一 N R⁷—であることが好ましい。

R⁷は、低級アルキル基であることが好ましく、メチル基またはェチル基であることがより好ましい。本発明の第 1 3の態様は、前記式（IV) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及ぴまたは治療剤である。

本発明の第 1 4の態様は、前記式（IV) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮晐剤である。

本発明の第 1 5の態様は、前記式（IV) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乾性咳嗽改善剤である。

第 1 3、第 1 4及び第 1 5の態様において、上記式（IV) で表される化合物において好ましい置換基、またはそれらの組み合わせは、第 1 2の態様と同じである。本発明の第 16の態様は、下記式（I)

(式中、 A、 G G²、 Y、 Ζ、 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、および R⁶は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物またはその塩の製造方法であって、以下の (a) 法、（b) 法、（c) 法、（d) 法、（e) 法、（f ) 法、（g) 法または（h) 法の工程を用いる方法である。

(a) 法

下記式 (XXIII)

メ

H、人（環)

(式中、 R²、 R³は前記と同一の意味を表し、 A''は基： L—W'' (Lは結合またはメチレンを表し、 W"は酸素原子、基： SOn (nは 0から 2の整数を表す）または基：— NR⁷'— （R⁷'は水素原子もしくは低級アルキル基もしくは低級アルカノィル基を表す）を表す）を表し、 R¹'はニトロ基、低級アルコキシカルボ二ル基、低級アルキル基でモノーもしくはジ—置換されていてもよい力ルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい N—ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、テトラゾリル基、シァノ基、またはホルミル基を表す。）で表され Lが結合を表す化合物を、下記式（XXIV)

(式中、 G G Y、 Z、 R⁴、 R⁵は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に付加させた後、 A'，が低級アル力ノィル基で置換されたァミノ基の場合は還元反応により低級アルカノィル基を低級アルキル基とした後、必要に応じて R を R ¹に変換する工程。

( b ) 法

下記式（XXIII)

(式中、 A' ' 、 R²， R³、 R ¹'は前記と同一の意味を表す。）で表され Lが結合を表す化合物を下記式（V)

(式中、 G G²は前記と同一の意味を表し、 Pはァミノ基に用いられる保護基を表す。）で表される化合物に付加させ、 A"が低級アルカノィル基で置換されたァミノ基の場合は必要に応じて還元反応により低級アル力ノィル基を低級アルキル基とした後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（VII)

(式中、 A' '、 G \ G\ R², R³、 R⁶、 R ¹'は前記と同一の意味を表す）で表される化合物に、下記式 (VIII)

( VIII )

(式中、 Z、 R⁴、 R⁵は前記と同一の意味を表し、 Qはそれぞれ R⁴で置換されていてもよいフエニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニノレオキシァノレキル基、 p一トルエンスノレホニルォキシァノレキル基等のァリ一ルスルホニルォキシアルキル基またはホルミル基、 R⁴で置換されていてもよいべンゾィル基、ホノレミノレアルキノレ基、ベンゼン環が R⁴で置換されていてもよいベンゾィルアルキル基またはカルボキシル基、カルボキシアルキル基を表し、または Zが結合のとき Qはベンゼン環の炭素とともに 5ないし 6員環を形成するハロゲン化アルキレン基、ォキソアルキレン基を表す。）で表される化合物を、 Qがそれぞれ R⁴で置換されていてもよいフエニル基で置換されてもよい、ハロゲン化ァルキノレ基、メタンスルホニルォキシアルキル基またはァリ一ルスルホニルォキシアルキル基、または Zが結合のとき Qがベンゼン環の炭素とともに 5ないし 6員環を形成するハロゲン化アルキレン基、を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、 Qがホルミル基、 R⁴で置換されていてもよいベンゾィル基ホルミル法アルキル基、ベンゼン環が R⁴で置換されていてもよいベンゾィルアルキル基または Zが結合のとき Qがベンゼン環の炭素とともに 5ないし 6員環を形成するォキソアルキレン基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させる力または Qがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、得られる化合物を必要に応じて R を R ¹に変換する工程。

( c ) 法

下記式 (IX)

(式中、 R ¹' 、 R R³は前記と同一の意味を表し、 Xは F等のハロゲン原子を表す。）で表される化合物を、下記式（X)

(式中、 G¹ G²、 Y、 Z、 R R⁵、 R⁶、 A"は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、 A' 'が低級アルカノィル基で置換されたァミノ基の場合は還元反応により低級アルカノィル基を低級アルキル基とした後、必要に応じて R を R ¹に変換する工程。 . d 下記式（IX)

(IX)

(式中、 X、 R², R³、 R¹'は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式（XI)

(XI)

(式中、 A''、 G G²、 P、 R⁶は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（VII)

(式中、 A"、 G\ G²、 R², R³、 R⁶、 R¹'は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に、下記式 (VIII)

^Z、Q

(VI '(式中、 Q、 Z、 R R⁵は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、 Qがそれぞれ R⁴で置換されていてもよいフエニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホエルォキシアルキル基またはァリ一ルスルホニルォキシアルキル基、または Zが結合のとき Qがベンゼン環の炭素とともに 5ないし 6員環を形成するハロゲン化アルキレン基、を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、 Qがホルミル基、 R⁴で置換されていてもよいべンゾィル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環が R⁴で置換されていてもよいべンゾィルアルキル基または Zが結合のとき Qがべンゼン環の炭素とともに 5ないし 6員環を形成するォキソアルキレン基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、または Qがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、得られる化合物を必要に応じて R ¹'を R ¹に変換する工程。

( e ) 法

下記式（XII)

H、 J ' ( X" )

(式中、 R²、 R³、 R¹'、 Wは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式 (XIII)

( XIII )

(式中、 G G²、 Y、 Z、 R⁴, R⁵、 R⁶は前記と同一の意味を表し、 Q'はハロゲン化アルキル基、メタンスルホニノレオキシアルキル基、 p—トノレエンスノレホ- ルォ f キシアルキル基等のァリ一ルスルホニルォキシアルキル基またはホルミル基、ホルミル法アルキル基、カルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す。）で表される化合物に反応させた後、必要に応じて R ¹'を R¹に変換する工程。

下記式（XII)

( XII )

(式中、 R²、 R³、 R ¹'、 Wは前記と同一の意味を表す。 ) で表される化合物を、下記式（XIV)

( XIV )

(式中、 G G²、 P、 Q '、 R⁶は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（XVI)

(式中、 A，，、 G\ G\ R²， R\ R\ R¹'は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に、下記式（VIII)

(式中、 Q、 Z、 R⁴、 R⁵は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、 Qがそれぞれ R⁴で置換されていてもよいフエニル基で置換されてもよい、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルォキシアルキル基またはァリ一ルスルホ -ルォキシアルキル基、または Zが結合のとき Qがベンゼン環の炭素とともに 5ないし 6員環を形成するハロゲン化アルキレン基、を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、 Qがホルミル基、 R⁴で置換されていてもよいべンゾィル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環が R⁴で置換されていてもよいべンゾィルアルキル基または Zが結合のとき Qがベンゼン環の炭素とともに 5ないし 6員環を形成するォキソアルキレン基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、または Qがカルボキシル基または力ルポキシアルキル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、得られる化合物を必要に応じて R 1'を R 1に変換する工程。

( g ) 法

下記式（XVII)

《 XVH )

(式中、 R²、 R³、 R ¹'は前記と同一の意味を表し、は基： S O n ( nは 0 から 2の整数を表す）または基：一（C =〇） N R⁷- (R⁷は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す。）で表される化合物を、下記式（XVIII)

(式中、 G¹ G²、 Y、 Z、 R⁴, R⁵は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、必要に応じて R¹'を R¹に変換する工程。

(h) 法

下記式（ΧΠΙ)

( XVII )

(式中、 A'''、 R²、 R³、 R¹'は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、下記式 (XIX)

, 、 (XIX)

(式中、 G G²、 Pは前記と同一の意味を表す。）で表される化合物に反応させた後、脱保護反応を行うことにより得られる下記式（ΧΠ)

(式中、 A"'、 G\ G²、 R²、 R³、 R⁶、 R¹'は前記と同一の意味を表す）で表される化合物に、下記式 (VIII)

(式中、 Q、 Z、 R R⁵は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物を、. Qがそれぞれ R⁴で置換されていてもよいフエニル基で置換されてもよレ、、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルォキシアルキル基またはァリールスルホ-ルォキシアルキル基、または Zが結合のとき Qがベンゼン環の炭素とともに 5ないし 6員環を形成するハ口ゲン化アルキレン基、を表す場合には塩基存在下もしくは非存在下で反応させるか、 Qがホルミル基、 R⁴で置換されていてもよいべンゾィル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環が R⁴で置換されていてもよいべンゾィルアルキル基または Zが結合のとき Qがベンゼン環の炭素とともに 5ないし 6員環を形成するォキソアルキレン基を表す場合には酸触媒存在下もしくは非存在下還元条件下で反応させるか、または Qがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には縮合剤を用いて反応させた後還元反応を行い、得られる化合物を必要に応じて R¹'を R¹に変換する工程。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の各式中の基の定義において

「低級」とは、特に断らない限り、炭素数 1ないし 4個のいずれかを有する直鎖、分枝状、または環状の炭素鎖を意味し、「C 1一 4」とも表記される。従つて、「低級アルキル基」としてはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、プチル基、イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t一ブチル基、シクロブチル基等が挙げられる。

「低級アルコキシカルボニル基 I とは、アルコキシ基の炭素数が 1ないし 4個のいずれかを有する C 1一 4アルコキシカルボ二ル基を意味し、メトシキカルボエル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカノレポ-ル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロプロピルォキシカルボニル基、ブトキシカルボュル基、イソブトキシカルボュル基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、シクロブチルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。

「低級アルキル基でモノ一もしくはジ一置換されていてもよいカルパモイル基」とは、力ルバモイル基の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が前記「低級アルキル基」で置換されていてもよい力ルバモイル基を意味する。具体的には、カルバモイル基、メチルカルパモイル基、ェチルカルバモイル基、プロピルカルパモィル基、イソプロピルカルパモイル基、シクロプロピル力ルバモイル基、ブチル力ルバモイル基、ィソブチルカルバモイル基、 s e cーブチルカルバモイノレ基、 t e r t—プチノレ力ルバモイル基、シクロプチルカルバモイル基、ジメチルカルパモイル基、ジェチルカルパモイル基、ジプロピルカルパモイル基、ジイソプロピルカノレバモイノレ基、ジシクロプロピル力ルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジイソプチノレカノレバモイル基、ジ s e c一プチノレ力ルバモイル基、ジ t e r t一プチルカルパモイノレ基、ジシクロブチノレカノレバモイノレ基、ェチルメチノレ力ノレパモイル基、メチルプロピル力ルバモイル基、ェチルプロピル力ルバモイル基、

プチルェチルカルバモイル基、プチルプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。

「低級アルキレン基」とは炭素数が 1ないし 4のアルキレン基を意味し、メチレン基、エチレン基、プロピレン基等があげられる。 '

「低級アルキレン基により架橋されてもよい」とは環を構成する炭素間を前述の低級アルキレンで架橋する場合を意味し、例えばピぺリジン環を架橋する場合はトロパン等を示す。

「ォキソアルキレン基」とは前述のアルキレン基の 1個のメチレンがカルボ二ル基に変換されたものを意味する。

本明細書中の「保護されていてもよい水酸基」の保護基としては、メチル基 * t e r t—ブチル基 ·ベンジル基 · トリチル基 ·メトキシメチル基等のアルキル系保護基、トリメチルシリル基 · t e r t—プチルジメチルシリル基等のシリル系保護基、ホルミル基 'ァセチル基 'ベンゾィル基等のァシル系保護基、メトキシカルボニル基 ·ベンジルォキシカルボニル基等のカルボネート系保護基が挙げられる。

本明細書中の「保護されていてもよいカルボキシル基」の保護基としては、メチル基 ·ェチル基 . t e r t—プチル基 ·ベンジル基 ·ジフエニルメチル基 · トリチル基等のアルキルエステル系保護基、トリメチルシリル基 · t e r t—ブチルジメチルシリル基等のシリルエステル系保護基等が挙げられる。

「保護されていてもよい N—ヒドロキシカルパモイル基」の保護基としてはテトラヒドロビラニル基等があげられる。

「保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基に水酸基が置換した場合を包含する。具体的には、「保護されていてもよい水酸基で置換された C 1一 4アルキル基」として、例えばヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシ一 1一メチルェチル基、 1—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 1ーヒドロキシ一 1一メチルプロピル基、 1ーヒド口キシブチル基、 2—ヒドロキシブチル基、 3—ヒドロキシプチル基、 -4ーヒドロキシプチノレ基、 1—ヒドロキシシクロプロピル基、 1—ヒドロキシシクロプロピルメチル基等が挙げられる。

「 Zが結合を表す時 Yはベンゼン環上の炭素原子とともに 5ないし 6員間を形成していてもよく」とは、 Zが結合であり、 Yが低級アルキレン基である場合に、その 1つの炭素原子とベンゼン環上の炭素原子が低級アルキレン基で結合した場合を意味し、例えば、 Yがエチレン基であり、エチレン基の窒素原子と瞵接する炭素原子とべンゼン環上の炭素原子とが、メチレン基もしくはエチレン基を介してつながった場合である。具体的には、 2—インダニル基、 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒドロ一 2—ナフチル基等が挙げられる。

「保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基及びそのアルキル基にカルボキシル基が置換した場合を包含する。具体的には、「保護されていてもよいカルボキシル基で置換された C 1—4アルキル基」として、例えばカルボキシメチル基、 1一力ルポキシェチル基、 2—カルボキシェチル基、 1一カルボキシ 1—メチルェチル基、 1一力ルポキシプロピル基、 2—カルボキシプロピル基、 3—カルボキシプロピル基、 1一カルボキシ 1—メチルプロピル基、 1一カルボキシブチル基、 2—カルボキシブチル基、 3—カルボキシブチル基、 4—カルボキシブチル基、 1一カルボキシシクロプロピル基、 1一カルボキシシクロプロピルメチル基等が挙げられる。

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

「ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基」としては、前記低級アルキル基及びそのアルキル基にハロゲン原子が置換した場合を包含する。具体的には、「ハロゲン原子で置換された C 1—4アルキル基」として、例えば、フルォロメチノレ基、 1—フルォロェチル基、 2—フルォロェチル基、 1—フノレオ口一 1—メチルェチル基、 1一フルォロプロピル基、 2—フルォロプロピル基、 3 ーフノレオ口プロピル基、 1—フノレオ口一 1ーメチノレプロピノレ基、 1—フノレオロブチル基、 2—フルォロプチル基、 3—フルォロプチル基、 4一フルォロプチル基、 1一フルォロシクロプロピル基、 1一フルォロシクロプロピルメチル基、トリフルォロメチノレ基等；クロロメチル基、 1—クロ口ェチル基、 2 _クロロェチノレ基、

1—クロロー 1—メチルェチル基、 1—クロ口プロピノレ基、 2—クロ口プロピノレ基、 3—クロ口プロピル基、 1 _クロロー 1一メチルプロピル基、 1一クロロブチル基、 2—クロロブチル'基、 3—クロロブチル基、 4—クロロブチル基、 1— クロローシクロプロピル基、 1 _クロローシクロプロピルメチル基、トリクロ口メチル基等；ブロモメチル基、 1一プロモェチノレ基、 2—プロモェチノレ基、 1一ブロモ 1—メチルェチル基、 1—ブロモプロピル基、 2—ブロモプロピル基、 3 一ブロモプロピル基、 1—ブロモ一 1 _メチルプロピル基、 1一ブロモブチル基、

2—ブロモプチノレ基、 3—ブロモプチノレ基、 4—ブロモブチル基、 1一プロモシクロプロピル基、 1ーブロモシクロプロピルメチル基、トリブロモメチル基等が挙げられる。好ましくは、トリフルォロメチル基が挙げられる。

「低級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、プトキシ基、イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r tープトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1， 2—ジメチルプロポキシ基、 1—ェチルプロポキシ基、へキシルォキシ基、シクロプロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、 1—シクロプロピルェチルォキシ基、 2—シクロプロピルェチルォキシ基、シクロブチルメチルォキシ基、 2—シクロプチルェチルォキシ基、シクロペンチルメチルォキシ基等が挙げられる。 .

「ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルコキシ基」としては、前記低級アルコキシ基及びそのアルコキシ基にハロゲン原子が置換した場合を包含する。具体的には、「ハロゲン原子で置換された C 1一 4アルコキシ基」として、例えば、フルォロメトキシ基、 1一フルォロエトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 1—フルオロー 1—メチルエトキシ基、 1—フルォロプロポキシ基、 2—フルォロプロポキシ基、 3—フルォロプロポキシ基、 1一フルオロー 1—メチルプ口ポキシ基、 1ーフ /レオロブトキシ基、 2—フルォロブトキシ基、 3—フノレオ口ブトキシ基、 4一フルォロプトキシ基、 1一フルォロシクロプロピル基、 1—フルォロシクロプロピルメチル基、トリフルォロメトキシ基等；クロロメトキシ基、 1—クロ口エトキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 1—クロ口一 1ーメチノレエトキシ基、 1—クロ口プロポキシ基、 2—クロ口プロポキシ基、 3—クロ口プロポキシ基、 1—クロ口一 1 _メチルプロポキシ基、 1一クロロブトキシ基、 2—クロロブトキシ基、 3—クロロブトキシ基、 4—クロロブトキシ基、 1一クロ口一シクロプロポキシ基、 1—クロ口一シクロプロピルメトキシ基、トリクロロメトキシ基等；プロモメトキシ基、 1—プロモェトキシ基、 2—プロモェトキシ基、 1 —ブロモ一 1ーメチノレエトキシ基、 1一ブロモプロポキシ基、 2—ブロモプロボキシ基、 3—ブロモプロポキシ基、 1一プロモー 1一メチルプロポキシ基、 1— ブロモブトキシ基、 2—ブロモブトキシ基、 3—ブロモプトキシ基、 4一ブロモプトキシ基、 1一プロモシクロプロポキシ基、 1—プロモシクロプロピルメトキシ基、トリプロモメトキシ基等が挙げられる。好ましくは、トリフルォロメトキシ基が挙げられる。

「低級アルキルスルホニル基」とは、基：一 S 0₂— （C 1—4アルキル基）であり、「C 1—4アルキルスルホニル基」とも表す。例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホュル基、プロピルスルホ-ル基、イソプロピルスルホニル基、プチルス《 /レホニル基、イソブチルスルホ -ル基、 s e cーブチルスルホニル基、 t e r t—ブチルスルホ -ル基等が挙げられる。

「低級アルカノィル基」としては、ホルミル基、ァセチル基、プロピオ-ル基等が挙げられる。本発明に用いられる化合物中の置換基の定義において好ましいものの態様は以下の通りである。

Riは、ニトロ基、低級アルコキシカルボ二ル基、低級アルキル基でモノーもしくはジ一置換されていてもよいカルパモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基、またはテトラゾリル基であることが好ましく、ニトロ基、メトキシカルボニノレ基、エトキンカルボニル基、力ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、カルボキシル基、またはテトラゾリル基であることがより好ましく、カルボキシル基であることが更に好ましい。

R¹は、 Aのパラ位に結合したカルボキシル基であることがより好ましい。

R⁴は、シァノ基、または低級アルキルスルホエル基であることが好ましく、シァノ基、メチルスルホ -ル基、ェチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ィソプロピルスルホニル基またはブチルスルホニル基であることがより好ましく、シァノ基であることが更に好ましい。

R⁴としては、パラ位に結合したシァノ基であることがより好ましい。

Wは、基：一 N R⁷—であることが好ましい。

G G²は、各々 n == 0または 1である場合が好ましい。本発明の式（I ) 、（Π) 、 (III) もしくは（IV) の化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ェナント酸、力プリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデノレ酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スノレホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類；ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性ァミノ酸類等との酸付加塩、及びナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミ -ゥム等のアルカリ金属もしくはアル力リ土類金属等の金属との塩、メチルアミン、ェチルァミン、エタノールァミン、ピリジン、リシン、アルギニン、オル- チン等の有機塩基との塩や、アンモユウム塩等が挙げられる。

これらの塩は常法，例えば、当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセ口ールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。

また、本発明化合物の塩には、モノ塩おょぴジ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。更に本発明は、式（I ) 、 (II) 、 (III) もしくは（IV) で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（I ) 、（II) 、 (III) もしくは（IV) で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。次に、本発明の化合物の製造方法を示し、各反応工程について説明する。以下のく製造法 1〉、く製造法 2 >、 <製造法 3〉およびく製造法 4 >において反応式おょぴ説明中の式（I ) 、式（VI) 、式（VII) 、式（XV) 、式（XVI) 、式（X X) 、式（XXI) で表される化合物中の A、 A' '、 A，' '、 L、 W、 W '、 Z、 Y、 G\ G R R ^l R²、 R³、 R R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁷'、 P、 X、 Yおよび Zの定義は、特に断らない限り、前記と同一である。

本発明化合物である式（I ) で表される化合物またはその塩は、文献公知または市販の化合物から容易に製造することが可能である式（XXIII) (式中 R⁷およぴ Zは前記と同一の意味を表す）、式（XXIV) 、式（V) (式中 Pは前記と同一の意味を表す）、式（VIII) 、式（IX) (式中 Xは前記と同一の意味を表す）、式 (X) 、式 (XI) 、式 (XII) 、式 (XIII) 、式 (XIV) 、式 (XVII) 、式 (XVIII) 、式（XIX) で表される化合物から以下に述べる <製造法 1〉、 <製造法 2 >、く製造法 3 >およびく製造法 4 >の各製造法またはこれらに準じて製造することができる。なお、 A、 A'，、 A" \ L、 W、 W '、 Z、 Y、 G G²、 R R 、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R R ⁷'、 P、 X、 Yおよび Zの定義は、特に断らない限り、前記と同一である。各製造法において、原料、中間体、生成物は、必要に応じて塩として扱うこともできる。以下、各製造法を詳細に説明する。

く製造法 1 >

式（I ) で表される化合物またはその塩は、式（XXIII) で表される化合物および式（XXIV) で表される化合物あるいは式（V) で表される化合物から <反応式 1 >の各製造工程に従い製造することができる。尚、式（XXIII) においては A' ' 中に定義される Lは結合を表す。

<工程 2 >

( XXIH ) ( VI )

反応式 1

<工程 1〉式（ I ) で表される化合物またはその塩は、式（XXIII) で表される化合物およぴ式 (XXIV)で表される化合物から製造することができる。式 (XXIII) で表される化合物および式（XXIV) で表される化合物を過塩素酸リチウム · トリ

カンジウム（III) · トリフルォロメタンスルホン酸ランタン（III)等のルイス酸を含む酸触媒あるいは塩基触媒存在下または非存在下、 1 8—クラウン一 6等のクラウンエーテル存在下または非存在下、ジクロロメタン . クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチノレエーテノレ 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン ·ベンゼン ·へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムァミド ·ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール ·エタノール等のアルコール系溶媒、ァセトニトリル、アセトン、水または酢酸等の反応に関与しない溶媒中もしくはこれらの任意の混合溶媒中または溶媒を用いずに、

0°Cから反応混合物が還流する温度で反応させた後、 A''が低級アルカノィル基で置換されたァミノ基の場合は還元反応により低級アル力ノィル基を低級アルキル基とした後、必要に応じて R を R ¹に変換することにより製造することができる。また、式（XXIII) で表される化合物おょぴ式（XXIV) で表される化合物をガリ一 ·ェイチ ·ポスナ一（Ga r y H. P o s n e r) らの.ジャーナル ·ォブ · ジ ·アメリカン 'ケミカル · ソサイティー（ J o u r n a 1 o f t h e A m e r i c a n Ch em i c a l S o c i e t y) 99卷、 8208— 82 14頁、 1977年に記載の方法に準じ、中性アルミナ存在下ジェチルエーテル中室温で反応させ反応させた後、 A' 'が低級アル力ノィル基で置換されたァミノ基の場合は還元反応により低級アル力ノィル基を低級アルキル基とした後、必要に応じて R¹'を R¹に変換することにより製造することができる。また、式（XXIII) で表される化合物および式（XXIV) で表される化合物またはその塩を、 ]3—シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類の存在下または非存在下にメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒または水等の反応に関与しない溶媒で反応させた後、 A' 'が低級アル力ノィル基で置換されたァミノ基の場合は還元反応により低級アルカノィル基を低級アルキル基とした後、必要に応じて R¹'を R¹に変換することにより製造する.こともできる。

付加反応により生成する 3級水酸基のアルキル化は、ジメチルホルムアミド . ジメチルイミダゾリドン等の反応に関与しない溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、一 20°Cから反応混合物が還流する温度、好ましくは氷冷下から室温でョゥ化メチルに代表されるハロゲン化アルキル、硫酸ジメチルに代表される硫酸ジアルキルなどのアルキル化剤を用いて行うことができる。式（I) で表される化合物またはその塩は、以下に示すく工程 2〉、 <工程 3 >、く工程 4 >に従って製造することもできる。

<工程 2> 式（VI) で表される化合物は、式（XXIII) で表される化合物および式（V)で表される化合物から、く工程 1 >の方法に従って製造することができる。保護基 Pとしては、ジョン ' ウィリー 'アンド 'サンズ（J o hn Wi 1 e y a n d S o n s) 出版のティー ·ダブリュ · グリーン（T. W. G r e e n e) およびピー ·ジー ·ェム ' ウッツ（P. G. M. Wu t s) 編、プロテクティブ ' グノレープス 'イン 'オーガ-ック · シンセシス（P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i sリ第 3版、 1 9 99年の総説に記載の適当な保言 i基、例えばベンジル基 · トリチル基 ·メトキシメチル基等のアルキル系保護基、 t e r t—プトキシカルボニル基 ·ベンジルォキシカルポ二ル基等の力ルバメート系保護基などが拳げられる。

<工程 3 > 式（VII) で表される化合物は、式（VI) で表される化合物のピぺリジンの 1位を脱保護することにより、製造することができる。

式（VI) で表される化合物のピぺリジンの 1位の脱保護は、前記のプロテクティプ ·グノレープス ·イン'オーガ二ック ·シンセシス（P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s) 第 3版、 1 999年の総説に記載の方法に準じて行うことができる。例えば、式中の保護基 Pがベンジル基、ベンジルォキシカルボニル基等の場合、パラジウム一炭素 .酸化白金等を触媒として、メタノール 'エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸ェチル、酢酸、水等の溶媒中、水素雰囲気下あるいはギ酸アンモニゥムの存在下、 o°cから反応混合物が還流する温度で脱保護を行うことにより、式（VII) で表される化合物を製造することができる。また、保護基 Pが t e r t—ブトキシカルボ-ル基等の場合は、ァニソールの存在下または非存在下、トリフルォロ酢酸、塩酸等の酸を用い、 0°Cから反応混合物が還流する温度で脱保護を行うことにより、式 (VII) で表される化合物を製造することができる。

<工程 4> 式（VII) で表される化合物と式（VIII) で表される化合物との反応は、 Qの種類により以下の方法で行うことができる。得られた化合物を必要に応じて R¹'を R¹に変換することにより式（I) で表される化合物またはその塩を製造することができる。

(A法）

Qがそれぞれ R⁴で置換されていてもよいフエニル基で置換されてもよレ、、ハロゲン化アルキル基、メタンスルホニルォキシアルキル基または p—トルエンスルホニルォキシアルキル基等のァリ一ルスルホニルォキシアルキル基、またはが結合のとき Qがベンゼン環の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成するハロゲン化アルキレン基を表す場合には、式（VII) で表される化合物と式（VIII) で表される化合物を、トリェチルァミン ' ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下あるいは非存在下、ジクロロメタン ' クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルェン .ベンゼン♦へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムァミド ·ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 0 °Cから反応混合物が還流する温度で反応させた後、得られた化合物を必要に応じて R を R ¹に変換することにより、式（I ) で表される化合物を製造することができる。 Qが R⁴で置換されていてもよいフエニル基で置換されてもよぃハロゲン化アルキル基、または Zが結合のとき Qがベンゼン環の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成するハロゲン化アルキレン基の場合、触媒としてよう化ナトリゥム等を用いることもできる。

( B法） '

Qがホルミル基、 R⁴で置換されていてもよいベンゾィル基、ホルミルアルキル基、ベンゼン環が R⁴で置換されていてもよいベンゾィルアルキル基または Zが結合のとき Qがべンゼン環の炭素とともに 5ないし 6員環を形成するォキソアルキレン基を表す場合には、式（VII) で表される化合物と式（VIII) で表される化合物を、トルエン ·ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン ' クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール'エタノール等のアルコール系溶媒等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸触媒の存在下あるいは非存在下、適当な還元剤を用いて反応させた後、得られた化合物を必要に応じて R¹'を R¹に変換することにより、式（I ) で表される化合物を製造することができる。一般的にイミノ基をァミノ基に還元可能な還元剤は全て使用することができるが、中でも好ましくはトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチゥム、水素化ジイソブチルアルミニウム、シァノ水素化ほう素ナトリウム等の還元剤が好ましく、一 7 8 °Cから室温で、好ましくは室温で反応が十分進行する時間、具体的には 3時間から 1 2時間で反応を行うことができる。

( C法）

Qがカルボキシル基またはカルボキシアルキル基を表す場合には、式（VII) で表される化合物と式（VIII) で表される化合物を、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（水溶性カルポジイミド塩酸塩、 W S C · H C 1 ) ·ジシクロへキシルカルポジィミド（D C C) 等の縮合剤を用い、ジクロロメタン ' クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテノレ 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン ·ベンゼン ·へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド ·ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 0 °cから反応混合物が還流する温度で反応させることによりアミド体を合成し、生成したアミド結合を水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプチ/レアルミ-ゥム、ボラン一硫化メチノレ錯塩 'ボラン一テトラヒドロフラン錯塩を代表とするボラン錯塩等の還元剤を用い、ジェチルエーテル♦テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン ·ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、 o °cから反応混合物が還流する温度で反応させた後、得られた化合物を必要に応じて R¹'を R¹に変換することにより、式（I ) で表される化合物またはその塩を製造することができる。式（VII) で表される化合物と式（VIII) で表される化合物の反応は、ォキシ塩化リン等の脱水剤等を用い、ピリジン ' トリェチルァミン等の塩基存在下、塩化メチレン ' クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテノレ ·テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン 'ベンゼン ·へキサン等の炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、一 2 0 °Cから反応混合物が還流する温度で行うこともできる。

また、式（VII) で表される化合物と式（VIII) で表される化合物との反応は、式（VIII) で表される化合物を塩化チォニル等を用いて酸クロリドとした後、トリエチルァミン · ピリジン等の有機塩基、炭酸力リゥム等の無機塩基の存在下、ジクロロメタン 'クロ口ホノレム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン 'ベンゼン 'へキサン等の炭化水素系溶媒等の溶媒中、あるいはピリジン · トリェチルァミン等の塩基性溶媒中、一

20°Cから反応混合物が還流する温度で行うことも可能である。く製造法 2〉

式（I) で表される化合物またはその塩は、式（IX) で表される化合物および式 (X) で表される化合物あるいは式（XI) で表される化合物からく反応式 2 >の各製造工程に従い製造することができる。

く工程 2>

(IX) (VI)

反応式 2

く工程 1 > 式（I) で表される化合物またはその塩は、式（IX) で表される化合物および式（X) で表される化合物を、塩基触媒存在下または非存在下に、ジクロロメタン .クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル ·テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン 'ベンゼン 'へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド ·ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中または溶媒を用いずに、 o °cから反応混合物が還流する温度で反応させた後、必要に応じて R¹'を R¹に変換することにより製造することができる。

式（I ) で表される化合物またはその塩は、以下に示すく工程 2〉、く工程 3 >、く工程 4〉に従って製造することもできる。

<工程 2 > 式（VI) で表される化合物は、式（IX) で表される化合物おょぴ式（Π)で表される化合物を、塩基触媒存在下または非存在下、ジクロロメタン ' クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン 'ベンゼン 'へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド . ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中または溶媒を用いずに、 o °cから反応混合物が還流する温度で反応させることにより製造することができる。

く工程 3〉式（VII) で表される化合物は、式（VI) で表される化合物から、く製造法 1〉のく工程 3 >に従って製造することができる。

<工程 4 > 式（I ) で表される化合物またはその塩は、式（VII) で表される化合物おょぴ式（VIII) で表される化合物から、く製造法 1 >の<工程 4 >に従つて製造することができる。く製造法 3 >

式（ I ) で表される化合物またはその塩は、式（ΧΠ) で表される化合物および式（XIII) で表される化合物あるいは式（XIV) で表される化合物からく反応式 3 >の各製造工程に従い製造することができる。

<工程 2>

(XII) (XV)

反応式 3 く工程 1 > 式（I) で表される化合物またはその塩は、式（ΠΙ) で表される化合物および式（XIII) で表される化合物から <製造法 1〉のく工程 4〉に従つて反応させた後、必要に応じて R "を R ¹に変換することにより製造することがでさる。式（I) で表される化合物またはその塩は、以下に示す <工程 2>、く工程 3 〉、く工程 4〉に従って製造することもできる。

<工程 2> 式（XV) で表される化合物は、式（XII) で表される化合物および式（XIV) で表される化合物から、 <製造法 1 >のく工程 4 >に従って製造することができる。 <工程 3〉式（XVI) で表される化合物は、式（XV) で表される化合物から、く製造法 1〉の <工程 3〉に従って製造することができる。

<工程 4 > 式（I ) で表される化合物またはその塩は、式（XVI) で表される化合物および式（VIII) で表される化合物から、 <製造法 1 >の<工程 4〉に従つて製造することができる。

<製造法 4〉

式（I ) で表される化合物またはその塩は、式（XVII) で表される化合物および式（XVIII) で表される化合物あるいは式（XIX) で表される化合物から <反応式 4 >の各製造工程に従い製造することができる。

く工程 2 >

( XVII ) 《xx >

反応式 4 <工程 1 > 式（I ) で表される化合物またはその塩は、式（XVII) で表される化合物を式（XVIII) で表される化合物に付加させた後、生成した水酸基を必要に応じてアルキル化することにより、さらに A' ' 'がー（C =〇） N R⁷の場合にはアミド結合を還元することにより製造することができる。

付加反応は、ジェチルエーテル 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン ·へキサン等の炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、一 1 0 0 °C から室温で、式（XVII) で表される化合物をリチウムジイソプロピルアミド ' リチウムへキサメチルジシラジド ·カリゥムへキサメチルジシラジド等の金属ァミド試薬、スズ（II) トリフラート等に代表される有機金属試薬と反応させて金属エノラートとした後、一 1 0 0 °Cから室温で式（XVIII) で表される化合物と反応させることにより行うことができる。

アミド結合の還元はく製造法 1 >の<工程 4〉（C法）に従って行うことができる。

付加反応により生成する 3級水酸基のアルキル化は、ジメチルホルムァミド · ジメチルイミダゾリドン等の反応に関与しない溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、 — 2 0 °Cから反応混合物が還流する温度、好ましくは氷冷下から室温でヨウ化メチルに代表されるハロゲン化アルキル、硫酸ジメチルに代表される硫酸ジアルキルなどのアルキル化剤を用いて行うことができる。式（I ) で表される化合物は、以下に示す <工程 2 >、く工程 3 >、く工程 4 >に従って製造することもできる。

く工程 2 > 式 (XX) で表される化合物は、式 (XVII) で表される化合物およぴ式（XIX) で表される化合物から、 <工程 1 >の方法に従って製造することがでさる。

く工程 3〉式 (XXI) で表される化合物は、式 (XX) で表される化合物から、く製造法 1 >の<工程 3 >の方法に従って製造することができる。式（XX) で表される化合物においてが一（C = 0) N R⁷の場合には工程の後にアミド結合を還元せずにく工程 4 >を行うこともできる。く工程 4 > 式（I) で表される化合物またはその塩は、式（XXI) で表される化合物および式（VIII) で表される化合物から、く製造法 1〉のく工程 4 >の方法に従って反応した後、 A' '，がー（C == O) N R⁷の場合にはアミド結合を還元して製造することができる。以上の各製造法により合成した各化合物は、以下に示す方法に準じて、製造ェ程の各段階で変換することもできる。

Wまたは W' 'が基：一N H—を表す場合はハロゲン化低級アルキル、メタンスルホニルォキシ低級アルキル、ァリ一ルスルホニルォキシ低級アルキル、低級ァルキルアルデヒド、低級アルキルカルボン酸を用いて、 <製造法 1〉のく工程 4 >に準じて R⁷が低級アルキル基である基：一 N R⁷—に変換することもできる。また、ホルマリンを用いて、硫酸存在下にテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等の反応に関与しない溶媒中または溶媒を使用しないで水素化ほう素ナトリウム等の還元剤と反応させることにより基：一 N (CH₃) 一とすることもできる。また、 Wまたは W 'が基：一 S—または一 S O—を表す場合はジクロロメタン •クロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中 m—クロ口過安息香酸、過よう素酸ナトリゥム等の酸化剤と反応させることにより、基： S Oまたは一 s o₂—とすることもできる。

また、置換基として低級アルコキシカルボ二ル基を有する場合には、公知の方法、たとえばメタノール ·エタノール等のアルコール系溶媒中、 .水酸化リチウム •水酸化ナトリゥム等のアル力リ水溶液存在下に室温から反応混合物が還流する温度での加水分解、ジメチルホルムアミド（DMF ) またはへキサメチルホスホルアミド（HM P A) 等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、リチウムアルキルチオラートとの反応、またはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒もしくは t e r tーブタノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、力リウム t e r t—プトキシド、カリウムトリメチルシラノラ一ト等との反応、等によりカルボキシル基へと変換することができ、さらに前述のく製造法 1 >のく工程 4 >の（C法）に記載した方法に準じて縮合反応を行うことにより低級ァルキル基でモノ一もしくはジ一置換されていてもよいカルパモイル基へと変換することができる。また、カルボキシル基はテトラヒドロビラニル基等で保護されていてもよいヒドロキシルァミンと前述のく製造法 1 >のく工程 4〉の（C法）に記載した方法に準じて縮合反応を行うことにより保護されていてもよい N—ヒドロキシカルパモイル基とすることもできる。

さらに、上記の各方法により製造される各化合物のうち、芳香環上に置換基-としてホルミル基を有する場合には、公知の方法、メタノール 'エタノール等のァルコール系溶媒等の溶媒中、水素化ほう素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ほぅ素ナトリゥム、シァノ水素化ほう素ナトリゥム等の還元剤を用いて反応させることにより、ヒドロキシメチル基に変換することもできる。

また、芳香環上に置換基としてシァノ基を有する場合には、公知の方法、たとえば塩酸または硫酸等の酸または水酸化ナトリゥム等の塩基の存在下での加水分解等によりカルパモイル基に変換することもできる。

さらに、上記の各方法により製造される各化合物のうち、芳香環上に置換基としてハロゲン原子、好ましくは臭素原子を有する場合には、公知の方法、たとえばシアン化銅 ( I ) ·シアン化力リゥム等を用い、ジメチルホルムァミド ·ジメチルスルホキシド ·ジメチルイミダゾリドン等の極性非プロトン性溶媒等の反応に関与しない溶媒中で室温から反応混合物が還流する温度で反応させることによりはハロゲン原子をシァノ基へと変換することができる。この反応は、触媒として酢酸パラジウムに代表されるパラジウム錯体ゃテトラキストリフエニルホスフィンニッケルに代表されるニッケル錯体等の遷移金属錯体を用いることもできる上記の各製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、アミノ基、力ルポキシル基等の反応性基がある場合には、各製造工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入，除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えば前述のプロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシス、 P r o t e c t i v e G r o u s i n O r g a n i c S yn t h e s i s) 第 3版、 1 999年の総説に記載の方法により行うことができる。上記各製造法で使用する中間体のうち、式（XVIII) で表される化合物は、たとえば、 4—ピペリドンまたはその等価体と式（VIII) で表される化合物とをく製造法 1 >のく工程 4 >に記載した方法に準じて反応させる力、下記式（XXII)

で表される化合物から、例えばウェジ（H u e g i ) らの論文（ジャーナル 'ォプ 'メディシナル 'ケミストリー（J . M e d . C h e m. ) 2 6卷、 4 2頁、 1 9 8 3年）に準じて反応を行う力 1 , 3—アセトンジカルボン酸誘導体との M a n n i c h反応の後、脱炭酸反応を行うこと等により得られる。

また、式（XXIV) で表される化合物は、例えば式（VIII) で表される化合物に、塩基の存在下ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中でよう化トリメチルスルホキソニゥム ·臭化 1、リメチルスルホキソニゥム等を反応させることにより得ることができる。また、式（XXIV) で表される化合物は式 (XVIII) で表される化合物にエーテル ·ジォキサン ·テトラヒドロフラン等のェ一テル系溶媒、ジメチルホルムアミド ·ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中メチレントリフエニルホスホラン等を反応させることによりカルボニル基をメチレン基とした後、ジクロロメタン · クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中 m—クロ口過安息香酸等と反応させることにより酸化し、 N—ォキシドが生じた場合は N—ォキシドのみを選択的に還元することにより得られる。

また、式（V) で表される化合物は、たとえば巿販または公知の方法により容易に製造することが可能である下記式（XIX)

(式中、 G l、 G 2および Pは前記と同一の意味を表す）で表される化合物に、塩基の存在下ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中でよう化トリメチルスルホキソ -ゥム ·臭化トリメチルスルホキソニゥム等を反応させることにより得ることができる。また、式（V) で表される化合物は式（XIX) で表される化合物にエーテル 'ジォキサン 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムァミド ·ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中メチレントリフエニルホスホラン等を反応させることによりカルポニル基をメチレン基とした後、ジクロロメタン 'クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中 _m—クロ口過安息香酸等と反応させることにより酸化し、 N—ォキシドが生じた場合は N—ォキシドのみを選択的に還元することにより得られる。

また、式（X) で表される化合物または式（XI) で表される化合物は、たとえば A' '—Hが水酸基の場合はそれぞれ式（XXIV) または式（V) で表される化合物を水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム等の塩基を用いてジォキサン 'テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド ' ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中で加水分解することにより製造することができる。また、たとえば式（X) で表される化合物または式（XI) で表される化合物において A' 'が低級アルキルで保護されてもよいアミノ基の場合は、それぞれ式 (XXIV) または式 (V) で表される化合物とアンモニアまたは低級アルキルアミンを塩基の存在下または非存在下にジォキサン ·テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド .ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中で反応させることにより製造することができる。得られた化合物で A' 'がァミノ基の場合はさらにく製造法 1〉のく工程 4 >の（C 法）に記載した方法に準じて ' 'が低級アル力ノィル基で置換されたァミノ基または低級アルキル基で置換されたァミノ基である式（X) で表される化合物または式（XI) で表される化合物を製造することもできる。実験例

以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによつて何ら限定されるものではない。

実験例 1一 1 [クェン酸誘発モルモット晐嗽モデルに対する抑制効果]

ー晚絶食したモルモットをプレスチモグラフに固定し、プレスチモグラフ（体部側）内圧の変化を差圧トランスデューサ（日本光電工業、 TP— 602 T) および呼吸用アンプ（日本光電工業、 AR— 601 G) を介してインク書き記録紙

(日本光電工業、 WI - 642 G) に記録した。 20 W/V%クェン酸水溶液をネブライザ一（オムロン、 NE— U 1 2) を用いてプレスチモグラフ（頭部側）内に 2分間（約 ImL/m i n) 噴霧し、噴霧開始から 1 5分間の咳嗽反応の発現回数を観測、計測した。

被験化合物経口投与の 3時間前および 1時間後に咳嗽反応の測定を実施した。なお、投与前の測定で咳嗽反応の発現回数が 5回以下の個体には投与を行わなかつた。そして、投与前後の咳嗽反応発現比（P o s t/P r e X 100) を算出し、被験化合物のクェン酸誘発による咳反射に対する抑制率を次式により求め o

〔（CRRcontrol— CRRtest) Z (CRRcontrol) 〕 X 100 (%) CRRcontrol：対照群の咳嗽反応発現比（％)

CRRtest ：被験化合物投与群の晐嗽反応発現比（％) 表 1一 1 クェン酸誘発モルモット咳嗽モデルに対する抑制効果実施例化合物用量咳反射抑制率

(m g / k g ) (%)

実施例 26 30 59

1 0 40

リン酸コディン 30 44

60 66

テオフィリン 20 37 以上により、本発明化合物は、経口投与によりクェン酸誘発による咳嗽を抑制した。同時に、一般症状に何ら異常が認められなかったことから、本発明化合物の低い毒性が示された。実験例 1一 2 [タエン酸誘発モルモット晐嗽モデルに対する抑制効果]

一晩絶食したモルモットを小動物用鼻吸入曝露装置 (株式会社 Μ· I .P.S)に設置し、 20 W/V%クェン酸水溶液をネブライザ一（株式会社 Μ· I ·Ρ· S) を用いて 2分間（約 lmL/m i n) 噴霧し、噴霧開始から 1 5分間の咳嗽反応の発現回数を観測、計測した。

被験化合物経口投与の 3時間前および 1時間後に咳嗽反応の測定を実施した。なお、投与前の測定で咳嗽反応の発現回数が 5回以下の個体には投与を行わなかつた。そして、投与前後の咳嗽反応発現比（P o s t/P r e X 100) を算出し、被験化合物のクェン酸誘発による咳嗽反応に対する抑制率を次式により求めた。

〔 ( C R Rcontrol- C R Rtest) / (CRRcontrol) 〕 X 100

CRRcontrol：対照群の咳嗽反応発現比（％)

CR Rtest ：被験化合物投与群の晐嗽反応発現比（％)

クェン酸誘発モルモット咳嗽モデルに対する抑制効果

以上により、本発明化合物は、経口投与によりクェン酸誘発による咳嗽を抑制した。同時に、一般症状に何ら異常が認められなかったことから、本発明化合物の低い毒性が示された。実験例 2 [毒性試験]

6週齢の W i s t a r Ha nn o v e rラットの雌に実施例 36の化合物を 4 OmgZk g経口投与したところ、一般症状に異常は認められず、死亡例も認められなかった。

6週齢の W i s t a r Ha nn o v e rラットの雌に実施例 26の化合物を 40 Omg/k gZ日の用量で 1日 1回 14日間強制経口投与したところ、最終回投与終了後 24時間まで死亡例はなく、一般症状観察、体重およぴ摂餌量測定においても異常は認められかった。また、血液学的検査、血液生化学的検査、主要器官の重量測定及び病理組成学的検査においてもめだった毒性的所見は観察されなかった。

3年齢の雄性ァカゲザルに実施例 36の化合物を Z Omg/k g/日、実施例 26の化合物を 4 OmgZk gZ日の用量で、各々 1日 1回 14日間強制経口投与したところ、最終回投与終了後 24時間まで死亡例はなく、体重および一般症状にも異常は認められなかった。また、血液学的検査、血液生化学的検査、主要器官の重量測定及び病理組成学的検査においてもめだった毒性的所見は観察されなかった。

4年齢のホルターを装着した雄性ァカゲザルに、実施例 36の化合物を 4 Om g/k gの用量及び実施例 26の化合物を 8 Omg/k gの用量で、経口投与したところ、心電図に対する影響は認められなかった。実験例 3 [ブァ一マコキネテイクス]

3または 4年齢の雄性ァカゲザルを用いて、実施例 36の化合物及び実施例 2 6の化合物は、経口単回投与後の血漿中濃度の推移を検討したところ、いずれの化合物もバイオアベイラビリティは極めて良好であり、投与量にほぼ比例して、最高血漿中濃度（Cmax) 及び AUCはいずれも増加し線形性を保つ特性を有していた。また、いずれの化合物もヒト薬物代謝酵素に対する阻害作用は認められなかった。さらに、ヒト、サル、ィヌ及びラットの肝ミクロソーム及び遊離肝細胞において代謝を受けにくかった。従って、肝代謝による初回通過効果を受けにくいと考えられる。以上の実験結果から、本発明化合物は、経口投与で、クェン酸誘発モルモット咳嗽モデルにおいて抑制効果を示した。また、毒性試験において何ら異常が認められかったことから、本発明化合物の極めて低い毒性が示された。さらに、本発明化合物は良好な薬物動態学的特性を有することが示された。

また、本発明化合物には、心電図の P Q間隔や Q R S幅に対する影響もほとんどないことから心臓に対する毒性も低いことが示された。また、血圧等の循環系に対する影響も認められない。

従って、本発明の化合物は、動物の咳嗽モデルで優れた鎮咳効果を有すること、また安全性が高く、良好な薬物動態学的特性も有することから、優れた鎮咳剤として期待できる。本発明化合物は、鎮咳効果を目的として以下の呼吸器疾患、例えば、肺癌、癌性リンパ管症、肋骨骨折、自然気胸、かぜ症候群、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫症、塵肺、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、気管支喘息、肺塞栓、肺梗塞症などに使用できる。これらの呼吸器疾患において、咳症状の悪化および慢性化は、呼吸筋のエネルギーを消費させて体力を消耗させ、基礎疾患の回復を妨げる結果となることから、晐症状を軽減させることでこれら疾患の治療を促進することが可能である。従って、本発明の化合物は、呼吸器疾患の予防及びまたは治療剤として使用することが可能である。しかしながら、それらに限定されるわけではない。

咳は、湿性咳嗽と乾性咳嗽に分類されている。湿性咳嗽は、気道で増加した分泌物が気道を刺激し、痰を喀出するために生じる咳である。また、乾性咳嗽は、喀痰を伴わない、気道の過敏によって起こる咳であり、コンコンと乾いた晐がみられることから「空咳」とも呼ばれている。本発明に用いられる化合物は、いずれの晐にも有効であるが、とりわけ乾性晐嗽に用いるとその症状を改善でき、前記呼吸器疾患を治療することも可能である。本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。

本発明の医薬組成物は、本発明の式（I ) 、（II) または（III) で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セル口一ス、ケィ酸、トウモロコシデンプン、パレイショデンプン）、結合剤

(例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（H P C ) 、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロース（H P MC ) ) 、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール）、デンプン類（トゥモロコシデンプン、バレイショデンプン）、ひ化デンプン、デキストリン、ポリビュルピロリドン（P V P ) 、マクロゴール、ポリビュルアルコール（P VA) ) . 滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タノレク、力ルポキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、パレイショデンプン）、カノレボキシメチスターチナトリウム、力 ^^メロース、カノレメロースカノレシゥム、クロスカノレメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（H P C) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（H P MC) 、アミノアルキルメタクリレートコポリマー Ε、メタクリル酸コポリマー L D ) 、可塑剤（例；タエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（例'；酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（例；塩化ベンザルコ-ゥム、パラォキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、プドウ糖）、 ρ Η調節剤

(例；水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリゥム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；ァスコルビン酸、プチルヒドロキシァ二ソール（Β Η Α) 、没食子酸プロピル、 d 1 — α—トコフヱロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニゥム）、芳香剤（例；バニリン、 1一メントール、ローズ油）、溶解捕助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート 8 0、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロ一ル、トリエタノールァミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム、力プリン酸ナトリウム、ァシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。種々.の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、ェキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。本発明化合物の投与量は、通常成人 1日当たり 0. 005mg〜3. O g、好ましくは 0. 05mg〜2. 5 g、より好ましくは 0. lmg〜l. 5 gであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。 - 全量を 1回あるいは 2— 6回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。つぎに、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。

核磁気共鳴スペクトル（NMR) はジェオル J NM— EX 270 (J EOL J NM-EX 270) FT-NMR (データに *を表示、日本電子（株）製）、ジェオル JNM— LA300 ( J EOL J NM-LA300) FT-NMR (日本電子（株）製）またはジェオル J NM— AL 300 (J EOL J NM~AL 30 0) FT-NMR (日本電子（株）製）を、赤外吸収スペクトル（I R) はホリパ（HOR I BA) FT— 720 ( (株）堀場製作所製）を、融点はメトラー（M e t t l e r) FP 900サーモシステム（メトラー · トレド（株）製）をそれぞれ用いて測定した。

(実施例 1 )

4一（ {1— [2 - (4一シァノフエニル）ェチル] —4ーヒドロキシピペリジン一 4—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸の合成 <工程 1〉 4—シァノフエニルァセトアルデヒドの合成

塩化（メトキシメチル）トリフエニルホスホニゥム（3 9 2 g) を無水テトラヒドロフラン（1. 3 L) に懸濁させ、窒素雰囲気下一 2 0°C〜一 1 5°Cでカリゥム tert—ブトキシド（1 2 8 g) の無水テトラヒドロフラン（1. 3 L) 溶液を滴下し、同温で 1 0分間、 0。Cで 8 0分間攪拌した。 4一シァノベンズアルデヒド（1 0 0 g) の無水テトラヒドロフラン（6 0 0m L) 溶液を一 2 0°C〜一 1 5°Cで滴下し、同温で 1 0分間攪拌した後、 9 0分間で室温まで昇温した。反応液に水（1 L) を加えて攪拌後、食塩およびエーテルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣にへキサン：エーテル（1 : 1、 1 L) を加えて、不溶物を濾去して濾液を減圧濃縮した。得られた油状物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexNH™] (溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 4 9 ： 1〜4 ： 1 ) にて精製して、油状物（1 1 8 g) を得た。

この油状物（1 1 5 g) のアセトン（4 6 OmL) 溶液に 2 N 塩酸（2 3 0m L) を加えて、窒素雰囲気下に 8 0分間加熱還流した。放冷後、反応液にエーテルおよび食塩を加えて分液して、さらに水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した（水層の p Hが 4程度になるまで）後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物（1 0 5 g) を油状物として得た。

く工程 2 > 1― [2— (4—シァノフエニル) ェチル] ピぺリジン一 4—オンの合成

工程 1で得られた化合物（1 3. 2 g) および 4ーピペリドン塩酸塩一水和物 ( 1 0. 0 g) のメタノール（5 0 OmL) 溶液に氷水冷下でトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（4 1. 4 g) を 2. 5時間かけて加え、同温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣に 1 N塩酸（2 2 0 ) およぴジクロロメタンを加えて分液して、水層を酢酸ェチルで洗浄した。水層を炭酸カリウムで p Hを 9以上に調整した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を 2—プロパノールにて結晶化したのち濾取して、標記化合物（9. 0 7 g) を結晶として得た。く工程 3〉 1 - [2- (4一シァノフエニル）ェチル] ピぺリジン一 4—スピロー 2'—ォキシランの合成

無水ジメチルスルホキシド（42mL) に 60%水素化ナトリウム（1. 89 g) を加えて窒素雰囲気下、室温で 10分間攪拌した。 10〜19°Cで、よう化トリメチルスルホキソニゥム（10. 4 g) を徐々に加えた後、 8〜10°Cで 3 0分間、室温で 60分間攪拌した。 10〜12 で、工程 2で得られた化合物（9. 00 g) の無水ジメチルスルホキシド（42mL) 溶液を滴下した。室温で 1. 5時間攪拌後、反応液を氷水（250mL) 中に攪拌しながら少しずつ注いだ。酢酸ェチルで抽出し、有機層を合わせて水および飽和食塩水で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、残渣をへキサンで結晶化し濾取して標記化合物（8. 61 g) を結晶として得た。

く工程 4〉 4一 ( { 1 - [2— (4—シァノフエニル）ェチル] —4—ヒドロシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸の合成

工程 3で得られた化合物（500mg) 、 4ーメチルァミノ安息香酸（343 mg) および無水ァセトニトリル（10mL) の混合物に氷水冷下トリフルォロメタンスルホン酸スカンジウム（609mg) を加え、窒素雰囲気下室温で 68 時間攪拌した。水（50mL) およびァセトニトリル (10mL) を加え、炭酸水素ナトリウム粉末で p Hを 9以上に調整した後、不溶物を濾去して濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加えて共沸により水分を留去した後、残渣中の可溶成分をエタノールに溶解して不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、残渣を水（50mL) に溶解して希塩酸で pHを 7に調整した。沈殿を濾取して水、酢酸ェチルの順で攪拌下に洗浄し、濾取後乾燥して標記化合物（524mg) を粉末として得た。

(実施例 2 )

4— ( { 1 - [2— (4—シァノフエニル）ェチル] 一 4ーヒドロキシピペリジン— 4—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸の合成

実施例 1の工程 3で得られた化合物（26. 0 g) および 4—メチルァミノ安息香酸（17. 8 g) をメタノール（26 OmL) およぴ水（26 OmL) に溶解させ、窒素雰囲気下に 40°Cで 13時間攪拌した。 40°C以下にてメタノールを減圧留去した。沈殿を濾取して水（200mL) で洗浄して風乾した。濾液を室温にて静置したのち、沈殿を濾取して水（10 OmL) で洗浄して風乾した。得られた沈殿を合わせて、酢酸ェチル（1. OL) に懸濁させて室温で 1時間激しく攪拌した。不溶物を濾取して酢酸ェチル（20 OmL)、 tert-プチルメチルエーテル（10 OmL) の順で洗浄したのち乾燥して標記化合物（20. 3 g) を粉末として得た。得られた化合物の物性データは、実施例 1の化合物のものと一致した。

(実施例 3)

4— ( { 1 - [2 - (4—シァノフエ-ル）ェチル] 一 4ーヒドロキシピペリジン一 4一^ fルメチル} メチルァミノ）一 3—メチル安息香酸の合成

く工程 1〉 4—ァミノ— 3—メチル安息香酸メチルの合成

4一アミノー 3—メチル安息香酸（5. 0 g) およびメタノール（5 OmL) の混合物に塩化チォニル（2. 64mL) を加えて、 80°Cで 14時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、減圧下で濃縮したのち酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して標記化合物（5. 50 g) を結晶として得た。

<工程 2〉 4—ホルミルアミノー 3—メチル安息香酸メチルの合成

工程 1で得られた化合物（5. 50 g) のジクロロメタン（55mL) 溶液にぎ酸（4. 98mL) を加えた。 5°〇で1ーェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（9. 48 g) を 5分かけて加えた後、室温で 3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3 OmL) を加え、 1N水酸化ナトリウムで pHを 10とした後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出したのち、有機層を合わせて水および飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して得た残渣を、ジィソプロピルェ一テルで洗浄して標記化合物（6. 23 g) を結晶として得た。

く工程 3 > 3—メチルー 4—メチルァミノ安息香酸メチルの合成工程 2で得られた化合物（6. 23 g) の無水テトラヒドロフラン（65mL) 溶液に 5 °Cでボラン一硫化メチル錯塩（1 0M ; 9. 67mL) を徐々に加え、窒素雰囲気下室温で 2時間攪拌した。発泡に注意しながらメタノール（1 OmL) を滴下後、 2. 5 M塩化水素—メタノール溶液（2 OmL) を加えて 2時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液（1 50 mL) を加えて酢酸ェチル（1 50mLX l、 5 OmLX 2) で抽出した。有機層を合わせて水および飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して標記化合物（5. 78 g) を結晶として得た。

<工程 4 > 3—メチル一4—メチルァミノ安息香酸の合成

工程 3で得られた化合物（5. 78 g) のエタノール（1 3 OmL) 溶液に水酸化ナトリウム（1. 80 g) および水（0. 5mL) を加えて 5時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣を水（3 OmL) に溶解後、エーテル（5 OmL) で洗浄した。水層を 1 N塩酸で pH5〜6に調整して、酢酸ェチル（5' OmLX 3) で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をメタノールで再結晶した。結晶をジェチルエーテルで洗浄したのち乾燥して標記化合物（3. 22 g) を結晶として得た。

く工程 5 > 4— ( { 1一 [2— (4—シァノフエニル）ェチル] —4ーヒドロキシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）一 3—メチル安息香酸の合成トリフルォロメタンスルホン酸スカンジウム（2. 68 g) の無水ァセトニトリル（ 5. 0 m L) 溶液に、氷水冷下で実施例 1の工程 3で得られた化合物（ 2. 63 g) の無水ァセトニトリル（5. OmL) 溶液および工程 4で得られた化合物（1. 50 g) の無水ァセトニトリル（1 5mL) 懸濁液を窒素雰囲気下で 1 5分かけて滴下して、室温で 2日間攪拌した。反応液を氷水（25mL) に注いでメタノール（25mL) を加えたのち、 1N水酸化ナトリウムで pH 7に調整して、さらに炭酸ナトリウムで pHを 9以上に調整した。高粘性の不溶物を濾別して濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水一メタノール混合溶媒（1 : 1、 25m L) に懸濁させてから、炭酸ナトリウムで再度 pHを 9以上に調整して 1時間攪拌したのち、不溶物を濾別した。不溶物に対して再度同様の操作を行ったのち、これらの操作で得られた濾液を合わせて減圧下で濃縮した。残渣にエタノール（1 2mL) を加えて水分を共沸留去したのち、残渣をエタノール（25mL) に懸濁させて 1時間攪拌して不溶物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮して得た残渣に水（25mL) を加えて攪拌したのち、不溶物を濾去した。濾液を希塩酸で pH 7に調整、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 [クロマトレックス NH™； ChroraatorexNH™] (溶出液；酢酸ェチル：メタノール =2 ： 1〜メタノール) にて精製したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出液；酢酸ェチル：メタノール =7 ： 1) にて精製した。得られた結晶を酢酸ェチル（1 5mL) 、 tert—ブチルメチルエーテル（1 5mL) の順で洗浄したのち、乾燥して標記化合物（0. 41 g) を結晶として得た。

(実施例 4)

4一 ( { 1 - [2- (4—シァノフエニル）ェチル] 一 4ーヒドロキシピペリジン一 4—ィルメチル } メチルァミノ）一 3—メトキシ安息香酸の合成く工程 1 > 4—アミノー 3—メトキシ安息香酸メチルの合成

4ーァミノ一 3—メトキシ安息香酸（5. 00 g) を用いて、実施例 3の工程 1と同様にして標記化合物（5. 37 g) を得た。

く工程 2> 4—ホルミルァミノ一 3—メトキシ安息香酸メチルの合成

工程 1で得られた化合物（5. 37 g) を用いて、実施例 3の工程 2と同様にして標記化合物（6. 00 g) を得た。

<工程 3> 3—メトキシ— 4—メチルァミノ安息香酸メチルの合成

工程 2で得られた化合物（6. 00 g) を用いて、実施例 3の工程 3と同様にして標記化合物（5. 72 g) を得た。

く工程 4> 3—メトキシー 4—メチルァミノ安息香酸の合成

工程 3で得られた化合物（5. 70 g) を用いて、実施例 3の工程 4と同様にして標記化合物（3. 02 g) を得た。

く工程 5> 4— ( { 1 - [2- (4一シァノフエニル）ェチル] —4—ヒドロキシピペリジン一 4ーィルメチル } メチノレアミノ）一 3—メトキシ安息香酸の合成工程 4で得られた化合物（1. 5 0 g) および実施例 1の工程 3で得られた化合物（2. 4 1 g) を用いて、実施例 3の工程 5と同様にして標記化合物（0. 5 7 9 g) を得た。

(実施例 5)

₂一クロ口— 4— ( { 1 - [2— （4—シァノフエ-ル）ェチル] —4ーヒド口キシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸の合成

<工程 1 > 4一アミノー 2—クロ口安息香酸メチルの合成

4—アミノー 2—クロ口安息香酸（5. 00 g) を用いて、実施例 3の工程 1 と同様にして標記化合物（5. 26 g) を得た。

く工程 2 > 2—クロ口一 4—ホルミルアミノ安息香酸メチルの合成

工程 1で得られた化合物（5. 2 6 g) を用いて、実施例 3の工程 2と同様にして標記化合物（5. 1 5 g) を得た。

<工程 3 > 2—クロ口一 4ーメチルァミノ安息香酸メチルの合成

工程 2で得られた化合物（5. 1 5 g) を用いて、実施例 3の工程 3と同様にして標記化合物（4. 9 6 g) を得た。

く工程 4 > 2—クロ口— 4ーメチルァミノ安息香酸の合成

工程 3で得られた化合物（4. 9 6 g) を用いて、実施例 3の工程 4と同様にして標記化合物（2. 06 g) を得た。 ·

く工程 5 > 2—クロ口一 4— ( { 1一 [2— (4—シァノフエニル) ェチル] —4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸の合成工程 4で得られた化合物（ 1. 5 0 g λ および実施例 1の工程 3で得られた化合物（2. 34 g) を用いて、実施例 3の工程 5と同様にして標記化合物（0. 6 8 0 g ) を得た。 '

(実施例 6 )

3—クロロー 4一 ( { 1 - [2— （4—シァノフエエル）ェチル] 一 4—ヒド口キシピペリジン一 4—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸の合成

<工程 1〉 3—クロ口— 4一ホルミルァミノ安息香酸メチルの合成 4—アミノー 3—クロ口安息香酸メチル（5. 00 g) を用いて、実施例 3の工程 2と同様にして標記化合物（6. 14 g) を得た。

く工程 2> 3— ロ口一 4ーメチルァミノ安息香酸メチルの合成

工程 1で得られた化合物（6. 00 g) を用いて、実施例 3の工程 3と同様にして標記化合物（6. 03 g) を得た。

く工程 3 > 3—クロ口一 4ーメチルァミノ安息香酸の合成

工程 2で得られた化合物（6. 00 g) を用いて、実施例 3の工程 4と同様にして標記化合物（2. 90 g) を得た。

く工程 4 > 3—クロロー 4一 ( { 1 - [2 - (4一シァノフエニル）ェチル] —4—ドロキシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸の合成工程 3で得られた化合物（ 500 m g ) および実施例 1の工程 3で得られた化合物（590mg) を用いて、実施例 3の工程 5と同様にして標記化合物（30 2mg) を得た。

(実施例 7)

5—クロロー 4一（ { 1— [2 - (4 -シァノフエ -ル）ェチル] 一 4—ヒド口キシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）一2—メトキシ安息香酸の合成

く工程 1 > 4一アミノー 5—クロ口一 2—メトキシ安息香酸メチルの合成

4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸（10. 0 g) を用いて、実施例 3の工程 1と同様にして標記化合物（10. 5 g ) を結晶として得た。

く工程 2> 5—クロ口一 4一ホルミルアミノー 2—メトキシ安息香酸メチルの合成

工程 1で得られた化合物（10. 5 g) を用いて、実施例 3の工程 2と同様に' して標記化合物（1 0. 6 g) を結晶として得た。

く工程 3〉 5—クロロー 2—メトキシー 4ーメチルァミノ安息香酸メチルの合成

工程 2で得られた化合物（1 0. 6 g) を用いて、実施例 3の工程 3と同様にして標記化合物（5. 32 g) を結晶として得た。 <工程 4〉 5—クロ口一 2—メトキシ一 4一メチルアミノ安息香酸の合成工程 3で得られた化合物（5. 32 g) を用いて、実施例 3の工程 4と同様にして標記化合物（4. 14 g) を結晶として得た。

く工程 5〉 5—クロロー 4— ( { 1 - [2— (4—シァノフエニル）ェチル] 一 4—ヒドロキシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）一 2—メトキシ安息香酸の合成

工程 4で得られた化合物（ 2. 00 g ) およぴ実施例 1の工程 3で得られた化合物（2. 70 g)' を用いて、実施例 3の工程 5と同様にして標記化合物（0. 83 g) を粉末として得た。

(実施例 8)

4 - ( { 1 - [2 - (4—シァノフエニル）ェチル] —3—ヒドロキシピロリジン一 3—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸 tert—ブチルの合成

く工程 1 > 1一べンジノレピロリジン一 3—スピロ一 2'—ォキシランの合成

60%水素化ナトリウム（0. 81 g) の無水ジメチルスルホキシド（25m L) 懸濁液に、ようィ匕トリメチルスルホキソニゥム（7. 4 g) を 10〜1 5°C で 30分かけて加えて、窒素雰囲気下室温で 1時間攪拌した。 1—ベンジル— 3 —ピロリドン（4. 9 g) の無水ジメチルスルホキシド（25mL) 溶液を 10 〜 1 5 °Cで 20分かけて加えて、 10〜 24 °Cで 1時間攪拌した。氷水冷下で水 (5 OmL) および酢酸ェチル（5 OmL) を加えて、振とう分液した。水層を齚酸ェチル（50mLX 2) で抽出して先の有機層と合わせた。有機層を水（3 OmL X 3) および飽和食塩水（ 50 m L ) で順に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製して標記化合物（2. 64 g) を油状物として得た。く工程 2 > 4—メチルァミノ安息香酸 tert—プチルの合成

4—メチルァミノ安息香酸（20. 2 g) と tert—ブタノール（100 g) の混合物に 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩（25. 6 g) と 4ージメチルァミノピリジン（1 34mg) を加え、室温で 5時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去して得た残渣を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して標記化合物（16. 0 g) を油状物として得た。

く工程 3〉 4— . [ (1—ベンジル一 3—ヒドロキシピロリジン一 3—ィルメチル）メチルァミノ] 安息香酸 tert—ブチルの合成

工程 2で得られた化合物（4. 6 g) の無水テトラヒドロフラン（1 5mL) 溶液に、 n—ブチルリチウム一へキサン溶液（1. 57M ; 1 3mL) を氷水冷下窒素雰囲気中で 20分かけて滴下して、同温で 1時間攪拌した。工程 1で得られた化合物（2. 6 g) の無水テトラヒドロフラン（1 5m L) 溶液を氷水冷下で 20分かけて滴下して、室温で終夜攪拌した。氷水冷下で水（l O OmL) を加えて、酢酸ェチル（1 00mL、 4 OmL X 2) で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（5 OmL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexNH™] (溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 6 : 1) にて精製して、標記化合物（4. 42 g) を結晶として得た。

く工程 4〉 4一 [ (3—ヒドロキシピロリジン一 3—ィルメチル）メチルアミノ] 安息香酸 tert—プチルの合成

工程 3で得られた化合物（2. 0 g) のメタノール（2 OmL) 溶液に 10 % パラジウム一炭素 (0. 20 g) を加えて、水素雰囲気中室温で 4時間攪拌した。触媒をセライトで濾去して、濾液を減圧下で濃縮したのち、残渣に tert—ブチルメチルエーテル（2 OmL) を加えて固化した。この固体を乾燥することにより標記化合物（1. 64 g) を無定形固体として得た。

く工程 5> 4— ( { 1 - [2— (4—シァノフエニル）ェチル] —3—ヒドロキシピロリジン一 3—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸 tert—プチルの合成工程 4で得られた化合物（0. 68 g) 、実施例 1の工程 1で得られた化合物 (0. 64 g) および酢酸（0. 5 OmL) をジクロロメタン（25mL) に溶角率して、氷水冷下でトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（1. 88 g) を加えた後、窒素雰囲気下室温で 4時間攪拌した。反応溶液に水（20mL) を加えたのち、 1 N水酸化ナトリウムで pH 1 0に調整して分液した。水層をジクロ口メタン（20mLX 3) で抽出した。合わせた有機層を水（30mL) 、飽和食塩水（30mL) の順で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル）にて精製して標記化合物（560mg) を無定形固体として得た。

(実施例 9 )

4— ( { 1 - [2— (4一シァノフエニル) ェチル] —3—ヒドロキシピペリジン一 3—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸 tert—ブチルの合成

く工程 1 > 1一ベンジルピペリジン一 3—スピロ一 2'—ォキシランの合成

1—ベンジルー 3—ピペリドン塩酸塩水和物（ 5. 0 g ) およびようィヒトリメチルスルホキソ -ゥム（5. 3 g) の無水ァセトニトリル（220mL) 懸濁液に細かく粉砕した 85%水酸化カリウム（5. 2 g) を加えて窒素雰囲気下、 5 0°Cで 2. 5時間攪拌した。室温まで冷却したのち、不溶物を濾去して濾液を減圧下で濃縮した。残渣に酢酸ェチル（l O OmL) および水（50mL) を加えて、振とう分液した。有機層を水（50mL) および飽和食塩水（50mL) で順に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより標記化合物（4. 07 g) を油状物として得た。，

く工程 2> 4— [ (1一ベンジル一 3—ヒドロキシピペリジン一 3—ィルメチル）メチルァミノ ] 安息香酸 tert—プチルの合成

工程 1で得られた化合物（2. 0 g) および実施例 8の工程 2で得られた化合物（3. 3 g) を用いて、実施例 8の工程 3と同様にして標記化合物（3. 0 g) を得た。

く工程 3 > 4— [ (3—ヒドロキシピペリジン一 3—ィルメチル）メチルアミノ] 安息香酸 tert—ブチルの合成

工程 2で得られた化合物（3. 0 g) を用いて、実施例 8の工程 4と同様にして標記化合物（ 1. 76 g ) を結晶として得た。

く工程 4> 4一 ( { 1 - [2- (4—シァノフエニル）ェチル] —3—ヒドロキシピペリジン一 3—ィルメチル } メチノレアミノ）安息香酸 tert—ブチルの合成工程 3で得られた化合物（1. O g) および実施例 1の工程 1で得られた化合物（0. 90 g) を用いて、実施例 8の工程 5と同様にして標記化合物（1. 3 2 g) を得た。 '

(実施例 1.0)

4― ( { 1一 [2— (4一シァノフエニル) ェチル] — 3—ヒドロキシァゼチジン一 3—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸メチルの合成

く工程 1〉 1— (ジフエニルメチル）ァゼチジン一 3—スピロ一 2'—ォキシランの合成

60 %水素化ナトリウム（0. 65 1 g) の無水ジメチルホルムァミド（30 mL) 懸濁液に氷水冷下でよう化トリメチルスルホキソニゥム（3. 58 g) および無水ジメチルスルホキシド（1. 1 5mL) を加えて窒素雰囲気下、同温で 1時間攪拌した。一35〜一 30でで1ー（ジフエニルメチル）ァゼチジン一 3 一オン（3. 86 g) の無水ジメチルホルムアミド（30mL) 溶液を 30分で滴下した後、同温で 10分間攪拌した。 30分かけて 0°Cまで昇温して、 0〜5°C で 30分攪拌した。反応液を氷水（300mL) 中に攪拌しながら少しずつ注いで、酢酸ェチル（80mLX 3) で抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4-1 : 3) で精製することにより標記化合物（1. 41 g) を結晶として得た。

<ェ程 2〉 4一ホルミルアミノ安息香酸メチルの合成

4ーァミノ安息香酸メチル（90. O g) を用いて、実施例 3の工程 2と同様にして標記化合物（88. 7 g) を結晶として得た。

<工程 3 > 4― ( 1—ジフエ二ルメチルー 3—ヒドロキシァゼチジン一 3—ィルメチルァミノ）安息香酸メチルの合成

工程 1で得られた化合物（ 1. 20 g ) およぴ工程 2で得られた化合物（ 0. 941 g) のァセトニトリル（24mL) 溶液に無水炭酸力リウム（3. 63 g) を加えて、窒素雰囲気下で 10時間加熱還流した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製することにより標記化合物（1. 5 5 g) を無定形固体として得た。

く工程 4 > 4― [ (1—ジフエ二ルメチルー 3—ヒドロキシァゼチジン一 3 - ィルメチル）メチルァミノ] 安息香酸メチルの合成

3M硫酸（25. 3mL) と 37%ホルムアルデヒド水溶液（0. 566mL) の混合物に氷水冷下で水素化ほう素ナトリウム（ 0. 71 8 g ) と工程 3で得られた化合物（1. 53 g) のテトラヒドロフラン（30. 6 mL) 懸濁液を 30 分で添加して、同温で激しく 90分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注いだ後、炭酸水素ナトリゥム粉末で pH 9に調整して、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン：酢酸ェチル =2 ：：！〜 1 ： 1) にて精製して、標記化合物（1. 52 g) を無定形固体として得た。

く工程 5 > 4一 [ (3—ヒドロキシァゼチジン一 3—ィルメチル) メチルアミノ] 安息香酸一塩酸塩の合成

工程 4で得られた化合物（ 720 m g )のメタノール（ 38 mL)溶液を 1 0 % 塩化水素一メタノール溶液で p H 2に調整後、 10 %パラジウム一炭素（144 mg) を加え、水素雰囲気中室温で 18時間攪拌した。触媒をセライトで濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をへキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより標記化合物（53 Omg) を無定形固体として得た。

く工程 6 > 4— ( { 1 - [2 - (4一シァノフエニル) ェチル] — 3—ヒドロキシァゼチジン一 3—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸メチルの合成

工程 5で得られた化合物（500mg) および実施例 1の工程 1で得られた化合物（506mg) を用いて、実施例 8の工程 5と同様にして標記化合物（53 Omg) を結晶として得た。

(実施例 1 1 ) 4一 [ (2— { 1 - [2— （4—シァノフエニル）ェチル] —4ーヒドロキシピぺリジン一 4—ィル } ェチル）メチルァミノ] 安息香酸 tert—プチルの合成く工程 1 > 4— (ァセチルメチルァミノ）安息香酸 tert—プチルの合成

実施例 8の工程 2で得られた化合物（15. 3 g) のトルエン（150mL) 溶液に水冷下無水酢酸（7. 66mL) を加え、室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて 1時間攪拌した後、分離したトルエン層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をへキサンで洗浄したのち濾取して、標記化合物（1 7. 5 g) を結晶として得た。

く工程 2〉 4— { [2 - ( 1—ベンジルー 4一ヒド:口キシピペリジン一 4ーィル）ァセチル] メチルアミノ} 安息香酸 tert—プチルの合成

ジィソプロピルアミン（1 OmL) の無水テトラヒドロフラン（10 OmL) 溶液に、窒素雰囲気下— 30°C以下で n—ブチルリチウム一へキサン溶液（1. 57M； 5 OmL) を滴下したのち、 0°Cまで昇温した。工程 1で得られた化合物（17. 5 g) の無水テトラヒドロフラン（5 OmL) 溶液を一 30°C以下で滴下して、同温で 10分攪拌した。 1一べンジルー 4ーピペリドン（13mL) の無水テトラヒドロフラン（5 OmL) 溶液を一 30°C以下で滴下したのち、室温で終夜攪拌した。水を加えて酢酸ェチルで抽出したのち、酢酸ェチル層を水、飽和食塩水の順で洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル）にて精製して、標記化合物（28. 8 g) を得た。

く工程 3> 4— { [2— ( 1—ベンジル一 4—ヒドロキシピペリジン一 4ーィル）ェチル] メチルアミノ} 安息香酸 tert—プチルの合成 ' 工程 2で得られた化合物（28. 5 g) の無水テトラヒドロフラン（100m L) 溶液に氷水冷下でボラン一硫化メチル錯塩 (10M; 26mL) を加えた後、室温で 7時間攪拌した。メタノールを加えて 1時間攪拌した後、終夜室温で放置した。 N、 N、 N' 、 Ν' —テトラメチルエチレンジァミン（l lmL) を加えて 1時間攪拌した後、 30分加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水の順で洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexNH™] (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) にて精製した後、へキサンで洗浄して標記化合物（1 8. 5 g) を結晶として得た。

く工程 4> 4— { [2— （4ーヒドロキシピペリジン一 4—ィル）ェチル] メチルァミノ } 安息香酸 tert—ブチルの合成

工程 3で得られた化合物（1 8. 5 g) のメタノール（300mL) 溶液に 1 0%パラジウム一炭素（1. O g) を加え、水素雰囲気中室温で終夜攪拌した。触媒をセライトで濾去して濾液を減圧下に濃縮した後、再度メタノール（300 mL) に溶解して 10%パラジウム一炭素（1. O g) を加え、.水素雰囲気中室温で終夜攪拌した。触媒をセライトで濾去して濾液を減圧下に濃縮した後、残渣をエーテルで結晶化させることにより標記化合物（14. 6 g) を結晶として得た。

く工程 5 > 4— [ (2- { 1 - [2— (4—シァノフエ-ル）ェチル] 一 4— ヒドロキシピペリジン一 4—イノレ} ェチノレ）メチノレアミノ] 安息香酸 tert—プチルの合成

工程 4で得られた化合物（400mg) 、実施例 1の工程 1で得られた化合物 (26 Omg) および酢酸 (0. 4 OmL) をジクロロメタン（8mL) に溶解し、氷水冷下トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（1. 01 g) を加えた後、窒素雰囲気下同温で 60分、室温で 2時間攪拌した。実施例 1の工程 1で得られた化合物（26 Omg) のジクロロメタン（1. 6mL) 溶液およびトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（1. 01 g) を氷水冷下で追加して、同温で 60 分、室温で 1 5時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて p H 9に調整後、分液して水層をジクロロメタン (1 OmLX 2) で抽出した。合わせたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：メタノール =97 ： 3〜9 ： 1) にて精製して、標記化合物（4 6 Omg) をガム状物として得た。 (実施例 12 )

4— ( { 1 - [2 - (4—シァノフエニル）ェチル] —4ーヒドロキシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸メチルの合成

実施例 1の工程 3で得られた化合物（139 g) 、実施例 10の工程 2で得られた化合物（ 1 13 g ) 、炭酸力リウム（120 g) 、ァセトニトリル（570 mL) の混合物を窒素雰囲気下で 23時間加熱還流した。不溶物を濾去して濾液を減圧下に濃縮して粗製中間体（250 g) を油状物として得た。

粗製中間体（ 250 g ) の無水テトラヒドロフラン（2. 0 L).溶液に氷水冷下にポラン一硫化メチル錯塩 (1 OM； 148mL) を 30分で滴下して、窒素雰囲気下同温で 30分、室温で終夜攪拌した。氷水冷下に反応液にメタノールを少しずつ加えた後、 10%塩酸-メタノールを加えて pHを 1以下に調整し、室温で 30分攪拌後 2時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して、残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（90 OmL) を加え、炭酸力リゥムを用いて pHを 10 に調整した。ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChroraatorexNH™] (溶出液；へキサン：ジクロロメタン = 1 ：：!〜 1 ： 2) にて精製した。得られた粗製生物をエーテルに懸濁させて洗浄後、濾取して標記化合物（33. 3 g) を粉末として得た。 (実施例 13 )

4 - { 1一 [2— (4—シァノフエエル）ェチル] —4—ヒドロキシピペリジン —4一ィルメトキシ} 安息香酸メチルの合成

く工程 1 > 1—ベンジルピペリジン一 4ースピロ一 2'—ォキシランの合成無水ジメチルスルホキシド（40 OmL) に 60%水素化ナトリウム（25. 4 g) を加えて窒素雰囲気下、室温で攪拌した。 20〜28°Cで、ようィヒトリメチルスルホキソ -ゥム（140 g) を徐々に加えた後、室温で 60分間攪拌した。室温で、 1一べンジルー 4—ピペリドン（100 g) の無水ジメチルスルホキシド（40 OmL) 溶液を滴下した。室温で 60分間攪拌後、反応液を氷水（2. 0 L) 中に攪拌しながら少しずつ注いだ。酢酸ェチルで抽出し、有機層を合わせて水（4回）および飽和食塩水で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9〜1 ： 1) で精製することにより標記化合物（86. 7 g) を油状物として得た。

く工程 2> 1—ペンジノレー 4ーヒドロキシメチルピペリジン一 4—オールの合成

85%水酸化カリウム（40. 6 g) を水（615mL) に溶解し、ジォキサン（103mL) と混合した。窒素雰囲気下に工程 1で得られた化合物（25. 0 g) のジォキサン（103mL) 溶液を 90°Cで 60分間かけて滴下し、同温で 20分間攪拌した。反応液を氷水で冷却しつつ濃塩酸で pHを 9に調整し、食塩を飽和するまで加えてから、酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をへキサン：エーテルで結晶化、濾取して標記化合物（24. 6 g) を結晶として得た。 '

く工程 3 > 1一べンジル一 4一（4—シァノフエノキシメチル）ピペリジン一 4一オールの合成

工程 2で得られた化合物（1. 66 g) の無水ジメチルホルムアミド（8mL) 溶液に 60%水素化ナトリウム（0. 30 g) を氷水冷下で加えて、窒素雰囲気下室温で 30分間攪拌した。 4一フルォ口べンゾニトリル（0. 91 g) を加え室温で 2日間攪拌した。水（3 OmL) に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； Chro matorexNH™] (溶出液；酢酸ェチル：へキサン- 1 : 1) で精製することにより標記化合物（2. 2 g) を油状物として得た。

く工程 4〉 1—ベンジル一 4— (4—カルボキシフエノキシメチル）ピベリジン一 4一才一ノレの合成

工程 3で得られた化合物（4. 27 g) をエタノール（38mL) に溶解し、 4 N水酸化ナトリウム（33mL) を加えて 8時間加熱還流した。約 4 OmLまで減圧濃縮し、氷水冷下に 12N塩酸（1 lmL) を加えた。析出した結晶を濾取し、乾燥して標記化合物（3. 7 g) を結晶として得た。

く工程 5 > 1—ベンジル一 4— (4ーメトキシカルボユルフェノキシメチル）ピぺリジン一 4—オールの合成

工程 4で得られた化合物（0. 86 g) をメタノール（10mL) に溶解し、 2Mトリメチルシリルジァゾメタン一へキサン溶液（1. 3mL) を加えた。反応終了後、溶媒を減圧留去した残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexNH™] (溶出液；酢酸ェチル：へキサン- 1 : 1 9 〜1 ： 9) で精製することにより標記化合物（0. 8 g) を結晶として得た。く工程 6 > 4一（4ーメトキシカルボユルフェノキシメチル）ピペリジン一 4 —オールの合成

工程 5で得られた化合物（25 g) のメタノール（200mL) 溶液に 10% パラジウム一炭素（2. 5 g) を加え、水素雰囲気中室温で終夜攪拌した。触媒をセライトで濾去して、濾液を減圧下に濃縮することにより標記化合物（1 8. 7 g) を結晶として得た。

く工程 7 > 4 - { 1 - [2- (4—シァノフエ-ル）ェチル] 一 4—ヒドロキシピペリジン一 4一ィルメトキシ} 安息香酸メチルの合成

工程 6で得られた化合物（1 7. 7 g ) およぴ実施例 1の工程 1で得られた化合物（19. 4 g ) のジクロロメタン（450m L) 溶液に室温で酢酸（1 1. 5mL) を加え、同温で 30分攪拌した。氷水冷下でトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（56. 6 g) を加え、同温で 30分さらに室温で 5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して、残渣に水（250mL) および酢酸ェチル（250m L) を加えて析出した不溶物を濾取した（16. 1 g) 。得られた不溶物（13. 0 g) に水（50mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（150mL) を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をエーテル一へキサンで結晶化して標記化合物（10. 3 g) を結晶として得た。

(実施例 14 )

4— ( { 1— [2— (4—シァノフエニル) ェチル] 一 3—ヒドロキシピロリジン一 3—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸の合成

実施例 8で得られた化合物（ 1. 00 g ) を 6 N塩酸（ 2. 5mL) に溶解して、室温で終夜攪拌した。炭酸ナトリウム粉末で pH 7に調整したのち、沈殿を濾取して水で洗浄した。乾燥して標記化合物（0. 355 g) を得た。

(実施例 1 5 )

4一（ {1— [2— (4 _シァノフエニル) ェチル] —3—ヒドロキシピペリジン一 3—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸の合成

実施例 9で得られた化合物（1. 26 g) を用いて、実施例 14と同様にして標記化合物（0. 80 g) を得た。

(実施例 16)

4— [ (2— { 1 - [2 - (4一シァノフエニル）ェチル] 一 4—ヒドロキシピぺリジン一 4—ィル } ェチル) メチルァミノ] 安息香酸の合成

実施例 1 1で得られた化合物（430mg) を用いて、実施例 14と同様にして標記化合物（368mg) を得た。

(実施例 1 7 )

4一 ( { 1 - [2— (4—シァノフエニル) ェチル] 一 3—ヒドロキシァゼチジン一 3—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸の合成

実施例 10で得られた化合物（ 500 m g ) の無水テトラヒドロフラン（20 mL) 溶液に氷水冷下で 90%カリウムトリメチルシラノラート（470mg) を加えて、窒素雰囲気下同温で 20分、室温で 54時間攪拌した。反応液に氷水冷下で食塩水（30mL) を加えて酢酸ェチルで洗浄した。酢酸ェチル層を食塩水で抽出して先の水層と合わせた。合わせた水層を希塩酸で pH 7に調製後、生じた沈殿を濾取して水で洗浄した。この濾液と洗液を合わせて希塩酸で p H 5に調整後、生じた沈殿を濾取して水で洗浄した。得られた沈殿を合わせてメタノール（2mL) 中で攪拌洗浄した後、濾取乾燥して標記化合物を（163 m_g)を結晶として得た。 (実施例 1 8 )

4- { 1 - [2- (4—シァノフエニル）ェチル] —4ーヒドロキシピペリジンー 4一ィルメトキシ} 安息香酸の合成

n—オクタンチオール（2. 04 g) を無水テトラヒドロフラン（1 OmL) および無水へキサメチルりん酸トリアミド（HMPA) (5mL) に溶解し、窒素雰囲気下、氷水冷下に 1. 59Mn—ブチルリチウム一へキサン溶液（8. 7 4mL) を滴下した。同温で 1 5分間攪拌した後、実施例 1 3で得られた化合物 (2. 50 g) の無水テトラヒドロフラン（1 OmL) および無水 HMPA (5 mL) 溶液を 10分間で滴下した。同温で 30分攪拌した後、室温で 1 7時間攪拌した。反応終了後、氷水冷下に氷水（2 OmL) を加え酢酸ェチル（25mL X 2) にて洗浄した。水層に氷水冷下に攪拌しながら 3 N塩酸を少しずつ加えて pH5. 6に調整した。析出した結晶を濾取して、水およびエタノールで順に洗浄した。得られた結晶をメタノール（5 OmL) および水（1 OmL) に懸濁し、 30分間加熱還流した。放冷後、結晶を濾敢してメタノールで洗浄した。減圧下に乾燥して、標記化合物（1. 83 g) を結晶として得た。

(実施例 1 9 )

4— { 1 - [2— （4一シァノフエニル）ェチル] —4—ヒドロキシピベリジンー 4一/ rルメトキシ} 安息香酸メチルの合成

実施例 1の工程 3で得られた化合物（0. 24 g) と 4ーヒドロキシ安息香酸メチル（0. 1 5 g) の混合物を窒素雰囲気下 1 00°Cで 3時間加熱攪拌した。放冷後固化した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス N H™； ChromatorexNH™] (溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9〜3 ： 1 7) で精製することにより標記化合物（0. 074 g) を結晶として得た。得られた化合物の物性データは、実施例 1 3の化合物のものと一致した。

(実施例 20 )

4— { [1— (4一シァノベンジル）一4ーヒドロキシピペリジン一 4—ィルメチル] メチルアミノ} 安息香酸メチルの合成

く工程 1〉 4— [ (1—ベンジルー 4ーヒドロキシピペリジン一 4ーィルメチル）メチルァミノ ] 安息香酸メチルの合成

実施例 13の工程 1で得られた化合物（90. 0 g ) および実施例 10の工程 2で得られた化合物（79. 3 g) の無水ァセトュトリル（30 OmL) 溶液に、炭酸力リウム（92. 0 g) を加えて窒素雰囲気下で 30時間加熱還流した。放冷後この混合液をセライトで濾過して濾液を減圧下に濃縮して粗製中間体（16 4 g) を油状物として得た。

粗製中間体（164 g) のテトラヒドロフラン（12 OmL) 溶液に窒素雰囲気下、氷冷下にボラン一硫化メチル錯塩（10M : 83. 7mL) を 20分かけて滴下した後、室温で 3時間撹拌した。氷水冷下に反応液にメタノール（400 mL) を少しずつ加えた後、 2. 5M塩化水素一メタノール溶液（40 OmL) を加えて pHを 1以下に調整して、 2時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して、残渣に酢酸ェチル（2L) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1 L) を加え、 1N水酸化ナトリウム水溶液を.用いて pHを 10に調整して分液した。水層を酢酸ェチルで抽出して、酢酸ェチル層を合わせて水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 ： .1〜 10 : 1) 精製して粗製結晶（125 g) を得た。この粗製結晶を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexNH™] (溶出液；へキサン：酢酸ェチル：テトラヒドロフラン =4 : 4 : 1) にて精製して、標記化合物（67. 7 g) を結晶として得た。

く工程 2 > 4— [ (4ーヒドロキシピペリジン一 4—ィルメチル）メチノレアミノ] 安息香酸メチルの合成

10%パラジウム一炭素（3, 9 g) をメタノール（48 OmL) に加え水素雰囲気下に室温で 1時間撹拌した。工程 1で得られた化合物（67. 7 g) のメタノール（20 OmL) 溶液を加え、水素雰囲気下に室温で 30時間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して油状物（58. 6 g) を得た。この油状物にエーテルを加えて結晶化させ、結晶を濾取した。減圧下に乾燥して標記化合物（5 1. 6 g) を結晶として得た。

く工程 3 > 4— { [1— (4一シァノベンジル）一4—ヒドロキシピペリジン一 4一ィルメチル] メチルアミノ} 安息香酸メチルの合成

工程 2で得られた化合物（ 2. 1 2 g )および 4—シァノベンズアルデヒド（ 2. 00 g) のジクロロメタン（67mL) 溶液に酢酸（1. 45mL) を室温で加えて 30分間攪拌した後、同温でトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（6. 47 g) を少しずつ加えた。窒素雰囲気下に室温で 2時間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL) に少しずつ加えた。分液後、水層を 1M 水酸化ナトリゥム水溶液にて pHを 10としてジクロロメタン（20mLX 2) で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexNH™] (溶出液；酢酸ェチル）にて精製して、標記化合物（2. 53 g) を白色粉末として得た。

(実施例 21 )

4— ( { 1 - [3— (4—シァノフエニル）プロピル] —4—ヒドロキシピぺリジン一 4—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸メチルの合成

く工程 1 > 4— ( { 1 - [3 - (4一シァノフエュル）プロピオニル] 一 4一ヒドロキシピペリジン一' 4—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸メチルの合成実施例 20の工程 2で得られた化合物（3.. 62 g) および 3— （4一シァノフエニル）プロピオン酸（2. 50 g) のジクロロメタン（50mL) 懸濁液に 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩（ 2. 74 g) を加え、窒素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を 0. 5M塩酸（3 OmL) あけジクロロメタン（50mL) を加えて分液した。水層をジクロ口メタンにて抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル）にて精製して、標記化合物（3. 66 g) を白色粉末として得た。

く工程 2> 4— ( { 1 - [3— （4一シァノフエニル）プロピル] 一 4ーヒド口キシピペリジン— 4 rルメチル} メチルァミノ）安息香酸メチルの合成工程 1で得られた化合物（2. 94 g) を用いて、実施例 3の工程 3と同様にして標記化合物（1. 98 g) を得た。

(実施例 22)

4 - ( { 1— [2— (4—シァノフエノキシ）ェチル] 一 4—ヒドロキシピぺリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸メチルの合成

く工程 1 > 4— ( { 1 - [2— （4—シァノフエノキシ）ァセチル] —4—ヒドロキシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸メチルの合成

2 - (4—シァノフエノキシ）酢酸リチウム（2. 70 g) のジクロロメタン (28 mL) 懸濁液に 1. 0M塩化水素一エーテル溶液（14. 8mL) を加えた。実施例 20の工程 2で得られた化合物（ 3. 73 g ) 、 1ーェチル一 3— （ 3 —ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（2. 83 g) およぴジメチルホルムアミド（14mL) を加えて、窒素雰囲気下に室温で終夜攪拌した。反応液に水（5 OmL) を加えて分液した。水層をジクロロメタンにて抽出した後、有機層を合わせて 0. 5N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣にエーテルを加えて固化させて、粉砕したのち濾取して標記化合物（2. 71 g) を得た。

く工程 2> 4— ( { 1 - [2 - (4—シァノフエノキシ) ェチル] —4—ヒド口キシピペリジン一 4—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸メチルの合成工程 1で得られた化合物（2. 59 g) を用いて、実施例 3の工程 3と同様にして標記化合物（1. 40 g) を得た。

(実施例 23 )

4 - ( {1— [2— (4—シァノフエエル) ェチル] —4—ヒドロキシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）一 N— (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ）ベンズアミドの合成

実施例 1で得られた化合物（0. 80 g) 、 1一ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0. 47 g) および 1ーヒドロキシべンゾトリアゾールー水和物（ 0. 39 g ) の無水ジメチルホルムアミド ·（ 20 m L) 溶液に、窒素雰囲気中氷水冷下で O— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2— ィル）ヒドロキシルァミン（0. 36 g) の無水ジメチルホルムアミド（5mL) 溶液を滴下して、同温で 20分攪拌したのち室温で 2日間攪拌した。水を加えてから飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で p H 8に調整して、酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせて水および飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラフィー（溶出液；酢酸ェチル：メタノール =4 ： 1) にて精製したのち、エーテルで結晶化することにより標記化合物（620mg) を結晶として得た。

(実施例 24 )

4一（ {4ーヒドロキシー 1— [2— （4—トリフルォロメチルフエエル）ェチル] ピぺリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸メチルの合成く工程 1 > 4— ( {4ーヒドロキシ一 1— [2— (4—トリフルォロメチルフェニル）ァセチル] ピぺリジン— 4—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸メチルの合成

実施例 20の工程 2で得た化合物（1. 20 g) および 4—トリフルォロメチルフェニル酢酸（0. 97 g) を用いて、実施例 21の工程 1と同様にして標記化合物（1. 93 g) を結晶として得た。

く工程 2 > 4— ( {4—ヒドロキシ一 1— [2— （4一トリフルォロメチルフエニ^^) ェチ^/] ピぺリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸メチルの合成

工程 1で得た化合物（1. 91 g) を用いて、実施例 3の工程 3と同様にして標記化合物（1. 39 g) を結晶として得た。

(実施例 25) ' 4— ( { 1 - [2— (4—シァノフエニル）ェチル] —4—メトキシピベリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸メチルの合成

実施例 12で得られた化合物（6. 0 g) を DMF (5 OmL) に溶解し、氷水冷下に 60。/。水素化ナトリウム（ 0. 65 g ) を加え、同温で 1時間攪拌した。反応液を一 40°Cに冷却し、ョードメタン（2. 09 g) を 20分間かけて滴下した。一 40 °Cで 1時間、一 20〜一 15でで 4時間攪拌後、一 1 2 °Cで終夜放置した。反応液を— 20°Cに冷却して氷水（l O OmL) を加えた後、室温に戻した。酢酸ェチルにて抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexNH™] (溶出液；へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1〜1 ： 1) にて精製して、標記化合物（0. 643 g) を白色固体として得た。

(実施例 26 )

4— ( { 1— [2— （4—シァノフエニル）ェチル] —4ーヒドロキシピペリジン— 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸一塩酸塩の合成

実施例 1で得られた化合物（22. 0 g) をエタノール（264mL) 'および水（1 76m L)に懸濁させて加熱還流しておき、還流を保ちながら 1 N塩酸（5 8. 7mL) を滴下して完全に溶解させた。反応液を室温まで放冷静置して、析出した結晶を濾取した。 2—プロパノール（50mLX 3) 、 tert -ブチルメチルエーテル（50mLX 3) の順で洗浄して風乾した。減圧下で乾燥して標記化合物（21. 1 g) を結晶として得た。元素分析の結果、この化合物は一水和物であることが判明した。

元素分析： C₂₃H₂₈C 1 N₃0₃ · H₂〇として

計算値： C : 6 1. 67 H： 6. 75 N 9. 38 実測値： C： 6 1. 64 H： 6. 83 N 9. 21 粉末 X線回折（20 [° ]) ： 6. 20 1 5. 16、 1 5. 92、 1 8. 52

1 9. 20、 21. 72、 22. 36 25. 00、 26. 1 6、 29. 04 31. 40 実施例 26と同様にして以下の化合物を合成した。

(実施例 27 ) JP2003/015005

3—クロロー 4— ( { 1— [2— （4一シァノフエニル）ェチル] — 4ーヒド口キシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸一塩酸塩

(実施例 28) ·

5—クロ口一 4— ( { 1 - [2— （4—シァノフエニル）ェチル] —4—ヒド口キシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）一 2—メトキシ安息香酸一塩酸塩

(実施例 29)

4— ( { 1— [2 - (4—シァノフエニル）ェチル] 一 3—ヒドロキシピロリジン一 3—ィルメチル } メチノレアミノ）安息香酸一塩酸塩

(実施例 30 )

4 - ( { 1 - [2 - (4一シァノフエ-ル）ェチル] —3—ヒドロキシピペリジン一 3—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸一塩酸塩

(実施例 3 1 )

4一 [ (2— { 1一 [ 2 - (4一シァノフエニル) ェチル] 一 4ーヒドロキシピぺリジン一 4ーィル } ェチル）メチルァミノ ] 安息香酸一塩酸塩

(実施例 32 )

4— ( { 1 - [2— (4—シァノフエ-ル）ェチル] —4ーヒドロキシピペリジン一 4—ィルメチル } メチルァミノ）一3—メチル安息香酸一塩酸塩の合成実施例 3で得られた化合物（31 Omg) の水（1 5mL) 懸濁液に加熱還流下で 1 N塩酸（3. OmL) を加えて溶解した。冷却したのち減圧下で溶媒を留去して乾固させた。残渣を細粉化したのち減圧乾燥して、標記化合物（274m g) を粉末として得た。

(実施例 33 )

2—クロロー 4— ( { 1一 [2— (4—シァノフエニル）ェチノレ] — 4—ヒド口キシピペリジン一 4—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸一塩酸塩の合成実施例 5で得られた化合物（105mg) の水（6. OmL) 懸濁液に加熱還流下で 1 N塩酸（516 L) を加えて溶解した。放冷して終夜冷蔵保存する間に析出した結晶を濾取したのち、乾燥して標記化合物（83. 5mg) を粉末として得た。実施例 33と同様にして以下の化合物を合成した。 . (実施例 34 )

4一 ( { 1 - [2- (4一シァノフエニル）ェチル] —3—ヒドロキシァゼチジン一 3—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸一塩酸塩

(実施例 35)

4一 ( {4ーヒドロキシ一 1― [2- (4— トリフルォロメチルフエニル）ェチル] ピぺリジン一 4一ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸一塩酸塩の合成実施例 24で得られた化合物（1. 18 g) のメタノール（30mL) 溶液に 2N水酸化ナトリウム（5. 3mL) を加えて 3時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣にエーテル、水を加えて分液した。水層をエーテルで洗浄して、残った水層を 3 N塩酸で pHを 5〜 7に調整して、 5 °Cで 30分攪拌した。沈殿を濾取して水で洗浄後、減圧下に乾燥して結晶（1. 23 g) を得た。得られた結晶（1. 19 g) を 2 N水酸化ナトリウム（6. OmL) および水（20 mL) に溶解した。 5°Cに冷却して 3N塩酸で pH3〜4に調整して、同温で 3 0分攪拌した。沈殿を濾取して水で洗浄したのち、減圧下に乾燥して標記化合物 (1. 13 g) を結晶として得た。

(実施例 36 )

4 - { 1一 [2 - (4—シァノフエニル) ェチル] —4—ヒドロキシピペリジンー 4一ィルメトキシ} 安息香酸一塩酸塩の合成

実施例 19で得られた化合物（200mg) のメタノール（10mL) 溶液に 2N水酸化ナトリウム（0. 25mL) を加え、 5時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して、残渣を少量の水に溶解し、得られた水層を酢酸ェチルで洗浄した。残った水層を希塩酸で pH3に調整して析出物を濾取することにより、標記化合物（69mg) を結晶として得た。

(実施例 37) 4— ( { 1 - [2— （4—シァノフエニル）ェチル] —4—ヒドロキシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）一N—ヒドロキシベンズアミド一塩酸塩の合成

実施例 23で得られた化合物（0. 60 g) のメタノール（20mL) 溶液に 10%塩化水素—メタノール溶液（5. OmL) を加えて攪拌した。減圧下で溶媒を留去したのち、残渣をメタノールに溶解させてから、再度減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチルを加えて固化したのち、固形物を細粉化して濾取した。得られた粉末を水（6 OmL) に溶解してから、減圧下で溶媒を留去して乾固させた。残渣を細粉ィヒしたのち減圧乾燥することにより、標記化合物（447m_g) を粉末として得た。

(実施例 38 )

4— { [ 1 - (4—シァノベンジル）一 4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィルメチル] メチルァミノ } 安息香酸一塩酸塩

実施例 20で得られた化合物（2. 00 g) の無水テトラヒドロフラン（50 mL) 溶液に氷水冷下で 90%カリウムトリメチルシラノラート（1. 63 g) を加えて、窒素雰囲気下同温で 30分、室温で 5日間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に酢酸ェチルを加えて攪拌して、不溶物を濾取した。この不溶物をエタノール (25. 4mL) および水 (1 7mL) に溶解後、加熱還流下で 1N塩酸（25. 4mL) を加えて p H 1に調整した。放冷したのち終夜冷蔵保存した。析出物を濾取して 2—プロパノール、 tert—ブチルメチルエーテルの順で洗浄した後、減圧下で乾燥して標記化合物を（1. 47 g)を粉末として得た。実施例 38と同様にして以下の化合物を合成した。

(実施例 39 )

4- ( {1一 [3 - (4ーシァノフヱニル）プロピル] —4—ヒドロキシピぺ Vジン— 4—ィルメチル } メチノレアミノ ) 安息香酸一塩酸塩

(実施例 40)

4— ( { 1 - 〔2— (4—シァノフエノキシ）ェチル] 一 4ーヒドロキシピぺリジン一 4—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸一塩酸塩

(実施例 41 )

4一 ( { 1 - [2— （4一シァノフエニル）ェチル] —4—メトキシピペリジン— 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸一塩酸塩

(実施例 42)

4 - { 1一 [ 2一 (4一シァノフエニル) ェチノレ] — 4ーヒドロキシピぺリジン— 4ーィルメチルチオ } 安息香酸メチルの合成

4—メルカプト安息香酸（5. 14 g) のメタノール（30mL) 懸濁液に氷冷下で塩化チォエル（3. 7mL) を加えて、 10時間加熱還流した。放冷したのち析出した結晶を濾取した。結晶をメタノールで洗ってから乾燥して結晶性生成物（3. 70 g) を得た。得られた結晶（0. 1 7 g) 、実施例 1の工程 3で得た化合物（0. 24 g) 、無水炭酸カリウム（0. 70 g) および無水ジメ'チルホルムアミド（1. OmL) の混合物を窒素雰囲気下に 100〜1 10°Cで 2 0時間攪拌した。氷水（10mL) に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexNH™] (溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) にて精製して、標記化合物（0. 25 g) を結晶として得た。

(実施例 43 )

4 - { 1 - [2 - (4—シァノフエニル) ェチル] —4—ヒドロキシピペリジンー 4ーィルメチルチオ } 安息香酸ナトリウムの合成

実施例 42で得られた化合物（248mg) 'を 50%メタノ一ルー水混合溶媒 (1 OmL) に懸濁させて、 2 N水酸化ナトリウム（0. 3mL) を加えて、 1 0時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣に酢酸ェチルを加えて結晶化した。結晶を濾取したのち乾燥して、標記化合物（200mg) を結晶として得た。 (実施例 44)

4— { 1— [2— (4—シァノフエ-ル）ェチル] —4—ヒドロキシピペリジン— 4一ィルメチルスルフィ二ル} 安息香酸メチルの合成

実施例 42で得られた化合物（41 1mg) のメタノール（1 0mL) および水（2mL) の溶液に、氷水冷下でメタ過よう素酸ナトリウム（235mg) を加えて、室温で 1時間攪拌した。さらにメタ過よう素酸ナトリウム（64mg) を追加して、室温で 2時間攪拌した。 10%炭酸カリゥム水溶液（1 OmL) および酢酸ェチル（2 OmL) を加えて、攪拌したのち不溶物を濾去した。濾液を分液して、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； ChromatorexN H™] (溶出液；へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1〜酢酸ェチル）にて精製して、標記化合物（ 1 80 m g ) を結晶として得た。

(実施例 45)

4一 { 1一 [2— (4—シァノフエ-ル）ェチル] —4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィルメチルスルフィニル } 安息香酸塩酸塩の合成

実施例 44で得られた化合物（1 50mg) の無水テトラヒドロフラン（8 m L) および無水ジクロロメタン（8mL) の溶液に室温で 90%カリウムトリメチルシラノラート（1 25mg) を加えて、窒素雰囲気下同温で 4時間攪拌した。不溶物を濾取してジクロロメタンで洗浄したのち風乾した。この不溶物を水（1 mL) に溶解したのち、 1 N塩酸を加えて pH5〜5. 6に調整した。析出物を濾取して、水で洗浄したのち風乾した。析出物をメタノールに懸濁させて、 10% 塩化水素一メタノール溶液を加えて室温で攪拌したのち、減圧下で溶媒を留去した。残渣をァセトニトリルに懸濁させて、 40〜50°Cで 1時間攪拌洗浄したのち濾取した。減圧下で乾燥して標記化合物を（58mg)を結晶として得た。

(実施例 46 )

4一 { 1 - [2— （4一シァノフエ-ル）ェチル] 一 4—ヒドロキシピベリジンー 4—ィルメチルスルホニル} 安息香酸メチルの合成

く工程 1 > 4一 [1一（tert—ブトキシカルボ-ル）一4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィルメチルチオ] 安息香酸メチルの合成

4—メルカブト安息香酸（5. 0 g) のメタノール（32mL) 懸濁液にジメチルホルムアミド（10滴）を加えて、氷水冷下に塩化チォニル（3. 5mL) を滴下した。室温で 5分攪拌したのち 2時間加熱還流した。不溶物を濾取してメタノールで洗浄したのち乾燥して、結晶（4. 50 g) を得た。得られた結晶（2. 00 g) および 1— (tert—ブトキシカルボニル）ピぺリジン一 4—スピロー 2， —ォキシラン（2. 23 g) の 4ーメチルー 2—ペンタノン（26mL) 溶液に無水炭酸カリウム（4. 34 g) を加えて、窒素雰囲気下で 9時間加熱還流した。氷水（50mL) を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； Chroraato rexNH™] (溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 9 ：：！〜 1 ： 1 ) にて精製したのち、へキサン一エーテル（5 : 1) で結晶化して標記化合物（2. 55 g) を結晶として得た。

く工程 2> 4— [ 1 - (tert—ブトキシカルボュル）一4—ヒドロキシピペリジン一 4ーィルメチルスルホニル] 安息香酸メチルの合成

工程 1で得られた化合物（2. 5 g) のジクロロメタン（25mL) 溶液に、 — 10°Cで 70%m—クロ口過安息香酸（4. 0 g) を徐々に加えて、同温で 3 0分攪拌した。氷水冷下でよう化カリウム水溶液を加えたのち、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液をよう素の色が消えるまで加えた。ジクロロメタン（70mL) および 10%炭酸カリウム水溶液（50mL) を加えて、振とう分液した。水層をジクロロメタンで抽出して、先の有機層と合わせた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣に、エーテルを加えて結晶化させた。へキサン一エーテル（1 : 1、 3 OmL) で結晶を洗浄したのち乾燥して、標記化合物（2. 00 g) を結晶として得た。

く工程 3 > 4— (4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィルメチルスルホニル）安息香酸メチル塩酸塩の合成

工程 2で得られた化合物（1. 95 g) の酢酸ェチル（8. OmL) 懸濁液に、氷水冷下で 3 ]V [塩化水素一酢酸ェチル溶液（8. OmL) 溶液を滴下して、同温で 10分、室温で 2時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣を酢酸ェチルで洗い、濾取したのち乾燥して標記化合物（1. 60 g) を結晶として得た。く工程 4> 4 - {1一 [2 - (4—シァノフエニル）ェチル] —4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィルメチルスルホニル} 安息香酸メチルの合成

工程 3で得られた化合物（800mg) 、実施例 1の工程 1で得られた化合物 (665mg) およぴジクロロメタン（15mL) の混合物を室温で 30分攪拌したのち、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（1940mg) を加えて、同温で 1時間、室温で終夜攪拌した。氷水冷下に 1N塩酸（2 OmL) を加えて攪拌したのち、水層を分液した。有機層を減圧下に濃縮して、残渣にエーテルおよび 1 N塩酸を加えて振とう分液して、得られた水層を先の水層と合わせた。合わせた水層を再度エーテルで洗浄したのち、炭酸カリゥムで pH 9以上に調整した。ジクロロメタンで抽出して、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得た残渣をエーテルで結晶化したのち、濾取して標記化合物（568mg) を結晶として得た。

(実施例 47)

4— {1— [2— (4—シァノフエニル）ェチル] —4—ヒドロキシピベリジン一 4ーィルメチルスルホニル} 安息香酸ナトリゥムの合成

実施例 46で得られた化合物（70mg) のメタノール（2. OmL) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液（0. 08 OmL) を加えて、室温で 3日間攪拌した。溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣に酢酸ェチル（4mL) を加えて 1 時間攪拌した。不溶物を濾取して乾燥することにより、標記化合物（56mg) を結晶として得た。

(実施例 48)

4一 ( { 1 - [2— (4—シァノフエニル) ェチル] 一 4—ヒドロキシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸一メタンスルホン酸塩の合成実施例 1で得られた化合物（7. 2 g) の水（5 OmL) '懸濁液にメタンスルホン酸（1. 42mL) を加えて、溶解するまで昇温攪拌したのち室温まで放冷しながら攪拌した。結晶を濾取して水（50mL) から再結晶した。結晶を濾取してアセトンで洗い、減圧下に乾燥して標記化合物（7. 6 g) を結晶として得た。

(実施例 49)

4— ( {1— [2— （4一シァノフエニル）ェチル] —4—ヒドロキシピペリジン一 4—ィルメチル } メチルァミノ）安息香酸一塩酸塩の合成

実施例 26で得られた化合物（2. 00 g) の 2—プロパノール（40mL) 懸濁液を窒素雰囲気下で 8時間加熱還流したのち、終夜放冷静置した。結晶を濾取して 2—プロパノール（5mLX 3) .、 tert—プチルメチノレエーテノレ (5 mL X 2) で洗浄した。減圧下で乾燥することにより標記化合物（1·. 85 g) を結晶として得た。元素分析の結果、この化合物は無水物であることが判明した。元素分析： C₂₃H_2SC 1 N₃0₃として

計算値： C ： 64. 25 H： 6. 56 N 9. 77 実測値： C ： 64. 1 8 H： 6. 60 N 9. 61 粉末 X線回折（2 Θ [° ]) ： 7. 96 1 1. 96、 15. 96、 1 7 80、 1 8. 1 2、 1 9. 48、 24. 52 25. 08、 26. 80、 30 36 I R (KB r、 cm^-1) : 2229 1657、 1604、 1 523、 1 38 1 261、 1097、 960

(実施例 50)

4— ( { 1 - [2— (4—シァノフエニル）ェチル] —4—ヒドロキシピペリジン一 4ーィルメチル } メチルァミノ）安息香酸の合成

実施例 1の工程 3で得られた化合物（2. 00 g) および 4—メチルァミノ安息香酸（1. 37 g) をアセトン（8mL) およぴ水（32mL) に溶解させ、室温で 3日間攪拌した。析出物を濾取し、水（4 OmL) で洗浄の後、風乾した。得られた粉末を酢酸ェチル（4 0 m L) に摩濁させ室温にて 2時間攪拌後、濾取して酢酸ェチル（ 2 0 m L ) で洗浄し、乾燥することで標記化合物（ 2 . 3 7 g ) を粉末として得た。得られた化合物の物性データは、実施例 1の化合物のものと —致した。

実施例 1ないし 4 8の化合物の物性データを表 2、各実施例化合物の中間体の物性データを表 3に示した。表 3中、実施例番号 1— 1とは実施例 1の工程 1を表す。

Z6

SOOSTO/COOZdf/X3d 9 8請 OOZ ΟΛ\

f6

S00Sl0/C00ZJf/X3d

9 画 OZ OJSX

5005

実施例 I R NMR (ppm) 融点 so. σ

杳 (cm-¹) (無印： 300MHz, *: 270MHz) (°c)

GDGI₃*: 8.05 (2H, d, J=9Hz) , 7.4- 7.2(5H, m), 7.19(2H, d, J=9Hz),

5.00(1H, s), 3.47 (2H, s), 3.28 (3H, 一 s), 2.6-2.3 (4H, m), 2.18(2H, s),

11-2 一

1.8-1.3 (4H, m), 1.62(9H， s)

CDC 13*： 7.84 (2H, d, J=9Hz) , 7.4- 7.2(5H, m), 6.64 (2H, d, J=9Hz) ,

3.6-3.5 (2H, m), 3.52 (2H, s),

2.98 (3H, s), 2.7-2.6(2H_f m), 2.4-

11-3 - - 2.3 (2H, m), 1.8-1.5 (6H, ) ,

1.560H, s)

CDCI3*: 7.85 (2H, d, J=9Hz)，

6.65 (2H, d, J=9Hz) , 3.6-3.5 (2H,

m), 3.480H, s), 2.99 (3H, s), 3.0—

2.8(4H, m), 1.8-1.4 (6H, m),

11-4 一一

1.56(9H, s)

CDCI₃: 7.37-7.22 (5H, m), 3.56(2H, s)， 2.68-2.50 (4H, m), 2.65(2H, s),

1.84(2H, ddd, J=13, 8, 4Hz)，

13-1 一 1.55(2H, ddd, J=13, 5, 4Hz) ―

CDGI₃: 7.34-7.22 (5H, m)， 3.53 (2H, s), 3.47 (2H, s), 2.64 (2H, ddd,

J=12, 4, 4Hz), 2.36 (2H, ddd, J=12,

13-2 - 7, 7Hz), 1.63C4H, dd, J=7, 4Hz) 86, 6 - 88.2

P T/JP2003/015005

上記実施例で得られた本発明化合物の構造式を図表 1〜図表 5に示した。構造式中に用いた置換基の略号で Me—は CH₃—を、 tB uは tert—プチルを表す。

図表 1

例 10 実施例図表 2

実施例 12

実施例 20

実施例 25

実施例 2 6 実施例番号 1の化合物の一塩酸塩実施例 2 7 実施例番号 6の化合物の一塩酸塩実施例 2 8 実施例番号 7の化合物の一塩酸塩実施例 2 9 実施例番号 1 4の化合物の一塩酸塩実施例 3 0 実施例番号 1 5の化合物の一塩酸塩実施例 3 1 実施例番号 1 6の化合物の一塩酸塩実施例 3 2 実施例番号 3の化合物の一塩酸塩実施例 3 3 実施例番号 5の化合物の一塩酸塩実施例 3 4 実施例番号 1 7の化合物の一塩酸塩



実施例 48 実施例番号 1の化合物のーメタンスルホン酸塩

実施例 49 実施例番号 1の化合物の一塩酸塩実施例 1ないし 46の化合物の中間体の構造式を以下の図表 6〜図表 1 0に示した。実施例 1一 1は、実施例 1の工程 1で得られる化合物である。構造式中に用いた置換基の略号で Me—は CH₃—を、 tBuは tert—ブチルを表す。

図表 6

実施例 1-1 実施例 1 - 2

実施例ト 3 実施例 3 - 1

実施例 3-2 実施例 3 - 3

実施锎 3 - 4 実施例 4—1

実施例 4 - 2 実施例 4- 3 図表 7

実施例 4- 4 実施例 5-1

実施例 5-2 実施例 5-3

実施例 5-4 実施例 6-1

実施例 6 - 2 実施例 6— 3

実施例 7-1 実施例 7 - 2 図表 8

実施例 7 - 3 実施例 7-4

実施例 8-1 実施例 8-2

実施例 9-3 実施例 10-1

実施例 10-2 実施例 10-3

実施例 10- 4 実施例 10-5

実施例 11 - 1 実施例 1卜 2

実施例 11-3 実施例 11 - 4

実施例 13- 1 実施例 13-2

113 (製剤例）

次に、本発明の化合物を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

製剤例 1 錠剤

実施例 2 6の化合物 1 0 0 _g

乳糖 1 3 7 g

結晶セルロース 3 0 g

ヒドロキシプロピルセルロース 1 5 g

カルボキシメチルスターチナトリウム 1 5 g

ステアリン酸マグネシウム 3 g

上記成分を秤量した後，均一に混合する。この混合物を打錠して重量 1 5 O mg の錠剤とする。製剤例 2 フィルムコーティング

ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 9 g

マクロゴーノレ 6 0 0 0 1 g

酸化チタン 2 g

上記成分を秤量した後，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール 6 0 0 0を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例 1の錠剤 3 0 0 gにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。製剤例 3 カプセル剤

実施例 3 6の化合物

芤糖

ステアリン酸マグネシゥム

上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量 3 0 O m gずつ充填し、カプセル剤とする。製剤例 4 カプセル剤

実施例 2 6の化合物 1 0 0 g

乳糖 6 3 g

トゥモロコシデンプン 2 5 g

ヒドロキシプロピルセノレロース 1 0 g

タルク

上記成分を秤量した後、実施例 2 6の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量 2 0 O mgずつ充填し，カプセル剤とする。製剤例 5 散剤

実施例 3 5の化合物 2 0 0 g

乳糖 7 9 0 g

ステアリン酸マグネシウム 1 0 g

上記成分をそれぞれ秤量した後、均- -に混合し、 2 0 %散剤とする。製剤例 6 顆粒剤、細粒剤

実施例 4 1の化合物 1 0 0 g

乳糖 2 0 0 g

結晶セノレロース 1 0 0 g

部分 α化デンプン 5 0 g

ヒドロキシプロピルセルロース 5 0 g

上記成分を秤量した後、実施例 4 1の化合物、乳糖、結晶セルロース，部分 _α 化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC) の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。 JP2003/015005 製剤例 7 注射剤

実施例 4 8の化合物

プロピレンダリコール

注射用蒸留水

上記成分を枰量した後、実施例 4 8の化合物をプロピレングリコールに溶解する。注射用滅菌水を加えて全量を 1 , 0 0 O m Lとし、濾過滅菌後 1 O m Lアンプルに 5 m Lずつ分注し、熔封して注射剤とする。製剤例 8 乾燥粉末吸入剤

実施例 3 5の化合物 5 g

ラクトース 9 5 g

実施例 3 5の化合物をラクトースと均一に混合した後に、この混和物を乾燥粉末吸入器に加える。産業上の利用可能性

本発明に用いられる化合物は、経口投与でクェン酸誘発モルモット咳嗽モデルにおいて優れた抑制効果を示し、毒性試験において何ら異常が認められかったことから、既存の薬剤とは異なり、優れた鎮晐効果を有するだけでなく、良好な薬物動態学的特性を有し、安全性にも優れた副作用の少ない薬剤として使用できる。本発明の医薬組成物は、鎮晐効果を目的として以下の呼吸器疾患、例えば、肺癌、癌性リンパ管症、肋骨骨折、自然気胸、かぜ症候群、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、気腫症、塵肺、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、気管支喘息、肺塞栓、肺梗塞症などに使用でき、優れた呼吸器疾患の予防及び Ζまたは治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲下記式（I )

(式中、 Aは基： L一 W ( Lは結合またはメチレンを表し、 Wは酸素原子、基： S O n ( nは 0から 2の整数を表す）または基：一 N R⁷— ( R⁷は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、 G G²は各々独立して（C H₂) r

( rは 0から 2の整数を表す）を表し、また、 G¹と G²においてともに rが 1を表すとき G ¹と G²とが更に低級アルキレン基により架橋されてもよく、 Yは低級アルキレン基または R⁴で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、 Zは結合、または酸素原子を表し、また Zが結合を表す時 Yはベンゼン環上の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成していてもよく、 R¹は、ニトロ基、低級アルコキシ力ルボニル基、低級アルキル基でモノ—もしくはジ一置換されていてもよい力ルバモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい N—ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、 R²， R³は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基またはエトロ基を表し、 R⁴、 R⁵ は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シァノ基または低級アルキルスルホ二ル基を表し、 R⁶は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。但し、 Wが基： S〇n ( nは 0から 2の整数を表す）である時には、 R¹ はニトロ基または保護されていてもよい水酸基である場合を除く。）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び Zまたは治療剤。

2 . 請求項 1に記載の式（I) で表される化合物、またはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤。

3 . 下記式（II)

(式中、 A'は基： L -W ( Lは結合またはメチレンを表し、 W'は酸素原子または基：一 N R⁷— (R⁷は水素原子もしくは低級アルキル基を表す）を表す）を表し、 Yは低級アルキレンまたは R⁴で置換されていてもよいベンジリデン基を表し、 Zは結合、または酸素原子を表し、また Zが結合を表す時 Yはベンゼン環上の炭素原子とともに 5ないし 6員環を形成していてもよく、 R¹は、ニトロ基、低級ァルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ一もしくはジー置換されていてもよいカルパモイル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい N—ヒドロキシカルバモイル基、保護されていてもょレ、水酸基で置換された低級アルキル基、保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基またはテトラゾリル基を表し、 R², R³は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハ口ゲンで置換されていてもょレ、低級アルコキシ基または-トロ基を表し、 R R⁵は、各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシ基、シァノ基または低級アルキルスルホュル基を表し、 R⁶は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。伹し、 R², R³が同時に水素原子である時には、 R ¹は保護されていてもよい N—ヒドロキシカルバモイル基、または保護されていても良いカルボキシル基で置換された低級アルキル基である場合に限られ、或いは W'が基：— N R ⁷—である時には、 R ¹は保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基である場合を除く。）で表される化合物、またはその塩、またはそれらの溶媒和物。

4 . 前記式（II) 中の R ¹が、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァルキル基でモノーもしくはジー置換されていてもよい力ルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基またはテトラゾリル基である請求項 3に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。

5 . 前記式（II) 中の R⁴が、シァノ基である請求項 3または 4に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。

6 . 前記式（II) 中の W'が基：— N R⁷—である請求項 3、 4または 5に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。

7 . 請求項 3〜6に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。