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TW577753B - Stable insulin formulations - Google Patents

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TW577753B
TW577753B TW087109241A TW87109241A TW577753B TW 577753 B TW577753 B TW 577753B TW 087109241 A TW087109241 A TW 087109241A TW 87109241 A TW87109241 A TW 87109241A TW 577753 B TW577753 B TW 577753B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formulation
insulin
human insulin
patent application
scope
Prior art date
Application number
TW087109241A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Rosario Defelippis
Michael Allen Dobbins
Bruce Hill Frank
Shun Li
Dawn Marie Rebhun
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

577753 A7 ____ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明係於人類醫藥之領域，特別地於治療糖尿病及高 血糖症之領域，藉由投予單體胰島素類似物。更特定言之 ，本發明係有關當暴露於高之機械能輸入及高溫時，具優 越之長期物理穩定性之單體胰島素類似物之調配物。 穩定之治療劑調配物特別爲供暴露此等之劑於提高之溫 度及/或機械應力之輸送裝置之使用所須。例如，穩定之胰 島素調配物爲連續輸注系統及開放式輸送裝置使用所須。 目前之調配物於此等類型之輸送裝置只提供有限之穩定性。 於連續之輸注系統中，將會治療劑之流體自辟存器泵抽 ’通常至皮下，靜脈内或腹膜内貯積處。貯存器，其必須 週期性再充填，黏附於患者之身體，或植入患者身體。於 兩者之情形，患者之體熱及身體移動，加上管子與泵中之 黏亂流，賦予調配物相當高量之熱_機械能。於減再充填貯 存器爲減少貯存器之尺寸方面，具相對高濃度之治療劑之 调配物爲很有利的。 Massey 及 Sheliga，美國專利第 4 839,341 號（mi Lilly and Company，1989)討論涉及提供穩定之胰島素調配物供連續輸 注用之挑戰，及提供至約1984年之整個技藝之综論。此挑 戰於目前甚至更大，由於現在要求可穩定個月之胰島 素調配物。 已開發注射筆幫助糖尿病之測量及投予正確且控制劑量 之胰島素。一般，此等筆在具有特定量之密封於其中之液 體藥劑<藥筒上得到保証。藥筒包含柱塞及供將柱塞於藥 筒中往前推以分配該藥劑之機制。注射筆可再利用或拋棄 本紙張尺度適财關家標A4規格（2ΙΟΤΓ97公釐"7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、11
I - HI 577753 經滴部中央標隼局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（2 ) 式。於可再利用之注射筆中，使用者可更換用過之藥筒， 再將筆之鉛螺施重調回其最初位置。於拋棄式筆，將藥筒 永久性地捕捉於筆中，其於藥筒之内容物用盡後可拋棄。 將用於此等筆中之胰島素調配物暴露於物理應力時，通常 觀察到有限之穩定性。 引入新穎之單體胰島素類似物治療糖尿病，必須使用此 等化合物於可妥協調配物之固有之穩定性之療法。快速作 用之騰島素’已知爲單體胰島素類似物，熟知於技藝，且 揭不於Chance等，美國專利第5,^4646號G"6,大7公告）； Chance等’美國申請案編號第〇8/255,297號；Brems等， Protein Engineering，6 : 527-533(1992) ; Brange等，EPO 公告 弟 214,826號（1987，3，18公告）及 Brange等，Current Opinion in
Structural Biology 1 : 93‘94〇(1991)。單體胰島素類似物之吸 收比騰島素快得多，且理想地適宜於須其之患者中供餐後 控制血糖水準。彼等尤其適宜連續輸注投藥供餐饍及基礎 控制血糖水準，由於彼等自投予部位快速吸收。 不幸地’單體騰島素類似物調配物具聚積之傾向，且當 暴露於墊熱機械應力時變成不穩定[Bakaysa等，美國專利 第5,474,978號（1995, 12, 12公告）。聚集甚至以較高次之胰島 素物種之沉澱表示。以此方式，聚集可阻止有效治療劑量 之單體胰島素類似物之再現性的輸送，且亦於投予部位造 成刺激’或更系統性免疫學反應。胰島素類似物調配物抗 聚集之穩定性爲所期望的。 供用於連續輸注系統之單體胰島素類似物之調配物必須 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v't> 577753
經濟部中央標準局負工消費合作社印$J Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 保持可溶，且實質上無聚集作用，即使受到患者之體熱及 運動亦然，歷範園由幾天至數個月之期間。不穩定之促進 藉由爲連續輸注系統所須之較高蛋白濃度及調配物所暴露 於連續輸 >王系统之熱-機械應力。因此，濃的胰島素類似物 調配物之物理與化學穩定性之增進爲急需以容許彼等成功 地用於連續輸注系統。單體胰島素調配物用於連續輸注以 外之穩定性之增進亦爲有利的。 快速作用之單體胰島素類似物之穩定之調配物爲已知。 Bakaysa等’美國案利第5,474,978號揭示且提出專利申請人 類胰島素類似物複合物包含6分子之人類胰島素類似物（六 聚體複合物）、2個Zn原子及至少3分子之酚系防腐劑，合 六體複合物之調配物及藉投予該調配物治療糖尿病之方法 ° Bakaysa等亦提出專利申請另含等張劑及生理上可耐受之 緩衝劑之六體複合物之調配物。 美國專利第5,474,978號之專利説明書揭示單體胰島素類似 物之Zn複合物可於，，生理上可耐受之緩衝劑"存在下調配於 上述供用於碉配物中之緩衝劑中，有磷酸鈉、乙酸鈉、擰 檬酸鋼及TRIS。於美國專利第5,474,978號中之實例只描述 其中緩衝劑爲磷酸鈉之調配物，且於申請專利範園（申請專 利範園第5項）中只須安鱗酸鈉緩衝劑。於美國專利第 5,474,978號中並無實例特別揭示用TRIS緩衝劑於Ζ η-單體胰 島素類似物複合物之調配物中。 亦已開發含精蛋白之單體胰島素類似物調配物，於使用 後產生中等之作用期間。單體胰島素類似物調配物述於美 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意_事項再填寫本頁)
、1T 577753 經满部中央標準局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明説明（4 ) 國專利第5,461，031號。以碱性肽精蛋白將單體胰島素類似 物結晶，產生中性精蛋白懸浮液之方法已知於技藝。此外 ，可製備含單體胰島素類似物溶液及單體胰島素類似物一 精蛋白懸浮液之兩相混合物。此等混合物具最佳之類似物 之作用時間性質，及基本活性之混合。單體胰島素類似物 混合物亦述於美國專利第5,461，031號。 單體胰島素類似物-精蛋白懸浮液調配物及兩相混合物， 適且用於藥筒容器。但由於此等裝置須患者不斷的操作， 造成對製劑增加壓力。精蛋白鹽調配物，當暴露於熱機械 應力時，尤其具有限之穩定性。因此，須開發穩定之中等 作用之單體胰島素類似物-精蛋白調配物及兩相混合物調配 物0 。等現已發現當除了磷酸鹽外，某些生理上可耐受之緩 衝劑用於Ζ η -單體胰島素類似物複合物之調配物、精蛋白 鹽調配物或單體胰島素類似物之兩相混合物時，調配物之 物理穩定性出乎意料地且相當大於使用磷酸鹽緩衝液時。 最有利的爲吾等之發現，Ζη-單體胰島素類似物複合物與 磷酸鹽緩衝劑之可溶性調配物，如那些特別例示於美國專 利第5,474,978號者，並非物理上足夠穩定供使用連續輸注 栗抽系統之長期投藥用，而由本發明提供之可溶性調配物 ’充分穩定且安全地供長期之胰島素輸注使用。吾等亦發 現添加精胺酸至單體胰島素類似物之精蛋白鹽調配物，造 成調配物之化學與物理穩定性劇烈增加。 於是’本發明提供一溶液調配物，其包含生理上可耐受 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ----H0I — (請先閲讀背面之注意_事項再填寫本頁) 、1Τ
Aw. 577753 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 之緩衝劑選自TRIS及L -精胺酸及包含下列之單體胰島素類 似物六聚體複合物： 6分子之人類胰島素類似物，其中人類胰島素類似物選自 其中於B28位之Pro以Asp、Lys、Leu、Val或Ala取代及於B29 位之Lys爲Lys或Pro之人類胰島素，
AlaB26-人類胰島素， 脱（B28-B30)·人類胰島素，及 脱（B27)-人類胰島素； 2個Zn離子； 及至少3個分子之酚系防腐劑選自氣甲酚、間甲酚、 酚及其混合物。 本發明亦包括令下列之胰島素類似物-精蛋白調配物： 單體胰島素類似物選自下列： 人類胰島素其中於B28位之Pro以Asp、Lys、Leu、Val 或Ala取代及於B29位之Lys爲Lys或Pro ;
Ala B26-人類胰島素； 脱（B28-B30)-人類胰島；及 脱（B27)-人類胰島素素； 酚系選自下列：氣甲酚、間甲酚、酚及其混合物； 精蛋白；Zn ;及L-精胺酸。 本發明另提供使用胰島素類似物調配物於須其之患者中 治療糖尿病及血糖過多症，其包括投以本發明之穩定調配 物予患者。 爲了本發明之目的，當本文揭示及提出專利申請時，下 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ϋϋ ·111 ——^1 ϋ^—4 ml m n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經满部中央標準局員工消費合作社印臀 577753 A7 ________B7____ 五、發明説明（6 ) 面用詞及縮寫具下列意義。 用詞”投予"意即將本發明調配物引入須其之患者之身體 ，治療疾病或情況。 動詞”聚集”之各種形式係指藉以將個別之分子或複合物 締合形成聚集物之過程。聚集物爲含單體胰島素類似物之 分子或複合物之多聚體聚合。爲了本發明目的，單體胰島 素類似物六聚體非聚集物而爲複合物。單體胰島素類似物 及其穴聚體複合物，當暴露於熱機械應力時，有聚集之傾 向。聚集可進行至形成肉眼可見之沉澱物之程度。 用詞"L -精胺酸”係指天然產胺基酸及其任何藥理上可接 k之鹽。精胺酸亦已知於技藝爲1-胺基-4-狐基戊酸。精胺 酸容易形成鹽，如鹽酸鹽。 用詞”複合物，’意即其中過渡金屬配位於至少一個配位子 之化合物。配位子包括含N分子，於許多其他化合物外如 蛋白質、肽、胺基酸及TRIS。單體胰島素類似物可爲二價 Ζ η離子之配位子。 用詞”連續輸注系統”係指供連續腸外投予流體至患者歷 延長之一段時間，或供腸外間斷地投予流體至患者歷延長 之一段時間而在各次投予流體時並無建立新的投予部位之 裝置。流體含治療劑。裝置包括在輸注流體前供貯存流體 之貯存器、泵、套管、或其他經由栗連接貯存器至投予部 位之管子及調節泵之控制元件。裝置可組成供植入通常爲 皮下植入用。於此情形，胰島素貯存器通常使適合經皮再 充填用。明顯地，當裝置於植入式，貯存器中之内容物於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .参· 訂 577753 經濟部中央標準局貝工消費合作衽印製 A7 _______B7__ 五、發明説明（7 ) 體溫下且受到患者之身體運動。 11等張劑"爲生理上可耐受且賦予調配物適宜之張力以防 止水越過與調配物接觸之細胞膜之淨流動之化合物。化合 物如甘油，通常以已知濃度用於此等目的。其他可能之等 張劑包括鹽，如NaCl、葡萄糖及乳糖。 用詞"單體之人類胰島素類似物"，”單體胰島素類似物’’ 及"人類胰島素類似物π熟知於技藝，且指快速作用之人類 胰島素類似物，其爲： 人類胰島素，其中於Β28位之Pro以Asp、Lys、Leu、Val或 Ala取代，及其中，於B29位之Lys爲Lys或以Pro取代；
AlaB26_人類胰島素 脱（B28-B3〇)_人類胰島素；及 脱（B27)·人類胰島素。 此等單體胰島素類似物揭示於Chance等，美國專利第 5,514,646號（1996, 5, 7公告）；Chance等，美國專利申請案編 號第 08/255,297 號；Brems等，Protein Engineering，6 : 527· 583(1992) ; Brange等，EPO公告第 214,826號（1987, 3, 18公告） ;KBrange 等，Current Opinion in Structural Biology 1 : 934-940(1991)。將用於本調配物之單體胰島素類似物適當地交 聯適當交聯之胰島素類似物含3個二硫键：一個於A-鏈之7 位與B-鏈之7位之間，第二個於A-鏈之20位與B-鏈之19位 之間，及第3個於A-鏈之6與11位之間。 用詞"酚系防腐劑”當本文使用係指氯甲酚、間甲酚、酚 或其混合物。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） ---------•衣------1Τ------0. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 577753 五、發明説明（8 當本文使用，名詞"穩定性"係指單體胰島素 配物之物理穩定性。蛋白質調配物之物理不移〜物^凋 蛋白質分子聚集形成較高次之聚合物或甚至二物 。"穩定的"調配物爲其中之蛋白質聚集程度爲可接受地典 控制，且不隨時間而不能接受地増加。單體騰島素類似ς 凋配物當暴露於熱-機械應力時具聚集之傾向。物 之評估藉熟知於技藝之方法，包括樣品對紋視減弱^用 吸光度或光學密度）之敎。此種光減弱作用之測定有 配物之濁度。濁度之產生藉由調配物中之蛋白質或複合物 之聚集或沉澱產生。其他之評估物理穩定性之方法熟Ζ於 技藝。 、 用詞”治療”係指具糖尿病或血糖過高症之患者或指示須 投予胰島素之情況之處理及照顧供對抗或減輕那些情況之 症候群與併發症之目的。治療包括投予本發明調配物，防 止症候群與併發症之開始，減輕症候群或併發症，或消除 疾病’情況或疾患。 用詞’’TRIS”係指2_胺基-2-羥甲基_U_丙二醇及其任何醫 藥上可接受之鹽。自由態碱及鹽酸鹽形式爲TRIS之兩個一 般形式。TRIS亦已知於技藝爲參（經甲基）胺基甲燒 本發明提供之單體胰島素類似物之調配物具有比相對於 那些已知於技藝者大大增加之物理穩定性，此可自下面數 據容易地了解。 將含單體胰島素類似物、LysB28ProB29-人類騰島素類似物 及TRIS之調配物，實質上如本文實例3中所述製備，接受如 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - I -I - I -- .. *—1 ! ! I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1Τ 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 577753 A7 B7 五、發明説明（9 下述之加速之穩定度測試。將製備之調配物樣品置於預先 洗淨、2毫升容量、玻璃HPLC自動採樣小瓶内。各小瓶含3 個鐵弗龍®(Teflon®)球，直徑約3/16英寸。小瓶中之空氣完 全由調配物之樣品取代。密封後，以40 Hz(20 X g，平均線 性加速），以1 2毫米之峰對峰波幅及37°C下連續振搖小瓶， 於有利於聚集及物理不穩定性之溫度下，提供相對高水準 之機械能輸入於調配物。將小瓶置於振搖器上，以致彼等 之長維（亦即頂至底）朝向平行於線性加速之方向，亦即， 彼等之側面放在振搖器之表面上。對於胰島素調配物已顯 示於上述之加速條件下增加之穩定性與大大地增加之使用 時之穩定性有關。 樣品調配物與對照調配物於450貤之光學密度使用 Shimadzu 1201分光光度計測定對照調配物以如同樣品調配 物之方式製備，但貯放4°C而無攪拌。對於樣品計算=光學 密度，藉由將樣品之光學密度減去對照組之光學密度。表^ 中之値爲對於所提供之樣品數之平均淨光學密度及&伊準偏 差。含嶙酸鹽作爲緩衝劑（pH7.4±(U)之樣品及對^配物 ，實質上如實例4中所述製備。 ----.-----•衣-- (請先閲讀背面之注*.事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣
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五、發明説明（1〇) 表1 ·緩衝劑及於3 7°C下暴露於高機械能輸入對於LysB28pr〇B29 島素類似物度（於45〇腿之光學密度）之影響 --一於450mn之光學密度____ 16小時 70小時 100小時 500小時 實例3 0·02±0·01 〇·〇3±〇·〇2 0.01 ±0.01 0·04±0·01 (TRIS) η=5 η=5 η=5 η=4 實例4 0·81±0·71 N.D. N.D. N.D. (嶙酸鹽） η=5 N.D.=未測定 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於上述條件下，具嶙酸鹽緩衝劑之調配物中之濁度與含 磷酸鹽，貯於4 °C無攪掉之對照調配物比較達到很高而於 1 6小時爲不能接受之程度（表1，實例4)。另一方面，具 TRIS作爲緩衝劑之光學密度保持實質上如同對照之含TRIS 之調配物（實例3 )者歷500小時。表1之數據明顯地証明於 LysB28Pr〇B29-人類胰島素類似物之調配物中之磷酸鹽緩衝劑 以TRIS緩衝劑取代，劇烈地增加調配物之穩定性。基於以 其他胰島素調配物之觀察，咸信於加速試驗中，單體胰島 素類似物於TRIS緩衝劑中之調配物之令人驚異且顯著之穩 定性可解釋成”使用時"之穩定性遠大於500小時，因於促進 試驗中之能量輸入大於預期之使用當中者。 含單體胰島素類似物、LysB28ProB29-人類胰島素類似物及 TRIS、磷酸鹽、或L -精胺酸作爲緩衝劑之調配物，實質上 分別如實例3、4及5中所述製備。將三批之LysB28ProB29-人 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'〆297公釐） 577753 A7 B7 五、發明説明（11 ) 類胰島素類似物用來製備調配物。對各批類似物與緩衝劑 之各混合物，取6個樣品接受如上述之穩定性測試。用4個 不同之振搖器來賦予小瓶機械能。各振搖器具至少一個各 批與緩衝劑混合之樣品。調配物穩定性之評估週期性地藉 由如上述測定樣品與對照組之光學密度。結果示於表2。表 2之値爲對各批及緩衝劑之樣品之6個樣品之平均淨光學密度 爲標準偏差。 表2.緩衝劑、類似物之批次及於37°C下暴露於高機械能輸 入之時間對LysB2S -人類胰島素類似物調配物之濁度（ ----Γ-----衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標隼局賀工消費合作社印製 於450nm之光密度）之影響_ 緩衝劑 類似物 批次 於450nm之光密度 23小時 47小時 87小時 139小時 第1批 0.02±0.02 0.06±0·02 0.05 ±0.02 0.00±0.02 TRIS 第2批 0·00±0.01 0.04 ±0.02 0·03±0·01 0·00±0·02 第3批 0·02±0·02 0.05 ±0.03 0.04 ±0.03 0.01 ±0.02 第1批 0.01 ±0.02 0.04 ±0.02 0·04±0·02 2·12±1·03 精胺酸 第2批 0.01 ±0.02 0.04 土 0.02 0·06 士 0.08 1.80 土 0.06 第3批 0.00±0.02 0.03 ±0.02 1·84±0.66 N.D. 第1批 0.13 ±0.06 2.68±0.17 2·61±0·11 N.D. 磷酸鹽 第2批 0.21 ±0.24 2·14±0·75 2·75 土 0.14 N.D. 第3批 0.29 ±0.23 2·75±0·14 2·79±0·11 N.D.
、1T -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局貨工消費合作社印製 577753 A7 ______ B7 五、發明説明（12) 於上述條件下，具磷酸鹽緩衝劑之調配物之濁度達很高 ’及於23小時爲不能接受之程度，不管所用之胰島素類似 物之批次（表2)。對照地，具TRIS作爲緩衝劑之調配物中之 濁度，實質上歷139小時保持不變，不論所用之胰島素之批 次。含L-精胺酸緩衝劑之調配物，與含磷酸鹽之調配物比 較’註明較佳之穩定性，及彼等之穩定性期間多少依所用 之胰島素之批次而定。表2中之數據顯然証明含pH 7.4之 TRIS緩衝劑或L -精胺酸缓衝劑之LysB28ProB29_人類胰島素類 似物之調配物，比含磷酸鹽緩衝劑之調配維持抗聚集作用 之穩定性歷顯著更久之一段時間。再度成信單體胰島素類 似物於TRIS及於L _精胺酸緩衝劑中之調配物之令人驚異且 顯著之穩定性，可解釋成”使用時”之穩定性遠大於加速試 驗中所觀察者，由於能量輸入於加速試驗中比預期之使用 中時高。
LysB28Pr〇B29懸浮液調配物之對於形態學及外觀變化之易 感性藉由物理穩定性應力試驗（PSST)評估。於此熱機械法 中，製劑於具玻璃珠之固定體積容器中密封而無頂部空間 。將容器置於提南溫度（約37C)之室’以固定速度轉動（約 30 rpm)歷一定義之時間（約4小時），再保持靜止歷24小時 之其餘時間。將容器評估變化且當測定已發生聚集（成塊） 時即自測試移除。於試驗時更長的時間而無失敗，及試驗 後有較大數目之容器保持不變等於增進之物理穩定性。 測試兩種含LysB28Pr〇B29及LysB28ProB29-魚精蛋白晶體之不 同混合物。對於低混合物之LysB28ProB29與LysB28ProB29·晶體 -15- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐)~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 舞· 577753 A7 B7 五、發明説明（13) 之比例爲25 : 75，對於高混合物則爲75 : 25。混合物之製備 如實例6與7製備。當使用PSST法測試低混合物時，只有含 精胺酸之調配物於18天後容器保持不變。測試樣品中2個 至44天’容器保持不變。對高混合物之psST顯示類似之結 果’含精胺酸之調配物於3 6天之測試後，約50%之容器保 持不變’而含磷酸鹽缓衝液之對照組於3 6天後，具〇至5 % 之容器保持不變。 供用於本發明調配物之較佳之單體胰島素爲LySB28ProB29-人類騰島素，AspB28·人類胰島素及AlaB26-人類胰島素。 於本調配物中之單體胰島素類似物之濃度範園由1 2毫克/ 毫升至5 0耄克/毫升。類似物濃度之較佳範圍由約3.0毫克/ 囊升至35毫克/毫升。更佳之濃度爲約3 5毫克/毫升，約7 晕克/亳升，約14毫克/亳升，約17.5毫克/毫升及約35毫克 /毫升’其約分別等於調配物每毫升具約100單位，約200單 位，約400單位，約500單位，及約1〇〇〇單位之胰島素活性。 调配物中之鋅之濃度範圍由約4.5毫克/毫升至約370毫克/ 毫升’且必須爲使至少有2個鋅原子可利用來與各六聚體中 之6個胰島素錯合。總鋅數（錯合之鋅加未錯合之鋅）與胰島 素類似物六聚體之比例應於2與4之間。每個胰島素類似物 六聚體錯合物約3至約4個原子之總鋅數之比例爲佳。最小 濃度之紛系防腐劑爲形成本發明調配物之單體胰島素類似 物六聚體所須。爲了一些目的，如符合多次使用之調配物 所須之補充之防腐效力，本發明調配物中之酚系防腐劑之 濃度可增加高於形成六聚體所須者，至維持防腐效力所須 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 577753 A7 B7 五、發明説明（14) 之量，有效的防腐所須之防腐劑濃度，依所用之防腐劑， 調配物之pH，及是否有結合或幫合防腐劑之物質存在。一 般’所須之量可於例如WALLHAUSER，K. DH.，DEVELOP. BIOL· STANDARD. 24, ρρ·、叫如吨 s Krager，中找到 。當調配時’用於本調配物之胰島素類似物六聚物錯合物 ，可結合多至7個酚系物，雖然一般只有六個酚系結合於六 聚體。須最少約3個酚系物供六聚物形成。當防腐劑爲供抗 微生物有效性所須時，較佳之紛系濃度爲約23 mM至約35 mM。間甲酚與酚，分開或混合，爲較佳之防腐劑。 調配物可視情況含等張劑。調配物較佳含等張劑，甘油 爲最佳之等張劑。甘油之濃度，當使用時爲已知於技藝供 胰島素調配物之範圍，較佳地約〗6毫克/毫升。 調配物之p Η以缓衝劑如TRIS或L -精胺酸控制。緩衝劑之 濃度於得到本發明之目的中並不被認爲具重要之任務，而 應爲提供貯存時適當之pH之緩衝以維持ρΗ於標的ρΗ±0.1 單位。較佳之pH於約7與約8之間，當以約22°C之溫度測定 時0 經漪部中央標隼局員工消費合作社印製 ---------— (請先閱讀背面之注意，事項再填寫本頁) 其他添加物，如醫藥上可接受之增溶劑如吐思 (Tween)20®(聚氧乙烯（20)山梨醇酐酯月桂酸酯），吐思4〇®( 聚氧乙缔（20)山梨醇肝g旨-標棚酸g旨）、吐思(聚氧乙晞 (2〇)山梨醇酐酯-油酸酯）、普洛尼克（plur〇nic)F 68®(聚氧乙 烯聚氧丙烯嵌段共聚物）及PEG(聚乙二醇）可視情況加至調 配物。不須此等添加物來達到本發明最大的好處，但若調 配物將與塑膠類物質接觸時則爲有用的。 .! - I --—- -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 577753 Μ ___—____Β7 五、發明説明（15) ' 本發明亦包括魚精蛋白鹽製劑，其變化比例之可溶性部 分<單體胰島素類似物。胰島素分子無須特殊之構形上之 要求來使具精胺酸之調配物穩定，雖然賦形物如鋅與防腐 劑正^地加至胰島素調配物（上述），與精胺酸共同地增進 穩疋化。於含魚精蛋白之調配物中精胺酸濃度範園由i至 lOOmM。最佳的，精胺酸濃度範圍由5至25111]^。精胺酸可 作爲補充劑添加至溶液或早已含鋅離子與酚系防腐劑之沈 澱之懸浮液。 投藥可經由精於此道之醫師已知爲有效之任何途徑。腸 外投藥爲佳。腸外投藥通常了解爲由胃腸途徑以外之投藥 。投予本發明調配物之較佳之腸外途徑包括靜脈内、肌肉 内、皮下、腹膜内、動脈内、鼻、肺及頰途徑。用於本發 明之化合物之靜脈内、腹膜内、肌肉内、及皮下投予途徑 爲較佳 < 腸外投予途徑。本發明調配物之靜脈内、腹膜内 及皮下投予途徑更佳。 經由某些腸外途徑之投藥可包括將本發明調配物，經由 針或套管，藉由滅菌注射器或一些其他之機械裝置如連續 輸注系統推進而引入患者體内。由本發明提供之調配物可 使用注射器、泵、或任何其他之技藝認可供腸外投藥用之 裝置。本發明調配物亦可以供肺或鼻腔吸收用之氣溶膠投 予。调配物可經由黏膜投予供吸收，如以頰投予。 投予治療糖尿病或血糖過高之本發明調配物之量依許多 因素而定，其中包括而不限於患者性別、體重、年齡及待 治療之情況或疾病之根本原因，投進途徑及生可用率，投 _____-_— ________ 18 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） , · 衣 訂 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577753 A7 -------------- £7 五、發明説明（16 ) 予之單體胰島素類似物於體内之持續性，調配物及單體胰 島素類似物之效力。當投藥中斷時，每次投予之量亦應考 慮劑量之間之隔，自調配物之單體胰島素類似物之生可用 率。本發明調配物之投予可爲連續的。定劑量及投予本發 明調配物之輸注速率或頻率以達所須之臨床結果皆爲一般 醫師之技藝範園内。 、用於本發明I單體胰島素類似物之製備可藉由各種認可 之肽合成技術中之任-者，包括傳統之溶液法，固相法， ，合成法及重組體DNA法。Chanee等，美國專利第5,514,646 號，1996, 5, 7公告，揭示各種單體騰島素類似物充分詳細 之製備，使精於此道者能製備用於本發明之任何單體騰島 素類似物。 鋅與酚系防腐劑皆爲達輕定且能快速解離與開始作用 所必須。六聚體錯合物由每個六聚體之人類騰島素類似物 ，2個鋅離子及至少3個選自氣甲酚'間甲酚、酚及其混合 物之酚系防腐劑所組成。 ，溶性單體胰島素類似物轉化成六聚體錯合物，藉由將 單體胰島素類似物溶於合適光學量酚系防腐劑之稀釋劑 經满部中央標準局員工消費合作社印袋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (pH約7至約8)，再加鋅。鋅較好以鋅鹽添加，例如而非限 於乙酸鋅、/臭化鋅、氣化鋅、氟化辞、琪化辞及硫酸辞。 精於此道者會了解許多其他鋅鹽亦可用來製造單體胰島素 類似：錯合物，其爲本發明之一部分。較佳地，使用乙酸
• I - I- I I 鋅、、氧化鋅或氣化鋅，由於此等化合物不會加新的化學離 子於商業上可接受之製程中。 ί紙張尺度朝巾關GNS > 577753 A7 B7 經濟部中央標準局員J-消費合作社印製 五、發明説明（17 單體胰島素類似物之溶解可藉助於一般所謂之，，酸溶解” 。對於酸溶解，以生理上可耐受之酸，較好HC1，將水性溶 媒之pH降至約3.0至3.5，以助單體類似物之溶解。其他之 生理上可耐受之酸包括而不限於乙酸、檸檬酸及硫酸。於 製備本發明調配物中，較好不用磷酸來調pH。pH再以生 理上可耐受之碱較好爲NaOH調至約pH 7.3至7.5。其他之生 理上可耐受之碱包括而不限於KOH及NH4OH。其後，加紛 系防腐劑及鋅。 本發明之腸外調配物可用習用之溶解與混合方法製備。 爲製備適宜之調配物，例如將測定量之單體胰島素類似物（ 於水中）與所須之防腐劑、Z n化合物及緩衝劑以充分量（於 水中）混合’製備六聚體錯合物。調配物一般在段蔡前滅菌過 濾。此方法之變化法可由精於此道者了解。例如，組份添 加順序，pH調節之順序，若須要，製備調配物之溫度及離子 強度可最適化供濃縮及所用之投予方式用。 下面實例及製備係只供進一步説明本發明調配物之製備 。本發明之範圍並不限於下面實例。 實例1 含LysB28ProB29-人類胰島素類似物及TRIS之U1 〇〇可溶性詷西? 物之製備 將經計算可於最後調配物中得每毫升100單位之胰島素活 性之LysB28I>roB29-人類胰島素類似物·鋅晶體之量懸浮於含 0.715¾克/ ¾升驗、1.76¾克/ ¾升間-甲紛、16毫克/亳升 甘油及氧化鋅之水溶液。胰島素類似物一鋅晶體含約〇 36% -20- 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •参衣. 訂 經满部中央標準局—工消費合作社印製 577753 A7 __ B7 五、發明説明（18 ) 鋅（基於重量）。水性稀釋劑中之氧化鋅濃度爲致使補充調 配物之最後鋅離子濃度至每100單位胰島素活性約0.025毫克 。加10% HC1調pH至2.8至3.0。攪捽溶解晶體後，小心加部 分之10% NaOH溶液調pH至7.4至7.7。將經計算於最後調配 物中可提供2毫克/毫升之TRIS濃度之TRIS貯存溶液之體積 (5 0毫克/毫升，ρΗ7·4，於周溫下亦即22°C下測量）加至胰島 素類似物溶液。加水稀釋調配物至最後體積。用0.2微米濾 膜將調配物滅菌過濾。 實例2 含LVsB28ProB29-人類胰島素類似物及L-精胺酸之U100可溶性 調配物之製備 依照實例1中所述之方法，直至添加緩衝劑。然後，一體 積之L-精胺酸貯存溶液（200 mM，ρΗ7·4)，經計算可提供最 後調配物中L _精胺酸爲20 mM之濃度，代替TRIS貯存溶液 ，添加至胰島素類似物溶液。加水稀釋調配物至最後體積 ，調配物用0.2微米濾膜滅菌過濾。 實例3 含LVsB28ProB29-人類胰島素類似物及TRIS之U400可溶性調配 物之製備 將經計算可得每毫升最後調配物中400單位之胰島素活性 之LysB28Pr〇B29·人類胰島素類似物-鋅晶體之量懸浮於含 0.715毫克/毫升酚，1.76毫克/毫升間-甲酚、1 6毫克/毫升 甘油及氧化鋅之水溶液。胰島素類似物·鋅晶體含約0.36% 鋅（基於重量）。於水性稀釋劑中之氧化鋅濃度爲致使補充 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 舾衣· 經濟部中夾標準局員工消費合作社印製 577753 A7 B7 五、發明説明（19) 調配物之最後鋅離子濃度至每100單位胰島素活性約0.025毫 克。加體積之10% HC1調pH至2.8至3.0。攪拌溶解晶體後， 小心加部分之10% NaOH調pH至7.4至7.7。將一體積之TRIS 貯存溶液（50毫克/毫升，pH 7.4，於周溫下亦即約22°C測量 )，經計算提供最後調配物爲2毫克/毫升之TRIS濃度，加至 胰島素類似物溶液。加水稀釋調配物至最後體。調配物用 0.2微米濾膜滅菌過濾。 實例4 含LysB28ProB29-人類胰島素類似物及磷酸鹽之U400可溶性調 配物之製備 將一經計算於最後調配物中得每毫升400單位胰島素活性 之LysB28ProB29-人類胰島素類似物·鋅晶體之量懸浮於含 0.715毫克/毫升酚、1.76毫克/毫升間甲酚、16毫克/毫升甘 油及氧化鋅之水溶液。胰島素類似物鋅晶體含約0.36%鋅（ 基於重量）。水性稀釋劑中之氧化鋅之濃度爲致使補充調配 物之最後鋅離子濃度至每100單位胰島素活性約0.025毫克。 加一體積之10% HC1調pH至2.8至3.0。攪拌溶解晶體後，小 心加部分之10% NaOH調pH至7.4至7.7。將經計算提供於最 後調配物中NaH2PO4爲3.78毫克/毫升之濃度（pH7.4±0.1)之 一體積之貯存溶液加至胰島素類似物溶液。加水稀釋調配 物至最後體積。調配物用0.2微米濾膜滅菌過濾。 實例5 含LysB28ProB29_人類胰島素類似物及L 精胺酸之U400可溶性 調配物之製備 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣- 、11 577753 A7 B7 五、發明説明（20) 依實例3中所述方法，直至添加緩衝劑。然後將經計算提 供於最後調配物中L-精胺酸濃度爲20 mM之體積之L-精胺 酸溶液（200 mM pH 7.4)加至胰島素類似物溶液。加水稀釋 調配物至最後體積。調配物用〇.2微米濾膜滅菌過濾。 實例6 盒精胺酸之U100 LvsB28Pa)B29-人類胰島素類似物高混厶 經濟部中夾標準局員工消費合作社印製 兔JS配物（75% v/v可溶性，25〇/〇 v/v中性魚精番白 LysB28Pr〇B29、之借 A ·中性魚精蛋白LysB28ProB29之製備 將經計算含200單位/毫升LysPro鋅胰島素晶體之量懸浮於 含0.715毫克/毫升酚、1.76毫克/毫升間甲酚、16毫克/毫升 甘油及氧化鋅之以HC1酸化之水溶液，以致補充最後之鋅離 子濃度至0.025毫克/100單位。加一體積之10% HC1，調溶液 至pH 2.8至3.0。攪掉溶解後，加10% NaOH溶液，調溶液至 pH 7.4至7.7。加一體積之75.6毫克/毫升NaH2P04溶液（PH 7.2)使相當於最後3.78毫克/毫升調配物，溶解沈澱之固體 及滴定以維持pH 7.4後，加水稀釋調配物至最後體積，其後 ，將溶液過滤。 將經計算含0.6毫克/100單位魚精蛋白碱之固體魚精蛋白 硫酸鹽溶於含0.715毫克/毫升酚、1.76毫克/毫升間甲酚及 1 6毫克/毫升甘油之水溶液，加固體NaH2P04致使調配物濃 度爲3.78毫克/毫升。溶液以10% HC1調至pH 7.4，以水稀釋 至最後體積過濾。 將U200 LysB28ProB29溶液及魚精蛋白溶液於15°C平衡。加 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----*------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 、-口
I 577753 A7 B7 五、發明説明（21) 魚精蛋白溶液至LySB%r〇B29溶液，令所得懸浮液於工代下培 養24小時而無擾動。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Β · LysB28Pr〇B29高混合物之製備 將相當於最後體積之75%之量之含L-精胺酸之“严卞⑺⑽ U10 0溶液（於實例2中製備）加至經計算體積之i 〇 〇單位/毫升 之中性魚精蛋白LySB28I>roB29。懸浮液於周溫下攪拌。 實例7 tk-精胺酸之U100 LySB28ProB29·人|^嚴^素類似物低混合 1調配物（25% v/v可溶性75% v/v中性复蛋白Lvs B28pr〇B29、 之製備 A ·中性魚精蛋白LysB28ProB29之製備 經满部中央標率局員工消費合作社印^ 將經計算含200單位/毫升LySB28ProB29鋅胰島素晶體之量懸 浮於含0.715毫克/毫升酚、1.76毫克/毫升間甲酚、16毫克/ 毫升甘油及氧化鋅之以HC1酸化之水溶液，致使補充最後之 鋅離子濃度至0.025毫克/100單位。加一體積之1〇%HCl調溶 液至pH 2.8至3.0。攪拌溶解後，加ίο。/。Na〇H溶液，調溶液 至pH 7.4至7.7。加一體積之75.6亳克/毫升NaH2P04溶液 (ρΗ7·2)使相等於最後3.78毫克/毫升調配物之濃度。溶解沈 殿之固體及滴定以維持pH 7.4後，加水稀釋調配物至最後體 積，其後將溶液過夜。 將經計算含0.6毫克/1〇〇單位魚精蛋白碱之固體魚精蛋白 硫酸鹽溶於含0.715毫克/毫升酚、1.76毫克/毫升間甲酚及 1 6毫克/毫升甘油之水溶液。加固體NaH2P04致使調配物濃 度爲3.78毫克/毫升。溶液以1〇% HC1調至pH 7.4，以水稀釋 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 577753 A7 ------B7 五、發明説明（22) ~ 至最後體積再過濾。 將U200 LysB28Pr〇B29溶液及魚精蛋白溶液於15.c平衡。加 魚精蛋白落液至LysB28ProB29溶液，令所得懸浮液於15。〇培養 2 4小時而無擾動。 B。LysB28ProB29低混合物之製備 將相當於最後體積之25%之量之含L _精胺酸之LysB28Pr〇B29 U100溶液（實例2中製備）加至經計算體積之100單位/毫升中 性魚精蛋白LysB28ProB29。懸浮液於周溫下揽拌。 k---衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T 經濟部中决標率脣員工消費合作社印製 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 577753 第087109241號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年11月） A8 B8 C8 D8 六 請
    ，修五補充 2 —種物，其包含G 生理上可耐受之緩衝劑選自TRIS及L -精胺酸；及由下 列組成之單體胰島素類似物六聚體錯合物： a) 6分子之人類胰島素類似物，其中該人類胰島素類似 物選自： i) 人類騰島素’其中B28位之Pro由Asp，Lys , Leu， Val或Ala取代，及B29位之Lys為Lys或Pro; ii) AlaB26-人類胰島素； iii) 脫（B28-B30)-人類胰島素；及 iv) 脫（B 2 7 )-人類胰島素； （ b) 2個鋅離子；及 c )至少3分子之酚系防腐劑，選自： i) 氣甲酚； ii) 間甲酚； iii) 酚；及 iv) 氯甲酚、間甲酚及酚之混合物。 根據申請專利範圍第1項之調配物，其中該單體騰島素類 似物為LysB28ProB29-人類胰島素及該緩衝劑為TRIS。 根據申請專利範圍第1項之調配物，其中該單體騰島素類 似物為AspB28-人類胰島素及該緩衝劑為TRIS。 根據申請專利範圍第2項之調配物，其另含等張劑及其中 調配物之pH於ρΗ7·0與ρΗ8·0之間（當於22X：之溫度測定時）。 根據申請專利範圍第4項之調配物，其中LysB28proB29_人 類胰島素之濃度於每毫升約1〇〇與約400單位之間。 O:\53\53179-921113.00C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 577753 ABC D •、申請專利範圍 6 ·根據申請專利範圍第5項之調配物，其中TRIS以約2毫克/ 毫升之濃度存在；甘油為等張劑且以約1 6毫克/毫升之濃 度存在；及間甲酚以約1.76毫克/毫升之濃度存在及酚以 約0.715毫克/毫升之濃度存在。 7 · 一種胰島素類似物-魚精蛋白調配物，其包含： a) 單體胰島素類似物，選自下列： i) 人類騰島素，其中B28位之Pro由Asp，Lys， Leu，Val，或Ala取代及B29位之Lys為Lys或 Pro ； , ii) AUB26-人類胰島素； 1 iii) 脫（B28-B30)-人類胰島素；及 iv) 脫（B27)-人類胰島素； b) 酚系物選自： i) 氯甲酚； ii) 間甲酚； iii) 酚；及 iv) 氯甲酚、間甲酚及酚之混合物； e)魚精蛋白； d) 鋅；及 e) L-精胺酸。 8·根據申請專利範圍第7項之調配物’其中該騰島素類似物 為 LySB28Pr〇B29。 … 9 ·根據申請專利範圍第7項之調配物，其中該騰島素類似物 為 AspB28。 … -2 O:\53\53179-921113.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ^/7753 Λ BCD 申請專利範圍 0·根據申請專利範圍第1至6項中任'項之調配物，其係供 連續輸注系統用。 u.根據申請專利範圍第1至9項中任一項之單體胰島素類似 物之凋配物，其係用為治療糖尿病之藥劑。 1 2 ·根據申請專利範圍第1至9項中任一項之單體胰鳥素類似 物之調配物，其係用為治療高血糖症之藥劑。 O:\53\53179-921113.DOC - 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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