TW201706287A

TW201706287A - 驅蟲酯肽化合物

Info

Publication number: TW201706287A
Application number: TW105115872A
Authority: TW
Inventors: 費洛伊斯洛伊克勒希爾迪; 桂格帕可夫斯基; 艾倫隆; 查爾斯曼恩; 李衡翼; 西皮安Ｏ歐格卜
Original assignee: 龍馬躍有限公司
Priority date: 2015-05-20
Filing date: 2016-05-20
Publication date: 2017-02-16
Also published as: AR104714A1; BR112017024773A2; US20200354408A1; DK3298027T3; CN114891070A; RU2017144495A; AU2020213297A1; UY36683A; IL255735A; JP2018516904A; US20170022253A1; CN107835818A; AU2016264635A1; AU2016264635B2; PT3298027T; RU2707298C2; MX2017014744A; MX2021001566A; SI3298027T1; ZA201707806B

Abstract

本發明提供式(I)之環狀酯肽化合物及包含該等化合物之組合物，該等化合物及組合物可有效抵抗危害動物之寄生蟲。該等化合物及組合物可用於對抗哺乳動物及鳥類體內或體表之寄生蟲。本發明亦提供根除、控制及預防鳥類及哺乳動物中寄生蟲侵擾之改良方法。

Description

驅蟲酯肽化合物

相關申請案的交叉參考

本申請案主張2015年5月20日提出申請之美國臨時申請案第62/163,997號之權益，該臨時申請案係以引用方式併入本文中。

本發明係關於具有改良之抵抗內部寄生蟲及外部寄生蟲之活性之新穎驅蟲酯肽化合物。本發明亦係關於包含該等化合物之組合物、該等化合物用於根除、控制及預防動物中寄生蟲侵擾及/或感染之方法及用途。可將本發明化合物投與動物(具體而言哺乳動物、魚及鳥類)以預防或治療寄生蟲感染。

諸如哺乳動物及鳥類等動物通常對寄生蟲侵擾敏感。該等寄生蟲可為外部寄生蟲，例如跳蚤及蜱。動物及人類亦遭受內部寄生蟲感染，包括(例如)最通常由一群闡述為線蟲或蛔蟲之寄生蟲蠕蟲造成之蠕蟲病。該等寄生蟲在豬、綿羊、馬及牛中造成嚴重經濟損失以及影響伴侶動物(例如貓及狗)及家禽。在動物及人類之胃腸道中出現之其他寄生蟲包括鉤蟲屬(Ancylostoma)、板口線蟲屬(Necator)、蛔蟲屬(Ascaris)、類圓線蟲屬(Strongyloides)、旋毛線蟲屬(Trichinella)、毛細線蟲屬(Capillaria)、弓蛔蟲屬(Toxocara)、弓蛔線蟲屬(Toxascaris)、鞭蟲屬(Trichuris)、蟯蟲屬(Enterobius)及發現於血液或其他組織及器官中之寄生蟲(例如絲蟲及腸外期之類圓線蟲屬、弓蛔蟲屬及旋毛線蟲屬)。

嚴重危害哺乳動物之一種類型內部寄生蟲係犬心絲蟲(Dirofilaria immitis)，其亦稱為惡絲蟲(Heartworm)。其他絲蟲性內部寄生蟲包括匐行惡絲蟲(Dirofilaria repens)及香港型惡絲蟲(Dirofilaria honkongensis)，其亦可感染人類。最常見宿主係狗及貓，但亦可感染其他哺乳動物(例如雪貂及浣熊)。惡絲蟲在變成感染宿主哺乳動物肺動脈之成蟲之前經歷若干生命階段。蠕蟲需要蚊子作為中間宿主來完成其生命週期。在狗被蚊子叮咬時之初始感染與蠕蟲成熟為居住在心臟及肺動脈中之成蟲之間的時段在狗中為6個月至7個月且稱為「感染後至排出卵囊期(prepatent period)」。L3幼蟲在蚊子吸血期間遷移至蚊子口器(唇)之尖端，其離開蚊子並產於狗之皮膚上，在該狗中該等幼蟲然後經由咬傷遷移至宿主中。大多數L3幼蟲在感染後1天至3天內在犬皮下組織中蛻變成第四階段幼蟲(L4)。然後，該等幼蟲遷移至胸部及腹部之肌肉，且在感染後45天至60天，蛻變成第五階段(L5，不成熟的成蟲)。在感染後的75天與120天之間，該等不成熟的惡絲蟲則進入血流且經攜載穿過心臟以駐留在肺動脈中。在感染後約7個月，犬心絲蟲成蟲達到成熟且在肺動脈及右心室中進行有性繁殖。雄性成蟲之長度約15cm，且雌性之長度約25cm，且其作為成蟲之正常壽命經計算為約5年。

惡絲蟲感染係嚴重且威脅生命之疾病。犬惡絲蟲感染係可預防的且在惡絲蟲病區中優先進行預防治療。利用殺成蟲劑(例如美拉索明二鹽酸鹽(melarsomine dihydrochloride))治療成熟惡絲蟲感染之代價較高且可引起嚴重不利副作用，由此廣泛使用藉由每月投與中斷幼蟲發育之藥物之預防。市售惡絲蟲預防性療法在狗中之目標係藉由在感染後中斷犬心絲蟲生命週期防止寄生蟲發育成犬心絲蟲成蟲。

巨環內酯(ML，例如伊維菌素(ivermectin)、伊譜菌素 (eprinomectin)、米爾貝肟(milbemycin oxime)、莫西菌素(moxidectin)及色拉菌素(selamectin))係最常用之化學預防劑且係以每月或6個月的間隔投與。該等藥物可有效抵抗由蚊子產下之犬心絲蟲感染性第三階段幼蟲(L3)以及使第四階段幼蟲(L4)成熟。當每月投與時，ML殺死前30天內獲得之L3及L4幼蟲，且由此預防由蠕蟲成蟲引起之疾病。ML亦可每月用於經感染狗以阻抑蠕蟲成蟲繁殖並去除微絲蚴，藉此減少傳播並逐漸耗損蠕蟲成蟲(Vet.Parasitol. 2005年10月24日133(2-3)197-206)。

近年來，已報導增加之數量之缺乏效能(LOE)情形，其中狗儘管每月接受預防劑量之巨環內酯藥物亦發生成熟惡絲蟲感染。舉例而言，Atkins等人(Vet.Parasitol.206(2014)106-113)最近報導在接受惡絲蟲預防醫藥之同時經測試具有惡絲蟲抗原陽性之狗病例的數量正在增加，此表明一些類群之犬心絲蟲已發展選擇性耐惡絲蟲預防藥性(American Heartworm Society,2010.Heartworm Preventive Resistance.Is it Possible，第37卷.Bulletin of the American Heartworm Society，第5頁)。因此，業內持續需要研發具有改良之抵抗犬心絲蟲及其他內部寄生蟲之活性之新穎驅蟲劑。

業內存在用於治療動物之內部寄生蟲感染之各種殺寄生蟲藥。除巨環內酯以外，已知具有抗寄生活性之環狀酯肽。PF1022A係由Sasaki等人(參見J.Antibiotics 45：692-697(1992))自真菌無孢菌類(Mycelia sterilia)分離之24員環八縮酚酸肽(cyclooctadepsipeptide)，已發現其展現在活體內抵抗各種內部寄生蟲之寬驅蟲活性且具有低毒性。該等化合物尤其闡述於(例如)美國專利第5,514,773號、第5,747,448號、第5,646,244號、第5,874,530號中，該等案件係以引用方式併入本文中。艾莫德斯(Emodepside)係在乳酸苯基酯基團之芳基環之對位含有嗎啉基團之PF1022A之半合成類似物。艾莫德斯係與產品Profender^®之吡喹酮(praziquantel)組合使用可有效治療貓及狗中之寄生蟲蠕蟲之驅蟲劑。然而，PF1022A及艾莫德斯之抗寄生活性對於治療某些寄生蟲、尤其對於控制哺乳動物中之犬心絲蟲以預防惡絲蟲疾病之建立而言並不令人滿意。因此，業內需要更有效之抗寄生藥劑來治療及保護動物(例如哺乳動物、魚及鳥類)抵抗寄生蟲、具體而言內部寄生蟲(包括線蟲及絲蟲性蠕蟲(例如惡絲蟲))。

應特別注意，對於本申請案中任一文件之引用或認同並不承認該文件可用作本發明之先前技術。任一前文申請案、及其中或在其執行期間所引用之所有文件(「申請案引用文件」)及該等申請案引用文件中所引用或提及之所有文件、及本文中所引用或提及之所有文件(「本文引用文件」)、及本文引用文件中所引用或提及之所有文件、以及關於本文或以引用方式併入本文中之任一文件中所提及任何產品的任何製造商說明書、說明、產品說明書、及產品介紹皆以引用方式併入本文中，且可用於實踐本發明。

本發明提供具有優良驅蟲活性亦及抵抗外部寄生蟲之優良活性之新穎及發明性的環狀酯肽化合物。另外，本發明提供包含該等新穎酯肽化合物之組合物及使用該等化合物治療及預防寄生蟲感染及可能的動物侵擾之方法及用途。

在一個實施例中，本發明提供下文所顯示之式(I)之環狀酯肽化合物：

或其獸醫上可接受之鹽，其中變量R¹、R²、R³、R⁴、Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R’、R”、R'''及R''''之含義係如下文所闡述。本發明亦提供包含本發明化合物或其鹽以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之獸醫組合物。

本發明化合物意欲涵蓋該化合物之外消旋混合物、特定立體異構物及互變異構物形式。本發明之其他態樣係本發明化合物之鹽形式。

本發明化合物及包含該等化合物之組合物可高度有效的治療及預防哺乳動物、魚及鳥類且具體而言、貓、狗、馬、雞、豬、綿羊及牛中之內部寄生蟲，旨在使該等宿主擺脫哺乳動物、魚及鳥類通常遇到之所有內部寄生蟲。

在一個實施例中，本發明之化合物及組合物可高度有效的抵抗內部寄生蟲，例如動物及人類之消化道之絲蟲屬(filariae)(例如惡絲蟲)、鉤蟲、鞭蟲及蛔蟲。在某些實施例中，本發明之化合物及組合物可有效的抵抗對巨環內酯之治療較不敏感之犬心絲蟲(惡絲蟲)分離物。在另一個實施例中，本發明之新穎及發明性酯肽可有效治療及預防對市售或已知之巨環內酯活性劑之治療較不敏感之線蟲對動物之感染。

在某些實施例中，本發明提供包含本發明之新穎酯肽以及至少另一活性劑之組合之組合物，其可擴大給予動物之抵抗內部寄生蟲亦及可能的外部寄生蟲之保護範圍。

本發明亦係關於治療及預防動物中之寄生蟲感染或侵擾之方法，其包含將本發明之式(I)化合物中之至少一者投與動物。本發明亦包括該等化合物用於治療及/或預防動物中之寄生蟲感染及侵擾之用途，及該等化合物在製備用以治療及/或預防動物中之寄生蟲感染之藥劑中之用途。

本發明之目標係在本發明內不涵蓋任一先前已知產物、製備該產物之製程或使用該產物之方法，從而使得申請者可保留本發明之權利且由此揭示對任一先前已知產物、製程或方法之放棄聲明。

應注意，在此揭示內容及具體而言申請專利範圍及/或段落中，諸如「包含(comprises、comprised、comprising)」及諸如此類等術語可具有在美國專利法中賦予其之含義；例如其可意指「包括(includes、included、including)」及諸如此類；且諸如「基本上由......組成(consisting essentially of及consists essentially of)」等術語具有在美國專利法中賦予其之含義；例如其慮及未明確列舉之要素，但不包括見於先前技術中或影響本發明之基本或新穎特徵之要素。

該等及其他實施例揭示於以下實施方式中或可自以下實施方式顯而易見且涵蓋於以下實施方式中。

本發明提供具有抵抗內部寄生蟲亦及抵抗外部寄生蟲之殺寄生蟲活性之新穎及發明性的式(I)之環狀酯肽化合物(在某些實施例中)或其獸醫上鹽，及包含該等化合物或鹽之組合物，其用於治療或預防動物中之寄生蟲感染及/或侵擾。本發明亦提供治療或預防動物中之寄生蟲侵擾及/或感染之方法，其包含向動物投與有效量之本發明酯肽化合物或其鹽。

本文所闡述之新穎及發明性的式(I)之環狀酯肽及其獸醫上可接受之鹽具體而言可有效控制內部寄生蟲。內部寄生蟲包括(但不限於)線蟲(例如蛔蟲、鉤蟲及鞭蟲)及絲蟲性蠕蟲(例如犬心絲蟲(惡絲蟲))。在某些實施例中，與已知之環狀酯肽(包括PF1022A及艾莫德斯)相比，已發現本發明之新穎環狀酯肽具有顯著更高之抵抗內部寄生蟲之效能。此外，已發現本發明之新穎環狀酯肽在動物體內顯著更耐代謝改變，以使得其可在宿主動物體內維持更高濃度及抵抗內部寄生蟲之更高活性水準並保持更長持續時間。

在一個實施例中，已發現本發明之環狀酯肽高度有效的抵抗絲蟲性蠕蟲(例如犬心絲蟲(微絲蚴及幼蟲階段))，包括耐巨環內酯之寄生蟲之分離物。在其他實施例中，本發明化合物可有效的抵抗無法受已知環狀酯肽(例如PF1022A及艾莫德斯)有效控制之內部寄生蟲。

在另一個實施例中，已發現本發明之環狀酯肽具有抵抗外部寄生蟲(例如跳蚤及蜱)之活性。因此，在某些實施例中，環狀酯肽可具有抵抗內部及外部寄生蟲之內外殺蟲活性。

本發明至少包括以下特徵：(a)在一個實施例中，本發明提供新穎式(I)之環狀酯肽化合物或其醫藥上或獸醫上可接受之鹽，該等具有抵抗內部寄生蟲之活性且在一些情形下亦具有抵抗外部寄生蟲之活性；(b)獸醫組合物，其包含殺寄生蟲上有效量之式(I)之環狀酯肽化合物或其醫藥上或獸醫上可接受之鹽以及醫藥上或獸醫上可接受之載劑或稀釋劑；(c)獸醫組合物，其包含殺寄生蟲上有效量之本發明之環狀酯肽化合物或其醫藥上或獸醫上可接受之鹽以及一或多種其他活性劑及醫藥上或獸醫上可接受之載劑或稀釋劑；(d)本發明提供治療動物體內或體表寄生蟲侵擾/感染之方法，其包含向有需要之動物投與殺寄生蟲上有效量之式(I)之環狀酯肽化合物或其醫藥上或獸醫上可接受之鹽，視情況以及一或多種其他活性劑；(e)預防動物之寄生蟲侵擾/感染之方法，其包含向有需要之動物投與殺寄生蟲上有效量之式(I)之環狀酯肽化合物或其醫藥上或獸醫上可接受之鹽，視情況以及一或多種其他活性劑；(f)式(I)之環狀酯肽化合物或其醫藥上或獸醫上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防動物中之寄生蟲感染亦及可能的寄生蟲侵擾；(g)式(I)之環狀酯肽化合物或其醫藥上或獸醫上可接受之鹽之用途，其用於製造藥劑用以治療或預防動物中之寄生蟲感染之獸醫；及(h)製備式(I)化合物之製程。

定義

除非另外指明，否則本文所用術語將具有其在業內常用之含義。式(I)環狀酯肽之變量之定義中所提及之有機部分如同術語鹵素一般即係個別基團成員(關於鹵素，氟、氯、溴及碘)之個別清單之共同術語。前綴C_n-C_m在每一情形下均指示基團中可能之碳原子數。

術語「烷基」係指飽和直鏈、具支鏈、一級、二級或三級烴，包括彼等具有1至12個原子者。在一些實施例中，烷基將包括C₁-C₁₀、C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₃烷基。C₁-C₁₀烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基及癸基及其異構物。C₁-C₄-烷基意指(例如)甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。

環狀烷基可稱作「環烷基」且包括彼等具有3至10個碳原子且具有單一或多個稠合環者。環烷基之非限制性實例包括金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及諸如此類。

碳環基團係排他性的由碳構成之環狀基團。碳環基團包括芳香族環(例如苯基)及非芳香族環(例如環己基)且包括彼等具有3至14個碳原子且具有單一或多個稠合環者。

本文所述烷基及環烷基及碳環基團可未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之部分取代：烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、羧基、醯基、醯氧基、胺基、烷基-或二烷基胺基、醯胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、疊氮基、硫醇、亞胺基、磺酸、硫酸酯、磺醯基、硫基、亞磺醯基、胺磺醯基、酯、膦醯基、氧膦基、磷醯基、膦、硫酯、硫醚、醯鹵、酸酐、肟、肼、胺基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯或抑制本發明化合物之生物活性之任一其他可行官能基(未經保護或視需要經保護，如彼等熟習此項技術者所習知，舉例而言，如Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons，第三版，1999中所教示，其係以引用方式併入本文中)。

術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及具支鏈碳鏈。在一些實施例中，烯基可包括C₂-C₁₂烯基。在其他實施例中，烯基包括C₂-C₁₀、C₂-C₈、C₂-C₆或C₂-C₄烯基。在烯基之一個實施例中，雙鍵數量為1至3；在烯基之另一個實施例中，雙鍵數量為1。端視分子上烯基部分之位置，亦涵蓋其他範圍之碳-碳雙鍵及碳數量。「C₂-C₁₀-烯基」在鏈中可包括一個以上之雙鍵。實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。

「環烯基」係指具有4至10個碳原子、較佳地5至8個碳原子之單價環狀烯基，其具有單一或多個稠合環，該等稠合環可為環烯基或可不為環烯基，前提係連接點指向環烯基環原子。環烯基之實例包括(例如)環戊烯4-基、環辛烯-5-基及諸如此類。烯基及環烯基可未經取代或經一或多個如上文針對烷基所述之取代基取代。

「炔基」係指具有至少一個碳-碳三鍵之直鏈及具支鏈碳鏈。在炔基之一個實施例中，三鍵數量為1至3；在炔基之另一個實施例中，三鍵數量為1。在一些實施例中，炔基包括2至12個碳原子。在其他實施例中，炔基可包括C₂-C₁₀、C₂-C₈、C₂-C₆或C₂-C₄炔基。端視分子上烯基部分之位置，亦涵蓋其他範圍之碳-碳三鍵及碳數量。舉例而言，如本文所用術語「C₂-C₁₀-炔基」係指具有2至10個碳原子且含有至少一個三鍵之直鏈或具支鏈不飽和烴基團，例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正-丁-1-炔-1-基、正-丁-1-炔-3-基、正-丁-1-炔-4-基、正-丁-2-炔-1-基、正-戊-1-炔-1-基、正-戊-1-炔-3-基、正-戊-1-炔-4-基、正-戊-1-炔-5-基、正-戊-2-炔-1-基、正-戊-2-炔-4-基、正-戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正-己-1-炔-1-基、正-己-1-炔-3-基、正-己-1-炔-4-基、正-己-1-炔-5-基、正-己-1-炔-6-基、正-己-2-炔-1-基、正-己-2-炔-4-基、正-己-2-炔-5-基、正-己-2-炔-6-基、正-己-3-炔-1-基、正-己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基及諸如此類。

術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之如本文所定義之烷基。舉例而言，C₁-C₄-鹵烷基包括(但不限於)氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及諸如此類。

如本文所用術語「氟烷基」係指一或多個氫原子經氟原子代替之烷基，例如二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基或五氟乙基。

術語「鹵烯基」係指經一或多個鹵素原子取代之如本文所定義之烯基。

術語「鹵炔基」係指經一或多個鹵素原子取代之如本文所定義之炔基。

「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基係如上文所定義。類似地，術語「烯氧基」、「炔氧基」、「鹵烷氧基」、「鹵烯氧基」、「鹵炔氧基」、「環烷氧基」、「環烯氧基」、「鹵環烷氧基」及「鹵環烯氧基」分別係指基團烯基-O-、炔基-O-、鹵烷基-O-、鹵烯基-O-、鹵炔基-O-、環烷基-O-、環烯基-O-、鹵環烷基-O-及鹵環烯基-O-，其中烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、環烷基、環烯基、鹵環烷基及鹵環烯基係如上文所定義。C₁-C₆-烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、OCH₂-C₂H₅、OCH(CH₃)₂、正-丁氧基、OCH(CH₃)-C₂H₅、OCH₂-CH(CH₃)₂、OC(CH₃)₃、正-戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正-己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基及諸如此類。

「芳基」係指具有6至14個碳原子且具有單一環或多個稠合環之單價芳族碳環基團。芳基包括(但不限於)苯基、聯苯及萘基。在一些實施例中，芳基包括四氫萘基、苯基環丙基及二氫茚基。芳基可未經取代或經一或多個選自以下之部分取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、胺基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基、鹵烯氧基、鹵炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、鹵環烷氧基、鹵環烯氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、環烷硫基、鹵環烷硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基-亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵烯基亞磺醯基、鹵炔基亞磺醯基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、鹵烷基-磺醯基、鹵烯基磺醯基、鹵炔基磺醯基、-SF₅、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、二(烷基)胺基、二(烯基)-胺基、二(炔基)胺基或三烷基甲矽烷基。

術語「芳烷基」係指經由二價伸烷基橋(-CH₂-)_n鍵結至母體化合物之芳基，其中n為1至12且其中「芳基」係如上文所定義。

「雜芳基」係指具有1至15個碳原子、較佳1至10個碳原子之單價芳族基團，其在環內具有一或多個氧、氮及硫雜原子、較佳1至4個雜原子或1至3個雜原子。氮及硫雜原子可視情況經氧化。該等雜芳基可具有單一環(例如，吡啶基或呋喃基)或多個稠合環，前提係連接點係經由雜芳基環原子。雜芳基之實例包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基。雜芳基環可未經取代或經一或多個如上文針對芳基所述之部分取代。

「雜環基」、「雜環(heterocyclic或heterocyclo)」係指完全飽和或不飽和之環狀基團，例如3員至7員單環、7員至11員雙環或10員至15員三環系統，其在環中具有一或多個氧、硫或氮雜原子、較佳1至4個或1至3個雜原子。氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜環基團可在環或環系統之任一雜原子或碳原子處連接，且可未經取代或經一或多個如上文針對芳基所述之部分取代。

實例性單環雜環基團包括(但不限於)吖丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-六氫吡啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、三唑基、三嗪基及諸如此類。

實例性雙環雜環基團包括(但不限於)吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、奎寧環基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及諸如此類。

術語「烷硫基」係指烷基-S-，其中「烷基」係如上文所定義。在一些實施例中，烷硫基之烷基組份將包括C₁-C₁₀、C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₃烷基。舉例而言，C₁-C₄-烷硫基包括(但不限於)甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1,1-二甲基乙硫基。

類似地，術語「鹵烷硫基」、「環烷硫基」、「鹵環烷硫基」分別係指基團-S-鹵烷基、-S-環烷基、及-S-鹵環烷基，其中術語「鹵烷基」、「環烷基」及「鹵環烷基」係如上文所定義。

術語「烷基亞磺醯基」係指基團烷基-S(=O)-，其中「烷基」係如上文所定義。在一些實施例中，烷基亞磺醯基中之烷基組份將包括C₁-C₁₂、C₁-C₁₀、C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₃烷基。實例包括(但不限於)-SO-CH₃、-SO-C₂H₅、正丙基亞磺醯基、1-甲基乙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、1-甲基丙基亞磺醯基、2-甲基丙基亞磺醯基、1,1-二甲基乙基亞磺醯基、正戊基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、3-甲基丁基亞磺醯基、1,1-二甲基丙基亞磺醯基、1,2-二甲基丙基亞磺醯基、2,2-二甲基丙基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、正己基亞磺醯基、1-甲基戊基亞磺醯基、2-甲基戊基亞磺醯基、3-甲基戊基亞磺醯基、4-甲基戊基亞磺醯基、1,1-二甲基丁基亞磺醯基、1,2-二甲基丁基亞磺醯基、1,3-二甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丁基亞磺醯基、2,3-二甲基丁基亞磺醯基、3,3-二甲基丁基亞磺醯基、1-乙基丁基亞磺醯基、2-乙基丁基亞磺醯基、1,1,2-三甲基丙基亞磺醯基、1,2,2-三甲基丙基亞磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基亞磺醯基或1-乙基-2-甲基丙基亞磺醯基。

類似地，術語「烯基亞磺醯基」、「炔基亞磺醯基」、「鹵烷基亞磺醯基」、「鹵烯基亞磺醯基」及「鹵炔基亞磺醯基」係指基團烯基-S(=O)-、炔基-S(=O)-、及鹵烷基-S(=O)-、鹵烯基-S(=O)-及鹵炔基-S(=O)-，其中術語「烯基」、「炔基」、「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵炔基」係如上文所定義。

術語「烷基磺醯基」係指基團烷基-S(=O)₂-，其中術語「烷基」係如上文所定義。在一些實施例中，烷基磺醯基中之烷基組份將包括C₁-C₁₂、C₁-C₁₀、C₁-C₈、C₁-C₆或C₁-C₄烷基。實例包括(但不限於)-SO₂-CH₃、-SO₂-C₂H₅、正丙基磺醯基、-SO₂-CH(CH₃)₂、正丁基磺醯基、1-甲基丙基磺醯基、2-甲基丙基磺醯基、-SO₂-C(CH₃)₃、正戊基磺醯基、1-甲基丁基磺醯基、2-甲基丁基磺醯基、3-甲基丁基磺醯基、1,1-二甲基丙基磺醯基、1,2-二甲基丙基磺醯基、2,2-二甲基丙基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、正己基磺醯基、1-甲基戊基磺醯基、2-甲基戊基磺醯基、3-甲基戊基磺醯基、4-甲基戊基磺醯基、1,1-二甲基丁基磺醯基、1,2-二甲基丁基磺醯基、1,3-二甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丁基磺醯基、2,3-二甲基丁基磺醯基、3,3-二甲基丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯基、1,1,2-三甲基丙基磺醯基、1,2,2-三甲基丙基磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基磺醯基或1-乙基-2-甲基丙基磺醯基及諸如此類。

術語「烯基磺醯基」、「炔基磺醯基」、「鹵烷基磺醯基」、「鹵烯基磺醯基」及「鹵炔基磺醯基」係指基團烯基-S(=O)₂-、炔基-S(=O)₂-及鹵烷基-S(=O)₂-、鹵烯基-S(=O)₂-及鹵炔基-S(=O)₂-，其中術語「烯基」、「炔基」、「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵炔基」係如上文所定義。

術語「烷基胺基」、「二烷基胺基」、「烯基胺基」、「炔基胺基」、「二(烯基)胺基」及「二(炔基)胺基」係指基團-NH(烷基)、-N(烷基)₂、-NH(烯基)、-NH(炔基)、-N(烯基)₂及-N(炔基)₂，其中術語「烷基」、「烯基」及「炔基」係如上文所定義。在一些實施例中，烷基胺基或二烷基胺基中之烷基組份將包括C₁-C₁₂、C₁-C₁₀、C₁-C₈、C₁-C₆或C₁-C₄烷基。

本發明化合物：

本發明化合物係具有抵抗內部寄生蟲(例如線蟲及絲蟲性蠕蟲(微絲蚴及幼蟲階段))亦及在一些情形下抵抗外部寄生蟲(例如跳蚤及蜱)之有效活性之24員環狀酯肽化合物。在一個實施例中，本發明提供式(I)之環狀酯肽化合物或其醫藥上或獸醫上可接受之鹽：

其中：Cy¹及Cy²獨立地係芳基、碳環、雜芳基或雜環基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂；R⁵及R⁶獨立地係氫、烷基、鹵烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基或基團-CH₂C(O)NHCH₂CF₃；或R⁵及R⁶與其所鍵結之原子一起形成C₃-C₆環狀基團；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或C₁-C₃烷基；R^a及R^b獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；且(a)R¹係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R²、R³及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(b)R²係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹、R³及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(c)R³係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹、R²及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(d)R⁴係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹、R²及R³各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(e)R¹及R²各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R³及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(f)R¹及R³各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R²及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(g)R¹及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R²及R³各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(h)R²及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且 R¹及R³各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(i)R²及R³各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(j)R³及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹及R²各自獨立地為C₁-C₈烷基；或(k)R¹、R²及R³各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R⁴係C₁-C₈烷基；或(l)R²、R³及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹係C₁-C₈烷基；或(m)R¹、R³及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R²係C₁-C₈烷基；或(n)R¹、R²及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基及烷基胺基、二烷基胺基；且R³係C₁-C₈烷基；或(o)R¹、R²、R³及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。

Cy ¹ 及Cy ² 基團

在一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之苯基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂，其中R⁵及R⁶係如上文針對式(I)所定義。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代之苯基、雜芳基或雜環基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂，其中R⁵及R⁶係如上文針對式(I)所定義。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係6員至12員二環芳基或雜芳基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、- O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂，其中R⁵及R⁶係如上文針對式(I)所定義。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之二環雜環基：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂，其中R⁵及R⁶係如上文針對式(I)所定義。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基、聯苯、萘基、四氫萘基、苯基環丙基、伸聯苯基、茀、蒽、苊萘、菲或二氫茚基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、 SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂，其中R⁵及R⁶係如上文針對式(I)所定義。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、 R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂，其中R⁵及R⁶係如上文針對式(I)所定義。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-六氫吡啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫嗎啉基碸、1,3-二氧戊環烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、三唑基或三嗪基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂，其中R⁵及R⁶係如上文針對式(I)所定義。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并三唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、奎寧環基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呔嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基或四氫異喹啉基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂，其中R⁵及R⁶係如上文針對式(I)所定義。

在一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基取代經雜環基。在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係經雜環基取代之6員雜芳基。在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係經雜環基取代之雜環基。在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係經雜環基取代之苯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基。

在一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基取代經嗎啉基、四氫吡喃、四氫呋喃、吡咯啶基或六氫吡啶基。

在一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基、5員或6員雜芳基環，其視情況經以下各項取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、-SF₅、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基、5員或6員雜芳基環，其視情況經以下各項取代：烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基、5員或6員雜芳基環，其視情況經以下各項取代：C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄鹵烯基、C₂-C₄炔基、C₂-C₄鹵炔基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、C₁-C₃烷基胺基或C₁-C₃二烷基胺基。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基、5員或6員雜芳基環，其視情況經以下各項取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃或-CF₂CF₃。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基、5員或6員雜芳基環，其視情況經以下各項取代：氟、氯、溴或碘。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基、5員或6員雜芳基環，其視情況經以下各項取代：羥基、甲氧基、三氟甲氧基、-OCH₂CF₃、-OCHFCF₃、-OCF₂CF₃、-SCH₃、-SCF₃、-SCH₂CF₃、-SCHFCF₃、-SCF₂CF₃、-S(O)CH₃、-S(O)CF₃、-S(O)CH₂CF₃、-S(O)CHFCF₃、-S(O)CF₂CF₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CF₃、-S(O)₂CH₂CF₃、-S(O)₂CHFCF₃、-S(O)₂CF₂CF₃或SF₅。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基、噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，其視情況經以下各項取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基、噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，其視情況經以下各項取代：烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基或鹵炔基。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基、噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，其視情況經以下各項取代：C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄鹵烯基、C₂-C₄炔基、C₂-C₄鹵炔基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、C₁-C₃烷基胺基或C₁-C₃二烷基胺基。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基、噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，其視情況經以下各項取代：氟、氯、溴或碘。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係苯基、噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，其視情況經以下各項取代：羥基、甲氧基、三氟甲氧基、-OCH₂CF₃、-OCHFCF₃、-OCF₂CF₃、-SCH₃、-SCF₃、-SCH₂CF₃、-SCHFCF₃或-SCF₂CF₃、-S(O)CH₃、-S(O)CF₃、-S(O)CH₂CF₃、-S(O)CHFCF₃、-S(O)CF₂CF₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CF₃、-S(O)₂CH₂CF₃、-S(O)₂CHFCF₃、-S(O)₂CF₂CF₃ 或SF₅。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係下文所顯示之R1至R8中之一者：

其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及Y⁹各自獨立地係C、CH或N；且X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及X⁷獨立地係氫、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基、雜芳基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂，其中R⁵及R⁶係如上文針對式(I)所定義。

在一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係R1至R8，其中Y¹、Y²、 Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及Y⁹各自獨立地係C、CH或N；且X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及X⁷獨立地係氫、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係R1至R8，其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及Y⁹各自獨立地係C、CH或N；且X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及X⁷獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係R1至R8，其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及Y⁹各自獨立地係C、CH或N；且X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及X⁷獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃或CF₂CF₃。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係R1至R8，其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及Y⁹各自獨立地係C、CH或N；且X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及X⁷獨立地係氫、氟、氯、溴或碘。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係R1至R8，其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及Y⁹各自獨立地係C、CH或N；且X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及X⁷獨立地係氫、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、-OCH₂CF₃、-OCHFCF₃、-OCF₂CF₃、甲硫基、三氟甲硫基、-SCH₂CF₃、-SCHFCF₃、-SCF₂CF₃或SF₅。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係下文所顯示之R9至R11：

其中X¹、X²及X³獨立地係氫、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基、雜芳基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂，其中R⁵及R⁶係如上文針對式(I)所定義。

在一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係R9至R11，其中X¹、X²及X³獨立地係氫、鹵素、烷基或鹵烷基。在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係R9至R11，其中X¹、X²及X³獨立地係氫、氟、氯、溴或碘。在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係R9至R11，其中X¹、X²及X³獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃或CF₂CF₃。在另一個實施例中，Cy¹及Cy²獨立地係R9至R11，其中X¹、X²及X³獨立地係氫、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、-OCH₂CF₃、-OCHFCF₃、-OCF₂CF₃、甲硫基、三氟甲硫基、-SCH₂CF₃、-SCHFCF₃、-SCF₂CF₃或SF₅。

在另一個實施例中，Cy¹及/或Cy²獨立地係苯基、對嗎啉基苯基、對氟苯基、對-OCF₃-苯基、對-CF₃-苯基、3,4,5-三氟-苯基、對-四氫吡喃基-4-基-苯基、2-(嗎啉-4-基)吡啶-5-基、5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基、對-硫磺醯基嗎啉-4-基-苯基、對-NH₂-苯基、對-(1-Me-1H-四唑-5-硫雜環戊二烯基)苯基、對-NH₂-苯基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、4- (嗎啉-4-基)環基己基、對-碘苯基、對-溴苯基、對-硝基苯基及對-第三丁基苯基。

在另一個實施例中，Cy¹及Cy²係下表1中顯示之基團：

R ^a 及R ^b

R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。在一個實施例中，R^a及R^b獨立地係氫或甲基。在另一個實施例中，R^a及R^b獨立地係氫、甲基、乙基或丙基。在另一個實施例中，R^a及R^b獨立地係氫、甲基或CF₃。在另一個實施例中，R^a及R^b均為甲基。在再一個實施例中，R^a及R^b均為氫。

R’、R”、R'''及R''''

在一個實施例中，R’、R”、R'''及R''''中之每一者均獨立地係氫或C₁-C₃烷基。在另一個實施例中，R’、R”、R'''及R''''中之每一者均獨立地係氫或甲基。在另一個實施例中，R’、R”、R'''及R''''中之每一者均獨立地係氫、甲基或乙基。

R ¹ 、R ² 、R ³ 及R ⁴

將瞭解本發明包括如下化合物：其中上述實施例中所闡述之各個基團Cy¹及Cy²係與上文針對式(I)所闡述及於下文所述實施例中所闡述之R¹、R²、R³及R⁴之任一組合組合。

在本發明之一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經上文針對式(I)所闡述之該等變量之取代基中之一者或多者取代之C₁-C₈烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₈烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係經上文針對式(I)所闡述之該等變量之取代基中之一者或多者獨立地取代之C₁-C₈烷基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之C₁-C₈烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係經上文針對式(I)所闡述之該等變量之取代基中之一者或多者獨立地取代之C₁-C₈烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₈烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆係經上文針對式(I)所闡述之該等變量之取代基中之一者或多者獨立地取代之C₁-C₈烷基。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經上文針對式(I)所闡述之該等變量之取代基中之一者或多者取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₆烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係經上文針對式(I)所闡述之該等變量之取代基中之一者或多者獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之C₁-C₆烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係經上文針對式(I)所闡述之該等變量之取代基中之一者或多者獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₆烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆獨立地係經上文針對式(I)所闡述之該等變量之取代基中之一者或多者取代之C₁-C₆烷基。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經上文針對式(I)所闡述之該等變量之取代基中之一者或多者取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係經上文針對式(I)所闡述之該等變量之取代基中之一者或多者獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係經上文針對式(I）所闡述之該等變量之取代基中之一者或多者獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經一或多個鹵素取代之C₁-C₈烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₈烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係經一或多個鹵素獨立地取代之C₁-C₈烷基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之C₁-C₈烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係經一或多個鹵素獨立地取代之C₁-C₈烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₈烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆係經一或多個鹵素獨立地取代之C₁-C₈烷基。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經一或多個鹵素取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₆烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係經一或多個鹵素獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之C₁-C₆烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係經一或多個鹵素獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₆烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆係經一或多個鹵素獨立地取代之C₁-C₆烷基。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經一或多個鹵素取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係經一或多個鹵素獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係經一或多個鹵素獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經一或多個氟取代之C₁-C₈烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₈烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係經一或多個氟獨立地取代之C₁-C₈烷基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之C₁-C₈烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係經一或多個氟獨立地取代之C₁-C₈烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₈烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆係經一或多個氟獨立地取代之C₁-C₈烷基。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經一或多個氟取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₆烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係經一或多個氟獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之C₁-C₆烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係經一或多個氟獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₆烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆係經一或多個氟獨立地取代之C₁-C₆烷基。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經一或多個氟取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係經一或多個氟獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係經一或多個氟獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在本發明之一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係CH₂F、CHF₂或CF₃；及R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係CH₂F、CHF₂或CF₃；且R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係CH₂F、CHF₂或CF₃；且R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆係CH₂F、CHF₂或CF₃。

在本發明之一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；且R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；且R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；且R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素。

在本發明之一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係-CH₂CF(CH₃)₂；且R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係-CH₂CF(CH₃)₂；且R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係-CH₂CF(CH₃)₂；且R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆係-CH₂CF(CH₃)₂。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係CH₂F、CHF₂或CF₃；且R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係CH₂F、CHF₂或CF₃；且R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係CH₂F、CHF₂或CF₃；且R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係CH₂F、CHF₂或CF₃。

在本發明之一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經一或多個芳基或雜芳基取代之C₁-C₈烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₈烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係經一或多個芳基或雜芳基獨立地取代之C₁-C₈烷基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之C₁-C₈烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係經一或多個芳基或雜芳基獨立地取代之C₁-C₈烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₈烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆係經一或多個芳基或雜芳基獨立地取代之C₁-C₈烷基。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經一或多個芳基或雜芳基取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₆烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係經一或多個芳基或雜芳基獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之C₁-C₆烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係經一或多個芳基或雜芳基獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₆烷基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆係經一或多個芳基或雜芳基獨立地取代之C₁-C₆烷基。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經一或多個芳基或雜芳基取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係經一或多個芳基或雜芳基獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係經一或多個芳基或雜芳基獨立地取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經視情況經取代之苯基取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者獨立地係經視情況經取代之苯基取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者獨立地係經視情況經取代之苯基取代之C₁-C₆烷基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆獨立地係經視情況經取代之苯基取代之C₁-C₆烷基。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係經視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者獨立地係經視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基，而R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者獨立地係經視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基，而R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆獨立地係經視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基。

在本發明之另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係基團G-1：

G-1；其中R^1A、R^1B、R^1C、R^1D及R^1E獨立地係氫、鹵素、烷基或鹵烷基；且R¹至R⁴中之其他(若適用)係未經取代之C₁-C₈烷基。

在本發明之一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係G-1；且R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係G-1；且R¹至R⁴中之其他兩者係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係G-1；且R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R1至R⁴中之所有四者皆係G-1。

在一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1A、R^1B、R^1C、R^1D及R^1E獨立地係氫、氟、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基且R¹至R⁴中之其他係未經取代之C₁-C₆烷基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1A、R^1B、R^1C、R^1D及R^1E獨立地係氫、氟、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基且R¹至R⁴中之其他係未經取代之2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1D及R^1E獨立地係H或鹵素。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1D及R^1E獨立地係C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1A係H或鹵素。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1A係C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1A係鹵素，且R^1B及R^1C獨立地係C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1D及R^1E係H，R^1A係鹵素，且R^1B及R^1C獨立地係C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1D及R^1E獨立地係H或F。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1D及R^1E獨立地係甲基或三氟甲基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1A係H或F。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1A係甲基或三氟甲基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1D及R^1E係H，R^1A係F，R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1A係C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；且R¹至R⁴中之其他係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1A係鹵素，且R^1B及R^1C獨立地係C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；且R¹至R⁴中之其他係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1D及R^1E係H，R^1A係鹵素，且R^1B及R^1C獨立地係C₁- C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；且R¹至R⁴中之其他係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1D及R^1E中之一者係F；且R¹至R⁴中之其他係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1D及R^1E中之一者係甲基或三氟甲基；且R¹至R⁴中之其他係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1A係F；且R¹至R⁴中之其他係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1A係甲基或三氟甲基；且R¹至R⁴中之其他係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R¹至R⁴中之其他係2-甲基丙基或2’2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者、兩者、三者或所有四者係G-1，其中R^1D及R^1E係H，R^1A係F，R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R¹至R⁴中之其他係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹至R⁴中之一者係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R¹至R⁴中之其他係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之兩者係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R¹至R⁴中之其他係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之三者係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R¹至R⁴中之其他係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹至R⁴中之所有四者皆係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基。在一個實施例中，R¹係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R²、 R³及R⁴係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R²係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R²、R³及R⁴係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R³係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；及R¹、R²及R⁴係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R⁴係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R¹、R²及R³係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹及R³係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R²及R⁴係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R²及R⁴係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R¹及R³係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹及R²係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R³及R⁴係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R²及R³係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R¹及R⁴係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹及R⁴係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R²及R³係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，R¹、R²及R³係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R⁴係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹、R²及R⁴係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R³係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R¹、R³及R⁴係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R²係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一個實施例中，R²、R³及R⁴係G-1，其中R^1A係F，且R^1B及R^1C係甲基或三氟甲基；且R¹係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中： Cy¹及Cy²獨立地係苯基或萘基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或C₁-C₃烷基；R¹及R³獨立地係C₁-C₆烷基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；R²及R⁴獨立地係未經取代之C₁-C₆烷基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、烷基、鹵烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基或基團-CH₂C(O)NHCH₂CF₃；或R⁵及R⁶與其所鍵結之原子一起形成C₃-C₆環狀基團。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中： Cy¹及Cy²獨立地係苯基或萘基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜環基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或C₁-C₃烷基；且R¹及R³獨立地係經一或多個鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R²及R⁴獨立地係未經取代之C₁-C₆烷基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、烷基、鹵烷基或基團-CH₂C(O)NHCH₂CF₃。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R¹及R³獨立地係經一或多個鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R²及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、R⁵R⁶NC(O)-、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₆雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₆雜環基或-S-C₄-C₆雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、CN、NO₂、SF₅、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R¹及R³獨立地係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；R²及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO₂、SF₅、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、C₃-C₆環烷基、嗎啉基、四氫吡喃、四氫呋喃、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一C₃-C₆環烷基、嗎啉基、四氫吡喃、四氫呋喃、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R¹及R³獨立地係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；且R²及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、-S-四唑基或吡咯啶基，其中每一環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、四氫吡喃、四氫呋喃、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R¹及R³獨立地係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；且R²及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中： Cy¹及Cy²獨立地係苯基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R¹及R³獨立地係-CH₂CF(CH₃)₂；且R²及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或萘基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂； R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或C₁-C₃烷基；R²及R⁴獨立地係C₁-C₆烷基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；R¹及R³獨立地係未經取代之C₁-C₆烷基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、烷基、鹵烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基或基團-CH₂C(O)NHCH₂CF₃；或R⁵及R⁶與其所鍵結之原子一起形成C₃-C₆環狀基團。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或萘基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜環基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或C₁-C₃烷基；R²及R⁴獨立地係經一或多個鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R¹及R³獨立地係未經取代之C₁-C₆烷基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、烷基、鹵烷基或基團-CH₂C(O)NHCH₂CF₃。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R²及R⁴獨立地係經一或多個鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R¹及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中： Cy¹及Cy²獨立地係苯基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、R⁵R⁶NC(O)-、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₆雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₆雜環基或-S-C₄-C₆雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、CN、NO₂、SF₅、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R²及R⁴獨立地係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；R¹及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO₂、SF₅、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、C₃-C₆環烷基、嗎啉基、四氫吡喃、四氫呋喃、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一C₃-C₆環烷基、嗎啉基、四氫吡喃、四氫呋喃、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R²及R⁴獨立地係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；R¹及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中： Cy¹及Cy²獨立地係苯基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、-S-四唑基或吡咯啶基，其中每一環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、四氫吡喃、四氫呋喃、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R²及R⁴獨立地係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；且R¹及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₃、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R²及R⁴獨立地係-CH₂CF(CH₃)₂；且R¹及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中： Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或C₁-C₃烷基；且R¹及R³獨立地係C₁-C₆烷基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；R²及R⁴獨立地係未經取代之C₁-C₆烷基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、烷基、鹵烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基或基團-CH₂C(O)NHCH₂CF₃；或R⁵及R⁶與其所鍵結之原子一起形成C₃-C₆環狀基團。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中： Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜環基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或C₁-C₃烷基；R¹及R³獨立地係經一或多個芳基、雜芳基、雜環基或鹵素取代之C₁-C₆烷基；R²及R⁴獨立地係未經取代之C₁-C₆烷基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、烷基、鹵烷基或基團-CH₂C(O)NHCH₂CF₃。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹及R³獨立地係經一或多個鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R²及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、R⁵R⁶NC(O)-、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₆雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₆雜環基或-S-C₄-C₆雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、CN、NO₂、SF₅、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹及R³獨立地係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；R²及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中： Cy¹及Cy²獨立地係吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO₂、SF₅、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、C₃-C₆環烷基、嗎啉基、四氫吡喃、四氫呋喃、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一C₃-C₆環烷基、嗎啉基、四氫吡喃、四氫呋喃、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R¹及R³獨立地係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；且R²及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係吡啶，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、-S-四唑基或吡咯啶基，其中每一環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、四氫吡喃、四氫呋喃、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹及R³獨立地係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；且R²及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中： Cy¹及Cy²獨立地係吡啶，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R¹及R³獨立地係-CH₂CF(CH₃)₂；且R²及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂； R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或C₁-C₃烷基；R²及R⁴獨立地係C₁-C₆烷基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；R¹及R³獨立地係未經取代之C₁-C₆烷基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、烷基、鹵烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基或基團-CH₂C(O)NHCH₂CF₃；或R⁵及R⁶與其所鍵結之原子一起形成C₃-C₆環狀基團。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜環基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或C₁-C₃烷基；R²及R⁴獨立地係經一或多個芳基、雜芳基、雜環基或鹵素取代之C₁-C₆烷基； R¹及R³獨立地係未經取代之C₁-C₆烷基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、烷基、鹵烷基或基團-CH₂C(O)NHCH₂CF₃。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R²及R⁴獨立地係經一或多個鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R¹及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、R⁵R⁶NC(O)-、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₆雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₆雜環基或-S-C₄-C₆雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、CN、NO₂、SF₅、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R²及R⁴獨立地係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；R¹及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基或吡嗪基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO₂、SF₅、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、C₃-C₆環烷基、嗎啉基、四氫吡喃、四氫呋喃、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一C₃-C₆環烷基、嗎啉基、四氫吡喃、四氫呋喃、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R²及R⁴獨立地係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；且R¹及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中： Cy¹及Cy²獨立地係吡啶，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、-S-四唑基或吡咯啶基，其中每一環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、四氫吡喃、四氫呋喃、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R²及R⁴獨立地係-CH₂CX(CH₃)₂，其中X係鹵素；且R¹及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係吡啶，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R²及R⁴獨立地係-CH₂CF(CH₃)₂；且R¹及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中： Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹及R²獨立地係經一或多個鹵素、芳基、雜芳基或雜環基取代之C₁-C₆烷基；R³及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R³及R⁴獨立地係經一或多個鹵素、芳基、雜芳基或雜環基取代之C₁-C₆烷基；R¹及R²獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R²及R³獨立地係經一或多個鹵素、芳基、雜芳基或雜環基取代之C₁-C₆烷基；R¹及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中；Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹及R⁴獨立地係經一或多個鹵素、芳基、雜芳基或雜環基取代之C₁-C₆烷基；R²及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基； R¹及R²係-CH₂CF(CH₃)₂；且R³及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R³及R⁴係-CH₂CF(CH₃)₂；且R¹及R²獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且 R²及R³-CH₂CF(CH₃)₂；且R¹及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R¹及R⁴係-CH₂CF(CH₃)₂；且R²及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基； R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R¹、R²及R³獨立地係經一或多個鹵素、芳基、雜芳基或雜環基取代之C₁-C₆烷基；R⁴係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹、R²及R⁴獨立地係經一或多個鹵素、芳基、雜芳基或雜環基取代之C₁-C₆烷基；R³係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、 C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹、R³及R⁴獨立地係經一或多個鹵素、芳基、雜芳基或雜環基取代之C₁-C₆烷基；R²係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基； R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R²、R³及R⁴獨立地係經一或多個鹵素、芳基、雜芳基或雜環基取代之C₁-C₆烷基；R¹係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹、R²及R³係-CH₂CF(CH₃)₂；且R⁴係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹、R²及R⁴係-CH₂CF(CH₃)₂；且R³係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹、R³及R⁴係-CH₂CF(CH₃)₂；且R²係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R²、R³及R⁴係-CH₂CF(CH₃)₂；且R¹係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R¹、R²、R³及R⁴獨立地係經一或多個鹵素、芳基、雜芳基或雜環基取代之C₁-C₆烷基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係雜芳基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R¹、R²、R³及R⁴各自係-CH₂CF(CH₃)₂。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹及R²獨立地係經一或多個鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R³及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且 R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R³及R⁴獨立地係經一或多個鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R¹及R²獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、 R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R²及R³獨立地係經一或多個鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R¹及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基； R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹及R⁴獨立地係經一或多個鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R²及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹及R²係-CH₂CF(CH₃)₂；且R³及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R³及R⁴係-CH₂CF(CH₃)₂；且R¹及R²獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R²及R³-CH₂CF(CH₃)₂；且R¹及R⁴獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹及R⁴係-CH₂CF(CH₃)₂；且R²及R³獨立地係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹、R²及R³獨立地係經一或多個鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R⁴係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹、R²及R⁴獨立地係經鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R³係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹、R³及R⁴獨立地係經鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R²係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R²、R³及R⁴獨立地係經鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；R¹係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹、R²及R³係-CH₂CF(CH₃)₂；且R⁴係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹、R²及R⁴係-CH₂CF(CH₃)₂；且R³係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹、R³及R⁴係-CH₂CF(CH₃)₂；且R²係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R²、R³及R⁴係-CH₂CF(CH₃)₂；且R¹係2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。

在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃鹵烷基、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、苯基、C₃-C₆環烷基、C₄-C₇雜環基、C₅-C₆雜芳基、-O-C₅-C₆雜芳基、-S-C₅-C₆雜芳基、-O-C₄-C₇雜環基或-S-C₄-C₇雜環基，其中每一環烷基、雜環基、苯基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；R¹、R²、R³及R⁴獨立地係經鹵素、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基取代之C₁-C₆烷基，該雜芳基係選自由以下各項組成之群：噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基；且R⁵及R⁶獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中：Cy¹及Cy²獨立地係苯基或吡啶基，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、NO₂、SF₅、甲基、CF₃、OCF₃、環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中每一環己基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或吡咯啶基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃鹵烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₃鹵烷硫基、胺基、C₁-C₃烷基胺基、C₁-C₃二烷基胺基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；R^a及R^b可獨立地為氫、甲基或CF₃；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或甲基；且R¹、R²、R³及R⁴各自係-CH₂CF(CH₃)₂。

在一個實施例中，本發明提供於下表2至39中所顯示之式(I)化合物，其中R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或C₁-C₃烷基；及Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如下表2至39中所顯示。在該等表中，Me指示甲基。

表13：式(I)化合物，其中Cy¹及Cy²係；且R^a、R^b、R¹至R⁴係如所顯示。

且R^a、R^b、R¹至R⁴係如所顯示。

本發明化合物之具體實施例進一步闡述於表39至112中，其中變量Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴之含義分別如針對表2至38所闡述，唯R’、R”、R’’’及R’’’’各自於下文特別定義除外。

表39：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表2中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表40：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表3中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’各自為甲基。

表41：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表4中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表42：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表5中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表43：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表6中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表44：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表7中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表45：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表8中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表46：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表9中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表47：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表10中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表48：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表11中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表49：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表12中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表50：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表13中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表51：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表14中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表52：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表15中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表53：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表16中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表54：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表17中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表55：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表18中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表56：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表19中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表57：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表20中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表58：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表21中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表59：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表22中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表60：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表23中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表61：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表24中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表62：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表25中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表63：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表26中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表64：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表27中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表65：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表28中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表66：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表29中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表67：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表30中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表68：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表31中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表69：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表32中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表70：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表33中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表71：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表34中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表72：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表35中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表73：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表36中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表74：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表37中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表75：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表38中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為甲基。

表76：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表2中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表77：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表3中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表78：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表4中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表79：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表5中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表80：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表6中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表81：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表7中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表82：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表8中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表83：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表9中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表84：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表10中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表85：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表11中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表86：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表12中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表87：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表13中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表88：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表14中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表89：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表15中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表90：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表16中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表91：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表17中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表92：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表18中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表93：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表19中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表94：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表20中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表95：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表21中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表96：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表22中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表97：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表23中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表98：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表24中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表99：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表25中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表100：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表26中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表101：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表27中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表102：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表28中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表103：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表29中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表104：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表30中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表105：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表31中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表106：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表32中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表107：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴ 係如表33中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表108：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表34中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表109：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表35中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表110：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表36中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表111：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表37中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

表112：式(I)化合物，其中Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及R⁴係如表38中所顯示，且R’、R”、R’’’及R’’’’各自為氫。

令人驚訝的是，已發現，利用某些基團取代烷基R¹、R²、R³及R⁴(其在母體環狀酯肽PF1022中亦及在艾莫德斯中係2-甲基丙基)可改良化合物之活體外代謝穩定性且亦可改良化合物抵抗內部寄生蟲及外部寄生蟲之活性。此外，已驚奇地發現與PF1022及艾莫德斯相比，利用某些Cy¹及/或Cy²基團取代式(I)化合物亦顯著改良本發明化合物之活體外代謝穩定性。因此，已發現其中基團Cy¹及/或Cy²及R¹、R²、R³及R⁴中之至少一者經某些取代基取代之本發明化合物可具有顯著改良之代謝穩定性及等同或顯著改良之抵抗內部寄生蟲(包括犬心絲蟲微絲蚴及/或L3及L4幼蟲及/或撚轉胃蟲(Haemonchus contortus)幼蟲)之效能。在實施例中，具有某些取代基之式(I)化合物亦將展現改良之抵抗外部寄生蟲之活性。

亦已驚奇地發現，R¹至R⁴之取代之空間順序亦對化合物之活性具有顯著影響。例如，已發現當修飾PF1022A及艾莫德斯由式(I)化合物中標識為R¹及R³之位置表示之天然2-甲基丙基時，較其中位置R²及R⁴處之2-甲基丙基經取代之化合物，該等化合物之活性顯著改良。

某些取代基對R¹、R²、R³及R⁴中之一者或多者之影響亦令人驚訝。因此，已發現，與未經取代化合物(例如PF1022或其中Cy¹及/或Cy²係經取代苯基但R¹至R⁴係2-甲基丙基之類似物)或其中PF1022A及艾莫德斯的由式(I)化合物中標識為R¹及R³之位置表示之天然2-甲基丙基經甲基取代之化合物相比，利用氟取代R¹、R²、R³及R⁴中之一者或多者可顯著改良式(I)化合物對撚轉胃蟲幼蟲及犬心絲蟲微絲蚴之遊動性之活體外活性。另外，已發現與在R²或其他組合處經氟取代之化合物相比，利用氟取代R¹及R³基團可顯著改良抵抗撚轉胃蟲(H.contortus)幼蟲及犬心絲蟲(D.immitis)微絲蚴之活體外活性。顯然，基團R¹、R²、R³及R⁴之取代類型以及R¹、R²、R³及R⁴經取代之類型對化合物之活性具有顯著影響。

Scherkenbeck等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998),1035-1040)闡述，一系列相關N-甲基化胺基酸(例如異白胺酸、纈胺酸、正纈胺酸、丙胺酸及苯丙胺酸)替代N-甲基白胺酸殘基使得在綿羊中經口投與後幾乎完全喪失了驅蟲效能。此外，該出版物報導利用甲基或正丙基側鏈修飾一半N-甲基白胺酸殘基亦驚奇地顯著降低活性。結論係環狀酯肽PF1022A中之(L)-N-甲基白胺酸殘基係藥效基團之關鍵部分且係活體內活性必需的。

因此，令人驚奇且出乎出乎意料的是，與含有未經修飾N-甲基白胺酸殘基之化合物相比，修飾式(I)化合物中對應於PF1022A或艾莫德斯中之N-甲基白胺酸殘基之基團R¹至R⁴可增強活體外代謝穩定性及/或改良活性。亦極令人驚奇及出乎意料的是，與在R²及R⁴處或以其他組合經相同基團取代之化合物相比，由R¹及R³表示之烷基經某些基團取代之式(I)化合物可顯著改良抵抗內部寄生蟲之效能。另外，與未經取代之化合物相比，在基團R¹至R⁴及Cy¹及Cy²中包括某些取代基可改良活體外代謝穩定性。由此可見，在式(I)化合物中在Cy¹及Cy²及R¹ 至R⁴處取代之適當組合可在動物中顯著改良抵抗內部寄生蟲之活性且改良代謝穩定性。

此外，已發現利用某些取代基(包括氟及甲基)取代PF1022A及艾莫德斯之由式(I)化合物中之位置R¹及R³表示之天然2-甲基丙基可改良化合物之活體外滲透性。舉例而言，與其中R²及R⁴係未經取代之2-甲基丙基之化合物相比，發現其中Cy¹及Cy²係未經取代之苯基或對氟苯基且R²及R⁴分別係2-甲基丙基氟取代之苯基或對氟苯基之式(I)化合物可顯著改良滲透性。此外，與艾莫德斯(R²及R⁴=2-甲基丙基)相比，發現其中Cy¹及Cy²係對嗎啉基苯基且R²及R⁴係甲基取代之2-甲基丙基之化合物可顯著改良滲透性。

預計上文針對式(I)化合物所闡述之特徵產生具有優良的抵抗動物體內或體表之內部寄生蟲及外部寄生蟲之抗寄生效能之化合物。

立體異構物及多晶型形式

熟習此項技術者將瞭解，本發明化合物可以光學活性及外消旋形式存在及分離。具有一或多個對掌性中心(包括硫原子處之對掌性中心)之化合物可以單一鏡像異構物或非鏡像異構物或鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物形式存在。舉例而言，業內已眾所周知，亞碸化合物可具有光學活性且可以單一鏡像異構物或外消旋混合物形式存在。另外，本發明化合物可包括一或多個對掌性中心，此會產生理論數量之光學活性異構物。倘若本發明化合物包括n個對掌性中心，則該等化合物可包含至多2ⁿ種光學異構物。本發明涵蓋每一化合物之特定鏡像異構物或非鏡像異構物以及具有本文所述有用性質之本發明化合物之不同鏡像異構物及/或非鏡像異構物的混合物。光學活性形式可藉由(例如)以下方式製得：藉由選擇性結晶技術拆分外消旋形式、自光學活性前體合成、對掌性合成、使用對掌性固定相實施層析分離或酶法拆分。

本發明化合物亦可以不同固體形式存在，例如不同結晶形式或非晶型固體形式。本發明涵蓋本發明化合物之不同結晶形式以及非晶型形式。

另外，本發明化合物可以水合物或溶劑合物形式存在，其中某一化學計量量之水或溶劑與結晶形式之分子締合。式(I)化合物之水合物及溶劑合物亦係本發明之標的。

鹽

除中性式(I)化合物以外，該等化合物之鹽形式亦具有抵抗內部寄生蟲之活性。術語「獸醫上可接受之鹽」在整個說明書中用於闡述為針對獸醫應用之投與可接受且在投與後提供活性化合物之化合物之任何鹽。

在化合物之鹼性或酸性足夠形成穩定的非毒性酸式或鹼式鹽之情形下，該等化合物可呈獸醫上或農業上可接受鹽之形式。獸醫上可接受之鹽包括彼等衍生自獸醫上或農業上可接受之無機或有機鹼及酸者。適宜鹽包括彼等包含鹼金屬(例如鋰、鈉或鉀)、鹼土金屬(例如鈣、鎂及鋇)者。鹽包含過渡金屬(包括(但不限於)錳、銅、鋅及鐵)亦係適宜的。另外，本發明涵蓋包含銨陽離子(NH₄ ⁺)以及經取代銨陽離子(其中氫原子中之一者或多者由烷基或芳基替代)之鹽。

衍生自無機酸(包括(但不限於)氫鹵酸(HCl、HBr、HF、HI)、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類)之鹽尤其適宜。適宜無機鹽亦包括(但不限於)碳酸氫鹽及碳酸鹽鹽。在一些實施例中，獸醫上及農業上可接受之鹽之實例係利用有機酸形成之有機酸加成鹽，包括(但不限於)馬來酸鹽、馬來酸氫鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽及α-甘油磷酸鹽。當然，可使用其他可接受之有機酸。

亦可藉由使化合物上酸性充足的殘基與鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物反應製備化合物之鹼金屬(例如，鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽。

可使用業內熟知之標準程序獲得獸醫上可接受之鹽，例如藉由使鹼性充足的化合物(例如胺)與存於化合物中之酸性適宜之官能基反應，或藉由使適宜酸與本發明化合物上鹼性適宜之官能基反應。

製備式(I)化合物之製程：

可藉由根據彼等闡述於以下專利中者改編之製程製備式(I)化合物：美國專利第5,514,773號、第5,747,448號、第5,874,530號、第5,856,436號、第6,033,879號、第5,763,221號、第6,329,338號、第5,116,815號、第6,468,966號、第6,369,028號、第5,777,075號及第5,646,244號，所有該等案件皆以全文引用方式併入本文中。另外，已在化學文獻中報導環狀酯肽之各種合成方法(參見Luttenberg等人，Tetrahedron 68(2012),2068-2073；Byung H.Lee,Tetrahedron Letters, 1997,38(5),757-760；Scherkenbeck等人，Eur.J.Org.Chem .,2012,1546-1553；Biosci.Biotech.Biochem .,1994,58(6),1193-1194；及Scherkenbeck等人，Tetrahedron ,1995,51(31),8459-8470)。熟習此項技術者將瞭解化合物及中間體中之某些官能基可未經保護或由適宜保護基團保護，如由Greene及Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Inc.，第4版2006所教示。此外，熟習此項技術者將明瞭可藉由標準水性後處理條件分離化合物及中間體且視情況加以純化。舉例而言，可藉由層析方法純化化合物或中間體或使其結晶以產生適宜純度之期望產物。

在一個實施例中，根據以下方案1中闡述之一般製程製備其中R¹、R²、R³、R⁴、Cy¹及Cy²係如上文所定義及R’、R”、R’’’及R’’’’為甲基之式(I)化合物：

P₁及P₂分別係業內通常使用之胺及羧酸保護基團(例如參見，Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Inc.，第4版2006)，且R¹、R²、R³、R⁴、Cy¹及Cy²係如上文所定義。

此外，業內熟知胺與羧酸形成醯胺之偶合且可在具有未經保護胺之片段與具有游離羧酸基團之另一片段之偶合中使用標準試劑(例如參見，Miklos Bodanszky及Miguel Ondetti之Peptide Synthesis,Interscience Publishers,1966；John Jones之Amino Acid and Peptide Synthesis，第2版，Oxford University Press,2002)。可藉由溶液相合成或使用固相合成利用聚合支撐體製備該等化合物。舉例而言，可藉由活化試劑(例如碳二亞胺試劑(例如二環己基二亞胺、二異丙基二亞胺及(N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺．HCl))與添加劑(例如N-羥基苯并三唑(HOBt)及諸如此類)之組合介導醯胺鍵之形成。另外，可藉由使用鏻試劑(例如BOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-參(二甲基胺基)-鏻)、PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三吡咯啶基-鏻)、PyBrOP(六氟磷酸溴-三吡咯啶基-鏻)及諸如此類)實現合成中醯胺鍵之形成。可用於形成本發明化合物之醯胺鍵之其他試劑係所謂的銨/脲鎓-亞銨試劑，例如TBTU/HBTU(四氟硼酸/六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基銨)、HATU(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基銨)及諸如此類。業內熟知該等試劑及採用該等試劑製備醯胺鍵之方法。

獸醫組合物：

式(I)化合物及包含該等化合物之組合物可用於預防及治療動物中之寄生蟲侵擾/感染。本發明組合物包含有效量之至少一種式(I)之環狀酯肽化合物或其獸醫上可接受之鹽，以及獸醫上可接受之載劑或稀釋劑及視情況其他非活性賦形劑。該等組合物可呈適於施加於或投與動物之各種形式的各種固體及液體形式。舉例而言，包含本發明化合物之獸醫組合物可呈適於經口投與、可注射投與(包括皮下及非經腸投與)及局部投與(例如點塗(spot-on)或澆潑(pour-on))、真皮或真皮下投與之調配物形式。該等調配物意欲投與包括(但不限於)哺乳動物、鳥類及魚之動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)人類、牛、綿羊、山羊、駱馬、羊駝、豬、馬、驢、狗、貓及其他家畜或家養哺乳動物。鳥類之實例包括火雞、雞、鴕鳥及其他家畜或家養鳥類。使用式(I)化合物保護伴侶動物(例如狗及貓)免受內部寄生蟲尤其有用。

如上文所論述，本發明組合物可呈適用於經口使用之形式(例如參見美國專利第4,564,631號，其係以全文引用方式併入本文中)，膳食補充品、口含錠、菱形錠、可咀嚼物、錠劑、硬質或軟質膠囊、大丸藥、乳液、水性或油性懸浮液、水性或油性溶液、口服灌劑調配物、可分散粉末或顆粒劑、預混物、糖漿或酏劑、腸溶調配物或膏糊。擬經口使用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備，且該等組合物可含有一或多種甜味劑、苦味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑以便提供醫藥上美觀且適口之製劑。

錠劑可含有活性成分與適用於製造錠劑之醫藥上可接受之無毒賦形劑之混合物。該等賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可無包衣或其可藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並由此提供持續較長時間之作用。例如，可採用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時材料。其亦可藉由闡述於美國專利第4,256,108號、第4,166,452號及第4,265,874號(所有皆以全文引用方式併入本文中)中之技術進行包覆，從而形成用於受控釋放之滲透性治療錠劑。

口服調配物包括硬質明膠膠囊，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合。膠囊亦可為軟質明膠膠囊，其中活性成分係與水或可混溶溶劑(例如丙二醇、PEG及乙醇)或油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

在一個實施例中，式(I)化合物可以可咀嚼錠劑組合物或軟質可咀嚼組合物投與，例如彼等闡述於US 2013/0203692 A1、US 2010/0087492、US 2006/0222684、US 2004/0151759、US 7955632中者，所有皆以引用方式併入本文中。獸醫組合物可呈對於動物適口且可接受之軟質可咀嚼調配物(「軟質咀嚼物」)之形式。除活性成分以外，本發明之軟質咀嚼物可包括以下組份中之一者或多者：溶劑或溶劑混合物、一或多種填充劑、一或多種黏合劑、一或多種表面活性劑、一或多種保濕劑、一或多種潤滑劑、一或多種崩解劑、一或多種著色劑、一或多種抗微生物劑、一或多種抗氧化劑、一或多種pH調節劑及一或多種矯味劑。

可用於本發明組合物中之溶劑包括(但不限於)各種等級之液體聚乙二醇(PEG)，包括PEG 200、PEG 300、PEG 400及PEG 540；碳酸丙二酯；丙二醇；甘油三酯，包括(但不限於)辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞麻油酸甘油三酯(例如MIGLYOL^® 810及812、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯及諸如此類；水、山梨醇溶液、甘油辛酸酯/癸酸酯及聚乙二醇化甘油酯(GELUCIRE^®)或其組合。

在本發明之軟質可咀嚼組合物中可使用業內已知之各種填充劑。填充劑包括(但不限於)玉米澱粉、預膠化玉米澱粉、大豆蛋白精(soy protein fine)、玉米穗軸及玉米麵筋粉及諸如此類。在一些實施例中，在組合物中可使用兩種或更多種填充劑之組合。

可用於本發明組合物中之黏合劑包括(但不限於)聚乙烯基吡咯啶酮(例如聚維酮(Povidone))、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮(Crospovidone))、各種等級之聚乙二醇(包括PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000及甚至PEG 20,000)及諸如此類；乙烯基吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共聚物(例如共聚維酮(Copovidone))，例如由BASF以商品名Kollidon^® VA 64出售之產品及諸如此類；澱粉，例如馬鈴薯澱粉、樹薯澱粉或玉米澱粉；糖蜜、玉米糖漿、蜂蜜、楓糖漿及各種類型之糖；或兩種或更多種黏合劑之組合。

可用於組合物中之保濕劑包括(但不限於)甘油(在本文中亦稱作甘油)、丙二醇、十六烷醇及甘油單硬脂酸酯及諸如此類。亦可使用各種等級之聚乙二醇作為保濕劑。

組合物中可存在表面活性劑以改良其在攝取後之溶解性及吸收。表面活性劑通常以約1%(w/w)至10%(w/w)、更通常約1%(w/w)至約5%(w/w)之濃度存在。可用於組合物中之表面活性劑之實例包括(但不限於)單油酸甘油酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、山梨醇酐酯(包括山梨醇酐單油酸酯(Span^® 20))、聚乙烯醇、聚山梨醇酯(包括聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、月桂基硫酸鈉、環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物(例如泊洛沙姆(poloxamer)，例如LUTROL^® F87及諸如此類)、聚乙二醇蓖麻油衍生物(包括聚烴氧35蓖麻油(Cremophor^® EL))、聚烴氧40氫化蓖麻油(Cremophor^® RH 40)、聚烴氧60氫化蓖麻油(Cremophor^® RH60)；丙二醇單月桂酸酯(LAUROGLYCOL^®)；甘油酯(包括甘油辛酸酯/癸酸酯(CAPMUL^® MCM))、聚乙二醇化甘油酯(GELUCIRE^®)、PEG 300辛酸/癸酸甘油酯(Softigen^® 767)、PEG 400辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol^®)、PEG 300油酸甘油酯(Labrafil^® M-1944CS)、PEG 300亞麻油酸甘油酯(Labrafil^® M-2125CS)；聚乙二醇硬脂酸酯及聚乙二醇羥基硬脂酸酯(包括聚烴氧8硬脂酸酯(PEG 400單硬脂酸酯)、聚烴氧40硬脂酸酯(PEG 1750單硬脂酸酯)及諸如此類)。

本發明調配物可含有其他惰性成分，例如抗氧化劑、防腐劑或pH穩定劑。該等化合物已為調配物業界熟知。可將抗氧化劑添加至中本發明組合物來抑制活性劑之降解。適宜抗氧化劑包括(但不限於)α生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉、沒食子酸正丙基酯、BHA(丁基化羥基茴香醚)、BHT(丁基化羥基甲苯)單硫代甘油及諸如此類。

本發明組合物亦可包括一或多種潤滑劑及/或處理助劑。在一些情形下，潤滑劑/處理助劑亦可起溶劑之作用，且因此，本發明組合物之一些組份可具有雙重功能。潤滑劑/處理助劑包括(但不限於)各種分子量範圍之聚乙二醇(包括PEG 3350(Dow Chemical)及PEG 4000)、玉米油、礦物油、氫化植物油(STEROTEX或LUBRITAB)、花生油及/或蓖麻油。

可在本發明組合物中使用許多矯味劑以改良口服獸醫調配物之適口性。較佳矯味劑係彼等並非源於動物來源者。在各個實施例中，可使用源於水果、肉(包括(但不限於)豬肉、牛肉、雞肉、魚肉、家禽肉及諸如此類)、蔬菜、奶酪、醃肉、奶酪-醃肉及/或人造矯味劑之矯味組份。通常基於與將攝取軟質咀嚼物之生物體相關之考慮來選擇矯味組份。舉例而言，馬可能偏好蘋果矯味組份，而狗可能偏好肉矯味組份。儘管較佳者係源於非動物來源之矯味組份，但在一些實施例中，可使用含有牛肉或肝提取物等之天然矯味料，尤其例如燜牛肉矯味料、人造粉末狀牛肉矯味料、烤牛肉矯味料及粗鹽醃牛肉矯味料。

在本發明之另一個實施例中，活性組合物可經由灌劑投與，且可經局部或經口投與。灌劑調配物係彼等將含有本發明組合物之液體投與動物之口或喉嚨或傾倒至動物之皮膚或皮毛上者。

本發明組合物亦可呈水包油或油包水之乳液形式。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或該等物質之混合物。適宜乳化劑包括天然磷脂(例如，大豆、卵磷脂)、及衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或偏酯(例如，山梨醇酐單油酸酯)及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。該等乳液亦可含有甜味劑、苦味劑、矯味劑及/或防腐劑。

在一個實施例中，本發明組合物可呈微乳液之形式。微乳液非常適於用作液體載劑媒劑。微乳液係包含水相、油相、表面活性劑及助表面活性劑之四元系統。其係半透明及各向同性液體。

微乳液係由存於油相中之水相微滴之穩定分散液組成，或相反由存於水相中之油相微滴組成。該等微滴之大小可小於200nm(對於乳液而言，1000nm至100,000nm)。介面膜可由交替之表面活性(SA)及助表面活性(Co-SA)分子構成，其藉由降低介面張力自發形成微乳液。

在油相之一個實施例中，可自以下形成油相：礦物油或植物油、不飽和聚醣基化甘油酯或甘油三酸酯或(另一選擇為)該等化合物之混合物。在油相之一個實施例中，油相可包括甘油三酯；在油相之另一實施例中，甘油三酯係中鏈甘油三酯，例如C₈-C₁₀辛酸/癸酸甘油三酯。在油相之另一個實施例中，可佔微乳液之約2 v/v%至約15 v/v%、約7 v/v%至約10 v/v%及約8 v/v%至約9 v/v%之v/v%範圍。

水相可包括(例如)水或二醇衍生物，例如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或甘油。在一個實施例中，二醇可為丙二醇、二乙二醇單乙基醚、二丙二醇單乙基醚或其混合物。通常，水相將佔微乳液之約1 v/v%至約4 v/v%比例。

用於微乳液之表面活性劑可包括二乙二醇單乙基醚、二丙二醇單甲基醚、聚乙二醇化C₈-C₁₀甘油酯或聚甘油基-6二油酸酯。除該等表面活性劑以外，助表面活性劑可包括短鏈醇，例如乙醇及丙醇。

一些化合物為上述三種組份(亦即，水相、表面活性劑及助表面活性劑)所共用。然而，熟練從業人員熟知使用用於同一調配物之每一組份之不同化合物。在表面活性劑/助表面活性劑之量之一個實施例中，助表面活性劑對表面活性劑比率將為約1/7至約1/2。在助表面活性劑之量之另一個實施例中，微乳液中將存在約25 v/v %至約75 v/v %之表面活性劑及約10v/v %至約55% v/v之助表面活性劑。

可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或懸浮於礦物油(例如液體石蠟)中來調配油性懸浮液。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬質石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜(aspartame))、苦味劑及矯味劑以提供適口之口服製劑。該等組合物可藉由添加抗氧化劑(例如抗壞血酸或其他已知防腐劑)來保存。

水性懸浮液可含有活性材料與適於製造水性懸浮液之賦形劑的混合物。該等賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑包括諸如卵磷脂等天然存在之磷脂或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)或環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如，十七伸乙氧基鯨蠟醇)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙基酯)、一或多種著色劑、一或多種矯味劑及一或多種甜味劑及/或苦味劑(例如彼等上文所述者)。

適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒可提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適宜分散劑或潤濕劑以及懸浮劑由彼等上文已提及者例示。亦可存在其他賦形劑，例如，甜味劑、苦味劑、矯味劑及著色劑。

糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)加以調配。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑及/或著色劑。

在本發明之另一實施例中，組合物可呈膏糊形式。呈膏糊形式之實施例的實例包括(但不限於)彼等闡述於美國專利第6,787,342號及第7,001,889號(該等之每一者均以引用方式併入本文中)中者。除本發明化合物外，膏糊可進一步含有發煙二氧化矽；黏度改良劑；載劑；視情況吸收劑；及視情況著色劑、穩定劑、表面活性劑或防腐劑。

在調配物之一個實施例中，調配物可為含有以下物質之膏糊：本發明化合物、發煙二氧化矽、黏度改良劑、吸收劑、著色劑；及親水性載劑(其係三乙汀(triacetin)、甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯)。

膏糊亦可包括黏度改良劑。適宜黏度改良劑包括(但不限於)聚乙二醇(PEG)，包括(但不限於)PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600；單乙醇胺、三乙醇胺、甘油、丙二醇、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單-油酸酯(聚山梨醇酯80或Tween 80)或泊洛沙姆(例如，Pluronic L 81)；吸收劑，例如碳酸鎂、碳酸鈣、澱粉及纖維素及其衍生物；及著色劑，包括(但不限於)二氧化鈦氧化鐵或FD&C藍色1號鋁色澱。

在一些實施例中，組合物可呈無菌可注射水性或油質懸浮液之形式。此懸浮液可根據習知技術使用彼等已於上文提及之適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如存於1,3-丁二醇中之溶液。可用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。亦可使用共溶劑，例如乙醇、丙二醇、甘油縮甲醛或聚乙二醇。可使用防腐劑，例如苯酚或苯甲醇。

另外，照慣例可使用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。另外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。

局部、真皮及真皮下調配物可包括(藉助非限制性實例)乳液、乳膏、軟膏、凝膠、膏糊、粉末、洗髮精、澆潑調配物、即用調配物、點塗溶液及懸浮液、浸液及噴霧劑。以點塗、噴霧或澆潑組合物之形式局部施加本發明化合物或其中尤其包括至少一種本發明化合物活性劑之組合物，可容許經由皮膚吸收本發明組合物以達到全身含量，經由皮脂腺分佈或分佈於皮膚之表面上，從而達到遍及皮毛之含量。當化合物經由皮脂腺分佈時，該等皮脂腺可充當儲存器，藉此可存在持久效應(長達數月)。通常將點塗調配物施加於局部區中，該局部區係指不同於整個動物之區域。在一個實施例中，該部位可在兩肩之間。在另一個實施例中，其可條帶，例如自動物之頭部至尾部之條帶。

澆潑調配物闡述於美國專利第6,010,710號中，其亦以引用方式併入本文中。澆潑調配物可有利地為油性調配物，且通常包含用於活性成分之稀釋劑或媒劑亦及溶劑(例如有機溶劑)(若活性成分不溶於稀釋劑中)。

可用於本發明中之有機溶劑包括(但不限於)檸檬酸乙醯基三丁基酯、脂肪酸酯(例如二甲基酯)、己二酸二異丁基酯、丙酮、乙腈、苄醇、乙基醇、丁基二甘醇、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二丙二醇正丁基醚、乙醇、異丙醇、甲醇、乙二醇單乙基醚、乙二醇單甲醚、單甲基乙醯胺、二丙二醇單甲醚、液體聚氧乙烯二醇、丙二醇、2-吡咯啶酮(例如N-甲基吡咯啶酮)、二乙二醇單乙基醚、乙二醇、三乙酸甘油酯、羧酸之C₁-C₁₀酯(例如乙酸丁酯或乙酸辛酯)及鄰苯二甲酸二乙酯或該等溶劑中之至少兩者之混合物。

溶劑將按活性劑化合物在此溶劑中之濃度及該化合物之溶解性成比例的使用。將尋求具有最低可能體積。媒劑彌補差額至100%。

用於調配物之媒劑或稀釋劑可包括二甲亞碸(DMSO)、二醇衍生物，例如，丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或甘油。作為媒劑或稀釋劑，亦可提及植物油，例如(但不限於)大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、葡萄籽油、向日葵油等；礦物油，例如(但不限於)礦脂、石蠟、聚矽氧等；脂肪族或環狀烴或另一選擇為(例如)中鏈(例如C₈至C₁₂)甘油三酯。

在本發明之另一個實施例中，可添加軟化劑及/或鋪展劑及/或成膜劑。在一個實施例中，軟化劑及/或鋪展劑及/或成膜劑可為：(a)聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯及乙烯基吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苄基醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化山梨醇酐酯、卵磷脂、羧甲基纖維素鈉、聚矽氧油、聚二有機矽氧烷油(例如聚二甲基矽氧烷(PDMS)油，例如彼等含有矽烷醇官能基者，或45V2油)，(b)陰離子型表面活性劑，例如鹼性硬脂酸酯、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨；硬脂酸鈣、三乙醇胺硬脂酸酯；松香酸鈉；硫酸烷基酯(例如月桂基硫酸鈉及鯨蠟基硫酸鈉)；十二烷基苯磺酸鈉、二辛基磺代琥珀酸鈉；脂肪酸(例如彼等衍生自椰子油者)，(c)陽離子型表面活性劑包括式N⁺R’R”R’’’R’’’’,Y^-之水溶性四級銨鹽，其中基團R係視情況羥基化之烴基團，且Y^-係強酸之陰離子，例如鹵化物、硫酸根及磺酸根陰離子；鯨蠟基三甲基溴化銨係可使用之陽離子型表面活性劑之一，(d)式N⁺HR’R”R’’’之胺鹽，其中基團R係視情況羥基化之烴基團；十八烷基胺鹽酸鹽係可使用之陽離子型表面活性劑之一，(e)非離子型表面活性劑，例如視情況聚氧乙烯化之山梨醇酐酯(例如聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙基化脂肪醇，例如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸、環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物，(f)兩性表面活性劑，例如甜菜鹼之經取代月桂基化合物；或 (g)該等試劑中之至少兩者之混合物。

在軟化劑之量之一個實施例中，所用軟化劑可佔約0.1體積%至50體積%或0.25體積%至5體積%之比例。在另一個實施例中，所用軟化劑可佔約0.1體積%至約30體積%、約1體積%至約30體積%、約1體積%至約20體積%或約5體積%至約20體積%之比例。

在本發明之另一實施例中，組合物可呈即用溶液形式，如美國專利第6,395,765號(其以引用方式併入本文中)中所述。除本發明化合物以外，即用溶液可含有結晶抑制劑及有機溶劑或有機溶劑混合物。在一些實施例中，水可與有機溶劑一起包括在內。

在本發明之各個實施例中，基於調配物之總重量，組合物可包括約1%(w/v)至約50%(w/v)或約5%(w/v)至約40%(w/v)之量之結晶抑制劑。在其他實施例中，本發明調配物中結晶抑制劑之量可為約1%(w/w)至約30%(w/w)、約5%(w/w)至約20%(w/w)、約1%(w/w)至約15%(w/w)或約1%(w/w)至約10%(w/w)。用於本發明調配物中之結晶抑制劑之類型不受限制，只要其用於抑制活性劑或無活性劑自調配物結晶即可。舉例而言，在本發明之某些實施例中，若在投與調配物時調配物之溶劑或共溶劑充分抑制晶體因隨時間形成而形成，則該溶劑或共溶劑亦可用作結晶抑制劑。

可用於本發明之結晶抑制劑包括(但不限於)：

(a)聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯及乙烯基吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苄醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮、甘露醇、甘油、山梨醇或山梨醇酐之聚氧乙烯化酯；卵磷脂或羧甲基纖維素鈉；或丙烯酸衍生物，例如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯或其聚合物或共聚物，聚乙二醇(PEG)或含有聚乙二醇之聚合物(例如四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofulol))及諸如此類，及其他；

(b)陰離子型表面活性劑，例如鹼性硬脂酸酯(例如硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨)；硬脂酸鈣或三乙醇胺硬脂酸酯；松香酸鈉；硫酸烷基酯，其包括(但不限於)月桂基硫酸鈉及鯨蠟基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉或二辛基磺代琥珀酸鈉；或脂肪酸(例如椰子油)；

(c)陽離子型表面活性劑，例如式N⁺R’R”R’’’R’’’’Y^-之水溶性四級銨鹽，其中R基團係相同或不同之視情況羥基化之烴基團，且Y^-係強酸之陰離子，例如鹵化物、硫酸根及磺酸根陰離子；鯨蠟基三甲基溴化銨係可使用之陽離子型表面活性劑之一；

(d)式N⁺HR’R”R’’’之胺鹽，其中R基團係相同或不同之視情況羥基化之烴基團；鹽酸十八胺係可使用之陽離子型表面活性劑之一；

(e)非離子型表面活性劑，例如視情況聚氧乙烯化之山梨醇酐酯(例如聚山梨醇酯80)或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物；

(f)兩性表面活性劑，例如甜菜鹼之經取代月桂基化合物；

(g)上文(a)至(f)中所列示化合物中之至少兩者之混合物。

(h)在投與調配物後抑制晶體或非晶形固體形成之有機溶劑或溶劑混合物。

在結晶抑制劑之一個實施例中，將使用結晶抑制劑對。該等對包括(例如)聚合型成膜劑及表面活性劑之組合。該等試劑將選自上文所提及作為結晶抑制劑之化合物。

在一些實施例中，有機溶劑可具有介於約10與約35之間或介於約20與約30之間之介電常數。在其他實施例中，有機溶劑可具有介於約10與約40之間或介於約20與約30之間之介電常數。總體組合物中此有機溶劑或溶劑混合物之含量不受限制且將以足以將期望組份溶解至期望濃度之量存在。如上文所論述，有機溶劑亦可在調配物中用作結晶抑制劑。

在一些實施例中，有機溶劑中之一者或多者可具有低於約100℃或低於約80℃之沸點。在其他實施例中，有機溶劑可具有低於約300℃、低於約250℃、低於約230℃、低於約210℃或低於約200℃之沸點。

在一些實施例中，倘若存在溶劑(即，溶劑及共溶劑)之混合物，則該溶劑可以約1/50至約1/1之重量/重量(W/W)比率存於組合物中。通常，該溶劑將佔約1/30至約1/1、約1/20至約1/1或約1/15至約1/1之比率(以重量計)。較佳地，該兩種溶劑將以約1/15至約1/2之重量/重量比存在。在一些實施例中，所存在溶劑中之至少一者可用於改良活性劑之溶解性或充當促乾劑。在具體實施例中，溶劑中之至少一者將與水混溶。

調配物亦可包含意欲抑制在空氣中氧化之抗氧化劑，此試劑可以約0.005%(w/v)至約1%(w/v)、約0.01%(w/v)至約0.1%(w/v)或約0.01%(w/v)至約0.05%(w/v)之比例存在。

在成膜劑之一個實施例中，試劑係聚合型，其包括(但不限於)各種等級之聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、及乙酸乙烯酯及乙烯基吡咯啶酮之共聚物。

在表面活性劑之一個實施例中，試劑包括(但不限於)彼等由非離子型表面活性劑製得者；在表面活性劑之另一實施例中，試劑係山梨醇酐之聚氧乙烯化酯，且在表面活性劑之再一實施例中，試劑包括各種級別之聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80。

在本發明另一實施例中，成膜劑及表面活性劑可以屬別處所提及結晶抑制劑之總量限值內之相似或相同量納入。

結晶抑制劑抑制晶體於皮毛上形成，且改良皮膚或毛皮之美容外觀之維持；亦即縱使活性材料之濃度較高，亦沒有黏著或黏著外觀之傾向。可使用除本文所提及者以外之物質作為本發明中之結晶抑制劑。在一個實施例中，可藉由測試證實結晶抑制劑之有效性，根據該測試在20℃下將0.3mL包含於如上文所定義之適當溶劑中之10%(w/v)活性劑及10%(w/v)充當結晶抑制劑之化合物之溶液置於載玻片上並保持24小時，之後在載玻片上用肉眼觀察到少於10種晶體，較佳地0種晶體。

在抗氧化劑之一個實施例中，試劑係彼等在業內習用者且包括(但不限於)丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、沒食子酸丙基酯、硫代硫酸鈉或具有抗氧化劑性質之至少兩種化合物之混合物。

上文所論述之調配物佐劑為此業界之從業者所熟知且可自市面或藉助已知技術獲得。該等濃縮組合物通常係藉由簡單混合如上文所定義之組份來製備；有利地，起始點係在主要溶劑中混合活性材料且然後添加其他成分或佐劑。

所施加調配物之體積將取決於動物之類型及動物之大小以及調配物之強度及活性劑之功效。在一個實施例中，可將約0.1ml至約20ml之量之調配物施加至動物。在針對體積之其他實施例中，體積可為約0.1ml至約10ml、約0.1ml至約5ml、約0.5ml至約10ml或約0.3ml至約3ml。

在本發明之另一個實施例中，當將溶液施加至哺乳動物或鳥類時，施加本發明之點塗調配物亦可提供持久及廣譜效能。點塗調配物可將用於間歇施加之濃溶液、懸浮液、微乳液或乳液局部投與至動物上之位點上，通常位於兩肩之間(點塗型溶液)。

對於點塗調配物，載劑可為如美國專利第6,426,333號(以引用方式併入本文中)中所闡述之液體載劑媒劑，在點塗調配物之一個實施例中，該載劑可包含溶劑或溶劑混合物，包括(但不限於)丙酮；脂肪族醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、環戊醇、環己醇、乙二醇、丙二醇及諸如此類；芳香族醇，例如苯酚、甲酚、萘酚、苄醇及諸如此類；乙腈；丁基二甘醇；有機醯胺，例如二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、單甲基乙醯胺、2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮及諸如此類；碳酸伸丙酯或碳酸伸乙酯；二甲亞碸(DMSO)；二醇聚合物或其醚，例如各種等級之聚乙二醇(PEG)、各種等級之聚丙二醇、二丙二醇正丁基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇單甲醚、二丙二醇單甲醚、二乙二醇單乙基醚；乙二醇；鄰苯二甲酸二乙酯脂肪酸酯，例如己二酸二乙基酯或己二酸二異丁基酯，或該等溶劑中之至少兩者之混合物。

液體載劑媒劑可視情況含有結晶抑制劑，包括(但不限於)彼等闡述於上文(a)至(h)中者；或可充當溶劑及結晶抑制劑(如上文所定義)之化合物；或該等結晶抑制劑之混合物。

可藉由將活性成分溶解至醫藥上或獸醫上可接受之媒劑中製備點塗調配物。另一選擇為，可藉由囊封活性成分以使剩餘治療劑保留於動物表面上來製備點塗調配物。端視擬治療宿主動物之物種、感染之嚴重程度及類型及宿主之體重，該等調配物中關於組合中治療劑之重量將有所變化。

劑型可通常含有約0.1mg至約5g。在其他實施例中，劑型可含有約0.5mg至約5g活性劑。在劑型之一個實施例中，劑量可含有約1mg至約500mg之活性劑，通常為約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mg或約1000mg。

在本發明之一個實施例中，活性劑可以約0.05重量/體積%至約10重量/體積%之濃度存於調配物中。在本發明之另一個實施例中，活性劑可以約0.1重量/體積%至約2重量/體積%之濃度存於調配物中。在本發明之再一實施例中，活性劑可以約0.25重量/體積%至約1.5重量/體積%之濃度存於調配物中。在本發明之再一實施例中，活性劑可以約1重量/體積%之濃度存於調配物中。

II.治療方法：

如上文所論述，式(I)化合物可有效的抵抗內部寄生蟲且可用於治療及預防動物體內或體表之寄生蟲感染。在一個實施例中，本發明提供治療或預防動物(例如哺乳動物或鳥)體內或體表之內部寄生蟲感染之方法，其包含向該動物投與殺內部寄生蟲上有效量之式(I)化合物或其獸醫上可接受之鹽或本發明組合物。

式(I)化合物亦可有效的抵抗外部寄生蟲且可用於治療及預防動物上之外部寄生蟲侵擾。在另一個實施例中，本發明提供治療或預防動物(例如哺乳動物或鳥)上之外部寄生蟲侵擾之方法，其包含向該動物投與殺外部寄生蟲上有效量之式(I)化合物或其獸醫上可接受之鹽或本發明組合物。

在另一個實施例中，本發明提供治療或預防動物體內或體表之內部寄生蟲感染及外部寄生蟲侵擾之方法，其包含向該動物投與包含有效量之式(I)化合物以及有效量之至少另一活性劑或其獸醫上可接受之鹽之組合物。

在本發明之再一實施例中，提供在一場所治療或預防寄生蟲侵擾之方法，其包含向該場所投與或施加殺寄生蟲上有效量之式(I)化合物或其獸醫上可接受之鹽。就動物健康應用而言，「場所」意欲指寄生蟲正生長或可生長之生境、繁殖地、區域、材料或環境，不包括動物體內或體表。

在另一個實施例中，本發明提供式(I)化合物用於控制植物及作物中之害蟲或用於保護含木材結構之方法及用途。

可治療之哺乳動物包括(但不限於)人類、貓、狗、牛、雞、母牛、野牛、鹿、山羊、馬、駱馬、駱駝、豬、綿羊及犛牛。在本發明之一個實施例中，所治療之哺乳動物係人類、貓或狗。

在本發明之一個實施例中，式(I)化合物具有抵抗內部寄生蟲且具體而言抵抗對巨環內酯類活性劑具有耐性之內部寄生蟲之優良效能。在一個實施例中，本發明之化合物及組合物可在哺乳動物或鳥類中有效控制撚轉胃蟲、環紋奧斯特線蟲(Ostertagia circumcincta)及蛇形毛圓線蟲(Trichostrongylus colubriformis)。

在另一個實施例中，本發明提供治療動物中之寄生蟲侵擾或感染之方法，其包含向有需要之動物投與有效量之本發明驅蟲化合物以及有效量之無脊椎動物GABA受體活化劑(包括阿維菌素或米爾貝黴素(milbemycin))。可與本發明化合物組合使用之阿維菌素包括(但不限於)阿巴汀(abamectin)、地馬菌素(dimadectin)、多拉菌素(doramectin)、依馬菌素(emamectin)、伊譜菌素、伊維菌素、拉替菌素(latidectin)、雷皮菌素(lepimectin)及色拉菌素。可與本發明化合物組合使用之米爾貝黴素化合物包括(但不限於)彌拜菌素(milbemectin)、米爾貝黴素D、莫西菌素及奈馬菌素(nemadectin)。亦包括該等阿維菌素及米爾貝黴素之5-側氧基及5-肟衍生物。

在一個實施例中，本發明之化合物及組合物可用於治療或預防以下寄生蟲之內部寄生蟲感染：裸頭絛蟲屬(Anaplocephala、Anoplocephala)、鉤蟲屬、板口線蟲屬、蛔蟲屬、血絲蟲屬(Brugia)、反芻獸鈎蟲屬(Bunostomum)、毛細線蟲屬、夏伯特屬(Chabertia)、庫柏毛樣線蟲屬(Cooperia)、杯口線蟲屬(Cyathostomum)、杯環線蟲屬(Cylicocyclus)、雙冠線蟲屬(Cylicodontophorus)、杯冠線蟲屬(Cylicostephanus)、盆口線蟲屬(Craterostomum)、網尾線蟲屬(Dictyocaulus)、雙瓣絲蟲屬(Dipetalonema)、複孔絛蟲屬(Dipylidium)、心絲蟲屬(Dirofilaria)、龍線蟲屬(Dracunculus)、胞蟲屬(Echinococcus)、蟯蟲屬、片吸蟲屬(Fasciola)、絲狀蟲屬(Filaroides)、馬胃蟲屬(Habronema)、胃蟲屬(Haemonchus)、肺蟲屬(Metastrongylus)、莫尼茨絛蟲屬(Moniezia)、板口線蟲屬、細頸線蟲屬(Nematodirus)、日圓線蟲屬(Nippostrongylus)、結節線蟲屬(Oesophagostomum)、盤尾線蟲屬(Onchocerca)、奧斯特線蟲屬(Ostertagia)、尖尾線蟲屬(Oxyuris)、副蛔蟲屬(Parascaris)、住血吸蟲屬(Schistosoma)、圓線蟲屬(Strongylus)、絛蟲屬(Taenia)、弓蛔蟲屬、類圓線蟲屬、弓蛔線蟲屬、旋毛線蟲屬、鞭蟲屬、毛圓線蟲屬(Trichostrongylus)、三齒線蟲屬(Triodontophorus)、彎蟲屬(Uncinaria)、吳策線蟲屬(Wuchereria)及其組合。

在本發明之尤佳實施例中，使用本發明之化合物及組合物來治療或預防犬心絲蟲之感染。已發現式(I)化合物可高度有效的抵抗犬心絲蟲微絲蚴及L4幼蟲。因此，可使用式(I)化合物保護動物免予發生惡絲蟲疾病，此係藉由將不成熟階段之犬心絲蟲在其可發育成蠕蟲成蟲之前殺死來達成。在一個實施例中，可使用式(I)化合物及包含該等化合物之組合物預防惡絲蟲疾病之發生，此係藉由殺死耐巨環內酯性的不成熟階段之犬心絲蟲來達成。在另一個實施例中，可使用本發明之化合物及組合物治療或預防匐行惡絲蟲或香港型心絲蟲(Dirofilaria hongkongensis)之感染。

在本發明之另一個實施例中，寄生蟲係撚轉胃蟲、環紋奧斯特線蟲、艾氏毛圓線蟲(Trichostrongylus axei)、蛇形毛圓線蟲、短庫柏毛樣線蟲(Cooperia curticei)、巴特斯細頸線蟲(Nematodirus battus)及其組合。

在針對與殺外部寄生蟲劑組合時抵抗內部寄生蟲及外部寄生蟲之治療之另一個實施例中，外部寄生蟲係一或多種昆蟲或蛛形綱動物，包括彼等為以下各屬者：櫛頭蚤屬(Ctenocephalides)、扇頭壁蝨屬(Rhipicephalus)、矩頭壁蝨屬(Dermacentor)、真壁蝨屬(Ixodes)、牛尾壁蝨屬(Boophilus)、大壁蝨屬(Amblyomma)、血蜱屬(Haemaphysalis)、長鬚壁蝨屬(Hyalomma)、疥蟎屬(Sarcoptes)、癢蟎屬(Psoroptes)、耳蟎屬(Otodectes)、足蟎屬(Chorioptes)、牛蠅屬(Hypoderma)、畜虱屬(Damalinia)、長齶虱屬(Linognathus)、血虱屬(Haematopinus)、盲虱屬(Solenoptes)、毛虱屬(Trichodectes)及貓虱屬(Felicola)。

在針對抵抗外部寄生蟲之治療之另一實施例中，外部寄生蟲來自櫛頭蚤屬、扇頭壁蝨屬、矩頭壁蝨屬、真壁蝨屬及/或牛尾壁蝨屬。所治療之外部寄生蟲包括(但不限於)跳蚤、蜱、蟎、蚊子、蒼蠅、蝨子、綠頭蒼蠅及其組合。特定實例包括(但不限於)貓及狗跳蚤(貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis)、櫛頭蚤屬(Ctenocephalides spp.)及諸如此類)、蜱(扇頭壁蝨屬(Rhipicephalus spp.)、真壁蝨屬(Ixodes spp.)、矩頭壁蝨屬(Dermacentor spp.)、大壁蝨屬(Amblyomma spp.)及諸如此類)及蟎(蠕形蟎屬(Demodex spp.)、疥蟎屬(Sarcoptes spp.)、耳蟎屬(Otodectes spp.)及諸如此類)、蝨子(毛虱屬(Trichodectes spp.))、姬螯蟎屬(Cheyletiella spp.)、長齶虱屬(Linognathus spp.)及諸如此類)、蚊子(斑紋屬(Aedes spp.))、家蚊屬(Culex spp.)、瘧蚊屬(Anopheles spp.)及諸如此類)及蒼蠅(黑角蠅屬(Haematobia spp.)、家蠅屬(Musca spp.)、刺蠅屬(Stomoxys spp.)、皮蠅屬(Dermatobia spp.)、錐蠅屬(Cochliomyia spp.)及諸如此類。在針對抵抗外部寄生蟲之治療之再一實施例中，外部寄生蟲係跳蚤及/或蜱。

外部寄生蟲之其他實例包括(但不限於)牛尾壁蝨屬蜱，尤其彼等屬物種微小(microplus)(牛蜱)、淡色(decoloratus)及具環(annulatus)牛尾壁蝨者；蠅蛆症，例如人膚皮蠅(Dermatobia hominis)(在巴西稱為伯爾尼(Berne))及螺旋錐蠅(Cochliomyia hominivorax)(綠蠅)；綿羊蠅蛆症，例如絲光綠蠅(Lucilia sericata)、銅綠蠅(Lucilia cuprina)(在澳大利亞(Australia)、新西蘭(New Zealand)及南非(South Africa)稱為綠蠅蛆症)。蒼蠅本身，即彼等成蟲組成寄生蟲者，例如西方黑角蠅(Haematobia irritans)(角蠅)；蝨子，例如綿羊長齶虱(Linognathus vitulorum)等；及蟎，例如人疥蟎(Sarcoptes scabiei)及綿羊癢蟎(Psoroptes ovis)。上述清單並非詳盡無遺且業內熟知其他外部寄生蟲對動物及人類有害。該等包括(例如)遷移型具二翼幼蟲。

在本發明之另一個實施例中，本發明之化合物及組合物適於控制諸如選自由以下各項組成之群之昆蟲等的害蟲：德國蟑螂(Blatella germanica)、綠棉鈴蟲(Heliothis virescens)、科羅拉多金華蟲(Leptinotarsa decemlineata)、草地鋪道蟻(Tetramorium caespitum)及其組合。

植物寄生線蟲包括(例如)粒線蟲屬(Anguina spp.)、滑刃線蟲屬(Aphelenchoides spp.)、刺線蟲屬(Belonoaimus spp.)、傘滑刃線蟲屬(Bursaphelenchus spp.)、鱗球莖莖線蟲(Ditylenchus dipsaci)、球形胞囊線蟲屬(Globodera spp.)、螺旋線蟲屬(Heliocotylenchus spp.)、異皮線蟲屬(Heterodera spp.)、長針線蟲屬(Longidorus spp.)、根結線蟲屬(Meloidogyne spp.)、短體線蟲屬(Pratylenchus spp.)、相似穿孔線蟲(Radopholus similis)、盤旋線蟲屬(Rotylenchus spp.)、毛刺線蟲屬(Trichodorus spp.)、短化線蟲屬(Tylenchorhynchus spp.)、穿刺線蟲屬(Tylenchulus spp.)、半穿刺線蟲(Tylenchulus semipenetrans)、劍線蟲屬(Xiphinema spp)。

另外，在將其他殺蟲劑添加或不添加至組合物中之情況下，本發明亦可用於治療其他害蟲，包括(但不限於)以下害蟲：(1)來自等足目(Isopoda)之害蟲，例如壁潮蟲(Oniscus asellus)、鼠婦(Armadillidium vulgare)及平甲鼠婦(Porcellio scaber)； (2)來自倍足目(Diplopoda)之害蟲，例如具斑馬陸(Blaniulus guttulatus)；(3)來自唇足目(Chilopoda)之害蟲，例如地蜈蚣(Geophilus carpophagus)及蚰蜒屬(Scutigera spp.)；(4)來自結閥目(Symphyla)之害蟲，例如無斑點如麼蚰(Scutigerella immaculata)；(5)來自纓尾目(Thysanura)之害蟲，例如衣魚(Lepisma saccharina)；(6)來自黏管目(Collembola)之害蟲，例如武裝棘跳蟲(Onychiurus armatus)；(7)來自蜚蠊目(Blattaria)之害蟲，例如東方蜚蠊(Blatta orientalis)、美洲大蠊(Periplaneta americana)、馬德拉蜚爐(Leucophaea maderae)及德國小蠊(Blattella germanica)；(8)來自膜翅目(Hymenoptera)之害蟲，例如松葉蜂屬(Diprion spp.)、長角葉蜂屬(Hoplocampa spp.)、毛山蟻屬(Lasius spp.)、小黃家蟻(Monomorium pharaonis)及胡蜂屬(Vespa spp.)；(9)來自隱翅目(Siphonaptera)之害蟲，例如印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)及角葉蚤屬(Ceratophyllus spp.)；(10)來自虱目(Anoplura)(毛虱目(Phthiraptera))之害蟲，例如，畜虱屬(Damalinia spp.)、血虱屬(Haematopinus spp.)、長齶虱屬、虱蝨屬(Pediculus spp.)、毛虱屬；(11)來自蜘蛛綱(Arachnida)之害蟲，例如，粗腳粉蟎(Acarus siro)、柑橘瘤癭蟎(Aceria sheldoni)、剌皮節蜱屬(Aculops spp.)、刺節蜱屬(Aculus spp.)、大壁蝨屬、銳緣壁蝨屬(Argas spp.)、牛尾壁蝨屬(Boophilus spp.)、短須蟎屬(Brevipalpus spp.)、苜蓿苔蟎(Bryobia praetiosa)、足蟎屬(Chorioptes spp.)、雞蟎(Dermanyssus gallinae)、始葉蟎屬(Eotetranychus spp.)、梨上節蜱(Epitrimerus pyri)、真葉蟎屬(Eutetranychus spp.)、節蜱屬(Eriophyes spp.)、半跗線蟎屬(Hemitarsonemus spp.)、長鬚壁蝨屬(Hyalomma spp.)、真壁蝨屬、黑寡婦蜘蛛(Latrodectus mactans)、全爪蟎屬(Metatetranychus spp.)、赤葉蟎屬(Oligonychus spp.)、鈍緣蜱屬(Ornithodoros spp.)、葉蟎屬(Panonychus spp.)、柑桔皺葉刺節蜱(Phyllocoptruta oleivora)、茶黃蟎(Polyphagotarsonemus latus)、癢蟎屬(Psoroptes spp.)、扇頭壁蝨屬(Rhipicephalus spp.)、根蟎屬(Rhizoglyphus spp.)、疥蟎屬、中東金蠍(Scorpio maurus)、狹跗線蟎屬(Stenotarsonemus spp.)、跗線蟎屬(Tarsonemus spp.)、葉蟎屬(Tetranychus spp.)、番茄斜背瘤節蜱(Vasates lycopersici)；(12)來自雙殼綱(Bivalva)之害蟲，例如，飾貝屬(Dreissena spp.)；(13)來自鞘翅目(Coleoptera)之害蟲，例如，菜豆象(Acanthoscelides obtectus)、褐金龜屬(Adoretus spp.)、藍毛臀螢葉甲(Agelastica alni)、叩甲屬(Agriotes spp.)、六月金龜子(Amphimallon solstitialis)、家具竊蠹(Anobium punctatum)、星天牛屬(Anoplophora spp.)、花象屬(Anthonomus spp.)、圓皮囊屬(Anthrenus spp.)、甘蔗金龜屬(Apogonia spp.)、隱食甲屬(Atomaria spp.)、毛皮囊屬(Attagenus spp.)、惡條豆象(Bruchidius obtectus)、豆象屬(Bruchus spp.)、龜象屬(Ceuthorhynchus spp.)、門第庫斯方喙象(Cleonus mendicus)、寬胸金針蟲屬(Conoderus spp.)、根頸象屬(Cosmopolites spp.)、新西蘭肋翅腿金龜(Costelytra zealandica)、象鼻蟲屬(Curculio spp.)、楊幹隱喙象(Cryptorhynchus lapathi)、皮囊屬(Dermestes spp.)、葉甲屬(Diabrotica spp.)、食植瓢蟲屬(Epilachna spp.)、菸草鑽孔蟲(Faustinus cubae)、裸蛛甲(Gibbium psylloides)、黑異爪蔗金龜 (Heteronychus arator)、優雅海拉莫法蟲(Hylamorpha elegans)、家天牛(Hylotrupes bajulus)、苜蓿葉象甲(Hypera postica)、咪小蠹屬(Hypothenemus spp.)、甘蔗大褐齒爪鰓金龜(Lachnosterna consanguinea)、科羅拉多馬鈴薯葉甲(Leptinotarsa decemlineata)、水稻水象鼻蟲(Lissorhoptrus oryzophilus)、筒喙象屬(Lixus spp.)、粉囊屬(Lyctus spp.)、油菜露尾甲(Meligethes aeneus)、西方五月鰓金龜(Melolontha melolontha)、米多魯斯屬(Migdolus spp.)、黑天牛屬(Monochamus spp.)、葡萄短須蟎(Naupactus xanthographus)、金黃蛛甲(Niptus hololeucus)、椰蛀犀金龜(Oryctes rhinoceros)、鋸胸粉扁蟲(Oryzaephilus surinamensis)、葡萄黑耳象(Otiorrhynchus sulcatus)、小青花金龜(Oxycetonia jucunda)、辣根猿葉甲(Phaedon cochleariae)、六月鰓角金龜屬(Phyllophaga spp.)、日本金龜子(Popillia japonica)、小象甲屬(Premnotrypes spp.)、油菜蚤跳甲(Psylliodes chrysocephala)、蛛甲屬(Ptinus spp.)、暗色瓢蟲(Rhizobius ventralis)、穀囊(Rhizopertha dominica)、象蟲屬(Sitophilus spp.)、尖隱喙象屬(Sphenophorus spp.)、莖幹象屬(Sternechus spp.)、絲法雷特屬(Symphyletes spp.)、黃粉蟲(Tenebrio molitor)、(Tribolium spp.)、擬穀盜屬(Trogoderma spp.)、籽相屬(Tychius spp.)、脊虎天牛屬(Xylotrechus spp.)、距步甲屬(Zabrus spp.)；(14)來自雙翅目(Diptera)之害蟲，例如，斑紋屬、瘧蚊屬、花園毛蚊(Bibio hortulanus)、琉璃蠅(Calliphora erythrocephala)、地中海果實蠅(Ceratitis capitata)、金蠅屬(Chrysomyia spp.)、錐蠅屬、人皮蠅(Cordylobia anthropophaga)、家蚊屬、野生齧齒蠅屬(Cuterebra spp.)、橄欖蠅(Dacus oleae)、人膚皮蠅、果蠅屬(Drosophila spp.)、廁蠅屬(Fannia spp.)、馬蠅屬(Gastrophilus spp.)、種蠅屬(Hylemyia spp.)、虱蠅屬(Hyppobosca spp.)、牛蠅屬(Hypoderma spp.)、斑潛蠅屬 (Liriomyza spp.)、綠蠅屬(Lucilia spp.)、家蠅屬、綠蝽屬(Nezara spp.)、狂蠅屬(Oestrus spp.)、黑麥稈蠅(Oscinella frit)、葉泉妮(Pegomyia hyoscyami)、草種蠅屬(Phorbia spp.)、刺蠅屬、牛虻屬(Tabanus spp.)、螗蟬屬(Tannia spp.)、歐洲大蚊(Tipula paludosa)、污蠅屬(Wohlfahrtia spp.)；(15)來自腹足綱(Gastropoda)之害蟲，例如，阿勇蛞蝓屬(Arion spp.)、雙臍螺屬(Biomphalaria spp.)、泡螺屬(Bulinus spp.)、野蛞蝓屬(Deroceras spp.)、土蝸屬(Galba spp.)、椎實螺屬(Lymnaea spp.)、釘螺屬(Oncomelania spp.)、琥珀螺屬(Succinea spp.)；(16)來自蠕蟲綱(helminths)之害蟲，例如，十二指腸鉤口(Ancylostoma duodenale)、錫蘭鉤口(Ancylostoma ceylanicum)、犬蟲西鉤蟲(Ancylostoma braziliensis)、鉤蟲屬、人蛔蟲(Ascaris lubricoides)、蛔蟲屬、馬來血絲蟲(Brugia malayi)、帝紋血絲蟲(Brugia timori)、反芻獸鈎蟲屬(Bunostomum spp.)、夏伯特屬(Chabertia spp.)、支睪吸蟲屬(Clonorchis spp.)、庫柏毛樣線蟲屬(Cooperia spp.)、雙腔吸蟲屬(Dicrocoelium spp)、絲狀網尾線蟲(Dictyocaulus filaria)、闊節裂頭絛蟲(Diphyllobothrium latum)、麥地那龍線蟲(Dracunculus medinensis)、細粒胞蟲(Echinococcus granulosus)、多房胞蟲(Echinococcus multilocularis)、蠕形住腸蟯蟲(Enterobius vermicularis)、片吸蟲屬(Fasciola spp.)、胃蟲屬(Haemonchus spp.)、異刺線蟲屬(Heterakis spp.)、微小膜殼絛蟲(Hymenolepis nana)、豬圓線蟲屬(Hyostrongulus spp.)、羅阿羅阿絲蟲(Loa Loa)、細頸線蟲屬(Nematodirus spp.)、結節線蟲屬(Oesophagostomum spp.)、後睪吸蟲屬(Opisthorchis spp.)、旋盤尾線蟲(Onchocerca volvulus)、奧斯特線蟲屬(Ostertagia spp.)、併殖吸蟲屬(Paragonimus spp.)、裂體吸蟲屬(Schistosomen spp.)、福氏類圓線蟲(Strongyloides fuelleborni)、糞類圓線蟲(Strongyloides stercoralis)、類圓線蟲屬、牛肉絛蟲(Taenia saginata)、豬肉絛蟲(Taenia solium)、旋毛形線蟲(Trichinella spiralis)、本地旋毛蟲(Trichinella nativa)、布氏旋毛蟲(Trichinella britovi)、納氏旋毛蟲(Trichinella nelsoni)、偽方寵旋毛蟲(Trichinella pseudopsiralis)、毛圓線蟲屬(Trichostrongulus spp.)、人鞭蟲(Trichuris trichuria)、班氏吳策線蟲(Wuchereria bancrofti)；(17)來自異翅亞目(Heteroptera)之害蟲，例如，南瓜緣蝽(Anasa tristis)、擬麗蝽屬(Antestiopsis spp.)、長蝽屬(Blissus spp.)、赤條盲蝽屬(Calocoris spp.)、斑腿微刺盲蝽(Campylomma livida)、異背長蝽屬(Cavelerius spp.)、臭蟲屬(Cimex spp.)、綠盲蝽(Creontiades dilutus)、胡椒緣蝽(Dasynus piperis)、福氏地車羅斯蝽(Dichelops furcatus)、厚氏長棒網蜂(Diconocoris hewetti)、棉紅蝽屬(Dysdercus spp.)、美洲蝽屬(Euschistus spp.)、扁盾蝽屬(Eurygaster spp.)、錘盲蝽屬(Heliopeltis spp.)、具凹巨股長蝽(Horcias nobilellus)、稻緣蝽屬(Leptocorisa spp.)、葉喙緣蝽(Leptoglossus phyllopus)、草盲蝽屬(Lygus spp.)、蔴漂長蝽(Macropes excavatus)、盲椿象科(Miridae)、綠蝽屬(Nezara spp.)、稻蝽屬(Oebalus spp.)、蝽科(Pentomidae)、方背皮蝽(Piesma quadrata)、壁蝽屬(Piezodorus spp.)、棉偽斑腿盲蝽(Psallus seriatus)、鱷梨網蝽(Pseudacysta persea)、紅獵蝽屬(Rhodnius spp.)、可可斑褐盲蝽(Sahlbergella singularis)、黑蝽屬(Scotinophora spp.)、梨冠網蝽(Stephanitis nashi)、替拉卡屬(Tibraca spp.)、錐獵蝽屬(Triatoma spp.)；(18)來自同翅目(Homoptera)之害蟲，例如，無網長管蟲牙屬(Acyrthosipon spp.)、沫蜂屬(Aeneolamia spp.)、木虱屬(Agonoscena spp.)、粉虱屬(Aleurodes spp.)、甘蔗穴粉蝨(Aleurolobus barodensis)、頸粉風屬(Aleurothrixus spp.)、芒果葉蟬屬(Amrasca spp.)、飛廉短尾蚜(Anuraphis cardui)、介殼蟲屬(Aonidiella spp.)、梨腎圓盾介殼蟲(Aphanostigma piri)、蚜蟲屬(Aphis spp.)、葡萄斑葉蟬(Arboridia apicalis)、小圓盾蚧屬(Aspidiella spp.)、薄圓盾介殼蟲屬(Aspidiotus spp.)、圓盾蚧屬(Atanus spp.)、茄無網長管蚜(Aulacorthum solani)、小粉虱屬(Bemisia spp.)、李短尾蚜(Brachycaudus helichrysii)、微管蟲牙屬(Brachycolus spp.)、甘藍蚜(Brevicoryne brassicae)、小褐稻虱(Calligypona marginata)、麗黃大頭葉蟬(Carneocephala fulgida)、甘蔗綿蚜(Ceratovacuna lanigera)、吹沫蟲科(Cercopidae)、蠟蚧屬(Ceroplastes spp.)、草莓毛管蚜(Chaetosiphon fragaefolii)、蔗黃雪盾蚧(Chionaspis tegalensis)、荼綠葉蜂(Chlorita onukii)、核桃黑斑蚜(Chromaphis juglandicola)、褐圓介殼蟲(Chrysomphalus ficus)、玉米葉蟬(Cicadulina mbila)、庫可替魯斯屬(Coccomytilus halli)、軟蚧屬(Coccus spp.)、茶藨隱瘤額蚜(Cryptomyzus ribis)、角頂葉蜂屬(Dalbulus spp.)、裸粉虱屬(Dialeurodes spp.)、木虱屬(Diaphorina spp.)、盾介殼蟲屬(Diaspis spp.)、道拉利斯屬(Doralis spp.)、草履蚧屬(Drosicha spp.)、西圓尾蚜屬(Dysaphis spp.)、嫡粉介殼蟲屬(Dysmicoccus spp.)、小綠葉蟬屬(Empoasca spp.)、綿蚜屬(Eriosoma spp.)、葡萄斑葉蟬屬(Erythroneura spp.)、鈍鼻葉蟬(Euscelis bilobatus)、咖啡粉蚧(Geococcus coffeae)、琉璃葉蟬(Homalodisca coagulata)、桃大尾蚜(Hyalopterus arundinis)、吹綿介殼蟲屬(Icerya spp.)、片角葉蟬屬(Idiocerus spp.)、扁喙葉蟬屬(Idioscopus spp.)、斑飛蝨(Laodelphax striatellus)、球蚧屬(Lecanium spp.)、牡蠣蚧屬(Lepidosaphes spp.)、偽菜蚜(Lipaphis erysimi)、長管蚜屬(Macrosiphum spp.)、甘蔗沫蟬(Mahanarva fimbriolata)、甘蔗黃蚜(Melanaphis sacchari)、美卡非拉屬(Metcalfiella spp.)、麥無網長管蚜(Metopolophium dirhodum)、黑緣平翅斑蚜(Monellia costalis)、派克斯較抗黃蚜蟲(Monelliopsis pecanis)、瘤蚜屬(Myzus spp.)、萵苣衲長管蚜(Nasonovia ribisnigri)、黑尾葉蟬屬(Nephotettix spp.)、褐飛虱(Nilaparvata lugens)、昂美妥皮屬(Oncometopia spp.)、普來隆旌介殼蟲(Orthezia praelonga)、楊梅粉虱(Parabemisia myricae)、薯個木風屬(Paratrioza spp.)、片盾介殼蟲屬(Parlatoria spp.)、癭綿蚜屬(Pemphigus spp.)、玉米蠟蟬(Peregrinus maidis)、綿粉蚧屬(Phenacoccus spp.)、楊平翅綿蚜(Phloeomyzus passerinii)、指頭蚜(Phorodon humuli)、根瘤蚜屬(Phylloxera spp.)、蜘蛛抱蛋並盾蚧(Pinnaspis aspidistrae)、臀紋粉介殼蟲屬(Planococcus spp.)、梨形原綿蚧(Protopulvinaria pyriformis)、桑白盾蚧(Pseudaulacaspis pentagona)、粉蚧屬(Pseudococcus spp.)、木虱屬(Psylla spp.)、金小蜂屬(Pteromalus spp.)、飛虱屬(Pyrilla spp.)、圓盾蚧屬(Quadraspidiotus spp.)、牡蠣蚧(Quesada gigas)、平粉蚧屬(Rastrococcus spp.)、縊管蚜屬(Rhopalosiphum spp.)、硬介殼蟲屬(Saissetia spp.)、葡萄帶葉蟬(Scaphoides titanus)、麥二叉蚜(Schizaphis graminum)、刺盾蚧(Selenaspidus articulatus)、長唇基飛虱屬(Sogata spp.)、白背飛虱(Sogatella furcifera)、稻飛蝨屬(Sogatodes spp.)、非替那角蟬(Stictocephala festina)、馬氏台拉法拉虱(Tenalaphara malayensis)、美洲山核桃長斑蚜(Tinocallis caryaefoliae)、廣胸沫蟬屬(Tomaspis spp.)、桔蚜屬(Toxoptera spp.)、溫室粉虱(Trialeurodes vaporariorum)、個木虱屬(Trioza spp.)、小葉蜂屬(Typhlocyba spp.)、尖盾蚧屬(Unaspis spp.)、葡萄根瘤蚜(Viteus vitifolii)；(19)來自等翅目(Isoptcra)之害蟲，例如，散白蟻屬(Reticulitermes spp.)、土白蟻屬(Odontotermes spp.)； (20)來自鱗翅目(Lepidoptera)之害蟲，例如，桑劍紋夜蛾(Acronicta major)、白斑煩夜蛾(Aedia leucomelas)、地老虎屬(Agrotis spp.)、棉葉波紋夜蛾(Alabama argillacea)、幹煞夜蛾屬(Anticarsia spp.)、甘藍夜蛾(Barathra brassicae)、棉潛蛾(Bucculatrix thurberiella)、松尺蠖(Bupalus piniarius)、亞麻黃捲葉蛾(Cacoecia podana)、菸捲蛾(Capua reticulana)、蘋果蠹蛾(Carpocapsa pomonella)、冬尺蛾(Cheimatobia brumata)、禾草螟屬(Chilo spp.)、雲杉色捲蛾(Choristoneura fumiferana)、葡萄果蠹蛾(Clysia ambiguella)、縱捲葉野螟屬(Cnaphalocerus spp.)、埃及金剛鑽(Earias insulana)、地中海粉斑螟(Ephestia kuehniella)、黃毒蛾(Euproctis chrysorrhoea)、切根蟲屬(Euxoa spp.)、髒切夜蛾屬(Feltia spp.)、大蠟螟(Galleria mellonella)、夜蛾屬(Helicoverpa spp.)、實夜蛾屬(Heliothis spp.)、褐織蛾(Hofmannophila pseudospretella)、茶長捲蛾(Homona magnanima)、櫻桃巢蛾(Hyponomeuta padella)、夜蛾屬(Laphygma spp.)、蘋果斑幕潛葉細蛾(Lithocolletis blancardella)、綠果冬夜蛾(Lithophane antennata)、豆白隆切根蟲(Loxagrotis albicosta)、毒蛾屬(Lymantria spp.)、天幕毛蟲(Malacosoma neustria)、甘藍夜蛾(Mamestra brassicae)、稻毛脛夜蛾(Mocis repanda)、黏蟲(Mythimna separata)、巫夜蛾屬(Oria spp.)、水稻負泥蟲(Oulema oryzae)、松夜蛾(Panolis flammea)、棉紅鈴蟲(Pectinophora gossypiella)、柑橘潛葉蛾(Phyllocnistis citrella)、白粉蝶屬(Pieris spp.)、小菜蛾(Plutella xylostella)、斜紋夜蛾屬(Prodenia spp.)、黏蟲屬(Pseudaletia spp.)、大豆尺夜蛾(Pseudoplusia includens)、歐洲玉蜀黍螟(Pyrausta nubilalis)、灰翅夜蛾屬(Spodoptera spp.)、大豆色美斯蛾(Thermesia gemmatalis)、袋穀蛾(Tinea pellionella)、幕穀蛾(Tineola bisselliella)、櫟綠捲葉蟲(Tortrix viridana)、粉夜蛾屬(Trichoplusia spp.)；(21)來自直翅目(Orthoptera)之害蟲，例如，家蟋蟀(Acheta domesticus)、東方蜚蠊、德國小蠊、螻蛄屬(Gryllotalpa spp.)、馬德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)、飛蝗屬(Locusta spp.)、黑蝗屬(Melanoplus spp.)、美洲家蠊(Periplaneta americana)、沙漠蝗(Schistocerca gregaria)；(22)來自纓翅目(Thysanoptera)之害蟲，例如，稻薊馬(Baliothrips biformis)、黃化恩薊馬(Enneothrips flavens)、花薊馬屬(Frankliniella spp.)、陽薊馬屬(Heliothrips spp.)、溫室條籬薊馬(Hercinothrips femoralis)、卡薊馬屬(Kakothrips spp.)、腹鉤薊馬(Rhipiphorothrips cruentatus)、硬薊馬屬(Scirtothrips spp.)、豆塔薊馬(Taeniothrips cardamoni)、薊馬屬(Thrips spp.)；(23)來自原生動物(Protozoa)之害蟲，例如，艾美耳球蟲屬(Eimeria spp.)。

在本發明之每一態樣中，可施加本發明之化合物及組合物來抵抗單一害蟲或其組合。

III.具有其他活性劑之混合物

在另一個實施例中，包含式(I)之環狀酯肽之組合物亦可包括其他獸醫治療劑。可包括於本發明組合物中之獸醫學醫藥藥劑在業內已眾所周知(例如參見Plumb’ Veterinary Drug Handbook，第5版，Donald C.Plumb編輯，Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual，第9版，(2005年1月))且包括但不限於阿卡波糖(acarbose)、馬來酸乙醯丙嗪(acepromazine maleate)、乙醯胺酚(acetaminophen)、乙醯唑胺(acetazolamide)、乙醯唑胺鈉、乙酸、乙醯氧肟酸(acetohydroxamic acid)、乙醯半胱胺酸、阿維A(acitretin)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿苯達唑(albendazole)、硫酸舒喘靈(albuterol sulfate)、阿芬太尼(alfentanil)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿普唑侖(alprazolam)、烯丙孕素(altrenogest)、金剛烷胺(amantadine)、硫酸阿米卡星(amikacin sulfate)、胺基己酸、胺戊醯胺硫酸氫鹽(aminopentamide hydrogen sulfate)、胺茶鹼(aminophylline)/茶鹼(theophylline)、胺碘達隆(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、苯磺酸胺氯地平(amlodipine besylate)、氯化銨、鉬酸銨、阿莫西林(amoxicillin)、克拉維酸鉀(clavulanate potassium)、脫氧膽酸兩性黴素B(amphotericin B desoxycholate)、脂質基兩性黴素B、胺苄西林(ampicillin)、安普羅銨(amprolium)、抗酸藥(antacid)(口服)、抗蛇毒血清(antivenin)、阿撲嗎啡(apomorphione)、硫酸安普黴素(apramycin sulfate)、抗壞血酸、天門冬醯胺酶、阿斯匹因(aspiring)、阿替洛爾(atenolol)、阿替美唑(atipamezole)、苯磺酸阿曲庫銨(atracurium besylate)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、金諾芬(aurnofin)、金硫葡糖(aurothioglucose)、阿紮哌隆(azaperone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿奇黴素(azithromycin)、巴氯芬(baclofen)、巴比妥酸鹽(barbiturate)、貝那普利(benazepril)、倍他米松(betamethasone)、氯貝膽鹼(bethanechol chloride)、比沙可啶(bisacodyl)、次水楊酸鉍(bismuth subsalicylate)、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)、十一碳烯酸去甲睪酮(boldenone undecylenate)、溴化物、甲磺酸溴隱亭(bromocriptine mesylate)、布地奈德(budenoside)、丁丙諾啡(buprenorphine)、丁螺環酮(buspirone)、白消安(busulfan)、酒石酸布托啡諾(butorphanol tartrate)、卡麥角林(cabergoline)、鮭降鈣素(calcitonin salmon)、骨化三醇(calcitrol)、鈣鹽、卡托普利(captopril)、卡茚西林鈉(carbenicillin indanyl sodium)、卡比馬唑(carbimazole)、卡鉑(carboplatin)、卡尼汀(carnitine)、卡洛芬(carprofen)、卡維地洛(carvedilol)、頭孢羥氨苄(cefadroxil)、頭孢唑林鈉(cefazolin sodium)、頭孢克肟(cefixime)、克洛索隆(chlorsulon)、頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)、頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)、頭孢替坦二鈉(cefotetan disodium)、頭孢西丁鈉(cefoxitin sodium)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢噻夫鈉(ceftiofur sodium)、頭孢噻呋(ceftiofur)、頭孢曲松鈉(ceftiaxone sodium)、頭孢氨苄(cephalexin)、頭孢菌素(cephalosporin)、頭孢匹林(cephapirin)、木炭(活性)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯黴素(chloramphenicol)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯氮卓+/-克利溴銨(clidinium bromide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、馬來酸氯苯吡胺(chlorpheniramine maleate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯四環素(chlortetracycline)、絨毛膜促性腺素(chorionic gonadotropin)(HCG)、鉻、西咪替丁(cimetidine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、西沙必利(cisapride)、順鉑(cisplatin)、檸檬酸鹽、克拉黴素(clarithromycin)、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、克侖特羅(clenbuterol)、克林黴素(clindamycin)、氯法齊明(clofazimine)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(claonazepam)、可樂定(clonidine)、氯前列烯醇鈉(cloprostenol sodium)、二鉀氯氮卓(clorazepate dipotassium)、氯舒隆(clorsulon)、氯唑西林(cloxacillin)、磷酸可待因(codeine phosphate)、秋水仙鹼(colchicine)、促皮質素(corticotropin)(ACTH)、二十四肽促皮質素(cosyntropin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢菌素(cyclosporine)、賽庚啶(cyproheptadine)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)/地考喹酯D(actinomycin D)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達那唑(danazol)、丹曲林鈉(dantrolene sodium)、胺苯碸(dapsone)、地考喹酯(decoquinate)、甲磺酸去鐵胺(deferoxamine mesylate)、地拉考昔(deracoxib)、乙酸德舍瑞林(deslorelin acetate)、乙酸去胺加壓素 (desmopressin acetate)、三甲乙酸脫氧皮質酮(desoxycorticosterone pivalate)、地托咪定(detomidine)、地塞米松(dexamethasone)、右泛醇(dexpanthenol)、右雷佐生(dexraazoxane)、右旋糖酐、地西泮(diazepam)、二氮嗪(diazoxide)(口服)、雙氯非那胺(dichlorphenamide)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、雙氯西林(dicloxacillin)、枸櫞酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)(DES)、二氟沙星(difloxacin)、地高辛(digoxin)、雙氫速甾醇(dihydrotachysterol)(DHT)、地爾硫卓(diltiazem)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二巰丙醇(dimercaprol)/BAL、二甲基亞碸、地諾前列素(dinoprost tromethamine)、苯海拉明(diphenylhydramine)、磷酸丙吡胺(disopyramide phosphate)、多巴酚丁胺(dobutamine)、多庫酯鈉(docusate)/DSS、多拉司瓊(dolasetron mesylate)、多潘立酮(domperidone)、多巴胺(dopamine)、多拉克汀(doramectin)、多沙普侖(doxapram)、多塞平(doxepin)、多柔比星(doxorubicin)、多西環素(doxycycline)、依地酸鈣二鈉(edetate calcium disodium)、依地酸鈣鈉(calcium EDTA)、依酚氯銨(edrophonium chloride)、依那普利(enalapril)/依那普利拉(enalaprilat)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、恩氟沙星(enrofloxacin)、硫酸麻黃鹼(ephedrine sulfate)、腎上腺素(epinephrine)、重組人腎紅細胞生成素(epoetin)/紅細胞生成素(erythropoietin)、依立諾克丁(eprinomectin)、依西太爾(epsiprantel)、紅黴素(erythromycin)、艾司洛爾(esmolol)、雌二醇環戊丙酸脂(estradiol cypionate)、依他尼酸(ethacrynic acid)/依地尼酸鈉(ethacrynate sodium)、乙醇(醇)、依替膦酸鈉(etidronate sodium)、依託度酸(etodolac)、依託咪酯(etomidate)、具有戊巴比妥(pentobarbital)之安樂死試劑(euthanasia agent)、法莫替丁(famotidine)、脂肪酸(必需/ω)、非爾胺酯(felbamate)、芬太尼(fentanyl)、硫酸亞鐵、非格司亭 (filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、費普尼(fipronil)、氟苯尼考(florfenicol)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、乙酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)、氟馬西尼(flumazenil)、氟米松(flumethasone)、氟尼辛葡胺(flunixin meglumine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)(5-FU)、氟西汀(fluoxetine)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、甲吡唑(fomepizole)(4-MP)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋塞米(furosemide)、加巴噴丁(gabapentin)、吉西他濱(gemcitabine)、硫酸慶大黴素(gentamicin sulfate)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、胰高血糖素(glucagon)、糖皮質激素試劑(glucocorticoid agent)、葡糖胺/硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、麩胺醯胺、格列本脲(glyburide)、甘油(口服)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、戈那瑞林(gonadorelin)、灰黃黴素(grisseofulvin)、愈創甘油醚(guaifenesin)、氟烷(halothane)、小牛血紅蛋白-200(hemoglobin glutamer-200)(OXYGLOBIN®®)、肝素、羥乙基澱粉(hetastarch)、玻璃酸鈉(hyaluronate sodium)、哈德唑林(hydrazaline)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodone bitartrate)、氫化可的松(hydrocortisone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥基脲、羥嗪(hydroxyzine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、吡蟲啉(imidacloprid)、二丙酸咪多卡(imidocarb dipropinate)、伊米配能-西司他丁鈉(impenem-cilastatin sodium)、丙咪嗪(imipramine)、乳酸胺力農(inamrinone lactate)、胰島素、干擾素α-2a(interferon alfa-2a)(人類重組干擾素)、碘化物(鈉/鉀)、吐根(ipecac)(糖漿)、胺碘苯丙酸鈉(ipodate sodium)、右旋糖酐鐵(iron dextran)、異氟醚(isoflurane)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異維a酸(isotretinoin)、異克舒林(isoxsuprine)、伊曲康唑(itraconazole)、伊維菌素、高嶺土/果膠、氯胺酮(ketamine)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、乳果糖、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、左乙拉西坦(levetiracetam)、左甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、利多卡因(lidocaine)、林可黴素(lincomycin)、三碘甲狀腺胺酸鈉(liothyronine sodium)、賴諾普利(lisinopril)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、氯芬奴隆(lufenuron)、離胺酸、鎂、甘露醇、馬波沙星(marbofloxacin)、氮芥(mechlorethamine)、美克洛嗪(meclizine)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、美托咪啶(medetomidine)、中鏈甘油三酸酯、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美拉索明(melarsomine)、褪黑激素(melatonin)、美洛昔康(meloxican)、美法侖(melphalan)、哌替啶(meperidine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美羅培南(meropenem)、二甲雙胍(metformin)、美沙酮(methadone)、醋甲唑胺(methazolamide)、孟德立酸烏洛托品(methenamine mandelate)/馬尿酸烏洛托品(methenamine hippurate)、甲巰咪唑(methimazole)、甲硫胺酸(methionine)、美索巴莫(methocarbamol)、美索比妥鈉(methohexital sodium)、甲胺蝶呤(methotrexate)、甲氧氟烷(methoxyflurane)、亞甲藍(methylene blue)、哌乙甲酯(methylphenidate)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美托洛爾(metoprolol)、甲硝唑(metronidaxole)、美西律(mexiletine)、米勃酮(mibolerlone)、咪達唑侖米爾貝黴素礦物油(midazolam milbemycin oxime,mineral oil)、米諾環素(minocycline)、米索前列醇(misoprostol)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、硫酸嗎啡(morphine sulfate)、莫昔克丁(moxidectin)、納洛酮(naloxone)、癸酸南諾龍(mandrolone decanoate)、萘普生(naproxen)、催眠性(阿片(opiate))激動劑鎮痛藥、硫酸新黴素(neomycin sulfate)、新斯的明(neostigmine)、菸醯胺 (niacinamide)、硝唑尼特(nitazoxanide)、尼藤吡藍(nitenpyram)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、硝酸甘油(nitroglycerin)、硝普鈉(nitroprusside sodium)、尼紮替丁(nizatidine)、新生黴素鈉(novobiocin sodium)、製黴菌素(nystatin)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、奧柳氮鈉(olsalazine sodium)、奧美拉唑(omeprozole)、昂丹司瓊(ondansetron)、阿片止瀉藥(opiate antidiarrheals)、奧比沙星(orbifloxacin)、苯唑西林鈉(oxacillin sodium)、奧沙西泮(oxazepam)、氯化羥丁寧(oxibutynin chloride)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、土黴素(oxytretracycline)、催產素(oxytocin)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮庫溴銨(pancuronium bromide)、硫酸巴龍黴素(paromomycin sulfate)、帕羅西汀(parozetine)、青黴胺(pencillamine)、一般資訊青黴素(general information penicillin)、青黴素G、青黴素V鉀、噴他佐辛(pentazocine)、戊巴比妥鈉(pentobarbital sodium)、木聚硫鈉(pentosan polysulfate sodium)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、苯巴比妥(Phenobarbital)、酚苄明(phenoxybenzamine)、保泰松(pheylbutazone)、脫氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenypropanolamine)、苯妥英鈉(phenytoin sodium)、信息素(pheromone)、非經腸磷酸鹽、植物甲萘醌(phytonadione)/維他命K-1、匹莫苯(pimobendan)、六氫吡嗪、吡利黴素(pirlimycin)、吡羅昔康(piroxicam)、聚硫酸化糖胺聚糖(polysulfated glycosaminoglycan)、泊那珠利(ponazuril)、氯化鉀、氯解磷定(pralidoxime chloride)、哌唑嗪(prazosin)、潑尼松龍(prednisolone)/潑尼松(prednisone)、撲米酮(primidone)、普魯卡因胺(procainamide)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、溴丙胺太林(propantheline bromide)、痤瘡丙酸桿菌注射劑(propionibacterium acnes injection)、二異丙酚(propofol)、普萘洛爾(propranolol)、硫酸魚精蛋白(protamine sulfate)、假麻黃鹼(pseudoephedrine)、車前子親水膠漿(psyllium hydrophilic mucilloid)、溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)、馬來酸吡拉明(pyrilamine maleate)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、奎納克林(quinacrine)、奎尼丁(quinidine)、雷尼替丁(ranitidine)、利福平(rifampin)、s-腺蛋胺酸(s-adenosyl-methionine)(SAMe)、鹽水/高滲瀉藥、司拉克丁(selamectin)、司立吉林(selegiline)/1-地普雷尼爾(1-deprenyl)、舍曲林(sertraline)、司維拉姆(sevelamer)、七氟烷(sevoflurane)、西利馬林(silymarin)/乳荊、碳酸氫鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、葡萄糖酸銻鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、垂體生長激素(somatotropin)、索他洛爾(sotalol)、大觀黴素(spectinomycin)、螺內酯(spironolactone)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈激酶(streptokinase)、鏈脲菌素(streptozocin)、二巰琥珀酸(succimer)、氯化琥珀醯膽鹼、硫糖鋁(sucralfate)、枸櫞酸舒芬太尼(sufentanil citrate)、磺胺氯噠嗪鈉(sulfachlorpyridazine sodium)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)/甲氧苄啶(trimethoprim)、磺胺甲基異惡唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄啶(trimethoprim)、磺胺地美辛(sulfadimentoxine)、磺胺地托辛(sulfadimethoxine)/奧美普林(ormetoprim)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、牛磺酸(taurine)、替泊沙林(tepoxaline)、特比萘芬(terbinafline)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、睪酮(testosterone)、四環素(tetracycline)、硫胂胺鈉(thiacetarsamide sodium)、硫胺素(thiamine)、硫鳥瞟呤(thioguanine)、硫噴妥鈉(thiopental sodium)、噻替派(thiotepa)、促甲狀腺素(thyrotropin)、硫姆林(tiamulin)、替卡西林二鈉(ticarcilin disodium)、替來他明(tiletamine)/唑拉西泮(zolazepam)、替米考星(tilmocsin)、硫普羅寧(tiopronin)、硫酸妥布黴素(tobramycin sulfate)、妥卡尼(tocainide)、妥拉唑啉(tolazoline)、托芬那酸(telfenamic acid)、托吡酯(topiramate)、曲馬朵(tramadol)、曲安奈德(trimcinolone acetonide)、曲恩汀(trientine)、曲洛司坦(trilostane)、具有潑尼松龍之酒石酸異丁嗪(trimepraxine tartrate)、曲吡那敏(tripelennamine)、泰洛星(tylosin)、熊脫氧膽酸(urdosiol)、丙戊酸、釩、萬古黴素(vancomycin)、加壓素(vasopressin)、維庫溴銨(vecuronium bromide)、維拉帕米(verapamil)、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、維他命E/硒、華法林鈉(warfarin sodium)、賽拉嗪(xylazine)、育亨賓(yohimbine)、紮魯司特(zafirlukast)、齊多夫定(zidovudine)(AZT)、乙酸鋅/硫酸鋅、唑尼沙胺(zonisamide)及其混合物。

在本發明之一個實施例中，在本發明之獸醫組合物中可包括芳基吡唑化合物(例如苯基吡唑)。芳基吡唑已為業內已知且適於與式(I)之環狀酯肽組合在本發明組合物中。該等芳基吡唑化合物之實例包括(但不限於)彼等闡述於美國專利第6,001,384號、第6,010,710號、第6,083,519號、第6,096,329號、第6,174,540號、第6,685,954號、第6,998,131號及第7,759,381號中者(所有該等案件皆以引用方式併入本文中)。尤佳芳基吡唑活性劑係費普尼。

在本發明之另一個實施例中，充當殺蟎劑、驅蟲劑及/或殺昆蟲劑之一或多種巨環內酯可與式(I)化合物組合包括在本發明組合物中。為免生疑問，如本文所用術語「巨環內酯」包括天然及合成或半合成阿維菌素及米爾貝黴素化合物。

可用於本發明組合物中之巨環內酯包括(但不限於)天然產生之阿維菌素(例如包括命名為A₁a、A₁b、A₂a、A₂b、B₁a、B₁b、B₂a及B₂b之組份)及米爾貝黴素化合物、半合成阿維菌素及米爾貝黴素、阿維菌素單醣化合物及阿維菌素配醣劑化合物。可用於組合物中之巨環內酯化合物之實例包括(但不限於)阿巴汀、地馬菌素、多拉菌素、依馬菌素、伊譜菌素、伊維菌素、拉替菌素、雷皮菌素、色拉菌素、ML-1,694,554及米爾貝黴素(包括(但不限於)彌拜菌素、米爾貝黴素D、米爾貝黴素A₃、米爾貝黴素A₄、米爾貝肟、莫西菌素及奈馬菌素)。亦包括該等阿維菌素及米爾貝黴素之5-側氧基及5-肟衍生物。

巨環內酯化合物已為業內已知且可易於自市面或藉助業內已知之合成技術獲得。參考廣泛利用之技術及商業文獻。對於阿維菌素、伊維菌素及阿巴汀，可參考(例如)著作由Springer Verlag公開之M.H.Fischer及H.Mrozik、William C.Campbell之「Ivermectin and Abamectin」,1989，或Albers-Schönberg等人(1981),「Avermectins Structure Determination」,J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。對於多拉菌素，可查閱「Veterinary Parasitology」，第49卷，第1期，1993年7月，5-15。對於米爾倍黴素而言，尤其可參考Davies H.G.等人，1986,「Avermectins and Milbemycins」,Nat.Prod.Rep.,3,87-121、Mrozik H.等人，1983,Synthesis of Milbemycins from Avermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336、美國專利第4,134,973號及EP 0 677 054，其均以引用方式併入本文中。

阿維菌素及米爾貝黴素之結構因(例如)共享複合物16員巨環內酯環而密切相關。天然產物阿維菌素揭示於美國專利第4,310,519號中，且22,23-二氫阿維菌素化合物揭示於美國專利第4,199,569號中。尤其亦提及美國專利第4,468,390號、第5,824,653號、EP 0 007 812 A1、英國專利說明書1 390 336、EP 0 002 916及新西蘭專利第237 086號。天然存在之米爾倍黴素闡述於美國專利第3,950,360號以及「The Merck Index」，第12版，S.Budavari，編輯，Merck & Co.,Inc.Whitehouse Station,New Jersey(1996)中所引用之各個參考文獻中。拉替菌素闡述於「International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)」,WHO Drug Information，第17卷，第4期，第263頁至第286頁，(2003)中。該等類別化合物之半合成衍生物已為業內熟知且闡述於(例如)美國專利第5,077,308號、第4,859,657號、第4,963,582號、第4,855,317號、第4,871,719號、第4,874,749號、第4,427,663號、第4,310,519號、第4,199,569號、第5,055,596號、第4,973,711號、第4,978,677號、第4,920,148號及EP 0 667 054，中，所有皆以引用方式併入本文中。

在一個實施例中，本發明之獸醫組合物包含有效量之以下各項中之至少一者：阿巴汀、地馬菌素、多拉菌素、依馬菌素、伊譜菌素、伊維菌素、拉替菌素、雷皮菌素、色拉菌素、彌拜菌素、米爾貝黴素D、米爾貝黴素A₃、米爾貝黴素A₄、米爾貝肟、莫西菌素或奈馬菌素或其組合。在另一個實施例中，本發明提供包含有效量之以下各項中之至少一者之獸醫組合物：阿巴汀、依馬菌素、伊譜菌素、伊維菌素、多拉菌素或色拉菌素或其組合。在另一個實施例中，本發明之獸醫組合物包含有效量之以下各項中之至少一者：伊維菌素、彌拜菌素、米爾貝肟或莫西菌素或其組合。

在本發明之另一個實施例中，提供包含式(I)化合物以及稱為昆蟲生長調節劑(IGR)之一類殺蟎劑或殺昆蟲劑之組合物。屬此群組之化合物已為從業者熟知且代表各種不同之化學類別。該等化合物均係藉由干擾昆蟲害蟲之發育或生長來發揮作用。昆蟲生長調節劑闡述於(例如)美國專利第3,748,356號、第3,818,047號、第4,225,598號、第4,798,837號、第4,751,225號、EP 0 179 022或U.K.2 140 010以及美國專利第6,096,329號及第6,685,954號中(所有皆以引用方式併入本文中)。

在一個實施例中，本發明組合物可包括模擬保幼激素或調節昆蟲中保幼激素之含量之IGR化合物。保幼激素模擬物之實例包括印楝素(azadirachtin)、苯蟲醚(diofenolan)、苯氧威(fenoxycarb)、烯蟲乙酯(hydroprene)、烯蟲炔酯(kinoprene)、烯蟲酯(methoprene)、吡丙醚(pyriproxyfen)、四氫印楝素及4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)嗒嗪-3(2H)-酮。在另一個實施例中，本發明組合物包含式(I)化合物以及烯蟲酯或吡丙醚及醫藥上可接受之載劑。

在另一個實施例中，本發明組合物包括IGR化合物，其為幾丁質合成抑制劑。幾丁質合成抑制劑包括氯啶蜱脲(chlorofluazuron)、環丙馬秦(cyromazine)、除蟲脲(diflubenzuron)、啶蜱脲(fluazuron)、氟環脲(flucycloxuron)、氟蟲脲(flufenoxuron)、氟鈴脲(hexaflumoron)、氯芬奴隆(lufenuron)、蟲醯肼(tebufenozide)、氟苯脲(teflubenzuron)、殺鈴脲(triflumoron)、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲、1-(2,6-二氟-苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲及1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。

在一些實施例中，本發明組合物可包括一或多種抗線蟲劑，包括(但不限於)呈苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氫嘧啶及有機磷酸酯類化合物之活性劑。在一些實施例中，苯并咪唑(包括(但不限於)噻苯噠唑、坎苯達唑(cambendazole)、帕苯達唑(parbendazole)、奧苯達唑(oxibendazole)、甲苯達唑(mebendazole)、氟苯達唑(flubendazole)、芬苯達唑(fenbendazole)、奧芬達唑(oxfendazole)、阿苯達唑、環苯達唑(cyclobendazole)、非班太爾(febantel)、硫芬酯(thiophanate)及其o,o-二甲基類似物)可包括於該等組合物中。

在其他實施例中，本發明組合物可包括咪唑并噻唑化合物，包括(但不限於)四咪唑(tetramisole)、左旋咪唑及布他米唑(butamisole)。

在再其他實施例中，本發明組合物可包括四氫嘧啶活性劑，包括(但不限於)噻嘧啶(pyrantel)、奧克太爾(oxantel)及莫侖太爾(morantel)。

適宜有機磷酸酯活性劑包括(但不限於)庫馬磷(coumaphos)、三氯磷酸酯(trichlorfon)、哈洛克酮(haloxon)、萘肽磷(naftalofos)及敵敵畏(dichlorvos)、庚烯磷(heptenophos)、速滅磷(mevinphos)、久效磷(monocrotophos)、TEPP及司替羅磷(tetrachlorvinphos)。

在其他實施例中，組合物可包括抗線蟲化合物吩噻嗪、六氫吡嗪(呈中性化合物及各種鹽形式)、乙胺嗪、苯酚(例如二碘硝酚(disophenol))、砷劑(例如砷醯胺)、乙醇胺(例如苄芬寧(bephenium)、氯苯磺酸噻苯氧銨(thenium closylate)及甲氧乙吡啶(methyridine))；花青染料，包括吡維氯銨(pyrvinium chloride)、恩波維銨(pyrvinium pamoate)及碘二噻寧(dithiazanine iodide)；異硫氰酸酯，包括雙硫氰苯(bitoscanate)、舒拉明鈉(suramin鈉)、酞己炔酯(phthalofyne)；及各種天然產物，包括(但不限於)潮黴素B(hygromycin B)、α-山道年(α-santonin)及紅藻胺酸(kainic acid)。

在其他實施例中，本發明組合物可包括抗吸蟲劑。適宜抗吸蟲劑包括(但不限於)米列西(miracil)，例如米列西D及米拉傘(mirasan)；吡喹酮(praziquantel)、氯硝西泮(clonazepam)及其3-甲基衍生物、奧替普拉(oltipraz)、硫恩酮(lucanthone)、海恩酮(hycanthone)、奧沙尼喹(oxamniquine)、硝硫氰胺(amoscanate)、尼立達唑(niridazole)、硝羥碘苄腈(nitroxynil)、業內已知之各種雙酚化合物(包括六氯酚(hexachlorophene)、硫氯酚(bithionol)、硫雙二氯酚亞碸(bithionol sulfoxide)及雙氯硝基酚(menichlopholan))；各種水楊苯胺化合物，包括三溴沙侖(tribromsalan)、羥氯紮胺(oxyclozanide)、氯碘沙尼(clioxanide)、雷複尼特(rafoxanide)、硝碘酚腈(nitroxynil)、溴替尼特(brotianide)、溴沙尼特(bromoxanide)及氯生太爾(closantel)；三氯苯達唑(triclabendazole)、地芬尼泰(diamfenetide)、氯舒隆、三氯苯六氫吡嗪(hetolin)及依米丁(emetine)。

抗絛蟲化合物亦可有利地用於本發明組合物中，包括(但不限於)呈各種鹽形式之檳榔鹼(arecoline)、丁萘脒(bunamidine)、氯硝柳胺(niclosamide)、硝硫氰酯(nitroscanate)、巴龍黴素、巴龍黴素II、吡喹酮及依西太爾。

在其他實施例中，本發明組合物可包括可有效抵抗節肢動物寄生蟲之其他活性劑。適宜活性劑包括(但不限於)溴烯殺(bromocyclen)、氯丹(chlordane)、DDT、硫丹(endosulfan)、林旦(lindane)、甲氧氯(methoxychlor)、毒殺芬(toxaphene)、溴硫磷(bromophos)、乙基溴硫磷、卡波硫磷(carbophenothion)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、巴毒磷(crotoxyphos)、賽滅磷(cythioate)、敵匹硫磷(diazinon)、除線磷(dichlorenthion)、樂果(diemthoate)、敵惡磷(dioxathion)、乙硫磷(ethion)、胺磺磷(famphur)、殺螟松(fenitrothion)、倍硫磷(fenthion)、福司吡酯(fospirate)、碘硫磷(iodofenphos)、馬拉硫磷(malathion)、三溴磷(naled)、伏殺硫磷(phosalone)、亞胺硫磷(phosmet)、肟硫磷(phoxim)、異丙氧磷(propetamphos)、皮繩磷(ronnel)、司替羅磷(stirofos)、丙烯除蟲菊(allethrin)、三氟氯氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、溴氰菊酯(deltamethrin)、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、撲滅司林(permethrin)、苯氧司林(phenothrin)、除蟲菊酯(pyrethrins)、苄呋菊酯(resmethrin)、苯甲酸苄基酯、二硫化碳、克羅米通(crotamiton)、除蟲脲、二苯胺、雙硫侖(disulfiram)、硫氰乙酸異莰基酯、烯蟲酯、舒非侖(monosulfiram)、胡椒基丁醚(pirenonylbutoxide)、魚藤酮(rotenone)、乙酸三苯錫、氫氧化三苯錫、避蚊胺(deet)、鄰苯二甲酸二甲酯及化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氫-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氫-4,7-亞甲基(methano)-1H-異吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2,5-吡啶二甲酸酯(MGK-326)及2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。

在另一實施例中，可包括在含有式(I)化合物之獸醫組合物中之抗寄生藥劑可為生物活性肽或蛋白質，包括(但不限於)除式(I)化合物以外之酯肽。該等包括PF1022A或其類似物及艾莫德斯。該等化合物藉由刺激屬胰泌素受體家族之突觸前受體而在神經肌肉接合處發揮作用，從而致使寄生蟲癱瘓及死亡。在酯肽之一個實施例中，酯肽係艾默德斯(參見Willson等人，Parasitology,Jan.2003,126(Pt 1)：79-86)。

在另一個實施例中，本發明組合物可包含來自新菸鹼類殺寄生蟲藥之活性劑。新菸鹼結合並抑制昆蟲特異性菸鹼乙醯膽鹼受體。在一個實施例中，可與式(I)化合物組合在本發明組合物中之新菸鹼殺昆蟲劑係吡蟲啉。此類藥劑闡述於(例如)美國專利第4,742,060號或EP 0 892 060中(二者均以引用方式併入本文中)。在另一個實施例中，本發明組合物可包含尼藤吡藍，新菸鹼類殺蟲劑之另一活性劑。尼藤吡藍用於控制跳蚤之用途闡述於美國專利第5,750,548號中，該案係以全文引用方式併入本文中。

在本發明之某些其他實施例中，可與本發明組合物組合之式(I)之環狀酯肽係縮胺基脲，例如氰氟蟲腙(metaflumizone)。

在另一實施例中，除上述異噁唑啉活性劑以外或代替該等活性劑，本發明組合物可有利地包括業內已知之一或多種其他異噁唑啉化合物之混合物。異噁唑啉活性劑可高度有效的抵抗各種外部寄生蟲，且與式(I)之環狀酯肽之組合可擴大抵抗該等寄生蟲之效能之範圍。可與式(I)化合物組合之尤其有用之異噁唑啉活性劑包括阿福拉納(afoxolaner)(包括實質上純的活性鏡像異構物)、沙洛拉納 (sarolaner)、氟拉拉納(fluralaner)(包括實質上純的活性鏡像異構物)及羅替拉納(lotilaner)。該等活性劑闡述於以下各項中：US7,964,204、US 2010/0254960 A1、US2011/0159107、US2012/0309620、US2012/0030841、US2010/0069247、WO 2007/125984、WO 2012/086462、US 8318757、US 8466115、US 8618126、US 8822466、US8383659、US8853186、US 9221835、US 2011/0144349、US 8,053,452、US 2010/0137612、US 8410153、US 2011/152081、WO 2012/089623、WO 2012/089622、US 8,119,671；US 7,947,715、WO 2102/120135、WO 2012/107533、WO 2011/157748、US 2011/0245274、US 2011/0245239、US 2012/0232026、US 2012/0077765、US 2012/0035122、US 2011/0251247、WO 2011/154433、WO 2011/154434、US 2012/0238517、US 2011/0166193、WO 2011/104088、WO 2011/104087、WO 2011/104089、US 2012/015946、US 2009/0143410、WO 2007/123855 A2、US 2011/0118212、US7951828及US7662972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194 A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1、US 2015/0126523、WO 2010/003923、WO 2010/003877、WO 2010/072602、WO 2014/134236、US 7897630及U.S.7951828，所有該等案件皆以全文引用方式併入本文中。

在本發明之另一個實施例中，可將球孢子酸(nodulisporic acid)及其衍生物添加至本發明組合物中。該等化合物用於治療或預防人類及動物中之感染且闡述於(例如)美國專利第5,399,582號、第5,962,499號、第6,221,894號及第6,399,786號中，所有該等案件皆以全文引用方式併入本文中。組合物可包括業內已知之一或多種球孢子酸衍生物(包括所有立體異構物)，例如彼等闡述於上文所引用文獻中者。

在另一實施例中，可將胺基乙腈類(AAD)化合物之驅腸蟲化合物(例如莫盤太爾(monepantel)(ZOLVIX)及諸如此類)添加至本發明組合物中。該等化合物闡述於以下各項中：例如頒予Ducray等人之US 7,084,280(以引用方式併入本文中)；Sager等人，Veterinary Parasitology,2009,159,49-54；Kaminsky等人，Nature第452卷，2008年3月13日，176-181。

本發明組合物亦可包括芳基并吡咯-2-基氰基乙基胺基化合物，例如彼等闡述於頒予Soll等人之美國專利第8,088,801號中者，該案係以引用方式併入本文中；及該等化合物之硫醯胺衍生物，如頒予Le Hir de Fallois之美國專利第7,964,621號中所闡述，該案亦以引用方式併入本文中。芳基并吡咯-2-基氰基乙基胺基活性劑(其係全身性地起作用之抵抗內部寄生蟲)可與式(I)化合物組合用於本發明之獸醫組合物中。

本發明組合物亦可包括對郝喹醯胺(paraherquamide)化合物及該等化合物之衍生物(包括得曲恩特(derquantel))(參見Ostlind等人，Research in Veterinary Science,1990,48,260-61；及Ostlind等人，Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。對郝喹醯胺家族之化合物係已知種類之化合物，其包括具有抵抗某些寄生蟲之活性之螺二塞呯并吲哚(spirodioxepino indole)核心(參見Tett.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380及J.Antibiotics 1991,44,492)。另外，亦已知結構相關之馬克福聽(marcfortine)家族化合物(例如馬克福聽A-C)且其可與本發明調配物組合(參見J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601及Tet.Lett.1981,22,1977)。關於對郝喹醯胺衍生物之其他參考文獻可見於(例如)WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432及US 2010/0197624、美國專利5,703,078及美國專利5,750,695中，所有該等案件皆以全文引用方式併入本文中。

在本發明之另一個實施例中，組合物可包括土壤放線菌刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)產生之多殺菌素(spinosyn)活性劑(例如參見Salgado V.L.及Sparks T.C.,「The Spinosyns：Chemistry,Biochemistry,Mode of Action,and Resistance,」Comprehensive Molecular Insect Science，第6卷，第137頁至第173頁，2005)或半合成多殺菌素活性劑。多殺菌素通常稱作因子或組份A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，且該等組份中之任一者或其組合可用於本發明組合物中。多殺菌素化合物可為稠合至12員巨環內酯、中性糖(鼠李糖)及胺基糖(福樂糖胺(forosamine))之5,6,5-三環系統。可用於本發明組合物中之該等及其他天然多殺菌素化合物(包括由須糖多孢菌(Saccharopolyspora pagona)產生之21-丁烯基多殺菌素)可藉由業內已知之習用技術經由發酵產生。可用於本發明組合物中之其他多殺菌素化合物揭示於美國專利第5,496,931號、第5,670,364號、第5,591,606號、第5,571,901號、第5,202,242號、第5,767,253號、第5,840,861號、第5,670,486號、第5,631,155號及第6,001,981號中，所有皆以全文引用方式併入本文中。多殺菌素化合物可包括(但不限於)多殺菌素A、多殺菌素D、多殺黴素(spinosad)、乙基多殺菌素(spinetoram)或其組合。多殺黴素係多殺菌素A及多殺菌素D之組合，且乙基多殺菌素係3’-乙氧基-5,6-二氫多殺菌素J及3’-乙氧基多殺菌素L之組合。

一般而言，其他活性劑(除上述式(I)化合物以外)以介於約0.1μg與約1000mg之間之量包括於本發明之劑量單位中。通常，活性劑可以約10μg至約500mg、約10μg至約400mg、約1mg至約300mg、約10mg至約200mg或約10mg至約100mg之量包括在內。更通常，其他活性劑將以約5mg至約50mg之量存於本發明組合物中。

本發明組合物中其他活性劑之濃度通常將端視活性劑之功效而為約0.01%(w/w)至約30%(w/w)。在極有效活性劑(包括(但不限於)巨環內酯活性劑)之某些實施例中，活性劑之濃度通常將為約0.01%(w/w)至約10%(w/w)、約0.01(w/w)至約1%(w/w)、約0.01%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.1%(w/w)至約0.5%(w/w)或約0.01%(w/w)至約0.1%(w/w)。在其他實施例中，活性劑之濃度通常將為約0.1%(w/w)至約2%(w/w)或約0.1%(w/w)至約1%(w/w)。

在其他實施例中，其他活性劑通常將以較高濃度存在以達成期望效能。在一些實施例中，活性劑將以約1%(w/w)至約30%(w/w)、約1%(w/w)至約20%(w/w)或約1%(w/w)至約15%(w/w)之濃度存在。在其他實施例中，活性劑將以約5%(w/w)至約20%(w/w)或約5%(w/w)至約15%(w/w)之濃度存於組合物中。

在本發明之各個實施例中，其他活性劑可包括在組合物中以遞送約0.001mg/kg至約50mg/kg或約0.5mg/kg至約50mg/kg動物體重之劑量。在其他實施例中，活性劑通常將以足以遞送約0.05mg/kg至約30mg/kg、約0.1mg/kg至約20mg/kg之劑量之量存在。在其他實施例中，活性劑將以足以遞送約0.1mg/kg至約10mg/kg、約0.1mg/kg至約1mg/kg或約0.5mg/kg至約50mg/kg動物體重之劑量之量存在。

在其他活性劑係極有效化合物(例如巨環內酯)或其他有效化合物之本發明之某些實施例中，活性劑將以提供約0.001mg/kg至約5mg/kg、約0.001mg/kg至約0.1mg/kg或約0.001mg/kg至約0.01mg/kg之劑量之濃度存在。在其他實施例中，活性劑係以足以遞送約0.01mg/kg至約2mg/kg或約0.1mg/kg至約1mg/kg動物體重之劑量之量存在。在再其他實施例中，其他活性劑可以足以遞送約1μg/kg動物重量至約200μg/kg動物重量或約0.1mg/kg動物重量至約1mg/kg動物重量之劑量之量存在。

除上文所提及之其他活性劑以外，兩種或更多種活性劑之組合可與本發明化合物一起用於組合物中以治療期望範圍之害蟲及寄生蟲。從業者可熟練地判定哪種個別化合物可用於本發明調配物中以治療具體的昆蟲感染。

現將藉助以下非限制性實例來進一步闡述本發明。

實例 縮寫清單：

ACN 乙腈

AIBN 偶氮二異丁腈

BSA 牛血清白蛋白

BOC 第三丁氧基羰基

BOP-Cl 雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯

DCC N,N’-二環己基碳二亞胺溶液

DCM 二氯甲烷

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DIEA 二異丙基乙基胺

DMF N,N-二甲基甲醯胺

DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶

DMSO 二甲亞碸

EDAC N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽

ES 電噴霧

EtOAc或EA 乙酸乙酯

HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽

HOBt或HOBT 1-羥基苯并三唑

KHMDS 六甲基二矽烷胺化鉀，更準確地雙(三甲基矽基)醯胺鉀

MeOH 甲醇

PE 石油醚

TBAF 第三丁基氟化銨

THF 四氫呋喃

TLC 薄層層析法

製備實例

以下製備實例係用於製備本發明實例之方法之非限制性實例。下文所顯示之經第三丁基氧基羰基(BOC)保護之4-氟-N-甲基白胺酸試劑用於製備顯示於方案1及2中之起始材料。

此化合物係根據標準程序自市售4-氟白胺酸(Chemical Abstracts登記號857026-04-1)來製備。應瞭解，亦可利用不同的白胺酸類似物以類似方式製備其他基團R¹至R⁴。舉例而言，3-氟白胺酸(Chemical Abstracts登記號171077-98-8，參見加例如Kaneko等人，Chem.Pharm Bull., 1995,43(5),760-765)及5-氟白胺酸(Chemical Abstracts登記號159415-71-1，參見Moody等人，Tett.Lett., 1994,35(30),5485-8)亦為人所知且可用於製備R¹至R⁴係不同地經取代之氟白胺酸殘基之化合物。另外，將瞭解具有不同側鏈之替代胺基酸亦可用於製備本發明之替代化合物。

如上述方案1中所顯示，本發明化合物之製備係藉由環化前體1-7之後對末端胺及羧酸基團實施去保護來進行。熟習此項技術者將瞭解使用概述於方案1中之一般製程，可藉由以下製備本發明之各種化合物：選擇在適當位置具有期望基團R¹、R²、R³、R⁴、Cy¹及Cy²之適當單體起始材料，並藉由適當羧酸及胺基之去保護及醯胺形成製備通式1-1、1-2、1-3及1-4之二聚體。

下文所顯示之製備實例1至28提供製備經各種基團R¹、R²、R³、R⁴、Cy¹及Cy²取代之各種單體化合物M1至M49之製程，該製程使得能夠製備一組不同的二聚體化合物以用於製備本發明化合物。

製備實例1：單體M1之製備.

藉由顯示於以下方案2中之製程製備單體M1。

實驗細節

(2S)-2-[[(第三丁氧基)碳基]胺基]丁二酸1-苄基酯4-甲酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之20L之3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4-甲氧基-4-側氧基丁酸(150g,606.69mmol,1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5L)中之溶液、Cs₂CO₃(396g,1.22mol,2.00當量)、BnBr(124g,725.02mmol,1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2h。用10L EA稀釋所得溶液。用3×5L H₂O洗滌所得混合物。用3×5L鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生170g(83%)白色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁二酸1-苄基酯4-甲酯。MS(ES,m/z)：338(M+H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]丁二酸1-苄基酯4-甲基酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之10L 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁二酸1-苄基酯4-甲酯(170g,503.90mmol,1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液、Ag₂O(348g,3.00當量)、CH₃I(1433g,10.10mol,20.00當量)。將所得溶液在油浴中在60℃下攪拌1h。用10L EA稀釋所得溶液。用3×8L H₂O洗滌所得混合物。用3×8L鹽水洗滌所得混合物。將有機相經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生159g(90%)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]丁二酸1-苄基酯4-甲基酯。MS(ES,m/z)：352(M+H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲氧基-4-側氧基丁酸：向10-L 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]丁二酸1-苄基酯4-甲基酯(159g)於甲醇(3L)中之溶液、碳載鈀(15.9g,0.10當量)、H₂(氣體)(過量)。將所得溶液在室溫下攪拌2h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生115g(97%)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲氧基-4-側氧基丁酸。MS(ES,m/z)：262(M+H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-羥基-4-甲基戊酸：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之3-L 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲氧基-4-側氧基丁酸(114g)於四氫呋喃(4L)中之溶液、CH₃MgBr(874mL,6.00當量)。將所得溶液在冷浴中在-30℃下攪拌3h。然後藉由添加1000mL NH₄Cl/H₂O淬滅反應。利用鹽酸/H₂O將溶液之pH值調節至3至4。用6L H₂O稀釋所得溶液。用3×4L乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用2×5L鹽水洗滌所得混合物。將有機相經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生90g(粗製)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氣基)羰基](甲基)胺基]-4-羥基-4-甲基戊酸。MS(ES,m/z)：262(M+H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-羥基-4-甲基戊酸甲酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之3-L 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-羥基-4-甲基戊酸(90g)於二氯甲烷(4L)中之溶液、(重氮甲基)三甲基矽烷(340mL,2.00當量，2M)。將所得溶液在冰/鹽浴中在室溫下攪拌2h。用2×3L H₂O洗滌所得混合物。用2×3L鹽水洗滌所得混合物。將有機相經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生92g(粗製)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-羥基-4-甲基戊酸甲酯。MS(ES,m/z)：276(M+H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸甲酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之3-L 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-羥基-4-甲基戊酸甲酯(90g)於二氯甲烷(3.0L)中之溶液、DAST(106g,2.00當量)。將所得溶液攪拌2h在-30℃下在冷浴中。然後藉由在0℃下添加1L NaHCO₃淬滅反應。用2×1L H₂O洗滌所得混合物。用2×1L鹽水洗滌所得混合物。將有機相經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：100至1：20)之矽膠管柱上。此產生15g(16%)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸甲酯。MS(ES,m/z)：278(M+H)。

(S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-4-氟-4-甲基戊酸(M1)：向500mL3頸圓底燒瓶中放置(S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-4-氟-4-甲基戊酸甲酯(15g)於MeOH(80mL)中之溶液、於H₂O(150mL)中之LiOH(11.4g,5.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用鹽酸/H₂O將水層之pH值調節至3至4。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用2×5L鹽水洗滌所得混合物。將有機相經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生12.6g(89%)黃色油狀(S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-4-氟-4-甲基戊酸。MS(ES,m/z)：264(M+H)。

製備實例2：單體M2之製備。

藉由顯示於以下方案3中之製程製備單體M2。

實驗細節

(R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸：向500-mL 3頸圓底燒瓶中放置(R)-2-胺基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(20g,85.77mmol,1.00當量)、硫酸(0.5M)(340mL)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加NaNO₂(35.5g,514.49mmol,6.00當量)於水(80mL)中之溶液。在0℃下將所得溶液攪拌1h。在室溫下在攪拌下使所得溶液反應過夜。藉由過濾收集固體。此產生17.5g(87%)白色固體狀(R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸。MS(ES,m/z)：233(M-H)；¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：7.63(d,J=3.9Hz,2 H),7.46(d,J=4.0Hz,2 H),4.21-4.17(m,1 H),3.09-3.03(m,1 H),2.91-2.84(m,1 H)。

(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄基酯(M2)：向500-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(17.5g,74.73mmol,1.00當量)、(溴甲基)苯(15.3g,89.46mmol,1.20當量)、碳酸鉀(31g,224.30mmol,3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(100mL)。將所得溶液在0℃下攪拌30min並使其在攪拌下達到室溫過夜。然後藉由添加250mL水淬滅反應。用3×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×250mL鹽水洗滌所得混合物。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。在利用乙酸乙酯/石油醚(1：6)之矽膠管柱上純化殘餘物，從而得到10.6g(44%)白色固體狀(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄基酯。¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：7.60(d,J=4.0Hz,2 H),7.42(d,J=4.0Hz,2 H),7.39-7.27(m,5 H),5.72(d,J=3Hz,1 H),5.10(s,2 H),4.40-4.33(m,1 H),3.10-3.04(m,1 H),2.99-2.91(m,1 H)。

製備實例3：單體M3之製備。

藉由顯示於以下方案4中之製程製備單體M3。

實驗細節

(2R)-3-(4-氟苯基)-2-羥基丙酸：向500-mL 4頸圓底燒瓶中放置(2R)-2-胺基-3-(4-氟苯基)丙酸(10g,54.59mmol,1.00當量)、硫酸(218.6mL,2.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加NaNO₂(23g,333.33mmol,6.00當量)於水(15mL)中之溶液。將所得溶液在5℃下攪拌3h。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用5×40mL氯化鈉洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。此產生12g(粗製)白色固體狀(2R)-3-(4-氟苯基)-2-羥基丙酸。MS (ES,m/z)：183(M-H)。

(2R)-3-(4-氟苯基)-2-羥基丙酸苄基酯(M3)：(2R)-3-(4-氟苯基)-2-羥基丙酸苄基酯(M3)：向50-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)-3-(4-氟苯基)-2-羥基丙酸(7g,38.01mmol,1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(30mL)、碳酸鉀(16g,115.77mmol,3.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加BnBr(7.8g,45.61mmol,1.20當量)。將所得溶液在0℃下攪拌30min。使所得溶液在室溫下在攪拌下反應另外14h。過濾出固體。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：30)之矽膠管柱上。合併收集之流份並在真空下濃縮。此產生6g(58%)白色固體狀(2R)-3-(4-氟苯基)-2-羥基丙酸苄基酯。¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：7.41-7.22(m,7 H),7.09-7.03(m,2 H),5.10(s,2 H),4.31-4.27(m,1 H),2.99-2.93(m,1 H),2.88-2.81(m,1 H)。

製備實例4：單體M4之製備。

藉由顯示於以下方案5中之製程製備單體M4。

實驗細節

(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸：向2000-mL 4頸圓底燒瓶中放置(2R)-2-胺基-3-(4-溴苯基)丙酸(150g,614.54mmol,1.00當量)、硫酸(0.5M/L)(2500mL)。此後在攪拌下逐滴添加NaNO₂(256g,3.71mol,6.00當量)於水(900mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌48h。藉由過濾收集固體。在減壓下在烘箱中乾燥固體。此產生240g(80%)白色固體狀(2R)3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸。MS(ES,m/z)：243(M-H)；¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：12.59(br s,1 H),7.51-7.44(m,2 H),7.27-7.14(m,2 H),5.34(br s,1 H),4.16-4.12(m,1 H),2.97-2.91(m,1 H),2.80-2.70(m,1 H)。

(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸苄基酯：向2000-mL 4頸圓底燒瓶中放置(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸(60g,244.83mmol,1.00當量)、碳酸鉀(67.6g,489.11mmol,2.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(1000mL)。此後在攪拌下逐滴添加BnBr(50.3g,294.10mmol,1.20當量)。在室溫下將所得溶液攪拌過夜。用2000mL H₂O稀釋所得溶液。用3×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×500mL水及1×500mL鹽水洗滌有機層。將有機層羥無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生62g(76%)白色固體狀(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸苄基酯。¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：7.49(d,J=3.9Hz,2 H),741-7.34(m,5 H),7.15(d,J=4.4Hz,2 H),5.28-5.15(m,2 H),4.55-4.51(m,1 H),3.23-3.16(m,1 H),3.07-3.01(m,1 H)。

(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙酸苄基酯：向2-L 4頸圓底燒瓶中放置(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸苄基酯(60g,179.00mmol,1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(1000mL)、1H-咪唑(24.5g,359.89mmol,2.00當量)。此後在攪拌下逐滴添加TBDMSCl(32.4g,1.20當量)。在室溫下將所得溶液攪拌16h。用2L H₂O稀釋所得溶液。用3×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×500mL鹽水洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：50)之矽膠管柱上。此產生78g(97%)黃色油狀(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：449(M+H)；¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：7.44(d,J=4.2Hz,2 H),7.40-7.31(m,5 H),7.16(d,J=4.0Hz,2 H),5.13(s,2 H),4.50-4.46(m,1 H),3.03-2.98(m,1 H),2.86-2.79(m,1 H),0.73(s,9 H),-0.15(s,3 H),-0.25(s,3 H)。

(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸苄基酯向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之2-L 4頸圓底燒瓶中放置(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙酸苄基酯(78g,173.54mmol,1.00當量)、X-phos(8.27g,0.10當量)、Pd(OAc)₂(1.95g,8.69mmol,0.05當量)、甲苯(1500mL)、嗎啉(45.3g,519.97mmol,3.00當量)、Cs₂CO₃(170g,3.00當量)。將所得溶液在90℃下攪拌16h。過濾出固體。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生64g(81%)黃色油狀(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：456(M+H)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.34-7.31(m,5 H),7.12(d,J=4.2Hz,2 H),6.90-6.80(m,2 H),5.20-5.10(m,2 H),4.36-4.32(m,1 H),3.90-3.80(m,4 H),3.13-3.05(m,4 H),3.04-2.95(m,1 H),2.89-2.82(m,1 H),0.79(s,9 H),-0.15(s,3 H),-0.20(s,3 H)。

(2R)-2-羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸苄基酯(M4)：向2000-mL 4頸圓底燒瓶中放置(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸苄基酯(60g,131.68mmol,1.00當量)、四氫呋喃(1200mL)。此後在0℃下逐份添加TBAF(51.7g,197.74mmol,1.20當量)。在室溫下將所得溶液攪拌20min。用2000mL H₂O稀釋所得溶液。用3×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×500mL水及1×500mL鹽水洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：3)之矽膠管柱上。此產生42g(93%)黃色固體狀(2R)-2-羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：342(M+H)；¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：7.40-7.27(m,5H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),5.57(d,J=6.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.27-4.21(m,1H),3.75-3.71(m,4H),3.06-3.03(m,4H),2.91-2.74(m,2H)。

製備實例5：單體M5之製備。

藉由下文所顯示之製程製備單體M5。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(M5)：向3000-mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(2L)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4,4-二甲基戊酸(30g,122.29mmol,1.00當量)、氫化鈉(48g,2.00mol,16.35當量)、CH₃I(348g,2.45mol,20.05當量)。在35℃下將所得溶液攪拌過夜。然後藉由添加2000mL水/冰淬滅反應。用鹽酸(2mol/L)將溶液之pH值調節至4。用3×2L乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生23g(73%)黃色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸。MS(ES,m/z)：260(M+H)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 4.92-4.88(m,0.5H),4.68-4.64(m,0.5H),2.83-2.80(m,3H),1.91-1.64(m,2H),1.51(s,9H),0.96(s,9H)。

製備實例6：單體M8之製備。

藉由顯示於以下方案6中之製程製備單體M8。

實驗細節

(2R)-3-(4-第三丁基苯基)-2-羥基丙酸：向2000-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)-2-胺基-3-(4-第三丁基苯基)丙酸(30g,135.57mmol,1.00當量)於硫酸(0.5M)(480mL)中之溶液、NaNO₂(94g,1.36mol,10.00當量)於水(180mL)中之溶液。將所得溶液在冰/鹽浴中在室溫下攪拌過夜。藉由過濾收集固體。此產生20.0g(66%)白色固體狀(2R)-3-(4-第三丁基苯基)-2-羥基丙酸。MS(ES,m/z)：221(M-H)。

(2R)-3-(4-第三丁基苯基)-2-羥基丙酸酯(M8)：向2000-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)3-(4-第三丁基苯基)-2-羥基丙酸(40g,179.95mmol,1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(1000mL)中之溶液、碳酸鉀(50g,361.77mmol,2.00當量)、BnBr(61g,356.66mmol,2.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。用2000mL EA稀釋所得溶液。用3×2000mL水洗滌所得混合物。用2×2000mL鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：50至1：10)之矽膠管柱上。此產生42g(75%)黃色油狀(2R)-3-(4-第三丁基苯基)-2-羥基丙酸苄基酯。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.40-7.27(m,7H),7.10(d,J=8.1Hz,2H),5.20(s,2H),4.49(t,J=5.4Hz,1H),3.14-2.93(m,2H),1.31(s,9H)。

製備實例7：單體M9之製備。

藉由顯示於以下方案7中之製程製備單體M9。

方案7

實驗細節

(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸：向1000-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)2-膠基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸鹽酸鹽(10g,35.01mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加中之溶液NaNO₂(29g,420.29mmol,12.00當量)於水(150mL)。向此中添加硫酸(0.5M/L)(300mL)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×200mL鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。此產生11g(粗製)黃色油狀(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸。MS(ES,m/z)：249(M-H)。

(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸苄基酯(M9)：向1000-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)2-羥基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(11g,43.97mmol,1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(300mL)、碳酸鉀(12g,86.82mmol,2.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加(溴甲基)苯(9g,52.62mmol,1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然後藉由添加100mL水淬滅反應。用3×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×200mL鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。此產生7.6g(51%)黃色油狀(2R)-2-羥基-3- [4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸苄基酯。¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：7.45-7.30(m,7 H),7.25-7.17(m,2 H),5.70(d,J=2.7Hz,1 H),5.10(s,2 H),4.34-4.32(m,1 H),3.04-2.98(m,1 H),2.92-2.85(m,1 H)。

製備實例8：單體M10之製備。

藉由顯示於以下方案8中之製程製備單體M10。

實驗細節

4-(5-溴吡啶-2-基)嗎啉：向1-L圓底燒瓶中放置5-溴-2-氯吡啶(50g,259.82mmol,1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中之溶液、嗎啉(91g,1.04mol,4.00當量)、碳酸鉀(108g,781.42mmol,3.00當量)。將所得溶液在120℃下攪拌過夜。用5×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×100mL鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。用PE：EA=1：5洗滌所得混合物。此產生80g(63%)白色固體狀4-(5-溴吡啶-2-基)嗎啉。MS(ES,m/z)：243(M+H)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：8.22(s,1 H),7.57(d,J=4.5Hz,1 H),6.54(d,J=2.4Hz,1 H),3.82(t,J=5.1Hz,4 H),3.48(t, J=5.1Hz,4 H)。

(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯：向利用惰性氮氣氛及維持之250-mL圓底燒瓶中放置4-(5-溴吡啶-2-基)嗎啉(5g,20.57mmol,1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(120mL)中之溶液、丙-2-烯酸甲酯(3.54g,41.12mmol,2.00當量)、Pd(OAc)₂(92mg,0.41mmol,0.02當量)、碳酸氫鈉(3.46g,41.19mmol,2.00當量)、Bu₄NCl(11.4g,41.02mmol,2.00當量)。將所得溶液在100℃下攪拌3天。用5×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×100mL鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。過濾出固體。此產生11.5g(56%)淺褐色固體狀(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯。MS(ES,m/z)：249(M+H)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：8.30(s,1 H),7.72-7.58(m,2 H),6.64(d,J=4.5Hz,1 H),6.27(d,J=8.0Hz,1 H),3.84-3.80(m,7 H),3.62(t,J=4.8Hz,4 H)。

(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸：向500-mL圓底燒瓶中放置(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯(11g,44.31mmol,1.00當量)於甲醇/H₂O(60：60mL)中之溶液、LiOH(10.6g,442.59mmol,10.00當量)。將所得溶液在80℃下攪拌1h。用150mL水稀釋所得溶液。用NaHCO₃(飽和)將溶液之pH值調節至6至7。用5×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×150mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生10.4g(粗製)淺褐色固體狀(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸。MS (ES,m/z)：245(M+H)。

(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸苄基酯：向250-mL圓底燒瓶中放置(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸(4g,17.08mmol,1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(70mL)中之溶液、碳酸鉀(7.1g,51.37mmol,3.00當量)、(溴甲基)苯(4.4g,25.73mmol,1.50當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。用5×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×150mL鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。用1×70mL PE洗滌所得混合物。藉由過濾收集固體。此產生10g(72%)黃色固體狀(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸苄基酯。MS(ES,m/z)：325(M+H)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：8.30(s,1 H),7.70-7.62(m,2 H),7.45-7.32(m,5 H),6.63(d,J=4.5Hz,1 H),6.32(d,J=8.0Hz,1 H),5.25(s,2 H),3.82(t,J=4.5Hz,4 H),3.63-3.60(m,4 H)。

(2R,3S)-2,3-二羥基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸酯：向100-mL 3頸圓底燒瓶中放置第三丁醇：H₂O(20：20mL)、AD-混合物-α(8.6g)，此後在0℃下在攪拌下添加(2E)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸苄基酯(2g,6.17mmol,1.00當量)及MeSO₂NH₂(586g,6.17mol,1.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌3天。然後藉由添加Na₂SO₃淬滅反應。用3×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚 (1：1)之矽膠管柱上。此產生5.4g(49%)淺黃色固體狀(2R,3S)-2,3-二羥基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：359(M+H)。

(2R)-2-羥基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄基酯(M10)：向100-mL圓底燒瓶中放置(2R,3S)-2,3-二羥基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄基酯(1.5g,4.19mmol,1.00當量)於二氯甲烷(15mL)、三氟乙酸(5mL)、Et₃SiH(10mL)中之溶液。將所得溶液於50℃下攪拌3天。在真空下濃縮所得混合物。然後藉由添加水/冰淬滅反應。用飽和碳酸氫鈉將溶液之pH值調節至9。用3×40mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：2)之矽膠管柱上。此產生2.3g(27%)黃色油狀(2R)-2-羥基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：343(M+H)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：8.02(s,1 H),7.43-7.32(m,6 H),6.54(d,J=4.4Hz,1 H),5.21(s,2 H),4.52-4.46(m,1 H),3.84(t,J=7.8Hz,4 H),3.48(t,J=4.8Hz,4 H)3.05-3.01(m,1H),2.91-2.85(m,1H)。

製備實例9：單體M11之製備。

藉由顯示於以下方案9中之製程製備單體M11。

實驗細節

(2R)-3-(4-氰基苯基)-2-羥基丙酸：向500-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)2-胺基-3-(4-氰基苯基)丙酸(10g,52.58mmol,1.00當量)、0.5M硫酸(100mL)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加NaNO₂(21.8g,315.94mmol,5.98當量)於水(20mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌18h。用2×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用2×500mL鹽水洗滌有機混合物並經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生9g(粗製)淺黃色液體狀(2R)-3-(4-氰基苯基)-2-羥基丙酸。MS(ES,m/z)：190(M-H)。

(2R)-3-(4-氰基苯基)-2-羥基丙酸苄基酯(M11)：向250-mL圓底燒瓶中放置(2R)3-(4-氰基苯基)-2-羥基丙酸(9g,47.08mmol,1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(150mL)。此後在0℃下逐份添加碳酸鉀(20.6g,149.05mmol,3.17當量)。在0℃下在攪拌下向此中逐滴添加BnBr(16.9g,98.81mmol,2.10當量)。在室溫下將所得溶液攪拌16h。用50mL水稀釋所得溶液並用2×200mL乙酸乙酯萃取。合併有機層。用3×150mL aq.NaCl洗滌合併之混合物並經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/5)之矽膠管柱上。此產生2.5g(19%)淺黃色液體狀(2R)-3-(4-氰基苯基)-2-羥基丙酸苄基酯。¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.50(d,J=4.0Hz,2 H),7.43-7.32(m,5 H),7.23(d,J=4.0Hz,2 H),5.31-5.13(m,2 H),4.53-4.49(m,1 H),3.21-3.15(m,1 H),3.06-2.99(m,1 H)。

製備實例10：單體M16之製備。

藉由顯示於以下方案10中之製程製備單體M16。

實驗細節

(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯基]丙酸苄基酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙酸苄基酯(14.53g,32.33mmol,1.00當量)、4,4-二氟六氫吡啶(6.2g,51.19mmol,1.20當量)、Cs₂CO₃(19g,3.00當量)、X-phos(309mg,0.02當量)、甲苯(50mL)、Pd(OAc)₂(145mg,0.65mmol,0.02當量)。將所得溶液在90℃下攪拌16h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：6)之矽膠管柱上。此產生12.28g(78%)無色油狀(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯基]丙酸苄基酯。

(2R)-3-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(M16)：向100-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽基) 氧基]-3-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯基]丙酸苄基酯(12.28g,25.08mmol,1.00當量)、四氫呋喃(30mL)、TBAF(8.4g,32.13mmol,1.20當量)。在室溫下將所得溶液攪拌20min。在真空下濃縮所得混合物。用100mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生6.8g(72%)白色固體狀(2R)-3-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：376(M+H)。

製備實例11：單體M17之製備。

藉由顯示於以下方案11中之製程製備單體M17。

實驗細節

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4,4,4-三氟丁酸苄基酯：向100-mL圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲醯胺(15mL)、2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4,4,4-三氟丁酸(1.5g,5.83mmol,1.00當量)、Cs₂CO₃(5.7g,17.49mmol,3.00當量)、BnBr(1.1g,6.43mmol,1.10當量)。在室溫下將所得溶液攪拌4h。用20mL水稀釋所得溶液，用3×30mL乙酸乙酯萃取並合併有機層。用1×40mL鹽水洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：20)之矽膠管柱上。此產生1.3g(64%)白色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4,4,4-三氟丁酸苄基酯。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.40-7.34(m,5H),5.25(s,2H),4.60-4.59(m,1H),2.78-2.71(m,2H),1.45(s,9H)。

2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4,4-三氟丁酸苄基酯：向250-mL圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲醯胺(25mL)、2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4,4,4-三氟丁酸苄基酯(3.1g,8.93mmol,1.00當量)、Ag₂O(5.4g)、CH₃I(17g,119.77mmol,13.42當量)。在60℃下將所得溶液攪拌2h。過濾出固體。用80mL水稀釋濾液，用3×50mL乙酸乙酯萃取並合併有機層。用1×20mL鹽水洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生2.8g(87%)黃色油狀2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4,4-三氟丁酸苄基酯。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.38-7.35(m,5H),5.26-5.20(m,2H),4.47-4.44(m,1H),2.96-2.89(m,3H),2.79-2.63(m,2H),1.47-1.41(m,9H)。

2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4,4-三氟丁酸(M17)：向100-mL圓底燒瓶中放置乙酸乙酯(20mL)、2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4,4-三氟丁酸苄基酯(3.1g,8.58mmol,1.00當量)、碳載鈀(300mg)，向上述混合物中引入氫。在室溫下將所得溶液攪拌1h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生2.1g(90%)黃色油狀2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4,4-三氟丁酸。

製備實例12：單體M19之製備。

藉由顯示於以下方案12中之製程製備單體M19。

實驗細節

(2S)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4-甲基戊-4-烯酸第三丁基酯：向500-mL 3頸圓底燒瓶中放置2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸第三丁基酯(15g,50.78mmol,1.00當量)、1-溴丙-2-酮(8.2g,59.86mmol,1.20當量)、甲苯(150mL)、氯甲烷(65mL)。此後在-20℃下逐份添加CAS：200132-54-3(1.57g,2.59mmol,0.05當量)。在-20℃下在攪拌下向此中逐滴添加氫氧化鉀(28.6g,510.71mmol,10.00當量)於水(30mL)中之溶液。在-20℃下將所得溶液攪拌48h。過濾出固體。藉由水(50mL×3)及鹽水(50mL×1)洗滌濾液。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由利用以下條件之層析(IntelFlash-1)純化粗製產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH₃CN/H₂O(0.5% NH₃H₂O)；檢測器，UV 254nm。此產生12.0g(68%)白色固體狀(2S)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4-甲基戊-4-烯酸第三丁基酯。MS(ES,m/z)：350(M+H)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.64-7.61(m,2 H),7.45-7.28(m,6 H),7.19-7.16(m,2 H),4.74-4.72(m,2H),4.10-4.06(m,1 H),2.62-2.57(m,2 H),1.52(s,3 H),1.45(s,9 H)。

(2S)-2-胺基-4-甲基戊-4-烯酸第三丁基酯：向250-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]-4-甲基戊-4-烯酸第三丁基酯(10g,28.62mmol,1.00當量)於2N HCl(100mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌1h。用3×30mL正己烷萃取所得溶液並合併水層。用NaHCO₃(飽和)將水相之pH值調節至9。用4×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×30mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生4.2g(79%)淺黃色油狀(2S)-2-胺基-4-甲基戊-4-烯酸第三丁基酯。MS(ES,m/z)：186(M+H)。

(2S)-2-胺基-4-甲基戊-4-烯酸：向250-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-胺基-4-甲基戊-4-烯酸第三丁基酯(4.2g,22.67mmol,1.00當量)於二氯甲烷(20mL)、三氟乙酸(10mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。此產生3g(粗製)褐色油狀(2S)-2-胺基-4-甲基戊-4-烯酸。MS(ES,m/z)：128(M-H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4-甲基戊-4-烯酸：向250-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-胺基-4-甲基戊-4-烯酸(3g,23.23mmol,1.00當量)於二噁烷(100mL)中之溶液、(Boc)₂O(7.5g,34.36mmol,1.50當量)、氫氧化鈉(3g,75.00mmol,3.00當量)於水(5mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌1h。用2×20mL正己烷萃取所得溶液並合併水相。用 HCl(2N.)將水相之pH值調節至6至5。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×30mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生3.5g(66%)淺黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4-甲基戊-4-烯酸。MS(ES,m/z)：228(M-H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4-甲基戊-4-烯酸苄基酯：向250-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4-甲基戊-4-烯酸(3.5g,15.27mmol,1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中之溶液、BnBr(3.2g,18.71mmol,1.20當量)、碳酸鉀(6.3g,45.58mmol,3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然後藉由添加水(100ml)淬滅反應。用3×40mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×30mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生4g(82%)淺黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4-甲基戊-4-烯酸苄基酯。MS(ES,m/z)：320(M+H)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.39-7.33(m,5 H),5.23-5.12(m,2 H),4.96-4.94(m,1 H),4.80(d,J=14.0Hz,2 H),4.47-4.46(m,1H),2.58-2.51(m,1 H),2.42-2.35(m,1 H),1.73(s,3 H),1.27(s,9 H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊-4-烯酸苄基酯：向250-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4-甲基戊-4-烯酸苄基酯(5.2g,16.28mmol,1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液、Ag₂O(11.2g,3.00當量)、AcOH(1g,16.65mmol, 1.00當量)、CH₃I(23g,162.04mmol,10.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。用水(200mL)稀釋濾液並用3×70mL乙酸乙酯萃取並合併有機層。用2×50mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生4g(74%)淺黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊-4-烯酸苄基酯。MS(ES,m/z)：334(M+H)；1H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.36(s,5 H),5.23(s,2 H),5.13-5.06(m,0.5 H),4.83-4.73(m,2.5 H),2.83-2.77(m,3H),2.66-2.46(m,2 H),1.78(s,3 H),1.47-1.33(m,9 H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-側氧基戊酸苄基酯：向100-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊-4-烯酸苄基酯(4g,12.00mmol,1.00當量)於CH₃CN：H₂O：EA(mL)中之溶液、RuCl₃(124mg,0.05當量)、NaIO₄(10.3g,4.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。用3×60mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×30mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生3g(75%)淺褐色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-側氧基戊酸苄基酯。MS(ES,m/z)：336(M+H)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.35(s,5 H),5.20-5.10(m,2 H),4.70-4.66(m,1 H),2.94-2.74(m,5H),2.24-2.22(m,3 H),1.49-1.31(m,9 H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二氟戊酸苄基酯：向 30-mL小瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-側氧基戊酸苄基酯(500mg,1.49mmol,1.00當量)於二氯甲烷(3mL)、甲醇(0.01mL)中之溶液。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DAST(1.5mL)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然後藉由添加水/冰淬滅反應。用NaHCO₃(飽和)將溶液之pH值調節至9。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層。用3×30mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生1.8g(42%)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二氟戊酸苄基酯。MS(ES,m/z)：338(M+H)；¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：7.37-7.33(m,5 H),5.20-5.09(m,2 H),4.82-4.59(m,1 H),2.77-2.76(m,3H),2.57-2.47(m,2 H),1.72-1.57(m,3 H),1.41-1.30(m,9 H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二氟戊酸(M19)：向100-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二氟戊酸苄基酯(900mg,2.52mmol,1.00當量)於甲醇(20mL)中之溶液、碳載鈀(50mg)。向上述混合物中引入氫。在室溫下將所得溶液攪拌30min。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生700mg(粗製)白色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二氟戊酸。MS(ES,m/z)：268(M+H)。

製備實例13：單體M20之製備。

藉由顯示於以下方案13中之製程製備單體M20。

方案13

實驗細節

(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-3-羥基丙酸第三丁基酯：向2-L圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-3-羥基丙酸(50g,209.01mmol,1.00當量)、乙腈(400mL)、甲烷過氧酸鉀(180g,1.29mol,6.50當量)、苄基三乙基氯化銨(47g,206.35mmol,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌5h，然後添加2-溴-2-甲基丙烷(250mL,10.20當量)。將所得溶液在油浴中於50℃下攪拌過夜。冷卻反應混合物。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於1.5L乙酸乙酯中。用1×500mL H₂O洗滌所得混合物。用2×400mL鹽水洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生39g(63%)白色固體狀(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-3-羥基丙酸第三丁基酯。MS(ES,m/z)：296(M+H)。

(2R)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-3-碘丙酸第三丁基酯：向250-mL圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲醯胺(150mL),(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-3-羥基丙酸第三丁基酯(20g,67.72mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐份添加甲基三苯氧基碘化鏻(43g,95.09mmol,1.30當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。用水/冰浴使反應混合物冷卻至0℃。然後藉由添加30g碳酸氫鈉淬滅反應。用260mL H₂O稀釋所得溶液。用3×300mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用2×200mL氫氧化鈉水溶液(0.05mol/L)洗滌有機層。用1×200mL鹽水洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：100-1：30)之矽膠管柱上。此產生20g(73%)無色油狀(2R)2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-3-碘丙酸第三丁基酯。MS(ES,m/z)：406(M+H)。

(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-5,5,5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲醯胺(50mL)、鋅(16g,244.61mmol,5.00當量)、二碘烷(1.25g,4.92mmol,0.10當量)，然後攪拌混合物，反應混合物變為無色，將(2R)2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-3-碘丙酸第三丁基酯(20g,49.35mmol,1.00當量)及I2(1.25g,4.92mmol,0.10當量)添加至反應混合物中。此後在-30℃下添加六氟丙-2-酮(100mL,3.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌4h。用500mL冰水稀釋所得溶液。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×100mL鹽水洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由利用以下條件之急驟製備型HPLC (IntelFlash-1)純化粗製產物：管柱，C18矽膠；移動相，在20min內CH₃CN/H₂O=30%增加至CH₃CN/H₂O=65%；檢測器，UV 220nm。此產生17g(77%)白色固體狀(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-5,5,5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯。MS(ES,m/z)：446(M+H)；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.52-7.3(m,5H),6.15-5.80(br,1H),5.16(s,2H),4.52-4.40(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.40-2.25(m,1H),1.50(s,9H)。

(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置Tol(50mL)、(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-5,5,5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯(12.34g,27.71mmol,1.00當量)、苯基2-氯-2-乙醛酸(7.4g,40.09mmol,1.45當量)。此後在0℃下在攪拌下經1小時逐滴添加吡啶(3g,37.93mmol,1.40當量)。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。向此中添加AIBN(1.8g,10.96mmol,0.40當量)，並在油浴中在100℃下將粗產物添加至三丁基氫化錫(14.4g,49.65mmol,1.80當量)及甲苯。在油浴中在100℃下將所得溶液攪拌1h。冷卻反應混合物。用100mL醚稀釋所得溶液。然後藉由添加30g KF/Al₂O₃淬滅反應。反應混合物在室溫下攪拌1小時。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：100-1：30)之矽膠管柱上。藉由利用以下條件之急驟製備型HPLC(IntelFlash-1)純化粗製產物：管柱，C18矽膠；移動相，在20min內CH₃CN/H₂O=40%增加至CH₃CN/H₂O=78%；檢測器，UV 254nm。此產生1.2g(10%)白色固體狀(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯。MS(ES,m/z)：430(M+H)；¹H NMR：(300MHz,CDCl₃,ppm)：7.46-7.31(m,5H),5.46-5.30(br,1H),5.15(s,2H),4.50-4.30(m,1H),3.40-3.20(m,1H),2.45-2.00(m,2H),1.49(s,9H)。

(2S)-2-胺基-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯：向100-mL圓底燒瓶中放置碳載鈀(400mg)、甲醇(40mL)、(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯(2.1g,4.89mmol,1.00當量)，向上述混合物中引入氫。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生1.4g(97%)無色油狀(2S)-2-胺基-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯。MS(ES,m/z)：296(M+H)。

(2S)-2-[苄基(甲基)胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯：向250-mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(40mL)、(2S)-2-胺基-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯(1.35g,4.57mmol,1.00當量)。此後在0℃下逐滴添加苯甲醛(1.17g,11.03mmol,2.50當量)。將所得溶液於環境溫度下攪拌2小時。在0℃下向此中逐份添加NaBH3CN(820mg,13.23mmol,3.00當量)。將所得溶液於環境溫度下攪拌2小時。在0℃下向混合物中逐份添加甲醛(330mg,10.99mmol,2.50當量)。在0℃下向此中逐份添加NaBH₃CN(820mg,13.23mmol,3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC(醚：正己烷=1：1)純化殘餘物。此產生800mg(44%)無色油狀(2S)-2-[苄基(甲基)胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯。MS(ES,m/z)：400(M+H)。

(2S)-5,5,5-三氟-2-(甲基胺基)-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯：向50-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[苄基(甲基)胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯(240mg,0.60mmol,1.00當量)、乙酸乙酯(10mL)、碳載鈀(50mg)。向上述混合物中引入H₂(氣體)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。此產生130mg(70%)無色油狀(2S)-5,5,5-三氟-2-(甲基胺基)-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯。MS(ES,m/z)：310(M+H)。

(2S)-2-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基](甲基)胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯：向8-mL圓底燒瓶中放置二噁烷(2mL)、水(1滴)、(2S)-5,5,5-三氟-2-(甲基胺基)-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯(130mg,0.42mmol,1.00當量)、NaHCO₃(43mg,0.51mmol,1.20當量)、9H-茀-9-基氯甲酸甲酯(120mg,0.46mmol,1.10當量)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC(EtOAc：PE=1：5)純化殘餘物。此產生150mg(67%)無色油狀(2S)-2-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基](甲基)胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯。MS(ES,m/z)：554(M+Na)。

(2S)-2-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基](甲基)胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟 甲基)戊酸(M20)：向50-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(10mL)、(2S)-2-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基](甲基)胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸第三丁基酯(150mg,0.28mmol,1.00當量)。此後在攪拌下逐滴添加三氟乙酸(3mL)。在室溫下將所得溶液攪拌4h。在真空下濃縮所得混合物。此產生210mg無色油狀(2S)-2-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基](甲基)胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸。MS(ES,m/z)：476(M+H)；¹H NMR：(300MHz,CDCl₃,ppm)：7.82-7.78(m,2H),7.63-7.50(m,2H),7.47-7.30(m,4H),4.82-4.30(m,5H),2.90-2.78(m,3H),2.60-2.20(m,2H)。

製備實例14：單體M21之製備。

藉由顯示於以下方案14中之製程製備單體M21。

實驗細節

4-(4-溴-2-氟苯基)嗎啉：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之1-L圓底燒瓶中放置4-溴-2-氟-1-碘苯(15g,49.85mmol,1.00當量)於甲苯(300mL)中之溶液、Pd₂(dba)₃(1.3g,1.42mmol,0.03當量)、Cs₂CO₃(41g,125.45mmol,2.50當量)、XantPhos(2.9g,5.01mmol,0.10當量)、嗎啉(4.3g,49.36mmol,1.00當量)。將所得溶液在100℃下攪拌過夜。然後藉由添加150mL水淬滅反應。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：15)之矽膠管柱上。此產生10.5g黃色固體狀(81%)4-(4-溴-2-氟苯基)嗎啉。MS(ES,m/z)：260(M+H)。

(2E)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]丙-2-烯酸苄基酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之100-mL圓底燒瓶中放置4-(4-溴-2-氟苯基)嗎啉(1.25g,4.81mmol,1.00當量)、Pd(OAc)₂(50mg,0.22mmol,0.05當量)、碳酸氫鈉(810mg,9.64mmol,2.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液、Bu₄NCl(2.7g,9.72mmol,2.00當量)、丙-2-烯酸苄基酯(1.6g,9.87mmol,2.00當量)。在100℃下將所得溶液攪拌36h。然後藉由添加水淬滅反應。用4×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×60mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生10.5g(80%)黃色固體狀(2E)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]丙-2-烯酸苄基酯。MS(ES,m/z)：342(M+H)。

(2R,3S)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2,3-二羥基丙酸苄基酯：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置AD-混合物-α(12.3g)於第三丁醇/H₂O(60：60mL)中之溶液。此後在0℃下逐份添加(2E)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]丙-2-烯酸苄基酯(3g,8.79mmol,1.00當量)。在0℃下向此中逐份添加MeSO₂NH₂(1.23g,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌3 天。然後藉由添加Na₂SO₃淬滅反應。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×60mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生9.5g(72%)黃色油狀(2R,3S)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2,3-二羥基丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：376(M+H)。

(2R)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(M21)：向40-mL小瓶中放置(2R,3S)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2,3-二羥基丙酸苄基酯(900mg,2.40mmol,1.00當量)於二氯甲烷(2mL)中之溶液、Et₃SiH(4mL)、三氟乙酸(2mL)。在室溫下將所得溶液攪拌3天。然後藉由添加水/冰淬滅反應。用3×80mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×60mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：3)之矽膠管柱上。此產生4.1g(48%)紅色油狀(2R)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：360(M+H)。

製備實例15：單體M24之製備。

藉由顯示於以下方案15中之製程製備單體M24。

實驗細節

(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(4-氟苯基)苯基]丙酸苄基酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之100-mL圓底燒瓶中放置(4-氟苯基)酉朋酸(1g,7.15mmol,1.50當量)、二噁烷(20mL)、水(2mL)、(2R)3-(4-溴苯基)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙酸苄基酯(2g,4.45mmol,1.00當量)、碳酸鈉(1.2g,11.32mmol,2.50當量)、Pd(PPh3)4(250mg,0.22mmol,0.05當量)。在70℃下將所得溶液攪拌3h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用石油醚之矽膠管柱上。此產生2.1g(粗製)無色油狀(2R)2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(4-氟苯基)苯基]丙酸苄基酯。¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：7.70-7.54(m,4 H),7.45(d,J=4.2Hz,1 H),7.39-7.25(m,8 H),7.16(d,J=4.2Hz,1 H),5.14(s,2 H),4.53-4.47(m,1 H),3.06-2.86(m,2 H),0.73(s,9 H),-0.13(s,3 H),-0.23(s,3 H)。

(2R)-3-[4-(4-氟苯基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(M24)：(2R)2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(4-氟苯基)苯基]丙酸酯(2.1g,4.52mmol,1.00當量)、四氫呋喃(50mL)。此後在0℃下逐份添加TBAF(1.5g,5.74mmol,1.30當量)。在室溫下將所得溶液在室溫下攪拌40min。然後藉由添加水/冰淬滅反應。用3×60mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×50mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10) 之矽膠管柱上。此產生1.2g(76%)白色粗製固體狀(2R)3-[4-(4-氟苯基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯。¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.56-7.51(m,2 H),7.46-7.32(m,7 H),7.25-7.22(m,2 H),7.17-7.11(m,2 H),5.27-5.15(m,2 H),4.53-4.47(m,1 H),3.12-2.92(m,2 H)。

製備實例16：單體M25之製備。

藉由顯示於以下方案16中之製程製備單體M25。

實驗細節

(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)苯基]丙酸苄基酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置(2R)3-(4-溴苯基)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙酸苄基酯(1.58g,3.52mmol,1.00當量)、2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(1g,4.23mmol,1.20當量)、K₃PO₄(1.86g,8.76mmol,2.50當量)、Pd(dppf)2Cl2(130mg,0.18mmol,0.05當量)、二噁烷(25mL)、水(2.5mL)。在75℃下將所得溶液攪拌2h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：50)之矽膠管柱上。此產生1.5g(89%)黃色油狀(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)苯基]丙酸苄基酯。¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：7.40-7.28(m,7 H),7.17(d, J=4.0Hz,2 H),6.07(t,J=3.9Hz,1 H),5.23-5.13(m,2 H),4.44-4.40(m,1 H),3.13-3.08(m,1 H),2.98-2.91(m,1 H),2.47-2.42(m,2 H),2.04-2.03(m,2 H),1.57(t,J=6.1Hz,2 H),1.01(s,6 H),0.85(s,9 H),-0.07(s,3 H),-0.15(s,3 H)。

(2R)-3-[4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(M25)：向100-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)苯基]丙酸苄基酯(1.5g,3.13mmol,1.00當量)、四氫呋喃(25mL)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加TBAF(980mg,3.75mmol,1.20當量)於四氫呋喃(5mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌1h。然後藉由添加12mL水/冰淬滅反應。用3×25mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×30mL鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：20)之矽膠管柱上。此產生1g(88%)黃色油狀(2R)3-[4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：365(M+H)；¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：7.41-7.28(m,7 H),7.11(d,J=4.0Hz,2 H),6.08-6.06(m,1 H),5.20(s,2 H),4.53-4.49(m,1 H),3.20-3.09(m,1 H),3.02-2.98(m,1 H),2.45-2.40(m,2 H),2.02-2.00(m,2 H),1.60-1.52(m,2 H),0.99(s,6 H)。

製備實例17：單體M28之製備。

藉由顯示於以下方案17中之製程製備單體M28。

方案17

實驗細節

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸：向250-mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(140mL)、(2S)-2-胺基-3-(4-第三丁基苯基)丙酸(7g,31.63mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加碳酸鉀(10.9g,78.87mmol,2.50當量)於H₂O(25mL)中之溶液。在0℃下在攪拌下向此中逐滴添加Boc₂O(10.2g,46.74mmol,1.50當量)於四氫呋喃(5mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌3h。用鹽酸(3mol/L)將溶液之pH值調節至6。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×50mL鹽水洗滌有機層。將各層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生14g白色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸。MS(ES,m/z)：322(M+H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸甲酯：向100-mL圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲醯胺(80mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸(10.1g,31.42mmol,1.00 當量)、Ag₂O(14.6g,2.00當量)、CH₃I(5.4g,38.04mmol,1.10當量)。將所得溶液在油浴中在60℃下攪拌2h。冷卻反應混合物。用200mL冰水稀釋所得溶液。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×50mL鹽水洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生11.7g(粗製)淺黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸甲酯。MS(ES,m/z)：336(M+H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸甲酯：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲醯胺(150mL),(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸甲酯(11.7g,34.88mmol,1.00當量)、Ag₂O(16g,3.00當量)、CH₃I(14.7g,103.56mmol,2.00當量)。在60℃下將所得溶液攪拌2h。冷卻反應混合物。用400mL冰水稀釋所得溶液。用3×300mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×100mL鹽水洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生13.7g(粗製)淺黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸甲酯。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸(M28)：向500-mL圓底燒瓶中放置甲醇(200mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸甲酯(13.7g,39.20mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加LiOH(9.4g,392.48 mmol,10.00當量)於H₂O(40mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌1h。在真空下濃縮所得混合物。用鹽酸(12mol/L)將溶液之pH值調節至7。用3×100mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生10g(76%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸。MS(ES,m/z)：336(Ms+H)；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.33-7.27(m,2H),7.17-7.11(m,2H),4.90-4.63(m,1H),3.35-3.23(m,1H),3.15-2.89(m,1H),2.75(d,J=22.8Hz,3H),1.47-1.23(m,18H)。

製備實例18：單體M29之製備。

藉由顯示於以下方案18中之製程製備單體M29。

實驗細節

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄基酯：向100-mL圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲醯胺(20mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-(4-苯基苯基)丙酸(3g,8.79mmol,1.00當量)、Cs₂CO₃(9g,27.62mmol,3.14當量)、BnBr(1.6g,9.36mmol,1.06當量)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。過濾出固體。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：4)之矽膠管柱上。此產生4.5g白色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：432(M+H)；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.59-7.11(m,14H),5.23-5.19(m,2H),5.05-5.04(m,0.5H),4.72-4.65(m,0.5H),3.15-3.14(m,2H),1.44(s,9H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄基酯：(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄基酯(4.5g,10.43mmol,1.00當量)、Ag₂O(4.8g)、CH₃I(7.4g,52.13mmol,5.00當量)。將所得溶液於60℃下攪拌3h。過濾出固體。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生2.4g(52%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：446(M+H)；¹HNMR(300MHz,CD₃OD)：δ7.59-7.28(m,14H),5.22(s,2H),4.80-4.71(m,1H),3.37-3.11(m,2H),2.71(s,3H),1.48-1.45(m,9H)

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-苯基苯基)丙酸(M29)：向100-mL圓底燒瓶中放置乙酸乙酯(10mL),(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄基酯(2.4g,5.39mmol,1.00當量)、碳載鈀(0.4g)、氫(過量)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生1.4g(73%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-苯基苯基)丙酸。

製備實例19：單體M30之製備。

藉由顯示於以下方案19中之製程製備單體M30。

實驗細節

(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸：向5-L 4頸圓底燒瓶中放置硫酸/H₂O(0.5mol/L)(3.2L)、(2R)2-胺基-3-(4-溴苯基)丙酸(100g,409.69mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加NaNO₂(350g,5.07mol,12.38當量)於H₂O(500mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。藉由過濾收集固體。在減壓下在烘箱中乾燥固體。此產生146g(73%)白色固體狀(2R)3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸。MS(ES,m/z)：243(M-H)。

(2R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之1-L圓底燒瓶中放置二噁烷(500mL)、H₂O(50mL)、(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸(30g,122.41mmol,1.00當量)、2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(40g,190.41mmol,1.60當量)、K₃PO₄(65g,306.21mmol,2.50當量)、Pd(dppf)Cl₂(4.5g,6.15mmol,0.05當量)。將所得溶液在油浴中在75℃下攪拌2h。冷卻反應混合物。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於100mL乙醚中。過濾出固體。將固體溶解於10mL H₂O及500mL THF中。用鹽酸(12mol/L)將溶液之pH值調節至4至5。過濾出固體。將濾液經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生28g(92%)淺褐色固體狀(2R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸。MS(ES,m/z)：249(M+H)。

(2R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(M30)：向500-mL圓底燒瓶中放置甲苯(300mL)、(2R)3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸(9g,36.25mmol,1.00當量)、苯基甲醇(10.3g,95.25mmol,2.50當量)、TsOH(2g,11.61mmol,0.30當量)、4A-MS(5.4g)。將所得溶液在油浴中在110℃下攪拌40min。冷卻反應混合物。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10-1：3)之矽膠管柱上。此產生24g(98%)白色固體狀(2R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：339(M+H)；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.62-7.30(m,7H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.12-6.10(m,1H),5.24(s,2H),4.52-4.48(m,1H),4.35-4.32(m,2H),3.96-3.92(m,2H),3.16-2.95(m,2H),2.67-2.49(m,2H)。

製備實例20：單體M33之製備。

藉由顯示於以下方案20中之製程製備單體M33。

實驗細節

(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]丙酸第三丁基酯：向1000-mL 3頸圓底燒瓶中放置2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸第三丁基酯(30g,101.57mmol,1.00當量)、甲苯(315mL)、1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(54g,201.55mmol,1.98當量)於氯仿(135mL)中之溶液、O-烯丙基-N-(9-蒽甲基)溴化金雞納鹼(1.1g,2.09mmol,0.02當量)、氫氧化鉀(56g,998.04mmol,9.83當量)。將所得溶液在-20℃下攪拌3天。用1000mL EA稀釋所得溶液。用3×1000mL H₂O洗滌所得混合物。將有機層經硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用H₂O/ACN(1/9)之C18反相管柱上。此產生28g(57%)淺黃色油狀(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]丙酸第三丁基酯。MS(ES,m/z)：482(M+H)。

(2S)-2-胺基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸第三丁基酯：向2-L 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]丙酸第三丁基酯(28g,58.04mmol,1.00當量)、四氫呋喃(580mL)、檸檬酸(580mL)。在室溫下將所得溶液攪拌4h。在真空下濃縮所得混合物。用1000mL水稀釋所得溶液。用3×200mL醚萃取所得溶液並合併水層。用碳酸氫鈉將水層之pH值調節至8並用3×300mL乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生14.8g(80%)淺黃色油狀(2S)-2-胺基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸第三丁基酯。MS(ES,m/z)：318(M+H)。

(2S)-2-胺基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸：向500-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-胺基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸第三丁基酯(5.9g,18.54mmol, 1.00當量)、二氯甲烷(200mL)、三氟乙酸(21g,185.77mmol,10.02當量)。在室溫下將所得溶液攪拌3天。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用H₂O/ACN(1/3)之C18反相管柱上。此產生5.4g(粗製)白色固體狀(2S)-2-胺基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸。MS(ES,m/z)：262(M+H)。

(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-羥基丙酸：向500-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-胺基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸(5.4g,20.60mmol,1.00當量)、三氟乙酸(28.3g,250.35mmol,12.15當量)、水(180mL)，向上述混合物中緩慢添加NaNO₂(17.1g,247.83mmol,12.03當量)於水(180mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌16h。藉由過濾收集固體。此產生3.1g(57%)淺黃色固體狀(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-羥基丙酸。

(2S)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之500-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-羥基丙酸(3g,11.40mmol,1.00當量)、2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(4.8g,22.85mmol,2.00當量)、K₃PO₄(7.28g,34.30mmol,3.01當量)、二噁烷(180mL)、水(18mL)、Pd(dppf)Cl₂(1.67g,2.28mmol,0.20當量)。將所得溶液在80℃下攪拌5h。在真空下濃縮所得混合物。使用900mL乙醚稀釋所得混合物。藉由過濾收集固體。將固體溶解於200mL四氫呋喃中。用鹽酸將溶液之pH值調節至3至4。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1/10)之矽膠管柱上。此產生2.63g(87%)褐色固體狀(2S)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸。MS(ES,m/z)：265(M-H)。

(2S)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(M33)：向100-mL圓底燒瓶中放置(2S)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸(1g,3.76mmol,1.00當量)、BnOH(1.1g)、TsOH(160mg,0.93mmol,0.25當量)、4A-Ms(1g)、甲苯(20mL)。將所得溶液在110℃下攪拌4h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。此產生350mg(26%)褐色油狀(2S)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸苄基酯。¹HNMR(300MHz,CD₃OD)：δ 7.37-7.29(m,5H),7.20-7.15(m,1H),6.97-6.92(m,2H),6.02(br,1H),5.19(s,2H),4.44-4.40(m,1H),4.30-4.27(m,2H),3.92-3.885(m,2H),3.33-2.90(m,2H),2.47-2.46(m,2H)。

製備實例21：單體M34之製備。

藉由顯示於以下方案21中之製程製備單體M34。

實驗細節

(2S)-3-[4-(環己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之50-mL圓底燒瓶中放置二噁烷/H₂O(20/2mL)、(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-羥基丙酸(830mg,3.16mmol,1.00當量)、2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(790mg,3.80mmol,1.20當量)、Pd(dppf)Cl₂(115mg,0.16mmol,0.05當量)、K₃PO₄(2g,9.42mmol,3.00當量)。將所得溶液在油浴中在80℃下攪拌1h。冷卻反應混合物。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於20mL乙醚中。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於20mL THF中。用鹽酸(12mol/L)將溶液之pH值調節至4。過濾出固體。將濾液經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生1g褐色固體狀(2S)-3-[4-(環己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸。MS(ES,m/z)：263(M-H)。

(2S)-3-[4-(環己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(M34)：向100-mL圓底燒瓶中放置tol(40mL)、(2S)-3-[4-(環己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸(1g,3.78mmol,1.00當量)、BnOH(0.8g,2.00當量)、TsOH(130mg,0.75mmol,0.20當量)、4A-Ms(0.3g)。將所得溶液在油浴中在110℃下攪拌2h。冷卻反應混合物。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：20-1：10)之矽膠管柱上。此產生730g(粗製)無色油狀(2S)-3-[4-(環己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：355(M+H)；¹HNMR(300 MHz,CDCl₃)：δ 7.41-7.33(m,5H),7.14-7.08(m,1H),6.88-6.83(m,2H),5.92(m,1H),5.25(s,2H),4.45-4.47(m,1H),3.13-2.91(m,2H),2.35(br,2H),2.22(br,2H),1.87-1.58(m,4H)。

製備實例22：單體M35之製備。

藉由顯示於以下方案22中之製程製備單體M35。

實驗細節

(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]丙酸苄基酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙酸苄基酯(5g,11.12mmol,1.00當量)、甲苯(100mL)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(4.7g,32.74mmol,3.00當量)、X-phos(2.1g,0.40當量)、Pd(OAc)₂(500mg,2.23mmol,0.20當量)、Cs₂CO₃(14.3g,43.89mmol,4.00當量)。將所得溶液在90℃下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：30)之矽膠管柱上。此產生4.2g(79%)黃色油狀(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：476(M+H)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：7.37-7.30(m,5 H),7.10(d,J=4.4Hz,2 H),6.50(d,J=4.2Hz,2 H),5.20-5.10(m,2 H),4.38-4.33(m,1 H),3.66(t, J=13.2Hz,2 H),3.51(t,J=6.9Hz,2 H),3.04-2.98(m,1 H),2.90-2.83(m,1 H),2.58-2.46(m,2 H),0.79(s,9 H),-0.10(s,3 H),-0.15(s,3 H)。

(2R)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(M35)：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]丙酸苄基酯(4.2g,8.83mmol,1.00當量)、四氫呋喃(80mL)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加TBAF(4.6g,17.59mmol,2.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌30min。然後藉由添加100mL水/冰淬滅反應。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×50mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：15)之矽膠管柱上。此產生2.5g(78%)黃色油狀(2R)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：362(M+H)；¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：7.38-7.24(m,5 H),7.04(d,J=4.0Hz,2 H),6.51(d,J=4.4Hz,2 H),5.54-5.52(m,1 H),5.08(s,2H),4.25-4.19(m,1 H),3.64(t,J=13.5Hz,2 H),3.42(t,J=6.9Hz,2 H),2.90-2.74(m,2 H),2.58-2.44(m,2 H)。

製備實例23：單體M45之製備。

藉由顯示於以下方案23中之製程製備單體M45。

方案23

實驗細節

(2R)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸甲酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之500-mL 3頸圓底燒瓶中放置Zn(1.35g)、N,N-二甲基甲醯胺(100mL)。此後在10min內在50℃下以若干個批次添加I₂(188.1mg)。在30min內在0℃下以若干個批次向此中添加(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-碘丙酸甲酯(6g,18.23mmol,1.00當量)。在0℃下以若干個批次向混合物中添加2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(3.3g,14.60mmol,0.80當量)。在0℃下以若干個批次向混合物中添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.04g,1.48mmol,0.08當量)。將所得溶液在50℃下攪拌5h。冷卻反應混合物。過濾出固體。用50mL H₂O稀釋所得溶液。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用6×100mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：4)之矽膠管柱上。合併收集之流份並在真空下濃縮。此產生5g(79%)黃色油狀(2R)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸甲酯。MS(ES,m/z)：349(M+H)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：8.80(s,1 H),7.89-7.86(m,1 H),7.32(d,J=4.5Hz,1 H),5.80-5.60(m,1 H),4.77-4.75(m,1 H),3.73(s,3 H),3.42-3.41(m,2 H),1.43(s,9 H)。

(2R)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸：向250-mL圓底燒瓶中放置(2R)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸甲酯(5g,14.35mmol,1.00當量)、甲醇(60mL)，向上述混合物中添加氫氧化鈉(1.7g,42.50mmol,2.96當量)於水(15mL)中之溶液。將所得溶液於25℃下攪拌12h。在真空下濃縮所得混合物。用10mL H₂O稀釋所得溶液。用硫酸(1mol/L)將溶液之pH值調節至6。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×100mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生4.2g(88%)黃色油狀(2R)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸。MS(ES,m/z)：335(M+H)。

(2R)-2-胺基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸：向100-mL圓底燒瓶中放置(2R)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸(3g,8.97mmol,1.00當量)、二氯甲烷(30mL)、三氟乙酸(6mL)。在25℃下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。此產生4g(粗製)褐色油狀(2R)-2-胺基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸；三氟乙酸。MS：(ES,m/z)：235(M+H)；¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：8.89(s,1 H),8.22-8.21(br s 3 H),8.19-8.18(m,1 H),7.65-7.54(m,1 H),4.46(br s,1 H),3.50-3.35(m,2 H)。

(2R)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸：向250-mL圓底燒瓶中放置水(76mL)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加硫酸(7.5g,76.47mmol,6.34當量)。向此中添加(2R)-2-胺基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸；三氟乙酸(4.2g,12.06mmol,1.00當量)、NaNO₂(1.75g,25.36mmol,2.10當量)。將所得溶液於25℃下攪拌12h。用5×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×100mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生2.5g(88%)黃色油狀(2R)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸。MS(ES,m/z)：236(M+H)。

(2R)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸苄基酯(M45)：向250-mL圓底燒瓶中放置(2R)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸(2g,8.50mmol,1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(100mL)、Cs₂CO₃(13.87g,42.57mmol,5.01當量)。此後在10min內在0℃下逐滴添加(溴甲基)苯(2.89g,16.90mmol,1.99當量)。將所得溶液在25℃下攪拌12h。過濾出固體。用100mL H₂O稀釋所得溶液。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用6×100mL鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：4)之矽膠管柱上。合併收集之流份並在真空下濃縮。此產生1.9g(69%)淺黃色油狀(2R)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：326(M+H)；¹H NMR(DMSO,300MHz)δ：8.85(d,J=5.3Hz,1 H),8.10-8.07(m,1 H),7.54-7.50(m,1 H),7.38-7.29(m,5 H),5.74-5.65(m,1 H),5.12(s,2 H),4.61-4.54(m,1 H), 3.25-3.11(m,2 H)。

製備實例24：單體M46之製備。

藉由顯示於以下方案24中之製程製備單體M46。

實驗細節

4-(5-溴吡啶-2-基)噁烷-4-甲酸甲酯：向1000-mL 3頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(300mL)、5-溴-2-氟吡啶(13g,73.87mmol,1.00當量)、噁烷-4-甲酸甲酯(17g,117.92mmol,1.60當量)。此後在-30℃下在攪拌下逐滴添加KHMDS(300mL)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。然後藉由添加100mL NH₄Cl淬滅反應。用3×120mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生22g(99%)固體狀4-(5-溴吡啶-2-基)噁烷-4-甲酸甲酯。MS(ES,m/z)： 301(M+H)。

4-(5-溴吡啶-2-基)噁烷-4-甲酸：向50-mL圓底燒瓶中放置甲醇(5mL)、水(1mL)、4-(5-溴吡啶-2-基)噁烷-4-甲酸甲酯(500mg,1.67mmol,1.00當量)、LiOH(80mg,3.34mmol,2.01當量)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。在真空下濃縮所得混合物。此產生420mg(88%)黃色固體狀4-(5-溴吡啶-2-基)噁烷-4-甲酸。MS(ES,m/z)：287(M+H)。

5-溴-2-(氧雜環己-4-基)吡啶：向1000-mL圓底燒瓶中放置DMSO(200mL),4-(5-溴吡啶-2-基)噁烷-4-甲酸(20g,69.90mmol,1.00當量)、水(60mL)、氯化鈉(16g)。將所得溶液在150℃下攪拌3h。用500mL水/冰稀釋所得溶液。用3×300mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生10g(59%)黃色固體狀5-溴-2-(氧雜環己-4-基)吡啶。MS(ES,m/z)：243(M+H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸甲酯：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲醯胺(40mL)、Zn(26g)、I₂(4g)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-碘丙酸甲酯(10g,30.38mmol,1.00當量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.6g,2.28mmol,0.08當量)、5-溴-2-(氧雜環己-4-基)吡啶(17g,70.22mmol,2.31當量)。在50℃下將所得溶液攪拌過夜。過濾出固體。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(3：1)之矽膠管柱上。此產生4g(36%)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸甲酯。MS(ES,m/z)：365(M+H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸：向50-mL圓底燒瓶中放置水(2mL)、甲醇(10mL)、LiOH(420mg,17.54mmol,3.20當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸甲酯(2g,5.49mmol,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。在真空下濃縮所得混合物。此產生1.5g(78%)黃色粗製固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸。MS(ES,m/z)：351(M+H)。

(2S)-2-胺基-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸：向50-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(10mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸(900mg,2.57mmol,1.00當量)、三氟乙酸(3mL)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。在真空下濃縮所得混合物。此產生700mg(粗製)(2S)-2-胺基-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸。MS(ES,m/z)：251(M+H)。

(2S)-2-羥基-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸：向100-mL圓底燒瓶中放置水(20mg)、三氟乙酸(1.6g,14.15mmol,5.90當量)、(2S)-2-胺基-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸(600mg,2.40mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加NaNO₂(1g,14.49mmol,6.05當量)於水(10mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。在DCM：MeOH(15：1,50mL)中稀釋殘餘物。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生300mg(50%)黃色原油狀(2S)-2-羥基-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸。MS(ES,m/z)：252(M+H)。

(2S)-2-羥基-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄基酯(M46)：向100-mL圓底燒瓶中放置N,N-二甲基甲醯胺(15mL)、(2S)-2-羥基-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸(2g,7.96mmol,1.00當量)、Cs₂CO₃(5g,15.35mmol,1.93當量)、BnBr(2.6g,15.20mmol,1.91當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。過濾出固體。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生2.7g(99%)黃色油狀(2S)-2-羥基-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：342(M+H)；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 8.37(d,J=2.1Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),7.41-7.33(m,5H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),5.21(s,2H),4.50-4.46(m,1H),4.12-4.07(m,2H),3.59- 3.51(m,2H),3.14-2.89(m,3H),1.89-1.82(m,4H)。

製備實例25：單體M47之製備。

藉由顯示於以下方案25中之製程製備單體M47。

實驗細節

(2R)-3-[4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)苯基]-2-羥基丙酸：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置二噁烷/H₂O(88mL)、(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸(4g,16.32mmol,1.00當量)、2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(4.0g,16.39mmol,1.00當量)、Pd(dppf)Cl₂(640mg,0.87mmol,0.05當量)、K₃PO₄(11g,51.82mmol,3.00當量)。將所得溶液在油浴中在80℃下攪拌4h。冷卻反應混合物。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於50mL乙醚中。藉由過濾收集固體。將固體溶解於50mL THF中。用鹽酸(12mol/L)將溶液之pH值調節至5。用200mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。藉由過濾收集固體。將濾液經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生4.5g(98%)淺黃色油狀(2R)-3-[4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)苯基]-2-羥基丙酸。MS(ES,m/z)：281(M-H)。

(2R)-3-[4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(M47)：向500-mL圓底燒瓶中放置甲苯(200mL)、(2R)-3-[4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)苯基]-2-羥基丙酸(4.5g,15.94mmol,1.00當量)、BnOH(2.24g,1.30當量)、TsOH(540mg,3.14mmol,0.20當量)、4A-MS(2g)。將所得溶液在油浴中在110℃下攪拌4h。冷卻反應混合物。過濾出固體。在真空下濃縮濾液混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：20-1：10)之矽膠管柱上。此產生5g(84%)淺黃色固體狀(2R)-3-[4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.62-7.30(m,7H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),5.89(br,1H),5.21(s,2H),4.52-4.48(m,1H),3.16-2.95(m,2H),2.71-2.67(m,4H),2.25-2.12(m,2H)。

製備實例26：單體M48之製備。

藉由顯示於以下方案26中之製程製備單體M48。

實驗細節

4-(4-溴萘-1-基)嗎啉：向250-mL圓底燒瓶中放置4-溴萘-1-胺(5g,22.51mmol,1.00當量)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(8g,34.50mmol,1.53當量)、N,N-二甲基甲醯胺(100mL)、碳酸鉀(14g,101.30mmol,4.50當量)。將所得溶液在110℃下攪拌過夜。過濾出固體。用200mL水淬滅所得溶液，用2×50mL乙酸乙酯萃取並合併有機層。用2×20mL水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生3.5g(53%)褐色油狀4-(4-溴萘-1-基)嗎啉。MS(ES,m/z)：292(M+H)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：8.29-8.25(m,2 H),7.73(d,J=4.0Hz,1 H),7.64-7.59(m,2 H),6.98(d,J=4.0Hz,1 H),4.00(t,J=4.5Hz,4 H),3.11(t,J=4.5Hz,4 H)。

(2E)-3-[4-(嗎啉-4-基)萘-1-基]丙-2-烯酸苄基酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置4-(4-溴萘-1-基)嗎啉(3g,10.27mmol,1.00當量)、丙-2-烯酸苄基酯(2.0g,12.33mmol,1.20當量)、N,N-二甲基甲醯胺(100mL)、Bu₄NCl(5.7g,20.51mmol,2.00當量)、碳酸氫鈉(4.3g,51.18mmol,4.98當量)、Pd(OAc)₂(230mg,1.02mmol,0.10當量)。將所得溶液在110℃下攪拌過夜。過濾出固體。用200mL水淬滅所得溶液，用2×50mL乙酸乙酯萃取並合併有機層。用2×30mL水及1×30mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生2.3g(60%)黃色油狀(2E)-3-[4-(嗎啉-4-基)萘-1-基]丙-2-烯酸苄基酯。MS(ES,m/z)：374(M+H)。

(2R,3S)-2,3-二羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)萘-1-基]丙酸苄基酯：向250-mL圓底燒瓶中放置(2E)-3-[4-(嗎啉-4-基)萘-1-基]丙-2-烯酸苄基酯(2.1g,5.62mmol,1.00當量)、第三丁醇(40mL)、水(40mL)、甲烷-磺醯胺(600mg,6.31mmol,1.12當量)、AD-混合物-α(8g)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然後藉由添加11.5g Na₂SO₃淬滅反應。過濾出固體。用200mL水稀釋所得溶液，用2×50mL乙酸乙酯萃取並合併有機層。用2×30mL水及1×30mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：4)之矽膠管柱上。此產生1.6g(70%)褐色油狀(2R,3S)-2,3-二羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)萘-1-基]丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：408(M+H)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：8.34-8.31(m,1 H),8.06-8.03(m,1 H),7.66(d,J=3.9Hz,1 H),7.58-7.52(m,2 H),7.41-7.31(m,5 H),7.13(d,J=4.0Hz,1 H),5.84(br s 1 H),5.34-5.21(m,2 H),4.73(br s,1 H),4.63-4.60(m,1 H),4.00(t,J=4.5Hz,4 H),3.80-3.66(m,1 H),3.16-3.11(m,4 H)。

(2R)-2-羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)萘-1-基]丙酸苄基酯：向250-mL圓底燒瓶中放置(2R,3S)-2,3-二羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)萘-1-基]丙酸苄基酯(1.6g,3.93mmol,1.00當量)、二氯甲烷(100mL)、Et₃SiH(1.35g,11.61mmol,2.96當量)、三氟乙酸(1.3g,11.50mmol,2.93當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然後藉由添加40mL水淬滅反應。用2×50mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層。用3×30mL鹽水洗滌有機相。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生600mg(39%)黃色油狀(2R)-2-羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)萘-1-基]丙酸苄基酯。MS(ES,m/z)：392(M+H)；¹H NMR(CDCl₃,300MHz)δ：8.38-8.36(m,1 H),8.11-8.08(m,1 H),7.58-7.52(m,2 H),7.40-7.28(m,6 H),7.08(d,J=3.8Hz,1 H),5.24-5.14(m,2 H),4.66-4.62(m,1 H),4.07(t,J=4.5Hz,4 H),3.69-3.63(m,1 H),3.37-3.29(m,1 H),3.19-3.10(m,4 H)。

製備實例27：單體M49之製備。

藉由顯示於以下方案27中之製程製備單體M49。

實驗細節

(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸甲 酯：在氮氣氛下向鋅粉末(0.7g,11mmol)及碘(0.1g,0.4mmol)於5mL DMF中之攪拌混合物中並冷卻至0℃，逐滴添加(S)-N-第三丁氧基羰基-β-碘丙胺酸甲酯(2.5g,7.6mmol)於10mL DMF中之溶液並將混合物攪拌30min。然後用5-溴-2-三氟甲基吡啶(1.7g,7.6mmol)及雙-三苯基膦-氯化鈀(II)(0.26g,0.4mmol)處理混合物並在50℃下加熱5h。然後使混合物冷卻至室溫，藉助矽藻土塞過濾，用200mL水稀釋濾液並萃取至200mL乙酸乙酯中。用100mL 20% LICl溶液洗滌有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並在矽膠管柱上利用乙酸乙酯/庚烷洗脫純化殘餘物，從而獲得黃色油狀目標化合物。產量：1.4g 54%。MS(CI,m/z)：349(M+H)；¹H NMR(CDCl₃)：δ 8.51(s,1H),7.66(m,2H),5.10(m,1H),4.65(m,1H),3.77(s,3H),3.29(m,1H),3.11(m,1H),1.41(s,9H)；¹⁹F NMR(CDCl₃)：δ 67.35(s,3F)。

(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸：向(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸甲酯(1.4g,4.0mmol)於15mL 2：1甲醇：THF中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(0.32g,8.1mmol)於7mL水中之溶液並將混合物攪拌1h。用60mL水稀釋混合物，用1M HCl酸化至pH 2並萃取至75mL乙酸乙酯中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而獲得澄清油狀目標化合物。產量：1.4g(定量)。MS(CI,m/z)：335(M+H)。

(2R)-2-胺基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸鹽酸鹽：向HCl於二噁烷中之10mL 4M溶液中添加(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸(1.4g,4.0mmol)並將混合物攪拌1h。濃縮混合物並在高真空下乾燥殘餘物，從而獲得澄清油狀目標化合物。產量：1.1g(定量)。質譜(CI)m/z：(M+H)⁺ 235。

(2R)-2-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸：向(2R)-2-胺基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸鹽酸鹽(1.1g,4.0mmol)於16mL冷卻至0℃之0.5M硫酸溶液(8.0mmoL)中之攪拌混合物中逐滴添加亞硝酸鈉(1.7g,24mmol)於6mL水中之溶液並將混合物攪拌1h。用50mL水稀釋混合物並萃取至75mL乙酸乙酯中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而獲得黃色固體狀目標化合物。產量(0.90g,94%)。MS(CI,m/z)：236(M+H)；¹H NMR(CDCl₃)：δ 8.67(m,1H),7.92(m,1H),7.71(m,1H),4.61(m,1H),3.45(m,1H),3.25(m,1H)；¹⁹F NMR(CDCl₃)：δ 67.35(s,3F)。

(2R)-2-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸苄基酯(M49)：向(2R)-2-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸(0.90g,3.8mmol)於10mL DMF中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.2g,3.8mmol)並將混合物攪拌30min。然後用溴化苄基(0.65g,3.8mmol)處理混合物並將混合物攪拌過夜。用60mL水稀釋混合物並萃取至75mL乙酸乙酯中。用50mL 20% LICl溶液洗滌有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並在矽膠管柱上利用乙酸乙酯/庚烷洗脫純化殘餘物，從而獲得澄清油狀目標化合物。產量：0.57g，46%。MS(CI m/z)：326(M+H)；¹H NMR(CDCl₃)：δ 8.55(d,J=1.7Hz,1 H),7.64(dd,J=1.7,8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.40(m,3H),7.34(m,2H),5.22,(q,J=11.9Hz,2 H),4.52(m,1H),3.21(m,1H),3.05(m,1H),2.93(d,J=4.8Hz,1H)；¹⁹F NMR(CDCl₃)：δ 67.87(s,3F)。

以下製備實例28至82顯示如何自用於製備本發明化合物之上述單體M1至M49中之某些單體製備各種二聚體化合物。

製備實例28：二聚體D1之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D1。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基酯(D1)：向100-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(200mg,0.82mmol,1.00當量)、(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄基酯(152mg,0.47mmol,1.00當量)、二氯甲烷(10mL)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(140mg,0.68mmol,1.10當量)、4-二甲基胺基吡啶(83mg,0.68mmol,1.10當量)及HOBT(116mg,0.86mmol,1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：20)之矽膠管柱上。此產生159.3mg(35%)淺黃色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：552(M+H)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.52-7.47(m,2H),7.36-7.34(m,3H),7.26-7.24(m,4H),5.32-5.28(m,1H),4.18-4.99(m,2H),4.97-4.67(m,1H),3.26-3.13(m,2H),2.62(d,J=21.9Hz,3H),1.60-1.14(m,12H),0.93(d,J=12.0Hz,6H)。

製備實例29：二聚體D2之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D2。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基酯(D2)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之1000-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(15g,56.97mmol,1.00當量)於二氯甲烷(400mL)中之溶液、(2R)2-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄基酯(12g,37.00mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加HOBT(7.5g,55.51mmol,1.20當量)、DCC(11g,53.31mmol,1.20當量)及4-二甲基胺基吡啶(6.8g,55.66mmol,1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生21g(65%)紅色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：570(M+H)。

製備實例30：二聚體D3之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D3。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基酯(D3)：向50-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(4g,15.42mmol,1.00當量)、(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄基酯(5g,15.42mmol,1.00當量)、二氯甲烷(40mL)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(4.1g,1.30當量)、HOBT(2.7g,1.30當量)及4-二甲基胺基吡啶(2.5g,1.30當量)。在室溫下將所得溶液攪拌14h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：50)之矽膠管柱上。此產生6g(69%)白色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：566(M+H)；¹H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.61-7.59(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.37-7.35(m,3H),7.29(br,2H),5.41-5.35(m,1H),5.13(s,2H),4.90-4.85(m,0.5H),4.59(br,0.5H),3.32-3.15(m,2H),2.55-2.50(m,3H),1.51-1.46(m,2H),1.37(d,J=21.0Hz,9H),0.83(s,9H)。

製備實例31：二聚體D4之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D4。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基酯(D4)：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)3-(4-氟苯基)-2-羥基丙酸苄基酯(1.5g,5.47mmol,1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(1.5g,6.11mmol,1.10當量)、二氯甲烷(80mL)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(1.2g,5.82mmol,1.10當量)、HOBT(0.8g,1.10當量)及4-二甲基胺基吡啶(0.7g,1.10當量)。在室溫下將所得溶液攪拌13h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生1.5g(55%)白色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：502(M+H)；¹H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.41-7.21(m,7H),7.09-7.03(m,2H),5.31-5.29(m,1H),5.13(s,2H),4.82-4.78(m,0.5H),4.58-4.54(m,0.5H),3.19-3.05(m,2H),2.56(s,3H),1.52-1.23(m,12H),0.90-0.79(br,6H)。

製備實例32：二聚體D5之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D5。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基酯(D5)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之100-mL 3頸圓底燒瓶中放置二氯甲烷(60mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2.8g,10.63mmol,1.00當量)、(2R)3-(4-氟苯基)-2-羥基丙酸苄基酯(2.9g,10.57mmol,1.00當量)。此後在0℃下分別逐份添加DCC(2.4g,88.75mmol,1.10當量)、4-二甲基胺基吡啶(1.4g,11.46mmol,1.10當量)及HOBT(1.58g,49.62mmol,1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：100-1：50)之矽膠管柱上。此產生3.8g (粗製)黃色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(芣基氧基)-3-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：520(M+H)。

製備實例33：二聚體D6之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D6。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基酯(D6)：向100-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(20mL)、(2R)3-(4-氟苯基)-2-羥基丙酸苄基酯(2g,7.29mmol,1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(2g,7.71mmol,1.06當量)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(4.6g,22.29mmol,3.06當量)、4-二甲基胺基吡啶(2.2g,18.01mmol,2.47當量)及HOBT(2.4g,17.76mmol,2.44當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生2.6g(69%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：416(M+H-Boc)。

製備實例34：二聚體D7之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D7。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D7)：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)2-羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]戊酸苄基酯(10g,29.29mmol,1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(7.9g,32.20mmol,1.10當量)、二氯甲烷(180mL)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(6.6g,31.99mmol,1.10當量)、4-二甲基胺基吡啶(3.9g,31.92mmol,1.10當量)及HOBT(4.3g,31.82mmol,11.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生14g(84%)白色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)1-(苄基氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：569(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.41-7.36(m,3H),7.33-7.29(m,2H),7.10(d,J=8.1Hz,2H),6.85(br,2H),5.26-5.23(m,1H),5.19-5.11(m,2H),5.08-4.99(m,0.5H),4.77-4.72(m,0.5H),3.89(br,4H),3.16-3.03(m,6H),2.67(d,J=8.4Hz,3H),1.65-1.56(m,3H),1.49(d,J=15.9Hz,9H),0.92(d,J=6.0Hz,6H)。

製備實例35：二聚體D8之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D8。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D8)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之100-mL 3頸圓底燒瓶中放置二氯甲烷(10mL,1.10當量)、(2R)-2-羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸苄基酯(130mg,0.38mmol,1.00當量)、(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基-4-氟-4-甲基戊酸(100mg,0.38mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加HOBT(57mg,0.42mmol,1.10當量)、DCC(86mg,0.42mmol,1.10當量)及4-二甲基胺基吡啶(51mg,0.42mmol,1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生180mg(80.5%)淺黃色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：587(M+H)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.38-7.36(m,4H),7.29-7.25(m,1H),7.20-6.99(m,4H),5.27-5.18(m,1H),5.18-5.09(m,2H),5.08-4.83(m,1H),4.01(br,4H),3.23(br,4H),3.15-3.05(m,2H),2.68(s,3H),2.28-1.91(m,2H),1.51-1.28(m,15H)。

製備實例36：二聚體D9之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D9。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(D9)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之2-L圓底燒瓶中放置四氫呋喃(1.5L)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(50g,203.82mmol,1.00當量)、(2S)-2-羥基丙酸苄基酯(36.7g,203.66mmol,1.00當量)、三苯基膦(85g,324.07mmol, 1.50當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD(56.5g,324.43mmol,1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：50-1：10)之矽膠管柱上。此產生82g(99%)粉色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯MS(ES,m/z)：408(M+H)；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.41-7.31(m,5H),5.31-5.10(m,3H),5.01-4.73(m,1H),2.77-2.74(m,3H),1.72-1.65(m,2H),1.60-1.58(m,1H),1.52-1.50(m,3H),1.47(s,9H),0.96-0.94(m,6H)。

製備實例37：二聚體D10之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D10。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(D10)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之50-mL 3頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(10mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(100mg,0.38mmol,1.00當量)、(2S)-2-羥基丙酸苄基酯(69mg,0.38mmol,1.00當量)、三苯基膦(150mg,0.57mmol,1.50當量)。此後添加DEAD(99mg,0.57mmol,1.50當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：100-1：50)之矽膠管柱上。此產生106mg(66%)灰白色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：426(M+H)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.41-7.32(m,5H),5.23-5.10(m,3H),5.09-4.82(m,1H),2.80-2.77(m,3H),2.31-2.06 (m,2H),1.54-1.27(m,18H)。

製備實例38：二聚體D11之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D11。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯D11)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之1000-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(18g,69.41mmol,1.00當量)於四氫呋喃(500mL)中之溶液、(2S)-2-羥基丙酸苄基酯(12.5g,69.37mmol,1.00當量)、PPh₃(22g,83.88mmol,1.20當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD(14.5g,83.26mmol,1.20當量)。將所得溶液在冰/鹽浴中在室溫下攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。用1000mL EA稀釋所得溶液。用2×1000mL鹽水洗滌所得混合物。收集有機層並經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：20至1：10)之矽膠管柱上。此產生25.3g(86%)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：422(M+H)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.40-7.33(m,5H),5.23-4.79(m,4H),2.75(d,J=8.4Hz,3H),1.85-1.61(m,2H),1.59-1.52(m,3H),1.47(s,9H),0.95(s,9H)。

製備實例39：二聚體D12之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D12。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基酯(D12)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(1.2g,4.56mmol,1.00當量)於二氯甲烷(100mL)中之溶液、(2R)-2-羥基-3-苯基丙酸苄基酯(1.17g,4.57mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(1.13g,5.48mmol,1.20當量)、HOBT(740mg,5.48mmol,1.20當量)及4-二甲基胺基吡啶(670mg,5.48mmol,1.20當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生1.52g(66%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：502(M+H)。

製備實例40：二聚體D13之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D13。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D13)：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(3.8g,14.65mmol,1.00當量)、(2R)2-羥基-3-[4-(嗎啉-4-基) 苯基]丙酸苄基酯(5g,14.65mmol,1.00當量)、二氯甲烷(20mL)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(3.3g,1.10當量)、HOBT(2g,1.10當量)及4-二甲基胺基吡啶(2.2g,1.10當量)。在室溫下將所得溶液攪拌14h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生6.5g(76%)白色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(2R)1-(苄基氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：583(M+H)。

製備實例41：二聚體D14之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D14。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D14)：向1000-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(200mL),(2R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(12g,35.46mmol,1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(10.6g,43.21mmol,1.22當量)、HOBT(6g,44.40mmol,1.25當量)、DCC(9g,43.62mmol,1.23當量)、4-二甲基胺基吡啶(6g,49.11mmol,1.38當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將濾液施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生18.0g(90%)淺黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：566(M+H)

製備實例42：二聚體D15之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D15。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-第三丁基苯基)-1-側氧基丙-2-基酯(D15)：向250-mL圓底燒瓶中放置(2R)-3-(4-第三丁基苯基)-2-羥基丙酸苄基酯(5.3g,16.97mmol,1.00當量)於二氯甲烷(90mL)中之溶液、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(4.2g,17.12mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(3.85g,18.66mmol,1.10當量)、HOBT(2.52g,18.65mmol,1.10當量)及4-二甲基胺基吡啶(2.28g,18.66mmol,1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：8)之矽膠管柱上。此產生10g(粗製)淺黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)1-(苄基氧基)-3-(4-第三丁基苯基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：562(M+Na)。

製備實例43：二聚體D16之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D16。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基 氧基)-1-側氧基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-基酯(D16)：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸苄基酯(4.0g,11.75mmol,1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2.94g,11.98mmol,1.00當量)、二氯甲烷(100mL)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(2.72g,13.18mmol,1.10當量)、4-二甲基胺基吡啶(1.61g,13.18mmol,1.10當量)及HOBt(1.78g,13.17mmol,1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：30)之矽膠管柱上。此產生4.5g(67%)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(芣基氧基)-1-側氧基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：568(M+H)。

製備實例44：二聚體D17之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D17。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-側氧基丙-2-基酯(D17)：向100-mL圓底燒瓶中放置(2R)-2-羥基-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄基酯(1.36g,3.97mmol,1.00當量)、(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基-4-甲基戊酸(980mg,3.99mmol,1.00當量)於二氯甲烷(40mL)中之溶液。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(900mg,4.36mmol,1.10當量)、4-二甲基胺基吡啶(540mg,4.42mmol,1.10當量)及HOBT(740mg,5.48mmol,1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚 (1：5)之矽膠管柱上。此產生1.2572g(56%)灰白色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：570(M+H)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 8.01(s,1H),7.39-7.33(m,4H),7.30-7.28(m,2H),6.59-6.56(m,1H),5.23-5.19(m,1H),5.14(s,2H),5.05-4.99(m,0.5H),4.78-4.73(m,0.5H),3.85-3.82(m,4H),3.49(br,4H),3.10-2.95(m,2H),2.68(d,J=10.8Hz,3H),1.64-1.57(m,3H),1.48(d,J=12.9Hz,9H),0.97-0.91(m,6H)。

製備實例45：二聚體D18之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D18。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-氰基苯基)-1-側氧基丙-2-基酯(D18)：向100-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)-3-(4-氰基苯基)-2-羥基丙酸苄基酯(2g,7.11mmol,1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2.3g,9.38mmol,1.30當量)、二氯甲烷(40mL)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(1.6g,7.75mmol,1.10當量)、4-二甲基胺基吡啶(960mg,7.86mmol,1.10當量)及HOBT(1.1g,8.14mmol,1.10當量)。在室溫下將所得溶液攪拌17h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生3.3g(91%)白色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-氰基苯基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：509(M+H)。

製備實例46：二聚體D19之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D19。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D19)：向500-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(400mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(20g,75.96mmol,1.00當量)、(2R)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(25.8g,76.24mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加HOBT(12g,88.81mmol,1.15當量)、DCC(18g,87.24mmol,1.15當量)及4-二甲基胺基吡啶(10.7g,87.58mmol,1.15當量)。在室溫下將所得溶液攪拌4h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10-1：5)之矽膠管柱上。此產生80g(90%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：584(M+H)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.37-7.16(m,7H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.12(s,1H),5.28-5.25(m,1H),5.15-5.13(m,2H),5.12-4.81(m,1H),4.35-4.33(m,2H),3.95(t,J=8.7Hz,2H),3.18-3.14(m,2H),2.68(d,J=12.9Hz,3H),2.53-2.49(m,2H),2.22-2.10(m,1H),2.06-1.85(m,1H),1.48(d,J=16.8Hz,9H),1.39(s,3H),1.32(s,3H)。

製備實例47：二聚體D20之製備。

藉由顯示於以下方案28中之製程製備二聚體D20。

實驗細節

2-溴-5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吡啶：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之50-mL圓底燒瓶中放置二噁烷(2mL)、水(1mL)、2-溴-5-碘吡啶(100mg,0.35mmol,1.00當量)、2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(104mg,0.50mmol,1.30當量)、碳酸鉀(120mg,0.86mmol,3.00當量)、Pd(PPh₃)₄(40mg,0.03mmol,0.10當量)。將所得溶液在油浴中於80℃下攪拌過夜。冷卻反應混合物並在真空下濃縮。藉由製備型TLC(EtOAc：PE=1：1)純化殘餘物。此產生50mg(59%)無色油狀2-溴-5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吡啶。MS(ES,m/z)：240(M+H。

(2R)-1-(苄基氧基)-3-[5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]丙-2-醇：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(200mL),2-溴-5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吡啶(4g,16.66mmol,1.00當量)。此後在-78℃下在攪拌下逐滴添加丁基鋰(8.7mL,1.30當量)。在-78℃下向此中添加BF₃.Et₂O(2.8mL,1.00當量)。在-78℃下向混合物中添加(2R)-2-[(苄基氧基)甲基]環氧乙烷(3.6g,21.92mmol,1.30當量)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。將所得溶液在-78℃下攪拌1.5h。然後藉由添加100mL NH₄Cl(aq)淬滅反應。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×50mL鹽水洗滌有機層。收集有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生2g(37%)黃色固體狀(2R)-1-(苄基氧基)-3-[5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]丙-2-醇。MS(ES,m/z)：326(M+H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]丙-2-基酯：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之100-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(50mL)、(2R)-1-(苄基氧基)-3-[5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]丙-2-醇(1.84g,5.65mmol,1.00當量)、(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基-4-氟-4-甲基戊酸(3.4g,12.91mmol,2.50當量)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加4-二甲基胺基吡啶(1.4g,11.46mmol,2.00當量)、HOBT(1.5g,47.11mmol,2.00當量)及DCC(2.3g,85.05mmol,2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生4.0g黃色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：571(M+H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-羥基-3-[5-(氧雜環己-4-基)吡啶-2-基]丙-2-基酯：向250-mL圓底燒瓶中放置Pd(OH)₂/C(4g)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]丙-2-基酯(4g,7.01mmol,1.00當量)。此後添加乙酸乙酯(100mL)。向上述混合物中引入氫。在室溫下將所得溶液攪拌8h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生800mg褐色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-羥基-3-[5-(氧雜環己-4-基)吡啶-2-基]丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：483(M+H)。

(2R)-2-[(2S)-2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-4-氟-4-甲基-戊醯基]氧基-3-(5-四氫吡喃-4-基-2-吡啶基)丙酸：向8-mL小瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-羥基-3-[5-(氧雜環己-4-基)吡啶-2-基]丙-2-基酯(20mg,0.04mmol,1.00當量)、 CH₃CN(1mL)、氯仿(1mL)、水(2mL)、過碘酸鈉(44mg,0.21mmol,5.00當量)、三氯釕(1mg,0.10當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。MS(ES,m/z)：497(M+H)。

製備實例48：二聚體D21之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D21。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙-2-基酯(D21)：向50-mL圓底燒瓶中放置(2R)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸苄基酯(500mg,1.54mmol,1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(489.9mg,2.00mmol,1.30當量)、4-二甲基胺基吡啶(206.4mg,1.69mmol,1.10當量)、HOBT(230.1mg,1.70mmol,1.11當量)、二氯甲烷(10mL)。此後在0℃下逐份添加DCC(348.5mg,1.69mmol,1.10當量)。將所得溶液在0至25℃下攪拌12h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。合併收集之流份並在真空下濃縮。此產生281.2mg(33%)淺黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：553(M+H)。

製備實例49：二聚體D22之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D22。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]-1-側氧基丙-2-基酯(D22)：向50-mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(5mL),(2S)-2-羥基-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄基酯(900mg,2.64mmol,1.00當量)、(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基-4-氟-4-甲基戊酸(1.1g,4.18mmol,1.58當量)、PPh3(1.7g,6.48mmol,2.46當量)、DEAD(1.3g,7.46mmol,2.83當量)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生1.7g白色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[6-(氧雜環己-4-基)吡啶-3-基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：587(M+H)；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 8.38(s,1H),7.50-7.49(br,1H),7.37-7.31(m,5H),7.12(br,1H),5.32-5.12(m,3H),4.92-4.63(m,1H),4.13-4.09(m,2H),3.61-3.56(m,2H),3.17-3.16(m,2H),2.98(br,1H),2.74-2.66(m,3H),2.29-1.96(m,2H),1.87-1.85(4H),1.51-1.27(m,15)製備實例50：二聚體D23之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D23。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙-2-基酯(D23)：向 50-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(526mg,2.00mmol,1.30當量)、(2R)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸苄基酯(500mg,1.54mmol,1.00當量)、二氯甲烷(10mL)。此後在0℃下以若干個批次分別添加4-二甲基胺基吡啶(206.4mg,1.69mmol,1.10當量)、HOBT(230.1mg,1.70mmol,1.10當量)及DCC(348.6mg,1.69mmol,1.10當量)。將所得溶液於25℃下攪拌12h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。合併收集之流份並在真空下濃縮。此產生305mg(27%)淺黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：571(M+H)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 8.75(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.38-7.28(m,6H),5.63-5.58(m,1H),5.31-5.17(m,2H),5.12-4.71(m,1H),3.48-3.45(m,2H),2.69(d,J=11.7Hz,2H),2.29-1.83(m,2H),1.45-1.27(m,15H)。

製備實例51：二聚體D24之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D24。

(2S)-2-[[(第三-(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-氰基苯基)-1-側氧基丙-2-基-(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙-2-基酯(D24)：向100-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(5.2g,19.75mmol,1.00當量)、(2R)-3-(4-氰基苯基)-2-羥基丙酸苄基酯(4.25g,15.11mmol,1.30當量)、二氯甲烷(40mL)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(3.4g,16.48mmol,1.10當量)、4-二甲基胺基吡啶(2g,16.37mmol,1.10當量)及HOBt(2.2g,16.28mmol,1.10當量)。在室溫下將所得溶液攪拌17h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生3.2g(31%)白色固體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-氰基苯基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：527(M+H)。

製備實例52：二聚體D25之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D25。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸2-(苄基氧基)-2-側氧基乙基酯(D25)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL 3頸圓底燒瓶中放置2-羥基乙酸苄基酯(3.5g,21.06mmol,1.00當量)於二氯甲烷(100mL)中之溶液、(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基-4-甲基戊酸(5.2g,21.20mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(5.21g,25.25mmol,1.20當量)、HOBT(3.42g,25.31mmol,1.20當量)及4-二甲基胺基吡啶(3.1g,25.37mmol,1.20當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：20-1：5)之矽膠管柱上。此產生5.3g(64%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸2-(苄基氧基)-2-側氧基乙基酯。MS(ES,m/z)：394(M+H)。

製備實例53：二聚體D26之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D26。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[3-氟-4-(氧雜環己-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D26)：向250-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(900mg,3.67mmol,1.00當量)、二氯甲烷(30mL)、(2S)-3-[3-氟-4-(氧雜環己-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(620mg,1.73mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(570mg,2.76mmol,1.10當量)、HOBT(373mg,2.76mmol,1.10當量)及4-二甲基胺基吡啶(340mg,2.78mmol,1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生1.2g(56%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)1-(苄基氧基)-3-[3-氟-4-(氧雜環己-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：586(M+H)。

製備實例54：二聚體D27之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D27。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(1.5g,4.15mmol,1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(1g,4.08mmol,1.00當量)、二氯甲烷(80mL)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(1.1g,5.33mmol,1.20當量)、4-二甲基胺基吡啶(600mg,4.91mmol,1.20當量)及HOBT(700mg,5.18mmol,1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：15)之矽膠管柱上。此產生1.7g(70%)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：589(M+H)。

製備實例55：二聚體D28之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D28。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[3-氟-4-(氧雜環己-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D28)：向100-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(700mg,2.66mmol,1.00當量)、DCM(30mL),(2S)-3-[3-氟-4-(氧雜環己-4-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(513mg,1.43mmol,1.00當量)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加HOBT(262mg,1.94mmol,1.10當量)、DCC(442mg,2.14mmol,1.10當量)及4-二甲基胺基吡啶(290mg,2.37mmol,1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生850mg(53%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[3-氟-4-(氧雜環己-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)： 604(M+H)。

製備實例56：二聚體D29之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D29。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-第三丁基苯基)-1-側氧基丙-2-基酯(D29)：向1000-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(25g,94.95mmol,1.00當量)於二氯甲烷(1000mL)中之溶液、(2R)-3-(4-第三丁基苯基)-2-羥基丙酸苄基酯(30g,96.03mmol,1.00當量)、DCC(40g,193.86mmol,2.00當量)、HOBT(26g,192.42mmol,2.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(23.5g,192.35mmol,2.00當量)。將所得溶液在冰/鹽浴中在室溫下攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：50至1：10)之矽膠管柱上。此產生50g(94%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-第三丁基苯基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：558(M+H)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.35-7.27(m,7H),7.12-7.09(m,2H),5.27-4.62(m,4H),3.15-3.09(m,2H),2.69-2.61(m,3H),2.20-1.82(m,2H),1.61-1.31(m,24H)。

製備實例57：二聚體D30之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D30。

(2S)-2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-4,4-二甲基-戊酸[(1R)-1-苄基-2-苄基氧基-2-側氧基-乙基]-酯(D30)：向N-第三丁氧基羰基-N-甲基-γ-甲基-L-白胺酸(0.8g,3.1mmol)、R-2-羥基-3-苯基丙酸苄基酯(0.8g,3.1mmol)及DMAP(cat.)於冷卻至0℃之8mL DCM中之攪拌溶液中添加EDAC(1.0g,4.6mmol)並將混合物攪拌過夜，使其升溫至室溫。用70ml DCM稀釋混合物，用70mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並在矽膠管柱上利用乙酸乙酯/庚烷洗脫純化殘餘物，從而獲得白色固體狀目標化合物。產量：1.46g，95%。¹H NMR(DMSO-d ₆)：δ 7.28(m,10H),5.28(m,1H),5.12(d,J=6.1Hz,2H),4.89(m,0.5 H),4.63(m,0.5H),3.17(m,1H),3.07(m,1H),2.54(m,3H),1.50(m,2H),1.41(s,5H),1.35(s,4H)。

製備實例58：二聚體D31之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D31。

(2S)-2-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基](甲基)胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D31)：向8-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(4mL)、(2S)-2-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基](甲基)胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸(200mg,0.42mmol,1.00當量)、(2R)-2-羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸苄基酯 (173mg,0.51mmol,1.20當量)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加HOBT(70mg,0.52mmol,1.20當量)、DCC(104mg,0.50mmol,1.20當量)及4-二甲基胺基吡啶(62mg,0.51mmol,1.20當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC(EtOAc：PE=1：3)純化殘餘物。此產生177mg(53%)灰白色固體狀(2S)-2-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基](甲基)胺基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：799(M+H)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.81-7.78(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.48-7.28(m,11H),7.10-7.00(m,2H),5.29-5.26(m,1H),5.21-5.17(m,2H),5.13-4.94(m,1H),4.60-4.50(m,3H),4.32-4.18(m,1H),4.01(br,4H),3.20-3.07(m,6H),2.70(s,3H),2.45-2.33(m,1H),2.14-1.96(m,1H)。

製備實例59：二聚體D32之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D32。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]丙酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(D32)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(100mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]丙酸(5g,24.60mmol,1.00當量)、(2S)-2-羥基丙酸苄基酯(4.43g,24.58mmol,1.00當量)、PPh₃(8.4g,32.03mmol,1.30當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD(5.6g,32.16mmol,1.30當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：30-1：15)之矽膠管柱上。此產生9g(100%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]丙酸(2R)-1-(苄基氧基)- 1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：366(M+H)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.42-7.32(m,5H),5.24-5.12(m,3H),5.03-4.69(m,1H),2.83-2.79(m,3H),1.53-1.39(m,15H)。

製備實例60：二聚體D33之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D33。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-甲基丁酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(D33)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-甲基丁酸(2g,8.65mmol,1.00當量)、四氫呋喃(80mL),(2S)-2-羥基丙酸苄基酯(1.6g,8.88mmol,1.00當量)、PPh₃(4.6g,17.54mmol,2.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD(3g,17.23mmol,2.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1/9)之矽膠管柱上。此產生3.3g(97%)粉色液體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-甲基丁酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：394(M+H)。

製備實例61：二聚體D34之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D34。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸2-(苄基氧基)-2-側氧基乙基酯(D34)：向100-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(1g,3.86mmol,1.00當量)、2-羥基乙酸苄基酯(770mg,4.63mmol,1.20當量)、二氯甲烷(25mL)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(950mg,4.60mmol,1.20當量)、HOBt(630mg,4.66mmol,1.20當量)及4-二甲基胺基吡啶(570mg,4.67mmol,1.20當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：9)之矽膠管柱上。此產生1.15g(73%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸2-(苄基氧基)-2-側氧基乙基酯。MS(ES,m/z)：408(M+H)；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.40-7.34(m,5H),5.20(s,2H),5.09-4.71(m,1H),4.70-4.68(m,2H),2.81-2.79(m,3H),1.93-1.88(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.47(s,9H),0.94(s,9H)。

製備實例62：二聚體D36之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D36。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3,3-二甲基丁酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(D36)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之100-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3,3-二甲基丁酸(1.5g,6.11mmol,1.00當量)、四氫呋喃(40mL)、(2S)-2-羥基丙酸苄基酯(1.1g,6.10mmol,1.00當量)、PPh₃(1.92g,7.32mmol,1.20當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD(1.27g,7.29mmol,1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生2g(80%)淺黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3,3-二甲基丁酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：408(M+H)。

製備實例63：二聚體D37之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D37。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(D37)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之100-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]戊酸(800mg,3.46mmol,1.00當量)、四氫呋喃(60mL)、(2S)-2-羥基丙酸苄基酯(623mg,3.46mmol,1.00當量)、PPh₃(1.8g,6.86mmol,1.99當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD(1.20g,6.89mmol,2.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1/9)之矽膠管柱上。此產生1.05g(77%)無色液體狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：394(M+H)。

製備實例64：二聚體D38之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D38。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(D38)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-甲基戊酸(4g,16.31mmol,1.00當量)、(2S)-2-羥基丙酸苄基酯(3.2g,17.76mmol,1.09當量)、四氫呋喃(100mL)、PPh₃(5.3g,20.21mmol,1.24當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD(4.1g,23.54mmol,1.44 當量)。在室溫下將所得溶液攪拌4h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生4.2g(63%)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：408(M+H)。

製備實例65：二聚體D40之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D40。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(4-氟苯基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D40)：向100-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(1.2g,4.56mmol,1.00當量)於二氯甲烷(30mL)中之溶液、(2R)3-[4-(4-氟苯基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(900mg,2.57mmol,1.00當量)。此後在0℃下分別逐份添加4-二甲基胺基吡啶(500mg,4.09mmol,1.10當量)、DCC(780mg,3.78mmol,1.10當量)及HOBT(510mg,3.77mmol,1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生2g(74%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(4-氟苯基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：596(M+H)。

製備實例66：二聚體D41之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D41。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D41)：向100-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(542mg,2.06mmol,1.00當量)、(2R)3-[4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)苯基]-2-羥基丙酸芣基酯(750mg,2.06mmol,1.00當量)、二氯甲烷(60mL)。此後在0℃下分別逐份添加DCC(467mg,2.26mmol,1.10當量)、4-二甲基胺基吡啶(276mg,2.26mmol,1.10當量)及HOBt(306mg,2.26mmol,1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：20)之矽膠管柱上。此產生850mg(68%)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：610(M+H)。

製備實例67：二聚體D42之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D42。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(D42)：向50-mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(20mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸(1g,2.98mmol,1.00當量)、(2S)-2-羥基丙酸苄基酯(530mg,2.94mmol,1.00當量)、PPh₃(1g,3.81mmol,1.30當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD(670mg,3.85mmol,1.30當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生1.4g(94%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：498(M+H)。

製備實例68：二聚體D43之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D43。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-苯基苯基)丙酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(D43)：向50-mL圓底燒瓶中放置四氫呋喃(10mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄基酯(1g,2.24mmol,1.00當量)、(2S)-2-羥基丙酸苄基酯(760mg,4.22mmol,1.88當量)、PPh₃(1.5g,5.72mmol,2.55當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD(960mg,5.51mmol,2.46當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生1.1g(91%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-(4-苯基苯基)丙酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：518(M+H)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.58-7.30(m,14H),5.27-5.15(m,3H),4.96-4.91(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.06-2.82(m,1H),2.78-2.71(m,3H), 1.55-1.52(m,3H),1.46-1.22(m,12H)。

製備實例69：二聚體D44之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D44。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)萘-1-基]-1-側氧基丙-2-基酯(D44)：向100-mL圓底燒瓶中放置(2R)-2-羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)萘-1-基]丙酸苄基酯(600mg,1.53mmol,1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(600mg,2.28mmol,1.49當量)、二氯甲烷(20mL)。此後在0℃下在攪拌下逐份分別添加HOBt(410mg,3.03mmol,1.98當量)、4-二甲基胺基吡啶(370mg,3.03mmol,1.98當量)及DCC(470mg,2.28mmol,1.49當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生600mg(61%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)萘-1-基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：637(M+H)。

製備實例70：二聚體D45之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D45。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(環己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D45)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之100-mL 3頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(25mL)、(2S)-3-[4-(環己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(710mg,2.00mmol,1.00當量)、(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基-4-氟-4-甲基戊酸(527mg,2.00mmol,1.00當量)、PPh₃(790mg,3.01mmol,1.50當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD(517mg,2.97mmol,1.50當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。藉由利用乙酸乙酯/PE(1/5)顯影之薄層層析純化殘餘物。此產生710mg(59%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(環己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：600(M+H)。

製備實例71：二聚體D46之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D46。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D46)：向100-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(50mL),(2R)-3-[4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(2g,5.37mmol,1.00當量)、(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基-4-氟-4-甲基戊酸(1.42g,5.39mmol,1.10當量)。此後逐份添加HOBT(870mg,6.44mmol,1.20當量)。向此中逐份添加DCC(1.33g,6.45mmol,1.20當量)。向混合物中逐份添加4-二甲基胺基吡啶(780mg,6.38mmol,1.20當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：20-1：15)之矽膠管柱上。此產生3.2g(96%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：618(M+H)；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.36-7.34(m,5H),7.26-7.25(m,2H),7.14-7.11(m,2H),5.89(br,1H),5.29-5.23(m,1H),5.18-5.06(m,2H),4.89-4.78(m,1H),3.17-3.10(m,2H),2.77-2.65(m,7H),2.23-1.97(m,2H),1.59-1.15(m,17H)。

製備實例72：二聚體D47之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D47。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-基酯(D47)：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(3.1g,11.77mmol,1.00當量)、(2R)-2-羥基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸苄基酯(4g,11.75mmol,1.00當量)、二氯甲烷(120mL)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(2.7g,13.09mmol,1.10當量)、4-二甲基胺基吡啶(1.6g,13.10mmol,1.10當量)及HOBt(1.7g,12.58mmol,1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生3.5g(51%)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：586(M+H)；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)：δ 7.39-7.37(m,4H),7.28-7.26(m,1H),7.19-7.08(m,4H),5.30-5.27(m,1H),5.22-5.10(m,2H),5.05-4.82(m,1H),3.19-3.16(m,2H),2.66(d,J=22.5Hz,3H),2.28-2.16(m,1H),2.07-1.92(m,1H),1.51-1.33(m,15H)。

製備實例73：二聚體D48之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D48。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D48)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置(2S)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(700mg,1.96mmol,1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(776mg,2.95mmol,1.50當量)、PPh₃(1.03g,3.93mmol,2.00當量)、四氫呋喃(50mL)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD(684mg,3.93mmol,2.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。此產生950mg(80%)淺黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：602(M+H)；¹H NMR(300MHz,CD₃OD)：δ 7.36-7.28(m,5H),7.14-7.12(m,1H),6.97-6.93(m,2H),6.03(br,1H),5.33-5.31(m,1H),5.17-5.12(m,2H),4.93-4.90(m,0.5H),4.73-4.56(m,0.5H),4.34-4.23(m,2H),3.88-3.83(m,2H),3.15-3.12(m,2H),2.75-2.71(m,3H),2.50(br,2H), 2.31-1.97(m,2H),1.47-1.23(m,15H)。

製備實例74：二聚體D49之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D49。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(環己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D49)：向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之100-mL 3頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(25mL)、(2S)-3-[4-(環己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(710mg,2.00mmol,1.00當量)、(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基-4-氟-4-甲基戊酸(527mg,2.00mmol,1.00當量)、PPh₃(790mg,3.01mmol,1.50當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DEAD(517mg,2.97mmol,1.50當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。藉由利用乙酸乙酯/PE(1/5)顯影之薄層層析純化殘餘物。此產生710mg(59%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(環己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：600(M+H)；¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.35-7.27(m,5H),7.15-7.11(m,1H),6.87-6.82(m,2H),5.91(br,1H),5.30-5.06(m,3H),4.94-4.65(m,1H),3.14-3.10(m,2H),2.74-2.68(m,3H),2.22-1.96(m,2H),1.80-1.70(m,4H),1.69-1.25(m,19H)。

製備實例75：二聚體D50之製備。

藉由顯示於以下方案29中之製程製備二聚體D50。

方案29

實驗細節

(2S)-1-(苄基氧基)-3-氟丙-2-醇：向250-mL圓底燒瓶中放置(2R)-2-[(苄基氧基)甲基]環氧乙烷(3g,18.27mmol,1.00當量)於庚烷(50mL)中之溶液、TBABF(15g,3.00當量)、KHF₂(3.2g,3.00當量)。將所得溶液在130℃下攪拌5h。然後藉由添加200mL水/冰淬滅反應。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生3.1g(92%)無色油狀(2S)-1-(苄基氧基)-3-氟丙-2-醇。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.41-7.29(m,5H),4.61(s,2H),4.60-4.51(m,1H),4.39-4.36(m,1H),4.13-4.00(m,1H),3.64-3.54(m,2H)；¹⁹F NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 232.19。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2S)-1-(苄基氧基)-3-氟丙-2-基酯：向500-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(200mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(14.6g,59.52mmol,1.10當量)、(2S)-1-(苄基氧基)-3-氟丙-2-醇(10g,54.29mmol,1.00當量)、DCC(14g,67.85mmol,1.25當量)、4-二甲基胺基吡啶(8 g,65.48mmol,1.21當量)、HOBT(8.8g,65.13mmol,1.20當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生16g(72%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2S)-1-(苄基氧基)-3-氟丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：412(M+H)。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2S)-1-氟-3-羥基丙-2-基酯：向100-mL圓底燒瓶中放置甲醇(30mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2S)-1-(苄基氧基)-3-氟丙-2-基酯(7g,17.01mmol,1.00當量)及碳載鈀(2g)。向上述混合物中引入氫。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生5.3g(97%)淺黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2S)-1-氟-3-羥基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：322(M+H)。

(2S)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊醯基]氧基]-3-氟丙酸(D50)：向1000-mL圓底燒瓶中放置水(100mL)、氯仿(150mL)、ACN(150mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2S)-1-氟-3-羥基丙-2-基酯(6g,18.67mmol,1.00當量)、RuCl₃(2.1g)、NaIO₄(20g)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。過濾出固體。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層。用3×60mL鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。此產生4.2g(67%)黃色油狀(2S)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊醯基]氧基]-3-氟丙酸。MS(ES,m/z)：236(M+H-Boc)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 5.42(br,1H),4.92-4.63(m,3H),2.85-2.82(m,3H),1.83-1.53(m,3H),1.46(s,9H),1.02-0.86(m,6H)。

製備實例76：二聚體D51之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D51。

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(D51)：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-2-羥基丙酸苄基酯(1.5g,4.15mmol,1.00當量)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(1g,4.08mmol,1.00當量)、二氯甲烷(80mL)。此後在0℃下在攪拌下分別逐份添加DCC(1.1g,5.33mmol,1.20當量)、4-二甲基胺基吡啶(600mg,4.91mmol,1.20當量)及HOBT(700mg,5.18mmol,1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：15)之矽膠管柱上。此產生1.7g(70%)黃色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：589(M+H)。

製備實例77：二聚體D52之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D52。

(2S)-2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-4,4-二甲基-戊酸[(1R)-1-苄基-2-苄基氧基-2-側氧基-乙基]-酯(D52)：向N-第三丁氧基羰基-N-甲基-γ-甲基-L-白胺酸(0.8g,3.1mmol)、R-2-羥基-3-苯基丙酸苄基酯(0.8g,3.1mmol)及DMAP(cat.)於冷卻至0℃之8mL DCM中之攪拌溶液中添加EDAC(1.0g,4.6mmol)並將混合物攪拌過夜，使其升溫至室溫。用70ml DCM稀釋混合物，用70mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並在矽膠管柱上利用乙酸乙酯/庚烷洗脫純化殘餘物，從而獲得白色固體狀目標化合物。產量：1.46g，95%。¹H NMR(DMSO-d ₆)：δ 7.28(m,10H),5.28(m,1H),5.12(d,J=6.1Hz,2H),4.89(m,0.5 H),4.63(m,0.5H),3.17(m,1H),3.07(m,1H),2.54(m,3H),1.50(m,2H),1.41(s,5H),1.35(s,4H)。

製備實例78：二聚體D53之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D53。

(2S)-2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-4,4-二甲基-戊酸[(1R)-2-苄基氧基-1-甲基-2-側氧基-乙基]-酯(D53)：向N-第三丁氧基羰基-N-甲基-γ-甲基-L-白胺酸(0.8g,3.1mmol)、L-乳酸苄基酯(0.56g,3.1mmol)及三苯基膦(1.0g,3.7mmol)於冷卻至0℃之8mL THF中之攪拌溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丁基酯(0.76g,3.7mmol)於2mL THF 中之溶液並將混合物攪拌過夜，使其升溫至室溫。用100mL乙酸乙酯稀釋混合物，用100mL水洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。在利用乙酸乙酯及庚烷洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物，從而獲得澄清油狀目標化合物。產量：1.3g(定量)。¹H NMR(DMSO-d ₆)：δ 7.36(m,5H),5.16(s,2H),5.09(m,1H),4.90(m,0.5H),4.69(m,0.5),2.65(s,3H),1.66(m,2H),1.40(m,12H),0.89(m,9H)。

製備實例79：二聚體D54之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D54。

(2S)-2-[第三丁氧基-羰基(甲基)胺基]-4-氟-4-甲基-戊酸[(1R)-2-苄基氧基-1-[(6-嗎啉基-3-吡啶基)甲基]-2-側氧基-乙基]-酯(D54)：向N-第三丁氧基羰基-N-甲基-γ-氟-L-白胺酸(0.31g,1.2mmol)、R-2-羥基-3-[2-(4-嗎啉基)-5-吡啶基]丙酸苄基酯(0.4g,1.2mmol)及DMAP(cat.)於冷卻至0℃之5mL DCM中之攪拌溶液中添加EDAC(0.34g,1.8mmol)並將混合物攪拌過夜，使其升溫至室溫。用50ml DCM稀釋混合物，用50mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並在利用乙酸乙酯及庚烷洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物，從而獲得澄清油狀目標化合物。產量：0.56g，82%。MS(CI,m/z)：588(M+H)。

製備實例80：二聚體D55之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D55。

(2S)-2-[第三丁氧基-羰基(甲基)胺基]-4-氟-4-甲基-戊酸[(1R)-2-苄基氧基-2-側氧基-1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]乙基]-酯(D55)：向N-第三丁氧基-羰基-N-甲基-γ-氟-L-白胺酸(0.46g,1.7mmol)、R-2-羥基-3-[2-(三氟-甲基)-5-吡啶基]丙酸苄基酯(0.56g,1.7mmol)及DMAP(cat.)於冷卻至0℃之6mL DCM中之攪拌溶液中添加EDAC(0.51g,2.6mmol)並將混合物攪拌過夜，使其升溫至室溫。用50ml DCM稀釋混合物，用50mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並在利用乙酸乙酯及庚烷洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物，從而獲得澄清油狀目標化合物。產量：0.80g，81%。MS(CI,m/z)：571(M+H)；¹H NMR(CDCl₃)：δ 8.52(s,1H),7.59(m,2H),7.37(m,3H),7.26(m,3H),5.33(m,1H),5.12(m,2.5H),4.87(m,0.5H),3.26(m,2H),2.66(m,3H),2.22(m,1H),1.96(m,1H),1.58(s,2H),1.49(s,4H),1.38(m 9H)。

製備實例81：二聚體D56之製備。

藉由下文所顯示之反應製備二聚體D56。

(2S)-2-[第三丁氧基-羰基(甲基)胺基]-4-甲基-戊酸[(1R)-2-苄基氧基-2-側氧基-1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]乙基]酯(D56)：向N-第三丁氧基羰基-N-甲基-γ-氟-L-白胺酸(0.46g,1.7mmol)、R-2-羥基-3- [2-(三氟甲基)-5-吡啶基]丙酸苄基酯(0.56g,1.7mmol)及DMAP(cat.)於冷卻至0℃之6mL DCM中之攪拌溶液中添加EDAC(0.51g,2.6mmol)並將混合物攪拌過夜，使其升溫至室溫。用50ml DCM稀釋混合物，用50mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並在利用乙酸乙酯及庚烷洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物，從而獲得澄清油狀目標化合物。產量：0.80g，81%。MS(CI,m/z)：553(M+H)。

製備實例82：二聚體D57之製備。

藉由顯示於以下方案30中之製程製備二聚體D57。

實驗細節

(2S)-2-(三氟甲基磺醯基氧基)丙酸苄基酯：向(S)-乳酸苄基酯(3.5g,17.5mmol)及2,6-二甲吡啶(2.0g,18.4mmol)於冷卻至0℃之100mL DCM中之溶液添加三氟甲磺酸酐(5.3g,18.4mmol)，並將混合物攪拌1h。濃縮混合物並在利用乙酸乙酯及庚烷洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物，從而獲得淺粉色油狀目標化合物。產量：3.8g，70%。¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ 7.38(m,5H),5.29(d,J=7.0Hz,1H),5.26(s,2H), 1.71(d,J=7.0Hz,3H)；¹⁹F NMR(CD₂Cl₂)：δ 75.70(s,3F)。

N-[(1S)-1-(羥基甲基)-3-甲基-丁基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁基酯：向N-boc-N-甲基-(L)白胺酸(4.0g,16mmol)於20mL THF中之溶液添加於THF中之18mL 1M硼烷-THF複合物並將混合物攪拌30min。用10mL甲醇淬滅混合物並濃縮。將殘餘物溶解於150mL乙酸乙酯中，用100mL水洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而獲得澄清油狀目標化合物。產量：3.5g，93%。¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ 4.19(m,1H),3.50(d,J=6.9Hz,2H),2.68(s,3H),1.86(m,1H),1.51(m,1H),1.44(s,9H),1.39(m,1H),1.1(m,1H),0.92(s,3H),0.91(s,3H)。

(2R)-2-[(2S)-2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-4-甲基-戊氧基]丙酸苄基酯(D57)：在氮氣氛下向N-[(1S)-1-(羥基甲基)-3-甲基-丁基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁基酯(2.8g,12mmol)於冷卻至-78℃之35mL THF中之溶液中逐滴添加丁基鋰於THF中之7.6mL 1.6M溶液並將混合物攪拌30min，使其升溫至-20℃。使混合物冷卻至-78℃並用(2S)-2-(三氟甲基-磺醯基氧基)丙酸苄基酯(3.8g,12mmol)於10mL THF中之溶液逐滴處理並攪拌過夜，使其升溫至室溫。用100mL水稀釋混合物並用100mL乙酸乙酯萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在利用乙酸乙酯及庚烷洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物，從而獲得澄清油狀目標化合物。產量：0.35g，7.8%。MS(CI, m/z)：294(M+H-Boc)；¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ 7.33(m,5H),5.16(m,1H),4.73(m,3H),4.07(m,1H),3.57(m,1H),2.69(m,3H),1.44(m,15H),0.91(m,6H)。

製備實例83：化合物4-18之製備

根據下文所顯示之方案31至33製備化合物4-18。

方案33

1. 中間體DC2之製備

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸 向利用氫吹掃及維持之100-mL圓底燒瓶中放置甲醇(10mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基酯(3.5g,6.14mmol,1.00當量)、Pd/C(500mg,0.40當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生2.8g(95%)淺黃色油狀(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基) 羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(DC2)。MS(ES,m/z)：480(M+H)。

2. 中間體DA9之製備

(2S)-4-甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯：向100-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(15mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(2.5g,6.13mmol,1.00當量)、三氟乙酸(4mL,20.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。用碳酸氫鈉(2mol/L)將溶液之pH值調節至9。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生2g(95%)無色油狀(2S)-4-甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯。

3. 中間體TP4-18之製備

TA4-18：在0℃下向250-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(30mL)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(2g,4.17mmol,1.00當量)、(2S)-4-甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(2g,6.51mmol,1.56當量)、BOP-Cl(2.2g,8.64mmol,2.00當量)、DIEA(1.1g, 8.51mmol,2.04當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生2.8g(87%)黃色油狀TP4-18。

4. 中間體TA4-18之合成

TA4-18：向100-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(15mL)、TP4-18(700mg,0.91mmol,1.00當量)、三氟乙酸(4mL,20.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。用碳酸氫鈉(2mol/L)將溶液之pH值調節至9。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥。此產生600mg(99%)黃色油狀TA4-18。

5. 中間體TC4-18之合成

TC4-18：向利用氫吹掃及維持之50-mL圓底燒瓶中放置甲醇(10mL)、TP4-18(700mg,0.91mmol,1.00當量)、碳載鈀(70mg,0.40當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物，從而得到白色固體狀TC4-18(610mg,98%)。

6. OP4-18之合成

OP4-18：在0℃下向100-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(20mL)、TC4-18(700mg,1.03mmol,1.00當量)、TA4-18(700mg,1.05mmol,1.00當量)、BOP-Cl(530mg,2.08mmol,2.02當量)、DIEA(270mg,2.09mmol,2.03當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮殘餘物並將施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：2)之矽膠管柱上，從而得到淺黃色油狀OP4-18(500mg,36%)。

7. 中間體OA4-18之合成

OA4-18：向50-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(10mL)、中間體OP4-18(600mg,0.45mmol,1.00當量)、三氟乙酸(4mg,0.04mmol,20.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。用碳酸氫鈉(2mol/L)將溶液之pH值調節至9。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生520mg(94%)淺黃色油狀OA4-18。

中間體OAC4-18之合成

OAC4-18：向利用氫吹掃及維持之50-mL圓底燒瓶中放置甲醇(15mL)、中間體4-18-9(400mg,0.33mmol,1.00當量)、碳載鈀(100mg,0.60當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生340mg(92%)無色固體狀OAC4-18。

9. 化合物4-18之製備

4-18：在0℃下向500-mL圓底燒瓶中放置OAC4-18(300mg,0.26mmol,1.00當量)、二氯甲烷(50mL)、BOP-Cl(168mg,0.66mmol,2.00當量)、DIEA(85mg,0.66mmol,2.50當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由利用以下條件之Prep-HPLC純化粗製產物：管柱，SunFire Prep C18 5μm 19*150mm；移動相，水(其含有0.05%三氟乙酸)及CH₃CN；梯度：在8min內75%至 88%；檢測器，254nm。此產生101.1mg(34%)白色固體狀4-18。(ES,m/z)：1120.5(經計算，M),1121.5(理論值，M+H)¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.58-7.56(m,4H),7.39-7.28(m,4H),5.76-5.70(m,2H),5.42-5.15(m,5H),4.51(m,1H),3.2-3.07(m,4H),3.01(m,2H),2.88-2.76(m,10H),2.21-1.91(m,4H),1.70-1.66(m,2H),1.52-1.27(m,19H),1.17-0.80(m,15H)。[α]=-50.08°(T=27.2℃，於MeOH中之c 0.86g/100mL)。

製備實例84：化合物6-18之製備

根據下文所顯示之方案34至36以與化合物4-18類似之方式製備化合物6-18。

方案34

1. D8之合成

(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯 在0℃下向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之250-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(50mL)、(2R)-2-羥基-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸苄基酯(2.72g,7.97mmol,1.00 當量)、(2S)-2-[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基-4-氟-4-甲基戊酸(2.1g,7.98mmol,1.00當量)、HOBT(1.2g,8.89mmol,1.10當量)、DCC(1.8g,8.74mmol,1.10當量)、4-二甲基胺基吡啶(1.1g,9.00mmol,1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10-1：5)之矽膠管柱上。此產生3.5g(75%)無色油狀(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯。

2. DC8之合成

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸：向利用氫吹掃及維持之50-mL圓底燒瓶中放置乙酸乙酯(10mL),Pd/C(130mg)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(650mg,1.11mmol,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生540mg(98%)白色固體狀(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸。

3. DA9之合成

(2S)-4-甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯：向50-mL圓底燒瓶中放置二噁烷/HCl(10mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(460mg,1.13mmol,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。然後藉由添加10mL NaHCO₃(aq)淬滅反應。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層。用3×5mL鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。此產生340mg(98%)無色油狀(2S)-4-甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(DA9)。

4. TP6-18之合成

TP6-18：向50-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(10mL)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(嗎啉-4-基)苯基]丙酸(540mg,1.09mmol,1.00當量)、(2S)-4-甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(DC8,340mg,1.11mmol,1.00當量)、BOP-Cl(554mg,2.18mmol,2.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DIEA(280mg,2.17mmol,2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC(EA：PE=1：2)純化殘餘物。此產生510mg(60%)無色油狀TP6-18。

5. TC6-18之合成

TC6-18：向利用氫吹掃及維持之50-mL圓底燒瓶中放置乙酸乙酯(10mL),Pd/C(52mg)、TP6-18(260mg,0.33mmol,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生230mg(100%)白色固體狀TC6-18。

6. TA6-18之合成

TA6-18：向50-mL圓底燒瓶中放置二噁烷/HCl(10mL)、TP6-18(250mg,0.32mmol,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。然後藉由添加10mL NaHCO₃(aq)淬滅反應。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層。用3×5mL鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。此產生215mg(99%)無色油狀TA6-18。

7. OP6-18之合成

OP6-18：向50-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(10mL)、TC6-18(218mg,0.31mmol,1.00當量)、TA6-18(215mg,0.31mmol,1.00當量)、BOP-Cl(159mg,0.62mmol,2.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DIEA(80mg,0.62mmol,2.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC(EA：PE=1：1)純化殘餘物。此產生280mg(66%)白色固體狀OP6-18。

8. OA6-18之合成

OA6-18：向50-mL圓底燒瓶中放置二噁烷/HCl(10mL)、OP6-18(280mg,0.21mmol,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。然後藉由添加10mL NaHCO₃(aq)淬滅反應。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層。用3×5mL鹽水洗滌所得混合物。將DCM相經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生250mg(96%)無色油狀OA6-18。

9. OAC6-18之合成

OAC6-18：向50-mL圓底燒瓶中放置乙酸乙酯氫(10mL)、Pd/C(50mg)、OA6-18(250mg,0.20mmol,1.00當量)。將燒瓶抽真空並用氫清洗三次，隨後利用氫清洗。將所得溶液在室溫下在氫氣氛下攪拌1.5h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生200mg(86%)白色固體狀OAC6-18。

10. 6-18之合成

6-18：向250-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(100mL)、OAC6-18(200mg,0.17mmol,1.00當量)、BOP-Cl(86mg,0.34mmol,2.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DIEA(44mg,0.34mmol,2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由利用以下條件之Prep-HPLC純化粗製產物：管柱：SunFire Prep C18 5um 19*150mm；移動相：水(其含有0.1%甲酸及CH₃CN；梯度：在4min內15%至25%，在6min內25%至60%；流速：15mL/min；檢測器UV波長：254nm。此產生45.6mg(23%)白色固體狀6-18。(ES,m/z)：1154.6(經計算，M),1156.0(理論值，M+H)。¹H NMR：(300MHz,CD₃OD)：δ7.21-7.16(m,4H),6.95-6.91(m,4H),5.83-5.10(m,7H),4.97-4.90(m,1H),3.91-9.79(m,8H),3.18-2.81(m,24H),2.41-2.02(m,4H),1.83-1.31(m,21H),1.2-0.75(m,15H),[α]=-62°(T=27.2℃，於MeOH中之c 0.528g/100mL)。

製備實例85：化合物7-27之製備：

根據以下方案37至39製備化合物7-27：

實驗細節

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(氧雜環己-4-基)苯基]丙酸：向利用氫吹掃及維持之500-mL圓底燒瓶中放置甲醇(50mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(7g,12.37mmol,1.00當量)、碳載鈀(2g,0.60當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生5g(85%)淺黃色油狀(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(氧雜環己-4-基)苯基]丙酸，MS(ES,m/z)：478(M+H)。

(2S)-4-甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯：向250-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(25mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(5.0g,12.27mmol,1.00當量)、三氟乙酸(6mL,20.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。用碳酸氫鈉(2mol/L)將溶液之pH值調節至9。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生3.6g(95%)黃色油狀(2S)-4-甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯，MS(ES,m/z)：308(M+H)。

TP7-27：向250-mL圓底燒瓶中放置(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(氧雜環己-4-基)苯基]丙酸(6g,12.56mmol,1.00當量)、(2S)-4-甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(5g,16.27mmol,1.00當量)、BOP-Cl(6.4g,25.14mmol,2.00當量)、DIEA(3.2g,24.76mmol,1.97當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生4.5g(47%)黃色油狀TP7-27，MS(ES,m/z)：767(M+H)。

TC7-27：向利用氫吹掃及維持之100-mL圓底燒瓶中放置TP7-27(4.6g,6.00mmol,1.00當量)、碳載鈀(2g,0.50當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生4.0g(99%)固體狀TC7-27，MS(ES,m/z)：677(M+H)。

TA7-27：向100-mL圓底燒瓶中放置TP7-27(4.8g,6.26mmol,1.00當量)、三氟乙酸(5mL,20.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。用碳酸氫鈉(2mol/L)將溶液之pH值調節至9。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生4.0g(96%)淺黃色油狀TA7-27，MS(ES,m/z)：677(M+H)。

OP7-27：向100-mL圓底燒瓶中放置TA7-27(4.2g,6.30mmol,1.00當量)、TC7-27(4.0g,5.91mmol,1.00當量)、BOP-Cl(3.1g,12.18mmol,1.93當量)、DIEA(1.7g,13.15mmol,2.09當量)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。過濾出固體。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/ 石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生3.5g(42%)白色固體狀OP7-27，MS(ES,m/z)：1326(M+H)。

OA7-27：向100-mL圓底燒瓶中放置OP7-27(3.5g,2.64mmol,1.00當量)、三氟乙酸(5mL,20.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。用碳酸氫鈉(2mol/L)將溶液之pH值調節至9。用3×30mL DCM洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。此產生3.1g(96%)白色固體狀OA7-27，MS(ES,m/z)：1226(M+H)。

OAC7-27：向利用氫吹掃及維持之100-mL圓底燒瓶中放置OC7- 27(3.1g,2.53mmol,1.00當量)、碳載鈀(1.5g,0.50當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生2.7g(94%)白色固體狀OAC7-27，MS(ES,m/z)：1136(M+H)。

7-27：向500-mL圓底燒瓶中放置OAC7-27(2.7g,2.38mmol,1.00當量)、BOP-Cl(2g,7.86mmol,2.00當量)、DIEA(1g,7.74mmol,3.25當量)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。過濾出固體。藉由利用以下條件之Prep-HPLC純化粗製產物：SunFire Prep C18 5um 19*150mm；移動相，水(其含有0.05%三氟乙酸)及CH₃CN；梯度：在8min內87%至90%；流速：20mL/min；檢測器UV波長：254nm。此產生350.1mg(13%)白色固體狀7-27。MS(ES,m/z)：1116.7(經計算，M),1118.0(理論值，M+H)；¹HNMR(300MHz,CD₃OD)：δ 7.26-7.24(m,8H),5.81-5.73(m,2H),5.55-5.43(m,5H),4.88(m,1H),4.06-4.03(m,4H),3.56-3.53(m,4H),3.35-3.08(m,4H),2.95-2.93(m,7H),2.87-2.80(m,7H),1.81-1.37(m,22H),1.07-0.81(m,28H)。

製備實例86：化合物18-19之製備

根據方案40至42製備化合物18-19

實驗細節

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊醯基]氧基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸：向100-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-第三丁基苯基)-1-側氧基丙-2-基酯(1g,1.85mmol,1.00當量)、碳載鈀(200mg)、甲醇(30mL)。向上述混合物中引入氫。在室溫下將所得溶液攪拌1h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生830mg(100%)白色固體狀(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊醯基]氧基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸。MS(ES,m/z)：450(M+H)。

TP18-19：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊醯基]氧基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸(1g,2.22mmol,1.00當量)、(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(760mg,2.34mmol,1.00當量)、二氯甲烷(100mL)。此後在0℃下在攪拌下逐份添加BOP-Cl(1.2g,4.71mmol,2.00當量)並逐滴添加DIEA(603mg,4.67mmol,2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物混合物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生900mg(53%)黃色油狀TP18-19。MS(ES,m/z)：757(M+H)。

TC18-19：向100-mL圓底燒瓶中放置TP18-19(450mg,0.59mmol,1.00當量)、碳載鈀(200mg)及甲醇(40mL)。向上述混合物中引入氫。在室溫下將所得溶液攪拌1h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生420mg(粗製)白色固體狀TC18-19。MS(ES,m/z)：667(M+H)。

TA18-19：向100-mL 3頸圓底燒瓶中放置TP18-19(450mg,0.59mmol,1.00當量)、二噁烷(16mL)，向上述混合物中引入HCl_(g)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。用碳酸氫鈉(飽和)將溶液之pH值調節至8。用3×15mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層並用3×20mL鹽水洗滌。收集有機相並經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。此產生400mg(粗製)黃色油狀TA18-19。MS(ES,m/z)：657(M+H)。

OP18-19：向100-mL 3頸圓底燒瓶中放置TC18-19(406mg,0.61mmol,1.00當量)、TA18-19(400mg,0.61mmol,1.00當量)、二氯甲烷 (25mL)。此後在0℃下在攪拌下逐份添加BOP-Cl(311mg,2.00當量)並逐滴添加DIEA(157.4mg,1.22mmol,2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：3)之矽膠管柱上。此產生460mg(58%)黃色油狀OP18-19。MS(ES,m/z)：1306(M+H)。

OA18-19：向100-mL 3頸圓底燒瓶中放置OP18-19(460mg,0.35mmol,1.00當量)、二噁烷(15mL)。向上述混合物中引入HCl_(g)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。用碳酸氫鈉(飽和)將溶液之pH值調節至8。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層並用3×30mL鹽水洗滌。收集有機相並經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。此產生350mg(82%)黃色油狀OA18-19。MS(ES,m/z)：1206(M+H)。

OAC18-19：向100-mL圓底燒瓶中放置OC18-19(350mg,0.29mmol,1.00當量)、碳載鈀(300mg)及甲醇(30mL)。向上述混合物中引入氫。在室溫下將所得溶液攪拌1h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生300mg(93%)白色固體狀OAC18-19。MS(ES,m/z)：1116(M+H)。

18-19：向500-mL 3頸圓底燒瓶中放置OAC18-19(300mg,0.27mmol,1.00當量)、二氯甲烷(300mL)。此後在0℃下在攪拌下逐份添加BOP-Cl(137.2mg,0.54mmol,2.00當量)並逐滴添加DIEA(69.4mg,0.54mmol,3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。藉由利用以下條件之Prep-HPLC純化粗製產物：管柱，SunFire Prep C18 5um 19*150mm；移動相，水及CH₃CN；梯度：在20min內90%至95%；檢測器，220nm。此產生37.4mg(13%)白色固體狀18-19。MS(ES,m/z)：1096.7(經計算，M),1098.0(理論值，M+H)；¹H-NMR(CD₃OD,300MHz)δ：7.50-7.30(m,4H),7.30-7.21(m,4H),5.90-5.10(m,7H),4.87-4.70(m,1H),3.34-2.80(m,16H),2.50-1.92(m,4H),1.71-1.20(m,40H),1.10-0.80(m,14H)；[α]=-45.82°(T=27.2℃，於MeOH中之C=0.625g/100mL)。

製備實例87：化合物7-18之製備

根據以下方案43至45製備化合物7-18：

實驗細節

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(氧雜環己-4-基)苯基]丙酸向250-mL圓底燒瓶中放置碳載鈀(1.8g)、乙酸乙酯(150mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-側氧基丙-2-基酯(8.8g,15.08mmol,1.00當量)。將燒瓶抽真空並用氮清洗三次，隨後利用氫清洗。在室溫下在氫氣氛下在室溫下將混合物攪拌2h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生7g(粗製)白色固體狀(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(氧雜環己-4-基)苯基]丙酸。MS(ES,m/z)：496(M+H)。

(2S)-4-甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯向50-mL圓底燒瓶中放置二噁烷/HCl(10mL)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(460mg,1.13mmol,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。然後藉由添加10mL NaHCO₃(aq)淬滅反應。用3×20mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層。用3×5mL鹽水洗滌所得混合物。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。此產生340mg(98%)無色油狀(2S)-4-甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：308(M+H)。

TP7-18：向8-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(80mL)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(氧雜環己-4-基)苯基]丙酸(3.8g,7.67mmol,1.00當量)、(2S)-4-甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(2.8g,9.11mmol,1.20當量)。此後在0℃下逐份添加BOP-Cl(3.9g,15.32mmol,2.00當量)。在0℃下在攪拌下向此中逐滴添加DIEA(3g,23.22mmol,3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在200mL DCM中稀釋所得溶液並用50mL×3鹽水洗滌。合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10-1：3)之矽膠管柱上。此產生4.5g(75%)白色固體狀TP7-18。MS(ES,m/z)：785(M+H)。

TC7-18：向TP7-18(1g,1.27mmol,1.00當量)於乙酸乙酯(10mL)中之溶液中放置碳載鈀(200mg)。將燒瓶抽真空並用氮清洗三次，隨後利用氫清洗。將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌1.5h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生880mg(粗製)白色固體狀TC7-18。MS(ES,m/z)：695(M+H)。

TA7-18：向50-mL圓底燒瓶中放置於二噁烷(10mL)中之鹽酸、TP7-18(500mg,0.64mmol,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1.5 h。在真空下濃縮所得混合物。此產生470mg(粗製)無色油狀TA7-18。MS(ES,m/z)：685(M+H)。

OP7-18：在0℃下向TC7-18(440mg,0.63mmol,1.00當量)、TA7-18(433mg,0.63mmol,1.00當量)於二氯甲烷(8mL)中之溶液中逐份放置BOP-Cl(403mg,1.58mmol,2.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DIEA(408mg,3.16mmol,4.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在50mL DCM中稀釋所得溶液並用鹽水10mL×3洗滌。合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5-1：1)之矽膠管柱上。此產生760mg(88%)白色固體狀OP7-18。MS(ES,m/z)：1384(M+Na)。

OC7-18：向OP7-18(760mg,0.56mmol,1.00當量)於乙酸乙酯 (10mL)中之溶液中放置碳載鈀(150mg)。將燒瓶抽真空並用氮清洗三次，隨後利用氫清洗。將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌1.5h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生710mg(100%)白色固體狀OC7-18。MS(ES,m/z)：1262(Ms+H-Boc)。

OAC7-18：向50-mL圓底燒瓶中放置鹽酸/二噁烷(10mL)、OC7-18(710mg,0.56mmol,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。在真空下濃縮所得混合物。此產生678mg(粗製)白色固體狀OAC7-18。MS(ES,m/z)：1172(M+H)。

7-18：在0℃下向OAC7-18(500mg,0.43mmol,1.00當量)於二氯甲烷(40mL)中之溶液逐份添加BOP-Cl(217mg,0.85mmol,2.00當量)。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加DIEA(275mg,2.125mmol,5.00當量)。在50mL DCM中稀釋所得溶液並用鹽水10mL×3洗滌。合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。藉由利用以下條件之急驟製備型HPLC(IntelFlash-1)純化粗製產物：管柱，C18；移動相，在20min內CH₃CN/H₂O=50%增加至CH₃CN/H₂O=80%；檢測器，UV 254nm。此產生294mg(60%)白色固體狀7-18。MS(ES,m/z)：1152.6(經計算，M),1154.0(理論值，M+H)；¹HNMR(300MHz,CD₃OD₃)：δ 7.28-7.22(m,8H),5.73-5.24(m,7H),4.88(m,1H),4.06-4.02(d,J=11.1Hz,4H),3.60-3.52(m,4H),3.33-3.31(m,4H),3.11-2.80(m,14H),2.30-1.91(m,4H),1.80-1.63(m,12H),1.51-1.29(m,17H),0.97-0.82(m,15H)；[α]=-61.3°(T=24.7℃, 於MeOH中之c=0.82g/100mL)。

製備實例88：化合物7-32之製備：

根據以下方案46至48製備化合物7-32。

實驗細節

(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯：向500-mL圓底燒瓶中放置於二噁烷(200mL)中之鹽酸(氣體)、(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(23g,54.56mmol,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。在真空下濃縮所得混合物。此產生26g(粗製)白色固體狀(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：322(M+H)。

TP7-32：向500-mL 3頸圓底燒瓶中放置二氯甲烷(400mL)、(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(14g,43.56mmol,1.00當量)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(氧雜環己-4-基)苯基]丙酸(21.58g,43.54mmol,1.00當量)。此後在0℃下逐份添加BOP-Cl(22g,86.42mmol,2.00當量)。在0℃下在攪拌下向此中逐滴添加DIEA(22g,170.23mmol,4.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10-1：5)之矽膠管柱上。此產生32g(92%)無色油狀TP7-32。MS(ES,m/z)：799(M+H)。

TC7-32：向500-mL圓底燒瓶中放置碳載鈀(3.2g)、乙酸乙酯(300mL)、TP7-32(16g,20.03mmol,1.00當量)。將燒瓶抽真空並用氮清洗三次，隨後利用氫清洗。在室溫下將所得溶液攪拌2h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生14g(99%)白色固體狀TC7-32。MS(ES,m/z)：709(M+H)。

TA7-32：向500-mL圓底燒瓶中放置於二噁烷(300mL)中之鹽酸、TP7-32(16g,20.03mmol,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。此產生15g(粗製)白色固體狀TA7-32。MS(ES,m/z)：699(M+H)。

OP7-32：向500-mL圓底燒瓶中放置二氯甲烷(400mL)、TA7-32(14g,20.03mmol,1.00當量)、TC7-32(13.8g,19.47mmol,1.00當量)。此後在0℃下逐份添加BOP-Cl(10g,39.28mmol,2.00當量)。在0℃下在攪拌下向此中逐滴添加DIEA(10g,77.38mmol,4.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌3h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：10-1：2)之矽膠管柱上。此產生26.7g(96%)灰白色油狀OP7-32。MS(ES,m/z)：1412(M+Na)。

OC7-32：向1-L圓底燒瓶中放置碳載鈀(5g)、乙酸乙酯(500mL),OP7-32(26.7g,19.22mmol,1.00當量)。將燒瓶抽真空並用氮清洗三次，隨後利用氫清洗。在室溫下將所得溶液攪拌2h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生24.8g(99%)白色固體狀OC7-32。MS(ES,m/z)：1300(M+H)。

OAC7-32：向1-L圓底燒瓶中放置鹽酸/二噁烷(500mL)、OC7-32(24.8g,19.09mmol,1.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。此產生24g(粗製)白色固體狀OAC7-32。MS(ES,m/z)：1200(M+H)。

7-32：向1-L圓底燒瓶中放置二氯甲烷(800mL)、OAC7-32(24g,20.02mmol,1.00當量)。此後在0℃下逐份添加BOP-Cl(10g,39.28mmol,2.00當量)。在0℃下在攪拌下向此中逐滴添加DIEA(10g,77.38mmol,4.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由利用以下條件之急驟製備型HPLC(IntelFlash-1)純化粗製產物：管柱，C18矽膠；移動相，在20min內CH₃CN/H₂O=60%增加至CH₃CN/H₂O=90%；檢測器，UV 220nm。此產生14.5g(61%)白色固體狀7-32。MS(ES,m/z)：1180.7(經計算，M),1182.0(理論值，M+H)；¹H NMR：(300MHz,CDCl₃,ppm)：δ 7.22-7.09(m,8H),5.77-5.31(m,8H),4.75-4.65(m,1H),4.11-4.07(m,4H),3.57-3.50(m,4H),3.18-3.0(m,6H),2.83-2.72(m,12H),2.4-1.7(m,15H),1.52-0.78(m,40H)；[α]=-53.26°(T=27.2℃，於MeOH中之c=0.52g/100mL)。

製備實例89：化合物5-32之製備

根據顯示於以下方案49至51中之製程製備化合物5-32。

方案49

實驗細節

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸：向250-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-基酯(3g,5.25mmol,1.00當量)、Pd/C(500mg)、甲醇(80mL)。向上述混合物中引入氫。在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生2g(77%)白色固體狀(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸。MS(ES,m/z)：496(M+H)。

(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯：向250-mL圓底燒瓶中放置(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4,4-二甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(3g,7.12mmol,1.00當量)、二氯甲烷(80mL)。向上述混合物中引入HCl(氣體)。在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。用碳酸氫鈉(飽和)將溶液之pH值調節至8。用3×70mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層並用3×100mL鹽水洗滌。收集有機相並經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。此產生2.1g(92%)黃色油狀(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯。MS(ES,m/z)：322(M+H)。

TP5-32：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(2g,4.04mmol,1.00當量)、(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯(1.3g,4.04mmol,1.00當量)、二氯甲烷(100mL)。此後在攪拌下在0℃下逐份添加BOP-Cl(2.1g,8.25mmol,2.00當量)。在0℃下在攪拌下向此中逐滴添加DIEA(1.1g,8.51mmol,2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物混合物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生1.4g(43%)黃色油狀TP5-32。MS(ES,m/z)：799(M+H)。

TC5-32：向100-mL圓底燒瓶中放置TP5-32(700mg,0.88mmol, 1.00當量)、碳載鈀(120mg)、甲醇(30mL)。向上述混合物中引入氫。在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。在真空下濃縮所得混合物。此產生610mg(98%)白色固體狀TC5-32。MS(ES,m/z)：709(M+H)。

TA5-32：向100-mL圓底燒瓶中放置TP5-32(700mg,0.88mmol,1.00當量)、二氯甲烷(35mL)。向上述混合物中引入HCl(氣體)。在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。用碳酸氫鈉(飽和)將溶液之pH值調節至8。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層並用3×30mL鹽水洗滌。收集有機相並經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。此產生600mg(98%)黃色油狀TA5-32。MS(ES,m/z)：699(M+H)。

OP5-32：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置TA5-32(600mg,0.86mmol,1.00當量)、TC5-32(609mg,0.86mmol,1.00當量)、二氯甲烷 (80mL)。此後在攪拌下在0℃下逐份添加BOP-Cl(439mg,1.72mmol,2.00當量)。在0℃下在攪拌下向此中逐滴添加DIEA(222mg,1.72mmol,2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：2)之矽膠管柱上。此產生830mg(70%)黃色油狀OP5-32。MS(ES,m/z)：1390(M+H)。

OA5-32：向100-mL圓底燒瓶中放置OP5-32(830mg,0.60mmol,1.00當量)、二氯甲烷(50mL)。向上述混合物中引入H₂(氣體)。在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。用碳酸氫鈉(飽和)將溶液之pH值調節至8。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液並合併有機層。用3×30mL鹽水洗滌有機相並經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此產生700mg(91%)黃色油狀OA5-32。MS(ES,m/z)：1290(M+H)。

OAC5-32：向100-mL圓底燒瓶中放置OA5-32(700mg,0.54mmol,1.00當量)、碳載鈀(150mg)、甲醇(40mL)。向上述混合物中引入H₂(氣體)。在室溫下將所得溶液攪拌1.5h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生600mg(92%)白色固體狀OAC5-32。MS(ES,m/z)：1200(M+H)。

5-32：向250-mL 3頸圓底燒瓶中放置產物OAC5-32(600mg,0.50mmol,1.00當量)、二氯甲烷(120mL)。此後在攪拌下在0℃下逐份添加BOP-Cl(255mg,1.00mmol,2.00當量)。在0℃下在攪拌下向此中逐滴添加DIEA(129mg,1.00mmol,2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。藉由利用以下條件之Prep-HPLC純化粗製產物：管柱，SunFire Prep C18 5um 19*150mm；移動相，水及CH₃CN；梯度：在20min內90%至95%；檢測器，220nm。此產生350mg(59%)白色固體狀5-32。MS(ES,m/z)：1180.5(經計算，M),1181.5(理論值，M+H)；¹HNMR(300MHz,CD₃OD)：δ 7.48-7.40(m,4H),7.29-7.22(m,4H),5.68-4.89(m,8H),3.34-2.82(m,16H),2.30-1.70(m,8H),1.60-1.10(m,18H),1.05-1.02(m,2H),0.99-0.80(m,16H)；[α]=-34.64°,T=27.2℃，於MeOH中之c=1.085g/100mL。

製備實例90：化合物18-32

根據闡述於以下方案52至54中之製程製備化合物18-32。

實驗細節

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸向(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-3-(4-第三丁基苯基)-1-側氧基丙-2-基酯(15g,26.90mmol,1.00當量)於甲醇(150mL)中之溶液中添加碳載鈀(1.5g,0.10當量)。將燒瓶抽真空並用氮清洗三次，隨後利用氫清洗。在室溫下將所得溶液攪拌2h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生12.0g(95%)白色固體狀(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸。MS(ES,m/z)：488(M+H)。

TP18-32：在0℃下向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之500-mL 3頸圓底燒瓶中放置(2R)-2-[[(2S)-2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基]氧基]-3-(4-第三丁基苯基)丙酸(12g,25.66mmol,1.00當量)於二氯甲烷(150mL)中之溶液、(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基胺基)戊酸(2R)-1-(苄基氧基)-1-側氧基丙-2-基酯鹽酸鹽(9.13g,25.51mmol,1.00當量)、BOP-Cl(13.0g,51.07mmol,2.00當量)、DIEA(6.6g,51.07mmol,2.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：100至1：10)之矽膠管柱上。此產生17.14g(87%)白色固體狀TP18-32。MS(ES,m/z)：771(M+H)。

TA18-32：向500-mL 3頸圓底燒瓶中放置TP18-32(9.57g,12.41mmol,1.00當量)於鹽酸(氣體)二噁烷(200mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌30min。在真空下濃縮所得混合物。此產生9.22g(粗製)白色固體狀TA18-32。MS(ES,m/z)：671(M+H)。

TC18-32：向TP18-32(9.57g,12.41mmol,1.00當量)於甲醇(100mL)中之溶液中添加碳載鈀(957mg,0.10當量)。將燒瓶抽真空並用氮清洗三次，隨後利用氫清洗。在室溫下將所得溶液攪拌2h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生8.33g(99%)白色固體狀TC18-32。 MS(ES,m/z)：681(M+H)。

OP18-32：在0℃下向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之500-mL 3頸圓底燒瓶中放置TA18-32(8.54g,12.07mmol,1.00當量)於二氯甲烷(150mL)中之溶液、TC18-32(8.23g,12.09mmol,1.00當量)、BOP-Cl(6.15g,24.16mmol,2.00當量)、DIEA(3.12g,24.14mmol,2.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：50至1：10)之矽膠管柱上。此產生13.0g(81%)白色固體狀OP18-32。MS(ES,m/z)：1356(M+Na)。

OC18-32：向OP18-32(13g,9.75mmol,1.00當量)於甲醇(150mL)中之溶液添加碳載鈀(1.3g,0.10當量)。將燒瓶抽真空並用氮清洗三次，隨後利用氫清洗。在室溫下將所得溶液攪拌2h。藉由過濾收集固體。在真空下濃縮所得混合物。此產生11.52g(95%)白色固體狀OC18-32。MS(ES,m/z)：1266(M+Na)。

OAC18-32：向OC18-32(11.52g,9.27mmol,1.00當量)於二氯甲烷(150mL)中之溶液中添加於二噁烷中之鹽酸(氣體)。在室溫下將所得溶液攪拌30min。在真空下濃縮所得混合物。此產生10.1g(95%)白色固體狀OAC18-32。MS(ES,m/z)：1144(M+H)。

18-32：在0℃下向利用惰性氮氣氛吹掃及維持之500-mL 3頸圓底燒瓶中放置OAC18-32(10.1g,8.84mmol,1.00當量)於二氯甲烷(150mL)中之溶液、BOP-Cl(4.5g,17.68mmol,2.00當量)、DIEA(2.3g,17.80mmol,2.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1：100至1：20)之矽膠管柱上。此產生5.452g(55%)白色固體狀18-32。MS(ES,m/z)：1124.7(經計算，M),1126.0(理論值，M+H)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.33-7.27(m,4H),7.18-7.14(m,4H),5.80-5.75(m,1H),5.70-5.55(m,1H),5.49-5.29(m,5H),5.20-5.10(m,1H),4.72-4.60(m,1H),3.16-3.03(m,6H),2.98-2.60(m,10H),2.26-2.15(m,2H),1.95-1.87(m,4H),1.51-0.70(m,56H)；[α]=-37°(T=27.2℃，於MeOH中之c=1.0g/100mL)。

除實例83至90中所闡述之本發明酯肽化合物以外，根據闡述於該等實例中之合成程序製備顯示於下表113中之其他編號之化合物(該等闡述於上表2至112中，其中R’、R”、R'''及R''''各自為甲基)，唯選擇具有期望官能基之不同二聚體化合物(例如二聚體D1至D57)來製備期望酯肽化合物除外。繼而自所需要之單體化合物(例如單體化合物M1至M49)製備所選二聚體。熟習此項技術者將瞭解使用此方法，可使用其他單體及二聚體組份製備本發明之其他酯肽化合物。

顯示於上表113中之LCMS數據係在多個儀器上獲取的並使用不同軟體進行分析。因此，一些數據點已經自動舍入/截斷以展現單同位素且一些數據點正顯示質量缺陷。

生物活性實例

方法A：測試化合物抵抗撚轉胃蟲之活性之篩選方法。

將二十隻L1撚轉胃蟲幼蟲添加至微孔板之孔中，該等孔含有於DMSO中之營養培養基及測試化合物。在第4天進行分析以確定幼蟲之發育程度。暴露於單獨DMSO之幼蟲用作對照。以MIC₉₀及/或EC₅₀格式評估化合物之效能。當在第4天時間點評價時，化合物2-3、2-4、2-15、3-20、3-26、3-27、3-31、4-20、4-27、6-3、6-7、6-24、6-26、6-33、6-39、7-38、7-49、7-50、10-18、11-18、15-27、16-27、18-19及23-27展現介於1.0μM與10μM之間之中值MIC₉₀值，化合物2-16、2-20、33-18、4-26、4-31、5-27、6-20、6-32、7-42、26-27、27-27、35-27及36-18展現介於0.1μM與1.0μM之間之中值MIC₉₀值，且化合物2-18、30-18及30-27展現小於0.1μM之中值MIC₉₀值。作為比較，在此分析中PF1022A及艾莫德斯展現介於1μM與0.1μM之間之中值MIC₉₀值。當在第4天時間點評價時，化合物6-16、6-42、6-45、7-18、7-27、7-40、7-45、18-18、18-32、32-27、35-32及37-18展現介於1.0μM與10μM之間之中值EC₅₀值，化合物3-18、4-18、5-32、6-18、6-44、7-31、7-37及30-32展現介於0.1μM與1.0μM之間之中值EC₅₀值，且化合物7-32、7-44、31-18、31-27及35-18展現小於0.1μM之中值EC₅₀值。作為比較，在此分析中艾莫德斯展現介於1μM與0.1 μM之間之中值EC₅₀值。

方法B：測試化合物抵抗犬心絲蟲之微絲蚴之活性之篩選方法。

將犬心絲蟲之微絲蚴添加至含有於DMSO中之緩衝液及測試化合物之微孔板之孔中。在72小時進行評價以確定微絲蚴之存活。暴露於單獨DMSO之微絲蚴用作對照。化合物3-6、3-7、3-19、3-26、6-18、6-19、6-26、6-36、6-37、6-38、6-40、6-41、6-43、6-45、6-46、7-41、-19、9-27、10-27、13-18、14-27、18-6、19-18、19-27、21-27、24-18、24-27及32-32展現介於1μM與10μM之間之中值EC₅₀值，化合物2-10、3-8、4-19、4-32、5-32、6-3、6-6、6-7、6-8、6-20、6-24、6-33、6-39、6-42、7-38、7-46、7-49、7-50、9-6、9-18、10-18、11-27、20-27、22-27、25-8、28-27、32-27、35-32、37-18及38-18展現介於0.1μM及1.0μM之間之中值EC₅₀值，且化合物2-3、2-4、2-6、2-8、2-15、2-16、2-18、2-20、3-18、3-20、3-27、3-31、4-18、4-20、4-26、4-27、4-31、5-27、6-16、6-18、6-32、6-44、7-18、7-27、7-31、7-32、7-37、7-40、7-42、7-44、7-45、11-18、15-27、16-27、18-18、18-19、18-32、23-27、25-6、26-27、27-27、30-18、30-27、30-32、31-18、31-27、32-18、35-18及36-18展現小於0.1μM之中值EC₅₀值。作為比較，在此分析中艾莫德斯展現介於1μM與0.1μM之間之中值EC₅₀值且PF1022A展現小於0.1μM之中值EC₅₀值。

方法C：測試在攝取後化合物抵抗跳蚤之活性之篩選方法。

用10隻貓櫛頭蚤成蟲填充圓柱體測試容器。在一端用自密封撓性膜封閉合圓柱體孔並將其置於測試容器之頂部，此一位置使得跳蚤可刺破該膜並以圓柱體之內容物為食物。然後將測試化合物溶液吸量至牛血中並將其添加至孔中。將具有貓櫛頭蚤之容器部分保持在20-22℃及40-60%相對濕度下，同時將含有經處理血液之孔部分保持在37℃及40-60%相對濕度下。在與未經治療之對照比較之後的72小時實施評價。化合物6-7、6-8、6-16、6-19、6-20、7-27、7-32及7-42均展現10-50ppm之平均EC₅₀值。化合物3-18、4-26、5-27、6-32、6-39、6-41、27-27、30-27及36-18均展現50-200ppm之平均EC₅₀值。作為比較，艾莫德斯展現10-50ppm之平均EC₅₀值。

方法D：評估化合物在活體內抵抗犬心絲蟲(Dirofilaria immits)之效能之篩選方法。

測試比格犬(Beagle dog)之微絲蚴及惡絲蟲抗原且該等犬在納入該研究中之前接受全面體檢。在第-30天或第-29天用50隻感染性第三階段犬心絲蟲幼蟲對每隻狗進行接種(在研究1或2中分別使用具有降低之巨環內酯(包括伊維菌素)敏感性之分離物(R)或彼等對標準劑量下之巨環內酯敏感者(S))。在第90天收集之血液上實施之抗原測試證實動物在所誘導感染之前並未暴露於犬心絲蟲。

在研究1中，基於下降之第-14天至第-7天之體重形成五個區(每區四隻狗)。在各區內，藉由抽籤將狗隨機分配至五個治療組中之一者中，並利用伊維菌素及本發明化合物之口服溶液以如下表114之每月投藥間隔以每月間隔對其進行五次經口治療。

在研究2中，基於下降之第-3天至第0天之體重形成兩個區(每區四隻狗)。在各區內，藉由抽籤將狗隨機分配至兩個治療組中之一者中，並利用本發明化合物之口服溶液以兩個劑量及兩個不同的投藥間隔對其進行治療：使用3個每月劑量加驗屍前1天之1個劑量，或使用如下表41中所闡述之5個每月投藥間隔。

在第150天或第155天(分別研究1及2)對所有動物實施人道安樂死，且針對個別狗之寄生蟲回收率及活犬心絲蟲計數實施驗屍。治療組之效能百分比列示於表114中。

在1號研究中，與伊維菌素(在6μg/kg下)組合經口投與來自本發明之化合物(在1.0mg/kg或2.5mg/kg下)(呈溶液形式)達5個每月劑量可提供抵抗犬心絲蟲R分離物誘導之感染之100%效能。艾莫德斯在以相同方式(呈在2.5mg/kg w/6μg/kg伊維菌素下之溶液形式)投與時可提供98.8%效能。

在2號研究中，經口投與來自本發明之化合物7-18(在2.5mg/kg或0.5mg/kg下)(呈溶液形式)分別達4個或5個劑量可提供抵抗犬心絲蟲S分離物誘導之感染之100%效能。

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儘管已如此詳細地闡述本發明之較佳實施例，但應瞭解，由上述段落所定義之本發明並不限於上文說明中所述之具體細節，因為可對其實施許多明顯修改而不背離本發明之精神或範圍。

Claims

一種式(I)之環狀酯肽化合物，或其醫藥上或獸醫上可接受之鹽，其中：Cy¹及Cy²獨立地係芳基、碳環、雜芳基或雜環基，其視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂；R⁵及R⁶獨立地係氫、烷基、鹵烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基或基團-CH₂C(O)NHCH₂CF₃；或R⁵及R⁶與其所鍵結之原子一起形成C₃-C₆環狀基團；R’、R”、R'''及R''''各自獨立地係氫或C₁-C₃烷基；R^a及R^b獨立地係氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；且(a)R¹係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R²、R³及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(b)R²係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹、R³及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(c)R³係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹、R²及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(d)R⁴係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹、R²及R³各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(e)R¹及R²各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R³及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(f)R¹及R³各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R²及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(g)R¹及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R²及R³各自獨立地係C₁-C₈烷基；或 (h)R²及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹及R³各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(i)R²及R³各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(j)R³及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹及R²各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(k)R¹、R²及R³各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R⁴係C₁-C₈烷基；或(l)R²、R³及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹係C₁-C₈烷基；或(m)R¹、R³及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R²係C₁-C₈烷基；或(n)R¹、R²及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基及烷基胺基、二烷基胺基；且R³係C₁-C₈烷基；或(o)R¹、R²、R³及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。
如請求項1之驅蟲環狀酯肽，其中(f)R¹及R³各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R²及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(h)R²及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹及R³各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(e)R¹及R²各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R³及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(g)R¹及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R²及R³各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(i)R²及R³各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或 (j)R³及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹及R²各自獨立地係C₁-C₈烷基。
如請求項1之驅蟲環狀酯肽，其中(a)R¹係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R²、R³及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(b)R²係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹、R³及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(c)R³係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹、R²及R⁴各自獨立地係C₁-C₈烷基；或(d)R⁴係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈ 烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹、R²及R³各自獨立地係C₁-C₈烷基。
如請求項1之驅蟲環狀酯肽，其中(k)R¹、R²及R³各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R⁴係C₁-C₈烷基；或(l)R²、R³及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R¹係C₁-C₈烷基；或(m)R¹、R³及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；且R²係C₁-C₈烷基；或(n)R¹、R²及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基及烷基胺基、二烷基胺基；且R³係C₁-C₈烷基。
如請求項1之驅蟲環狀酯肽，其中(o)R¹、R²、R³及R⁴各自獨立地係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之C₁-C₈烷基：芳基、雜芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷氧基烷氧基、側氧基、氰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基。
如請求項1之驅蟲環狀酯肽，其中R¹、R²、R³及R⁴中之至少一者係經鹵素取代之C₁-C₈烷基。
如請求項6之驅蟲環狀酯肽，其中R¹、R²、R³及R⁴中之一者係經鹵素取代之C₁-C₈烷基。
如請求項6之驅蟲環狀酯肽，其中R¹、R²、R³及R⁴中之兩者係經鹵素取代之C₁-C₈烷基。
如請求項6之驅蟲環狀酯肽，其中R¹、R²、R³及R⁴中之三者係經鹵素取代之C₁-C₈烷基。
如請求項6之驅蟲環狀酯肽，其中R¹、R²、R³及R⁴中之每一者係經鹵素取代之C₁-C₈烷基。
如請求項8之驅蟲環狀酯肽，其中R¹及R³係經鹵素取代之C₁-C₈烷基。
如請求項8之驅蟲環狀酯肽，其中R²及R⁴係經鹵素取代之C₁-C₈烷基。
如請求項6至12中任一項之驅蟲環狀酯肽，其中鹵素係氟。
如請求項1之驅蟲環狀酯肽，其中R¹、R²、R³及R⁴係G-1：其中R^1A、R^1B、R^1C、R^1D及R^1E獨立地係氫、鹵素、氰基、羥基、胺基、C_1-3烷基胺基、C_1-3鹵烷基胺基、C_1-3二烷基胺基、C_1-3二鹵烷基胺基、C_1-3烷基、C_1-3鹵烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3鹵烷氧基、C_1-3烷硫基或C_1-3鹵烷硫基。
如請求項14之驅蟲環狀酯肽，其中：R^1A、R^1B、R^1C獨立地係甲基、三氟甲基或氟；且R^1D及R^1E獨立地係氫、甲基或氟。
如請求項15之驅蟲環狀酯肽，其中R^1A係氟；且R^1D及R^1E係氫。
如請求項15之驅蟲環狀酯肽，其中：R^1A、R^1B、R^1C獨立地係甲基或氟；且R^1D及R^1E獨立地係氫或氟。
如請求項1之驅蟲環狀酯肽，其中R¹、R²、R³及R⁴係CH₂F、CHF₂、CF₃。
如請求項1至12及14至18中任一項之驅蟲環狀酯肽，其中Cy¹及Cy²獨立地係苯基、5員或6員雜芳基，其視情況經以下各項取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R₅R₆NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-雜環基或-S-雜環基，其中每一環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R₅R₆NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂。
如請求項19之驅蟲環狀酯肽，其中Cy¹及Cy²獨立地係苯基、5員或6員雜芳基，其經以下各項取代：鹵素、-CN、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、R⁵R⁶NC(O)-及雜環基。
如請求項20之驅蟲環狀酯肽，其中Cy¹及Cy²獨立地係苯基、5員或6員雜芳基，其經以下各項取代：雜環基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
如請求項21之驅蟲環狀酯肽，其中Cy¹及Cy²獨立地係苯基、5員或吡啶基，其經以下各項取代：嗎啉基、四氫吡喃基、四唑基或-S-四唑基。
如請求項20之驅蟲環狀酯肽，其中Cy¹及Cy²獨立地係獨立地視情況經R⁵R⁶NC(O)-取代之苯基、噻吩基、噁唑基、異噻唑基、1,3-4-噻二唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，其中R⁵及R⁶獨立地係氫、-CH₂C(O)NHCH₂CF₃或R⁵及R⁶與其所鍵結之氮原子一起形成C₃-C₆環狀胺。
如請求項1之驅蟲環狀酯肽，其中Cy¹及Cy²獨立地係R1至R8：其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及Y⁹各自獨立地係C、CH或N；且X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及X⁷獨立地係氫、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中每一環烷基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基獨立地取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及-NO₂。
如請求項24之驅蟲環狀酯肽，其中X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及X⁷獨立地係氫、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、硫代醯胺基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基。
如請求項24之驅蟲環狀酯肽，其中X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及X⁷獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基。
如請求項24之驅蟲環狀酯肽，其中X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及X⁷獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃或CF₂CF₃。
如請求項24之驅蟲環狀酯肽，其中X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及X⁷獨立地係氫、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、-OCH₂CF₃、-OCHFCF₃、-OCF₂CF₃、甲硫基、三氟甲硫基、-SCH₂CF₃、-SCHFCF₃或-SCF₂CF₃。
一種驅蟲獸醫組合物，其包含如請求項1之驅蟲環狀酯肽或其醫藥上或獸醫上可接受之鹽以及獸醫上可接受之載劑。
一種驅蟲獸醫組合物，其包含如請求項1之驅蟲環狀酯肽或其醫藥上或獸醫上可接受之鹽以及另一殺寄生蟲活性劑及獸醫上可接受之載劑。
一種治療或預防動物之寄生蟲感染或侵擾之方法，其包含向該動物投與殺寄生蟲上有效量之如請求項1之驅蟲環狀酯肽。
一種如請求項1之驅蟲環狀酯肽之用途，其用於治療或預防動物之寄生蟲感染或寄生蟲侵擾。
一種如請求項1之驅蟲環狀酯肽之用途，其用於製造用以治療或預防動物體內或體表之寄生蟲感染或寄生蟲侵擾之藥劑。