CN114920669A - 一种n-甲基-n-苄氧羰基-l-天门冬氨酸（4-叔丁酯）二环己胺盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N‑甲基‑N‑苄氧羰基‑L‑天门冬氨酸（4‑叔丁酯）二环己胺盐的合成方法。主要解决现有合成方法中产品消旋以及容易引起氢爆的技术问题。本发明经四步合成，第一步，碳酸铯加入到原料A的N,N‑二甲基甲酰胺溶液中，然后加入碘甲烷，得到化合物1；第二步，化合物1经氢氧化锂水解得到化合物2；第三步，化合物2溶于乙酸乙酯，加入(1R，2S)‑2‑氨基‑1，2‑二苯基乙醇成盐，测得ee大于99.0%，再酸化得到纯品化合物3；第四步，化合物3与二环己胺成盐得到最终产物化合物4。
Description
技术领域
本发明涉及到N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸（4-叔丁酯）二环己胺盐（CAS：200341-08-8）的合成方法。
背景技术
N-甲基氨基酸是多肽药物的重要原料，具有抗病毒，抗菌，抗肿瘤等生物学活性，广泛存在于天然肽中，在多肽生物制药中具有重要应用。N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸 （4-叔丁酯）作为一种非常重要的天然氨基酸衍生物，是合成多肽药物重要手性中间体。
迄今为止关于其合成方法比较少。文献Suzuki（the Journal of Antibiotics2001,Vol. 54 No.1）的合成路线报道以Cbz-L-天门冬氨酸 （4-叔丁酯）为原料，在NaH条件下，与碘甲烷反应得到N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸 （4-叔丁酯）。该合成路线反应使用到NaH，反应中产生氢气极易危险，不利于工业化生产放大。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸（4-叔丁酯）二环己胺盐的合成方法，主要解决现有合成方法中产品消旋以及容易引起氢爆的技术问题，并采用简单，易得的原料和通过化学拆分的方法获得高手性纯度的产物。
本发明的技术方案为：一种N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸（4-叔丁酯）二环己胺盐的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，原料A溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸铯，然后搅拌加入碘甲烷，得到化合物1；第二步，化合物1与氢氧化锂反应，水解得到化合物2；第三步，化合物2溶于乙酸乙酯，加入(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇成盐，测得ee大于99.0%，再酸化得到纯品化合物3；第四步，化合物3与二环己胺成盐得到化合物4。
合成线路如下：
上述反应中，步骤1反应温度为15-35℃，优选反应温度为25℃，反应时间20 h；步骤2反应温度为-10-15℃，优选反应温度为0℃；步骤3反应液用1N盐酸酸化；步骤4反应温度为20-40℃，优选反应温度为30℃。
本发明的优点是：所用试剂便宜，反应条件简单,合成方法对环境友好；研究中发现氨基上甲基时所得的中间体部分消旋，通过产品与手性胺成盐进行拆分，得到光学纯的手性产品，达到ee>99.0%。
附图说明
图1为本发明化合物1氢谱图。
图2为本发明产物氢谱图。
图3为本发明产物的消旋体的手性谱图。
图4为本发明产物手性谱图。
具体实施方式
实施例1：
步骤1：
向5 L三口烧瓶中依次加入原料A（500.0 g, 1.21 mol）和DMF（2.5 L），搅拌溶清，加入碳酸铯（985.6 g, 3.03 mol），然后冰水冷却至20 ℃以下，滴加碘甲烷（905.5 g,6.05 mol），滴加完25℃搅拌反应20 h。加入冰水，EA萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色油状物化合物 1（480 g, 1.12 mol, ee:91%,收率:92.7%），直接用于下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.35-7.22 (m, 10H), 5.20-4.82 (m, 5H),3.01 (m,1H), 2.95 (m,3H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。氢谱见图1。
步骤2：
化合物 1（480 g, 1.12 mol）溶于THF（3 L）和水（1 L），冰水冷却至0℃，滴加入氢氧化锂 (62.7 g 2.24 mol) 水溶液（0.5 L）,维持0℃搅拌反应0.5 h，点板分析无原料。1N盐酸酸化至pH等于2，乙酸乙酯萃取（2 L x 2），合并有几相，饱和盐水（2 L ）洗涤3次，干燥，旋干,柱层析（PE/EA=1:1）得到无色油状物化合物 2（280 g, 0.83 mol, 收率：74.2%）。
步骤3：
化合物 2（280 g, 0.83 mol）溶于乙酸乙酯 （1.5 L）中，加入(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇（168.3 g, 0.79 mol），搅拌5小时。过滤，固体用EA（1 L）加热回流，冷却过滤。所得白色固体溶于DCM（1 L），小心滴加1N盐酸酸化至pH等于2，分液，水相DCM（1 L）提取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到无色油状物化合物3（218.0 g, 0.65 mol, 收率:77.8 %，ee:99.4%）。
步骤4：
化合物 3 (200.0 g, 0.59 mol) 溶于异丙醚(3 L)中，升温到30℃，滴加二环己胺（106.8 g, 0.59 mol）,搅拌2 小时，过滤得到白色固体化合物4（282 g, 0.54 mol, 收率:91.5 %，ee:99.4%）。
产物氢谱见图2，手性图谱见图4，产物的消旋体的手性谱图见图3。
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3, ppm): δ 9.10 (br,1H), 7.35-7.33 (m, 5H),5.04 (m, 2H), 4.66-4.57 (m,1H), 2.95 (m,1H), 2.80 (m,1H), 2.73 (d, J=8.0 Hz,1H), 2.38 (m, 1H),1.95(m,4H),1.70(m,4H), 1.59(m,1H),1.32 (s,9H),1.30-1.20 (m,8H),1.09(m,2H)。
实施例2，步骤1反应温度为15 ℃；步骤2反应温度为-10 ℃；步骤4反应温度为20℃，其余同实施例1。
实施例3，步骤1反应温度为35℃；步骤2反应温度为15℃；步骤4反应温度为40 ℃，其余同实施例1。
Claims (5)
1.一种N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸（4-叔丁酯）二环己胺盐的合成方法, 其特征是：包括以下步骤：第一步，原料A溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸铯，然后搅拌加入碘甲烷，得到化合物1；第二步，化合物1与氢氧化锂反应，水解得到化合物2；第三步，化合物2溶于乙酸乙酯，加入(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇成盐，再酸化得到纯品化合物3；第四步，化合物3与二环己胺成盐得到最终产物化合物4；合成线路如下：
2.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸（4-叔丁酯）二环己胺盐的合成方法，其特征是：第一步反应温度为15-35℃，反应时间20 h。
3.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸（4-叔丁酯）二环己胺盐的合成方法，其特征是：第二步反应温度为-10-15℃。
4.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸（4-叔丁酯）二环己胺盐的合成方法，其特征是：第三步所述酸化是反应液用1N盐酸酸化。
5.根据权利要求1所述的一种N-甲基-N-苄氧羰基-L-天门冬氨酸（4-叔丁酯）二环己胺盐的合成方法，其特征是：第四步成盐温度为20-40℃。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20220819 |