TR201902435T4 - DGAT1 inhibitör içeren farmasötik bileşimler. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, a) formülün (I) bileşiğinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarını, b) yağlayıcı özellikleri olan bir veya daha fazla, örneğin 1, 2 veya 3 sürfaktan; c) dağıtıcı özellikleri olan bir veya daha fazla, örneğin 1, 2 veya 3 kuru bağlayıcı; d) bir veya daha fazla, örneğin 1, 2 veya 3 dolgu maddesi ve e) bir veya daha fazla, örneğin 1, 2 veya 3 dağıtıcı madde içeren bir farmasötik bileşim ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME DGAT1 inhibit'ör içeren farmasötik bilesimler Bulus sahasi Mevcut bulus, uygun bir tasiyici içinde aktif içerik maddesi olarak (4-{4-[5-(6-trifl0r0metil- piridin-3-ilamino)-piridin-2-iI]-feniI}-siklohekziI)-asetik asidi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, `örnegin bunun sodyum tuzunu içeren farmas'otik bilesimler ile ilgilidir. Mevcut bulus ayni zamanda bunlarin hazirlanisina yönelik prosesler ve bunlarin ilaç olarak kullanimi ile ilgilidir. bilesik (4-{4-[5-(6-triflor0metil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-feniI}-sikl0hekzil)-asetik asit içeren Ornek 5-1'de oldugu gibi DGAT1 inhibitörleri olarak bilesiklerin bir türü: ve bunun sodyum tuzu inflamatuvar durumlar, obezite, diyabet ve ilgili metabolik bozukluklar gibi bir durumun veya bozuklugun tedavisinde kullanilabilir.

Bu tür farmasötik ajanlarin oral yol ile uygulanmasi, parenteral uygulamaya tercih edilir, bunun nedeni bunun hastalarin kendisi tarafindan uygulanmasina olanak saglamasi ancak parenteral formülasyonlarin çogu durumda bir doktor veya paramedikal personel tarafindan uygulanmasinin gerekmesidir. Ayni zamanda üretilen ve bir hastaya verilen dozaj birimlerinin ayri dozaj birimleri arasinda etkin maddenin miktarinda yüksek derecede üniformiteye sahip olmasi önemlidir. Ayrica formülasyonun iyi bir çözünme profiline ve birimden birime minimum degisiklik ile en uygun in vivo ilaç salimi profiline sahip olmasi gerekir. yaglayici özelligi olan sürfaktanlar, dagitici özellikleri olan kuru baglayicilar, dolgu maddeleri veya dagiticilar veya yaglayici maddeler gibi birkaç eksipiyani içeren herhangi bir belirli farmasötik bilesimi, özellikle bilesik (4-{4-[5-(6-triflor0metiI-piridin-3- ilamino)-piridin-2-iI]-feniI}-siklohekziI)-asetik asidin sodyum tuzunu açiklamaz ve bunun yerine bu baglamda tamamen jenerik olarak kalir. bilesik (4-{4-[5-(6-triflor0metiI-piridin-3-ilamin0)-piridin-2-iI]-feniI}-sikl0hekziI)-asetik asidin sodyum tuzunun tablet formülasyonlarini açiklar: Formülün (I) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, özellikle bunun sodyum tuzu, bunun fizikokimyasal özellikleri nedeniyle formüle edilmesi zor olan bir etkin maddedir. Ozellikle formülün (II) bilesigi olarak yukarida gösterilen formülün (I) bilesiginin sodyum tuzu higroskopiktir, zayif çözünürlüktedir ve %95 bagil nemde yüksek nem alimi ile yüksek derecede geçirgendir. Bu ayni zamanda yapi olarak plakaya benzer, oldukça yumusak ve yapiskandir. Bu ayni zamanda zayif akis özellikleri gösterir.

Etkin maddenin bu özellikleri, uygun bir sertlik araligina sahip olan farmasötik bilesimin bir tablet formuna yönelik gerekli olan sikistirma kuvvetine karsi koymak üzere uygun olabilen formülün (II) bilesigini içeren formülasyonlarin gelistirilmesini özellikle sorunlu hale getirir.

Ayrica iyi akiskanlik, güvenli ve saglam bir sekilde sikistirma davranisi (örnegin tablet sikistirmasi sirasinda sifir yapisma), ufalanirlik ve/veya çözünme hizi gibi istenen gerekli özellikleri olan tabletler formunda formülün (II) bilesiginin oral formülasyonlarinin yapilmasi kolay degildir.

Buna göre formülün (II) bilesiginin özellikleri ile ilgili olarak yukaridaki sorunlari çözen uygun ve saglam bir galenik formülasyona yönelik bir ihtiyaç mevcuttur.

Gelisim süreci sirasinda bu tür bir formülasyonun elde edilmesinin zor oldugu form'ulasyonlari, proses parametrelerine karsi oldukça duyarlidir. Farkli sertliklerde sikistirmanin çok farkli çözünme profillerine neden oldugu bulunmustur. Bu nedenle bunun ilacin in vivo yararlanimi üzerine 'Önemli bir etkiye sahip olmasi nedeniyle formülasyonun ilaç saliminin tabletten tablete degismesinin azaltilmasi gereklidir. Ayni zamanda proses parametrelerine karsi daha dayanikli olabilen ve formülün (II) bilesigi ile iliskili önemli sorunlardan birini, diger bir ifadeyle yapiskanligini önleyebilen bir formülasyonun gelistirilmesi gerekli olmustur.

Bulusun kisa açiklamasi Sasirtici bir sekilde spesifik eksipiyanlarin bir kombinasyonunun kullanilmasinin, özellikle yukarida tanimlanan sorunlari çözen, sikistirilmis tabletler formunda olan farmasötik bilesimlerin hazirlanisina olanak sagladigi bulunmustur.

Bu nedenle bulus, asagidaki unsurlari içeren opsiyonel film kaplamasi olan bir tablet formunda farmasotik bilesim saglar a) formülün (I) trans-(4-{4-[5-(6-triflorometiI-piridin-3-ilamino)-piridin-2-iI]-fenil}- siklohekziI)-asetik asit bilesiginin sodyum tuzunun terapötik olarak etkili bir miktari, b) yaglayici özellikleri olan sürfaktan olarak sodyum Ioril sülfat, burada söz konusu sürfaktan, herhangi bir opsiyonel film kaplamadan önce tabletin agirligina göre ve formülün (I) bilesiginin serbest asidine göre agirlikça %0,1 ila 'i kadar bir miktarda mevcuttur; c) dagitici 'özellikleri olan kuru baglayici olarak her ikisi orta ila yüksek viskozitede hidroksipropilmetil selüloz veya hidroksipropil seliLiIoz ve bunlarin kombinasyonlari, burada söz konusu kuru baglayici, herhangi bir uygun film kaplamadan önce tabletin agirlikça %2 ila 20*si kadar ve formülün (I) bilesiginin serbest asidine bagli olan bir miktarda mevcuttur; d) mikrokristalin selüloz, Anhidröz Dikalsiyum Fosfat, Anhidröz Laktoz ve bunlarin karisimlarindan ve mikrokristalin selüloz ve Anhidröz Dikalsiyum Fosfatin bir kombinasyonundan, ve mikrokristalin selüloz ve Iaktozun bir kombinasyonundan seçilen bir dolgu maddesi, ve burada söz konusu dolgu maddesi, %4 ila %85 miktarinda mevcuttur ve e) dagitici olarak Sodyum Nisasta Glikolat, burada söz konusu dagitici, tabletin herhangi bir opsiyonel film kaplamadan önceki agirligina göre ve formül (l) ile gösterilen bilesigin serbest asidine göre agirlikça %1 ila 10'u miktarda mevcuttur Bu tür formülasyonlar, asagidaki istenen özelliklerinden bir veya daha fazlasini, örnegin 1, 2 veya 3*ünü gösterir; - terapötik ajanin uygulanmasina yönelik uygun olan bir çözünme profili; - kabul edilebilir ufalanabilirlik, sertlik, bozunma süresi ve çözünme saglayan genis bir sertlik araligina sahip olan bir sikistirma profili; - uygun bir raf ömrü elde etmek üzere yeterli stabilite; - istenilmesi halinde nispeten yüksek ilaç yüklemesi kolay bir sekilde elde edilebilir.

Mevcut bulusun formülasyonlari ayni zamanda iyi akiskanlik, sikistirilabilirlik veren ve yapisma sorunlarini ve döner pres üzerinde tabletleme karisimlarinin kapaklanmasini minimuma indiren saglam üretim prosesi ile elde edilebilir. Proses ve formülasyonlar, tekrarlanabilir bir performans ile ölçek büyütme uygundur.

Tercih edilen düzenlemeler, burada ve alt istemlerde tanimlandigi gibidir.

Detayli açiklama Mevcut bulusa göre farmasötik bilesim, istem 1ide tanimlandigi gibidir. Belirlenen eksipiyanlarin kullanimi sasirtici bir sekilde formülün (l) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, özellikle formülün (II) sodyum tuzunun bir kati oral dozaj formunda formüle edilmesine yönelik sorunlara çözüm getirir.

Ozellikle mevcut bulus, depolama sirasinda iyi fiziksel ve kimyasal stabilite gösteren, iyi çözünme profiline sahip olan, üretim parametrelerine duyarli olmayan ve ilaç saliminda birimden birime degisikligin minimuma indirildigi bir bilesim saglar.

Ozellikle mevcut bulus ayni zamanda maksimum ilaç yükünün elde edilmesini saglayan ve üretim parametrelerine duyarli olmayan bir proses saglar.

Mevcut bulusçular, ayni zamanda yaglayici özelliklere sahip olan bir sürfaktanin varliginin formülasyonun yapisma egilimini önemli derecede azalttigini ayrica mevcut bulusun bilesimlerinin çözünme ve isleme özelliklerini gelistirdigini bulmustur. Bu nedenle mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, yaglayici özellikleri olan sürfaktan olarak sodyum Ioril sülfat (SLS) içerir, burada söz konusu sürfaktan, tabletin herhangi bir opsiyonel film kaplamadan önceki agirligina göre ve formül (I) ile gösterilen bilesigin serbest asidine göre agirlikça %0,1 ila 5'i miktarda mevcuttur.

Sürfaktan veya sürfaktanlarin kombinasyonu, tabletin (opsiyonel herhangi bir film kaplamadan önce) agirlikça yaklasik %0,1 ila yaklasik %5, tercihen yaklasik %0,5 ila yaklasik %3, örnegin %2*si araliginda bir miktarda kullanilabilir. Bu oranlar, formülün (I) bilesigine baglidir ve bir tuzun kullanilmasi halinde oranlar buna göre adapte edilecektir.

Silindirle sikistirma ve akabinde tabletleme (5kN ve daha az kuvvetlerde) sirasinda yapisma sorunlari ayni zamanda yaglayici özellikleri olan bir kuru baglayicinin varligi ile çözülür. Ayrica bu tür bir baglayicinin varligi, bu tür bir baglayici olmadan bilesimlerde elde edilenler ile karsilastirildiginda daha stabil silindirli sikistirma silindir kuvveti okumalari verir. Bu nedenle mevcut bulusun farmasötik bilesimleri ayrica kuru baglayici olarak her ikisi orta ile yüksek viskozitede olmak üzere hidroksipropilmetil selüloz veya hidroksipropil selüloz ve bunlarin kombinasyonlarini içerir, burada söz konusu kuru baglayici, tabletin herhangi bir opsiyonel film kaplamadan önceki agirligina göre ve formül (I) ile gösterilen bilesigin serbest asidine göre agirlikça %2 ila 20”si miktarda mevcuttur.

Mevcut bulusa göre kullanilacak kuru baglayicilar, tercihen her ikisi orta ila yüksek viskozitede, örnegin 3 veya 6 cps viskozite derecesinde olmak üzere hidroksipropilmetil selüloz veya hidroksipropil selüloz, örnegin düsük sübstitüeli hidroksipropil selüloz (L- HPC LH-21); ve bunlarin kombinasyonlarini içerir` En fazla tercih edilen bir baglayici, düsük sübstitüeli hidroksipropil selülozdur (L-HPC LH-21).

Kuru baglayici veya kuru baglayicilarin kombinasyonu, tabletin (opsiyonel herhangi bir film kaplamadan önce) agirlikça yaklasik %2 ila yaklasik %20, tercihen yaklasik %5 ila yaklasik %15, örnegin yaklasik %10'u araliginda bir miktarda kullanilabilir. Bu oranlar, formülün (I) bilesigine baglidir ve bir tuzun kullanilmasi halinde oranlar buna göre adapte edilecektir.

Mevcut bulusa göre kullanilacak dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz (örnegin selüloz MK GR ve AVICEL, FILTRAK, HEWETEN veya PHARMACEL, Vivapur, emcocel, tabulose tescilli ticari markalari altinda mevcut olan ürünler), Anhidröz Dikalsiyum Fosfat, Anhidröz Laktoz ve bunlarin kombinasyonlari ve mikrokristalin selüloz ve Anhidröz Dikalsiyum Fosfat kombinasyonu ve mikrokristalin selüloz ve Iaktoz kombinasyonunu içerir ve burada söz konusu dolgu maddesi, %4 ila %85 miktarinda mevcuttur.

Tercihen dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz, Anhidröz Dikalsiyum Fosfat ve Anhidröz Laktoz veya bunlarin bir karisimidir. Dolgu maddelerinin kombinasyonlari, örnegin mikrokristalin selüloz ve Anhidröz Dikalsiyum Fosfat kombinasyonlari ve mikrokristalin selüloz ve laktoz kombinasyonlari kullanilabilir.

Dolgu maddesi veya dolgu maddelerinin kombinasyonu, tabletin (opsiyonel herhangi bir film kaplamadan önce) agirlikça yaklasik %4 ila yaklasik %85, tercihen yaklasik %20 ila 80ii araliginda bir miktarda kullanilabilir. Bu oranlar, formülün (I) bilesigine baglidir ve bir tuzun kullanilmasi halinde oranlar buna göre adapte edilecektir.

Dolgu maddelerinin kombinasyonlari kullanildiginda bunlar, 121 ila 125 oraninda, tercihen 122 oraninda kullanilabilir.

Bir düzenlemede dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz ve diger dolgu maddesi, örnegin Anhidröz Dikalsiyum Fosfat veya Iaktozun bir kombinasyonudur, burada mikrokristalin selülozun Iaktoza orani veya mikrokristalin selülozun anhidröz dikalsiyum fosfata orani 1:2'dir.

Mevcut bulusun farmasötik bilesimlerinde kullanilacak dagiticilar, ekstragranüler veya intragranüler veya her ikisi olabilir. Mevcut bulusa göre kullanilacak dagiticilarin örnekleri, Sodyum Nisasta Glikolat (SSG) içerir, burada soz konusu dagitici, tabletin herhangi bir opsiyonel film kaplamadan `onceki agirligina göre ve formül (I) ile gösterilen bilesigin serbest asidine göre agirlikça %1 ila 10'u miktarda mevcuttur.

Dagitici veya dagiticilarin kombinasyonu, tabletin (opsiyonel herhangi bir film kaplamadan önce) agirlikça yaklasik %1 ila yaklasik %10, en fazla tercih edildigi üzere yaklasik %1 ila yaklasik %6*si araliginda bir miktarda kullanilabilir. Bir düzenlemede dagitici, tabletin agirlikça %2, 6 veya 9'u miktarinda mevcuttur. Bu oranlar, formülün (I) bilesigine baglidir ve bir tuzun kullanilmasi halinde oranlar buna göre adapte edilecektir.

Yaglayicilar, etkin madde zayif derecede suda çözünür oldugunda ve silindirli sikistirma prosesi gibi bir sikistirma prosesi, %25 w/w kadar yüksek oranda ilaç yükü ile kullanildiginda farmasbtik bilesimin formülasyonunda avantajlar saglayabilir. Bu nedenle mevcut bulusun farmasötik bilesimleri ayrica bir veya daha fazla, örnegin 1, 2 veya 3 yaglayici madde içerebilir.

Mevcut bulusa göre kullanilacak yaglayicilar, sinirlama olmadan magnezyum stearat, alüminyum veya kalsiyum silikat, stearik asit, kütin, PEG 4000-8000, talk ve bunlarin kombinasyonlarini, tercihen Sodyum Stearil Fumarat veya magnezyum stearat, daha fazla tercih edildigi üzere Sodyum Stearil Fumarat içerir.

Yaglayici veya yaglayicilar, tabletin (opsiyonel herhangi bir film kaplamadan önce) agirlikça yaklasik %0,1 ila yaklasik %10, tercihen yaklasik %05 ila yaklasik %5, örnegin %2-31ü araliginda bir miktarda kullanilabilir. Bu oranlar, formülün (I) bilesigine baglidir ve bir tuzun kullanilmasi halinde oranlar buna göre adapte edilecektir.

Formülün (I) bilesigi veya farmasbtik olarak kabul edilebilir bir tuzu, farmas'otik bilesimlerin (uygun olan herhangi bir film kaplamadan önce) agirlikça yaklasik %0,1 ila yaklasik %50, tercihen yaklasik %0,5 ile yaklasik %30, en fazla tercih edildigi üzere yaklasik %1-30'u araliginda bir miktarda kullanilabilir. Formülün (I) bilesigi, farmas'otik bilesimlerin agirlikça %2, 10, 15, 20, 25 ve Soru miktarinda bulunabilir. Bu oranlar, formülün (I) bilesigine baglidir ve bir tuzun kullanilmasi halinde oranlar buna göre adapte edilecektir.

Mevcut bulusa göre özellikle tabletler formunda olmak üzere farmasötik bilesimlerde kullanima yönelik uygun olan farmasötik olarak kabul edilebilir katki maddeleri, sinirlama olmaksizin glidanlar, renklendiriciler ve bunlarin kombinasyonlarini içerir. Farmasötik bir oral sabit doz kombinasyonunda her bir katki maddesinin miktari, teknikte geleneksel olan araliklarda degisiklik gösterebilir.

Uygun glidanlar, sinirlama olmaksizin koloidal silikon dioksit (örnegin, Aerosil 200), magnezyum trisilikat, toz haline getirilmis selüloz, nisasta, talk ve bunlarin kombinasyonlarini içerir. Mevcut olmasi durumunda bilesen a) içeren katmanda bir glidan veya glidanlar, tabletin (opsiyonel herhangi bir film kaplamadan önce) agirlikça yaklasik %O0,05 ile yaklasik %5, tercihen yaklasik %0,1 ila yaklasik %1 , daha fazla tercih miktarda kullanilabilir. Bu oranlar, formülün (I) bilesigine baglidir ve bir tuzun kullanilmasi halinde oranlar buna göre adapte edilecektir.

Bulusun çesitli sayili düzenlemeleri burada açiklanir. Her bir düzenlemede belirtilen özelliklerin diger belirlenen özellikler ile kombine edilebilecegi anlasilacaktir, burada belirlenen özellikler, mevcut bulusun diger düzenlemelerini saglamak üzere her bir düzenlemede ve ayni zamanda mevcut tarifnamede açiklandigi gibidir.

Birinci bir düzenlemede (1) bulus, istem 1'de açiklandigi üzere bir farmasötik bilesim Bulusun diger düzenlemelerinde burada saglanan farmasötik bilesim, ayrica yukarida açiklandigi üzere yaglayicilari, glidanlari, renklendiriciler ve bunlarin kombinasyonlarini içerebilir.

Tercih edilen bir açida eksipiyanlarin her birinin miktari ve formülün (I) bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktari, burada açiklandigi gibi ve Orneklerde açiklandigi gibidir.

Mevcut basvuru boyunca çesitli ifadeler, asagida tanimlandigi gibidir: Sertlik: Burada kullanildigi üzere “kirilma kuvveti” veya “ufalanmaya karsi direnç” olarak yaygin olarak refere edilen “sertlik” ifadesi, bir tabletin belirli bir düzlemde bozulmasina (diger bir ifadeyle, kirilmasina) neden olmak üzere gerekli olan kuvvete refere eder.

Sertlik, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen standart yöntemler ile ölçülür, bakiniz farmakopeler USP <1217> ve EP 2.9.8 ve JPYde belirtilen harmonize edilmis prosedürler.

Tabletin çok yumusak olmasi halinde bu, kaplama veya paketleme ve tasima islemleri gibi sonraki prosesler sirasinda isleme karsi dayanamayacaktir. Benzer bir sekilde tabletin çok sert olmasi halinde bu, gerekli zaman periyodunda parçalanamayabilir ve çözünme özelligini karsilamayabilir. Sertlik testine yönelik genel bir prensip, tablet ne kadar büyük olursa sertligin o kadar yüksek olmasidir. Bu nedenle dagilma süresi ve çözünme üzerinde sertligin etkisini minimuma indirmek ve ilaç yükünü maksimuma çikartmak amaciyla formülü yapan kisinin bir amaci sikistirma I sertlik profilini gelistirmektir.

Salinim profili: Burada kullanildigi üzere “salinim” ifadesi, farmasötik oral sabit doz kombinasyonunun bir sivi ile temas ettirildigi ve sivinin dozaj formunun disindaki ilaci dozaj formunun etrafindan siviya aktardigi bir prosese refere eder. Bir hastada verilen bir dozaj formu tarafindan gösterilen dagitim hizi ve dagitim süresinin kombinasyonu, in vivo salinim profili olarak açiklanabilir. Dozaj formlarinin salinim/çözünme profilleri, farkli salinim hizlari ve süreleri gösterebilir ve sürekli olabilir. Sürekli salinim profilleri, bir veya daha fazla, örnegin 1, 2 veya 3 aktif içerik maddesinin sabit veya degisken bir hizda sürekli olarak salindigi salinim profillerini içerir. Farmasötik bilesime yönelik uygun bir ilaç salinimi profili, örnegin 45 dakikada %80 olabilir.

Bozunma: Burada kullanildigi üzere “bozunma” ifadesi, farmasötik oral sabit doz kombinasyonunun tipik olarak bir sivi araciligiyla ayri partiküllere ayrildigi ve dagitildigi bir prosese refere eder. Bozunma, kati oral dozaj formu mevcut olmasi halinde test aparatinin eleginin üzerinde kalan çözünmeyen kaplama veya kapsül kabugunun fragmanlari haricinde kati oral dozaj formunun herhangi bir kalintisinin USP<701> geregince açikça sert bir çekirdege sahip olmayan yumusak bir kütle oldugu bir durumda oldugunda gerçeklestirilir. Bozunma özelliginin belirlenmesine yönelik sivi, su, örnegin musluk suyu veya iyonlarindan arindirilmis sudur. Bozunma süresi, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen standart yöntemler ile ölçülür, bakiniz farmakopeler USP <701> ve EP 2.9.1 ve JPide belirtilen harmonize edilmis prosedürler. Çözünme hizi: Burada kullanildigi üzere “çözünme” ifadesi, bir kati maddenin, burada aktif içerik maddelerinin bir ortamda moleküler formda dagitildigi bir prosese refere eder.

Bulusun farmasötik oral sabit doz kombinasyonunun aktif içerik maddelerinin çözünme hizi, standartlastirilmis sivi/kati arayüzü, sicaklik ve solvent bilesimi kosullari altinda birim süre basina solüsyon içine giren etkin maddenin miktari ile tanimlanir. Çözünme hizi, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen standart yöntemler ile ölçülür, bakiniz farmakopeler USP <711> ve EP 2.9.3 ve JP'de belirtilen harmonize edilmis prosedürler.

Bu bulusun amaçlarina yönelik test, ayri aktif içerik maddelerinin çözünmesinin 75 rpmrde (dakika basina dönüs) bir palet karistirma elemani kullanilarak pH 4,5”te USP <711> farmakopesi takip edilerek gerçeklestirildigi sürenin ölçülmesine yöneliktir. Çözünme ortami tercihen bir tampon, tipik olarak bir fosfat tamponu, özellikle örnek Yavasça çözünen veya suda çözünmesi zayif olan bir ilaca (BCS sinifi 2) yönelik uygun çözünme anlamina gelebilir, bakiniz örnegin Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, Aug 1997, p. 5.

Burada kullanildigi üzere “partikülat” ifadesi, bunlarin boyutuna, sekline veya morfolojisine bakilmaksizin ayri partiküller, pelletler, boncuklar veya granüllerin varligi ile karakterize edilen bir maddenin durumuna refere eder. Birçok partikülat mevcut oldugunda bunlar, çok partikülatli olarak refere edilir. Tipik olarak partikülatlar, yaklasik 3 mmrden az, tercihen yaklasik 1 pm ila 3 mm arasinda ortalama boyuta sahiptir. verilen degerden az bir partikül boyutuna sahip oldugu ifade edilir. Partikül boyutu, teknikte uzman kisiler tarafindan iyi bilinen geleneksel partikül boyutu ölçme teknikleri ile ölçüldügü üzere agirlik ortalamali partikül boyutuna bagli olarak belirlenebilir. Bu tür teknikler, örnegin tortulasma alani akis bölünmesi, foton korelasyon spektroskopisi, isik saçilimi ve disk santrifüjlemeyi içerir. ilerlemesini durduran veya azaltan veya diger bir sekilde durumu tam olarak veya kismi olarak iyilestiren veya bunun üzerinde geçici olarak etki gösteren aktif içerik maddesi veya ajanin miktarina refere eder. baslamasini önleyen aktif içerik maddesi veya ajanin miktarina refere eder. ve bunlarla sinirli olmamak üzere insanlar, köpekler, kediler, atlar, domuzlar, inekler, maymunlar, tavsanlar, fareler ve laboratuvar hayvanlarini içerir. Bir düzenlemede memeliler insanlardir. edilmesi veya geciktirilmesi amaçlarina yönelik, tercihen hastalik, durum veya bozukluk ile mücade edilmesi amacina yönelik bir hastanin idare edilmesi ve bakimi anlamina gelir ve özellikle bu ayni zamanda profilaktik tedavidir. önlemek üzere saglikli hastalara kombine edilmis bir preparat veya farmasötik bilesim gibi bir ilacin profilaktik uygulamasi anlamina geleceginin anlasilmasi gerekir. bozuklugun ön asamasini önlemek üzere hastalara kombine edilmis bir preparat veya farmasötik bilesim gibi bir ilacin uygulanmasi anlamina geleceginin anlasilmasi gerekir. belirtildigi 'üzere serbest formda veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz formunda bir bilesik anlamina geldiginin anlasilmasi gerekir.

Bilesiklere, tuzlara, eksipiyanlara, farmasötik bilesimlere, hastaliklara, bozukluklara ve benzerine yönelik çogul formun kullanilmasi durumunda bunun bir veya daha fazla, örnegin 1, 2 veya 3, tek bilesik(ler), tuz(lar), eksipiyanlar, farmasötik bilesim(ler), hastalik(lar), bozukluk(lar) veya benzerini ifade etmesi amaçlanir, burada tekil veya belgisiz sifat (“bir'y) kullanilir, bunun çogul veya tekil (“bir”) içermesi amaçlanir.

Diger bir düzenlemede mevcut bulus, etkin maddenin formüle edilmesi ile iliskili sorunlara çözüm getirir ve formülün (I) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir farmasötik bilesimin hazirlanmasina yönelik spesifik bir prosesi saglar.

Bulus, yukarida açiklandigi 'L'izere açilarinin bir digerinde bir kati oral dozaj formunun yapilmasina yönelik bir prosesi saglar. Bu tür bir kati oral dozaj formu, birim dozaj formlarini olusturmak 'üzere uygun miktarlarda yukarida tanimlanan nihai bilesimin gelistirilmesiyle üretilebilir.

Bir düzenlemede bir harman olusturmak üzere en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan ile formülün (I) bilesiginin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun karistirilmasi; söz konusu harmanin örnegin silindirli sikistirma ile sikistirilmasi; istege bagli olarak diger farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ile karistirilmasi ve istege bagli olarak nihai harmanin kati oral dozaj formuna sikistirilmasi adimlarini içeren, önceki istemlerden herhangi birine göre bir farmasötik bilesimin hazirlanmasina yönelik bir proses saglanir.

Ayni zamanda yukarida açiklandigi 'üzere kati oral dozaj formlarinin yapilmasina yönelik, asagidaki adimlari içeren bir proses saglanir (a) formülün (l) bilesigi trans-(4-{4-[5-(6-triflorometiI-piridin-3-ilamino)-piridin-2-iI]-fenil}- siklohekziI)-asetik asidin sodyum tuzunun veya bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir harman olusturmak 'üzere en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan ile karistirilmasi; (b) söz konusu harmanin silindirle sikistirilmasi akabinde ögütülmesi; (c) ortaya çikan karisimin yaglanmasi ve (d) ortaya çikan karisimin bir kati oral dozaj formunda sikistirilmasi.

Her bir örnekte kullanilan farmasötik bilesimin agirlikça yüzdesi ile temsil edilen içerik maddelerinin miktarlari, ilgili açiklamalardan sonra yer alan ilgili tablolarda belirtilir.

Mevcut bulusun diger bir düzenlemesi, mevcut bulusa göre bir tabletin 'üretimine yönelik bir prosestir.

Bulusun farmasötik oral sabit bilesimleri, düsük ufalanabilirligi olan tabletlerdir. Tercihen ufalanirlik, %O,8iden fazla degildir. Ufalanirlik, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen standart yöntemler ile ölçülür, bakiniz farmakopeler USP <1216> ve EP 2.9.7 ve JPYde belirtilen harmonize edilmis prosedürler.

Bulusun farmasötik oral sabit bilesimleri, uygun sertligi olan (örnegin yaklasik 30 N ila yaklasik 110 N araliginda ortalama sertlik) tabletlerdir. Bu tür bir ortalama sertlik, farmasötik oral sabit dozaj kombinasyonlarinin üzerine herhangi bir film kaplamasinin uygulanmasindan önce belirlenir. Bu baglamda bu bulusun tercih edilen düzenlemesi, film ile kaplanan farmasötik oral bilesimlere yöneliktir. Uygun film kaplamalari bilinir ve ticari olarak temin edilebilir veya bilinen yöntemlere göre yapilabilir. Tipik olarak film kaplama materyali, hidroksipropilmetil selüloz veya polivinil alkol, polietilen glikol, Iesitin, talk ve renklendirici gibi materyalleri içeren bir polimerik film kaplama materyalidir. Tipik olarak bir film kaplama materyali, film kapli tabletin agirlikça yaklasik %1 ila yaklasik %ö'si araliginda bir film kaplama saglamak üzere bir miktarda uygulanir.

Polivinil alkol ve materyalleri örnegin polietilen glikol, talk ve renklendiricileri (örnegin Opadry AMB veya Opadry II 85F) içeren bir kaplama, aktif içerik maddesinin diger polimorfik formlara dönüsümünü önlemek üzere ilave nem korumasi saglamak üzere bir nem bariyeri olarak uygulanabilir. Yeterli nem korumasi ayni zamanda bunlarla sinirli olmamak üzere asagidaki unsurlari içeren çesitli paketleme araciligiyla elde edilebilir: kurutucu madde ile veya bu olmadan isi indüksiyonu ile sizdirmaz hale getirilen HDPE siseleri ve endüstride düsük nem buhari geçirme oranlarina sahip oldugu bilinen blister paketleme materyalleri (diger bir ifadeyle, alüminyum/alüminyum, PVC/PCTFE (poliviniIklorid/poliklorotrifloroetilen), ACLAR).

Bulus, yukarida açiklandigi üzere farmasötik oral bilesimlerin hazirlanisina yönelik bir proses saglar. Bu tür farmasötik oral sabit doz kombinasyonu, birim farmasötik oral sabit doz kombinasyonlarini olusturmak üzere uygun miktarda yukarida tanimlandigi gibi bilesenlerin gelistirilmesiyle üretilebilir.

Farmasötik bilesimler, DGAT1 aktivitesi ile iliskili bir durum veya bozuklugun tedavi edilmesi veya önlenmesinde faydalidir. Mevcut bulusun faydali oldugu durumlar, sinirlama olmaksizin bir metabolik bozuklugu, örnegin obezite, diyabet, anoreksiya nervoza, bulimia, kaseksi, X sendromu, insülin direnci, hipoglisemi, hiperglisemi, hiperürisemi, hiperinsülinemi, hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, dislipidemi, karma dislipidemi, hipertrigliseridemi, kilomikronemi, ailesel kilomikronemi ve alkolik olmayan yagli karaciger hastaligi; kardiyovasküler hastaliklar, örnegin aterosklerosis, arteriyoskleroz, akut kalp yetmezligi, konjestif kalp yetmezligi, koroner arter hastaligi, kardiyomiyopati, miyokard infarktüs'u, angina pektoris, yüksek tansiyon, düsük tansiyon, felç, iskemi, iskemik reperfuzyon hasari, anevrizma, restenoz ve vasküler stenoz; neoplastik hastaliklar, örnegin solid tümörler, cilt kanseri, melanom, Ienfoma ve endotelyal kanserler, örnegin gögüs kanseri, akciger kanseri, kalin bagirsak kanseri, mide kanseri, diger sindirim sistemi kanserleri (örnegin, yemek borusu kanseri ve pankreas kanseri), prostat kanseri, böbrek kanseri, karaciger kanseri, mesane kanseri, rahim agzi kanseri, rahim kanseri, testis kanseri ve yumurtalik kanseri; dermatolojik durumlar, örnegin acne vulgaris içerir. Diger bir açida farmasötik bilesimler, bir anorektik olarak faydalidir.

Mevcut bulus bu nedenle DGAT1 aktivitesi ile iliskili bir durum veya bozuklugun tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik, mevcut bulusa göre farmasötik bilesimin terapötik olarak etkili bir miktarinin bu bir tür tedaviye Ihtiyaci olan bir insan hasta dahil olmak üzere bir hayvana uygulanmasini içeren bir yöntem saglar.

Mevcut bulus benzer bir sekilde DGAT1 aktivitesi ile iliskili bir durum veya bozuklugun tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik bir tibbi ilacin üretimine yönelik mevcut bulusa göre bir farmasötik bilesimin kullanimini saglar.

Mevcut bulus benzer bir sekilde DGAT1 aktivitesi ile iliskili bir durum veya bozuklugun tedavi edilmesi veya önlenmesinde kullanima yönelik mevcut bulusa göre bir farmasötik bilesimi saglar.

Sonuç olarak aktif ajan tam dozu ve uygulanacak belirli formülasyon, çesitli faktörlere, örnegin tedavi edilecek durum, tedavinin istenen süresi ve aktif ajanin salinim hizina baglidir. Ornegin gerekli olan aktif ajan miktari ve bunun salinim hizi, kan plazmasindaki belirli bir aktif ajan konsantrasyonunun terapötik bir etkiye yönelik kabul edilebilir bir seviyede ne kadar kaldigini belirleyen bilinen in vitro veya in vivo tekniklere bagli olarak belirlenebilir.

Yukarida açiklama , tercih edilen düzenlemelerini içeren bulusu tam olarak açiklar.

Spesifik olarak burada açiklanan düzenlemelerin modifikasyonlari ve gelismeleri, asagidaki istemler kapsamindadir. Daha fazla detaylandirilmadan teknikte uzman bir kisinin önceki açiklamayi kullanarak mevcut bulusu tam kapsamiyla kullanabilecegi düsünülür. Bu nedenle buradaki Orneklerin sadece açiklayici olarak ve mevcut bulusun kapsamini herhangi bir sekilde sinirlanmayacak sekilde yorumlanmasi gerekir. ÖRNEKLER: Metodoloji Ornegi A: çozvNME TESTI Orneklerin tabletleri, 75 rpmrde paletler ile pH 6,8 fosfat tamponunun 900 ml'sinde çözünmelerine yönelik test edilmistir.

Düzenek, asagidakilerden olusur: cam veya diger etkisiz, saydam materyalden yapilan kaplanmis bir hazne; bir motor ve karistirma elemani olarak bir biçak ve safttan olusturulan bir palet. Hazne, uygun herhangi bir boyutta uygun bir su banyosuna kismi olarak batirilir veya bir isitma ceketine yerlestirilir. Su banyosu veya isitma ceketi, test sirasinda haznelerin içindeki sicakligin 37 ± 05qu tutulmasina ve banyo sivisinin sabit, düzgün bir harekette tutulmasina olanak saglar. Düzenegin içine yerlestirildigi ortam dahil olmak üzere düzenegin herhangi bir parçasi, düzgün bir sekilde dönen karistirma elemani nedeniyle önemli hareket, çalkalama veya titresime katki saglamaz. Test sirasinda numunenin ve karistirma elemaninin gözlemine olanak saglayan aparat, asagidaki boyutlara ve kapasitelere sahiptir: yükseklik, 160 mm ila 210 mm*dir ve iç çapi, 98 mm ila 106 mmidir. Bunun kenarlari, üst kisimda flanslidir. Yerlestirilen bir kapak, buharlasmayi geciktirmek üzere kullanilabilir. Saft konumlandirilir böylece bunun ekseni, haznenin dikey ekseninden herhangi bir noktada 2 mmiden fazla degildir ve önemli derecede titreme olmadan düzgün bir sekilde döner. Biçagin dikey merkezi hatti, saftin ekseninden geçer böylece biçagin tabani, saftin tabani ile hizalidir. Paletin tasarimi, USP <711>, Sekil 27de gösterildigi gibidir. Biçak ile haznenin iç tabani arasindaki 25 ± 2 mm mesafe, test sirasinda muhafaza edilir. Metalik veya uygun bir sekilde etkisiz, sert biçak ve saft, tek bir varligi içerir. Uygun iki parçali sökülebilir bir tasarim, düzenegin test sirasinda saglam bir sekilde birlesik kalmasi kosuluyla kullanilabilir. Palet biçagi ve saft, uygun bir etkisiz kaplama ile kaplanabilir. Dozaj biriminin biçagin dönüsü baslamadan önce haznenin tabanina batmasi saglanir. Tel sarmalin en fazla birkaç dönüsü gibi reaktif olmayan materyalin küçük gevsek bir parçasi, aksi halde yüzecek dozaj birimlerine baglanabilir. Onaylanmis diger batirici cihazlar kullanilabilir. pH 6,8 ± 0,05re sodyum hidroksit çözündürülerek ve su ile 1000 mliye seyreltilerek ve pH, 0,2M sodyum Fosfat tampon solüsyonu; bundan sonra “Çözünme Ortami" olarak refere edilir), aparatin haznesine yerlestirilir, aparat düzenlenir, Çözünme Ortami, 37 ± 0,5qye dengelenir ve termometre uzaklastirilir. 1 dozaj formu (örnegin tablet veya kapsül), hava kabarciklarinin dozaj formu biriminin yüzeyinden hariç tutulmasina dikkat edilerek aparatin üzerine yerlestirilir ve hemen akabinde aparat ?5+2 rpm hizda çalistirilir. her bir sürede bir numune (> 1 ml), hazne duvarindan 1 cm*den az olmamak üzere Çözünme Ortaminin yüzeyi ile döner biçagin üst kismi arasinda ortadaki bölgeden çekilir. hacimleri ile degistirilir veya burada ortamin degisiminin gerekli olmadigi, hacim degisiminin hesaplamada düzeltildigi gösterilebilir. Hazne, test süresi boyunca kapali kalir ve uygun sürelerde test altindaki karisimin sicakligi onaylanir.]. Numune, uygun bir filtre, örnegin bir ile filtrelenir ve filtratin birinci ml*leri (2 ila 3 ml) çikartilir. Analiz, HPLC veya UV tespiti ile gerçeklestirilir. Test, ilave dozaj formu birimleri ile en az 6 kere tekrar edilir.

Metodoloji Ornegi B: SERTLIK TESTI Bir Schleuniger 8M Sertlik test edici, tablet sertligi testini gerçeklestirmek üzere kullanilmistir. Tabletler, alet platformu üzerine konumlandirilmistir. Her bir tablet, ayirt edici isaretlere (uygun olmasi halinde) göre ayni pozisyonda boylamasina olarak yönlendirilmistir. Test, her bir partiden ve her bir sikistirma kuvvetinden 10 tablete yönelik gerçeklestirilmistir.

Ornek 1: Referans `Ornek Mikrokristalin Selüloz (kismi) ve Krospovidon (intragranüler) ile birlikte trans-(4-{4-[5-(6- TriflorometiI-piridin-3-ilamin0)-piridin-2-iI]-feniI}-sikIohekziI)-asetik asit, sodyum tuzu, düsük parçalayici karistiricinin içinde karistirilir. Kalan Mikrokristalin Selüloz ile birlikte karistirilan içerikler, uygun bir elek ile donatilan bir salinimli ögütücüden geçirilir. Elekten geçirilen içerikler, uygun bir süre boyunca düsük parçalayici karistirici içinde karistirilir.

Uygun bir elek araciligiyla elenen koloidal silikon dioksit, daha önceki adimdan elde edilen harman ile karistirilir ve içerikler, uygun bir süre boyunca karistirilir. Uygun bir elek boyutu ile elenen Magnezyum Stearat, ön harmana eklenir ve uygun bir süre boyunca karistirilir. Yaglanmis intragran'uler 'ön harman, besleme hizi, silindir hizi ve silindir kuvvetine yönelik ideal hale getirilen parametrelerde yogunlastirmaya yönelik bir silindirli sikistirma sisteminden geçirilir. Prosesten seritler toplanir ve istenen ögüti'ilmüs materyali elde etmek üzere uygun bir elek ile donatilan bir salinimli 'Ogüt'ücüden geçirilir.

Og'üt'ulen materyal akabinde ektstragranüler `önceden elenen Krospovidon ile karistirilir ve uygun bir süre boyunca düsük parçalayicili bir karistiricida karistirilir. Karisima önceden elenen Magnezyum Stearat eklenir ve uygun bir süre boyunca karistirilir. Nihai harman akabinde uygun hale getirilen kalinlik, sertlik ve bozunma süresini elde etmek Ornek 1.A Bir DGAT1 inhibitör'L'inü iceren kaplanmamis tablet (5 md aktif icerik maddesi, Bilesik 1'in serbest asidine bagli) Içerik Maddeleri mg/tab feniI}-siklohekziI)-asetik asit, sodyum tuzu Mikrokristalin Selüloz 86,24 Krospovidon 7,0 Koloidal silikon dioksit 0,5 Magnezyum Stearat 1,0 Toplam agirlik 100mg Ornek 1.8 Bir DGAT1 inhibitbr'un'u iceren kaplanmamis tablet (10 mg aktif içerik maddesii Bilesik 1'in serbest asidine bagli) Içerik Maddeleri mg/tab feniI}-siklohekziI)-asetik asit, sodyum tuzu Mikrokristalin Selüloz 172,49 Krospovidon 14,0 Koloidal silikon dioksit 1,0 Magnezyum Stearat 1,0 Toplam agirlik 100mg Asagidaki tablo, iki farkli sertlikte, diger bir ifadeyle 6 kN ve 12 kN'de sikistirilan Ornek 1.A'nin tabletlerinin çözünmesini gösterir. Partilere yönelik çözünme, USP-2 palet/ %0,4 CTAB/ pH 6,8 tampon / 50 rpm kullanilarak gerçeklestirilmistir.

Tablo 'Ornek 1.A*nin çözünme kisa açiklamasi (iki sertlik seviyesinde) Sikistirma sertligi asagidaki zaman noktalarinda (dakika cinsinden) serbest birakilan (% wlw) form'i'il'ün (ll) bilesiginin %,si Ornek 2: Yag Iayici 'özellikleri olan sürfaktanin etkisi Bir farmasötik bilesimin hazirlanmasina yönelik v'ontem: Mikrokristalin selüloz (Avicel), sürfaktan (sodyum loril sülfat), dagitici madde (Dahili) ve glidan (Aerosil 200) (Dahili), terap'ötik ajana eklenir. Karisim elekten geçirilir ve yaglanmadan önce harmanlanir. Yaglayici (Dahili) akabinde hazne karistirma makinesine eklenir ve uygun bir süre boyunca harmanlanir. Karisim, bir silindirli sikistirici ile silindirle sikistirilir ve akabinde ögütülür. Dagitici madde (Harici) ve glidan (Aerosil 200) (Harici), karisima eklenir ve harmanlanir. Bundan sonra elde edilen karisim, yaglayici (harici eksipiyan) ile harmanlanir, bir hazne karistirma makinesinde elenir. Elde edilen nihai karisim akabinde yaklasik 100 mg agirliginda bir tablete sikistirilir.

Asagidaki tablo, yaglayici özellikleri olan bir sürfaktanin etkisini gösterir. Asagidaki Tablo, biri Sodyum Loril Sülfata sahip ve digeri buna sahip olmamak 'üzere iki formülasyoni gösterir.

- Tablo: Yaglayici 'özellikleri olan s'ürfaktanin etkisi Parti Numarasi Ornek 2A Ornek 2B Yitilik 25 mg 25 mg Materyaller mg/tablet mgltablet Formül'un (Il) bilesigi 26,28 26,28 Sodyum Loril Si'ilfat - 2 Anhidröz Laktoz 36 36 Sodyum Nisasta Glikolat (Dahili) 3 3 Aerosil 0,25 0,25 Sodyum Stearil Fumarat (Dahili) 0,5 0,5 Sodyum Nisasta Glikolat (Harici) 3 3 Aerosil 0,25 0,25 Sodyum Stearil Fumarat (Harici) 0,5 0,5 Toplam agirlik (mg) 100 100 Tablet özellikleri Sekillendirme Ortalama agirlik (mg) Sikistirma kuvveti (kN) Ortalama sertlik (N) 6 mm yuvarlak 6 mm yuvarlak 100,5 L-HPC LH 21: düsük sübstit'ueli hidroksipropil selüloz Yukaridaki formülasyonlarin çözünme profilleri asagida verilir.

Tablo Ornek 25nin (sürfaktan ile ve bu olmadan) çözünme kisa açiklamasi asagidaki zaman noktalarinda (dakika cinsinden) serbest birakilan bilesiginin %'si (% w/w) Çözünme karsilastirmasi, %2 w/w SLS içeren formülasyona yönelik baslangiç iki zaman noktasinda çözünmenin daha hizli olan hizini açik bir sekilde gösterir. Ayrica SLS içeren grubun prosesi sirasinda sikistiricinin silindirlerine yapisma egiliminin ayni zamanda önemli derecede azaltildigi gözlemlenmistir. Bu nedenle çözünme ve proses acisindan avantajlar, formülasyonun içinde yaglayici özellikleri olan bir sürfaktani içermesini önemli hale getirmistir.

Ornek 3: Dagitici 'özellikleri olan kuru baglayicinin etkisi Dagitici özellikleri olan bir kuru baglayicinin etkisi, asagidaki gibi degerlendirilebilir.

Ornek 38'de L-HPC LH-21'in dahil edilmemesi, harici fazda Avicel PH-102'nin benzer bir miktari ile dengelenmistir.

Parti Numarasi Ornek 3A Ornek 3B Mukavemet 25 mg 25 mg Formülün (II) bilesigi 26,28 26,28 Sodyum Loril Sülfat 2 2 Avicel PH 16,72 16,72 Anhidröz Laktoz 36 36 Sodyum Nisasta Glikolat (Dahili) 3 3 Aerosil 0,25 0,25 Sodyum Stearil Fumarat (Dahili) 1 1 Avicel PH - 10 Parti Numarasi Ornek 3A Ornek 3B Sodyum Nisasta Glikolat (Harici) 3 3 Aerosil 0,25 0,25 Sodyum Stearil Fumarat (Harici) 1,5 1,5 Toplam agirlik (mg) 100 100 Tablet özellikleri Sekillendirme 6 mm standart 6 mm standart yuvarlak, yuvarlak, Ortalama agirlik (mg) 102,4 101,0 Sikistirma kuvveti (kN) 8,4 8,1 ufalanabilirlik %isi (500 dönüs) 0,06 0,65 L-HPC LH 21: düsük sübstitüeli hidroksipropil selüloz Asagidaki Tablo, yukaridaki formülasyonlarin çözünme profilinin ve her bir partiden düsük ve yüksek sertlik numunelerinin detaylarini verir. asagidaki zaman noktalarinda (dakika cinsinden) serbest birakilan bilesiginin %'si (% w/w) Ornek 3A (35 N sertlik) 56 Ornek 3A (89 N sertlik) 44 Ornek BB (38 N sertlik) 51 Örnek 38 (90 N sertlik) 40 96989698 Yukaridaki tablo, L-HPC LH-21iin varligi ve yokluguna iliskin indüklenen formülasyon degisiklikleri açisinda çözünme profilleri arasinda herhangi bir belirgin farkin olmadigini gösterir. Ancak bir proses açisindan parti Ornek SB, silindirli sikistirma ve sonraki tabletleme (5kN ve daha az kuvvetlerde) sirasinda yapisma sorunlari ile karsilasmistir.

Ayrica söz konusu kuru baglayici olmadan formülasyona yönelik silindirli sikistirma silindir kuvveti okumalarinin formülasyon Ornek 3A'ninki ile karsilastirildiginda daha az Yaglayici Özellikleri olan bir kuru baglayiciyi içeren bir formülasyonun ufalanirligi düsük olmustur.

Bu nedenle yaglayici `özellikleri kuru baglayici, mevcut bulusun formülasyonlarinin esas bir bilesenidir.

Ornek 4: Dolgu maddesi türünün etkisi Ornek 4A Ornek 4B Yitilik 25 mg 25 mg Materyaller mg/tablet mg/tablet Formülün (Il) bilesigi 26,28 26,28 Sodyum Loril Sülfat 2 2 Dikalsiyum Fosfat Anhidröz 36 - Anhidr'öz Laktoz - 36 Sodyum Nisasta Glikolat (Dahili) 3 3 Aerosil 0,25 0,25 Sodyum Stearil Fumarat (Dahili) 0,5 0,5 Sodyum Nisasta Glikolat (Harici) 3 3 Aerosil 0,25 0,25 Sodyum Stearil Fumarat (Harici) 0,5 0,5 Toplam agirlik (mg) 100 100 Tablet `Özellikleri Sekillendirme 6 mm yuvarlak 6 mm yuvarlak Ornek 4A Ornek 4B Sikistirma kuvveti (kN) 9,59 4,9 ufalanabilirlik %'si (500 dönüs) 0,29% NA Avicel PH Anhidröz Dikalsiyum Fosfat: DCP Ornek 4A ve 4BSnin çözünme profili, asagidaki Tabloda verilir.

Tablo'dan çözünme karsilastirmasi, 12 oraninda MCC:DCP içeren partiden çekirdek tabletlerin 122 oraninda MCC:Anhidröz Laktoz içeren partiden daha düsük bir profil gösterdigini açik bir sekilde gösterir. asagidaki zaman noktalarinda (dakika cinsinden) serbest birakilan bilesiginin %'si (% w/w) Ornek 5. Farkli tipte dagitici maddeler iceren, kaplanmamis 25 mg varvantlar Bu örneklerdeki terapötik ajan, formülün (II) bilesigidir. Asagidaki tablo, 25 mg terapötik ajana sahip olan Ornekler 5A, SB ve 50'nin formülasyonunda 25 mg'nin formülün (I) bilesiginin miktarina refere ettigini gösterir. Ornekler 5A, 58 ve 50, çesitli dagitici maddeler kullanilarak bir tablet dozaj formunun olasi düzenlemelerini saglar.

Mikrokristalin selüloz (Avicel), sodyum Ioril sülfat, dagitici madde (Dahili) ve Aerosil , terapötik ajana eklenir. Karisim elekten geçirilir ve yaglanmadan önce harmanlanir. Sodyum Stearil Fumarat (Dahili) akabinde hazne karistirma makinesine eklenir ve uygun bir süre boyunca harmanlanir. Karisim, bir silindirli sikistirici ile silindirle sikistirilir ve akabinde ögütülür. Dagitici madde (Harici) ve Aerosil , karisima eklenir ve harmanlanir. Bundan sonra elde edilen karisim, Sodyum Stearil Fumarat (harici eksipiyan) ile harmanlanir, bir hazne karistirma makinesinde elenir. Elde edilen nihai karisim akabinde yaklasik 100 mg agirliginda bir tablete sikistirilir. pH 6.8ide bu örneklerin çözünme verileri asagidaki Tabloda gösterilir.

Tablo. Farkli tipte dagitici madde içeren kaplanmamis 25mg varyantlar Parti Numarasi Ornek 5.1 Ornek 5.2 Ornek 5.3 Yitilik 25 mg 25 mg 25 mg Materyaller mgltablet mgltablet mgltablet Sodyum Loril Sülfat 2 2 2 Anhidröz Laktoz 36 36 36 Dagitici madde (dahili) 3 (SSG) 3 (PVP XL) 3 (Ac-Di-Sol) Aerosil 0,25 0,25 0,25 Sodyum Stearil Fumarat (Dahili) 0,5 0,5 0,5 Dagitici madde (Harici) 3 (SSG) 3 (PVP XL) 3 (Ac-Di-Sol) Aerosil 0,25 0,25 0,25 Sodyum Stearil Fumarat (Harici) 0,5 0,5 0,5 Toplam agirlik (mg) 100 100 100 Tablet özellikleri Sekillendirme Ortalama agirlik (mg) Sikistirma kuvveti (kN) Ortalama sertlik (N) ufalanabilirlik %'si (500 dönüs) 6 mm yuvarlak 100,1 6 mm yuvarlak 102,3 6 mm yuvarlak PVP-XL: Çapraz baglanmis polivinil pirolidon Ac-di-sol: Kroskarmeloz Sodyum; L-HPC 21: düsük sübstitüeli hidroksipropil selüloz Tablo. Ornekler 5.1-5.3'e yönelik çözünme profilleri. 45 ila 60 dakika hizli karistirma. g) Ornek 5.2 ag; Ornek 5.3 ”'5- (Ac-di-sol)( Çapraz baglanmis polivinil pirolidon (PVL-XL) ile formüle edilen çekirdek tabletlerin Sodyum Nisasta Glikolat (SSG) ve Kroskarmeloz Sodyum (Ac-Di-Sol) bazli formülasyonlar ile karsilastirildiginda daha yavas bir salinim gösterdigi yukaridaki tablodan görülebilir. Ayrica Çapraz baglanmis polivinil pirolidonun (PVP-XL) kalan formaldehid varligi nedeniyle etkin madde ile uyumlu olmadigi bulunmustur.

Kroskarmeloz Sodyum (Ac-Di-Sol) içeren formülasyonlarin ayni zamanda hazirlandiginda ve 4 hafta boyunca 50°C/%75 kalan nemin yani sira 50°C kuru havaya maruz kaldiginda sariya döndügü bulunmustur.

Bu nedenle en fazla tercih edilen dagitici madde, ayni zamanda iyi bir ufalanirlik seviyesi veren sodyum nisasta glikolattir.

Ornek 6, 25 mg tablet Bu örneklerdeki terapötik ajan, formül'un (II) bilesigidir. Asagidaki tablo, 25 mg terapötik ajana sahip olan Ornekler 6.1 ila 6.4"L'in form'L'iIasyonunu gösterir, 25 mg, formi'JIi'Jn (l) bilesiginin miktarina refere eder. Ornekler 6.1 ila 6.4'e yönelik tabletler, örnek ?de açiklanan ile ayni proses ile yapilmistir.

Tablo: Farkli seviyelerde dagitici madde içeren kaplanmamis 25mg varyantlar Parti Numarasi Ornek 6.1 Ornek 6.2 Ornek 6,3 Ornek 6.4 Materyaller mgltablet mgltablet mgltablet mgltablet Sodyum Loril &mm 2 2 2 2 Sodyum Nisasta Glikolat Sodyum Stearil Fumarat 1 Sodyum Nisasta Glikolat Sodyum Stearil Fumarat 1,5 1,5 1,5 Tablet `özellikleri Parti Numarasi Ornek 6.1 Ornek 6.2 Ornek 6,3 Ornek 6.4 Sikistirma kuvveti (kN) - 6,0 6,0 6,1 Ornekler 6.1 ila 6.41'ün in vitro çözünme hizi verileri asagidaki Tabloda verilir.

Tablo. Ornekler 6.1 ila 6.4'ün in vitro çözünme orani Çözünme ortami: ; 75 rpm'de palet; HPLC yöntemi; 45 ila 60 dakika hizli karistirma. Çözünme profilleri, dagitici maddenin seviyesi ve %6*ya kadar bir seviyede çözünme hizi açisindan açik bir derece sirasini gösterir. %6 ile %9 arasindaki salinim oranlarda herhangi bir `Önemli fark olmamistir. Terapötik ajanin %90'indan fazlasi, bir dagitici madde ile Orneklerden serbest birakilir. Dagiticilar genel olarak formülasyonun sikistirilabilirligini azaltir ve daha yüksek seviyeler, düsük tablet sertligi ve/veya ufalanirlik sorunlarina neden olacaktir. Bu nedenle dagiticinin miktari ile formülasyonun diger özellikleri arasinda iyi bir dengenin saglanmasi gerekir.

Dagitici madde dahili ve harici bilesenler arasinda esit olarak dagitilir. Örnegin %6, sirasiyla %3 dahili ve %3 harici bilesenler olarak dagitilir ve %2, sirasiyla %1 dahili ve %1 harici bilesenler olarak dag itiIir. Örnek 7, 2 mg tablet Bu Örnekteki terap'ötik ajan, formülün (II) bilesigidir. Asagidaki tablo, 2 mg terapötik ajana sahip olan Ornek 77ye yönelik formülasyonu gösterir; 2 mg, formülün (I) bilesiginin miktarina refere eder.

Yitilik 2 mg Materyaller mg/tablet Terapötik ajan 2,10 Sodyum Loril S'ulfat 2 Avicel PH 25,63 Anhidröz Laktoz DT 51,27 Sodyum Nisasta Glikolat (Dahili) 3 Aerosil 0,25 Sodyum Stearil Fumarat (Dahili) 1 Sodyum Nisasta Glikolat (Harici) 3 Aerosil 0,25 Sodyum Stearil Fumarat (Harici) 1,5 Toplam agirlik (mg) 100 Tablet 'özellikleri Sekillendirme Sikistirma kuvveti (kN) Ortalama sertlik (N) ufalanabilirlik %'si (500 dönüs) DT dakika (istege bagli) 6 mm standart yuvarlak 0,66 (6 KN, 23,6 N sertlik) Örnek 8: %6 dagitici madde ve %2 dagitici madde ile 20 mq yitilikte kaplanmamis tabletler Bu örneklerdeki terapötik ajan, formülün (II) bilesigidir. Asagidaki tablo, 20 mg terapötik ajana sahip olan Ornekler 8.1 ve 8.25nin formülasyonunu gösterir - 20 mg formülün (I) bilesiginin miktarina refere eder.

Parti Numarasi Ornek 8.1 Ornek 8.2 Yitilik 20 mg 20 mg Materyaller mgltablet mg/tablet Terapötik ajan 21,02 21,02 Sodyum Loril Sülfat 2 2 Anhidr'öz Laktoz 38,67 41,33 Sodyum Nisasta Glikolat (Dahili) 3 1 Aerosil 0,25 0,25 Sodyum Stearil Fumarat (Dahili) 1,0 1,0 Sodyum Nisasta Glikolat (Harici) 3 1 Aerosil 0,25 0,25 Sodyum Stearil Fumarat (Harici) 1,5 1,5 Toplam agirlik (mg) 100 100 Örnek 9: Orneklerin teknik stabilitesi Asagidaki tablolarda kisaca açiklanan teknik stabilite verileri, mevcut bulusun tabletlerinin kurutucu madde olmadan dahi iyi stabiliteye sahip oldugunu gösterir. Tablet, isi ind'uksiyonlu sizdirmazligi olan 90 cc HPDE sisede paketlenmistir.

Tablo: Kimyasal veri: 25 mg, %2 dagitici madde, tablet- Ornek 6.2 Depolama kosullari Aktif içerik maddesinin [Formülün (II) Bozunma 'ürünleri bilesiginin %!si] analizi Baslangiç analizi °C/%60 RH 1 ay 40°C/%75 RH 1 ay RH=bagiI nem Tablo: Fiziksel veri: 25 mg, %2 dagitici madde, tablet - Ornek 6.2 45 dakika sonra çözünme Depolama [minimum, Su içerigi kosullari Görünüs Ortalama (n) maksimum] [%1 Baslangiç Degisiklik Degisiklik Degisiklik Degisiklik 6 ay yok 91 (6) [89, 93] - RH=bagiI nem Tablo: Kimyasal veri: 25 mg, %6 dagitici madde, tablet - Ornek 6.3 Depolama kosullari Aktif içerik maddesinin [Formülün (ll) Bozunma 'ürünleri bilesiginin %*si] analizi Baslangiç 99,5 %0,05'in 'üzerinde analizi sifir 6ay 98,3 %0,05'in üzerinde 9ay 97,3 %0,05'in üzerinde 3ay 97,6 %0,05'in 'üzerinde 6ay 99,0 %0,05'in 'üzerinde RH=bagil nem Tablo. Fiziksel veri: 25 mg, %6 dagitici madde, tablet- Ornek 6.3 45 dakika sonra çözünme Depolama kosullari G'ör'ün'üs Ortalama (n) [minimum, Su içerigi [%1 maksimum] RH=bagiI nem Ornek 10: Tablet form'ulasyonlarinin biyoyararlanimi Tek bir merkezi, randomize edilmis, açik etiketli, tek dozlu, paralel grup çalismasi, aç birakma veya besleme (standart FDA kahvaltisi) altinda saglikli öznelere uygulanan tablet (20 mg) formülasyonlari olarak formülün (II) bilesiginin tek bir dozunun oral uygulanmasinin akabinde terap'otik ajanin bagil biyoyararlanimini degerlendirmek üzere gerçeklestirilir. Toplamda 120 'Özne kaydedilir ve 5 tedavi koluna (24 `Özne/tedavi kolu, 1:1:1:1 :1 oraninda) esit olarak dagitilir. 0 T1: aç birakma kosulu altinda bir 20 mg tablet (Ornek 8.1) ° T2: aç birakma kosulu altinda bir 20 mg tablet (Ornek 8.2) - T3: aç birakma kosulu altinda iki 10 mg tablet (Referans Ornek 1.B) - T4: besleme kosulu altinda bir 20 mg tablet (Ornek 8.1) 0 T5: besleme kosulu altinda bir 20 mg tablet (Ornek 8.2) Bütün özneler, 20 güne kadar (Gün 21 ila 2) bir tarama periyoduna, bir baslangiç periyoduna (Gün 1), bir tek doz tedavi periyoduna akabinde 36 günlük ayakta hasta takip ziyaretlerine ve çalisma sonu degerlendirmesine (Gün 36) katilir. Taramada dahil etme/hariç tutma kriterlerine uyan özneler, dozajlamadan önceki günde baslangiç degerlendirmeleri için gelir. Bütün baslangiç güvenlik degerlendirmesi sonuçlarinin dozajlamadan önce mevcut olmasi gerekir.

Seri farmakokinetik (PK) kan numuneleri, mevcut bulusun farkli formülasyonlarinin PK profilini belirlemek 'üzere çalisma ilaç uygulamasindan sonra Günler 1 ila 36ida toplanir.

Güvenlik degerlendirmeleri, fiziksel incelemeleri, ECG'Ieri, yasamsal belirtileri, hematoloji, kan kimyasi, idrar analizi dahil standart klinik laboratuvar degerlendirmeleri, advers olay ve siddetli advers olay izlemelerini içerir.

Farmakokinetik degerlendirmeler: . PK kan toplama (EDTA tüpleri içinde (plazma) 3 mL): Doz öncesi, doz sonrasi 1, ~ Kan toplamanin tam süresi, eCRF `üzerinde kaydedilir.

- Analitler, ortamlar ve yöntemler: onaylanmis LC-MS/MS yöntemi tarafindan plazma içinde formülün (II) bilesigi.

° Formülün (Il) bilesiginin PK parametreleri (tablet formülasyonunun her birine yönelik belirlenmek üzere): Cmaks, Tmaks, AUCO-son, AUCO-inf, t1/2, CL/F ve Vd/F . PK degerlendirmeleri: Hesaplanan bütün PK parametrelerinin açiklayici istatistikleri saglanir.

Tablo: Aç birakma kosulu altinda Ornek 8.1, Ornek 8.2 veya Referans Ornek 1.B veya saglikli öznelerde besleme kosullari altinda Ornek 8.1, Ornek 8.2 tableti olarak terapötik ajanin 20 mgisinin tek oral uygulamasinin akabinde farmakokinetik parametrelerin kisa açiklamasi PK Ornek 8.1 Ornek 8.2 Referans Ornek 8.1 Ornek 8.2 parametre aç aç Ornek 1.B beslenmis beslenmis si birakilmis birakilmis tablet PK Ornek 8.1 Ornek 8.2 Referans Ornek 8.1 Ornek 8.2 parametre aç aç Ornek 1.B beslenmis beslenmis si birakilmis birakilmis tablet Ortalam al2 x Tmaks içinde kusan öznelere yönelik degerler bu tabloya dahil edilmemistir bqutsu <0,75 olarak ayarlanan ve/veya AUC yüzdesi > 25 olarak tahmin edilen öznelere yönelik degerler bu tabloya dahil edilmemistir Ornek 8.1 ve Ornek 8.2 veya Referans Ornek 1.8 olarak formülün (II) bilesiginin 20 mg tabletlerinin aç birakilan saglikli öznelere oral uygulanmasinin akabinde plazma konsantrasyon-süre profilleri, üç formülasyona yönelik benzer absorpsiyon ve eliminasyon hizlari ve kapsamini göstererek, özellikle sonraki zaman noktalarinda neredeyse çakismistir. Uç formülasyonun farmakokinetik parametrelerinde (Cmaks, AUCson ve AUCinf) küçük farkliliklar olmustur. Ancak bu farkliliklar istatistiksel olarak önemli degildir.

Ornekler 8.1 ve 8.2 bu nedenle terapötik ajanin absorpsiyon hizi ve kapsami açisindan Referans Ornek 1.8 ile benzerdir.

Bulus bu nedenle asagidaki istenen özelliklerden bir veya daha fazlasini, örnegin 1, 2 veya 3'ünü gösteren formülün (I) bilesiginin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun bir farmasötik bilesimini saglar; - terapötik ajanin uygulanmasina yönelik uygun olan bir çözünme profili, - kabul edilebilir ufalanabilirlik, sertlik, bozunma süresi ve çözünme saglayan genis bir sertlik araligi olan bir sikistirma profili; - uygun bir raf ömrü elde etmek üzere yeterli stabilite; - istenilmesi halinde kolay bir sekilde elde edilebilecek nispeten yüksek ilaç yüklemesi.

Mevcut bulusun formülasyonlari ayni zamanda iyi akiskanlik, sikistirilabilirlik veren ve yapisma sorunlarini ve döner pres üzerinde tabletleme karisimlarinin kapaklanmasini minimuma indiren saglam üretim prosesi ile elde edilebilir. Proses ve formülasyonlar, tekrarlanabilir bir performans ile ölçek büyütme uygundur.

Claims (15)

ISTEMLER

1. Opsiyonel film kaplama ile bir tablet formunda bir farmasötik bilesim olup, özelligi asagidaki unsurlari içermesidir a) formülün (I) bilesigi trans-(4-{4-[5-(6-triflorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- siklohekziI)-asetik asidin sodyum tuzunun terapötik olarak etkili bir miktari, b) yaglayici 'özellikleri olan sürfaktan olarak sodyum Ioril sülfat, burada söz konusu sürfaktan, herhangi bir opsiyonel film kaplamadan 'Önce tabletin agirligina göre ve formülün (I) bilesiginin serbest asidine göre agirlikça %O,1 ila 5ii kadar bir miktarda mevcuttur; c) kuru baglayici olarak her ikisi orta ile yüksek viskozitede hidroksipropilmetil selüloz veya hidroksipropil sel'uioz ve bunlarin kombinasyonlari, burada söz konusu kuru baglayici, herhangi bir opsiyonel film kaplamadan önce tabletin agirligina göre ve form'uli'in (I) bilesiginin serbest asidine göre agirlikça %2 ila 20tsi kadar bir miktarda mevcuttur; d) mikrokristalin seluloz, Anhidr'oz Dikalsiyum Fosfat, Anhidr'öz Laktoz ve ve bunlarin karisimlari, mikrokristalin selüloz ve Anhidröz Dikalsiyum Fosfat kombinasyonu ve mikrokristalin sel'L'iIoz ve Iaktoz kombinasyonundan seçilen bir dolgu maddesi ve burada söz konusu dolgu maddesi, herhangi bir opsiyonel film kaplamadan önce tabletin agirligina göre ve formülün (I) bilesiginin serbest asidine göre agirlikça %4 ila 85'i kadar bir miktarda mevcuttur ve e) dagitici olarak Sodyum Nisasta Glikolat, burada soz konusu dagitici, herhangi bir opsiyonel film kaplamadan önce tabletin agirligina göre ve formülun (I) bilesiginin serbest asidine göre agirlikça %1 ila 10'u kadar bir miktarda mevcuttur.

2. Istem 11e göre farmasotik bilesim olup, özelligi söz konusu dolgu maddesinin herhangi bir opsiyonel film kaplamadan önce tabletin agirligina göre ve formülün (I) bilesiginin serbest asidine göre agirlikça %20 ila %85'i, tercihen %50 ila %80'i kadar miktarda mevcut olmasidir.

3. istem 1 veya 2*ye göre farmasötik bilesim olup, özelligi ayrica bir yaglayici içermesidir, burada yaglayici, Sodyum Stearil Fumarat ve magnezyum stearattan seçilir ve burada yaglayici, herhangi bir opsiyonel film kaplamadan önce tabletin agirligina göre ve formülün (I) bilesiginin serbest asidine göre agirlikça %0,1 ila %10iu, tercihen %0,5 ila %51 kadar bir miktarda mevcuttur.

4. istem 3ie göre farmasötik bilesim olup, özelligi yaglayicinin Sodyum Stearil Fumarat olmasidir.

5. Onceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi bir glidan içermesidir, burada glidan, koloidal silikon dioksit, magnezyum trisilikat, toz haline getirilmis sel'L'iloz, nisasta, talk ve bunlarin kombinasyonlarindan seçilir ve burada glidan, herhangi bir opsiyonel film kaplamadan önce tabletin agirligina göre ve formülün (l) bilesiginin serbest asidine göre agirlikça %0,05 ila yaklasik %5, tercihen yaklasik %0,1 ila yaklasik %1, daha fazla tercih edildigi 'üzere yaklasik %025 ila yaklasik %1 araliginda bir miktarda mevcuttur.

6. Onceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi kuru baglayici olarak hidroksipropilmetil selüloz veya hidroksipropil selülozun 3 veya 6 cps viskozite derecesinde, en fazla tercih edildigi üzere düsük sübstitüeli hidroksipropil selüloz (L-HPC LH-21); ve bunlarin kombinasyonlari olmasidir.

7. Onceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi kuru baglayicinin herhangi bir opsiyonel film kaplamadan önce tabletin agirligina göre ve formülün (I) bilesiginin serbest asidine göre agirlikça %5 ila 15'si kadar bir miktarda mevcut olmasidir.

8. Onceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi dolgu maddesinin mikrokristalin selüloz ve Anhidröz Dikalsiyum Fosfat kombinasyonu veya mikrokristalin selüloz ve Iaktoz kombinasyonu olmasidir, burada dolgu maddesi bilesenlerinin orani, 115 ile 111 arasinda, tercihen 1:2'dir.

9. Onceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi dagiticinin herhangi bir opsiyonel film kaplamadan önce tabletin agirligina göre ve formülün (I) bilesiginin serbest asidine göre agirlikça %2, 6 veya 9iu kadar bir miktarda mevcut olmasidir.

10. Onceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi formülün (I) bilesiginin herhangi bir opsiyonel film kaplamadan önce tabletin agirligina göre ve formülün (I) bilesiginin serbest asidine göre agirlikça yaklasik %0,1 ila yaklasik %50, tercihen yaklasik %0,5 ila yaklasik %30, en fazla tercih edildigi üzere yaklasik %1-30 araliginda bir miktarda mevcut olmasidir.

11. Onceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi sürfaktanin sodyum loril sülfat olmasi; kuru baglayicinin düsük sübstitüeli hidroksipropil selüloz (L-HPC LH-21) olmasi; dolgu maddesinin mikrokristalin selüloz ve laktoz karisimi olmasi, burada mikrokristalin selüloz ve Iaktozun orani 1:5 ile 1:1 arasinda, tercihen 1:2'dir. dagiticinin Sodyum Nisasta Glikolat olmasidir.

12. istem 11*e göre farmasötik bilesim olup, özelligi yaglayici Sodyum Stearil Fumarat içermesidir.

13. Film kapli tablet formunda Istemler 1 ila 12'den herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi film kaplama materyalinin hidroksipropilmetil selüloz veya polivinil alkol, polietilen glikol, Iesitin, talk ve renklendirici içeren polimerik film kaplama materyali olmasidir.

14. Onceki istemler 1 ila 13iten herhangi birine göre bir farmasötik bilesim olupi özelligi DGAT1 aktivitesi ile iliskili bir durum veya bozuklugun tedavi edilmesi veya önlenmesinde kullanima yönelik olmasidir.

15. Onceki istemler 1 ila 12iden herhangi birine göre bir farmasötik bilesimin hazirlanmasina yönelik bir proses olup, özelligi asagidaki adimlari içermesidir: a) formülün (l) bilesigi trans-(4-{4-[5-(6-triflorometil-piridin-3-ilamin0)-piridin-2-il]-fenil}- siklohekziI)-asetik asidin sodyum tuzunun bir harman olusturmak üzere en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan ile karistirilmasi; b) söz konusu harmanin silindirle sikistirilmasi akabinde ögütülmesi; c) ortaya çikan karisimin yaglanmasi ve d) ortaya çikan karisimin bir kati oral dozaj formunda sikistirilmasi.